Aproximaciones al tratamiento farmacológico del alcoholismo

Aproximaciones al tratamiento farmacológico
del alcoholismo
J. Bobes García*, C. Iglesias García**, P. Alejandra Sáiz Martínez*, M.P. González García-Portilla*
y M. Bousoño García*
*Área de Psiquiatría. Facultad de Medicina. Universidad de Oviedo.
**Centro Colaborador OMS. Servicios de Salud Mental del Principado de Asturias (SESPA).
INTRODUCCIÓN
El alcoholismo es una enfermedad de la química cerebral, con predisposición hereditaria y desencadenada por
factores psicológicos y sociales aún sin identificar1,2.
Estas evidencias han llevado al desarrollo de un buen
número de investigaciones para tratar de esclarecer aspectos biológicos del alcoholismo.
Estas investigaciones han seguido varias direcciones,
basadas en hipótesis neurobiológicas: la hipótesis glutamatérgica, la hipótesis opioide, la hipótesis serotoninérgica y otras hipótesis que incluyen aspectos relativos a
la transmisión dopaminérgica o peptidérgica, y que han
dado lugar a la introducción de nuevos agentes terapéuticos3-6.
Desde un punto de vista clínico, los fármacos que han
demostrado utilidad para el tratamiento del alcoholismo
pueden dividirse en cuatro grupos5: fármacos para el tratamiento del síndrome de abstinencia; medicamentos para el tratamiento de la comorbilidad; agentes aversivos, y
fármacos para reducir el craving y prevenir las recaídas.
Este esquema será tenido en cuenta en el desarrollo de
este artículo, tratando de presentar pautas terapéuticas
claras de aquellos fármacos con tradición en el tratamiento del alcoholismo y prestando una mayor atención
a los fármaco s de reciente introducción en el mercado.
TRATAMIENTO DEL SíNDROME
DE ABSTINENCIA Y COMORBILIDAD
Síndrome de abstinencia
El síndrome de abstinencia debe ser tratado bajo las
condiciones de hospitalización adecuadas y por un equipo entrenado. Debe suplirse la necesidad de electrólitos
y vitaminas (B,).
Los fármacos de primera elección para la prevención
del síndrome de abstinencia son el clormetiazol o las
benzodiacepinas; en el caso de que la dosis de estos fármacos deba ser reducida es posible la combinación con
neurolépticos7,8. Como segunda elección podrían ser
utilizados la clonidina o la carbamacepina.
Comorbilidad
En el caso de complicaciones como la alucinosis alcohólica, el tratamiento indicado son los antipsicóticos. En
el síndrome de Wernicke-Korsakoff
debe administrarse
tiamina (vitamina B 1) asociada a fármacos que se han
demostrado ser útiles para la mejoría de los déficit cognitivos como la clonidina o los inhibidores de la recaptacion de serotonina7.
En la mayoría de los casos, las convulsiones que aparecen en la abstinencia alcohólica no precisan tratamiento, pero en el caso de convulsiones repetidas el tratamiento de elección son las benzodiacepinas
(2 mg de
clonazepam i.v.) y en los casos de estado de mal epiléptico, debe usarse la carbamacepina (800-1.200 mg/día)7.
El alcohol produce estrés oxidativo en varios órganos
(miocardio, hígado o sistema nervioso central). En el cerebro, el efecto inhibitorio sobre la glutamín-sintetasa
puede producir la muerte celular y, como ya se ha comprobado, estar implicado en el fenómeno de dependencia. Por ello, la suplementación de sustancias antioxidantes, como la vitamina E, podría estar indicada en individuos consumidores de grandes cantidades de alcohol
en prevención del estrés oxidativo y, en consecuencia,
de los graves trastornos degenerativos celulares9.
La terapia de la abstinencia alcohólica es muy heterogénea, y en ella se han utilizado más de 100 combinaciones de fármacos. Aunque en los últimos años no han
aparecido nuevos fármaco s para el tratamiento, sí conviene tener presentes unos criterios básicos de actuación.
FÁRMACOS ANTI-CRAVING
<:;orrespondencia: Dr. J. Bobes García.
Area de Psiquiatría. Facultad de Medicina. Universidad de Oviedo.
Julián Clavería, 6, 3.° 33006 Oviedo.
Durante los últimos años se han realizado ensayos clínicos con multitud de fármacos, de los cuales sólo unos
pocos han sido introducidos en la práctica clínica. Dos de
70
J. BOBES GARCÍA ET AL.- APROXIMACIONES
ellos (acamprosato y naltrexona) han sido recientemente
registrados con el fin de ser utilizados terapéuticamente
en la profilaxis de las recaídas en el paciente alcohólico.
Acamprosato
El acamprosato (acetilhomotaurinato
cálcico) es un
componente sintético con una estructura similar al ácido
gammaaminobutírico (GABA). Aunque no se ha identificado el mecanismo específico por el cual este fármaco
reduce el consumo de alcohol y las recaídas, se sabe que
interactúa con el receptor N-metil-D-aspartato
(NMDA), siendo su mecanismo de acción predominante la
inhibición de la hiperexcitabilidad neuronal por antagonismo de la actividad de los aminoácidos excitadores,
sobre todo la del glutamato, y la reducción del flujo de
calcio mediante el bloqueo de dichos canales 10, 11. Por
otra parte, también hay que tener en cuenta que el acamprosato ejerce acciones sobre muchos de los mecanismos implicados en la dependencia alcohólica, y se ha
propuesto, de igual modo, que sería capaz de suprimir
el deseo imperioso de consumo de alcohol inducido por
la abstinencia, que al menos en parte sería mediado por
la actividad de los aminoácidos excitadores 10,12.
El acamprosato ha demostrado ser eficaz en la reducción de la ingestión alcohólica tanto en modelos animalesI2-18, como en la práctica totalidad de ensayos clínicos entre los que se incluye un programa europeo que
engloba un total de 13 estudios multicéntricos controlados con placebo y doble ciegoI9-27.
Si se tienen en cuenta los resultados de los ensayos
clínicos de un modo global, el acamprosato resulta ser
más eficaz que el placebo en la profilaxis de las recaídas
alcohólicas (tabla 1), comenzando a observarse las diferencias respecto al placebo a partir del primer mes del
inicio del tratamiento y manteniéndose las mayores tasas de abstinencia y duración de la misma con acamprosato durante períodos de seguimiento de 6 a 12 mesesll.
El acamprosato es un fármaco seguro y bien tolerado,
y los efectos adversos más comunes son de tipo gastrointestinal (especialmente diarrea) o dermatológico,
efectos que generalmente se presentan de forma transitoria y se resuelven sin dificultad con la reducción o retirada del fármaco 11,20,24,28,29.
Por otra parte, el riesgo demostrado en caso de sobredosis es escas030 y no existen pruebas que pongan de
manifiesto que el acamprosato presente interacciones
con el alcohol31, ni con otros medicamentos utilizados
habitualmente en el paciente alcohólic026. En este sentido, cabe mencionar que existen autores que ponen de
manifiesto que su eficacia aumenta con la adición de disulfiram 11,27. De igual modo, es un fármaco que no presenta riesgo de abuso y carece de propiedades hipnóticas, ansiolíticas o relajantes musculares33.
AL TRATAMIENTO
FARMACOLÓGICO
DEL ALCOHOLISMO
TABLA l. Eficacia de acamprosato frente a placebo
1. Aumenta la duración de la abstinencia continua
(tiempo transcurrido hasta la primera ingestión de alcohol)
2. Aumenta la duración acumulada de la abstinencia
(suma de períodos de abstinencia durante el ensayo)
3. Aumenta las tasas de abstinencia al final del estudio
4. Aumenta las tasas de abstinencia continua
(porcentaje de pacientes que no consumieron
durante el período de estudio)
Modificada de Wilde y Wagstaff,
alcohol
199711.
Los argumentos expuestos nos permiten concluir que
el acamprosato representa un nuevo y prometedor avance para el mantenimiento de la abstinencia en pacientes
con dependencia alcohólica durante el período posterior
a la retirada del alcohol, y que constituye, de igual modo, una herramienta útil como coadyuvante de las intervenciones psicosociales y conductuales.
Naltrexona
El sistema opiode desempeña un papel clave en las
propiedades adictivas del etanol, y se ha postulado que
en los pacientes alcohólicos o en personas con alto riesgo de desarrollar alcoholismo existe algún tipo de alteración de dicho sistema34. Los opioides endógenos están
implicados en los procesos de extinción de impulsos a
través de la experimentación de fenómenos de gratificación, de lo que puede deducirse que la actividad del sistema opioide interviene en el deseo de beber y en la capacidad de control, y que en el alcohólico o en personas
de alto riesgo de presentar dependencia alcohólica estos
procesos de extinción están alterados, lo que provoca la
continuación del consum035.
De igual modo, existen evidencias que ponen de manifiesto que el alcohol interfiere con mecanismos opiáceos endógenos que están estrechamente relacionados
con la transmisión de dopaminérgica en la región mesolímbica36.
La naltrexona es un antagonista no selectivo de acción
prolongada sobre los receptores opiáceos. El bloqueo de
dichos receptores suprimiría los efectos gratificantes del
alcohol (refuerzo positivo), rompiéndose así el círculo
que conduciría al deseo imperioso de alcohol y, por tanto, a su ingestión37.
Los estudios realizados en experimentación animal y
humana parecen apoyar dichas hipótesis y han motivado
la realización de dos importantes estudios controlados,
doble ciego y con placeb038,39. A pesar de que dichos
ensayos clínicos presentan una serie de limitaciones que
dificultan, en cierto modo, la extracción de aseveraciones concluyentes (han sido realizados con pocos pacientes, son de corta duración y en ellos se evalúa la naltre-
71
PSIQUIATRÍA
BIOLÓGICA.
VOLUMEN
5, SUPLEMENTO
1, 1998
xona junto a otras terapias), demuestran que la naltrexona junto con la psicoterapia, resultan útiles en la reducción del consumo de alcohol y en la prevención de
recaídas, obteniéndose los mejores resultados en el grupo de alcohólicos que refieren grandes problemas para
controlarse tras la ingestión de alcohoI4o-42.
Por otra parte, se dispone en la actualidad de nuevos
estudios que han sido capaces de reproducir dichos resultados y que han demostrado la buena tolerabilidad de
la sustancia43-51.
macos serotoninérgicos selectivos son una opción terapéutica viable para el tratamiento del alcoholismo, especialmente en ciertos subgrupos de pacientes60.
De igual modo, existen estudios que demuestran que
la utilización conjunta de naltrexona permite, en algunos
pacientes alcohólicos, disminuir la necesidad de otras
medicaciones, como benzodiacepinas o antihipertensi-
En el caso del disulfiram, a pesar de su profusa utilización, las evidencias sobre su utilidad terapéutica han
sido poco importantes, ya que el rigor metodológico de
los estudios que siguieron a su introducción en el mercado fue escaso (métodos de estudio diferentes y poblaciones heterogéneas). Está demostrado que el disulfiram
es efectivo en la reducción de la cantidad de alcohol
vos52.
Como ya se ha comentado con anterioridad, prácticamente todos los autores coinciden en señalar una buena
tolerancia globaI38,39,43,52,53, siendo los efectos secundarios más frecuentemente
señalados náuseas, cefalea,
vértigo y artralgia.
En cuanto a la hepatotoxicidad, no se han encontrado
alteraciones en las enzimas hepáticas cuando la naltrexona se utiliza a las dosis superiores a las indicadas para
el tratamiento del alcoholismo, incluso en pacientes de
mayor edad50,5I,54.
En conclusión, la naltrexona ofrece beneficios terapéuticos con un riesgo bajo cuando se utiliza de forma
racional y como coadyuvante en el tratamiento del alcohólico desintoxicado dentro de un programa global que
incluya atención a los aspectos psicológicos y sociales
de los pacientes, todo ello tanto en pacientes más jóvenes como en los de mayor edad46.47,50,51,54.
Fármacos serotoninérgicos
Las concentraciones de serotonina (5-HT) anormalmente bajas encontrados en pacientes alcohólicos han
llevado a los investigadores a examinar el papel de los
fármacos serotoninérgicos (inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina y buspirona) en el tratamiento
del alcoholismo.
En este aspecto, los resultados que sugieren que los
fármacos serotoninérgicos disminuyen el consumo de
alcohol son modestos, y autores como Kranzler et al55 o
Kabel y Petty56 no encuentran que aporten un beneficio
añadido a las pautas de tratamiento psicológico.
No obstante, han aparecido estudios con resultados
positivos. En éstos se concluye que los fármacos serotoninérgicos son efectivos, tanto para el control de los
síntomas depresivos que se presentan en el curso del
alcoholismo como para el propio consumo de alcohoI57-59.
Por todo ello, en el momento actual se hace necesario
buscar evidencias adicionales, para determinar si los fár72
FÁRMACOS AVERSIVOS
En los últimos años no han surgido nuevas aportaciones a la farmacopea en este campo. No obstante, han ido
apareciendo estudios que completan el conocimiento de
estos fármacos.
consumido o del número de días de consumo, pero no
existen datos sobre su efecto en la proporción de pacientes que consiguen mantenerse abstinentes61.
Debe comentarse que se considera que la utilización
de presentaciones de disulfiram inyectables de liberación prolongada (depot) podría ser de utilidad, y no
existen datos favorables que hagan referencia a la utilización de tabletas de disulfiran implantadas61 .
En cualquier caso, los datos clínicos sugieren que los
fármacos aversivos (disulfiram o cianamida cálcica) son
útiles en el tratamiento de grupos de pacientes motivados, utilizando, de forma conjunta, estrategias que faciliten el cumplimiento terapéutic062.
OTRAS MODALIDADES
TERAPÉUTICAS
Además de las formas de tratamiento convencionales
se han descrito actuaciones que además de su utilidad no
hacen más que destacar la necesidad de un abordaje global del alcoholismo en el que se traten aspectos psicológicos y sociales. En este sentido se ha utilizada la ketamina.
La ketamina es un fármaco utilizado en anestesia general que en dosis subanestésicas induce profundas experiencias psicodélicas y alucinatorias.
La ketamina
afecta tanto a la transmisión monoaminérgica como a la
opioide y aumenta la actividad theta en el electroencefalograma, lo que es una evidencia del refuerzo de la
interacción de la corteza límbica.
El programa de psicoterapia asistido por ketamina a
dosis subanestésicas ha demostrado tener efectos beneficiosos. Así, según Krupitsky y Grinenk063, induce armonización en el perfil de personalidad, cambios en los valores, en el insight y en el nivel de desarrollo espiritual,
lo que redunda en la eficacia en la prevención de recaídas en alcohólicos desintoxicados, con resultados significativamente superiores a las pautas terapéuticas estándar.
J. BOBES GARCÍA ET AL.- APROXIMACIONES AL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL ALCOHOLISMO
TABLA 2. Instrumentos
alcohólico
de evaluación
en el paciente
Intensidad clínica
l. Addiction Severity Index (ASI) (McLellan et al)
2. Addiction Severity Index versión Europea (EuropASI)
(COST A-6)
Intensidad de la abstinencia-motivación
al cambio
l. Alcohol
Craving Questionnaire-Now (ACQ-Now)
(Singleton et al)
2. Alcohol Craving Questionnaire-Now-Short
Form (ACQNow-SF) (Singleton et al)
3. The Obsessive-Compulsive
Drinking Scale (Anton et al)
4. Cuestionario de motivación al cambio (Prochaska)
Ayuda diagnóstica
l. Composite International Diagnostic Interview (CIDI)
(OMS)
2. Schedules for Clinical Assessment in Neuropsychiatry
(SCAN) (OMS)
3. Strutured Clinical Interview for DSM-IV
Axis I Disorders (SCID 1) (APA)
4. Strutured Clinical Interview for DSM-IV
Axis 11Disorders (SCID 11) (AP A)
5. Mini International Neuropsychiatric Interview (Mini)
(Sheehan et al, Lecrubier et al y Ferrando et al)
Comorbilidad (trastornos de personalidad)
l. Multiaxial Clinical Millon Inventory III (MCMI-I1I)
(Millon)
2. Minnesota Multiphasic Personality Inventory 2 (MMPI-2)
(Hathaway y Mc Kinley)
3. Eysenck Personality Inventory-Adult (EPQ-A)
(Eysenck y Eysenck)
4. Sensation Seeking Scale (SSS) (Zuckerman et al)
5. Tri- Tretradimensional Personality Questionnaire
(Cloninger)
6. Millon Index Personality Styles (MIPS) (Millon)
7. International Personality Disorders Examination (IPDE)
(Loranger et al)
8. NEO-Personality Inventory (NEO-PI) (Costa et al)
NUEVAS METODOLOGÍAS PARA
LA EVALUACIÓN DE TRATAMIENTOS
EN EL ALCOHOLISMO
En la medida en que aumenta el número de tratamientos farmacológicos para el tratamiento del alcoholismo,
existe una mayor necesidad de diseñar medidas que permitan evaluar su efectividad de forma más precisa. Los
estudios, cada vez más, deben considerar la selección de
sujetos, retención de pacientes, cumplimiento terapéutico, mantenimiento del tamaño adecuado de la muestra y
evaluación del resultado del tratamiento (consumo de alcohol y valores de craving).
En este sentido, se ha evidenciado que los datos sobre consumo de alcohol y cumplimiento terapéutico
aportados por los propios pacientes presentas debilidades en la fiabilidad. Por ello, se están desarrollando ca-
da vez más nuevos instrumentos de evaluación psicométrica (tabla 2), entre los que destacamos la versión
europea del Addiction Severity Index (EuropASI),
cuestionario semiestructurado
de demostrada utilidad
en la determinación de la gravedad de la dependencia,
por ser un instrumento adaptado y validado para su uso
en el contexto europeo (una descripción mucho más detallada de dicho instrumento se realiza en otro artículo
de esta monografía). De igual modo, queremos destacar
la importancia de la utilización de instrumentos útiles
en el diagnóstico de otras patologías, en concreto trastornos afectivo s y de la personalidad, dada la elevada
tasa de prevalencia con que dichos trastornos subyacen
de un modo comórbido en el paciente alcohólico.
Por otra parte, la implementación y el desarrollo de
nuevos métodos biológicos como las concentraciones de
transferrina deficiente en hidratos de carbono (que permite detectar consumos recientes de alcohol) o la ingestión de riboflavina junto con la medicación y la posterior
determinación en la orina (indicador del cumplimiento
terapéutico)64,65, permiten que cada vez podamos realizar nuestro trabajo, tanto asistencial como de investigación, con unos mayores índices de fiabilidad y validez.
En cuanto al diseño de los estudios, éstos deberán
contemplar la interpretación de la efectividad de los tratamientos a la luz de los efectos secundarios y de los
costes, de forma que exista la seguridad de que la mejoría en el funcionamiento observada con el fármaco sea
superior a los inconvenientes. Además, a la hora de evaluar los resultados, los diseños deben tener en cuenta el
impacto de otros tratamientos coadyuvantes (educación,
apoyo, terapias conductuales, etc.), separando el problema del alcohol de la comorbilidad psiquiátrica66.67.
CONCLUSIONES
La combinación de terapias farmacológicas y psicosociales resulta la forma de abordaje del alcoholismo más
efectiva en el momento actual, tanto en la fase de desintoxicación como en la deshabituación
y rehabilitación62,67-69.
Es de esperar que un mejor conocimiento de las bases
neurobiológicas y psicosociales del alcoholismo permita
identificar subtipos de pacientes alcohólicos, lo que será
importante para determinar las terapias o combinaciones
de terapias más efectivas 70.
La aparición de nuevos medicamentos anti-craving ha
generado un ambiente terapéutico cargado, de gran ilusión y expectación en este tipo de intervenciones.
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