Memorias II Congreso Latinoamericano de Ingeniería Biomédica, Habana 2001, Mayo 23 al 25, 2001, La Habana, Cuba DURABILIDAD DE CATÉTERES DE PVC: INFLUENCIA DE LA CALIDAD ORIGINALY EL PROTOCOLO DE REUSO D.Granados, N.Azcona, T.R.Cuadrado Instituto de Investigación en Ciencia y Tecnología de Materiales (INTEMA), Facultad de Ingeniería, Universidad Nacional de Mar del Plata (UNMdP)-CONICET, Juan B.Justo 4302, (B7600FDQ) Mar del Plata, Argentina. e-mail: [email protected] RESUMEN Este trabajo consiste en un estudio comparativo de dos marcas comerciales de catéteres venossos centrales de PVC evaluando la calidad topográfica de ambas caras de las tubuladuras a escala del nanometro y parámetros significativos del material asociados a probables alteraciones que puede sufrir la formulación a lo largo de sucesivos reusos y procesos de esterilización de estos dispositivos mediante óxido de etileno (fracción de solubles, temperatura de transición vítrea (Tg) y módulo elástico (E') y pesos moleculares promedio (Mw,Mn)). Mediante ensayos de microscopía electrónica de barrido (SEM) se detectaron, en algunos dispositivos de ambas marcas, defectos longitudinales de fabricación en la cara interna de dimensiones significativas para el sistema biológico. Sería importante incluir este tipo de análisis topográfico para la definición adecuada de la calidad de los catéteres disponibles en el mercado. La técnica de extracción Soxhlet utilizando ciclohexano, optimizada para alcanzar niveles de extracción comprarbles con técnicas más avanzadas como la que utiliza fluidos supercríticos (CO2), permitió establecer la estabilidad notable de una de las formulaciones frente al reuso y el riesgo de la liberación de solubles tóxicos tales como di-octil ftalato (DOP), en cantidades apreciables en la otra. Las marcas de catéteres venosos estudiadas, ambas formulaciones basadas en PVC de Mw similar, presentan diferencias de 19 ºC en Tg y de 60% en los valores de E' de dispositivos nuevos. La variación de la fracción de solubles con el número de usos y reprocesos introduce en una de las marcas, cambios apreciables en parámetros tales como Tg y E' así como cambios topográficos de relevancia (rugosidad y grietas). Palabras clave: catéteres, poli(cloruro de vinilo), reuso de dispositivos biomédicos, durabilidad de catéteres de PVC 1. INTRODUCCIÓN La variedad de formulaciones de biomateriales y el alto valor agregado de los insumos médicos ha generado un gran debate mundial acerca del reprocesamiento de dispostivos descartables debido al riesgo de infección y de malfuncionamiento de los mismos[4], [16]. En EEUU y Canadá esta actividad constituye una práctica usual, llevada a cabo por empresas registradas (terceros) y por hospitales, a la cual se oponen los fabricantes de dispositivos [12], [14]. Estas empresas cobran a los hospitales en promedio un 50% del valor del dispositivo por este servicio. Este costo se reduce al 10% del valor si la propia institución se hace cargo del reciclado [3]. Las instituciones hospitalarias han sido incluídas recientemente en la directiva de la FDA acerca del reuso de dispositivos médicos [15] lo que implica que en el plazo de un año estarán forzadas a registrarse como empresa reprocesadora, a la denuncia de eventos adversos asociados al reuso de esos dispositivos, al rotulado específico de los mismos y a efectuar un seguimiento permanente de dispositivos removiendo del sistema aquellos considerados riesgosos para la salud de la población. Toda reglamentación debe plantear la obligación del reprocesador de demostrar que cada dispositivo ha sido adecuadamente esterilizado y que su calidad y performance no se ha visto afectada por el tratamiento impuesto lo cual obliga a contar con amplios conocimientos en el área de ciencia y tecnología de materiales y a la realización de ensayos específicos que no son viables en el marco de la función natural de un centro de salud. En Argentina el ANMAT (Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica) trabaja arduamente en la organización del sistema de verificación y control pero son muy pocos los recursos humanos y los laboratorios existentes en nuestro país capacitados para asegurar el cumplimiento de todas las normas. La situación en Latinoamérica muestra que solo en México Argentina y Brasil existen reglamentaciones en el área de dispositivos médicos ejerciéndose un cierto control de las actividades. Otros países si bien disponen de algunas normas las mismas constituyen meras recomendaciones que no son consideradas en la práctica (Ej:Perú, Colombia, Ecuador, Uruguay, Venezuela, Guatemala). Bolivia, Paraguay y el resto de los países de Centroamérica no cuentan con reglamentaciones el este campo. La respuesta del medio biológico está condicionada por la química y topografía de los materiales constitutivos de los dispositivos bimédicos y por la estimulación mecánica producida como resultado de la interacción entre ambos [1], [13]. Debido al gran número de formulaciones poliméricas existentes en el mercado (aunque acotemos la lista a las basadas en polímeros de policloruro de vinilo) y las diferentes opciones tecnológicas disponibles para la 950-7132-57-5 (c) 2001, Sociedad Cubana de Bioingeniería, artículo 00422 fabricación de dispositivos y la modificación de su calidad superficial así como el acceso a diferentes técnicas de esterilización, se hace difícil adelantar una recomendación general para la implementación de los protocolos de reutilización. Estudios previos indican que la hemocompati-bilidad de las formulaciones de PVC depende de la naturaleza y concentración del plastificante incorporado [18]. DOP es es incorporado usualmente a la resina base en cantidades del orden de un 30 a 40% en peso a los efectos de lograr sistemas flexibles a temperatura. Se encuentran en la literatura trabajos cuyo objetivo es prevenir esta migración lo cual se efectúa por diferentes métodos tales como: mezcla o injerto de PVC con otros polímeros, tratamiento de la superficie mediante plasma de gases, irradiación ultravioleta para fotoentrecruzamiento de PVC modificado con ditiocarbamato [11]. Lakshmi y colaboradores han desarrollado una técnica basada en el tratamiento de la superficie con sulfuro de sodio en medio acuoso a 80ºC. El entrecruzamiento confinado a la superficie previene la difusión del plastificante pero provoca una disminución en la resistencia a la tracción (8%) y en la deformación (28%) [10]. Otro de los agentes tóxicos a tener en cuenta es el óxido de etileno residual del proceso de esterilización. En la literatura se encuentran trabajos que analizan el efecto de este agente sobre diferentes polímeros biomédicos en relación con alteraciones físico-químicas y de color en termoplásticos [2],. [8], [9], o con eventos tóxicos y coeficientes de difusión de óxido de etileno [15], [17]. El número aceptable de reusos debe determinarse teniendo en cuenta el protocolo de reutilización factible para cada centro de salud y en base a la calidad de los materiales y diseños de los diferentes insumos. Para ello deben realizarse estudios previos acerca del daño o modificación de parámetros y propiedades relevantes que experimenta cada dispositivo específico sometido a un determinado protocolo de reprocesameinto. y externas de las tubuladuras; d) Microscopía de Fuerza Atómica (AFM) para la obtención de imágenes topográficas de ambas caras de los catéteres, evitando así el potencial enmascaramiento de defectos que puede producir el recubrimiento con oro requerido por el método SEM; d) Cromatografía de permeación de geles para determinar la evolución de pesos moleculares promedio del PVC con el número de usos (Nu). 3. RESULTADOS Mediante ensayos de microscopía electrónica de barrido (SEM) se detectaron, en algunos dispositivos de ambas marcas, defectos longitudinales de fabricación en la cara interna de dimensiones significativas para el sistema biológico. Fig. 1. Imágenes de la cara interna de algunos catéteres obtenidas mediante Microscopía electrónica de barrido (SEM) donde se observan defectos de fabricación longitudinales. La barra indica dimensión= 10 µm. La técnica de extracción Soxhlet tradicional, utilizando ciclohexano como solvente y mediante optimización de parámetros significativos del proceso (preparación de la muestra y tiempo de extracción) permitió alcanzar niveles de extracción comparables con técnicas más avanzadas tales como la que utiliza fluidos supercríticos (CO2) [6]. La Figura 2 muestra que mediante la técnica Soxhlet es factible recuperar el 93-95 % del material soluble determinado mediante extracción con CO2. 40 El trabajo se realizó en base a muestras de catéteres venosos centrales de dos marcas comerciales obtenidos del stock de material reprocesado de una Institución Hospitalaria. Se evaluaron dispositivos nuevos y aquellos sometidos a diferente número de usos, tomando en todos los casos catéteres de muestra por triplicado..Para la evaluación de los efectos introducidos en parámetros del material y calidad topográfica de las tubuladuras se aplicaron las siguientes técnicas:a) Extraccción por el método Soxhlet utilizando ciclohexano como solvente. Las muestras se llevaron a particulas pequeñas de gran relación area volumen y se procesaron durante 9 horas; b) Ensayos dinámico mecánicos (Perkin Elmer DMA-7) de probetas (sección 3x2mm, distancia entre puntos de apoyo 5mm)sometidas a flexión en tres puntos para determinar módulo elástico (E') y relación entre módulo de pérdida(E') y módulo elástico (tan δ). La temperatura correspondiente al pico de tan δ permitió determinar el valor de temperatura de transición vítrea (Tg) del material; c) Microscopía Electrónica de Barrido (SEM) para la obtención de imágenes de la superficie de las caras internas Solubles (% en peso) 2. METODOLOGÍA 20 Método de extracción Soxhlet-Ciclohexano 93% 0 20 Número de usos técnicas diferentes: a) Utilizando fluídos supercríticos, CO2, temperatura= Soxhlet con ciclohexano como solvente. de la estabilidad notable de una de las formulaciones frente al La Figura 4 muestra las curvas tan (tan δ correspondiente a catéteres nuevos, resultado de los ensayos realizados mediante el Analizador Dinámico Mecánico . Los valores de Tg fueron obtenidos de los picos respectivos de las curvas de tan δ. orden de 50 nm, escala significativa en la definición de los fenomenos de adhesión proteica, los cuales a su vez son precursores y determinantes de los potenciales eventos de adhesión y colonización bacteriana. Tabla I Resumen de los valores experimentales 40 Marca de Catéter Polystan Stöckert-Shiley Solubles (% en peso) 35 Marca de Catéter 30 Número de usos (Nu) POLYSTAN 0 8 0,33 0,50 24 STOCKERTSHILEY 0 10 25 E' (GPa) 1,27 0,55 0,66 20 Incremento E' (%) 52 384 2 12 20 15 0 5 10 15 20 25 Número de Usos Tg (ºC) -3 16 19 Fig.3. Porcentaje en peso de material extractable presente en las formulaciones de los catéteres comerciales en función del número de usos en pacientes luego de ser reprocesados mediante esterilización con óxido de etileno. a. Stöckert-Shiley b. Polystan Tg= 16 ºC 0.6 tan δ Tg= -3 ºC 0.4 a 0.2 b 0.0 -40 -20 0 20 40 60 80 Temperatura (ºC) Fig. 4. Curvas de tan δ de las muestras de catéteres nuevos, obtenida mediante Análisis Dinámico Mecánico. Fig. 5. Imagen de la cara interna de un catéter Polystan luego de ser reprocesado 23 veces mediante esterilización con óxido de etileno. Las marcas de catéteres venosos estudiadas, formulaciones basadas en PVC de peso molecular similar, constatado mediante Cromatografía de permeación de Geles, presentan diferencias de 19 ºC en Tg y de un 60% en los valores de E' en los dispositivos nuevos. El factor de disipación de energía de ambas formulaciones (área bajo la curva tan δ) es similar pero no así el rango del nivel térmico correspondiente. Los catéteres marca Polystan son más flexibles a temperatura ambiente pero sufren modificaciones significativas en las propiedades estructurales y topográficas ante el reuso prolongado.y el reproceso utilizando óxido de etileno. En la Tabla I se observa que la variación de la fracción de solubles con el número de usos genera cambios apreciables en parámetros tales como Tg y E'. La Figura 5 muestra el daño superficial (grietas) detectado mediante microscopía de fuerza atómica(AFM) en la cara interna de catéteres Polystan que habían sido reusados 24 veces. Esto implica cambios de gran magnitud en los valores de rugosidad del 4. DISCUSIÓN Un control adecuado de la calidad de los catéteres disponibles en el mercado debería incluir la evaluación topográfica de ambas caras de la tubuladura debido a la magnitud de las rugosidades y defectos encontrados la cual está dentro de los valores aceptados en la literatura como determinantes de la activación de diferentes eventos biológicos. McAllister y colaboradores encontraron que las irregularidades de las superficies poliméricas promueven la adhesión bacteriana. Debemos tener en cuenta además las diferencias de escalas significativas para los eventos mencionados. Los valores de rugosidad relevantes a nivel de adhesión celular (1 µm) son diferentes a los reportados a nivel de adsorción de proteínas (50 nm) [13, Pag 165] . La perdida de plastificante o la eliminación de moléculas solubles de la formulación a lo largo de sucesivos reprocesos puede llevar a un cambio importante en la flexibilidad de una tubuladura y a la vitrificación (rigidización) del polímero a la temperatura de manipuleo o aplicación, quedando el dispositivo fuera de las especificaciones impuestas en el diseño original [6]. Una rigidización de la tubuladura puede significar la rotura o resquebrajamiento de un catéter o una disminución de los coeficientes de difusión de los agentes esterilizantes lo cual obligaría a un recálculo de los tiempos y temperaturas apropiados para la etapa de aereación de los dispositivos previo a su reutilización. La disminución del contenido de solubles con el número de usos lleva asociado además riesgos tales como: a) la liberación de agentes tóxicos tales como di-octil ftalato (DOP), presente en cantidades apreciables en la formulación de Polystan original (22% en peso determinado por Cromatografía Gaseosa [6] ), b) la generación de defectos superficiales (poros, grietas) que permitan la retención de microorganismos, fluidos de contraste, etc. no eliminables durante el reprocesamiento de los dispositivos, c) la introducción de cambios topográficos que pueden modificar la performance in vivo(activación de reacciones biológicas no deseadas, promoción del fenómeno de adhesión de microorganismos,etc.) esperada en base al diseño original del catéter. 5. CONCLUSIONES La existencia de gran variedad de biomateriales y dispositivos comerciales, la poca información acumulada en las bases de datos existentes, el alto nivel de conocimiento requerido para abordar el problema, el carácter multidisciplinario obligado para el planteo y análisis de estos temas, así como la contraposición de intereses sectoriales ha generado que el reuso se constituya en un tema abierto de discusión a nivel mundial. El número aceptable de reusos deberá determinarse en cada caso particular en base a la calidad de las formulaciones y a la infraestructura de reprocesamiento disponible en cada institución hospitalaria. Para ello sería necesario llevar a cabo estudios previos acerca del daño o modificacion de parámetros y propiedades significativas para cada tipo y duración de la practica médica en la que el dispositivo participa. En Latinoamerica en general será más difícil aún abordar la discusión e implementar medidas debido a la escasez de recursos humanos calificados, a la falta de laboratorios dotados de equipamiento de última generación y la ausencia de financiamiento para llevar a cabo acciones tendientes a establecer las políticas de reuso apropiadas. AGRADECIMIENTOS Los autores desean expresar su reconocimiento por el apoyo financiero recibido para la realización de este trabajo, en el marco del Proyecto Polímeros Biomédicos, de parte de la Universidad Nacional de Mar del Plata (UNMdP) y el Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas de Argentina (CONICET). REFERENCIAS [1] Abraham G.A., Cuadrado T.R., "Biomateriales y dispositivos cardiovasculares", Revista Argentina de Bioingeniería, vol..3, Nº3, pp.55-61, 1997. 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By means of electronic microscopy of sweeping (SEM) they were detected, in some devices of both marks, longitudinal defects of production in the internal face of significant dimensions for the biological system. It would be important to include this type of topographical analysis for the appropriate definition of the quality of the available catheters in the market. The extraction technique Soxhlet using ciclohexan, optimized to reach levels of extraction similar with more advanced techniques as which uses critique flowing (CO2), allowed to establish the remarkable stability of one of the formulations in front of the reuse and the risk of the soluble toxic liberation such as di-octilftalato (DOP), in appreciable quantities in the other formulations. The studied marks of veined catheters, both formulations based on PVC with similar Mw, present differences of 19 ºC in Tg and of 60% in the E' values of new devices. The variation of the soluble fraction with the number of uses and reprocess introduces in one of the marks, appreciable changes in such parameters as Tg and E' as well as important topographical changes (ruggedness and cracks).