Metales: toxicología y antídotos

60
Metales: toxicología y antídotos
J. Flórez
I.
TOXICOLOGÍA DE LOS METALES
1.
Principios generales
Existen elementos metálicos en todos los organismos
vivos, en los que desempeñan papeles muy diversos: pueden comportarse como elementos estructurales, estabilizadores de estructuras biológicas, activadores enzimáticos y componentes de sistemas redox. Por ello, algunos
metales son elementos esenciales de funciones biológicas, pero si se presentan en exceso, todos se convierten
en elementos tóxicos.
En la naturaleza, los elementos metálicos se encuentran en varias formas de oxidación: compuestos inorgánicos convencionales, como las sales iónicas simples,
complejos metálicos o compuestos de coordinación y
compuestos organometálicos. Los átomos que forman los
compuestos metálicos pueden estar unidos por enlaces
iónicos, covalentes y por enlaces que poseen un carácter
intermedio. Cuando se disuelven en agua, muchos compuestos metálicos se disocian en iones, comportándose a
menudo como cationes, aunque, en ocasiones, pueden
ser oxoaniones. Pueden formar también compuestos con
otros metales.
La exposición de los seres humanos a los elementos
metálicos, así como la contaminación del ambiente, se
debe tanto a factores naturales (p. ej., erosión de los depósitos de minerales metálicos en la superficie), como a
factores derivados de las actividades humanas (p. ej., minería, fundiciones, combustión del petróleo y de sus múltiples derivados, y aplicaciones industriales de los metales). El uso industrial y comercial de los metales continúa
creciendo con rapidez: se encuentran nuevas aplicaciones a metales menos familiares, como los metales de transición; se usan con profusión catalizadores, en su mayoría de carácter metálico; la industria plástica utiliza
compuestos metálicos como estabilizadores de la temperatura; el chapeado o la producción de lubricantes requieren también el uso de compuestos metálicos. Por
todo ello, aumenta considerablemente la descarga de metales al medio ambiente humano; lo que varía es la distancia que puedan recorrer desde su origen, pero a veces es considerable, tanto por aire como por agua o por
tierra.
En el momento actual, la información disponible sobre la toxicidad de los metales en la especie humana proviene de la sanidad industrial. Existen unos 20 metales
que provocan cuadros tóxicos bien definidos en el hombre; los mejor estudiados son los causados por plomo,
mercurio, arsénico, cadmio y manganeso, pero hay otros
que producen no menos preocupación, como el antimonio y el cobalto, compuestos organometálicos del estaño, molibdeno, aluminio, antimonio, tungsteno o bario.
Desde el punto de vista de la toxicología ambiental, los
elementos que causan mayor preocupación son el cadmio, el plomo, el mercurio y el arsénico, debido a la abundancia y extensión de su presencia y a su capacidad de incorporarse a amplios sectores de población.
Los metales no sufren procesos de metabolización o
desintegración. Una vez absorbidos, el metal queda en el
organismo hasta ser excretado; del mismo modo, resulta
muy difícil eliminarlo del ambiente. De ahí que muchos
de ellos posean una semivida biológica muy larga y tiendan a acumularse en el organismo a lo largo de la vida.
Las principales vías de exposición a los metales son la
respiratoria, la digestiva y, en menor grado, la dérmica,
pero la más importante, como vía de exposición ocupacional, es la inhalatoria. Además, el aire contaminado
afecta el suelo y el agua, con lo que contamina también
los cultivos y alimentos de origen animal que después serán ingeridos. La inhalación del tabaco es también una
fuente importante de contaminación, ya que el humo contiene cadmio, níquel, arsénico y plomo.
Como regla general, el primer efecto biológico de un
metal surge en un órgano determinado, que es específico
para ese metal y en circunstancias específicas. Para que
aparezca dicho efecto es necesario que el metal alcance
cierta concentración en las células de ese órgano. La concentración crítica celular se ha definido como la concentración de metal a la que aparecen cambios funcionales
lesivos, sean reversibles o irreversibles. La concentración
crítica en un órgano es la concentración media alcanzada
en un órgano, capaz de afectar un número suficientemente grande de sus células más sensibles. Como es evidente, estas concentraciones críticas pueden variar de un
individuo a otro, en función de sus diferencias biológicas
de sensibilidad. Es útil también el término órgano crítico,
que en el pasado designaba al órgano que era afectado
1007
1008
Farmacología humana
más gravemente, pero que en la actualidad sirve para
identificar al órgano que primero alcance una concentración crítica en unas circunstancias determinadas de
exposición y para una población determinada. De este
modo, el término adquiere un valor claramente preventivo, ya que, al detectar el comienzo de una intoxicación,
se convierte en alarma para prevenir efectos más graves.
2.
Aluminio
El aluminio es el metal más abundante en la corteza
terrestre. Desde el punto de vista industrial y comercial, se emplea cada vez más en la tecnología eléctrica, en
la industria de transporte, embalaje y construcción, así
como utensilios domésticos y envasados. Los compuestos
de aluminio se utilizan en el procesamiento, el empaquetamiento y la preservación de alimentos y como adicionantes de alimentos; el sulfato de aluminio se usa
también mucho para sedimentación de partículas en el
tratamiento de agua potable. Terapéuticamente, los derivados de alumnio se emplean como antiácidos (v.
cap. 45) y para reducir la hiperfosfatemia de la insuficiencia renal (v. cap. 57). El aluminio forma parte también de numerosos antiperspirantes de aplicación tópica
en forma de cloruro, sulfato, etc. (v. cap. 75).
Aunque suele afirmarse que no se absorbe en el tubo digestivo, existe
cierta absorción que es fácilmente equilibrada por la excreción renal,
pero, en caso de insuficiencia renal, la administración de aluminio en
forma de hidróxido puede provocar acumulación creciente en el organismo, depositándose sobre todo en el tejido pulmonar, el cerebro y los
huesos. En algunas regiones existen también aguas que contienen una
concentración elevada de aluminio; el empleo de estas aguas en la diálisis de enfermos con insuficiencia renal provoca una acumulación importante de aluminio en el organismo, que ha provocado brotes epidemiológicos de intoxicación, toxicidad aguda y crónica.
La exposición continuada al polvo de aluminio causa una reacción
fibrótica pulmonar, que llega a ser mortal. En los enfermos urémicos
dializados con agua rica en aluminio aparece encefalopatía con signos
agudos de mioclonías y disartria, signos crónicos que pueden llegar a la
demencia y osteodistrofia renal con dolores óseos y abundantes fracturas, resistente a la vitamina D. En los pacientes que toman hidróxido
de aluminio para controlar la hiperfosfatemia, existe también cierto
riesgo de que aparezcan estos signos tóxicos.
Su tratamiento exige la desionización del agua de diálisis y la reducción de la ingesta de aluminio. En algunos casos, la deferoxamina
ha mostrado cierta capacidad de deplecionar los depósitos de aluminio.
3.
Antimonio
Forma parte de aleaciones con otros metales. Los compuestos de antimonio se emplean para producir materiales y tejidos resistentes al fuego, para fabricación de
cerámica y vidrios, y para sostener otros metales y pigmentos. Se utiliza también en algunos compuestos con fines terapéuticos (v. cap. 73).
El antimonio se absorbe principalmente por vía digestiva y se elimina con rapidez por orina y heces, siendo mayor la vía urinaria para
los compuestos pentavalentes; sin embargo, una pequeña fracción
puede permanecer en el organismo durante tiempo prolongado.
La acción tóxica aguda y crónica observada más a menudo se debe
a la exposición ambiental de carácter industrial. Provoca signos irritativos respiratorios que pueden ocasionar el edema agudo de pulmón.
Los efectos crónicos aparecen después de varias semanas de exposición,
en forma de rinitis, faringitis, hemorragias nasales, traqueítis, cuadros
de tipo neumoconiótico y enfisema pulmonar. En la piel puede producir erupciones pustulares. Puede originar alteraciones en el ECG, habiéndose descrito algunas muertes repentinas en trabajadores expuestos a altas concentraciones de antimonio. Por vía oral, puede inducir
cuadros agudos intestinales. No existe un tratamiento específico de esta
intoxicación.
4.
Arsénico
Los compuestos de arsénico se clasifican en tres grupos: a) compuestos con arsénico inorgánico; b) compuestos con arsénico orgánico, y c) el gas arsina. Tanto
los compuestos orgánicos como los inorgánicos pueden
tener el arsénico en forma trivalente y pentavalente.
En la naturaleza, el arsénico se encuentra en las minas
de sulfuro; la arsenopirita es el mineral más común que
contiene arsénico. Los usos más frecuentes del arsénico
son: como pesticidas (arsenato de plomo, arsenato cálcico o arsenito sódico), como herbicidas (arsenato monosódico, ácido dimetilarsínico o ácido cacodílico), como
desecante de algodón (ácido arsénico) y como conservante de madera (arsenato de cinc y cromo). Sirve también para modificar el color del vidrio, para la fabricación
de vidrio ópalo y esmaltes, y para la purificación de gases industriales. El arsénico elemental se utiliza también
en la fabricación de diversas aleaciones con el fin de aumentar su dureza y su resistencia al calor.
En el ambiente, el arsénico se encuentra a concentraciones elevadas en ciertos alimentos marinos (peces y
mariscos) y en alimentos obtenidos de áreas sometidas a
tratamiento con arsénico (insecticidas y herbicidas); en
las aguas naturales, la concentración es muy variable, dependiendo del terreno y, por supuesto, de la existencia
de posibles fuentes de contaminación. Lógicamente, las
fábricas de fundición, la combustión de la hulla y las fábricas de insecticidas u otros productos que contengan arsénico constituyen focos de particular peligro de exposición, ya que el arsénico puede acceder por vía inhalatoria
y depositarse a lo largo de la mucosa de las vías respiratorias y penetrar después en el organismo.
La absorción intestinal de los derivados orgánicos e inorgánicos es
elevada (80 %); se distribuye por todo el organismo y se elimina preferentemente por vía renal; una parte se almacena en músculos, huesos, piel y sus tegumentos (pelo y uñas).
La intoxicación puede ser aguda o crónica. La primera es rara actualmente y la segunda se debe a la exposición ambiental del aire o del
agua contaminados. La dosis letal por vía oral de trióxido arsénico oscila entre 70 y 180 mg. El trióxido arsénico, el tricloruro arsénico y los
gases arsénicos de guerra producen intensa irritación y vesicación en
las mucosas de las vías respiratorias, la conjuntiva ocular y la piel. Por
vía oral, la intoxicación aguda provoca un cuadro intestinal grave, con
intenso dolor gástrico, vómitos y diarrea, que puede terminar en shock;
oliguria, hematuria y anuria pueden complicar el cuadro. Si no es mortal, este cuadro puede ir seguido de fiebre, anorexia, afectación hepática, melanosis, perturbación de la función cardíaca, edema facial, lesiones de la piel y signos neurológicos.
60.
En la intoxicación crónica destacan las lesiones de la piel y las mucosas que, en ocasiones, se transforman en neoplásicas. Son características las lesiones de palmas y plantas, la melanosis y, a veces, la leucodermia, la hiperqueratosis y la existencia de estrías blancas en las uñas. En
las mucosas aparecen conjuntivitis y queratoconjuntivitis, afectación de
vías respiratorias y perforación del tabique nasal. Son frecuentes las alteraciones neurológicas en forma de neuritis simétrica y dolorosa, con
disfunción motora y parestesias, y anomalías en el electromiograma.
Aparecen anemia moderada y leucopenia. Puede haber alteraciones
cardíacas que se manifiestan en el ECG.
Parece que existe una relación clara entre la duración de la exposición al arsénico y la aparición de cáncer de piel de diversas características y de cáncer de pulmón.
La intoxicación oral aguda se trata con medidas generales de apoyo, quelación con dimercaprol (3 mg/kg IM
cada 4 horas) y carbón oral. Posteriormente se puede recurrir a la penicilamina oral durante 4 días. En caso de
intoxicación aguda con lesiones respiratorias o dérmicas
graves, puede recurrirse al dimercaprol.
En las intoxicaciones crónicas con dermatosis, se prefiere la penicilamina. Las lesiones dérmicas y neurológicas pueden persistir durante años, progresando la queratosis hacia la enfermedad de Bowen que se puede extender por todo el cuerpo en forma múltiple.
En la intoxicación por arsina (AsH3), gas inflamable
que se genera siempre que se libere hidrógeno naciente
si existe material que contenga arsénico, el efecto principal es una hemólisis grave, acompañada de náuseas, cólicos abdominales, vómitos, disnea y hematuria. La terapéutica debe ser predominantemente sintomática, ya que
el dimercaprol es poco eficaz.
5.
Berilio
Es un metal ligero que se emplea mucho en diversas aleaciones de
metales que se usan como componentes de misiles, reactores nucleares,
piezas aeronáuticas, pantallas de rayos X y diversos componentes de
material de alta tecnología.
La intoxicación por berilio es fundamentalmente de carácter ocupacional o por contaminación a partir de gases y humos de determinadas industrias. El berilio apenas se absorbe por vía digestiva, pero puede
ser inhalado y permanecer durante semanas en las mucosas de las vías
respiratorias. Provoca neumonitis aguda, granulomatosis pulmonar crónica, dermatitis alérgica y eccematosa. La granulomatosis crónica cursa
de modo insidioso y es responsable de una mortalidad elevada. Aunque en animales muestra un alto poder cancerígeno, no se ha podido
confirmar este extremo en la especie humana.
6.
Bismuto
El bismuto se emplea en la industria metalúrgica de
aleaciones y como aditivo en aplicación electrónica y termoeléctrica. Ha sido también muy utilizado en terapéutica como astringente, formando parte de numerosos
productos de aplicación gastrointestinal, en forma de sales antiácidas, adsorbentes, etc. Es componente habitual
de las combinaciones para erradicar el Helicobacter pylori (v. caps. 44 y 45). Aún hoy se producen algunas intoxicaciones por ingestión de estos preparados.
La absorción es escasa por vía digestiva, aunque algunas sales administradas de forma crónica pueden lle-
Metales: toxicología y antídotos
1009
gar a hacerlo en grado suficiente y acumularse en el organismo. Se elimina sobre todo por el riñón.
La intoxicación crónica por bismuto afecta el sistema
nervioso, produciendo una encefalopatía caracterizada
por confusión, temblor, torpeza, mioclonías y alteraciones de la marcha; puede lesionar también el hígado, el riñón, la piel y las mucosas.
7.
Cadmio
Se ha convertido en uno de los metales con mayor capacidad contaminante, dado que su utilización es cada vez
más abundante y su reciclaje es muy lento. En la naturaleza se encuentra asociado al cinc, plomo y cobre, extrayéndose de manera conjunta con estos metales. Su producción aumenta cada año debido a la diversidad de
aplicaciones: galvanización y electrochapeado, protección del hierro frente a la oxidación y corrosión, pigmentación de plásticos y pinturas, estabilización de
plásticos, endurecimiento del cobre y aumento de su resistencia frente a cambios mecánicos y térmicos, fabricación de pilas y electrodos, etc.
El cadmio se encuentra en diversos alimentos, tanto
animales como vegetales, en el agua y el aire del ambiente; su concentración puede aumentar considerablemente por contaminación a partir de las industrias que
lo trabajan. El humo del tabaco es una de las fuentes de
exposición más importante de cadmio en la vida ordinaria.
La vía de entrada más peligrosa del cadmio es la respiratoria, ya que
la absorción por vía digestiva es sólo del 5 %, si bien esta absorción
puede aumentar cuando existen deficiencias de calcio o hierro. Dependiendo del tamaño de las partículas inhaladas, el cadmio se deposita en los alvéolos pulmonares, desde donde se absorbe al organismo.
Una vez distribuido, se acumula en el hígado y el riñón, y atraviesa mal
la barrera hematoencefálica y placentaria. El cadmio se une a la proteína metalotienina, cuyo peso molecular es de 6.000-7.000; esta proteína puede fijar hasta el 11 % de cadmio y cinc porque una tercera parte
de sus aminoácidos contiene grupo -SH. La metalotienina se encuentra
abundantemente en el hígado, puede ser filtrada en el glomérulo y reabsorbida en el túbulo, concentrándose sobre todo en la corteza renal.
La excreción renal de cadmio es muy lenta, por lo que su semivida es
muy alta, sobre todo en los compartimientos profundos (riñón, hígado
y músculo), donde la semivida alcanza varios años. La concentración
de cadmio en el organismo aumenta a lo largo de la vida, desde 1 mg en
el recién nacido hasta 10-30 mg en el adulto; naturalmente, estas cifras
varían según el grado de exposición ambiental.
La intoxicación aguda por vía inhalatoria consiste en una neumonitis química, con disnea, debilidad, fiebre e insuficiencia respiratoria, que
puede llegar al edema agudo de pulmón. Por vía digestiva produce náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea y shock.
La intoxicación crónica afecta sobre todo el riñón y si la vía de entrada es inhalatoria, también el pulmón. Aparece primero una lesión
del túbulo proximal, con proteinuria consistente en b2-microglobulina
y luego afectación glomerular; la concentración crítica de cadmio es de
200 mg/kg. En el pulmón aparecen lentamente fibrosis, enfisema e insuficiencia pulmonar. El cadmio altera la absorción de hierro, lo que
puede originar anemia. Aunque en Japón se detectó la intoxicación con
una elevada proporción de osteomalacia (enfermedad itai-itai), no se
ha confirmado este dato en otros países. Se ha descrito una relación entre concentración de cadmio e hipertensión y se discute todavía el posible papel carcinógeno del metal.
1010
Farmacología humana
El tratamiento con fármacos quelantes sólo es útil si se
instituye inmediatamente después de la exposición al
cadmio. Si la vía es inhalatoria, las medidas han de ser
de apoyo ventilatorio, pudiendo añadirse corticoides. El
edetato Ca-Na2 se administra a la dosis de 75 mg/kg/día
en 3-6 tomas, durante 5 días; si se instaura otro curso de
tratamiento, deben dejarse 2 días de descanso. El dimercaprol aumenta la nefrotoxicidad, pero también puede
hacerlo la modificación del cadmio corporal por el edetato, al aumentar su acceso al riñón.
8.
Cobre
Es un metal esencial, cuya principal aplicación industrial es la de equipos eléctricos; forma parte también
de diversas aleaciones y algunas de sus sales se emplean
como pesticidas.
Se absorbe por vía digestiva, principalmente en el estómago; se distribuye por todo el organismo y se almacena en hígado, corazón, cerebro, riñón y músculo. Desde el hígado, el cobre es transportado en la
proteína ceruloplasmina, producida en el hígado, pero se fija también
a otras proteínas plasmáticas o tisulares de carácter enzimático. Se elimina principalmente por la bilis; su semivida es de varias semanas.
La ingestión accidental de sales de cobre produce molestias gastrointestinales con abundante vómito; si la dosis es alta, puede producir hemólisis, lesiones hepáticas y renales. No se conocen datos sobre
la intoxicación crónica.
El tratamiento de la intoxicación se realiza con Dpenicilamina. Es la intoxicación endógena de cobre, degeneración hepatolenticular o enfermedad de Wilson, el
cobre se almacena en el hígado y puede afectar los ganglios de la base en el cerebro. Su tratamiento específico
consiste en la D-penicilamina y la trientina (v. II, 4 y 5).
9.
Cromo
En su forma trivalente se encuentra en la naturaleza y en los organismos como metal esencial; la forma hexavalente es de origen industrial y resulta muy tóxica. Se absorbe por vía inhalatoria y gastrointestinal. Puede producir ulceraciones de la piel, dermatitis y reacciones
alérgicas de localización bronquial y dérmica. También llega a provocar ulceraciones de la mucosa y perforación de la mucosa del tabique
nasal. La inhalación de cromo hexavalente puede desencadenar carcinoma bronquial.
10.
Hierro
En el capítulo 58 se exponen las propiedades biológicas del hierro y su utilización terapéutica. En el presente capítulo se aborda su papel toxicológico.
Existen cuatro formas principales de intoxicación o
de exceso de hierro en el organismo humano: el envenenamiento agudo por ingestión excesiva, la toxicidad
pulmonar por inhalación crónica de polvo rico en hierro,
la hemocromatosis hereditaria por acumulación lenta de
hierro en el organismo y la sobrecarga de hierro por transfusiones repetidas.
La intoxicación aguda ocurre generalmente en niños,
por ingestión excesiva de medicinas que contienen hie-
rro. Se han producido muertes con 2-4 g de sulfato ferroso, pero pueden conseguirse recuperaciones tras la ingestión hasta de 14 g. En una primera fase, durante la primera hora después de la ingestión, aparecen vómitos,
dolor abdominal, a veces con hematemesis, diarrea y melenas; puede sumarse una profunda acidosis metabólica
con hiperventilación, palidez y colapso vascular. Si no se
trata en 4-6 horas, puede sobrevenir la muerte. El tratamiento en esta fase puede conseguir la recuperación completa o puede ser sólo temporal con un agravamiento a
las 12-48 horas, con fiebre, ictericia, convulsiones, coma
y muerte. Finalmente pueden quedar secuelas que aparecen a las 6 semanas, en forma de obstrucción pilórica y
fibrosis esofagicogástrica.
El tratamiento requiere: a) eliminar el hierro del tracto
gastrointestinal mediante provocación de vómitos con
ipecacuana, lavado de estómago con soluciones de bicarbonato y control radiográfico para búsqueda de restos
de tabletas de hierro ingeridas; b) medidas generales de
apoyo para el tratamiento de la acidosis y el shock, y c)
administración de deferoxamina por vía oral, para fijar el
máximo del hierro en el tubo digestivo, y por vía parenteral, en la forma descrita en II, 6 de este capítulo.
En cuanto al tratamiento de la hemocromatosis, la deferoxamina carece de utilidad terapéutica; sí la tiene, en
cambio, en las postransfusionales, como se indica en II, 6.
11.
Mercurio
El mercurio se encuentra en forma elemental o formando parte de compuestos inorgánicos y orgánicos;
cada una de estas formas posee sus propias cualidades toxicológicas. El mercurio circula de modo natural en la
biosfera, siendo liberadas de 30.000 a 150.000 toneladas
a la atmósfera como gas a partir de la corteza terrestre y
los océanos. Además, son liberadas otras 20.000 toneladas cada año al ambiente, a partir de la combustión de
petróleo y derivados, y de la industria. Otras 10.000 toneladas se producen cada año para usos industriales, de
las cuales una pequeña parte se emplea para sintetizar
compuestos orgánicos.
A la temperatura ambiente, el metal mercurio es líquido. Los compuestos de mercurio lo poseen en forma
monovalente o bivalente; en la naturaleza puede formar
compuestos organometálicos en los que el metal se encuentra unido al carbono mediante enlace covalente en
forma R-Hg+ o R-Hg-R'. Entre los compuestos inorgánicos, tienen interés toxicológico el mercurio elemental
y las sales bivalentes (mercúricas). Los compuestos orgánicos se dividen, a su vez, en estables e inestables; los
compuestos alquilmercurio son estables, mientras que
los fenilmercurio y los metoxialquilmercurio, empleados
como pesticidas y conservantes, se rompen fácilmente en
el organismo. Los más peligrosos son los compuestos alquilmercurio, entre los que predomina el metilmercurio.
El mercurio se emplea en la industria cloroalcalina, en
equipos eléctricos, pinturas, sistemas de medición, agri-
60.
cultura, detonadores, catalizadores, conservantes, germicidas y fungicidas que se incorporan a productos farmacéuticos, plásticos, pinturas y otros productos. En la actualidad, después de ocurridas varias catástrofes, el uso
de metilmercurio y etilmercurio para el tratamiento de
semillas se ha sustituido por el metoxietilmercurio. Por
todo ello, la existencia del mercurio en el ambiente es importante, sobre todo en las áreas urbanas, pero por razones industriales y agrícolas existen áreas particularmente
contaminadas: minas, fábricas de cloroalcalinos o de instrumentos y laboratorios de física y química.
La elevada toxicidad del mercurio se debe a su gran
reaccionabilidad con los grupos -SH presentes en las proteínas del organismo; de este modo se fija a membranas
e inactiva múltiples enzimas de los seres vivos. La estructura molecular de cada compuesto de mercurio, su
estabilidad en el organismo y sus vías de eliminación conforman sus propiedades toxicológicas, específicas para
cada compuesto.
11.1.
Mercurio elemental y compuestos
mercuriales inorgánicos
El mercurio elemental penetra como vapor en el organismo, fundamentalmente por inhalación y en mucho menor grado por vía digestiva.
Difunde con rapidez a través de la membrana alveolar, se oxida en parte
en los hematíes pasando a ion mercúrico y penetra en abundancia en el
sistema nervioso y en otros órganos de origen ectodérmico. Se acumula
en dichos órganos, con una semivida de eliminación muy prolongada.
Se excreta en forma mercúrica por bilis, orina y otras secreciones; en el
hombre, la semivida biológica es de unos 60 días.
La intoxicación aguda por vapor de mercurio provoca signos respiratorios en forma de bronquitis, bronquiolitis y neumonitis, con insuficiencia respiratoria; estos signos se combinan con otros síntomas de carácter neurológico.
En la intoxicación crónica, el órgano crítico es el cerebro. Aparece
un cuadro asténico con fatiga, debilidad, anorexia, pérdida de peso y
temblor intencional interrumpido por sacudidas musculares. Sobreviene también el eretismo, que se caracteriza por alteraciones de la personalidad y de la conducta, irritabilidad, pérdida de memoria, insomnio, delirio y alucinaciones. A veces se observan alteraciones de las
encías con abundante salivación.
11.2.
Mercurio mercúrico
Las sales de mercurio se absorben principalmente por vía gastrointestinal, donde producen intensa lesión de la mucosa. Se distribuyen por
el organismo y se acumulan en el riñón, donde provocan la lesión crónica
más característica, el hígado, la piel, el bazo, los testículos y el cerebro.
La intoxicación aguda consiste en signos gastrointestinales, que pueden llegar a ser muy graves, con colapso circulatorio por intensa afectación de toda la mucosa. El envenenamiento crónico provoca fundamentalmente necrosis tubular renal y síndrome nefrótico. En ocasiones
causa eritema y dermatitis exfoliativa; puede aparecer acrodinia o enfermedad rosa, con erupción dérmica, escalofríos, inflamación e irritación de manos, pies, mejillas y nariz, seguidas de descamación, pérdida
de pelo y ulceración; puede acompañarse de fotofobia, insomnio y respiración profusa.
11.3.
Compuestos de mercurio orgánico
Los compuestos alquilo de cadena corta resisten la degradación química de los organismos, por lo que su presencia persiste durante mu-
Metales: toxicología y antídotos
1011
cho tiempo. Entre ellos, el metilmercurio se forma de modo natural en
el ambiente acuático y en la propia corteza terrestre a partir del mercurio elemental y del mercúrico, siendo ingerido después por los organismos vivos o transformado en gases de dimetilmercurio que son liberados al aire.
Los compuestos orgánicos penetran, en general, en los organismos
con mayor facilidad que los inorgánicos, debido a su mayor liposolubilidad, tanto por vía inhalatoria, en el caso de los gases, como por vía digestiva. Además, al ser menos irritantes, no lesionan la mucosa, por lo
que penetran mejor y en mayor cantidad. En la sangre están unidos a
proteínas e incorporados a los hematíes, donde alcanzan una concentración muy elevada. Se distribuyen por todo el organismo y atraviesan
las barreras hematoencefálica y placentaria, llegándose a acumular el
metilmercurio en el cerebro hasta concentraciones superiores a las del
plasma, que perduran largo tiempo; se acumulan también en el pelo. Se
eliminan escasamente por biotransformación; son excretados por bilis
y, en menor grado, por la orina; la semivida de eliminación del metilmercurio es de unos 60 días.
A diferencia de los compuestos alquilmercúricos, existen otros orgánicos que son más inestables en el organismo y se degradan más fácilmente en mercurio inorgánico, formando sales mercúricas. Son los
compuestos fenilmercúricos y alcoxialquilmercúricos, en especial el metoxietilmercurio. Se absorben también con facilidad por todas las vías
(inhalatoria, digestiva y dérmica) y son biotransformados en el hígado.
La intoxicación por mercuriales orgánicos es de carácter crónico, no
agudo, concentrándose primordialmente en el sistema nervioso. Por su
capacidad de atravesar la barrera placentaria, afecta también el organismo fetal. En los adultos produce inicialmente perturbaciones sensoriales, como parestesias en la porción distal de las extremidades,
la lengua y la región perilabial; después aparecen ataxia, reducción
concéntrica del campo visual, alteración de la audición y signos extrapiramidales. En los casos graves hay convulsiones. El mercurio provoca
degeneración en varias áreas de la corteza cerebral, con gliosis, atrofia
y lesiones en las células granulares del cerebelo. Pueden afectar al feto
incluso sin que se produzcan lesiones visibles a la madre.
11.4.
Tratamiento de la intoxicación
El objetivo fundamental es reducir la concentración
de mercurio en el órgano lesionado y retirarlo del organismo. Si la intoxicación es grave, el método de elección
es la hemodiálisis combinada con la administración de
agentes quelantes.
En el caso de la intoxicación por vapor de mercurio, es
preciso retirar al paciente de la fuente intoxicante, prestar apoyo de carácter ventilatorio, y administrar terapéutica quelante de acuerdo con las concentraciones del
metal en sangre y orina. Si se trata de una sal de mercurio inorgánico ingerida por vía oral, habrá que provocar
su eliminación mediante vómitos, lavado gástrico, administración de carbón activado y catárticos salinos. Al
mismo tiempo se iniciará terapéutica quelante: el dimercaprol en casos de exposición grave, o la penicilamina en
casos más moderados. El dimercaprol se administra a la
dosis de 5 mg/kg IM, seguida de dosis de 2,5 mg/kg IM
cada 12 horas durante 10 días. La penicilamina se administra a la dosis de 250 mg cada 6 horas. Si se aplica hemodiálisis, se administra también el quelante porque el
complejo quelante-mercurio es sustraído por la diálisis.
Con los derivados alquilmercúricos, en particular el
metilmercurio, el tratamiento de la intoxicación es más
complejo: el dimercaprol no es válido porque favorece la
movilización del mercurio y el complejo formado pene-
1012
Farmacología humana
tra más fácilmente en el cerebro. La penicilamina ha de
ser administrada a dosis más altas (2 g/día) y es recomendable asociarla a productos que, por vía oral, fijen el
mercurio y no sean reabsorbidos; éste es el caso de las resinas ricas en grupos tioles. La hemodiálisis es válida sólo
si se consigue movilizar el metilmercurio acumulado en
hematíes; para ello se emplea cisteína o ácido 2,3-dimercaptosuccínico; administrados en la sangre arterial que
entra en el dializador, forman complejos con el metilmercurio, difunden desde el hematíe hasta el plasma y
son dializados.
12.
Plomo
Los usos industriales y corrientes del plomo son muy
numerosos, por lo que las intoxicaciones han sido frecuentes. Se emplea en la fabricación de pilas, en la producción de tetraetilplomo que sirve como antidetonante
de la gasolina, en la fabricación de pigmentos y de pinturas, en depósitos y contenedores de bebidas y alimentos;
si éstos se encuentran mal recubiertos, pueden ser origen
de intoxicaciones. Por todo ello, la contaminación en mayor o menor grado del aire, aguas y alimentos con plomo
es frecuente.
El plomo penetra por inhalación del aire contaminado,
en proporción relacionada con el tamaño de las partículas; por absorción intestinal se incorpora el 10 % de la
cantidad ingerida. En la sangre se concentra sobre todo
en los hematíes; se distribuye por el organismo, localizándose inicialmente en el riñón (epitelio tubular) e hígado y luego en el hueso, los dientes y el pelo, de forma
que la acumulación mayor se produce en el hueso. La excreción es principalmente por orina. La semivida depende del compartimiento en cuestión; es de unos días
para el plasma y tejidos blandos, y de varios años para el
esqueleto.
La intoxicación aguda por plomo es poco frecuente
y se debe a la ingestión de compuestos de plomo ácidosolubles o a la inhalación de vapores. Provoca un cuadro
agudo gastrointestinal, con abundantes vómitos y dolor
abdominal, heces negras, diarrea o estreñimiento. Si la
ingestión ha sido grande, sobre todo en niños, puede ocasionar una encefalopatía aguda con vómitos, ataxia, estupor, somnolencia e irritabilidad; para ello, la concentración en plasma es de unos 100-300 mg/100 ml.
La intoxicación crónica ha sido más frecuente y afecta
varios sistemas, pudiendo hacerlo por separado o en combinación.
Los síntomas gastrointestinales son frecuentes en la
intoxicación crónica, pero no guardan relación con la concentración de plomo en el organismo. Destaca la aparición de cólicos difusos, a veces de extraordinaria intensidad, que ceden con el gluconato cálcico mejor que con
morfina. Otras veces sólo hay anorexia, estreñimiento,
malestar y sabor metálico.
La afectación de la hemopoyesis es constante; aparece
una anemia microcítica hipocrómica que se debe a la in-
hibición de la síntesis de hem y al acortamiento de vida
del hematíe. Puede verse también un moteado basófilo
en los hematíes, aunque este signo no es patognomónico.
La inhibición de la síntesis del hem por parte del plomo
ocurre en varios niveles, fundamentalmente dos: inhibición de la d-aminolevulinato (d-ALA)-deshidratasa (que
convierte al d-ALA en porfobilinógeno) y de la ferroquelatasa (antigua hemosintetasa que convierte la protoporfirina IX en hem). Ambas enzimas poseen grupos
-SH activos. En consecuencia, se aprecia acumulación de
protoporfirina IX y de Fe2+ libre en el hematíe y acumulación de d-ALA en plasma y orina. Existe una buena
correlación entre la concentración de plomo en sangre y
la inhibición de d-ALA-deshidratasa en el hemolizado;
lo mismo sucede con los niveles de d-ALA en orina. Por
este motivo, las mediciones de estos dos parámetros resultan buenos indicadores del grado de intoxicación por
plomo.
El SNC puede afectarse de forma aguda o crónica; la
primera se manifiesta por una encefalopatía subaguda o
aguda con signos de hipertensión craneal que no cede con
la descompresión, aunque puede hacerlo con terapéutica
que reduzca la presión intracraneal. Cedido el cuadro
agudo, pueden permanecer secuelas neurológicas. El cuadro neurológico crónico se ve en niños: presentan deterioro mental, conducta hipercinética o agresiva, pérdida
de apetito, insomnio y dolores abdominales. Pueden permanecer así largo tiempo, siendo difícil el diagnóstico si
no se piensa en este factor, o puede avanzar hacia una encefalopatía más aguda.
Existe una neuropatía periférica en casos avanzados,
que actualmente no suele verse, caracterizada por la
caída de la muñeca, por parálisis del radial y parálisis de
los músculos oculares externos.
Finalmente, el plomo llega a afectar al riñón de forma
aguda y reversible (intoxicación aguda en niños) o de
forma irreversible al provocar una nefropatía intersticial.
Clínicamente toma la forma de enfermedad de Fanconi.
Otros síntomas de intoxicación son la anemia, la palidez, el punteado de la retina, la línea gris o negra en el
margen de las encías y la debilidad muscular.
El diagnóstico instrumental de la intoxicación por
plomo es rico en procedimientos, ya que se dispone de
mediciones de plomo en plasma y orina, concentración
de d-ALA-deshidratasa en hematíes y d-ALA en sangre
y orina. Si se quiere valorar la carga de plomo en un individuo que ha estado expuesto cuyo diagnóstico es dudoso, se realiza el test de edetato de Na2-Ca, capaz de
movilizar el plomo. Se administra durante 1 hora una infusión de 1 g de edetato disuelto en 250 ml de suero glucosado y se recoge la orina de 4 días. El límite superior
de excreción normal de plomo en un adulto es de 600 mg.
El tratamiento consiste en la retirada inmediata de la
fuente de exposición, tratamiento sintomático de los cuadros más graves y eliminación del plomo con quelantes.
Se suele emplear inicialmente el edetato de Na2-Ca, solo
o en combinación con dimercaprol, seguidos de D-peni-
60.
Tabla 60-1.
Dosificación en el tratamiento de la intoxicación
por plomo
Fármaco
Dosis y vía
Edetato Na2-Ca
50 mg/kg/día, IV o IM, durante 5 días. Descansar 2 días antes de iniciar un nuevo
curso
Dimercaprol
3 mg/kg, IM profunda, cada 4 horas durante
2 días; 3 mg/kg cada 6 horas durante 1 día;
3 mg/kg cada 12-24 horas durante 7 días
D-Penicilamina
0,9-1,5 g/24 h, oral. Crónica: hasta 40 mg/kg
por 24 h
Succímero
En niños: 350 mg/m2 oral cada 8 horas durante 5 días; 350 mg/m2 cada 12 horas
durante 2 semanas más
cilamina. El más corrientemente empleado es el edetato,
que produce una rápida desaparición de los cólicos abdominales y de la paresia. La dosificación se expone
en la tabla 60-1; la combinación de edetato y dimercaprol
es más eficaz que cualquiera de los dos solos, ya que
aumenta la velocidad de excreción del plomo y puede
ser necesario emplearla en intoxicaciones graves con
concentraciones sanguíneas de plomo superiores a los
900 mg/l. Si se emplea esta combinación, se debe administrar la primera dosis de dimercaprol 4 horas antes que
la primera de edetato. Debe vigilarse, sin embargo, la función renal, ya que la movilización del plomo y su acumulación excesiva en el riñón puede causar insuficiencia renal o agravarla si ya existía previamente; de ahí que
algunos autores recomienden ajustar la dosis de edetato
a la eliminación de plomo en orina: entre 1 y 2 g de plomo
en 24 horas. En niños, el producto más indicado es el succímero (v. II, 3).
La terapéutica quelante de mantenimiento en pacientes con encefalopatía residual o con concentraciones de
plomo en sangre por encima de 60 mg/dl y demostración
de plomo en hueso, se consigue con D-penicilamina oral,
40 mg/kg/día como máximo.
II. ANTAGONISTAS DE METALES
1.
1.1.
Edetato cálcico disódico
Mecanismo de acción
El ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA) forma
sales con Na+ (edetato disódico), con lo que se hace hidrosoluble. Introducido en el organismo y por su capacidad de quelar iones bivalentes y trivalentes, muestra
avidez por el Ca2+ y produce intensa hipocalcemia. En
cambio, la combinación del EDTA con Na+ y Ca2+ resulta
inocua y puede ser utilizada para la quelación de metales
Metales: toxicología y antídotos
1013
que tengan mayor avidez por el EDTA que el propio calcio (fig. 60-1).
De este modo, los iones metálicos se fijan al edetato
desplazando al Ca2+, son movilizados de los tejidos y son
excretados. Puede quelar varios iones endógenos (Zn,
Mn y Fe) y exógenos, siendo esto último su principal aplicación. Su eficacia es máxima en las intoxicaciones por
plomo, es discutible en las producidas por cadmio, cromo,
manganeso, níquel, vanadio y cinc, y es inútil frente al
mercurio, ya que la capacidad de quelar el mercurio es
inferior a la afinidad de éste por los grupos -SH a los que
se encuentra unido dentro del organismo; tampoco es útil
en las intoxicaciones por oro y arsénico.
1.2.
Características farmacocinéticas
Se absorbe mal por vía digestiva, por lo que hay que
administrarlo siempre por vía parenteral. Desaparece
pronto del plasma y difunde con facilidad a los tejidos.
Tiene una semivida de 20-50 min, excretándose el 50 %
de una dosis por orina en 1 hora. La velocidad de excreción requiere una buena función renal, siendo necesario
asegurar un flujo urinario correcto antes de iniciar la administración.
1.3.
Reacciones adversas
La principal es su capacidad de lesionar el riñón en su
porción proximal; a ello se puede sumar la posible acción
nefrotóxica del metal quelado. Si en el curso del tratamiento aparece anuria, debe suspenderse el tratamiento.
También puede producir un cuadro de malestar, fatiga,
sed, escalofríos y fiebre, y mialgias. Otras veces provoca
un cuadro histamínico con estornudos, congestión nasal
y lagrimeo, puede originar glucosuria, anemia, dermatitis, aumento del tiempo de protrombina e inversión de la
onda T del ECG. En enfermos con insuficiencia renal se
debe usar con precaución y a dosis reducidas.
1.4.
Aplicaciones terapéuticas
En inyección IM o infusión IV (administrada por lo
menos en 1 hora), se utiliza en las intoxicaciones por
plomo, como se ha pautado en el apartado I, 11 y en la
tabla 60-1. No es útil como profiláctico, pero sí como diagnóstico de la carga de plomo en el organismo, según lo
expuesto anteriormente.
2.
2.1.
Dimercaprol
Mecanismo de acción
Es el 2,3-dimercaptopropanol (fig. 60-1), inicialmente
diseñado durante la Segunda Guerra Mundial para neutralizar un gas arsenical muy vesicante llamado lewisita;
por ello, el producto se denomina BAL (british anti-lewisite). Su acción se basó en la conocida capacidad del ar-
1014
Farmacología humana
O
O
C
O O
O
Ca
H2C
N
CH2
H2C—SH
CH2–COONa
HC—SH
I
H2C—OH
N
NaOOC–CH2 C—C
I
I
H2 H 2
M
Edetato cálcico
(sal disódica)
H2N
CONH
(CH2)5
M
Dimercaprol
Penicilamina
CONH
(CH2)2 (CH2)5 (CH2)2 (CH2)5
N— C
I
II
O O
CH3
I
H3C–C–CH–COOH
I I
S NH2
N— C
I
II
O O
H2N–(CH2)2–NH–(CH2)2–NH–(CH2)2–NH2
CH3
N— C
I
II
O O
Trientina
Fe3+
HOOC–CHSH–CHSH–COOH
Ferrioxamina
Succímero
Fig. 60-1. Estructura química de varios quelatos de metales (M). La eliminación del Fe3+ en la ferrioxamina la convierte en deferoxamina.
sénico de fijarse a los grupos -SH de los tejidos; el dimercaprol resultó un compuesto ditiólico con capacidad
de formar quelatos estables y no tóxicos con el arsénico,
así como con el oro, el mercurio y el plomo. Su capacidad
de quelar estos metales en el organismo es tanto mayor
cuanto menos tiempo se dé para que se fijen a los grupos
-SH del organismo; de ahí que la eficacia del dimercaprol
dependa de la rapidez con que se instaure su administración.
Además, el complejo dimercaprol-metal puede disociarse en el propio organismo, antes de su eliminación, o
el dimercaprol puede oxidarse y perder su capacidad
quelante. Por este motivo, la dosificación está dirigida a
mantener una concentración de dimercaprol capaz de
favorecer la formación continua del compIejo estable
dimercaprol-metal (2 de dimercaprol: 1 de metal). El
problema reside en que la toxicidad intrínseca del dimercaprol es bastante alta y no es posible aumentar la
concentración todo lo que podría ser necesaria.
2.2.
2.4.
Aplicaciones terapéuticas
En las intoxicaciones por mercurio, arsénico y cadmio,
se debe seguir la pauta de dosis recomendada en la tabla 60-1. Es conveniente alcalinizar la orina porque en
medio ácido el complejo con el metal puede disociarse y
lesionar el riñón. No sirve para la desintoxicación de derivados orgánicos de mercurio porque el metal se separa
muy lentamente del C; tampoco es útil para reducir las
concentraciones de mercurio en el cerebro, por lo que no
alivia los síntomas neurológicos del vapor de mercurio.
En las intoxicaciones por cadmio es elevado el riesgo
de que produzca insuficiencia renal.
Características farmacocinéticas
No se absorbe por vía oral; se administra por vía IM
profunda, alcanzándose el tmáx en 30-60 min. Se elimina
con rapidez por metabolización y excreción, con una semivida de 2-3 horas.
2.3.
mazón en los labios, garganta o pene, conjuntivitis, blefarospasmo, lagrimeo, rinorrea, salivación, hormigueo en
las extremidades, sudoración, dolor abdominal, ansiedad
e inquietud. Puede producir también anemia hemolítica
en pacientes con deficiencia de G-6-PD. Está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática.
Reacciones adversas
El 50 % de pacientes que recibe una dosis de 5 mg/kg
tiene alguna reacción: aumento de presión arterial, taquicardia, náuseas y vómitos, cefalea, sensación de que-
3.
Succímero
Es el ácido meso-2,3-dimercaptosuccínico que, como
el dimercaprol, posee dos grupos -SH (fig. 60-1). Es capaz de quelar el plomo, el mercurio y el arsénico, en mucho menor grado el cinc y el cobre, y nada el hierro, el
calcio, el cadmio y el magnesio. El complejo quelado es
eliminado por orina, por lo que se necesita una buena
función renal.
A diferencia del dimercaprol y del edetato, se absorbe
bien por vía oral, aunque de manera variable, y puede
60.
darse con seguridad en niños; en su distribución queda
confinado al espacio extracelular.
Se ha utilizado en la intoxicación por plomo en los niños. La dosis es de 10 mg/kg o 350 mg/m2 cada 8 horas durante 5 días, seguida de la misma dosis cada 12 horas
durante 2 semanas. Puede repetirse otra o más tandas al
cabo de 15 días ya que puede haber aumento de rebote
del plomo en sangre.
En ocasiones produce molestias gastrointestinales
(10 %), elevación de aminotransferasa y fosfatasa alcalina
séricas, somnolencia, síntomas gripales, congestión nasal,
dolores musculares y reacciones alérgicas.
4.
D-Penicilamina
En el capítulo 22 se describen sus propiedades fundamentales como fármaco utilizable en la artritis reumatoidea (fig. 60-1). Es un quelante de cobre, mercurio,
arsénico, hierro, plomo y cinc. La N-acetilpenicilamina es
aún más eficaz en la intoxicación por mercurio, porque
resiste mejor la degradación metabólica.
Se emplea en la intoxicación por los metales señalados
(v. dosificación en la tabla 60-1), así como en la enfermedad de Wilson, la cistinuria y la artritis reumatoidea. El
posible mecanismo de acción y la pauta terapéutica en la
artritis reumatoidea ya se han indicado en el capítulo 22.
En la enfermedad de Wilson capta y fija el cobre almacenado en el hígado y los ganglios basales, y lo elimina
por el riñón; la dosis es de 1,5-2 g/día por vía oral, administrada en 3 tomas, pero si la situación clínica es grave,
se puede alcanzar la dosis de 3 g/día en los primeros 3 meses. La dosis de mantenimiento es de 1,5 g/día o algo menor, para evitar efectos tóxicos. La respuesta clínica está
en relación con la precocidad de instauración del tratamiento y el grado de alteración de los ganglios basales del
cerebro. En cuanto a la eficacia de la trientina, véase el
apartado siguiente.
En la cistinuria forma complejo con la cisteína, reduciendo así la formación de cálculos renales de cistina.
La dosis habitual es de 2 g/día en 4 tomas; se ajusta en
función de la eliminación urinaria de cistina.
Las reacciones adversas son descritas en el capítulo 22.
5.
Trientina
Es un compuesto quelante, el diclorhidrato de trietilenotetramina (trien) (fig. 60-1), cuyo empleo ha sido
aprobado para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Wilson que no toleran la D-penicilamina. Puede
producir una cupruresis tan grande o mayor que la penicilamina.
Puede provocar dermatitis de contacto, bronquitis,
asma, fiebre y lesiones dérmicas, anemia ferropénica. En
pacientes que desarrollaron lupus por penicilamina, éste
vuelve a aparecer con la trientina; no así las demás reacciones, como el síndrome nefrótico, el pénfigo, la miastenia o la hematocitopenia.
Metales: toxicología y antídotos
1015
Se administra por vía oral con el estómago vacío, 1 hora
antes o 2 horas después de las comidas. La dosis inicial
en adultos es de 750-1.250 mg/día en 2-4 tomas; en niños
menores de 10 años, la dosis es de 500-750 mg/día. Si en
6 meses no mejora la respuesta clínica, o si la concentración sérica de Cu libre permanece por encima de 20 mg/dl,
se aumenta a 2 g/día en adultos y 1,5 g/día en niños.
6.
Quelantes del hierro
La deferoxamina se obtiene del Streptomyces pilosus,
en el que se encuentra como un quelato férrico, por lo que
es preciso separar previamente el hierro (fig. 60-1). Muestra gran afinidad por el ion férrico con el que forma la ferrioxamina, compuesto estable e hidrosoluble. Es capaz
de combinarse con el hierro de los depósitos de ferritina
y hemosiderina, en mucho menor grado con el de la transferrina y de ningún modo con el de la hemoglobina, la mioglobina y los citocromos. Aproximadamente, 100 mg de
deferoxamina se combinan con 8,5 mg de hierro.
Se absorbe mal por vía digestiva; se metaboliza con rapidez en los tejidos y en el plasma. La deferoxamina tiene
una semivida plasmática de 5-10 min, porque se convierte
rápidamente en ferrioxamina; ésta se aclara con una semivida de 60-90 min, dos tercios por orina y un tercio por
bilis y heces.
La inyección IV rápida puede producir hipotensión,
taquicardia, eritema y urticaria. Provoca reacciones
histamínicas o de tipo alérgico. Puede provocar disuria,
diarrea y molestias abdominales; calambres musculares,
taquicardia y fiebre. En ocasiones, ha causado neurotoxicidad visual y auditiva, de carácter reversible. Está contraindicada en el embarazo y en la insuficiencia renal.
En la intoxicación oral aguda por hierro es preciso
practicar primero el vaciamiento gástrico. Se administra
deferoxamina por vía IV cuando hay signos de shock cardiovascular, un nivel de hierro sérico mayor de 500 mg/dl
o hierro libre en plasma. La dosis es de 10 mg/kg/h durante 4 horas seguida de 5 mg/kg/h durante 8 horas y después 2-5 mg/kg/h hasta que los niveles séricos bajen de
100 mg/dl. Nunca se debe pasar de 6 g en 24 horas. Si no
hay shock se emplea la vía IM: 1 g inicial, seguido de
2 dosis de 0,5 g cada 4 horas y después 0,5 g cada 4-12 horas según la necesidad.
En la hemocromatosis primaria, la deferoxamina es
poco útil, siendo preferible la flebotomía. En la hemocromatosis secundaria a las transfusiones múltiples, se administra deferoxamina mediante infusión lenta, IV o SC,
o por vía IM en bolo. La dosis en adultos es de 0,5-1 g/día
por vía IM, más 2 g en infusión lenta con cada transfusión
(no mezclar con la sangre). Por vía SC la dosis es de 2040 mg/kg/día en infusión lenta en la pared abdominal, durante 12 horas.
La deferiprona (1,2-dimetil-3-hidroxipirid-4-ona) es un quelante del
hierro que, a diferencia de la deferoxamina, es activo por vía oral, lo
que facilita el cumplimiento terapéutico en situaciones en que hay que
administrar un quelante de forma crónica; éste es el caso de las hiper-
1016
Farmacología humana
sideremias secundarias a transfusiones repetidas para evitar graves complicaciones (p. ej., en talasemias). Ha mostrado su eficacia en situaciones rebeldes a la acción de la deferoxamina.
La deferiprona incrementa la eliminación del hierro en heces (en
menor grado que la deferoxamina) y en orina; este incremento es proporcional a la carga de hierro corporal y a la concentración del fármaco.
Tiene una semivida de eliminación de 3 horas, pero la administración
repetida provoca concentraciones plasmáticas cada vez menores, lo que
sugiere que pueda producir autoinducción y sea preciso incrementar
la dosis. La dosis es de 75 mg/kg/día por vía oral que corresponden a
50 mg/kg/día de deferoxamina, SC.
El desrazoxano es un agente quelante intracelular capaz de evitar la
combinación del hierro con el antibiótico antineoplásico doxorrubicina,
evitando así la formación de radicales de oxígeno libres en el músculo cardíaco; de este modo evita la cardiotoxicidad de la doxorrubicina (v. cap.
62, III, 1). Apenas se fija a las proteínas del plasma, se metaboliza en el
hígado en el 35-50 % y el resto se elimina por orina sin modificar; su semivida es de 2-4 horas. Se administra por vía IV a la dosis de 500 mg/m2
por cada 50 mg/m2 de doxorrubicina, 30 min antes de dar el antibiótico.
Puede producir leucopenia, síntomas gastrointestinales, alopecia, hipotensión, aumento de enzimas hepáticas, de amilasa y triglicéridos séricos.
BIBLIOGRAFÍA
Alfrey AC, Legendrè GR, Kaheny WD. The dialisis encephalopathy
syndrome. Possible aluminium intoxication. N Engl J Med 1976; 294:
186-188.
Anónimo. Outpatient management of childhood lead poisoning is feasible. Drugs Ther Perspect 1997; 9(12): 11-13.
Cantilena LR, Klaassen CD. The effect of chelating agents on the excretion of endogenous metals. Toxicol Appl Pharmacol 1982; 63:
173-180.
Friberg I, Nordberg GF, Vouk VB. Handbook on the Toxicology of Metals. Amsterdam: Elsevier/North Holland, 1980.
Haddad LM, Winchester JF, eds. Clinical Management of Poisoning and
Drugs Overdose. Filadelfia: WB Saunders, 1983.
Landrigan P. Arsenic: State of the art. Am J Industr Med 1981; 2: 5-14.
Matsui D, Klein J, Hermann C, et al. Relationship between the pharmacokinetics and iron excretion pharmacodynamics of the new oral
iron chelator 1,2-dimethyl-3-hydroxypyrid-4-one in patients with
thalassemia. Clin Pharmacol Ther 1991; 50: 294-298.
Needleman HL, Leviton A. Lead associated intellectual defect. N Engl
JMed 1982; 306: 367.
Olivieri NF, Brittenham GM, Matsui D, et al. Iron-chelation therapy
with oral diferipone in patients with thalassemia major. N Engl J
Med 1995; 332: 918-922.
Planas-Bohne F. Chelating agents: New perspectives. En: Plaa GL, du
Souich P, Erill S, eds. Interactions between Drug and Chemicals in
Industrial Societies. Amsterdam: Elsevier, 1987.
The Medical Letter. Succimer-an oral drug for lead poisoning. 1991; 33:
78.
Walshe JM. Assessment of treatment of Wilsons disease with Tryethylene Tetramine 2HCI (Trien 2HC). En: Sarkar B, ed. Biological Aspects of Metals and Metal-Related Diseases. Nueva York: Raven Press, 1983.