informe de internado realizado en industria farmacéutica como parte
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INFORME DE INTERNADO REALIZADO EN INDUSTRIA FARMACÉUTICA COMO PARTE DE LOS REQUISITOS PARA OPTAR AL TÍTULO DE QUÍMICOFARMACÉUTICO LUGAR DE REALIZACIÓN: LABORATORIOS SANDERSON S.A. UNA EMPRESA FRESENIUS KABI. FECHA INICIO: 02/09/2013 FECHA TÉRMINO: 21/03/2014 TUTOR DEL INTERNADO: Q.F. ELIZABETH LOBOS GONZALEZ, SUBGERENTE DE CONTROL DE CALIDAD DE LABORATORIO SANDERSON S.A. PROFESOR RESPONSABLE: PROF. ALEJADRO JEREZ MORA. ROBERTO PARRA CANDIA ABRIL DE 2014, SANTIAGO 1 INDICE GLOSARIO............................................................................................................... 3 ABREVIATURAS .................................................................................................... 7 RESUMEN ................................................................................................................ 8 1. INTRODUCCIÓN .................................................................................................... 9 1.1 Reseña histórica de la empresa ................................................................................ 11 1.2 Organigrama ............................................................................................................ 13 1.3 Objetivos de la empresa .......................................................................................... 16 2. DESARROLLO DEL INTERNADO .................................................................. 18 2.1 Enumeración de las tareas desempeñadas ............................................................... 18 2.2 Descripción de cada una de las tareas desempeñadas ............................................. 19 2.3 Análisis crítico del papel actual del farmacéutico en el dominio en el que se realizó la práctica, mediante un análisis FODA ........................................................................ 31 2.4 Proyecciones ideales del farmacéutico a partir de las oportunidades reconocidas en el FODA ........................................................................................................................ 33 3. CONCLUSIONES .................................................................................................. 35 REFERENCIAS ..................................................................................................... 36 ANEXOS INCLUIDOS .......................................................................................... 38 2 GLOSARIO AirIdeal®: Equipo que cumple con las especificaciones ISO y que permite tomar muestras de aire de un volumen determinado sobre una placa con el medio de cultivo. Ampolla Sterikon ®: Ampolla que contiene un medio adecuado y esporas de un organismo termoresistente. Sirven para comprobar si el proceso de esterilización en autoclave ha sido adecuado, al virar de color tras una incubación si han sobrevivido esporas. Análisis de riesgo control ambiental: Informe que permite concluir bioestadísticamente la manera en que debe modificarse el programa de monitoreo ambiental actual de la empresa. Análisis estadístico de distribución de Poisson: Análisis estadístico que entrega información sobre distribución de datos, proporcionando como resultado una tasa. Aseguramiento de calidad: Abarca todos los aspectos que individual o colectivamente influyen sobre la calidad de un producto, es decir, es el conjunto de actividades planificadas y organizadas con el objeto de garantizar que los productos sean de la calidad requerida. BFS: Proceso automatizado donde una máquina realiza el moldeo en una matriz de soplado enfriada por agua, realizándose de inmediato el llenado estéril del producto y sellándose herméticamente la ampolleta o botella en un solo paso bajo condiciones asépticas en la misma máquina. Buenas prácticas de registro: Actitud de mantener todo documentado de manera simple y clara, con el fin de servir como medio de comunicación, al entregar información relevante sobre el proceso en cualquier instante, disminuir costos y ser auditable por personal externo. 3 Control de Calidad: Proceso que tiene por objetivo asegurar que un producto manufacturado o servicio alcance un nivel específico de requerimientos o características, como uniformidad de lotes en cuanto a pureza y potencia, y que cumplan con determinados criterios de seguridad. Desvíos: Alejamiento accidental o planificado de un área, equipo, proceso o producto en relación al comportamiento normal y esperado del mismo, y que puede afectar directa o indirectamente la calidad de un producto. Método de gel-clot: Ensayo cualitativo que permite determinar la existencia de endotoxinas en una muestra. Especificación: Documento técnico que define los atributos de una materia prima, material, producto, servicio u otro y que determina las variables que deben ser evaluadas en éstos, describiendo todas las pruebas, ensayos y análisis utilizados para su determinación y estableciendo los criterios de aceptación o rechazo.[4] Esterilización final: Una vez que el producto se encuentra en su vial, sellado del medio, se realiza la esterilización final por autoclave. Siempre debiera utilizarse este método, a excepción de aquellos productos cuyo empaque final presente características únicas y de substancial ventaja que no son compatibles con una esterilización final. GMP 2008, anexo 1: Documento que detalla los requisitos para la elaboración de productos estériles. ISO 14644: Documento donde se definen las bases para el muestreo ambiental en áreas controladas. Detalla las distintas clasificaciones de áreas y límites de recuento, así como la metodología y requerimientos para el muestreo de aire. ISO 14698: Este documento describe los principios y metodología básica para un sistema formal de validación y control de biocontaminación. 4 Ley 16.744: Determina la obligatoriedad del seguro social contra riesgos de accidentes de trabajo y enfermedades profesionales. Además, es la encargada de regular el funcionamiento de las mutuales. Se centra fundamentalmente en 3 temas: accidentes de trabajo, accidente de trayecto y enfermedades profesionales, definiéndolos y estableciendo la cobertura y prestaciones a las que pueden acceder los trabajadores. Metodología analítica: Documento que especifica las pruebas y ensayos analíticos a realizar en un producto para determinar si éste cumple con las especificaciones propias de ese producto. Las fuentes de referencia suelen ser Farmacopeas. No conformidad: Incumplimiento de un requisito especificado. Pirógeno: Sustancia proveniente del metabolismo bacteriano (endotoxina) que es capaz de producir aumento de la temperatura corporal cuando es administrado vía parenteral. Placa de sedimentación: Corresponde a una placa que contiene un medio de cultivo gelificado apropiado, y que permite cuantificar la contaminación ambiental viable tras ser expuesta en un área controlada por un tiempo definido. Plaqueo: Procedimiento realizado bajo flujo laminar que permite obtener placas de sedimentación necesarias para el estudio “análisis de riesgo control ambiental”. Portalón: Puerta de un reactor/balance. Preparación aséptica (procesamiento aséptico): Se aplica cuando un producto no puede ser sometido a esterilización final, por lo cual el procesamiento de éste debe ser más riguroso a fin de disminuir el riesgo de contaminación viable. Programa de monitoreo microbiológico ambiental: El objetivo es obtener una estimación representativa de la carga microbiana del ambiente. Permite evaluar tendencias cuando se cuenta con un número representativo de datos, las que pueden ser visualizadas 5 mediante la construcción de cartas de control estadístico que incluyan niveles de alerta y acción. Prueba de crecimiento en tioglicolato: Permite determinar el metabolismo y tolerancia al oxígeno de un microorganismo al ver cómo éste crece bajo distintas presiones de oxígeno en un medio de cultivo fluido. Prueba de la oxidasa: Permite identificar si un microorganismo es o no aerobio, al formarse un producto coloreado, lo que está correlacionado con la presencia de enzimas oxidasas presentes casi exclusivamente en organismos aerobios o anaerobios facultativos. Reactor: Unidad procesadora diseñada para que en su interior se lleve a cabo una o varias reacciones químicas. Está diseñado para maximizar la conversión y selectividad de ésta con el menor coste posible. Tecnología de aislación: Permite minimizar la intervención humana en áreas de procesado, lo que puede resultar en una importante disminución del riesgo de contaminación microbiológica de productos manufacturados asépticamente. Vitek® 2: Equipo que automatiza el proceso de identificación de microorganismos mediante el uso de tarjetas con sustratos/antibióticos específicos. 6 ABREVIATURAS CAPA: Acciones preventivas y correctivas (Corrective action, preventive action) POS: Procedimiento operativo estándar LAL: Lisado de amebocitos de Limulus (Limulus amebocyte lysate) FIFO: Primero en entrar, primero en salir (First In, First Out) FEFO: Primero en caducar, primero en salir (First Expired, First Out) BFS: Soplado, llenado y sellado (Blow, fill & seal) ANOVA: Análisis de varianza (Analysis of variance) TSA: Agar tripticasa de soya (Trypticase soy agar) UFC: Unidad formadora de colonia TOC: Carbono orgánico total (Total organic carbon) 7 RESUMEN Toda industria farmacéutica debe contar con un programa de monitoreo microbiológico ambiental de las áreas controladas para asegurar la manufactura de productos bajo condiciones adecuadas de carga microbiana. Tratándose de una industria de inyectables y productos medicinales estériles, se hace fundamental que este programa sea lo más fidedigno y certero posible, por lo cual un estudio estadístico aplicado a las diversas salas controladas es la herramienta óptima. En este trabajo se llevó a cabo una CAPA asociada a un análisis de riesgo control ambiental de diversas salas en distintas áreas, con el fin de identificar puntos de mayor riesgo de contaminación viable, y desarrollar protocolos adecuados de muestreo que permitan pesquisar oportunamente una contaminación potencial o real del producto que finalmente llega al paciente. El estudio análisis de riesgo control ambiental contó con 4 etapas fundamentales. La primera fue identificar los posibles puntos de muestreo en sala, analizando aspectos como el tamaño de ésta, disposición de equipos, transito de personal y material. En seguida se procedió a realizar el muestreo, recolectando datos suficientes para obtener un tamaño de muestra estadísticamente significativo para cada punto. Una vez obtenidos los datos, se procedió a procesarlos con análisis estadísticos y se realizó un informe donde se concluyen cuáles son las nuevas medidas a adoptar y, finalmente, el documento fue firmado por las jefaturas pertinentes. La firma de estas 3 partes implica el visto bueno para aceptar las modificaciones recomendadas, y se lleva a cabo su implementación. Los objetivos iniciales del internado fueron logrados exitosamente, al cubrir en el plazo acordado más estudios de los solicitados en primera instancia por la empresa. Además de adquirir conocimientos en la gran mayoría de labores del área de microbiología, se realizaron actividades en otras áreas de control de calidad, especialmente trabajo con documentación (especificaciones, metodologías analíticas, cartas de control estadístico). A esto se suma la participación en actividades como auditorías internas, capacitación de personal y calibración de equipos. 8 1. INTRODUCCIÓN La industria farmacéutica desarrolla, produce y comercializa fármacos autorizados para ser usados en medicamentos.[1] Las compañías farmacéuticas tienen permitido trabajar con medicamentos genéricos, de marca o dispositivos médicos. Estas compañías están sujetas a una variedad de leyes y regulaciones relacionadas a patentes, pruebas y aseguramiento de la seguridad y eficacia y comercialización de drogas. El control de calidad es una operación esencial de la industria farmacéutica. Los fármacos deben ser comercializados como formulaciones seguras y terapéuticamente activas cuya calidad es consistente y predecible.[2] Así, control de calidad es una parte de las BPM preocupada del muestreo, especificaciones y pruebas, y con la organización, la documentación y liberación de procedimientos que aseguran que las pruebas necesarias y relevantes son realmente llevadas a cabo, y que los materiales no son liberados para uso, ni los productos liberados para venta o distribución, hasta que su calidad ha sido calificada como satisfactoria. Control de calidad no está confinado a operaciones de laboratorio, pero debe estar involucrado en todas las decisiones relacionadas con la calidad del producto.[3] Otro aspecto muy relevante es aseguramiento de calidad, siendo el elemento padre que se preocupa que la calidad se mantenga a lo largo de todo el proceso de manufactura y no sólo en el producto final, es decir, un concepto que cubre todas las materias que individualmente o colectivamente influencian la calidad de un producto. Con respecto a farmacéuticas, éste se divide en áreas mayores: desarrollo, control de calidad, producción, distribución, e inspecciones.[20] Los requisitos que se exigen a una instalación donde se producirán productos estériles, son: la validación de las áreas limpias y ambientes controlados para contaminación (viable y particulada), y que se establezcan estrategias de control de contaminación. La calificación, o recalificación, de una instalación de manufactura aséptica, depende en gran parte de que demuestre condiciones microbiológicas controladas. [21] Microbiología es el área de control de calidad que estudia los microorganismos asociados con la manufactura de fármacos, primero en minimizar el número en un ambiente de proceso; asegurando que el producto final sea estéril o acorde con la exclusión de aquellas líneas específicas que son catalogadas como objetables desde materiales de partida y 9 agua, como Escherichia coli, Salomellae, Staphylococcus aureus y Preudomonas aeruginosa. Microbiología también se encarga de la presencia de toxinas, ya que son productos residuales de microorganismos. El programa de monitoreo microbiológico ambiental, uno de los elementos críticos en el proceso de producción, debe ser aplicado en forma rutinaria y periódica (semanalmente, mensualmente, etc.) y los datos deben ser obtenidos por técnicos adecuadamente entrenados usando instrumentos controlados y medios de cultivos preparados y probados de acuerdo con las normas de control de calidad vigentes.[22] Se realiza la ejecución de una CAPA asociada a un análisis de riesgo control ambiental de diversas salas en el área planta de plástico, con el fin de mejorar el actual programa de monitoreo ambiental. Esto se logra mediante la identificación de puntos de mayor riesgo de contaminación viable, y desarrollando protocolos adecuados de muestreo que permitan aumentar el factor de encontrar contaminación, lo que aumenta las probabilidades de pesquisar oportunamente una contaminación real o potencial del producto que finalmente llega al paciente. 10 1.1. Reseña histórica de la empresa[17] La historia de la empresa comienza cuando en el año 1462, la farmacia Hirsch se instala en Frankfurt, Alemania, la cual en el siglo XVIII pasa a ser propiedad de la familia Fresenius. En el año 1912, el propietario de la farmacia Hirsch, D. Eduard Fresenius, quien es farmacéutico de profesión, funda la empresa farmacéutica Dr. E. Fresenius. Especialidades farmacéuticas, tales como soluciones inyectables, reactivos serológicos y el ungüento nasal Bormelin, constituyen sus principales productos. Ya hacia el año 1933 a 1934, la empresa de fabricación se separa de la farmacia Hirsch y es trasladada a Bad Homburg. La empresa continúa creciendo, contando con alrededor de 400 empleados. Durante la década del setenta, Fresenius se convierte en innovador a nivel mundial en nutrición parenteral, introduciendo al mercado soluciones de aminoácido, soluciones de reemplazo de sangre. Además, comienza la confección de infusiones y soluciones médicas desechables, y lanza al mercado el primer tubo de alimentación “listo para usar”. Durante la década de los ochenta hasta mediados de los noventa, Fresenius continúa innovando en nutrición parenteral, y continúa mejorando sus productos a estándares superiores. Se establece el concepto de atención en el hogar, que permite a pacientes que requieran alimentarse por vía interna, hacerlo en su propio hogar. En el año 1999, se forma Fresenius Kabi por la división Fresenius Group’s Pharma con Pharmacia & Upjohn (Kabi). La nueva compañía es el líder de Europa en el campo de nutrición y terapia de infusión, ofreciendo un portafolio para comprensión de productos y servicios en todo el mundo para hospitales y pacientes en casa. Durante la próxima década, Fresenius Kabi acelera la expansión de negocios a lo largo del mundo, abriendo nuevos mercados desarrollados en Asia, Africa y Latino América, así como afirmando su posición en el mercado con adquisiciones en diversos países del mundo. En el año 2007, Fresenius Kabi adquiere la compañía nacional “Laboratorio Sanderson”. Al año siguiente, Fresenius Kabi entra al mercado farmacéutico Norteamericano y se convierte en proveedor líder en el campo de drogas genéricas administradas vía intravenosa, mediante la adquisición de la U.S APP Pharmaceutical. 11 En el año 2012, Fresenius Kabi adquiere la tecnología de transfusión de la empresa Fenwal y crea un líder en tecnología de transfusión, con una amplia gama de productos para la recolección total y procesamiento de sangre, así como para medicina de transfusión y terapia celular. 12 1.2. Organigrama A continuación, en la figura 1 se presenta el organigrama general de Fresenius Kabi Chile desde el 1er hasta el 3er nivel de de administración. Figura 1. Organigrama General 13 En la siguiente figura, se presenta el organigrama de calidad de Fresenius Kabi Chile para el 3er a 6to nivel de administración-Gerencia de Calidad. Figura 2. Organigrama de Calidad 14 En la siguiente figura, se presenta el organigrama PU Planta de Fresenius Kabi Chile para el 2do a 4to nivel de administración. Figura 3. Organigrama Planta PU Chile. 15 1.3. Objetivos de la empresa En esta sección se presentan los objetivos de la empresa, los que se resumen en la misión, políticas de calidad y valores de ésta, y son citados textuales de la página web oficial de la empresa. Misión[17]: "Se basa en nuestra experiencia en la terapia de infusión y nutrición con nuestros productos farmacéuticos, dispositivos médicos, así como materiales desechables y con el compromiso y la dedicación de nuestros empleados, que generan los recursos necesarios para convertirse en el líder mundial para el tratamiento y la atención crítica y crónica de los pacientes enfermos dentro y fuera de los hospitales. CARING FOR LIFE” Políticas de calidad[17]: “Nuestros productos y nuestros servicios, así como el compromiso y dedicación de nuestros empleados, están focalizadas en el paciente crónico y críticamente enfermo, dentro y fuera del hospital. Teniendo en cuenta el campo de aplicación, estos productos necesitan cumplir con óptimos estándares de calidad y seguridad. En el sentido de cumplir con este pre-requisito fundamental, la compañía mantiene un sistema de administración de la calidad que asegura una apropiada calidad a los productos en relación a la eficacia y seguridad. Este sistema garantiza el total cumplimiento de los requerimientos legales a nivel nacional e internacional y cumple con las expectativas de nuestros socios y clientes.” Valores[17]: Confianza: Actuamos con transparencia y lealtad, “somos modelo en cada momento”, generando los espacios necesarios de confianza. Dedicación: Trabajamos duro, dando lo mejor de cada uno. Proactividad: Hacemos que las cosas pasen y nos hacemos cargo de los resultados. Profesionalismo: Buscamos excelencia, “siempre hay una mejor manera de hacer las cosas”. Criterio: Actuamos con sentido común y sensatez, visualizando siempre el beneficio de la compañía. 16 Comunicación Abierta a Todo Nivel: Generamos conversaciones constructivas, sinceras y transparentes con todos y en todos los temas. Equipo integrado y solidario: Nuestras metas dependen de nuestra capacidad para convocar y apoyar, uniéndonos en pos de ellas. Humildad: Sabemos y no sabemos, nos movemos con convicción, pero con prudencia y lejos de la soberbia. Buen Humor: Disfrutamos lo que hacemos, “nos reconocemos y celebramos nuestros éxitos”. 17 2. DESARROLLO DEL INTERNADO 2.1. Enumeración de las tareas desempeñadas Mes 1 - Revisión de GMP 2008, anexo 1. - Inducción. - Recorrido por la planta: visita planta vidrio y planta plástico y presentación del personal. - Lectura de POS. - Revisión de un informe análisis de riesgo control ambiental. - Visita para conocer las áreas a las que se realizará el estudio de riesgo ambiental. - Determinación del método bioestadístico óptimo para llevar a cabo el estudio. - Revisión ISO 14644 e introducción a la ISO 14698. - Elaboración de propuestas para el estudio; proponer puntos, frecuencia, duración del estudio por área, número de atriles o porta placas a instalar, cotización, realizar órdenes de compra. - Utilización de equipos incubadores, software de medición y registro de temperaturas. - Capacitación al personal de producción y planificación con éste para que muestree correctamente. Mes 2 - Comienzo del estudio análisis de riesgo control ambiental en diversas salas de diferentes áreas. - Preparación de medios de cultivo. - Uso adecuado del pH metro según POS. - Lectura de placas. - Plaqueo. - - Muestreo de aire mediante el uso de equipo AirIdeal®. Inicio muestreo en esclusas de microbiología (segundo informe análisis de riesgo ambiental). Mes 3 18 - Inicio del estudio análisis de riesgo control ambiental en planta plástico (tercer informe análisis de riesgo ambiental). - Actualización de metodologías analíticas. - Análisis de pirógenos mediante LAL. - Elaboración de informe “Análisis de riesgo control ambiental”, para salas de preparación segundo piso y microbiología. Mes 4 - Tinciones, traspasos de muestras y pruebas complementarias. - Identificación de bacterias mediante uso de equipo Vitek2 ®. Mes 5 - Participación en proceso de calificación de un equipo por una empresa externa. - Actualización de cartas de control. Sin fecha definida: Revisión de conceptos y charlas sobre: FIFO, FEFO, rol del Químico Farmacéutico en la industria, definiciones GMP, ISO, análisis de causa raíz, desvíos y no conformidades, auditorías, etc. 2.2. Descripción de cada una de las tareas desempeñadas 1. Revisión GMP 2008, anexo 1 (vol. 4 Eudralex).[18] La importancia de este documento, radica en que se detallan los principios y generalidades sobre la manufactura de productos medicinales estériles, describe los requerimientos necesarios para minimizar el riesgo de contaminación microbiológica, pirogénica y de partículas no viables. Se describe cómo y dónde debe ser llevada a cabo la manufactura de productos estériles, clasificación de las distintas áreas y características de cada una de ellas. Se describe cómo deben ser clasificadas las salas limpias y equipos para limpiar el aire según ISO 14644, el número máximo de partículas de un determinado tamaño por m3, cómo debe realizarse el monitoreo en las distintas áreas y cuando deben tomarse las muestras de aire. También se indica como muestrear para productos con esterilización 19 final y productos con preparación aséptica. Se definen los límites recomendados de contaminación microbiana para las distintas áreas clasificadas. Se detalla el uso de la tecnología de aislación, que tiene como objetivo minimizar el riesgo humano de intervención, con el fin de disminuir el riesgo de contaminación microbiológica de productos manufacturados asépticamente. Actualmente, la empresa no cuenta con maquinaria que utilice esta tecnología. También se describe la tecnología BFS (Soplado, Llenado y Sellado), que permite que una máquina automática realice estos tres procesos en una operación continua. Laboratorio Sanderson cuenta con 5 máquinas BFS ubicadas en la planta de plástico para la producción de distintos sueros (cloruro de sodio, cloruro de potasio, ringer lactato, suero glucosado, etc.) de diversa capacidad de producción, siendo la máquina Rommelag la que cuenta con mayor capacidad, alcanzando las 3000 unidades por hora. Se describe cómo deben prepararse los productos con esterilización terminal y aquellos con preparación aséptica. Se especifica también el comportamiento que debiera tener el personal/operario, la cantidad de personal que puede estar presente en un área, y diversas reglas que debieran acatarse para disminuir los riesgos de contaminación microbiológica. Así, el documento describe detalladamente las premisas, equipamiento, procesos de sanitización, procesado, esterilización, filtración y terminado de productos estériles, de manera que se garantice el cumplimiento de las buenas prácticas de manufactura durante todo el proceso. Por esto resulta fundamental interiorizarse en este anexo, ya que aplica en especial a este laboratorio. 2. Inducción La inducción, de una semana de duración, tiene como objetivo entregar conocimientos básicos acerca de la empresa y el funcionamiento de ésta a toda persona que ingresa a trabajar a la planta en cualquier área, para dar a conocer el reglamento interno (elaborado por la empresa ateniéndose al código del trabajo y Ley 16.744), nivelar y poner a prueba conocimientos y capacidades al finalizar este período.[23] 20 La primera charla que se realiza sobre aspectos regulatorios, ofrece una introducción a las normas GMP e ISO, mostrando a grandes rasgos los procesos sobre los cuales aplican las GMP, como son personal, documentación, materiales, etc. A continuación, se presentan varias charlas del área de calidad, donde se muestran conceptos como las buenas prácticas de registros, los desvíos y no conformidades y se revisa el sistema documental. Luego, existe una charla para ver los aspectos básicos de microbiología y la importancia de mantener los productos estériles. Se revisa el concepto de contaminación cruzada y como prevenirla. Se realiza una charla sobre nutrición parenteral y preparados oncológicos, revisando aspectos generales, principales productos comercializados y marketing de éstos. Durante otra charla, denominada Infusion Therapy, se define lo que es terapia de infusión, se muestran algunos productos comercializados por línea. Finalmente, en una charla de producción, se revisan aspectos acerca del funcionamiento de la planta, finalizando con una visita a ésta. 3. Recorrido por la planta Como actividad extra al recorrido de planta en inducción, se realizó otra visita más detallada con la tutora para conocer más acerca de los procesos de manufactura, esta vez con un enfoque hacia la calidad y buenas prácticas de manufactura, señalándose los procesos críticos para evitar contaminación cruzada, comportamiento adecuado del personal y normas estándares de diversos procedimientos. En esta ocasión, se aprovechó para presentar al personal encargado de las áreas de producción, supervisores y coordinadores, para permanecer en contacto con ellos y solicitar cuando sea pertinente la ayuda necesaria para llevar a cabo el estudio análisis de riesgo control ambiental. 4. Lectura de POS La finalidad de leer diversos POS (procedimiento operativo estándar), es adquirir las bases y conocimientos técnicos para realizar correctamente diversos procedimientos que se llevan a cabo en el área de control de calidad, siguiendo las instrucciones tal como se indica para obtener un resultado fidedigno, ya que el procedimiento así está garantizado 21 y es reproducible. Se puede decir que cada vez que existe un equipo o procedimiento estándar, existe un POS que lo acompaña. 5. Revisión de un análisis de riesgo control ambiental. El objetivo de esta actividad fue para comprender mejor como debía realizarse el estudio, ya que en el documento se describen prácticamente todos los procedimientos realizados. Así, el documento mostró las bases para realizar el estudio y ofreció información clave. 6. Visita para conocer las áreas a las que se realizará el estudio de riesgo ambiental. Se realizó un recorrido por las áreas que son parte del estudio, de una manera muy minuciosa, para estudiar la superficie, ubicación de equipos, máquinas, reactores y balances, tránsito de personal y otros detalles que luego de ser analizados permitieron determinar cuál era la cantidad más adecuada de puntos para la sala y la ubicación de cada uno de éstos, teniendo en cuenta el riesgo que significa una contaminación del producto. El posterior análisis de estos puntos mediante un análisis bioestadístico adecuado permitió establecer cuáles son aquellos puntos que tienden a contaminarse con mayor frecuencia o arrojan resultados altos, esto con el fin de pesquisar posibles resultados fuera de límites y tomar las acciones pertinentes para solucionarlo. 7. Determinación del método bioestadístico óptimo para llevar a cabo el estudio. Para obtener resultados con validez estadística, se hizo necesario analizar los datos mediante una metodología estadística adecuada para el estudio. Luego de estudiar el manejo de datos a partir del Miller, “Estadística y Quimiometría para química analítica”[8], se determinó que lo más adecuado para tratar los datos es un estudio de análisis de la varianza de un factor (ANOVA) y la utilización del análisis estadístico de distribución de Poisson. En esta etapa también fue necesaria la asesoría de personal experto en bioestadística. 22 8. Revisión ISO 14644-1 e introducción a la ISO 14698[19] La revisión de la primera parte de la ISO 14644 es fundamental para llevar a cabo un análisis de riesgo de contaminación ambiental, ya que en él se describe la clasificación del aire en “salas limpias” y entornos controlados, se describe el método estándar de muestreo y el procedimiento para determinar la concentración de partículas aéreas. Se provee la clasificación de acuerdo a cantidad de partículas “polulientas” por metro cúbico de aire, así como la clasificación de acuerdo a niveles máximos de contaminación viable. Finalmente, esta parte de la ISO 14644 se preocupa por la limpieza de salas y control de contaminación. Se exponen factores, además de la limpieza del particulado aéreo, que deben ser consideradas durante el diseño, especificación, operación y control de las salas limpias y otros entornos controlados. Por otra parte, la ISO 14698 es un documento que describe los principios y la metodología básica de un sistema formal para validar y controlar la biocontaminación en donde se aplique tecnología para áreas limpias, con el fin de que zonas en riesgo puedan ser monitoreadas de una manera reproducible y mediciones control puedan ser seleccionadas. 9. Elaboración de propuestas para el estudio; proponer puntos, frecuencia, duración del estudio por área, número de atriles o porta placas a instalar, cotización, realizar órdenes de compra. Una vez conocidas las salas donde se realizó el estudio y habiéndose creado los nexos con la gente necesaria, se procedió a elaborar diferentes propuestas escritas, que abarcan distintos presupuestos y plazos, para que según la necesidad/capacidad del laboratorio, se pudiese elegir la que más se adaptase a su conveniencia una vez analizadas las propuestas junto al jefe de laboratorio. Aspectos a analizar en la propuesta incluyeron por ejemplo el número de atriles a utilizar durante el estudio, ya que cada uno significaba un punto adicional de muestreo, además de no tener que utilizar estructuras propias de una sala para ubicar las placas, lo que daba mayor precisión al estudio, razón por la cual cada atril significaba más rapidez para realizar el estudio, pero también un costo significativo, ya que por ser un dispositivo que entrará a áreas clasificadas, debía ser de acero inoxidable y contar con las características apropiadas. Otros temas analizados fueron por 23 ejemplo la disponibilidad de personal, si era posible realizar 2 o 3 muestreos diarios por punto dependiendo de la capacidad del personal para muestrear durante el turno nocturno, en caso de existir. 10. Utilización de equipos incubadores, software de medición y registro de temperaturas. Fue necesaria la adquisición de conocimientos básicos acerca de la incubación de placas, ya que distintos microorganismos tienen diferentes temperaturas óptimas en medios de cultivos diferentes. También se debió aprender a utilizar el software de medición y registro de temperatura, lo que permitió que se cumplir con las buenas prácticas de registros y, además, se pudiese detectar eventuales fallas del equipo/suministro. 11. Capacitación al personal y planificación. En primera instancia, se contactó al supervisor encargado del área para verificar la disponibilidad del personal a cargo de éste y planificar los horarios. Luego de la aprobación, se hizo necesario capacitar al personal para que muestree de una forma correcta en los turnos correspondientes o en caso de ausencia planificada. De esta manera, se les enseñó la forma en que debían muestrear, desde la apertura de la placa hasta su almacenamiento, para evitar el ingreso de contaminación por mala manipulación o evitar la deshidratación de la placa por un mal almacenamiento o tiempo de exposición prolongado. También, se hizo necesario realizar controles de rutina para ver si el personal estaba siguiendo las instrucciones dadas, ya que cada mala manipulación hubiese podido significar que el estudio se tornara menos acertado, a pesar que por lo general, una mala manipulación se puede detectar al observar detalles como lugar de crecimiento de la colonia y distribución en la placa. 12. Comienzo del estudio análisis de riesgo control ambiental en diversas salas de diferentes áreas. Muestreo con equipo AirIdeal®. 24 Durante la primera semana de Octubre de 2013, comenzó el estudio análisis de riesgo control ambiental en salas de preparación del segundo piso, que se extendió hasta la segunda semana de Diciembre del mismo año. Como primera medida se comenzó por aprender a ingresar a la planta. Esto requiere una técnica adecuada para vestirse, ponerse el buzo estéril sin contaminarlo, ponerse y sacarse guantes como se especifica en el protocolo y respetar las acciones propias de cada esclusa diferente. La metodología elegida fue placa de sedimentación, la que era puesta sobre un dispositivo móvil, exponiendo la placa por un período de 4 horas, con el fin de captar contaminación viable y cuantificarla, pudiendo establecer luego de incubarla si ésta se encontraba o no dentro de límites establecidos. Es muy importante que la ubicación de la placa sea la correcta. Para esto, se siguió la metodología recomendada por la Farmacopea Estadounidense (USP Capítulo 797), donde se recomienda por ejemplo que el lugar de muestreo no sea más distante que un pie del lugar de trabajo. Tratándose de un muestreo ambiental en salas donde no hay operación de manufactura, la ubicación viene dada por otros factores, como vectores de contaminación, zonas de alto tráfico, flujo de personal, flujo de material flujo de desperdicio, superficies difíciles de desinfectar, etc. [24] La finalidad del estudio fue determinar si existen puntos que tiendan a contaminarse más que otros, esto mediante un análisis de varianza (ANOVA) y un análisis estadístico de distribución de Poisson, con el fin de establecer protocolos de muestreo que permitan pesquisar oportunamente una contaminación que pueda ser crítica para el producto final, y para ejecutar los cambios pertinentes. Este estudio también permite garantizar una mejora en la toma de muestras, al implementar un dispositivo adecuado, como lo es el atril móvil o carro móvil. Adicionalmente, permite cumplir con los criterios establecidos en la normativa vigente de la Farmacopea Europea. Anexo 1. Si bien es cierto, la ISO14644 establece la cantidad mínima de locaciones de muestreo en base al área de una sala, se refiere a partículas no viables, y en diversas fuentes sólo se hacen recomendaciones respecto a la cantidad de puntos de muestreo en caso de partículas viables. Tampoco la USP-797 establece el número específico de muestras o una fórmula para calcular en número de muestras para una sala. Ésta sólo recomienda: “Un plan de muestreo ambiental adecuado debe ser desarrollado para partículas aéreas 25 viables, basado en la valoración de riesgo de las actividades realizadas”[7]. Por tratarse de áreas clasificadas grado C y D, el número de puntos de muestreo no se determinó exclusivamente en base al tamaño de una sala, sino más bien por otros factores como la criticidad de la actividad que se realiza, en términos que existen salas cuya contaminación es más significativa por encontrarse próximas a salas altamente críticas, como salas de preparación/envase. También son factores a considerar la cantidad de gente/operarios en una sala, tránsito de materiales o actividades realizadas en la sala. Para llevar a cabo el estudio, se hizo necesaria la revisión de documentos anteriores, como procedimientos y planos, donde estaba establecida la cantidad y frecuencia de muestreo, pero no la ubicación. Tras el estudio se analiza la conclusión y se modifica el procedimiento de muestreo de las áreas para asegurar cumplir los estándares recomendados. Cabe mencionar que no siempre la ubicación final de los puntos será de acuerdo a la tasa de contaminación arrojada por el estudio, sino que puede venir dada por su cercanía a una zona crítica dentro de una sala, como el estar cerca del portalón de un reactor que no se puede excluir. También se evalúa la necesidad de hacer modificaciones en la sala como incluir esquemas o marcar zonas para facilitar el muestreo. El estudio se extendió por un período de 2 meses y 9 días en dos salas de preparación, escogiéndose para una sala de 127 m2 7 puntos de muestreo, y para otra de 33 m2 3 puntos. Los resultados arrojaron que no existían diferencias significativas entre los puntos de ambas salas, por lo tanto se concluyó que debían dejarse establecidos aquellos puntos más cercanos a portalones. En paralelo al estudio realizado en salas de preparación del segundo piso, comenzó el estudio análisis de riesgo ambiental en 5 esclusas de microbiología, con el fin de crear un registro de recuento, ya que no existía hasta esa fecha ninguna medición microbiológica. El tratamiento de datos fue mediante análisis estadístico de distribución de Poisson y no ANOVA, porque que la metodología es distinta al no poder comparar medias, ya que se toma sólo un punto por esclusa, razón por la cual no es válido aplicar un análisis de varianza. El muestreo para estas esclusas se realizó con equipo AirIdeal®, ya que debido al pequeño tamaño de la esclusa resultaba inconveniente mantener un carro con la placa por 4 horas, ya que hubiese obstaculizado el tránsito. El equipo muestreador de aire AirIdeal® resulta útil para la detección de organismos viables a través de muestreo activo 26 de aire, utilizando medio preparado estándar, como placas de contacto o placas de 100mm. El equipo cumple con las especificaciones ISO, y presenta un diseño ergonómico y es fácil de operar[6], permitiendo muestrear un volumen de aire de 1m3 (recomendado por varios estándares internacionales, incluyendo USP-797)[7-9] en sólo 10 minutos. Durante Noviembre de 2013 comenzaron 2 estudios más aplicados a varias salas de la planta de plástico del primer piso, para los fines mencionados anteriormente. No se aplicó a todas las salas el mismo tratamiento de datos, ya que esto depende del tamaño y criticidad de la sala, y no tendría sentido aplicar ANOVA en una sala con 1 o 2 puntos de muestreo. En enero comenzó el último estudio que fue aplicado a una sala donde se fabrican bolsas estériles para su posterior llenado, es por esta razón que se hizo relevante incluir esta sala que originalmente no estaba contemplada en el estudio. 13. Preparación de medios de cultivo. Uso adecuado del pH metro según POS. Lectura de placas. Plaqueo. El objetivo de todas estas actividades, más allá de la obtención de placas de sedimentación que serán útiles durante el muestreo, fue aprender a trabajar bajo flujo laminar, para esto se hizo necesario aprender la técnica aséptica, que consiste en disminuir en cada paso el riesgo de contaminación, por lo cual la rigurosidad constituye un factor clave. Las placas utilizadas en el estudio son placas de TSA, por lo tanto, se aprendió a elaborar placas con este medio de cultivo. La finalidad es obtener frascos con el medio que posteriormente serán esterilizados en autoclave para luego ser plaqueados. Para asegurar la correcta esterilización de estos frascos, se pone junto a estos en autoclave una ampolla bioindicadora marca Sterikon®. El plaqueo es un proceso muy delicado en el sentido que debe realizarse en condiciones totalmente asépticas, en un área grado C (sala esterilidad) que cuenta con flujo laminar (grado A). Un mal plaqueo puede significar falsos positivos en zonas grado A de cualquier parte de la planta. Adicionalmente, las placas son incubadas por un período de 24 horas para detectar posibles contaminaciones (preincubación). 27 Es necesario al preparar medio de cultivo, llenar un registro donde se anota el lote del medio, el lote designado por la fecha de preparación, analista que prepara y pH (el medio debe ser óptimo para microorganismos). Finalmente, debe mencionarse que es necesario realizar una lectura adecuada de las placas una vez que han sido incubadas, siguiendo un patrón de lectura correcto, a buena luz, y evitando confundir burbujas (que idealmente no debieran estar presentes tras un plaqueo óptimo) con UFC. 14. Actualización de metodologías analíticas. Esta labor complementaria al trabajo desarrollado en microbiología, tuvo por objetivo actualizar las metodologías analíticas y especificaciones de varias formulaciones farmacéuticas para cumplir con los plazos fijados de validez de los documentos. Esta actividad resultó útil para aprender a trabajar en farmacopea e interiorizarse en los ítems comprendidos en una metodología analítica. 15. Análisis de pirógenos mediante LAL El método de gel clot con LAL es el método más simple para la detección de endotoxinas bacterianas en materias primas, productos terminados o agua calidad inyectable. Las endotoxinas son liberadas desde paredes de bacterias gram negativas, y el ensayo determina si estas sustancias están presentes. La “Bacterial endotoxins test” de la USP, es la prueba del LAL oficial a la que se hace referencia en monografías específicas de la USP. 16. Elaboración de informe “Análisis de riesgo control ambiental” basado en un modelo anterior. Una vez finalizado el muestreo en sala, se procedió al análisis estadístico de los datos recopilados durante el estudio, y se aplicó un estudio de análisis de varianza (ANOVA) cuando habían 3 o más puntos entre los que se podían comparar medias muestreales respecto a los resultados de recuento de UFC, para ver si existían diferencias significativas entre ellas. También se aplicó a todas las salas un análisis de distribución de Poisson, el cual entrega información sobre distribución de datos al arrojar un resultado 28 como tasa. El estudio finalmente permitió sacar conclusiones acerca de las medidas que serán necesarias adoptar en caso de existir diferencias significativas entre las medias de un mismo grupo de datos. Se incluye un informe de uno de los estudios (CAPA) realizados en el anexo, que corresponde a un “punto” (que puede ser un grupos de salas de un área, clasificados según su relevancia GMP) establecido en un informe de análisis de riesgo de la empresa. 17. Tinciones, traspasos de muestras y pruebas complementarias (tioglicolato, oxidasa). Identificación de microorganismos mediante uso de equipo Vitex2. Para poder llevar a cabo la identificación de microorganismos en caso de hallarse resultados fuera de especificación, deben aplicarse diversas técnicas que permiten caracterizar al microorganismo en base a sus propiedades morfológicas y bioquímicas hasta el nivel de especie o género. La identificación del microorganismo se divide en etapas que permiten obtener cada vez más detalles acerca del microbio, morfológicas en un comienzo, comenzando por observación de las características de la colonia y su crecimiento, para luego proceder a observar sus características microscópicas. Para una adecuada observación bajo microscopio, se hace necesaria la aplicación de una tinción. Luego se hacen pruebas para ver el comportamiento bajo oxígeno. La técnica tinción de Gram, permite diferenciar las características morfológicas celulares de un microorganismo, así como para realizar una primera aproximación a la diferenciación bacteriana, tiñéndose de violeta aquellas bacterias Gram positivas, y rosado las bacterias Gram negativas. Prueba de la oxidasa: Permite determinar si un microbio puede oxidar determinadas aminas aromáticas, al reaccionar formando un producto coloreado. Esta oxidación se correlaciona con la presencia de enzimas oxidasas, lo que indica la presencia de un sistema citocromooxidasa en bacterias , hallado casi exclusivamente en organismos aerobios y algunos anaerobios facultativos.[14] La prueba de crecimiento en tioglicolato se realiza para determinar si un organismo es aerobio estricto, anaerobio facultativo, anaerobio estricto o microaerotolerante, 29 dependiendo de la manera en que crece en el medio. Así, un crecimiento sólo superficial indica la presencia de un organismo aerobio estricto, mientras que un crecimiento sólo en el fondo del tubo indica que el organismo es anaerobio estricto. Si el organismo crece más rápido en la superficie, y luego comienza a observarse turbidez en partes más profundas del tubo, el organismo probablemente es anaerobio facultativo, y por otra parte, si sólo crece cercano a la superficie, pero no en el fondo ni en la superficie, el organismo es microaerotolerante.[15] Identificación de la especie mediante uso de equipo Vitek® 2: Una vez identificadas las características morfológicas y de hábitat de un microorganismo, se puede seleccionar una tarjeta adecuada para utilizar con la muestra. El fundamento es que la tarjeta contiene diversos micro-pocillos con diversos sustratos o antibióticos, que tras una lectura colorimétrica o fluorimétrica indican un resultado positivo o negativo para cada sustrato/antibiótico de la tarjeta [16]. Al procesarse los datos de todos los compartimientos de la tarjeta, se puede determinar exactamente qué especie de microorganismo se trata o su resistencia a diversos antibióticos, si este microbio se encuentra en la base de datos del equipo, y si el procedimiento de cultivo y manipulación ha sido adecuada, además de si ha sido seleccionada la tarjeta adecuada para una bacteria u hongo. 18. Participación en la calificación de un equipo por una empresa externa. Tras la instalación del equipo Vitek® 2, se hizo necesaria la calificación del equipo para garantizar resultados confiables y reproducibles por parte del equipo, asegurando así que el equipo identifique correctamente las líneas microbológicas. Para esto se contrató a una empresa externa, cuya tarea consistió específicamente en comparar estándares de una especie contra muestras propias del laboratorio. Esto además permite una calibración y aumento del porcentaje de identificación microbiana. 19. Revisión de conceptos Cada cierto tiempo, se solicitó al alumno que recogiera información acerca de determinados conceptos que son de importancia manejar en la industria farmacéutica, como los tipos de análisis causa raíz que se deben aplicar, desvíos y no conformidades, 30 auditorías, etc. Posteriormente, el alumno debía exponer oralmente el tema, y al final de la presentación se generaba una breve discusión. 20. Actualización de cartas de control Se le solicitó al alumno que actualizara las cartas de control estadístico del año 2013 en adelante para conductividad y TOC de aguas provenientes de diversas áreas de la planta. Las cartas de control son una poderosa herramienta que permite observar y analizar gráficamente el comportamiento sobre el tiempo de una variable. 2.3. Análisis crítico del papel actual del farmacéutico en el dominio en que se realizó la práctica mediante un análisis FODA. 1. Fortalezas Formación académica adecuada sobre aspectos normativos y regulatorios de la industria farmacéutica. Conocimiento de las buenas prácticas de manufactura. Capacitación constante en temas de calidad, auditoría y manejo de personal. Conocimientos previos adquiridos durante formación académica se pueden aplicar a una gran cantidad de tareas nuevas. Fuerte compromiso con decisiones que involucren a Calidad por Gerencia QA. Disposición de recursos para realizar las actividades de calidad, como capacitaciones, auditorías, etc. Manejo de mucha terminología científica que permite comprensión de documentos técnicos como farmacopeas, guías OMS, etc. Debilidades 2. Falta de desarrollo de habilidades blandas, lo que permitiría una mejor comunicación entre departamentos o áreas. Falta de manejo de recurso humano. 31 Poca capacidad administrativa, se llega con poco conocimiento sobre buenas prácticas de registro, o sin conocer formatos de diversos documentos técnicos, lo que tiene que llegar a aprenderse en el lugar de trabajo. Constante presión por parte áreas comerciales para apresurar la liberación de lotes y su disposición a la venta. Falta de experiencia microbiológica aplicada a la industria farmacéutica (trabajo aséptico, conocimiento de equipamiento específico), en la malla curricular, la microbiología es más que nada aplicada a la clínica. 3. Amenazas Fuerte competencia dado lo alto que se puede escalar como químico farmacéutico dentro de la industria farmacéutica; no necesariamente tener más capacidades que otro colega, pero querer demostrarlo. Pérdida de conocimientos farmacológicos y de gestión farmacéutica, lo que representa el mayor campo laboral actual. 4. Oportunidades Lazos con profesionales de distintas empresas y de diferentes nacionalidades. Continuar aprendiendo y especializándose in situ a través de experiencia en laboratorio. Aprender a liderar un equipo. Movilidad dentro de una industria farmacéutica en diferentes áreas, ya que al saber GMP, se puede pasar de control de calidad a aseguramiento de calidad, al tener conocimiento de marketing se puede trabajar en el área financiera o de promoción, conocimiento legal específico permite trabajar en asuntos regulatorios, conocimiento tecnológico en preparación, y más. Aprendizaje en toda la cadena de producción. Optimizar los procesos de calidad, disminuir tiempos para la aprobación o rechazo de lotes, disminuir retiros de mercado, mejor imagen. 32 Colaborar con otras funciones (otros departamentos) y mejorar la comunicación entre áreas, trabajando con fines comunes de interés para ambas áreas. 2.4. A partir de las oportunidades reconocidas en el FODA, señalar las proyecciones ideales del farmacéutico en dicho dominio y las acciones mínimas que deberían realizarse para alcanzar tales proyecciones. El Químico Farmacéutico es un profesional con un enorme potencial debido a su formación “variada”. La gran cantidad de conocimientos en distintas áreas que posee (química, física, matemáticas, fisicoquímica, farmacología, tecnología farmacéutica, bioquímica, gestión, legislación, etc.) le permite desenvolverse en distintas áreas, a diferencia de otros profesionales con conocimiento más específico en un área. Sin embargo, es necesario que se profundice más para sacar todo su potencial, esto se logra con la experiencia laboral, pero también es importante la continua capacitación, la posibilidad de asistir a charlas, cursos, conferencias, o cualquier otra actividad que sirva para aumentar sus capacidades. La formación en cuanto a habilidades blandas es algo carente en la malla del farmacéutico, es por esto que cobra relevancia mejorar las habilidades comunicacionales y persuasivas en un entorno tan competitivo, esto es en general bastante posible dentro de una industria en donde existen varios profesionales químicos farmacéuticos en control de calidad y en otras áreas, con los que se debe estar en constante contacto para una mejor organización del trabajo y coordinación, así como con gente de otras profesiones y con puntos de vista muchas veces diferentes o discrepantes. Liderazgo es otra de las actividades que se llega a aprender al mundo laboral en el caso del Químico farmacéutico, ya que casi en todos los casos él tiene gente a su cargo, a los que debe guiar y coordinar para un trabajo óptimo y en equipo. Debe saber sacar provecho de las distintas capacidades de cada persona de su equipo, incentivando un comportamiento proactivo y respetuoso. Resulta fundamental adquirir constantemente conocimiento y experiencia, capacitarse uno mismo para posteriormente poder capacitar correctamente al personal a cargo. 33 Al ser Fresenius Kabi una empresa multinacional, existe la posibilidad de relacionarse con profesionales de varias naciones que visitan la empresa o mediante la asistencia a congresos internacionales, para poder apreciar y comparar la situación de la empresa en Chile versus otras naciones, así como frente a otras empresas nacionales. Se crean vínculos con profesionales de empresas externas, como proveedores de materias primas, insumos o equipos, o gente de otros rubros, de los cuales se puede obtener provecho para adquirir nuevos conocimientos específicos en temas que no son de especialidad en la empresa. 34 3. Conclusiones Se establece la necesidad de tener un protocolo adecuado para muestreo de biocontaminación ambiental, según ISO 14698. Para cumplir con los requerimientos de un adecuado protocolo, se modificó el programa de monitoreo actual de Laboratorios Sanderson a través de una CAPA. En el caso de salas sin datos de muestreo, el estudio sirve también para establecer un registro y así llevar un control adecuado del momento en que se realiza el estudio en adelante (la posición de los puntos también queda establecida). De los cinco puntos estudiados, se encontró que sólo en un área existen diferencias significativas entre las medias. Se escogió para el muestreo de rutina los puntos con las tasa más altas de UFC y de preferencia cercanas a zonas más críticas. Para las salas sin mayores varianzas, se seleccionaron puntos de muestreo cercanos a zonas críticas. Se determinó que la frecuencia actual de muestreo para todas las salas es la correcta, lo que implica que no se asigna una carga de trabajo extra al personal. Se propuso hacer modificaciones en las salas en que se hallaron diferencias entre puntos, facilitando la labor de muestreo. 35 Referencias 1. McGuire JL, Hasskarl H, Bode G, et al. "Pharmaceuticals, General Survey" Ullmann's Encyclopedia of Chemical Technology. 2007. 2. Levi L, Walker GC, Pugsley LI. Quality control of pharmaceuticals. Canadian medical association journal. 1964 Oct 10;91(15):781-782. Disponible en http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1927659/ 3. World Health Organization. Quality Assurance of Pharmaceuticals. India: WHO; 2007. Vol2. Disponible en: http://apps.who.int/prequal/info_applicants/Guidelines/QA_PharmaceuticalsVol2.pdf 4. D.S. Nº 3/2010. Aprueba Reglamento del Sistema Nacional de Control de los Productos Farmacéuticos de Uso Humano, Diario Oficial de la República de Chile, 25 de Junio de 2011. 5. Angel L. Salamán-Bryon. Implementation of Microbial Environmental Monitoring Program for Non-Aseptic Pharmaceutical Processes. Disponible en http://www.doc88.com/p-159260197031.html 6. Air Ideal® Overview, visto el 14/02/2014, disponible en: http://www.biomerieuxusa.com/servlet/srt/bio/usa/dynPage?doc=USA_PRD_LST_G_PRD_USA_3 7. Pharmaceutical compounding – Sterile preparations. USP. 2008. Pág.24-26. Disponible en http://www.doh.wa.gov/Portals/1/Documents/2300/USP797GC.pdf 8. Miller JN, Miller JC. Estadística y Quimiometría para Química Analítica. 4ª ed. Madrid. Pearson Education, S.A. 2002. 9. Departamento de Salud Ocupacional ISP Chile. Procedimiento muestreo microbiológico de aire. 2011, disponible en: http://www.ispch.cl/sites/default/files/documento_tecnico/2011/01/Muestreo% 20Microbiol%C3%B3gico%20de%20Aire.pdf 10. Endotoxin Testing, LAL Test, visto el 14/02/2014. Disponible en: http://www.bioreliance.com/lal-test-endotoxin-testing.aspx 36 11. Bacterial Endotoxins Test, USP 2011. Disponible en: http://www.usp.org/sites/default/files/usp_pdf/EN/USPNF/2011-022585BACTERIALENDOTOXINS.pdf 12. Lisado de amebocitos de Limulus. Visto el 14/02/2014. Disponible en: http://www.acciusa.com/pdfs/accProduct/Pyrochrome_multilang_IFUs/Pyroch romeIFU_PN000856_es_r1.pdf 13. LAL Endotoxin Testing. Visto el 14/02/2014. Disponible en: http://www.accugenlabs.com/endotoxin.html 14. Biochemical Tests, oxidase test, visto el 17/02/2014, disponible en http://web.mst.edu/~microbio/Lab_Supplement/Oxidase.html 15. The Thioglycollate Broth or Oxygen Determination Tests, visto el 17/02/2014, disponible en http://faculty.lacitycollege.edu/hicksdr/thio.htm 16. VITEK® 2: HEALTHCARE REAGENTS, visto el 17/02/2014, disponible en: http://www.biomerieuxusa.com/servlet/srt/bio/usa/dynPage?open=USA_PRD_LST&doc=USA_PRD _LST_G_PRD_USA_4&pubparams.sform=2 17. “Historia de la empresa”, visto el 14/01/2014, disponible en: http://www.fresenius-kabi.com/148.htm 18. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice, Medicinal Products for Human and Veterinary Use. Eudralex. 2008. Vol. 4. 19. ISO 14644-1, Cleanrooms and associated controlled environments – Part 1: Classification of air cleanliness. First edition 1995. 20. Quality assurance, visto el 04/02/2014. Disponible en: http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/en/ 21. Sutton S, The Environmental Monitoring Program in a GMP Environment. Journal of GXP Compliance. Summer 2010;14 (3) 23-27. Disponible en: http://www.microbiologynetwork.com/doc/Sutton.jgxp_.14.3.pdf 22. Cerra H, Fernández MC, Horak C, et. al. Manual de Microbiología aplicada a las Industrias Farmacéutica, Cosmética y de Productos Médicos. 23. Ley Nº 16744. Establece Normas Sobre Accidentes del Trabajo y Enfermedades Profesionales. Diario Oficial de la República de Chile, 1 de Febrero de 1968. 37 Anexos Incluidos NOMBRE DEL DOCUMENTO Informe análisis de riesgo control ambiental esclusas, área de moldes y pasillo. N° PÁGS 21 Anexo I. Tabla de Datos (Pasillo) 4 Anexo II. Tabla de Datos (Área de moldes) 1 Anexo III. Tabla de Datos (Esclusas) 2 Anexo IV. Atril Móvil 1 Anexo V. Carro Móvil 1 Anexo VI. Tabla de Frecuencia (Pasillo) 1 Anexo VII. Tabla de Frecuencia (Área de moldes) 1 Anexo VIII. Tabla de Frecuencia (Esclusas) 1 Por razones de privacidad de la empresa, se han quitado los códigos de documentos y los nombres de las personas a las que se hace referencia en el siguiente informe anexo. 38 INFORME DE ANÁLISIS DE RIESGO CONTROL AMBIENTAL VA-IAR-XXX, PUNTO 13. No: CC-ICC-XXX Versión: 00 Página 1 de 21 INFORME ANÁLISIS DE RIESGO CONTROL AMBIENTAL ESCLUSAS, ÁREA DE MOLDES Y PASILLO. AREA : Planta plástico, primer piso. INFORME DE ANÁLISIS DE RIESGO CONTROL AMBIENTAL VA-IAR-XXX, PUNTO 13. No: CC-ICC-XXX Versión: 00 Página 2 de 21 HISTORICO DE MODIFICACIONES CÓDIGO DEL DOCUMENTO CC-ICC-XXX FECHA DE EMISIÓN MOTIVO DEL CAMBIO Primera Versión INFORME DE ANÁLISIS DE RIESGO CONTROL AMBIENTAL VA-IAR-XXX, PUNTO 13. No: CC-ICC-XXX Versión: 00 Página 3 de 21 ANEXOS INCLUIDOS CÓDIGO DEL NOMBRE DEL DOCUMENTO DOCUMENTO N/A Anexo I. Tabla de Datos (Pasillo) N/A Anexo II. Tabla de Datos (Área de moldes) N/A Anexo III. Tabla de Datos (Esclusas) N/A Anexo IV. Atril Móvil N/A Anexo V. Carro Móvil N/A Anexo VI. Tabla de Frecuencia (Pasillo) N/A Anexo VII. Tabla de Frecuencia (Área de moldes) N/A Anexo VIII. Tabla de Frecuencia (Esclusas) N° PÁGS 4 1 2 1 1 1 1 1 INFORME DE ANÁLISIS DE RIESGO CONTROL AMBIENTAL VA-IAR-XXX, PUNTO 13. No: CC-ICC-XXX Versión: 00 Página 4 de 21 EQUIPO DE TRABAJO Se registra en esta tabla todas las personas que han intervenido en este informe. Toda persona que participe en alguna fase de este informe debe, después de su intervención, registrar sus datos en la siguiente tabla. NOMBRE CARGO Supervisora de Microbiología Muestreador Roberto Parra Alumno en práctica FIRMA FIRMA ABREVIADA INFORME DE ANÁLISIS DE RIESGO CONTROL AMBIENTAL VA-IAR-XXX, PUNTO 13. No: CC-ICC-XXX Versión: 00 Página 5 de 21 INDICE DE CONTENIDOS 1. INTRODUCCIÓN ................................................................................................... 6 Objetivos...................................................................................................................................... 6 1.1.1 Alcance .............................................................................................................................. 6 2. ABREVIACIONES Y DEFINICIONES .................................................................... 6 3. MATERIALES Y EQUIPOS A UTILIZAR ............................................................... 7 4. METODOLOGÍA .................................................................................................... 7 4.1 Toma de muestras ................................................................................................ 7 4.2 Tratamiento de datos ............................................................................................ 8 4.3 Distribución de datos............................................................................................. 8 5. RESULTADOS ..................................................................................................... 9 5.1 Grupos de Datos 1 ............................................................................................... 9 5.2 Grupos de Datos 2 ............................................................................................. 12 5.3 Grupos de Datos 3 ............................................................................................. 14 5.2 Resumen Resultados .......................................................................................... 16 6. OBSERVACIONES .............................................................................................. 19 7. REGISTRO DE NO CONFORMIDADES (NC) ..................................................... 19 8. CONCLUSION DE LA VALIDACIÓN................................................................... 20 INFORME DE ANÁLISIS DE RIESGO CONTROL AMBIENTAL VA-IAR-XXX, PUNTO 13. No: CC-ICC-XXX Versión: 00 Página 6 de 21 1. INTRODUCCIÓN 1.1 Objetivos Los objetivos del presente informe de análisis de riesgo de control ambiental en las esclusas, pasillo y área de moldes de la planta de plásticos son: - Proporcionar los puntos de muestreo para partículas viables en esclusas, área de moldes y pasillo de forma definitiva. - Garantizar una mejora en la toma de muestra de partículas viables, mediante la implementación de dispositivos adecuados para ello. - Identificar los puntos con más alta medición de UFC, ya que esto puede servir para pesquisar valores fuera de límite. - Asegurar el cumplimiento con los criterios establecidos en la normativa vigente de la farmacopea europea. Anexo 1. 1.2 Alcance Este informe de análisis de riesgo de control ambiental, es aplicado a las esclusas, pasillo y área de moldes, ubicadas en Planta de plásticos del laboratorio Sanderson, perteneciente a Fresenius – Kabi Chile. 2. ABREVIACIONES Y DEFINICIONES. UFC: Unidad formadora de colonia. TSA: Agar Soya Tripticasa. Tasa: Coeficiente que expresa la relación entre la cantidad y la frecuencia de un fenómeno o un grupo de fenómenos. En este caso en particular sería en relación a los resultados que arrojen altas UFC. Varianza: Medida que indica cuán dispersa se encuentra una serie de valores. Una varianza igual a cero significa que todos los valores son idénticos, mientras que una varianza alta indica que los valores están muy dispersos de la media y de cada otro valor. Desviación Estándar: Es una medida del grado de dispersión de los datos con respecto al valor promedio. Se define como la raíz cuadrada de la viarianza. Análisis de distribución de Poisson: Análisis estadístico que entrega información sobre distribución de datos, otorgando como resultado una tasa; un parámetro positivo que INFORME DE ANÁLISIS DE RIESGO CONTROL AMBIENTAL VA-IAR-XXX, PUNTO 13. No: CC-ICC-XXX Versión: 00 Página 7 de 21 representa el número de veces que se espera que ocurra el fenómeno durante un intervalo dado de tiempo. SCD: Suma de los cuadrados dentro de los grupos. Variación dentro de las muestras o intragrupos. Cuantifica la dispersión de valores de cada muestra con respecto a sus correspondientes medias. SCE: Suma de los cuadrados entre los grupos. Variación entre muestras o intergrupos. Cuantifica la dispersión de las medias de las muestras con respecto a la media global. F: Valor del estadístico de prueba de Fischer. Anova: Análisis estadístico de varianza de un factor. Realiza un estudio de las medias de un grupo de datos, demostrando si existen diferencias significativas entre ellas. 3. MATERIALES Y EQUIPOS A UTILIZAR. - Placas de sedimentación de TSA. 2 atriles móviles de acero inoxidable. (Anexo IV) 2 carros móviles de acero inoxidable. (Anexo V) 4. METODOLOGÍA 4.1- Toma de muestras Para área de moldes y esclusas, las placas de sedimentación, como se especifica en el procedimiento CC-IN-XXX “Control ambiental por método de placa por sedimentación”, fueron puestas directamente sobre una superficie limpia perteneciente a la sala (sobre una lámina de aluminio), mientras que para el pasillo se utilizó atriles móviles, sobre los cuales eran puestas las placas de sedimentación por 4 horas, como se especifica en el mismo instructivo. El muestreo se extendió por un período de un mes y una semana. La cantidad de puntos muestreados, así como la frecuencia de muestreo se determinó en base al tamaño de la sala, cercanía a zonas más críticas y tránsito de personal. La frecuencia fue de 3 veces al día para el pasillo, mientras que para las esclusas y área de moldes, la frecuencia fue de 2 veces por día. INFORME DE ANÁLISIS DE RIESGO CONTROL AMBIENTAL VA-IAR-XXX, PUNTO 13. No: CC-ICC-XXX Versión: 00 Página 8 de 21 4.2- Tratamiento de datos. Para las esclusas, el tratamiento de datos se realizó a través de un análisis estadístico de distribución de Poisson, del cual se obtiene la tasa de incidencia, en este caso UFC/punto. Para área de moldes y pasillo, el tratamiento de datos se realizó a través de un análisis de varianzas de un factor (ANOVA). 4.3- Distribución de datos. Los datos fueron divididos en 3 grupos: Grupo de datos 1: Datos obtenidos desde el pasillo de la planta plástico entre el 06.11.2013 y el 19.12.2013. Grupo de datos 2: Datos obtenidos desde área de moldes entre el 06.11.2013 y el 29.11.2013 Grupo de datos 3: Datos obtenidos desde las esclusas p07b-p1 y p19b-p1 entre el 06.11.2013 y el 02.12.2013 Tabla 1. Grupo de datos 1 2 3 Nombre sala Pasillo Área de moldes Esclusas Método Placa sedimentación Placa sedimentación Placa sedimentación Frecuencia Fecha inicio muestreo Fecha término muestreo 3/día 2/día 2/día 06-11-2013 06-11-2013 06-11-2013 19-12-2013 29-11-2013 02-12-2013 INFORME DE ANÁLISIS DE RIESGO CONTROL AMBIENTAL VA-IAR-XXX, PUNTO 13. No: CC-ICC-XXX Versión: 00 Página 9 de 21 5. RESULTADOS. 5.1 Grupo de datos 1: Pasillo. (Anexo I). Diagrama 1: Puntos de muestreo pertenecientes al pasillo planta de plástico, 1°er piso. Modificación del plano ING-PL-XXX-X, siendo P1, P2, P3, P4, P5, P6, P7 Y P8, encerrados en hexágonos, los puntos N°1 al N°8, respectivamente. Pasillo P29-P1, grado C. Como puede observarse, este pasillo conecta varias salas, incluyendo salas más críticas, como las de envase y preparación. INFORME DE ANÁLISIS DE RIESGO CONTROL AMBIENTAL VA-IAR-XXX, PUNTO 13. No: CC-ICC-XXX Versión: 00 Página 10 de 21 Tabla 2 PROMEDIO DESVIACIÓN PUNTOS DE CANTIDAD VARIANZA MÁXIMOS SUMA UFC ESTÁNDAR MUESTREO DE DATOS 1 2 3 4 5 6 7 8 21 21 21 21 21 20 21 21 12 47 80 183 71 240 120 28 0,571 2,238 3,810 8,714 3,381 12,000 5,714 1,333 0,746 1,758 2,136 5,051 1,936 7,636 4,088 1,390 0,557 3,090 4,562 25,514 3,748 58,316 16,714 1,933 3 7 8 18 8 34 18 4 Análisis descriptivo para cada punto de muestreo de sala, al 95% de confianza. Puntos con mayor varianza, demuestra una mayor dispersión de datos, ampliando la campana de gauss, demostrando lo reflejado en Gráfico 1. Tabla 3 ANÁLISIS DE VARIANZA (ANOVA) Origen de las variaciones Suma de cuadrados Grados de libertad Promedio de los cuadrados Entre grupos Dentro de los grupos 2086,756 2367,524 7 160 298,108 14,797 F** 20,146 Valor Probabilidad crítico para F* 3,111E-19 Total 4454,280 167 Se rechaza hipótesis nula. “F**” mayor a “valor crítico para F*”. Se demuestra que existen diferencias significativas entre las medias de los datos pertenecientes al grupo 1. 2,067 INFORME DE ANÁLISIS DE RIESGO CONTROL AMBIENTAL VA-IAR-XXX, PUNTO 13. No: CC-ICC-XXX Versión: 00 Página 11 de 21 Gráfico 1 Distribución de puntos de muestreo UFC 30 20 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Puntos de muestreo Distribución de UFC en puntos de muestreo: Distribución de recuentos de partículas viables, según punto de muestreo en pasillo. Existen puntos que arrojaron valores significativamente más altos que otros. En la siguiente tabla, se aprecia que las tasas también se alejan considerablemente unas de otra. Sin embargo, nunca se encuentra fuera de especificación. Tabla 4 Punto de Muestreo 1 (λ) Tasa 0,571 2 2,238 3 3,810 4 8,714 5 3,381 6 12,000 5,714 7 8 1,333 Estos puntos se ven reflejados en el diagrama 4, “Resumen de Resultados”. Se puede apreciar una diferencia significativa entre los puntos. El punto 6 es el que presenta la mayor tasa de contaminación. Esto puede deberse a que este punto se encuentra en el pasillo en una zona que está entre ambas esclusas personal, lo que genera mayor tránsito de operario en esta zona. Luego, le siguen los puntos 4 y 7, altos también, probablemente por el hecho de estar ubicados cerca de las esclusas personal. (Datos Obtenidos de Anexo VI) INFORME DE ANÁLISIS DE RIESGO CONTROL AMBIENTAL VA-IAR-XXX, PUNTO 13. No: CC-ICC-XXX Versión: 00 Página 12 de 21 5.2 Grupo de datos 2: Área de moldes. (Anexo II). Diagrama 2: Puntos de muestreo pertenecientes a área de moldes de la planta de plástico, 1°er piso. Modificación del plano ING-PL-XXX-X, siendo P1 y P2, encerrados en hexágonos, los puntos N°1 y N°2, respectivamente. Área de moldes, grado C. En esta sala se almacenan moldes y otras herramientas. INFORME DE ANÁLISIS DE RIESGO CONTROL AMBIENTAL VA-IAR-XXX, PUNTO 13. No: CC-ICC-XXX Versión: 00 Página 13 de 21 Tabla 5 PUNTOS CANTIDAD DE DE DATOS MUESTREO PROMEDIO DESVIACIÓN VARIANZA UFC ESTÁNDAR SUMA MÁXIMOS 1 20 12 0,600 0,995 0,990 3 2 20 27 1,350 1,694 2,871 7 Análisis descriptivo para ambos puntos. Se aprecia una mayor varianza del punto 2, así como una mayor tasa (promedio). Tabla 6 Punto de Muestreo 1 2 (λ) Tasa 0,600 1.350 Estos puntos se ven reflejados en el diagrama 5, “Resumen de Resultados”. En la tabla anterior se puede ver que el punto 2 tiene una tasa más de 2 veces mayor que el punto 1, aunque ambas tasas reflejan un constante bajo recuento. Esto puede deberse a que el punto 2 está más cerca de la puerta de entrada. (Datos Obtenidos de Anexo VII) INFORME DE ANÁLISIS DE RIESGO CONTROL AMBIENTAL VA-IAR-XXX, PUNTO 13. No: CC-ICC-XXX Versión: 00 Página 14 de 21 5.3 Grupo de datos 3 Esclusas. (Anexo III). Diagrama 3 Puntos de muestreo de esclusas p07b-p1 y p19b-p1 de la planta de plástico, 1°er piso. Modificación del plano ING-PL-XXX-X. Cada punto se muestra encerrado en hexágono, siendo P1 y P2 los puntos N°1 y N°2, respectivamente. P2 se encuentra ubicado en la esclusa P19-b-P1, grado C. P1 se encuentra ubicado en la esclusa P07b-P1, grado D. Ambas esclusas corresponden a áreas de ingreso de personal al pasillo P-29-P1 desde un área no controlada. También debe mencionarse que la esclusa P07b-P1 corresponde a un área donde el personal se cambia de ropa, mientras que la esclusa P19-b-P1 es una esclusa de tránsito entre la esclusa P19a-P1 (donde el personal se cambia de ropa) y el pasillo. INFORME DE ANÁLISIS DE RIESGO CONTROL AMBIENTAL VA-IAR-XXX, PUNTO 13. No: CC-ICC-XXX Versión: 00 Página 15 de 21 Tabla 8 PUNTOS CANTIDAD DE DE DATOS MUESTREO PROMEDIO DESVIACIÓN VARIANZA UFC ESTÁNDAR SUMA MÁXIMOS 1 20 606 30,3 15,563 242,221 57 2 20 169 8,45 7,924 62,787 30 Análisis descriptivo para ambos puntos. Se aprecia una mayor varianza del punto 1, así como una mayor tasa (promedio). Tabla 7. Punto de Muestreo 1 2 (λ) Tasa 30,3 8,45 En la tabla anterior se puede ver que el punto 1 tiene una tasa significativamente mayor que el punto 2, aunque cabe mencionar que ninguna esclusa alcanza valores fuera de especificación. (Datos Obtenidos de Anexo VIII) INFORME DE ANÁLISIS DE RIESGO CONTROL AMBIENTAL VA-IAR-XXX, PUNTO 13. No: CC-ICC-XXX Versión: 00 Página 16 de 21 5.2 Resumen Resultados A continuación, se muestran destacados en un círculo los puntos con mayor frecuencia de altos recuentos de partículas viables según las tablas 4, 6 y 7, para las esclusas, pasillo y área de moldes. Cabe destacar que no existen resultados fuera de especificación. Diagrama 4. Pasillo. Modificado del plano ING-PL-XXX-X INFORME DE ANÁLISIS DE RIESGO CONTROL AMBIENTAL VA-IAR-XXX, PUNTO 13. No: CC-ICC-XXX Versión: 00 Página 17 de 21 Diagrama 5. Modificado del plano ING-PL-XXX-X INFORME DE ANÁLISIS DE RIESGO CONTROL AMBIENTAL VA-IAR-XXX, PUNTO 13. No: CC-ICC-XXX Versión: 00 Página 18 de 21 Diagrama 6. Modificado del plano ING-PL-XXX-X = Punto con mayor frecuencia de altos recuentos. INFORME DE ANÁLISIS DE RIESGO CONTROL AMBIENTAL VA-IAR-XXX, PUNTO 13. No: CC-ICC-XXX Versión: 00 Página 19 de 21 6. OBSERVACIONES. 1. No se incluyeron en este estudio las siguientes esclusas (según plano ING-PLXXX-X): esclusa peronal 2 (P07a-P1), esclusa personal 2 (P19a-P1), esclusas Nº1 y Nº2 sala preparación 1 (P26a-P1, P26b-P1), esclusa material (P04b-P1), y esclusa S/N (P06a-P1). La razón, es que estas esclusas no son críticas, ya que no conectan directamente al pasillo, se encuentran alejados de salas de envase o preparación, o bien no suponen actividades que tienden a generar mayor contaminación, como el cambio de ropa. Por lo mismo, se dio prioridad a aquellas esclusas por las cuales el personal se cambia de ropa e ingresa directamente al pasillo (P29-P1), ya que éste a su vez es el portal de ingreso a diversas salas más críticas (salas de envase y preparación). 2. Se descarta del estudio Sala de control (P05-P1), la razón es que en esta sala los filtros son lavados y luego enviados a esterilizar al tercer piso. También, se descarta sala impresión de bolsas (P04-P1). La razón por la que no se incluyó en el estudio esta sala, es porque actualmente sólo se utiliza para imprimir pequeños lotes de bolsas, con una frecuencia promedio de una vez al mes. Además, las bolsas no son abiertas durante el proceso, y sólo son impresas por una de las caras. 3. Para la toma de muestras en las esclusas P07b-P1 y P19b-P1, las placas fueron puestas sobre estructuras propias de la sala, específicamente sobre el estante de rejilla y sobre la parte superior de éste, con la respectiva alusa para crear una barrera entre la placa y el estante. Se utilizó esta estructura para muestrear debido al pequeño tamaño de las esclusas, por lo que resultaba inconveniente poner un atril. 4. Para la toma de muestras en área de moldes, las placas también fueron puestas sobre una estructura propia de la sala, específicamente sobre el estante más grande de ésta. Esto fue por la falta de disponibilidad de atriles y carros, a los que se dio prioridad para muestrear el pasillo. Además, debido al alto tránsito de material y personal, un atril hubiese significado congestión en la sala. INFORME DE ANÁLISIS DE RIESGO CONTROL AMBIENTAL VA-IAR-XXX, PUNTO 13. No: CC-ICC-XXX Versión: 00 Página 20 de 21 7. REGISTRO DE NO CONFORMIDADES (NC) Significativas (S) : Corresponden a aquellas que pueden afectar a la calidad del producto o al correcto desempeño del equipo o sistema y deben ser corregidas, luego de lo cual debe someterse nuevamente a la(s) prueba(s) correspondientes para evaluar su conformidad. No Significativas (NS) : Corresponden a aquellas que no afectan a la calidad del producto o al correcto desempeño del equipo o sistema y pueden o no ser corregidas (parcial o totalmente). Nº Test Descripción de la NC Observaciones: Categoría (S / NS) Nº de NC registrada Fecha de en Garantía de la levantamiento Calidad de NC INFORME DE ANÁLISIS DE RIESGO CONTROL AMBIENTAL VA-IAR-XXX, PUNTO 13. No: CC-ICC-XXX Versión: 00 Página 21 de 21 8. CONCLUSIÓN CONTROL AMBIENTAL SALAS PREPARACIÓN. El siguiente informe de análisis de riesgo presenta una conclusión sobre el control ambiental de partículas viables: INFORME FINAL CONTROL AMBIENTAL Conclusión: Se debe modificar el procedimiento CC-PE-XXX “Control ambiental de partículas viables en áreas clasificadas”, de acuerdo a los siguientes puntos: Para pasillo, mantener un número de 5 puntos de muestreo semanal como ya está establecido en el procedimiento CC-PE-XXX, pero cambiando la ubicación de éstos, siendo seleccionados ahora los nuevos puntos P1, P2, P3, P6 y P8 según el diagrama 5, debido a la proximidad de éstos a salas de envase y preparación, y por brindar una distribución uniforme). Para área de moldes, mantener la toma mensual de 1 punto, pero cambiarlo por el nuevo punto 2 (P2) (diagrama 5) por presentar una tasa de recuento más de 2 veces mayor que el punto 1. Analizar la posibilidad de instalar un portaplacas en las esclusas P07b-P1 y P19b-P1, a una altura de 1,5 m, que fue la altura actual a la que se realizó la medición en el estudio, de manera de facilitar el muestreo y proporcionar un lugar estable y adecuado para ubicar la placa. La firma del presente documento implica la completa revisión del informe y la de todos los datos que soportan: Preparado por: Cargo Paula Barría O. Revisado por: Elizabeth Lobos Aprobado por: Jennifer Twyman Firma Fecha Firma Fecha Firma Fecha Jefe Microbiología Cargo Subgerente de Control de Calidad Jefe de Laboratorio Cargo Gerente de Calidad Subgerente de Sistema de Calidad ANEXO I. Versión: 00 Página 1 de 4 TABLA DE DATOS P29-P1 (CLASE C, LIMITE = 50UFC) PASILLO PLANTA PLÁSTICO (CLASE C, LIMITE = 50UFC) FECHA PUNTO MUESTREO AGAR SERIE CANTIDAD (UFC) FECHA PUNTO MUESTREO AGAR SERIE CANTIDAD (UFC) 06-nov-13 1 TSA0411-11:54 3 06-nov-13 2 TSA0411-11:54 1 18-nov-13 1 TSA1511-14:26 1 18-nov-13 2 TSA1511-14:26 1 19-nov-13 1 TSA1511-14:26 1 19-nov-13 2 TSA1511-14:26 1 21-nov-13 1 TSA1911-10:46 0 21-nov-13 2 TSA1911-10:46 1 22-nov-13 1 TSA1911-10:46 0 22-nov-13 2 TSA1911-10:46 4 26-nov-13 1 TSA2011-11:57 0 26-nov-13 2 TSA2011-11:57 1 27-nov-13 1 TSA2511-13:20 1 27-nov-13 2 TSA2511-13:20 0 28-nov-13 1 TSA2711-11:54 0 28-nov-13 2 TSA2711-11:54 1 02-dic-13 1 TSA2811-12:31 0 02-dic-13 2 TSA2811-12:31 1 03-dic-13 1 TSA2811-12:31 0 03-dic-13 2 TSA2811-12:31 4 05-dic-13 1 TSA0212-10:58 1 05-dic-13 2 TSA0212-10:58 2 10-dic-13 1 TSA0912-11:34 0 10-dic-13 2 TSA0912-11:34 5 11-dic-13 1 0 11-dic-13 2 1 1 12-dic-13 2 TSA1012-12:35 TSA1012-12:35 2 12-dic-13 TSA1012-12:35 TSA1012-12:35 13-dic-13 1 TSA1212-09:59 0 13-dic-13 2 TSA1212-09:59 3 16-dic-13 1 TSA1312-08:52 0 16-dic-13 2 TSA1312-08:52 0 16-dic-13 1 TSA1312-08:52 1 16-dic-13 2 TSA1312-08:52 4 17-dic-13 1 TSA1612-11:05 1 17-dic-13 2 TSA1612-11:05 7 18-dic-13 1 TSA1612-11:05 0 18-dic-13 2 TSA1612-11:05 2 18-dic-13 1 TSA1612-11:05 1 18-dic-13 2 TSA1612-11:05 3 19-dic-13 1 TSA1812-09:33 1 19-dic-13 2 TSA1812-09:33 2 2 ANEXO I. Versión: 00 Página 2 de 4 TABLA DE DATOS P29-P1 (CLASE C, LIMITE = 50UFC) PASILLO PLANTA PLÁSTICO (CLASE C, LIMITE = 50UFC) FECHA PUNTO MUESTREO AGAR SERIE CANTIDAD (UFC) FECHA PUNTO MUESTREO AGAR SERIE CANTIDAD (UFC) 06-nov-13 3 TSA0411-11:54 2 06-nov-13 4 TSA0411-11:54 7 18-nov-13 3 TSA1511-14:26 3 18-nov-13 4 TSA1511-14:26 2 20-nov-13 3 TSA1911-10:46 8 20-nov-13 4 TSA1911-10:46 6 21-nov-13 3 TSA1911-10:46 4 21-nov-13 4 TSA1911-10:46 9 25-nov-13 3 1 25-nov-13 4 3 4 26-nov-13 4 TSA2211-12:26 TSA2011-11:57 3 26-nov-13 TSA2211-12:26 TSA2011-11:57 18 27-nov-13 3 TSA2511-13:20 2 27-nov-13 4 TSA2511-13:20 11 29-nov-13 3 TSA2711-11:54 0 29-nov-13 4 TSA2711-11:54 7 02-dic-13 3 TSA2811-12:31 4 02-dic-13 4 TSA2811-12:31 2 04-dic-13 3 TSA0212-10:58 7 04-dic-13 4 TSA0212-10:58 5 05-dic-13 3 TSA0312-14:36 0 05-dic-13 4 TSA0312-14:36 3 06-dic-13 3 TSA0412-16:15 3 06-dic-13 4 TSA0412-16:15 8 10-dic-13 3 TSA0912-11:34 4 10-dic-13 4 TSA0912-11:34 9 11-dic-13 3 TSA1012-12:35 5 11-dic-13 4 TSA1012-12:35 18 12-dic-13 3 TSA1112-09:51 6 12-dic-13 4 TSA1112-09:51 14 13-dic-13 3 TSA1112-09:51 6 13-dic-13 4 TSA1112-09:51 13 16-dic-13 3 TSA1312-08:52 6 16-dic-13 4 TSA1312-08:52 10 16-dic-13 3 TSA1312-08:52 5 16-dic-13 4 TSA1312-08:52 8 17-dic-13 3 TSA1612-11:05 4 17-dic-13 4 TSA1612-11:05 18 18-dic-13 3 TSA1612-11:05 3 18-dic-13 4 TSA1612-11:05 6 19-dic-13 3 TSA1812-09:33 3 19-dic-13 4 TSA1812-09:33 6 ANEXO I. Versión: 00 Página 3 de 4 TABLA DE DATOS P29-P1 (CLASE C, LIMITE = 50UFC) PASILLO PLANTA PLÁSTICO (CLASE C, LIMITE = 50UFC) FECHA PUNTO MUESTREO AGAR SERIE CANTIDAD (UFC) FECHA PUNTO MUESTREO AGAR SERIE CANTIDAD (UFC) 06-nov-13 5 TSA0411-11:54 4 06-nov-13 6 TSA0411-11:54 2 19-nov-13 5 TSA1511-14:26 5 19-nov-13 6 TSA1511-14:26 15 20-nov-13 5 TSA1911-10:46 6 20-nov-13 6 TSA1911-10:46 15 21-nov-13 5 TSA1911-10:46 2 21-nov-13 6 TSA1911-10:46 11 25-nov-13 5 TSA2211-12:26 1 25-nov-13 6 TSA2211-12:26 5 26-nov-13 5 3 26-nov-13 6 5 2 28-nov-13 6 TSA2211-12:26 TSA2511-13:20 17 28-nov-13 TSA2211-12:26 TSA2511-13:20 29-nov-13 5 TSA2711-11:54 2 29-nov-13 6 TSA2711-11:54 5 03-dic-13 5 TSA0212-10:58 2 03-dic-13 6 TSA0212-10:58 14 04-dic-13 5 TSA0212-10:58 1 04-dic-13 6 TSA0212-10:58 11 04-dic-13 5 TSA0212-10:58 2 04-dic-13 6 TSA0212-10:58 6 06-dic-13 5 TSA0412-16:15 2 06-dic-13 6 TSA0412-16:15 5 12-dic-13 5 TSA1112-09:51 6 12-dic-13 6 TSA1112-09:51 13 13-dic-13 5 TSA1112-09:51 2 13-dic-13 6 TSA1112-09:51 11 16-dic-13 5 TSA1312-08:52 5 16-dic-13 6 TSA1312-08:52 34 17-dic-13 5 TSA1612-11:05 5 17-dic-13 6 TSA1612-11:05 7 17-dic-13 5 TSA1612-11:05 4 17-dic-13 6 TSA1612-11:05 0 18-dic-13 5 TSA1612-11:05 2 18-dic-13 6 TSA1612-11:05 6 18-dic-13 5 TSA1312-08:52 8 18-dic-13 6 TSA1312-08:52 26 18-dic-13 5 TSA1312-08:52 2 18-dic-13 6 TSA1312-08:52 10 19-dic-13 5 TSA1812-09:33 5 19-dic-13 6 TSA1812-09:33 17 10 ANEXO I. Versión: 00 Página 4 de 4 TABLA DE DATOS P29-P1 (CLASE C, LIMITE = 50UFC) PASILLO PLANTA PLÁSTICO (CLASE C, LIMITE = 50UFC) FECHA PUNTO MUESTREO AGAR SERIE CANTIDAD (UFC) FECHA PUNTO MUESTREO AGAR SERIE CANTIDAD (UFC) 18-nov-13 7 TSA1511-14:26 3 18-nov-13 8 TSA1511-14:26 0 19-nov-13 7 2 19-nov-13 8 7 4 20-nov-13 8 TSA1811-11:09 TSA1511-14:26 0 20-nov-13 TSA1811-11:09 TSA1511-14:26 22-nov-13 7 TSA1911-10:46 7 22-nov-13 8 TSA1911-10:46 1 25-nov-13 7 7 25-nov-13 8 7 1 27-nov-13 8 TSA2211-12:26 TSA2511-13:20 1 27-nov-13 TSA2211-12:26 TSA2511-13:20 28-nov-13 7 TSA2511-13:20 3 28-nov-13 8 TSA2511-13:20 1 02-dic-13 7 TSA2811-12:31 4 02-dic-13 8 TSA2811-12:31 2 03-dic-13 7 TSA0212-10:58 9 03-dic-13 8 TSA0212-10:58 1 05-dic-13 7 TSA0212-10:58 6 05-dic-13 8 TSA0212-10:58 0 10-dic-13 7 TSA0912-11:34 3 10-dic-13 8 TSA0912-11:34 0 10-dic-13 7 TSA0912-11:34 6 10-dic-13 8 TSA0912-11:34 4 11-dic-13 7 TSA1012-12:35 10 11-dic-13 8 TSA1012-12:35 2 11-dic-13 7 TSA1012-12:35 7 11-dic-13 8 TSA1012-12:35 4 12-dic-13 7 TSA1112-09:51 4 12-dic-13 8 TSA1112-09:51 3 13-dic-13 7 TSA1112-09:51 9 13-dic-13 8 TSA1112-09:51 1 16-dic-13 7 TSA1312-08:52 18 16-dic-13 8 TSA1312-08:52 4 17-dic-13 7 TSA1612-11:05 3 17-dic-13 8 TSA1612-11:05 0 17-dic-13 7 TSA1612-11:05 1 17-dic-13 8 TSA1612-11:05 1 19-dic-13 7 TSA1812-09:33 2 19-dic-13 8 TSA1812-09:33 0 19-dic-13 7 TSA1812-09:33 11 19-dic-13 8 TSA1812-09:33 2 1 0 ANEXO II. Versión: 00 Página 1 de 1 TABLA DE DATOS AREA DE MOLDES (CLASE C, LIMITE = 50UFC) P25-P1 (CLASE C, LIMITE = 50UFC) FECHA PUNTO MUESTREO AGAR SERIE CANTIDAD (UFC) FECHA PUNTO MUESTREO AGAR SERIE CANTIDAD (UFC) 06-nov-13 1 TSA0411-11:54 0 06-nov-13 2 TSA0411-11:54 0 18-nov-13 1 TSA1511-14:26 0 18-nov-13 2 TSA1511-14:26 1 18-nov-13 1 TSA1511-14:26 0 18-nov-13 2 TSA1511-14:26 2 19-nov-13 1 TSA1511-14:26 0 19-nov-13 2 TSA1511-14:26 0 19-nov-13 1 TSA1911-10:46 0 19-nov-13 2 TSA1911-10:46 0 20-nov-13 1 TSA1911-10:46 3 20-nov-13 2 TSA1911-10:46 2 20-nov-13 1 TSA1911-10:46 1 20-nov-13 2 TSA1911-10:46 7 21-nov-13 1 TSA1911-10:46 0 21-nov-13 2 TSA1911-10:46 4 21-nov-13 1 TSA1911-10:46 1 21-nov-13 2 TSA1911-10:46 2 22-nov-13 1 TSA1911-10:46 1 22-nov-13 2 TSA1911-10:46 1 2 TSA2011-11:57 1 22-nov-13 1 TSA2011-11:57 0 22-nov-13 25-nov-13 1 TSA2011-11:57 2 25-nov-13 2 TSA2011-11:57 2 25-nov-13 1 TSA2011-11:57 0 25-nov-13 2 TSA2011-11:57 1 26-nov-13 1 TSA2011-11:57 0 26-nov-13 2 TSA2011-11:57 0 26-nov-13 1 TSA2511-13:20 1 26-nov-13 2 TSA2511-13:20 1 27-nov-13 1 TSA2511-13:20 3 27-nov-13 2 TSA2511-13:20 2 27-nov-13 1 TSA2511-13:20 0 27-nov-13 2 TSA2511-13:20 0 28-nov-13 1 TSA2711-11:54 0 28-nov-13 2 TSA2711-11:54 0 28-nov-13 1 TSA2711-11:54 0 28-nov-13 2 TSA2711-11:54 0 29-nov-13 1 TSA2811-12:31 0 29-nov-13 2 TSA2811-12:31 1 ANEXO III. Versión: 00 Página 1 de 2 TABLA DE DATOS ESCLUSAS PLANTA PLÁSTICO P07B-P1 (CLASE D, LIMITE = 100UFC) FECHA PUNTO MUESTREO AGAR SERIE CANTIDAD (UFC) 06-nov-13 1 TSA0411-11:54 14 18-nov-13 1 TSA1511-14:26 36 19-nov-13 1 TSA1511-14:26 53 19-nov-13 1 TSA1511-14:26 30 20-nov-13 1 TSA1911-10:46 47 20-nov-13 1 TSA1911-10:46 38 21-nov-13 1 TSA1911-10:46 48 21-nov-13 1 TSA1911-10:46 35 22-nov-13 1 TSA1911-10:46 57 22-nov-13 1 TSA1911-10:46 35 25-nov-13 1 TSA2011-11:57 10 25-nov-13 1 TSA2011-11:57 24 26-nov-13 1 TSA2011-11:57 6 26-nov-13 1 TSA2011-11:57 32 27-nov-13 1 TSA2511-13:20 16 27-nov-13 1 TSA2511-13:20 17 28-nov-13 1 TSA2511-13:20 8 28-nov-13 1 TSA2711-11:54 31 29-nov-13 1 TSA2711-11:54 49 02-dic-13 1 TSA2811-12:31 20 ANEXO III. Versión: 00 Página 2 de 2 TABLA DE DATOS ESCLUSAS PLANTA PLÁSTICO P19B-P1 (CLASE C, LIMITE = 50UFC) FECHA PUNTO MUESTREO AGAR SERIE CANTIDAD (UFC) 06-nov-13 1 TSA0411-11:54 8 06-nov-13 1 TSA0411-11:54 4 18-nov-13 1 TSA1511-14:26 2 18-nov-13 1 TSA1511-14:26 1 19-nov-13 1 TSA1511-14:26 10 19-nov-13 1 TSA1511-14:26 4 20-nov-13 1 TSA1911-10:46 0 20-nov-13 1 TSA1911-10:46 0 21-nov-13 1 TSA1911-10:46 14 21-nov-13 1 TSA1911-10:46 0 22-nov-13 1 TSA1911-10:46 22 22-nov-13 1 TSA2011-11:57 18 25-nov-13 1 TSA2011-11:57 8 25-nov-13 1 TSA2011-11:57 11 26-nov-13 1 TSA2011-11:57 6 26-nov-13 1 TSA2011-11:57 13 27-nov-13 1 TSA2511-13:20 9 27-nov-13 1 TSA2511-13:20 3 28-nov-13 1 TSA2711-11:54 6 28-nov-13 1 TSA2711-11:54 30 ANEXO IV. ATRIL MÓVIL Área: Planta de Plástico. 1º piso. Versión: 00 Página: 1 de 1 Figura 1: Atril móvil para muestreo de partículas viables dentro de áreas clasificadas, para placas de sedimentación de TSA, SDA y/o equipos muestreadores de aire Air Ideal y Mas100. ANEXO V. CARRO MOVIL Página 1 Figura 1: Carro móvil para muestreo de partículas viables dentro de áreas clasificadas, para placas de sedimentación de TSA, SDA y/o equipos muestreadores de aire Air Ideal y Mas100. ANEXO VI VA-IAR-XXX, PUNTO 13. Página 1 de 1 Tabla de Frecuencia Cuenta de Resultado (ufc) 1 2 3 4 5 6 7 8 Punto de muestreo Punto de Muestreo 0 0 11 2 2 0 0 0 0 7 1 2 3 1 9 7 1 0 2 0 2 7 4 2 0 5 2 2 9 1 2 3 5 3 1 2 4 2 1 0 4 1 6 4 0 3 5 0 2 0 3 3 7 5 0 1 2 1 4 3 0 0 8 6 0 0 3 3 2 2 2 0 9 7 0 1 1 2 0 1 3 0 8 0 0 1 2 1 0 0 0 UFC 9 10 11 13 14 15 17 18 26 34 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 1 1 1 1 0 0 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 3 1 1 2 2 0 1 1 2 1 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 UFC 10 11 13 14 15 17 18 26 34 Total Tasa 1 0 9 0 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 12 0,571429 2 0 7 10 6 12 5 0 7 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 47 2,238095 3 0 1 4 12 20 10 18 7 8 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 80 3,809524 4 0 0 4 6 0 5 18 14 16 18 10 11 13 14 0 0 54 0 0 183 8,714286 5 0 2 18 3 8 20 12 0 8 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 71 3,380952 6 0 0 2 0 0 15 12 7 0 0 20 33 13 14 30 34 0 26 34 240 12 7 0 2 4 12 12 0 12 21 0 18 10 11 0 0 0 0 18 0 0 120 5,714286 8 0 7 6 3 12 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 28 1,333333 Total 21 21 21 21 21 20 21 21 ANEXO VI VA-IAR-XXX, PUNTO 13. Página 2 de 1 ANEXO VII VA-IAR-XXX, PUNTO 13. Página 1 de 1 Tabla de Frecuencia UFC Cuenta de Resultado (ufc) 1 Punto de muestreo 2 Punto de Muestreo 0 1 13 7 2 4 6 3 1 5 4 2 0 5 0 1 0 0 6 0 0 7 0 1 Total 20 20 UFC 0 1 2 3 4 5 6 7 Total Tasa 1 0 4 2 6 0 0 0 0 12 0,6 2 0 6 10 0 4 0 0 7 27 1,35 ANEXO VIII VA-IAR-XXX, PUNTO 13. Página 1 de 1 Cuenta de Resultado (ufc) 1 Punto de muestreo 2 Tabla de Frecuencia UFC 0 1 2 3 4 6 8 9 10 11 13 14 16 17 18 20 22 24 30 31 32 35 36 38 47 48 49 53 57 0 3 0 1 0 1 0 1 0 2 1 2 1 2 0 1 1 1 0 1 0 1 1 1 1 0 1 0 0 1 1 0 0 1 1 0 1 1 1 0 1 0 2 0 1 0 1 0 1 0 1 0 UFC Punto de Muestreo 0 1 2 3 4 6 8 9 10 11 13 14 16 17 18 20 22 24 30 31 32 35 36 38 47 48 49 53 57 1 0 0 0 0 0 6 8 0 10 0 0 14 16 17 0 20 0 24 30 31 32 70 36 38 47 48 49 53 57 2 0 1 2 3 8 12 16 9 10 11 13 14 0 0 18 0 22 0 30 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0 Total 606 169 1 0 Total 20 20 Tasa 30,3 8,45
