DROGAS Y RIÑÓN

DROGAS Y RIÑÓN
Dr. Monge por M. Quirós.
El objetivo es manejar la farmacocinética (mecanismo) de los fármacos en el sentido del riesgo que tienen de
nefrotoxicidad.
Riñón
El riñón recibe 20-25% del gasto cardíaco, el GC es de 6L, eso significa que entre 1L y 1.5L pasa por el riñón por minuto.
Por ese alto porcentaje del gasto cardiaco que recibe, el riñón es especialmente vulnerable a la toxicidad inducida por
drogas tanto por la cantidad que pasa como por las concentraciones. Eso hace que la nefropatía inducida por fármacos
sea una condición a la que nos podemos enfrentar. Además, el riñón es el principal productor de eritropoyetina; y por
ende el riñón es el encargado de inducir la producción de eritrocitos a través de la eritropoyetina en caso de hipoxemia.
Daño renal inducido por fármacos
Los fármacos en general pueden generar cuadros agudos o a largo plazo daño crónico con pérdida de nefronas.
Típicamente al paciente con insuficiencia renal se lo puede clasificar de la siguiente manera:
1- La insuficiencia renal aguda de causas:
a. Prerrenal
b. Intrarrenal, por:
- Daño tubular renal tóxico
- Daño inmunológico
c. Postrenal u Obstructivo
2- La insuficiencia renal crónica puede ser:
a. Nefropatía túbulo-intersticial
b. Glomerulonefritis
3- Síndrome nefrótico
Insuficiencia renal aguda
A) Prerrenal:
La depleción de sodio, perdida de volumen, los estados edematosos (ICC, nefrosis, cirrosis) y el daño renal severo previo
(nefropatía lúpica, diabética, nefroesclerosis arterial) van a condicionar una disminución en el GC e hipovolemia.
El aparato yuxtaglomerular va a censar esos cambios en el GC.
El GC normal debe dar una PAM a nivel renal de 70-80mmHg, si
se baja a menos de esos valores entonces se activan los
mecanismos compensadores a través del Sistema ReninaAngiotensina II-Aldosterona que provocan:


Vasoconstricción de la arteriola eferente para poder
mantener la presión de filtración glomerular y
Síntesis de prostaglandinas vasodilatadoras en la mácula
densa. Básicamente se sintetiza prostaciclina E2 que ayuda
a producir vasodilatación renal para mejorar el flujo de
perfusión renal; además genera disminución moderada de
la función renal sin afectar la filtración glomerular.
Por lo tanto, en pacientes con condiciones previas (depleción de sodio, estados edematosos o enfermedad renal severa)
que les damos AINEs (tanto tradicionales como los inhibidores selectivos), ante una hipoperfusión puede haber
disminución de la filtración glomerular y elevación del nitrógeno ureico y de la creatinina, ya que al inhibir la producción
de prostaglandinas vasodilatadoras, principalmente la al inhibir la ciclooxigenasa 2, fundamentalmente interfieren en
el fenómeno de vasodilatación renal cuyo objetivo es mejorar el flujo hacia la circulación glomerular. (O sea, según el
diagrama se desvia hacia la derecha la fn renal).
Entonces, la primera causa medicamentosa de insuficiencia renal aguda son los AINEs. Cuando se evita la producción
de prostaglandinas compensadoras predomina la vasocontricción renal que lleva a deterioro en la función renal con
disminución de la filtración glomerular. Ojo: no se tiene disminución de la capacidad del glomérulo, si no de la tasa de
filtración glomerular.
Cualquier paciente puede hacer una IRA prerrenal con el uso de AINEs, pero hay pacientes en los que hay que tener
especial cuidado a la hora de administrar estos medicamentos:
 Estados edematosos
 Enfermedad renal de base
Por lo que en estos estados antes de dar un antiinflamatorio o un COXIB, ya sea para tratamiento agudo o cronico, se
debe preguntar, por la edad (pacientes > 50 años tienen más riesgo) y la condición que tenga (si son diabéticos,
hipertensos, proteinuria, etc). Debemos disminuir la probabilidad de inducir una IRA.
Debemos tener cuidado no sólo con los AINEs, también pueden actuar algunas otras drogas como la ciclosporina; en un
trasplantado renal, esta me ayuda a evitar el rechazo en el paciente pero se asocia a lesión prerrenal y esto va a implicar
un riesgo, debido a que provoca disfunción del aparato yuxtaglomerular encargado del sistema renina-angiotensinaaldosterona, lo cual se asocia a elevaciones de la presión arterial y es por esta razón que se observa en un 25% de los
pacientes que usan ciclosporina desarrollan hipertensión arterial.
Prostaglandinas y riñón.
La PGE2 y la prostaciclina regulan el flujo renal, la filtración glomerular, la secreción de renina, ayudan en el transporte
tubular de iones y en el metabolismo del agua.
Por lo tanto, cuando se inhiben con AINEs las COX, hay disminución del flujo renal, disminución de filtración de sodio,
aumento de la reabsorción tubular de sodio y al final esto provoca edema, esto es algo que los pacientes refieren mucho
con el uso de Ibuprofeno (“hinchazón de las piernas”).
Ejemplo:
↓ del flujo
renal
↓ filtración
de Na2+
Edema
AINEs
↑ de la reabsorción tubular de
Na2+
Figura. Efectos de los AINEs.
Entonces siempre debemos considerar la lesión renal en el uso de estos medicamentos, incluso a dosis bajas, además de
pensar en el riesgo cardiovascular y del TGI, sobretodo porque son de uso muy amplio. Recuérdese que la aspirina es
muy usada en pacientes mayores de 50 años.
b) Intrarrenal: Necrosis tubular aguda.
Este no es como el mecanismo anterior donde simplemente se disminuye la tasa de filtración glomerular (por perfusión),
sino que daña directamente el túbulo (la función de la nefrona está alterada).
En este tema es importante la historia clínica, la edad del paciente, antecedentes de enfermedades, entre otros. Todos
nosotros nacimos con 1 millón 600mil nefronas, pero por la edad este número irá decayendo; por ahí de los 70 años y
siendo diabéticos podríamos tener unas 500mil, entonces se anda prácticamente en el límite donde alguna condición
aguda (sangrado, deshidratación, uso de medicamentos, etc.) puede generar un daño agudo, debido a esto es la gran
importancia que debe tomarse con el sistema renal y drogas.
Más o menos se filtran 180L de agua por día y únicamente
se orinan 2L, esto significa que en los túbulos hay un
fenómeno de reabsorción y secreción (contorneado
proximal, asa Henle, distal y colectores). Cuando llega a
los colectores, de los 180 litros filtrados llegan sólo 18 a
ser orina. En los colectores a través de aldosterona u
hormona antidiurética se puede regular el volumen y
electrolitos que se excretan también.
Si hay un medicamento que causa nefrotoxicidad y
destruye
las
membranas
mitocondriales
y/o
citoplasmáticas de la célula tubular, puede producir:
defectos en el transporte y afectación de los mecanismos
de secreción y absorción que ocurren a ese nivel. Puede
haber problemas en la filtración glomerular, tanto con
disminución como regreso de la filtración glomerular.
Nefrotoxicidad o
isquemia
Alteraciones
membrana
citoplasmática
Alteraciones
membrana
mitocondrial
Célula tubular
renal
Daño y defecto
de transporte
Obstrucción
intratubular
Regreso de la
filtración
glomerular
Disminución de
la filtración
glomerular
Figura. Necrosis tubular aguda, fisiopatología. Importante
mecanismo para el examen.
Algunos ejemplos de medicamentos que causan nefrotoxicidad:
 Antibióticos
o Aminoglicósidos: (10%) esto implica que estos en muchos casos requieren internamiento, controlando la
función renal, monitorizando la filtración, midiendo nitrógeno ureico y creatinina cada 48h). Siempre se
debe estar seguro del riesgo/beneficio del uso de aminoglucosidos.
o Cefalosporinas
o Anfotericina B
o Tetraciclina
o Polimixina
 Metales pesados
o Cisplatino: antineoplásico donde es importante tener PFR previas
o Mercuriales: antihipertensivos en los años 60
o Bismuto
 Medios de contraste de TAC: todos los medios de contraste yodados son nefrotoxicos por daño directo al túbulo. Es
importantísimo en las personas mayores la hidratación, la función renal y la preparación previa al proceso. Además a
estos pacientes se les indica una limpieza de TGI antes de los estudios y uso de antibióticos, lo que puede
condicionar a que el paciente este aun menos hidratado durante la prueba.
o Rayos X: Muchas veces llega el señor por un pielograma y al día siguiente tiene elevación de la creatinina.
o TAC: cada vez que se manda un paciente a TAC, se tiene que estar seguros de el estado de hidratación del
paciente y a veces se puede usar N-acetil-cisteina para asegurarse de disminuir el riesgo de insuficiencia
renal.
Daño renal y aminoglicósidos.
• Necrosis tubular aguda en túbulo proximal
• Interacción droga-célula en la membrana citoplasmática
• Existen receptores de membrana para aminoglicósidos
• Alteración en la función y la estructura de la membrana citoplasmática
• También se afecta la membrana mitocondrial
• Recuérdese que cuando se define insuficiencia renal se incluyen 2 cosas, la disminución del volumen urinario
(TFG<500cc/dia ~ 1.25cc/Kg/h) y la elevación del nitrógeno ureico y creatinina por disminución de la
depuracion. Sin embargo existe la condición en que se elevan el nitrógeno ureico y la creatinina sin la presencia
de oliguria:
• Insuficiencia renal no oligúrica (pero esto sólo con aminoglicósidos): uno no se da cuenta porque no hay
disminución de la diuresis. Cuando se manejan estos medicamentos, se requieren pruebas de función
renal iniciales (previas) y cada 48 horas.
b) Intrarrenal: Nefritis intersticial por hipersensibilidad.
Hay fármacos con un mecanismo diferente, de tipo anafilaxia. Uno lo ve cuando 15 días después de darles el
medicamento inician con:
• Latencia de 15 días
• Hematuria micro/ macro
• Rash máculopapular
• Fiebre
• Eosinofilia – Eosinofiluria
• Oliguria (25-50%)
Esto es lo que se conoce como nefritis tubulointersticial por hipersensibilidad. Realmente son raras porque la mayor
parte de los medicamentos son antibióticos. Están ligados sobre todo las penicilinas (aunque tengan el índice
terapéutico muy alto, pero el mayor problema que tienen son las reacciones de hipersensibilidad, o lesiones a nivel
intersticial, en realidad es muy raro) Ya sea hipersensibilidad tipo 1 o lo que llaman alergias o la posibilidad que hagan
este tipo de daño.
Drogas comunes involucradas
Drogas raras
1. Meticilina
1. Oxacilina
2. Penicilina G
2. Nafcilina
3. Ampicilina
3. Carbenicilina
4. Rifampicina
4. Cefalotina
5. Sulfonamidas
5. Cefalexina
6. Furosemida
6. Cimetidina
7. Tiacidas
7. Fenilbutazona
8. Alopurinol
8. Azatioprina
9. Fenitoína
c) Postrenal u Obstructiva
Esta es cuando el problema no está ni previo al riñón, ni previo al túbulo, sino posterior a este. Existen medicamentos
que tienen mayor probabilidad de hacer obstrucción nivel:
 Intrarrenal:
o Metotrexate (Dosis mayor de 50 mg/kg) y Sulfonamidas: precipitar como microcristales y obstruir a nivel de
los túbulos colectores
o Nefropatía aguda por ácido úrico: puede presentarse con o sin el tratamiento. El ejemplo clásico es un
linfoma o una leucemia a la que se somete a quimioterapia, lo cual va a romper gran cantidad de células,
van a aumentar las bases purinicas y se va a tener hiperuricemia lo que va a provocar cristalización
intrarrenal del acido úrico (típica crisis renal aguda por acido úrico). Lo que se hace antes de dar tratamiento
es hidratar al paciente para evitar la cristalización del acido úrico (hidrosoluble pero con bajo nivel de
solubilidad). Si a una LLA no se le diera tratamiento preventivo haría una precipitación.
o El manejo con estos pacientes es: Alcalinizar la orina y Usar alopurinol para bloquear la transformacion de
xantina e hipoxantina a acido úrico a través de la xantino oxidasa
 Postrenal: Cuando la obstruccion es extrarrenal
o Metisergida es un derivado de la ergotamine, se usó en tx de cefalea vascular, el problema es que daba
fibrosis retroperitoneal (esto causaba obstrucción de los ureteros)
Insuficiencia renal crónica
Nefritis túbulo intersticial
Hay algunos medicamentos que pueden dar lesión por consumo crónico.
 Analgésicos:
 Acetaminofen(era mucho más frecuente cuando se combinaba con aspirina) es raro pero puede dar
la lesión renal
 Fenacetina con muchísimo mas razón
 Combinación de fenacetina con aspirina
o Los cambios o lesiones son:
 Células intersticiales
 Células tubulares
 Necrosis papilar
 Litio bloquea los receptores de la hormona anti diurética causando la pérdida del efecto de esta hormona. Todavía
usado en tx de enfermedad bipolar, hay que estar midiendo los niveles pues puede afectar la secreción de la
hormona anti-diurética y dar Diabetes insípida nefrogénica. Igual se tienen que estar manejando niveles porque
tiene un índice terapéutico estrecho.
Glomerulonefritis
Drogas que pueden producir lesiones inflamatorias a largo plazo que puedan llevar a insuficiencia renal
Abuso de heroína
Abuso de anfetaminas
Síndrome nefrotico
Los medicamentos se producen en antígenos en conjunto con anticuerpos producen:
 Depósito de complejos inmunes en el glomérulo: esto activa complemento y podría producir nefropatía membranosa,
cambiando la carga eléctrica de la membrana basal, causando perdida de albumina. La albumina atraviesa las
fenestraciones del endotelio pero no la membrana basal debido a que hay proteoglicanos tienen carga negativa. Si se
altera la membrana basal con complejos inmunes, empieza a ver engrosamiento de la membrana basal.
 Activación de mediadores de daño tisular
Ejemplos de drogas:
 D-Penicilamina (7%) actualmente se usa poco, es un quelante del cobre usado en la enfermedad de Wilson y antes se
usaba en AR. A estos pacientes se les controlaba la proteinuria y si existía se suspendía el tratamiento y se revertía.
 Sales de Oro (1-3%) ya hoy en desuso, se usaba control con sedimento urinario en cada cita, si aparecía proteinuria se
cuantificaba y la solución era suspender el medicamento. Lo interesante era que el paciente que lo hacía con sales de oro
también lo hacía con D-penicilamina.
 Captopril (1,2%) inhibidor de la ECA. Lo llamativo es que actualmente cuando un paciente con diabetes tiene proteinuria, se
le dan IECAs de 2da generación como nefroprotector.
Para el examen c:
Mecanismos de algunos fármacos en relación a disfunción renal aguda prerrenal, renal y postrenal, síndrome nefrotico e
insuficiencia renal crónica. c: c: