Tesis Electrónicas UACh - Universidad Austral de Chile
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Universidad Austral de Chile Facultad de Ciencias Escuela de Química y Farmacia PROFESOR PATROCINANTE: Dr. J. Humberto Dölz V. INSTITUTO: Farmacia. FACULTAD: Ciencias. PROFESOR CO-PATROCINANTE: Ana R. Millanao B. INSTITUTO: Farmacia. FACULTAD: Ciencias. “ESTUDIO CUALITATIVO Y CUANTITATIVO DE LAS IMPORTACIONES Y AUTORIZACIONES PARA USO Y DISPOSICIÓN DE LOS INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA EN CHILE DURANTE EL PERÍODO DE 2003-2007” Tesis de Grado presentada como parte de los requisitos para optar al Título de Químico Farmacéutico NICOLE PAOLA ULLOA SEPÚLVEDA VALDIVIA – CHILE 2009 1 ÍNDICE Páginas 1. RESUMEN………………………………………………………................... 6 2. SUMMARY………………………………………………………………….. 7 3. INTRODUCCIÓN…………………………………………………………… 8 3.1 Síntomas de la enfermedad depresiva…………………………………….... 11 3.2 Tipos de Depresión………………………………………………………….. 12 3.3 Causas del estado depresivo………………………………………………… 13 3.4 Historia de la terapia antidepresiva………………………………………... 18 3.5 Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS)………….. 20 3.6 Efectos específicos de ISRS en distintos sistemas………………………….. 25 3.7 Características específicas de los ISRS…………………………………….. 29 3.8 Antecedentes para la formulación de la pregunta………………………… 38 3.9 Hipótesis…………………………………………………………………….... 42 4. OBJETIVOS…………………………………………………………………. 43 4.1 Objetivo General…………………………………………………………...... 43 4.2 Objetivos Específicos………………………………………………………... 43 5. MATERIALES Y MÉTODO……………………………………………….. 44 5.1 Fuentes de Información……………………………………………………... 5.1.1 Instituto de Salud Pública……………………………………………………... 44 5.1.2 Macroscope®…………………………………………………………………. 46 5.2 Recolección de datos………………………………………………………… 46 5.2.1 Autorizaciones…………..…………………………………………………….. 46 44 2 5.2.2 Importaciones…………………………………………………………………. 47 5.3 Procesamiento de datos……………………………………………………... 53 5.4 Presentación de resultados………………………………………………….. 53 6. RESULTADOS Y DISCUSIÓN……………………………………………. 55 6.1 Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS), 55 autorizados para uso y disposición por el Instituto de Salud Pública (ISP), durante el período 2003-2007………………………………………... 6.2 Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina importados al país a 60 granel y como producto terminado, según base de datos Macroscope®, durante el período 2003-2007………………………………………………... 6.3 Comparación de los datos de ISRS importados a granel y como producto 63 terminado, según base de datos Macroscope®, con los datos de ISRS a granel y producto terminado, autorizados para uso y disposición por ISP, durante el período 2003-2007………………………………………………... 6.4 Antecedentes de los porcentajes de variación de ISRS autorizados por el ISP, 65 durante los años 2003-2007…………………………………………….. 6.5 Análisis de las cantidades autorizadas de Prozac® (Fluoxetina) como 68 producto innovador, versus otras Fluoxetinas no innovadoras (copias), autorizadas para uso y disposición en el ISP, durante los años 2003-2007… 7. CONCLUSIONES…………………………………………………………… 71 8. BIBLIOGRAFÍA…………………………………………………………….. 73 9. TABLAS……………………………………………………………………... 81 3 10. GRÁFICOS…………………………………………………………………... 88 11. ANEXOS…………………………………………………………………….. 104 4 Dedicada a mi hijo Matías, quien con su apoyo y alegría me dio fuerzas para lograr esta etapa. 5 AGRADECIMIENTOS Quiero agradecer a las personas que hicieron posible este trabajo, en especial y con profunda gratitud y cariño al profesor Dr. Humberto Dölz y a la profesora Ana Millanao, por el tiempo dedicado y las gestiones realizadas para el desarrollo de este trabajo, pero sobre todo por la confianza depositada en mí. En especial quisiera agradecer a la Dra. Isabel Sánchez, Sra. Jessica Zanhueza y Sra. Tatiana Tobar, quienes me proporcionaron todo el apoyo necesario, y por su cálida acogida en mi paso por el Instituto de Salud Pública. A la Sra. Gloria Muñoz, Químico Farmacéutico, quien gentilmente aceptó ser mi profesor informante. Quiero agradecer también a mi amiga Ferial, por su ayuda y buen corazón y sobre todo por acogerme en su hogar. Y a mis amigas Ingrid, Kathia, Denisse, Fabiola y Claudia, por todos los momentos compartidos, los consejos y apoyo entregados en mis años de Universidad. Agradezco a mis padres Elizabeth y René, por la confianza depositada en mí y sobre todo por el infinito apoyo y amor que siempre me entregaron. A mis hermanas Tamara y Alejandra, por el apoyo y comprensión durante mis años fuera de casa. En especial muchas gracias a mi familia por permitir que cumpla mi sueño y ayudarme en la formación de mi hijo Matías. De un modo muy especial quiero dar las gracias a Claudio, por todo el apoyo, compañía, confianza y amor, que me permitieron cada día tener las ganas de avanzar y terminar esta importante etapa de mi vida. Finalmente, quisiera agradecer a mi Hijo Matías, por la comprensión, paciencia y amor, y en especial por demostrarme que con amor y esfuerzo todo es posible. Te amo hijo. 6 1. Resumen Este estudio, tiene como objetivo caracterizar el arsenal farmacológico de los antidepresivos Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS), importados al país y autorizadas por el Instituto de Salud Pública (ISP), durante el período 2003-2007. Para ello, se revisaron los datos de las importaciones en la base de datos Macroscope®. Posteriormente, se revisaron las autorizaciones para uso y disposición en medicina humana en el ISP. En el período considerado, se importaron 30.709 kilos netos de ISRS, de los cuales fueron autorizados para uso y disposición 26.892 kilos netos, lo que corresponde al 87.6% del total de los antecedentes de ISRS importados. De los ISRS, incluidos en este estudio, la Fluoxetina fue el ISRS autorizado en mayor cantidad, alcanzando 12.385 kilos netos, de los cuales sólo 205 kilos netos fueron importados como producto terminado, correspondiendo al producto innovador, Prozac®. La variación promedio de las autorizaciones para uso y disposición de ISRS en nuestro país, durante el período 2003-2007, fue de un 26 %, lo que evidencia la tendencia al alza del uso de este grupo de antidepresivos ISRS en Chile. Este comportamiento lo cual responde al ingreso de la patología de la depresión como enfermedad con garantía de salud en nuestro país el año 2006. Del grupo de fármacos incluídos en este trabajo, los cinco principios activos pertenecientes a los antidepresivos ISRS, Fluoxetina, Sertralina, Paroxetina, Citalopram y Escitalopram, presentaron un aumento en las autorizaciones para uso y disposición en nuestro país durante el período estudiado, pese a que no todos están incluídos por ley en la canasta de prestaciones específicas correspondiente para la patología depresión. 7 2. Summary This study, aims to characterize the pharmacological arsenal of antidepressants selective inhibitors of serotonin reuptake (SSRIs), imported into the country and authorized by the Public Health Institute (ISP) during the period 2003-2007. For this purpose, the amounts of SSRIs imported were obtained from the Macroscope® data base. The authorizations for use and disposition in patients were determined by ISP. During the period, 30,709 KN of SSRIs were imported, of which 26.892 KN were authorized for use and disposition, which corresponds to 87.6 % of total imports. Of the SSRIs, Fluoxetine was approved in greater numbers, reaching 12,385 KN , of which only 205 KN were imported as finished product under the brand of innovative, Prozac®. The average increase of authorization for use and disposition of SSRIs in our country during the period 2003-2007 was 26%, which shows the upward trend in the use of SSRI antidepressants in Chile, which responds income from depression as a guarantee of health in our country in 2006. The group of drugs included in this study, five drugs of the SSRI antidepressants: Fluoxetine, Paroxetine, Sertraline, Citalopram and Escitalopram showed an increase in authorizations for use and disposition in our country during the period under study, although not all are included in the benefits related to the specific pathology of depression. 8 3. Introducción La depresión es un síndrome de carácter crónico y recurrente, así mientras algunos pacientes sólo experimentan un único episodio a lo largo de su vida, en más de la mitad de los enfermos aparecen en más de una oportunidad. Este trastorno mental llega a afectar a cerca de 121 millones de personas en todo el mundo y menos del 25% de los afectados tiene acceso a los tratamientos eficaces disponibles para esta enfermedad (Távora, 1996). Según las últimas estimaciones el año 2020, la depresión llegará a ser la segunda causa de incapacidad en el mundo (WHO, 2008). Los trastornos psiquiátricos afectan especialmente a las mujeres y en particular a las de estratos socioeconómicos más bajos. Uno de los hallazgos más consistentes de la epidemiología psiquiátrica es que las mujeres tienen un riesgo casi dos veces más alto que los hombres de sufrir trastornos depresivos. Las razones para explicar este fenómeno no son del todo claras. En Estados Unidos se ha calculado que del 5% al 14% de las mujeres tendrán un episodio depresivo en algún momento de su vida, en comparación con 2% a 4% de los hombres (Fritsch et al, 2007). La prevalencia de depresión mayor en países europeos como Alemania, Francia e Italia varía desde un 9.2 a un 16.4 %, donde en este porcentaje la contribución de la mujer fue siempre mayor (Weissman et al, 1996). Las diferencias en la prevalencia de depresión entre hombres y mujeres, se encuentran en distintas culturas y se ha demostrado que comienzan alrededor de los 13 a 15 años y se mantiene a través de la vida. Existe un aumento significativo de la incidencia de depresión en la mujer durante los años en edad fértil, disminuyendo después de los 45 años (Fritsch et al, 2007). 9 En Chile, se realizó un estudio de carga de enfermedad en donde los cuadros depresivos, ocuparon el décimo lugar entre las causas de discapacidad (MINSAL, 1996). En otro estudio realizado también en nuestro país (Estudio Chileno de prevalencia de Patología Psiquiátrica), se encontró que el 9 % de la población chilena había tenido depresión mayor durante la vida. El 4,6 % había tenido este trastorno en los últimos 6 meses y, al igual que la tendencia internacional, fue superior el porcentaje de depresión en las mujeres (Vicente et al, 2002). La depresión es definida por el Ministerio de Salud de Chile como “una alteración patológica del estado de ánimo, con descenso del humor que termina en tristeza, acompañada de diversos síntomas y signos de tipo vegetativo, emocionales, del pensamiento, del comportamiento y de los ritmos vitales, que persisten por tiempo habitualmente prolongado (a lo menos de 2 semanas). Con frecuencia tiende a manifestarse en el curso de la vida, con aparición de varios episodios, adquiriendo un curso fásico o recurrente con tendencia a la recuperación entre ellos” (MINSAL, 2006). Asimismo, la Organización Mundial de la Salud (OMS) define la depresión como “un desorden mental común que se presenta con descenso del humor, pérdida del interés o placer, sensaciones de autoculpabilidad, alteraciones del sueño o apetito, cansancio y escasa concentración” (WHO, 2008). Para el diagnóstico y clasificación de los distintos tipos de depresión, existen diversos manuales, actualmente los más utilizados son la Clasificación Internacional de las Enfermedades versión 10 (CIE- 10) de la OMS y el Manual Diagnóstico y Estadístico de los trastornos mentales (DSM – IV) de la Asociación Psiquiatrica Norteamericana (FECYT, 2005 a). Según la Guía Clínica de Depresión del año 2006, quedan incluidas las siguientes enfermedades y los sinónimos que las designan en la terminología médica habitual son las siguientes: 10 1. Episodio Depresivo Leve (F32.0) 2. Episodio Depresivo Leve sin Síntomas Somáticos (F32.00) 3. Episodio Depresivo Leve con Síntomas Somáticos (F32.01) 4. Episodio Depresivo Moderado (F32.1) 5. Episodio Depresivo Moderado sin Síntomas Somáticos (F32.10) 6. Episodio Depresivo Moderado con Síntomas Somáticos (F32.11) 7. Episodio Depresivo Grave sin Síntomas Sicóticos (F32.2) 8. Episodio Depresivo Grave con Síntomas Sicóticos (F32.3) 9. Otros Episodios Depresivos (F32.8) 10. Episodio Depresivo sin Especificación (F32.9) 11. Trastorno Depresivo Recurrente (F33) 12. Trastorno Depresivo Recurrente, Episodio Actual Leve (F33.0) 13. Trastorno Depresivo Recurrente, Episodio Actual Leve sin Síntomas Somáticos (F33.00) 14. Trastorno Depresivo Recurrente, Episodio Actual Leve con Síntomas Somáticos F33.01) 15. Trastorno Depresivo Recurrente, Episodio Actual Moderado (F33.1) 16. Trastorno Depresivo Recurrente, Episodio Actual Moderado sin Síntomas Somáticos (F33.10) 17. Trastorno Depresivo Recurrente, Episodio Actual Moderado con Síntomas Somáticos (F33.11) 18. Trastorno Depresivo Recurrente, Episodio Actual Grave sin Síntomas Sicóticos (F33.2) 11 19. Trastorno Depresivo Recurrente, Episodio Actual Grave con Síntomas Sicóticos (F33.3) 20. Trastorno Depresivo Recurrente Actualmente en Remisión (F33.4) 21. Otros Trastornos Depresivos Recurrentes (F33.8) 22. Trastorno Depresivo Recurrente sin Especificación (F33.9) 23. Distimia (F34.1) 24. Trastorno Depresivo Breve Recurrente (F38.10) 25. Trastorno Bipolar, Episodio Actual Depresivo Leve o Moderado (F31.3) 26. Trastorno Bipolar, Episodio Actual Depresivo Grave sin Síntomas Sicóticos (F31.4) 27. Trastorno Bipolar, Episodio Actual Depresivo Grave con Síntomas Sicóticos (F31.5) 3.1 Síntomas de la enfermedad depresiva Esta patología, definida como una enfermedad que afecta el organismo, el ánimo, y la manera de pensar, afecta la forma en que una persona come y duerme. Afecta cómo uno se valora a sí mismo (autoestima) y la forma en que uno piensa. Entre los síntomas encontramos un estado de ánimo triste, ansioso o vacío en forma persistente, sentimientos de desesperanza y pesimismo, sentimientos de culpa, inutilidad y desamparo, pérdida de interés o placer en pasatiempos y actividades que antes se disfrutaban, incluyendo la actividad sexual. Disminución de energía, fatiga, agotamiento, dificultad para concentrarse, recordar y tomar decisiones, insomnio, pérdida de peso, apetito o ambos, pensamientos de muerte o suicidio, síntomas físicos persistentes que no 12 responden al tratamiento médico, como dolores de cabeza, trastornos digestivos y otros dolores crónicos son síntomas que también se manifiestan (NIMH, 2008 a; NIMH, 2008 b). Un trastorno depresivo no es un estado de ánimo triste y pasajero, tampoco una señal de debilidad personal o algo que uno pueda alejar a voluntad. Se sabe que muchas de las personas que padecen este trastorno nunca consultan o nunca reciben un tratamiento médico, con el riesgo de que la enfermedad recurra muchas veces y, en los casos más severos pueda llevar al suicidio. Sin embargo, la mayoría de las personas que padecen de depresión pueden mejorar con un tratamiento adecuado (NIMH, 2008 a; NIMH, 2008 b). 3.2 Tipos de depresión Los trastornos depresivos son muy heterogéneos y su clasificación no es fácil. El trastorno depresivo mayor, es una enfermedad episódica con una evolución recurrente, presentando una favorable respuesta terapéutica pero con un alto riesgo de recidiva a mediano y largo plazo (Heerlein, 2002). Se caracteriza por presentar un cuadro de estado de ánimo deprimido o una perdida de interés o placer en casi todas las actividades por al menos dos semanas. Estos síntomas deben ser de nueva presentación o haber empeorado claramente, si se compara con el estado de ánimo antes del episodio (NIMH, 2008 b). Por otro lado, la distimia se caracteriza por un estado de ánimo crónicamente depresivo, que está presente la mayor parte del día, durante la mayoría de los días y durante al menos 2 años. La diferencia entre ambos trastornos está dado por la gravedad, cronicidad y persistencia. En el trastorno depresivo mayor, el estado de ánimo depresivo debe estar presente la mayor parte del día, prácticamente cada día, durante un período de al menos 2 semanas, mientras que el trastorno 13 distímico debe estar presente la mayoría de los días a lo largo de un período de al menos 2 años (DSM-IV-TR y A.P.A, 2002; NIMH, 2008 c). Finalmente el trastorno bipolar, llamado también enfermedad maniaco depresiva, se caracteriza por cambios entre un estado de ánimo elevado manifestado por euforia excesiva y episodios de ánimo bajo. Los cambios en el estado de ánimo pueden ser dramáticos y rápidos, pero más a menudo son graduales. Cuando la persona se encuentra en este episodio, puede presentar uno o más síntomas del trastorno depresivo. Al contrario, cuando la persona está en la fase maniaca puede presentar síntomas de hiperactividad, hablar excesivamente y tener mucha energía. Asimismo, pueden estar afectados también la manera de pensar, su comportamiento y la expresión de sus juicios (NIMH, 2008 c). 3.3 Causas del estado depresivo Las causas de los trastornos depresivos generalmente incluyen una combinación de factores genéticos, psicológicos y ambientales (NIMH, 2008 d). Dentro de los factores genéticos, cabe señalar, hallazgos en pacientes con algún estado depresivo, vienen acompañados de una historia familiar de la enfermedad. Esto indica que puede haber heredado el trastorno, pero esto no significa que todas las personas que tienen una historia familiar, tendrán la enfermedad (NIMH, 2008 d). Los familiares de los pacientes con depresión, padecen la enfermedad con una frecuencia hasta tres veces superior, a la de los familiares de personas sin la enfermedad (FECYT, 2005 b). En los últimos años, la investigación científica ha demostrado que algunas enfermedades físicas pueden acarrear problemas mentales. Enfermedades tales como los accidentes cerebrovasculares, ataques al corazón, cáncer, la enfermedad de Parkinson y los trastornos hormonales, 14 pueden llevar a una enfermedad depresiva. La persona enferma y deprimida se siente apática y sin deseos de atender a sus propias necesidades físicas, lo cual prolonga el período de recuperación (NIMH, 2008 d). Entre los factores psicosociales se encuentran la pérdida de un ser querido, los problemas en una relación personal, los problemas económicos, o cualquier situación estresante en la vida (situaciones deseadas o no deseadas) también pueden precipitar un episodio depresivo. Después del episodio inicial, otros episodios depresivos casi siempre son desencadenados por un estrés leve, e incluso pueden ocurrir sin que haya una situación de estrés (NIMH, 2008 d). Factores hormonales podrían contribuir a la tasa más alta de depresión en la mujer. En particular, los cambios del ciclo menstrual, el embarazo, el aborto, el período de posparto, la premenopausia y la menopausia. Por otra parte, muchas mujeres tienen más estrés por las responsabilidades actuales que demandan del cuidado de niños, el mantenimiento del hogar y un empleo (NIMH, 2008 d). Se ha demostrado que la bioquímica del cerebro juega un papel significativo en los trastornos depresivos. Se sabe que las personas con depresión grave tienen desequilibrios de ciertas sustancias químicas en el cerebro, conocidas como neurotransmisores. Las alteraciones más relevantes en el área de la neuroendocrinología han sido detectadas en relación con las llamadas depresiones endógenas. Se han descrito alteraciones en distintos ejes endocrinológicos como eje hipotalámico – hipofisiario – tiroídeo - suprarrenal, eje hipotalámico- hipofisiariotiroídeo, eje somatotropo, glándula pineal y eje lactotropo (FECYT, 2005 b). La hipótesis monoaminérgica propone que la depresión es producida por la deficiencia de neurotransmisores en el sistema nervioso central como noradrenalina, dopamina y serotonina, por lo que la terapia de los fármacos antidepresivos actuales tienen un efecto serotoninérgico o 15 catecolaminérgico, ya sea actuando a nivel pre sináptico o bien actuando como agonista o antagonista de los receptores post sinápticos. Estos mecanismos finalmente concluyen en la misma vía común, cual es, favorecer la transmisión monoaminérgica (Heerlein, 2002). La hipótesis catecolaminérgica, se apoyó en la observación de mejoría clínica de la depresión con antidepresivos Inhibidores de la Monoaminooxidasa y Tricíclicos y la capacidad que tienen, junto con estimulantes de inducir estados maníacos. Tanto estimulantes como antidepresivos de este tipo influyen en la función de los neurotransmisores conocidos como catecolaminas (adrenalina, noradrenalina, dopamina). A partir de estas observaciones se ha pensado que la depresión es causada por una disminución de las catecolaminas, en particular de la adrenalina. Sin embargo, en la actualidad hay algunas evidencias en contra de esta hipótesis: como por ejemplo, la administración de L-dopa, precursor de Dopamina y Noradrenalina no mejora los estados depresivos. No se ha demostrado, midiendo los niveles de metabolitos, en líquido cefalorraquídeo, sangre u orina, que haya un bajo nivel de noradrenalina en todos los pacientes con depresión. Por otro lado, la hipótesis de la Serotonina supone una disminución en la actividad de la serotonina (5-HT) cerebral, sin embargo el uso de precursores de la Serotonina no alivia los síntomas depresivos (Padín and Lozano, 2000). Por lo tanto, la depresión entonces se produciría por una deficiencia de serotonina y noradrenalina principalmente, por lo que la acción antidepresiva de los fármacos está determinada por un incremento de la concentración de las mismas moléculas en la neurotransmisión (Blier and Bergeron, 2001). Las neuronas se comunican entre si o con otras neuronas usando dos formas esenciales de transmisión: eléctrica y química, en los vertebrados superiores predomina la neurotransmisión química, es decir, con un neurotransmisor. En las uniones sinápticas, como se muestra en la 16 figura Nº 1, el impulso causa en el axón presináptico la liberación de un neurotransmisor, dicho mediador químico se une a receptores ubicados en la superficie de la célula postsináptica, lo cual a su vez desencadena fenómenos que abren o cierran canales presentes en la misma membrana postsináptica (Goodman & Gilman, 2003). Las terminaciones sinápticas han sido llamadas transductores biológicos, ya que convierten la energía eléctrica en energía química. Este proceso de conversión involucra la síntesis de agentes transmisores, su almacenamiento en vesículas sinápticas y su liberación, causada por impulsos nerviosos en la hendidura sináptica. Los transmisores secretados actúan luego sobre receptores apropiados presentes en la membrana de la célula postsináptica y son retirados con rapidez de dicha hendidura sináptica por difusión, metabolismo y recaptación hacia el interior de la neurona presináptica (Rang et al, 2004a). La 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina) es una amina biógena compuesta por un anillo indólico y una cadena lateral etilamina. Es una indoletilamina que se forma en los sistemas biológicos a partir del animoácido L- triptófano como se muestra en la figura Nº 2. Se encuentra en mayor concentración en tres localizaciones del organismo: en la pared del intestino, en la sangre y en el sistema nervioso central (SNC). Fue aislada e identificada en el plasma en 1948 y se demostró que se origina en las plaquetas (Rang et al, 2004a). Luego se identificó también en el tejido enterocromafín del intestino en el año 1952. Se localiza y es sintetizada en las células enterocromafines del tracto gastrointestinal y en las neuronas serotonérgicas del SNC, mientras que, en la sangre está presente en concentraciones elevadas en las plaquetas, que la acumulan a partir del plasma mediante un sistema de transporte activo y la liberan cuando se agregan en los lugares de lesión tisular (Flórez et al, 2003: Rang et al, 2004a). 17 Aproximadamente el 90% de la cantidad total de serotonina del organismo, está presente en las células enterocromafines, que son células derivadas de la cresta neural, similares a las de la médula suprarrenal, que están intercaladas con las células mucosas, principalmente en el estómago y en el intestino delgado. Parte de la 5-HT se encuentra también en las células nerviosas del plexo mientérico, donde actúa como un neurotransmisor excitador. En el SNC, la 5HT es un transmisor y existe en concentraciones elevadas en regiones localizadas del mesencéfalo (Rang et al, 2004 a; Katzung, 2005) En el SNC la 5-HT queda almacenada en vesículas que la protegen de la acción de la MAO intraneuronal. La amina es liberada en la terminación nerviosa por despolarización y entrada de Ca2+ en el terminal sináptico; una vez liberada, parte actúa sobre receptores postsinápticos, parte difunde al espacio extracelular y parte es recaptada por la propia terminación nerviosa; esta recaptación puede ser inhibida por diversos fármacos (Flórez et al, 2003). La serotonina ejerce muchas acciones, las cuales son mediadas por una diversidad de receptores de membrana celular. Se han identificado siete familias de subtipos de receptores para 5- HT, los cuales han sido suscritos y enumerados del 1 al 7, seis receptores acoplados a proteína G y un canal iónico (Katzung, 2005) La serotonina es una de las sustancias transmisoras de la información, actúa en muchísimas sinápsis del sistema nervioso y está siendo eliminada continuamente del espacio intersináptico por un proceso de recaptación, es decir es reabsorbida, siendo captada nuevamente por la neurona que la liberó. Las neuronas noradrenérgicas y serotoninérgicas son reguladas por distintos receptores pre y postsinápticos. Estos últimos, reaccionan frente al neurotransmisor liberado desde la neurona presináptica, produciendo cambios moleculares que llevan a su 18 activación (Rang et al, 2004b). La neurona serotoninérgica tiene los receptores presinápticos, 5HT1A y 5-HT1D, los cuales actúan como autorreceptor frenando la liberación excesiva de serotonina (Goodman & Gilman, 2003). El aumento de los neurotransmisores en la hendidura sináptica, que se produce al inhibir la recaptación de serotonina y noradrenalina por los antidepresivos, produce una desensibilización o down-regulation de estos autorreceptores en un período de más o menos 2 semanas, que es el momento en que se inicia la acción terapéutica (Goodman & Gilman, 2003). 3.4 Historia de la terapia antidepresiva Durante más de 40 años el grupo de los Antidepresivos Tricíclicos (ATC) ha constituido la base del tratamiento farmacológico de la depresión. El desarrollo de nuevos fármacos antidepresivos se ha dirigido a la búsqueda de agentes con mecanismos de acción más específicos, más seguros en casos de sobredosificación y con un mejor perfil de efectos adversos (Távora, 1996). La era moderna de los tratamientos antidepresivos se inicia en 1957, con la observación de Loomer de un efecto antidepresivo en un fármaco originalmente antituberculoso, la iproniacida. Simultáneamente, Kuhn introduce la imipramina como una alternativa al tratamiento de las depresiones. Este antidepresivo tricíclico, un derivado de la clorpromazina, demuestra en 1958 tener mejor actividad antidepresiva que neuroléptica. A partir de la introducción de la imipramina comienza el desarrollo de numerosos antidepresivos tricíclicos, heterocíclicos, seguido del desarrollo de los inhibidores de la recaptación de serotonina, inhibidores de la enzima monoaminooxidasa no selectivos y selectivos, inhibidores de la recaptación de noradrenalina, bloqueantes del receptor alfa2 y antidepresivos de mecanismo combinado (Heerlein, 2002). 19 Desde la aparición de la Fluvoxamina en Europa y de la Fluoxetina en EEUU, el tratamiento de la depresión ha sufrido una evidente evolución en los últimos 15 años, se han introducido cuatro ISRS tan buenos como Sertralina, Paroxetina, Citalopram y el Escitalopram, Todos estructuralmente diferentes de las moléculas tricíclicas, como se muestra en la figura Nº 3 En los últimos años una nueva generación de antidepresivos, los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS), como por ejemplo Fluoxetina, Paroxetina, Sertralina y Citalopram, han comenzado a estar disponibles en los arsenales farmacológicos de los hospitales y consultorios en nuestro país. En un estudio realizado en un Hospital en Londres sobre la prescripción de fármacos, realizado por psiquiatras demostró que para personas con Depresión el fármaco de primera elección es Fluoxetina (35.6%), Paroxetina (27.6%), Citalopram (21.8%), Venlafaxina (5.8%), Tricíclicos (2.3%) y otros (6.9%) (Mayet et al, 2004). El menor perfil de efectos colaterales, la baja toxicidad y una eficacia comparable han hecho que este grupo de fármacos antidepresivos haya sido favorecido por la mayoría de los psiquiatras clínicos. Actualmente, se estima que por lo menos el 35% de los tratamientos de la fase aguda se inicia con ISRS (Heerlein, 2002). En cuanto a la farmacoterapia todos los años la industria farmacéutica lanza al mercado nuevos fármacos antidepresivos, de modo que existe una amplia variedad de opciones de fármacos para el tratamiento de esta patología. Aproximadamente, el 70% de los pacientes tiene buena respuesta al primer antidepresivo utilizado y se puede decir que la depresión está bien abordada desde el punto de vista terapéutico, ya que existen tratamientos y fármacos eficaces para tratarla. El problema está en la detección de la enfermedad por parte de los sistemas de salud y la adherencia al tratamiento por parte de los pacientes (Rojas, 2005). 20 3.5 Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS) Hasta mediados de la década de 1980, los agentes tricíclicos eran las estrategias de primera línea utilizadas en el manejo a corto y largo plazo de los síndromes depresivos. En no más de tres años, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) se impusieron en frecuencia y magnitud de utilización. El menor perfil de efectos colaterales, la baja toxicidad y una eficacia comparable, han hecho que este grupo de fármacos antidepresivos haya sido favorecido por la mayoría de los psiquiatras clínicos (Heerlein, 2002). Los ISRS normalizan la neurotransmisión serotoninérgica produciendo cambios adaptativos de los receptores 5HT1A somatodendríticos, que son inhibidores de la liberación de serotonina y en los 5HT2A postsinápticos. Los ISRS inhiben a la bomba de recaptación presináptica de serotonina por medio de la inducción de una desensibilización (10 a 20 días postadministración) del autorreceptor 5HT1A somatodendrítico, en regiones discretas del cerebro. Este receptor inhibe la frecuencia de descarga de la neurona serotoninérgica y la liberación del neurotransmisor a nivel del terminal sináptico. Todo ello se traduce en un aumento de la actividad serotoninérgica permitiendo una mayor liberación de serotonina por potencial de acción y un aumento del tiempo de permanencia del neurotransmisor en el espacio sináptico. Posterior al aumento en la disponibilidad de serotonina en el espacio sináptico, se produce una regulación "cuesta abajo" de los mismos receptores, incrementando finalmente la transmisión neta serotoninérgica (Lister, 1994). En estudios realizados en ratas se ha demostrado que la serotonina y los receptores 5-HT están involucrados en el proceso eyaculatorio. Se sabe que los receptores 5-HT2C y los 5-HT1A determinan la velocidad de la eyaculación, de tal modo que al estimular los receptores 5-HT2C 21 con agonistas selectivos de 5-HT2C se retarda la latencia eyaculatoria en las ratas, mientras que al estimular los receptores 5-HT1A se acorta. En clínica los ISRS han demostrado ser efectivos en el tratamiento en los pacientes con eyaculación precoz y al contrario puede manifestarse como un efecto adverso en los pacientes que no tengan problemas de eyaculación precoz (Rivera et al, 2005). Para el tratamiento de la depresión, se requiere la administración de fármacos antidepresivos por lo menos de 2 a 6 semanas, para comenzar a observar la eficacia clínica. Este lapso de tiempo sugiere que existen adaptaciones a largo plazo en los sistemas neurotransmisores. Sin embargo, una nueva hipótesis sugiere un cambio en la manera que tenemos para pensar acerca de la patología de la depresión y, los mecanismos que subyacen a la acción de los fármacos antidepresivos, es que, los antidepresivos no sólo activan los sistemas de segundos mensajeros que conducen a la activación de factores de transcripción como respuesta a la unión entre cAMP- proteina, sino que también activan y aumentan las vías de la neurogénesis. El aumento de los niveles intracelulares de cAMP, son una consecuencia de la eficacia a largo plazo del tratamiento antidepresivo (Malberg and Blendy, 2005). En combinación con los IMAO, los ISRS pueden causar un Síndrome serotoninérgico con temblor, hipertermia y colapso cardiovascular que ha sido la causa de algunas muertes (Rang et al, 2004b). Gracias a su selectividad de acción sobre el sistema serotoninérgico, los ISRS no interactúan en forma significativa con otros sistemas de neurotransmisión como el colinérgico, adrenérgico o histaminérgico, lo que les confiere una mayor tolerancia y la ausencia de efectos tóxicos a nivel cardiaco y del sistema nervioso. Esta es una de las mayores ventajas de este grupo de antidepresivos, su gran tolerancia que se manifiesta en una menor tasa de abandonos en 22 comparación con los antidepresivos clásicos y en mejor cumplimiento del tratamiento. A su vez, estos fármacos presentan nula o baja toxicidad en sobredosis, brindando una gran seguridad en su manejo (Flórez et al, 2003). Entre las características generales de los ISRS se encuentran que, presentan un sitio y mecanismo de acción definido y único, son eficaces en el tratamiento de diversas formas clínicas y severidad de la depresión, tanto en el tratamiento agudo como en el tratamiento a largo plazo, así como en diferentes edades, tienen un perfil menor y diferente de efectos adversos, presentan también un índice terapéutico elevado, y no presentando toxicidad cardiaca ni del sistema nervioso (Rang et al, 2004b). Los beneficios del uso de ISRS como tratamiento de primera línea se puede resumir así: eficacia igual o superior que los antidepresivos clásicos, comienzo del tratamiento con la dosis efectiva, en una sola toma diaria en más de la mitad de los pacientes; menor posibilidad de discontinuación del tratamiento debido a menor cantidad de efectos adversos; mayor cumplimiento del tratamiento, por la facilidad en su administración y por menores interacciones medicamentosas, sin toxicidad comportamental, es decir no producen sedación, déficit de memoria; no producen efectos colaterales en el tratamiento prolongado con mayor frecuencia que el placebo, ni inducen aumento de peso (Lister, 1994). En general, los antidepresivos que bloquean selectivamente la recaptación de serotonina muestran menos efectos secundarios que los antidepresivos más clásicos. Dentro de los efectos secundarios más frecuentes que se han descrito para este grupo de fármacos, se encuentran las náuseas, diarrea, agitación, ansiedad, cefalea, sudoración, taquicardia, pérdida de la libido y anorgasmia (Rang et al, 2004b). anorexia, insomnio, 23 Estos efectos colaterales son dosis dependientes y generalmente van disminuyendo luego de la primera semana de tratamiento. Las disfunciones sexuales son un efecto colateral común de duración más prolongada. Los pacientes refieren disminución de la libido, anorgasmia o eyaculación retardada con el uso de los ISRS. La prevalencia de estos últimos oscila entre el 50 y el 80% de los casos (Heerlein, 2002). En algunos pacientes este efecto colateral es reversible, aun continuando con el tratamiento antidepresivo. En muchos casos la inhibición sexual afecta la vida marital de los pacientes, por lo que se recomienda alertar tanto al enfermo como a su pareja. Cuando este efecto ocasiona un perjuicio severo en la relación marital es recomendable cambiar a un agente antidepresivo no serotoninérgico (Heerlein, 2002). Esta reacción adversa se produce, como se dijo anteriormente, porque los receptores 5HT están involucrados en el proceso eyaculatorio, específicamente 5HT2C y 5HT1A (Rivera et al, 2005). Dentro de los agentes antidepresivos que no causan disfunción sexual destacan la Moclobemida, el Bupropión, la Nefazodona y la Mirtazapina. La inhibición del deseo sexual es un efecto rápidamente reversible (a excepción de la Fluoxetina) por lo que algunos autores han postulado la realización de “vacaciones sexuales”, estableciendo breves pausas de ingesta medicamentosa durante los fines de semana. No obstante, este sistema pareciera empeorar el pronóstico y la adhesividad al tratamiento (Heerlein, 2002). Además de la depresión, los ISRS se usan en otras enfermedades psiquiátricas tales como trastornos de ansiedad, crisis de angustia y trastornos obsesivo-compulsivo (Rang et al, 2004b). En relación a las propiedades farmacocinéticas de cada uno de estos agentes, cabe destacar diferencias importantes. Algunos de ellos tienen diferencias significativas en su vida media, así como también en la inhibición de las enzimas del sistema citocromo P-450. En cuanto al espectro de acción, la eficacia y el perfil de efectos colaterales, estos agentes no ofrecen 24 diferencias substanciales entre sí. Entre las características farmacocinéticas diferenciales destacan las siguientes: el Citalopram tiene una vida media de 35 horas y no presenta metabolitos clínicamente activos. La Sertralina y la Paroxetina, tienen una vida media aproximada de 24 horas. La Sertralina presenta un metabolito clínicamente activo, la desmetilsertralina, que tiene una vida media de 62 a 100 horas. Dadas las características farmacocinéticas de estos fármacos, sólo se requiere de una dosificación al día. Tienen un período de latencia antidepresiva similar al de los agentes tricíclicos. La Sertralina y el Citalopram presentan una gran afinidad por el receptor serotoninérgico y no inhibirían al sistema enzimático del citocromo P-450. La Fluoxetina presenta una vida media de 2 a 4 días, y su metabolito, la norfluoxetina, tiene una vida media de 7 a 15 días. No obstante, esta mayor vida media no retarda el comienzo de los efectos terapéuticos que se registran, en todos ellos, entre las semanas 2 y 4 de tratamiento (Heerlein, 2002). Los agentes serotoninérgicos han demostrado eficacia en numerosos trastornos psiquiátricos, siendo la depresión mayor su principal indicación. En los pacientes ancianos o con trastornos hepáticos se recomienda utilizar la mitad de dichas dosis. Si bien todo tratamiento antidepresivo, amerita un exhaustivo examen médico, el tratamiento con los ISRS no requiere de exámenes específicos previos. En diferentes situaciones clínicas, como por ejemplo la presencia de crisis de pánico asociadas, o el antecedente de hipersensibilidad a los psicofármacos, se recomienda iniciar la terapia con la mitad de la dosis indicada. Durante el tratamiento no siempre es conveniente aumentar las dosis de los ISRS seleccionados, ya que la curva de dosis-respuesta se hace plana al llegar a ciertas dosis y no exhibe cambios en la respuesta a pesar del aumento de las dosis. Cuando un tratamiento ha completado las cuatro semanas en dosis satisfactorias y sólo 25 ha producido una remisión parcial de los síntomas, se sugiere aumentar la dosis, o bien agregar un agente antidepresivo de otro grupo (Heerlein, 2002). Tanto la Sertralina como la Paroxetina han revelado eficacia en el trastorno obsesivo compulsivo y en el tratamiento de los trastornos de pánico. No obstante, en estos casos la respuesta suele ser más tardía, requiriendo dosis mayores. Algunos estudios han revelado eficacia de la Fluoxetina y el Citalopram en estas patologías. A su vez, los ISRS han sido utilizados con éxito en el trastorno disfórico de la fase luteal tardía, en la bulimia nerviosa, en los trastornos de personalidad del cluster B y en el trastorno por estrés post-traumático. En estos últimos casos se recomiendan dosis elevadas (Heerlein, 2002). 3.6 Efectos específicos de los ISRS en distintos sistemas EFECTOS NEUROLÓGICOS: Los ISRS producen frecuentemente cefalea tensional. En algunos pacientes se describe, al inicio del tratamiento, un aumento de la sintomatología jaquecosa; sin embargo estos agentes pueden reducir la frecuencia y la severidad de las migrañas. Los temblores y la acatisia son de aparición ocasional en el tratamiento con ISRS y pueden ser tratados con un betabloqueador. En algunos casos se describen distonías y parkinsonismo. Por esta razón se desaconseja el uso de serotoninérgicos en pacientes con una enfermedad de Parkinson severa (Heerlein, 2002; Frisina et al, 2008). SEDACIÓN: En ocasiones los ISRS pueden producir sedación, en particular la Paroxetina. En algunos casos es recomendable disminuir las dosis (Heerlein, 2002). INSOMNIO: Al inicio del tratamiento con ISRS se describen casos de insomnio, tensión muscular e inquietud. Este efecto suele ser transitorio y fácilmente corregible con la ayuda de 26 algún hipnótico de efecto moderado. A su vez, el uso combinado con Trazodona favorece el manejo de este efecto colateral, aumentando la actividad antidepresiva (San Félix et al, 2001; Heerlein, 2002). SÍNDROME INAPROPIADO DE SECRECIÓN DE HORMONA: Algunos estudios han reportado una asociación entre el uso de los ISRS y el síndrome inapropiado de secreción de hormona antidiurética. Este síndrome se produciría con mayor frecuencia en personas de edad y se caracteriza por letargia, cefalea, hiponatremia, elevación de la excreción urinaria de sodio y orina hiperosmolar. Al diagnosticar este cuadro es necesario discontinuar el tratamiento con estos antidepresivos, observando cuidadosamente la aparición de complicaciones como confusión severa, convulsiones o compromiso de conciencia severo (San Félix et al, 2001: Alvarez et al, 2004). SUEÑOS E IMÁGENES DIURNAS: Algunos pacientes refieren, durante el tratamiento con ISRS, sueños diurnos o imágenes centellantes que cruzan el campo visual. El mecanismo de producción de estos fenómenos es desconocido (Heerlein, 2002). ERUPCIONES CUTÁNEAS: Ocasionalmente se instalan casos de erupciones cutáneas asociadas a estos agentes que obligan a la disminución o suspensión del fármaco. Dado que los agentes serotoninérgicos sólo comparten su mecanismo de acción, pero no su estructura química, no existe concomitancia en su capacidad alergénica (San Félix et al, 2001). SÍNDROME SEROTONINÉRGICO: En casos de asociación de agentes serotoninérgicos con antidepresivos IMAO, se ha descrito un síndrome caracterizado por la progresión de letargia, confusión, inquietud, diaforesis, temblor y mioclonías; este síndrome se ha denominado serotoninérgico y puede conducir a un estado extremadamente grave de hipertermia, hipertonía, rabdomiolisis, insuficiencia renal y finalmente la muerte. Este síndrome debe ser diagnosticado lo 27 antes posible para discontinuar el tratamiento serotoninérgico e iniciar el tratamiento médico de urgencia. Desafortunadamente, este síndrome también puede ocurrir en pacientes que estén ingiriendo sólo un ISRS (Heerlein, 2002). SÍNDROMES APÁTICOS: Diferentes autores han descrito sintomatología apática en relación con el tratamiento antidepresivo con ISRS. En algunos casos se ha planteado falta de motivación, pasividad, letargia y aplanamiento afectivo. Los pacientes frecuentemente describen una inhibición de la sensibilidad emocional y de la capacidad de fascinación. Esta sintomatología parece ser dependiente de las dosis y puede ser muy invalidante para las personas que requieran la integridad de su percepción y vivenciación emocional con fines laborales o personales (San Félix et al, 2001; Heerlein, 2002). SUICIDALIDAD: Con el advenimiento de la Fluoxetina se publicaron casos aislados de aumento de la suicidalidad. No obstante, la literatura no ha podido resolver esta descripción. En general, se ha manifestado que los pacientes tienden a presentar un mayor riesgo de suicidio al producirse la remisión de la sintomatología anímica, independiente del agente antidepresivo usado. Estudios controlados han confirmado que los pacientes con tratamiento serotoninérgico presentan, en el largo plazo, menores tasas de suicidio que los pacientes que no reciben tratamiento alguno (AEMPS, 2004). INTERACCIONES: Las interacciones de los agentes antidepresivos serotoninérgicos (ISRS) con los diferentes sistemas microsomales hepáticos y con otros fármacos son frecuentes. Diferentes trabajos han demostrado la alta peligrosidad de la asociación de los ISRS con los antidepresivos IMAO. Esta asociación puede ser letal tras la instalación de un síndrome serotoninérgico. Es particularmente importante tener en consideración la vida media de cada agente serotoninérgico, cuando se quiere cambiar a un tratamiento con IMAO. A su vez, los 28 agentes serotoninérgicos selectivos no deberían asociarse al uso de fenfluramina y dexenfluramina, por el riesgo a desarrollar un síndrome serotoninérgico. Finalmente, debemos tener en consideración que algunos agentes ISRS inhiben el sistema citocromo P450, por lo que pueden inducir el aumento en los niveles plasmáticos en otros fármacos metabolizados por el hígado. Las principales isoenzimas del CYP450 que pueden verse afectadas son: CYP3A3/4, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9/10 y CYP2C19 (Heerlein, 2002). SÍNDROME DE DESCONTINUACIÓN DE LOS ISRS: La interrupción súbita de un tratamiento con ISRS puede desencadenar una serie de síntomas muy molestos que complican el tratamiento y la adherencia a él. Los principales síntomas del conjunto de molestias que se describen tras la interrupción abrupta en el uso de agentes serotoninérgicos son cefaleas, astenia, dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea, anorexia, sudoración, poliaquiuria, insomnio, temblor, nerviosismo, agitación, somnolencia, mareos, sequedad de boca, rinitis o sensaciones de "corrientes eléctricas en la cabeza". Estas molestias pueden ser muy desagradables y deben ser evitadas mediante reducción lenta de la dosificación. Los ISRS de vida media más prolongada tienen menor riesgo de presentar este síndrome (Baeza et al, 2002). En un estudio observacional, que incluyó más de 160.000 pacientes con trastorno depresivo tratados con antidepresivos, demostró que el uso a largo plazo de los antidepresivos a dosis diarias altas se asoció con un 84% de aumento de riesgo de diabetes. Esta asociación estaba presente tanto para los antidepresivos tricíclicos como los ISRS. El tratamiento antidepresivo por períodos más cortos o con dosis menores diarias no se asoció con un riesgo mayor (Anderson et al, 2009). Los cambios de peso asociado con ISRS son un tema importante ya que, hay evidencia de un peso inicial estable o incluso pérdida de peso con el uso 29 de los ISRS seguido por el aumento de peso si se utiliza durante períodos más largos. Algunos estudios han sugerido diferencias en el potencial de cada uno de los ISRS para causar aumento de peso. En un estudio aleatorizado, doble ciego de seis meses de terapia continua con ISRS, el aumento de peso fue más frecuente en los pacientes tratados con Paroxetina que para los tratados con Sertralina (33,1% versus 20,2%). Otro ensayo aleatorio también informó de mayor aumento de peso en comparación con Paroxetina con Sertralina o Fluoxetina (Anderson et al, 2009). 3.7 Características específicas de ISRS Las propiedades farmacocinéticas de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina se muestran en la Figura Nº 4. A continuación se describen las características específicas de los 5 principios activos en estudio. FLUOXETINA: es un inhibidor altamente selectivo de la recaptación de serotonina al igual que su metabolito principal: norfluoxetina. Esto produce un aumento de serotonina en el espacio presináptico, lo que se traduce en numerosos cambios funcionales asociados con el aumento de la transmisión serotoninérgica. Se administra por vía oral y se absorbe muy bien por el tracto digestivo. La presencia de alimentos en el estómago retrasa la absorción, pero no la extensión de ésta. Fluoxetina experimenta un cierto metabolismo de primer paso hepático (FDA, 2003). Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a las 6-8 horas. Fluoxetina se une en gran medida a las proteínas plasmáticas en un 95%, sobretodo a la glicoproteína α 1 y se distribuye ampliamente por todo el organismo, cruza fácilmente la barrera hematoencefálica y muy probablemente la placentaria. También se excreta en la leche materna (Goodman & Gilman, 2003). 30 De todos los ISRS, Fluoxetina es la que se elimina más lentamente, la semivida de eliminación de Fluoxetina es de 2-3 días y la de su principal metabolito 7-9 días (Heerlein, 2002). Las indicaciones de Fluoxetina son depresión mayor, depresión unipolar, desórdenes obsesivo-compulsivos, depresión menor o reactiva, tratamiento de la obesidad, dependencia al alcohol en pacientes alcohólicos, tratamiento de pánico, estrés post traumático, autismo y otros (FDA, 2003). La dosis inicial en adultos para el tratamiento de la depresión es de 20 mg/día. Mas del 80% de los pacientes no necesitan dosis mayores para conseguir los máximos beneficios del tratamiento. Estas dosis pueden aumentarse en 10 o 20 mg/día cada mes hasta llegar al máximo de 80 mg/día. En ocasiones muy especiales se pueden necesitar hasta 100 mg/día. Para esquemas semanales se administran 90 mg una vez a la semana (San Félix et al, 2001). Los efectos adversos que se describen para Fluoxetina son náuseas, diarrea, boca seca, erupciones cutáneas, reacciones maníaca o psicótica en sujetos predispuestos, pérdida de peso, elevación de las transaminasas y leucopenia asintomática o ambas. Confusión mental, ideas suicidas, discinesias, trombocitopenia, hiperprolactinemia, ginecomastia, mastodinia, dismenorrea y sangrado vaginal (FDA, 2003). La gran afinidad de la Fluoxetina por las proteínas plasmáticas y su importante metabolismo hepático, hacen pensar que las interacciones con otros fármacos se producen por desplazamiento o por competición enzimática. En dosis terapéuticas no inhibe el metabolismo del etanol ni interactúa con él lo suficiente como para potenciar sus efectos centrales. La Fluoxetina altera las variables farmacocinéticas de los barbitúricos en la rata, pero en los seres humanos los resultados obtenidos no son concluyentes. Por otra parte, la vida media plasmática de la warfarina se prolonga de 8 a 22,8 horas (FDA, 2003). 31 Es recomendable dejar un lapso de 2 semanas entre la administración de IMAO y clorhidrato de Fluoxetina o de 5 semanas en el caso inverso, para evitar que se presente el síndrome serotoninérgico. La administración combinada con otros antidepresivos puede aumentar los niveles plasmáticos de éstos. Otro tanto es posible con la digoxina y los anticoagulantes. En algunos pacientes aumenta la vida media plasmática del diazepam (FDA, 2003). SERTRALINA: El clorhidrato de Sertralina es un derivado de la Naftilamina. El fármaco tiene sólo muy débiles efectos sobre la recaptación neuronal de noradrenalina y dopamina; no posee acción estimulante, sedante o anticolinérgica ni cardiotoxicidad en animales. La Sertralina no tiene afinidad para los receptores muscarínicos (colinérgicos), dopaminérgicos, adrenérgicos, histaminérgicos, gabaérgicos o benzodiazepínicos. Ha demostrado ser un potente ISRS, se absorbe lentamente después de su administración oral, tiene un pico máximo de concentración entre las 6 y 8 horas de su administración y una vida media plasmática de 26 horas, se une a proteínas plasmáticas en un 99%. Tiene un metabolito activo, la desmetilsertralina, que tiene una vida media plasmática de 66 horas (Rodrigo et al, 2004). La administración de una dosis única se hará preferentemente por la noche junto con las comidas debido a que estos favorecen su absorción. Ha sido utilizada con buenos resultados en el tratamiento de la depresión endógena, así como en la depresión recurrente, en la depresión postparto, ansiedad, crisis de pánico, agorafobia, trastornos obsesivo-compulsivos, anorexia nerviosa, bulimia y síndrome de Giles de la Tourette, también se ha propuesto su empleo en el alcoholismo, farmacodependencia y dolor crónico, si bien en este último caso se prefieren los derivados tricíclicos (Rodrigo et al, 2004). Es un antidepresivo bien tolerado con un buen perfil de efectos secundarios y un bajo riesgo de interacciones farmacocinéticas, por no ser un inhibidor potente de los sistemas 32 isoenzimáticos del citocromo p450. La Sertralina y la N-desmetilsertralina son metabolizadas en forma extensa en el hombre y los metabolitos resultantes son excretados con las heces y la orina en cantidades similares. Sólo una pequeña cantidad (< 0,2%) de Sertralina es excretada por orina sin modificación. La farmacocinética de la Sertralina en pacientes ancianos es similar a la de los adultos más jóvenes. Dado que la biodisponibilidad de las cápsulas de Sertralina está aumentada en presencia de alimentos, se recomienda administrarla con las comidas (Rodrigo et al, 2004). La dosis terapéutica es de 50mg/día, pero puede incrementarse en caso de necesidad hasta un máximo de 200 mg/día. El comienzo del efecto terapéutico se verifica al cabo de 7 días, aunque por lo general se necesitan de 2 a 4 semanas para la completa actividad antidepresiva (Rodrigo et al, 2004). Las reacciones adversas más comunes observadas son trastornos gastrointestinales (diarrea, náuseas y dispepsia), temblores, vértigos, insomnio, somnolencia, transpiración abundante, boca seca, disfunción sexual masculina. No se debe utilizar en forma combinada con IMAO. En el caso de reemplazarlos con Sertralina, se debe dejar pasar 14 días entre el final de una medicación y el comienzo de la otra. Puede producirse un aumento de las concentraciones plasmáticas de Sertralina cuando se la administra junto con otros fármacos que se combinan fuertemente con las proteínas plasmáticas, por ejemplo: warfarina y digoxina (Rodrigo et al, 2004). PAROXETINA: la acción antidepresiva de la Paroxetina se debe al aumento de la estimulación serotoninérgica en el SNC, ocurrida a partir de la inhibición de la recaptación de serotonina por las neuronas. Los estudios en animales indican que la Paroxetina es un bloqueante de la recaptación altamente selectivo para la serotonina, puesto que exhibe sólo un efecto muy leve sobre la recaptación de otros neurotransmisores como la noradrenalina y la dopamina. La 33 Paroxetina se absorbe completamente después de su administración oral, es metabolizada rápidamente para dar origen a metabolitos cincuenta veces menos potentes que en su mayor parte son polares (predominan glucurónidos y sulfatos) y se eliminan rápidamente. Uno de los pasos en su biotransformación depende de una enzima fácilmente saturable, lo que da como resultado una falta de linealidad en la farmacocinética de la Paroxetina. Su distribución por el organismo es rápida, incluido SNC, y queda un remanente de 1% en el plasma. Las afecciones renales y hepáticas provocan un incremento en las concentraciones plasmáticas de la Paroxetina, en tanto que en los ancianos se alcanzan concentraciones 70% a 80% mayores que las de individuos jóvenes (Baeza et al, 2002). Las indicaciones de Paroxetina son síndromes depresivos con melancolía. Episodios depresivos mayores o severos, depresión recurrente, distimias, trastorno obsesivo-compulsivo. Usos adicionales, sola o como coadyuvante en el tratamiento de la neuropatía diabética y en dolor de cabeza tensional crónico y trastornos de la conducta alimentaria. La dosis inicial recomendada es de 20 mg por día en una única toma matinal. Puede incrementarse de a 10 mg, hasta llegar a 50 mg por día, de acuerdo con la respuesta del paciente. En ancianos, la dosis inicial debiera ser de 20 mg diarios, que pueden aumentarse de a 10 mg hasta un máximo de 40 mg/día, de acuerdo con la respuesta del paciente (FDA, 2001). Entre las reacciones adversas se encuentran dolor de cabeza, astenia, dolor abdominal, palpitación, vasodilatación, sudación, mareos, somnolencia, insomnio, agitación, temblores, ansiedad, náuseas, vómitos, boca seca, alteraciones en la eyaculación (Medscape, 2009). El paciente que recibe Paroxetina no debiera operar maquinaria pesada ni conducir automóviles. Para cambiar de Paroxetina a un IMAO, o viceversa, debe suspenderse la administración de cualquiera de ellos al menos dos semanas antes de iniciar la administración del 34 otro. Ante la aparición de síntomas de: agitación, irritabilidad, ansiedad, intranquilidad, insomnio, hostilidad, ataque de pánico, acatisia, hipomanía y manía, se aconseja el monitoreo cercano por parte del médico así como de los familiares dado que podría considerarse la necesidad de suspensión del tratamiento, para lo cual se debe tener en cuenta que la disminución paulatina de la dosis deberá ser gradual, así como lo más rápida posible, ya que podría asociarse a síntomas relacionados con la discontinuación abrupta de dichos medicamentos (FDA, 2001). Con respecto a las interacciones, entre las manifestaciones comunes se incluyen rigidez, hipertermia, inestabilidad autonómica (con fluctuaciones rápidas de los signos vitales) y cambios del estado mental (agitación extrema que puede progresar a delirio y coma). Estas reacciones se han visto en personas que recientemente habían suspendido la Paroxetina y comenzaban el tratamiento con un IMAO. Coadministrado con triptófano, dolor de cabeza, náusea, sudoración y mareos. Para el caso de Warfarina se debe administrar con precaución. Los fármacos que afectan el metabolismo hepático pueden alterar el metabolismo y la farmacocinética de la Paroxetina. La Cimetidina inhibe el metabolismo de la Paroxetina; debe ajustarse la dosis de esta última. La coadministración de fármacos metabolizados por el citocromo P450IID6 (Nortriptilina, Amitriptilina, Imipramina, Desipramina, Fluoxetina, Fenotiazinas, Propafenona, Quinidina, etc.) debe llevarse a cabo con precaución. Los pacientes que se encuentran en tratamiento con Paroxetina no debieran ingerir alcohol (FDA, 2001). CITALOPRAM: Sinónimo Nitalapram. Es un antidepresivo que inhibe en forma intensa y selectiva la recaptación de serotonina en las terminaciones nerviosas. Puede emplearse en pacientes alcohólicos, dado que aumenta los días de abstinencia y disminuye el consumo de alcohol. Las indicaciones de Citalopram son, tratamiento de la depresión y abuso del alcohol. La 35 dosis como antidepresivo debe adaptarse en forma individual. La dosis media aconsejada es de 20mg/día hasta un máximo de 60mg/día. En sujetos añosos o debilitados, la dosis inicial es 20mg/día y la máxima 40mg/día. Entre las reacciones adversas más comunes encontramos sudoración, boca seca, náuseas, cefalea, alteraciones del sueño, nerviosismo, rash cutáneo, ansiedad (Medscape, 2009). Se han registrado interacciones con Cimetidina, Sumatriptán, IMAO, anticoagulantes orales. Al igual que con los otros ISRS los pacientes que estén recibiendo IMAO, deberán suspenderlos durante 14 días si se desea emplear Citalopram. En pacientes tratados con éste y que por diferentes razones deban cambiar por un IMAO, deben suspender el Citalopram 7 días antes, para evitar la manifestación del síndrome serotoninérgico (Medscape, 2009). ESCITALOPRAM: es el enantiómero S del fármaco racémico Citalopram. Se trata de un ISRS muy selectivo que actúa mediante la inhibición competitiva específica del transportador de membrana de serotonina. Luego de su administración por vía oral, su absorción es casi completa, con una biodisponibilidad de un 80% aproximadamente; la unión a proteínas plasmáticas es de 56%. Escitalopram se transforma en el hígado, por actividad de las enzimas CYP2D6, 2C19 y 3A4, en el metabolito activo S-desmetilcitaloprima, el cual es nuevamente metabolizado por la enzima CYP2D6 obteniéndose un nuevo metabolito con actividad farmacológica. La eliminación de Escitalopram y sus metabolitos se realiza principalmente por vía urinaria, con un pequeño porcentaje que se elimina por las heces (Carretero, 2005). Se absorbe rápidamente y se obtienen concentraciones plasmáticas máximas a las 3-4 horas luego de la administración del fármaco. La ingestión de alimentos no afecta a la absorción de este fármaco. Escitalopram se distribuye ampliamente con un volumen de distribución 36 aparente de 12-26 L/Kg. El fármaco se une a proteínas plasmáticas en un 56% y en un 50-80% sus metabolitos. La vida media de eliminación es de 30 horas aproximadamente, lo que permite la administración de una única dosis diaria (Carretero, 2005). Con respecto a su eficacia clínica; se utiliza en el trastorno depresivo mayor con 10 mg/día y también en depresión grave. Escitalopram produjo mejoría clínica significativa respecto al placebo desde la primera semana de tratamiento, también ha demostrado ser efectivo en el tratamiento de trastorno de angustia, trastorno de ansiedad generalizada y en el trastorno de ansiedad social (Carretero, 2005). En el tratamiento de la depresión la dosis usual en adultos es de 10 mg vía oral, una vez al día. Según la respuesta individual del paciente, la dosis se puede aumentar hasta un máximo de 20 mg diarios. En tratamiento de trastornos de pánico la dosis usual en adultos es de 5 mg por día durante la primera semana, luego se incrementa la dosis a 10 mg diarios. Según la respuesta individual del paciente, la dosis diaria puede aumentar hasta un máximo de 20 mg. Escitalopram es bien tolerado a corto y largo plazo y los efectos adversos son, por lo general, leves y transitorios. Los principales efectos adversos que se observan son nauseas, insomnio, diarrea, boca seca, mareo y síntomas gripales, somnolencia, fatiga, falta de concentración, fiebre, irritabilidad, vértigo, aturdimiento, rash cutáneo, disminución de la libido, diarrea, xerostomía, aumento o disminución del apetito, constipación, indigestión, dolor abdominal, gastroenteritis, reflujo gastroesofageal, ardor o acidez estomacal. Estos efectos aparecen frecuentemente durante las primeras semanas de tratamiento y disminuyen de intensidad con el tiempo. Este fármaco no modifica el peso y causa menos síntomas de retirada en comparación con otros antidepresivos no tan selectivos (Carretero, 2005). 37 En pacientes ancianos (> 65 años de edad) se recomienda iniciar el tratamiento con la mitad de la dosis usual. No es necesario realizar un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Se aconseja administrar con precaución en pacientes con función renal severamente disminuida (clearance de creatinina < 30 ml/min). En pacientes con insuficiencia hepática, se recomienda administrar una dosis inicial de 5 mg durante las 2 primeras semanas de tratamiento; según la respuesta individual del paciente, se puede aumentar la dosis hasta 10 mg. No se debe realizar la suspensión brusca del tratamiento, aconsejando disminuir la dosis de manera gradual durante un período de una a dos semanas, con el fin de evitar posibles reacciones de supresión (Carretero, 2005). No se aconseja el uso simultáneo con Buspirona, Linezolid, Nefazodona, Selegilina, Sibutramina, otros inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS), Tramadol, Trazodona e inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) como la Moclobemida, ya que estas asociaciones causan síndrome serotoninérgico (hiperpirexia, hipertensión, taquicardia, confusión, ataque epiléptico, muerte). La administración conjunta con Meperidina o Venlafaxina puede aumentar el riesgo de aparición de efectos de síndrome serotoninérgico. La Cimetidina produce aumento en la concentración plasmática de Escitalopram por inhibición de su metabolismo. Se recomienda administrarlo con precaución junto con antidepresivos tricíclicos debido a que estos últimos son sustratos de la enzima CYP2D6, que interviene disminuyendo el metabolismo de Escitalopram. Escitalopram incrementa la concentración plasmática de Desipramina y Metoprolol; por lo que se debe administrar con precaución. La administración conjunta con Sumatriptán, Naratriptán, Rizatriptán y Zolmitriptán induce la aparición de síntomas de toxicidad, los cuales incluyen debilidad, hiperreflexia, incoordinación y aumento del riesgo de padecer síndrome 38 serotoninérgico. Se debe evitar la administración conjunta con alcohol, ya que aumentaría la depresión del sistema nervioso central (Carretero, 2005). 3.8 Antecedentes para la formulación de la pregunta Como otras enfermedades, la depresión también ha sido llamada “la epidemia del siglo”. En España se estima que el 20 % de los pacientes que consultan en atención primaria podrían tener un trastorno depresivo, vale decir es la enfermedad que mayor número de consultas ocasiona al año en ese país. Asimismo, una pesquisa temprana permite evitar la aparición de otros trastornos de salud y reducir el gasto que provoca atender los casos más graves en el sistema de salud (Alonso et al, 1997). Estudios epidemiológicos en Estados Unidos de Norteamérica, Europa Occidental, así como el estudio multicéntrico llevado a cabo por la Organización Mundial de la Salud en 14 países del mundo, han encontrado cifras entre 8 % y 12 % de prevalencia de depresión mayor en pacientes adultos que se atienden en la atención primaria (Fritsch et al, 2007). Los trastornos psiquiátricos, y en particular el trastorno depresivo, son altamente prevalentes en la población general. Estos últimos, por su alta frecuencia y grado de discapacidad que conllevan, producen altos costos para la sociedad (Fritsch et al, 2007). En la actualidad, la psiquiatría clínica cuenta con más de treinta agentes antidepresivos altamente eficaces, selectivos o mixtos, con diferentes mecanismos de acción, farmacodinamia y farmacocinética. A grandes rasgos podemos afirmar que los fármacos antidepresivos exhiben una eficacia similar, diferenciándose principalmente en su perfil de efectos colaterales, en sus cualidades farmacocinéticas, en su eficacia en otras patologías psiquíatricas y en sus mecanismos de acción (Heerlein, 2002). 39 En Chile, durante la década del noventa la Depresión Mayor afectó a un 6 % de las mujeres y a un 3 % de los hombres, mayores de 15 años. Si se consideran los episodios de depresión leve y la distimia, la prevalencia alcanzó el 10,7 % entre las mujeres y el 4,9 % en los hombres (Vicente et al, 2002). La gestación es una etapa de alta incidencia de trastornos depresivos y el puerperio es el período de mayor riesgo de depresión en la vida de la mujer (Perez, 2005; Póo et al, 2008). En Chile se han realizado dos estudios de prevalencia de trastornos psiquiátricos en la población general, uno es el estudio de salud mental en el gran Santiago, el otro fue el estudio chileno de prevalencia de patología psiquiátrica realizado en cuatro provincias de Chile. Las investigaciones epidemiológicas llevadas a cabo en Chile, han arrojado cifras de prevalencia cercanas a 30 % (Fritsch et al, 2007). En otros estudios en poblaciones específicas, se determinó la prevalencia de Trastornos Depresivos (DSM III-R) en consultantes de un policlínico general con resultados de prevalencia de 14,7 % para hombres y 30,3 % para mujeres. Los trastornos depresivos asociados al puerperio revelaron una prevalencia de “Depresión Posparto” que va entre 27,7 % en mujeres de nivel económico alto hasta 41,3 % en mujeres de nivel económico bajo. En otro estudio con estudiantes de enseñanza media adolescentes realizado el año 1997, utilizando el Inventario de Beck, se encontró un 13,9 % de síntomas depresivos en los hombres y un 16,9 % en las mujeres de dos liceos del área sur de Santiago. En mujeres de mediana edad, de entre 45 y 55 años de la cuidad de Temuco, tomadas de listados de centros de madres e Isapres, se encontró que la prevalencia de síntomas depresivos fue de un 43,3 % (MINSAL, 2006). Los trastornos depresivos son un importante problema de salud pública en el mundo y los estudios realizados en nuestro país nos muestran que Chile no está exento de estos problemas y 40 además, ellos se manifiestan frecuentemente en nuestra población. A pesar de los progresos en el control de la morbilidad y mortalidad por diferentes enfermedades físicas, los trastornos mentales aumentan su frecuencia, siendo responsables de una parte importante del sufrimiento, discapacidad y deterioro de la calidad de vida de las personas. La mayoría de las personas que sufren depresión consultan por primera vez a médicos no especialistas, o en el nivel primario de atención. Sin embargo, este tipo de trastornos no es reconocido fácilmente por el médico o por el equipo de salud; y no siempre son tratados en la forma correcta. Esta situación debe ser revertida ya que cuando la depresión no es tratada adecuadamente y de manera oportuna, conduce a cuadros recurrentes o de evolución crónica. Los trastornos depresivos, y sus formas “encubiertas” por síntomas físicos o malestares diversos, frecuentemente producen confusión y frustración en el médico no especialista y en los equipos de salud ya que generan consultas médicas repetidas, exámenes, tratamientos inadecuados o interconsultas no resolutivas, que sin mejorar a las personas, elevan además los costos (MINSAL, 2006). No obstante lo anterior, en los últimos 15 años, el Ministerio de Salud chileno ha implementado dos Planes Nacionales de Salud Mental y Psiquiatría. El Plan Nacional de Salud Mental y Psiquiatría del año 2000 consideró un Programa Nacional para la Detección, Diagnóstico y Tratamiento de la Depresión (PNDDTD) como un reconocimiento a la creciente importancia del fenómeno de la depresión como uno de los principales problemas de salud pública de nuestro país. Este programa, cuya aplicación comenzó el año 2000 en la atención primaria, buscó dar respuestas a este problema de salud en el lugar a donde concurre el 75% de las personas que sufren depresión. El programa nacional para la detección, diagnóstico y tratamiento integral de la depresión, consiste en un conjunto de sugerencias de atención que combina intervenciones médicas y psicosociales, con actividades que incluyen la detección, el 41 diagnóstico, el registro, el tratamiento y el control de cada caso en el nivel de atención primaria de salud (Fritsch et al, 2007). En Chile no existen datos exactos acerca del consumo de antidepresivos. Sin embargo, se estima que éste ha ido en aumento, tanto en el sector privado como en el público. Un ejemplo de esto último, es el hecho que los servicios de salud comenzaron en el 2000, ha aumentar la cantidad de antidepresivos que se entregan a los pacientes, principalmente a nivel del programa del adulto mayor, lo que se vio facilitado por la incorporación de la Fluoxetina entre los antidepresivos disponibles en consultorios (Baeza et al, 2002). Por otra parte, en el año 2006 la depresión fue incluida en las Garantías Explícitas en Salud (GES) y en los arsenales de las canastas obligatorias para tratar los trastornos depresivos, tanto en el nivel primario como en el nivel especialidad, incluyen los fármacos Fluoxetina, Sertralina y Paroxetina. Al estar la depresión en el GES se garantiza el diagnóstico y el acceso de los pacientes a estos medicamentos por Ley. Chile es un país en transición epidemiológica, por lo cual existe una compleja situación de salud en la que algunas enfermedades se asocian al subdesarrollo, mientras otras están relacionadas con estilos de vida de la población y desarrollo económico. Las enfermedades más prevalentes en Chile son las crónicas (hipertensión, diabetes mellitus y otras), el cáncer, los accidentes automovilísticos y los problemas de salud mental. Por lo tanto, los trastornos depresivos constituyen una importante prioridad para la salud mental en Chile. En el año 2004, los datos oficiales del Ministerio de Salud de Chile, señalaban que el 17,5% de la población presentaba alguna forma de depresión (Jirón et al, 2008). Un estudio de consumo de antidepresivos en Chile entre los años 1992-2004, determinó que el grupo de los ISRS fue el que tuvo más influencia en el aumento en el consumo de 42 antidepresivos en Chile. Según el análisis por medicamento individual, el antidepresivo más consumido fue la Fluoxetina. Se han observado consumos similares de Fluoxetina en Canadá, Francia, Estados Unidos de Norteamérica y Australia. Recientemente, un estudio transversal del consumo de antidepresivos en la población general de Santiago, reportó tendencias similares de uso, como también, serios problemas de adherencia/cumplimiento. Aunque a través de los años los ISRS dominaron el mercado chileno de consumo de los antidepresivos, puesto que constantemente tuvieron la mayor participación en el consumo, algunos agentes en particular, tales como Citalopram y Venlafaxina, mostraron un creciente o constante incremento en su uso. Esta situación podría atribuirse a las características farmacológicas de estos medicamentos, que se ha demostrado poseen mejores perfiles de eficacia y seguridad. El Escitalopram fue introducido al mercado chileno en 2003 y en ese año su utilización alcanzó al 0,5% del total del consumo de antidepresivos (Jirón et al, 2008). Actualmente existe un listado de prestaciones específicas para Depresión como patología GES, esta incluye dentro los ISRS a Fluoxetina, Sertralina, Paroxetina, los cuales son entregados a personas mayores de 15 años en las que se diagnostican depresión. Debido a la alta prevalencia de los trastornos depresivos en Chile y la inclusión de los ISRS en la canasta de prestaciones de las Garantías Explícitas en Salud, hace necesario desarrollar un estudio que nos permita conocer la evolución de su uso en un período determinado en nuestro país. 3.9 Hipótesis del trabajo En Chile, las importaciones y autorizaciones de uso y disposición de los antidepresivos ISRS aumentaron significativamente, como consecuencia de su inclusión como garantía GES a partir del año 2006. 43 4 OBJETIVOS 4.1 Objetivo General Mediante un estudio observacional, descriptivo y retrospectivo, caracterizar cualitativa y cuantitativamente los antidepresivos ISRS importados y autorizados para uso y disposición en Chile y determinar la tendencia de su uso desde el año 2003 a 2007. 4.2 Objetivos específicos Identificar los fármacos antidepresivos ISRS autorizados para uso y disposición en Chile en el período 2003-2007. Determinar las cantidades totales de ISRS autorizadas para uso y disposición en el Instituto de Salud Pública (ISP) por molécula y año expresadas en Kilos Netos (KN) durante los años 2003, 2004, 2005, 2006 y 2007. Determinar las cantidades totales importadas de ISRS por molécula y año expresadas en Kilos Netos (KN) durante los años 2003, 2004, 2005, 2006 y 2007. Comparar la relación entre el total autorizado por el ISP y el total importado por la industria farmacéutica de los ISRS, durante el período en estudio. Determinar la tendencia de consumo de antidepresivos ISRS a través de los años estudiados. Analizar el ingreso y autorización de uno de los antidepresivos ISRS más utilizados en su producto innovador y compararlo con otro no innovador. 44 5. MATERIALES Y MÉTODOS Para la determinación de las cantidades de antidepresivos ISRS importados y autorizados para uso y disposición al país, se realizó un estudio retrospectivo, cualitativo y cuantitativo durante el período comprendido entre los años 2003 y 2007. En Chile no hay síntesis de principios activos y por lo tanto, para obtener los medicamentos que son requeridos en el país, los laboratorios farmacéuticos deben importar al territorio nacional las moléculas requeridas para tal efecto. Así, para obtener la cantidad de un principio activo determinado que ingresa al país, se han de revisar las importaciones del principio activo del que se desea obtener la información y luego compararlo con las cantidades que son autorizadas para uso y disposición en el mismo período de tiempo. 5.1 Fuentes de información 5.1.1 Instituto de Salud Pública (ISP) El ISP es la entidad gubernamental encargada, entre otras cosas, de la fiscalización, regulación, vigilancia sanitaria y divulgación de materias de salud pública, relacionadas con la regulación de los medicamentos utilizados en el país. Dentro de lo que nos interesa, específicamente, dicho Instituto a través del Departamento de Control Nacional está encargado del registro, autorización, uso y disposición, de las materias primas, medicamentos y cosméticos utilizados en Chile para uso humano. La ley 18.164 en Chile que establece normas de carácter aduanero, en sus artículos 2, 3, 4 y 5, concede funciones y responsabilidades al Instituto de Salud Pública sobre productos farmacéuticos de uso humano. El citado organismo del Estado, ejerce la tarea de fiscalización, 45 protegiendo y garantizando a la población del país que los productos importados sean seguros, eficaces y tengan el adecuado respaldo científico, condiciones que se exigen para su registro y comercialización. En el ISP, a través de la revisión en la base de datos de Gestión de Información de Control Nacional (GICONA), se obtuvieron todos los ISRS registrados en el país, para uso en medicina humana. La revisión en esta base de datos, permite la búsqueda por principio activo y por producto terminado, utilizando para ello el nombre genérico o comercial registrado, respectivamente. Por lo tanto, esta búsqueda arrojó todos los ISRS que son comercializados en el país, posteriormente este listado permite realizar la búsqueda de las importaciones y de las autorizaciones de uso y disposición. Es de interés destacar que GICONA es un sistema informático que inició sus funciones con algunas autorizaciones de uso y/o disposición, básicamente en cosméticos y, posteriormente con productos farmacéuticos, a mediados del año 2004. Por otra parte, este sistema opera según el reglamento del sistema nacional de control de productos farmacéuticos, alimentos de uso médico y cosméticos. Una vez que un principio activo, materia prima o medicamento es importado al país para su uso en medicina humana, el laboratorio importador debe pedir la autorización al ISP para su uso y disposición. Los importadores gestionan la internación, destinación, uso y disposición, debiendo seguir las normativas correspondientes según sea el caso, para la posterior manufacturación y venta de sus productos. 46 5.1.2 Macroscope® Macroscope® Chile es una empresa que por más de 12 años ha trabajado en asesoría de mercado reuniendo la información de la totalidad de las importaciones y exportaciones que son procesadas en el Servicio Nacional de Aduanas. Esta base de datos, provee a clientes y suscriptores la información detallada del Comercio Exterior chileno así como de otros países de América Latina, como Argentina, Colombia, Perú y Uruguay, que utiliza las declaraciones de Importaciones y Exportaciones, proporcionadas por los respectivos Servicios Nacionales de Aduanas o entidades autorizadas para este efecto. Por lo tanto, para obtener la información de las importaciones de los medicamentos antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, se revisaron diversos discos compactos proporcionados por la empresa Macroscope®, donde se encuentra la información de todas las importaciones realizadas al país durante el período 2003-2007. 5.2 Recolección de datos 5.2.1 Autorizaciones La autorización de uso y disposición es una resolución emitida por el ISP, que tiene como objetivo permitir que las mercancías importadas al país, ya sea en el estado de materias primas, producto a granel o terminado, puedan ser usadas en el territorio nacional o distribuidas a la población por los importadores que la solicitan. Este trámite puede ser realizado en forma presencial o vía electrónica y se realiza en la Unidad de Certificación, Internación y Renovación (UCIREN) del Departamento de Control Nacional del ISP. En la citada unidad, se revisaron en total ciento cincuenta mil resoluciones en formato manual de autorizaciones de uso y disposición de productos farmacéuticos y cosméticos, los que 47 fueron autorizados por el ISP, durante el período de Enero 2003 a Diciembre 2007, donde se buscaron los registros de antidepresivos ISRS existentes en Chile y el nombre comercial con los cuales ellos pueden estar registrados en la solicitud de autorización de uso y disposición, consultados anteriormente en la base de datos de GICONA. Estos formularios se encuentran foliados y empastados en forma correlativa (Figura Nº 5a y 5b). Como se mencionara anteriormente, a partir del año 2004, se implementó la base de datos GICONA en el ISP, la cual permite a los laboratorios importadores optar por hacer los trámites de registro de uso y disposición por este nuevo sistema o de forma manual. Por lo tanto, a partir de este año y hasta el 2007, además de la revisión manual se revisó el registro electrónico. Un producto farmacéutico o cosmético puede ser importado al país como producto a granel, como materia prima para estudios clínicos o desarrollo de un producto, como producto terminado y, finalmente, como producto nuevo para ser registrado por un laboratorio farmacéutico o cosmético. Para la obtención de datos, se revisó el ítem que autorizaba el uso y disposición de materias primas y/o a granel y el ítem de producto terminado. A partir de la información revisada en los registros manuales y electrónicos se registraron los siguientes datos: principio activo o producto terminado, cantidad, fecha y laboratorio. 5.2.2 Importaciones En Chile, a la fecha no existe síntesis de principios activos a gran escala por parte de las empresas transnacionales farmacéuticas que operan en el país, por lo tanto, gran parte de los antidepresivos comercializados por los laboratorios farmacéuticos transnacionales son importados al país como producto terminado. Asimismo, las empresas farmacéuticas nacionales se concentran en la elaboración de productos llamados genéricos o similares, importando la 48 totalidad de los principios activos a granel para su producción y posterior comercialización. Asimismo, existen laboratorios que no tienen plantas de producción en Chile y sus medicamentos los ingresan al país como productos terminados. Para la recolección de las cantidades importadas en kilos netos de ISRS se utilizó la base de datos Macroscope®, revisando aquí discos compactos que contienen la información de la totalidad de las importaciones. Macroscope® cuenta con un programa que permite realizar la búsqueda de diferentes productos farmacéuticos, ya sea por principio activo, nombre comercial (marca), código arancelario o laboratorio importador de cada producto importado (Figura Nº 6). El código arancelario es una estructura numérica internacional, para la clasificación de las mercancías que se importan o se exportan, con el fin de facilitar su identificación. Los productos farmacéuticos se encuentran en la sección VI, capitulo 30 del Arancel Aduanero Chileno (Arancel Aduanero Chileno, 2006). Es por ello que la búsqueda se realizó de dos maneras, para considerar las formas en que son importados los fármacos al país: a- Por producto: en este caso se realizó la búsqueda por nombre genérico de los medicamentos antidepresivos ISRS, donde arrojó todos los principios activos de ISRS que son importados como materia prima y/o a granel. b- Por marca: en este caso se realizó la búsqueda por los nombres comerciales registrados en el país para cada uno de los ISRS, que son ingresados como producto terminado. Cada tipo de búsqueda genera una hoja Excel que contiene 32 columnas, donde el registro de la importación de un principio activo o un producto farmacéutico terminado puede estar indistintamente bajo cualquiera de las siguientes cuatro columnas: producto, descripción, 49 variedad y marca (Figura Nº 7). Para asegurar que se obtuvo toda la información, se realiza también una búsqueda por laboratorio importador de cada principio activo o producto, esto permite cruzar la información y verificar que esta completa. Para cada caso positivo de la búsqueda, esto es, cuando se encontraba un ISRS, se copió toda la fila con sus 32 columnas en una nueva hoja Excel. En esta nueva hoja se procedió a eliminar toda la información de las columnas que no eran de nuestro interés y se dejó sólo aquella que era de interés para los objetivos del estudio, así se conservaron las columnas que contenían la fecha, código arancelario, producto, descripción, variedad, marca, laboratorio importador y kilos netos. De esta manera se obtiene la totalidad de la información de las importaciones de los distintos antidepresivos ISRS. Una vez revisados los datos de las importaciones de antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y compararlos con los informes de las autorizaciones de uso y disposición, para el período comprendido entre los años 2003 al 2007, la información resultante reveló diferencias. Para el caso de búsqueda por marca, cabe mencionar que la información arrojada por Macroscope® no entrega toda la información necesaria para poder realizar el cálculo de los kilos netos de principio activo, ya que según las reglas generales para la interpretación del sistema armonizado de la Aduana Chilena, los kilos netos se definen como el peso de la mercancía desprovista de todos sus envases y embalajes (Arancel Aduanero Chileno, 2006). De acuerdo a esta definición, los kilos netos informados para un producto importado terminado, corresponderían al peso total de los comprimidos. Es decir el peso del principio activo más el peso de los excipientes, y no del peso de principio activo solamente (Figura Nº 7). Con la información de las columnas; descripción, variedad y marca no se puede obtener la cantidad de principio activo que se importa en cada declaración obtenida, pues la 50 información es incompleta, faltando por ejemplo el número de cajas o blister importados o simplemente la cantidad de comprimidos ingresados al país. Es importante mencionar nuevamente, que para algunos fármacos que son importados como producto terminado, no se pudo determinar la cantidad total de principio activo, entre estos se encuentran los siguientes productos Prozac® y Altruline® de laboratorio Pfizer Chile S.A., Pragmaten® de laboratorio Sanofi Synthelabo de Chile S.A., Dominium® e Implicane® de laboratorio Tecnofarma S.A., Aroxat® de laboratorio Glaxosmithkline Chile, Traviata® de laboratorio Andrómaco, Cipramil® de laboratorio Silesia S.A., Zentius® de laboratorio Pharma Investi de Chile S.A. y Lexapro® de laboratorio Lundbeck Chile Farmacéutico Ltda. A cada uno de los laboratorios importadores se les solicitó la información faltante en nuestra base de datos, para poder obtener nuestros resultados, pero no se obtuvo respuesta, ni ayuda de parte de ellos. Sólo el laboratorio Pfizer Chile S.A., nos proporcionó entrega de muestras médicas para poder determinar el valor del peso promedio de cada comprimido. Debido a lo anterior, se realizó un trabajo adicional con este grupo de medicamentos, que consistió en realizar cálculo del peso promedio de los comprimidos. Para ello se pesó una cantidad determinada de comprimidos que se encuentran dentro del grupo de lo que se importa como producto terminado, donde se consideraron los productos Prozac®, Altruline®, Dominium® e Implicane®. Con ello, se determinó el peso promedio para estos comprimidos y con estos datos se realizó el cálculo de los kilos netos de principio activo para cada caso. Se analizaron los datos con este cambio, pero aún no fue suficiente, por lo que se tuvo que proceder de otra manera, esta vez para los fármacos importados como producto terminado, donde no se especifica si este producto es ingresado en cajas cerradas o en blister, se procedió a considerar en 51 el cálculo el peso del blister y de la caja que lo contiene, de esta forma se obtuvo un resultado bastante más próximo a lo real o esperado. Para el caso de los productos importados o autorizados como materia prima y/ o a granel, se consideró que la cantidad de principio activo es igual a la cantidad informada en kilos netos. Materia prima y/o a granel que se define como sustancia, activa o inactiva, que interviene directamente en la fabricación de un producto, ya sea que quede inalterada, modificada o eliminada en el curso del proceso de producción. Luego de este largo procedimiento se tiene todo lo requerido para realizar el análisis y comparación de datos de los distintos ISRS importados al país, ya sea como producto terminado o como materia prima a granel. Estos datos recopilados se procesaron por el programa Microsoft Office Excel 2003® para obtener finalmente los kilos netos de cada producto. Una situación que se presentó durante la recolección de datos y que es importante explicar, es que existe un porcentaje importante de ISRS que se importa al país como producto terminado, es decir, un producto farmacéutico que ha pasado por todas las fases de producción, listos para ser distribuidos al comercio. Por otra parte, el arancel aduanero chileno define kilos netos como producto desprovisto de todos sus embalajes. En las columnas revisadas, la descripción de un ISRS importado como producto terminado era incompleta. Por ejemplo, se cita textual de la base de datos revisada. 52 Dia Mes Año Importador Producto Marca Variedad Descripción 19 1 2004 PFIZER CHILE S.A ANTIDREPRESIVO ALTRULINE TABLETAS BASE:SERTRALINE,USOHUMANO, 50MGX24TAB. 45,90 KILOS NETOS 2004 PFIZER CHILE S.A TABLETAS BASE:SERTRALINE,USOHUMANO, CAJASDE50MGX30 203,90 KILOS NETOS 2004 PFIZER CHILE S.A COMPRIMIDOS BASE.SERTRALINE,USOHUMANO,50 MGX2TAB. 206,50 KILOS NETOS 2004 PFIZER CHILE S.A COMPRIMIDOS BASE.SERTRALINE,USOHUMANO,100 MGX10TAB. 13,00 KILOS NETOS 2004 PFIZER CHILE S.A COMPRIMIDOS BASE.SERTRALINE,USOHUMANO,50 MGX60TAB. 48,10 KILOS NETOS 2004 PFIZER CHILE S.A COMPRIMIDOS BASESERTRALINE,USOHUMANO,100 MGX14TAB 13,10 KILOS NETOS 2004 PFIZER CHILE S.A COMPRIMIDOS BASE.SERTRALINE,USOHUMANO,100 MGX10TAB. 12,00 KILOS NETOS 19 19 19 13 24 8 1 1 1 2 2 3 ANTIDEPRESIVO ANTIDREPRESIVO ANTIDREPRESIVO ANTIDREPRESIVO ANTIDREPRESIVO ANTIDREPRESIVO ALTRULINE ALTRULINE ALTRULINE ALTRULINE ALTRULINE ALTRULINE Cantidad UNIDAD Como se puede observar entonces, los kilos netos aquí declarados en la importación y, basándonos en la definición que le otorga el arancel aduanero chileno, corresponden al peso de los comprimidos desprovisto de sus embalajes. Un comprimido es el peso del principio activo más el peso de los excipientes, por lo tanto para calcular la cantidad de principio activo contenido en lo declarado, se necesita conocer el número de comprimidos importados, información que lamentablemente, no se encuentra disponible en la declaración de importación para poder hacer el posterior cálculo. Sin embargo, en el ISP, no hubo problemas para el cálculo de la cantidad de principio activo que están contenidos en los comprimidos que llegan como producto terminado. Por esta razón y debido a que el porcentaje de producto terminado es una cantidad importante del total autorizado, como se observa en la Tabla Nº 6 y, como explicamos anteriormente, en el ISP obtuvimos la totalidad de lo que se autoriza a granel y lo que se autoriza como producto terminado. En base a esto, los resultados y discusión que se realiza en las siguientes páginas se harán en base a lo obtenido en el ISP. 53 5.3 Procesamiento de datos Una vez separada la información por principio activo, kilos netos totales y año, se realizaron los cálculos correspondientes para obtener la cantidad de principio activo en los productos terminados, ya sea importados y autorizados, por año. Seguidamente, con los datos de las autorizaciones de uso y disposición de los antidepresivos ISRS para los años 2003, 2004, 2005, 2006 y 2007, se calculó el porcentaje de variación por año, utilizando la fórmula: Una vez calculado los porcentajes de variación 2003-2004, 2004-2005, 2005-2006 y 2006-2007, los resultados se promediaron y se obtuvo la tendencia de variación promedio de las autorizaciones de uso y disposición, de cada uno de los medicamentos antidepresivos estudiados. 5.4 Presentación de Resultados A partir de lo explicado anteriormente, se confeccionaron diversas tablas y gráficos que permitieron analizar y comparar los resultados. En primer lugar, se analizaron los datos sobre las importaciones de ISRS en sus formas a granel y producto terminado durante el período 2003 – 2007, luego en forma paralela se analizaron los datos con respecto a las autorizaciones de uso y disposición de ISRS en sus formas de producto terminado y a granel realizadas por el ISP durante 54 el mismo período de tiempo. En vista de la falta de concordancia en los datos y que no tienen explicación para ello, se presentarán los datos de ISP y Macroscope® por separado y se discutirán en base a lo que se autoriza en el ISP. 55 6. RESULTADOS Y DISCUSIÓN De acuerdo a los informes de la OMS, en el año 2001 140 millones de personas en el mundo padecieron de depresión. Según este organismo, Chile lidera la lista mundial en enfermedades mentales, siendo Santiago la cuidad más afectada del planeta por trastornos sicológicos, donde las cifras llegaban a afectar al 52% de la población (MINSAL, 2001). Los principales problemas presentados por los santiaguinos son: depresión (29,5%), angustia (18,5%) y dependencia de alcohol (2,5%) (MINSAL, 2006). Si se considera que en nuestro país, una de cada cuatro personas sufre de trastornos emocionales, claramente se trata de un problema de salud pública. Aproximadamente 3,5 millones de personas presentarían esta patología, más que los hipertensos y los diabéticos, por lo que el tema de los tratamientos farmacológicos y el acceso a ellos no es un tema de menor importancia (Risco, 2005). En Chile, la frecuencia con que se presenta la depresión y sus efectos en la calidad de vida de las personas que la padecen, determinó que esta patología, para pacientes de 15 años y más, fuese incluida en las Garantías Explicitas en Salud (GES) a partir de 1º de julio de 2006 (Ministerio de Salud y Ministerio de Hacienda, 2006). 6.1 Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS), autorizados para uso y disposición por el Instituto de Salud Pública (ISP), durante el período 2003 – 2007. Los datos obtenidos de los distintos ISRS autorizadas por el ISP para uso y disposición en medicina humana, durante el período 2003-2007, se presentan en la tabla Nº 1. En ella se puede observar los distintos principios activos y las cantidades totales autorizadas para cada uno de ellos en Kilos Netos (KN) totales que son la suma de los kilos netos, autorizados a granel y como producto terminado, por año. Entre los principios activos autorizados se encontraron la 56 Fluoxetina, Sertralina, Paroxetina, Citalopram y Escitalopram. Por otro lado, como producto terminado se encontraron las autorizaciones de uso y disposición de Prozac® (Fluoxetina), Dominium® (Fluoxetina), Pragmaten® (Fluoxetina), Implicane® (Sertralina), Altruline® (Sertralina), Aroxat® (Paroxetina), Traviata® (Paroxetina), Zentius® (Citalopram), Cipramil® (Citalopram), Neozentius® (Escitalopram), Lexapro® (Escitalopram), es decir estos medicamentos también llegan listos para ser comercializados. Las cantidades totales de ISRS autorizados en el período 2003- 2007 alcanzaron la suma de 26.912 kilos netos. De este total, 12.385 kilos netos correspondieron a Fluoxetina, 9.836 kilos netos a Sertralina, 2.038 kilos netos a Citalopram, 1.890 kilos netos a Paroxetina y 763 kilos netos a Escitalopram. Al analizar los kilos netos totales de ISRS, por cada año de estudio, según los registros obtenidos por el ISP, se autorizaron un total de 3.242 kilos netos en el año 2003, lo que aumentó a 5.433 kilos netos de ISRS autorizados el año 2004. El año 2005 y 2006 se mantienen las cantidades autorizadas con 5.511 kilos netos y 5.387 kilos netos, respectivamente. Finalmente, aumentan las cantidades autorizadas a 7.339 kilos netos el año 2007, como se observa en el gráfico Nº 1. Se observa también en la tabla Nº 1 que Fluoxetina fue el principio activo que en mayor cantidad fue autorizado para uso y disposición por el ISP, durante el período de estudio. En el gráfico Nº 3 se observan las cantidades autorizados por año, el año 2003 es el más bajo en cantidad, encontrándose el registro de 1.708 kilos netos autorizados de Fluoxetina. En los años siguientes las autorizaciones de Fluoxetina fueron en aumento, sobre todo el año 2004, donde se autorizó la mayor cantidad de este principio activo durante el período en estudio, con un total de 3.342 kilos netos de Fluoxetina. Posteriormente, el año 2005 las autorizaciones disminuyeron en 57 relación con el año anterior, autorizándose 2.573 kilos netos. Luego en los años 2006 y 2007, las cantidades autorizadas de Fluoxetina se mantienen con 2.388 y 2.374 kilos netos, respectivamente. La Sertralina resultó ser el segundo principio activo de la familia de los ISRS con mayor volumen de autorización, durante el período 2003-2007. Los registros revisados nos entregaron los siguientes resultados, que se observan en el gráfico Nº 4: 1.042 kilos netos de Sertralina autorizada para uso y disposición en el año 2003; manteniéndose prácticamente igual la cantidad autorizada el año 2004, con 1.101 kilos netos. Luego en los años 2005 y 2006, las autorizaciones para uso y disposición de Sertralina aumentaron al doble con respecto a los años 2003 y 2004, con 2.155 y 2.235 kilos netos, respectivamente. Finalmente, se sigue observando esta tendencia al aumento el año 2007, con una cantidad autorizada de Sertralina de 3.303 kilos netos. En el tercer lugar de la familia de los ISRS se encuentra el Citalopram. Sin embargo, las autorizaciones de este medicamento están muy por debajo de la Fluoxetina y Sertralina. En el gráfico Nº 6 se observan las cantidades autorizadas de Citalopram durante el período en estudio; 285 kilos netos el año 2003, triplicándose el año 2004 a 626 kilos netos. Al año siguiente, disminuyó casi a la mitad con 378 kilos netos. El año 2006 siguen disminuyendo las autorizaciones de Citalopram, alcanzando los 278 kilos netos. Finalmente, el año 2007 se observó un aumento en las cantidades autorizadas de este fármaco con 471 kilos netos. En cuarto lugar y sin muchas diferencias en las cantidades autorizadas, con respecto al principio activo anterior, se encuentra Paroxetina, fármaco que presenta las siguientes cantidades autorizadas durante el período 2003-2007 como se observan en el gráfico Nº 5. En el año 2003 se autorizaron 182 kilos netos, los que aumentaron en el año 2004 más de un 50% las cantidades autorizadas, que alcanzaron los 318 kilos netos. En el año 2005, las cantidades disminuyeron a 58 260 kilos netos autorizados de Paroxetina. Sin embargo, en el año 2006 la cantidad autorizada aumentó a 327 kilos netos, para alcanzar los 803 kilos netos el año 2007. Hay que destacar que en estos últimos dos años del período estudiado, Paroxetina supera en cantidades autorizadas a Citalopram, llegando a ser el tercer ISRS en kilos netos importados durante los años 2006 y 2007. En último lugar, pero no por eso menos importante, se encuentra el Escitalopram, la molécula más nueva de este grupo de antidepresivos. De los ISRS autorizados durante el período en estudio, es el único que va aumentando sus autorizaciones año a año y con una tendencia al alza como se aprecia en el gráfico Nº 7. En el año 2003 sólo se autorizaron 25 kilos netos, esta cantidad tan pequeña se debe a que este medicamento fue introducido al mercado chileno ese año (Jirón et al, 2008). En el 2004 se autorizaron 46 kilos netos, los que aumentan a 145 kilos netos de Citalopram autorizado el año 2005. Posteriormente, el año 2006 aumenta levemente la cantidad autorizada a 159 kilos netos, los que en el año 2007 aumentan a más del doble, con 388 kilos netos autorizados. En los cinco principios activos obtenidos se observó un marcado aumento en las cantidades autorizadas de cada uno de ellos en el último período del estudio, que comprende los años 2006 y 2007. Este aumento se puede explicar por la incorporación de la depresión como patología con garantía GES el año 2006. Los ISRS Fluoxetina, Sertralina y Paroxetina se encuentran en la canasta de prestaciones GES de medicamentos para esta patología. No obstante, el aumento de las autorizaciones de ISRS en los años 2006 al 2007 ocurre para todos los ISRS estudiados, excepto Fluoxetina, donde las cantidades de kilos netos autorizados en estos dos años se mantuvieron. Lo anterior, puede estar explicado debido a que Fluoxetina ya se encontraba a disposición para el tratamiento de la depresión de los pacientes en hospitales y consultorios de nuestro país desde años anteriores, antes de que comenzara a operar el plan AUGE por ley. 59 Al contrario de lo ocurre con los ISRS en el período 2006-2007, los resultados de un estudio de antidepresivos triciclicos, muestran que ellos sufren una disminución en más del 50% en las cantidades totales de autorizaciones para uso y disposición en ese mismo período (Vargas, 2009). Este resultado tiene un comportamiento opuesto a lo que ocurre con las autorizaciones de ISRS, las cuales aumentan notoriamente durante este período de estudio. Esta situación, se puede deber a que, por una parte, existió una disminución del uso de antidepresivos tricíclicos, como consecuencia del aumento del uso del grupo de los antidepresivos ISRS para el tratamiento de la depresión leve a moderada y severa. Por otra parte, debido a las ventajas en seguridad para el paciente, adhesión al tratamiento y disminución de efectos adversos, también justifican el aumento de consumo de este grupo de fármacos. Con la entrada de la Depresión como garantía GES, el acceso a los otros ISRS más nuevos, hizo que ellos tomen mayor protagonismo como terapia para esta patología y son, por lo tanto, alternativas farmacológicas que por ley, ahora deben estar disponibles para el tratamiento de los pacientes con depresión. Esta situación favorece el uso de estos fármacos porque la entrega de estos antidepresivos se realiza en forma gratuita o con un copago, para los pacientes beneficiarios de esta patología. Esto tiene la consecuencia de que a su vez, también permite a los especialistas prescribir los ISRS, que presentan ventajas farmacológicas, a sus pacientes sin producir un gasto económico en ellos, puesto que ellos tienen un valor más alto que los clásicos antidepresivos tricíclicos. Como se dijo anteriormente, el tratamiento para la Depresión, ha sufrido un cambio con respecto a los fármacos que se utilizan para tratarla. Esto se puede evidenciar al revisar los datos obtenidos en un estudio de cuantificación de medicamentos Antidepresivos Tricíclicos (Vargas, 2009), donde se estudiaron las autorizaciones de estos fármacos durante el mismo período, es 60 decir durante los años 2003-2007, se encontraron que el total de kilos netos autorizados por el ISP de Antidepresivos Tricíclicos fue de 9.775 kilos netos, los que están muy por debajo de las cantidades autorizadas de ISRS, que corresponden a 26.892 kilos netos totales. Estos resultados, dan a conocer un amplio predominio en las autorizaciones de los antidepresivos ISRS, por sobre los antidepresivos Tricíclicos. Con esto podemos decir que, los fármacos de primera línea para el tratamiento de la Depresión son los ISRS, debido a sus ventajas terapéuticas y con la entrada de ellos al AUGE, el inconveniente económico dejó de ser una desventaja. Estos resultados, además coinciden con los resultados del estudio realizado por Jiron et al, 2008, donde el consumo de antidepresivos de ISRS es muy superior al de los tricíclicos desde el año 1998-2004. 6.2 Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina importados al país a granel y como producto terminado, según base de datos Macrospcope®, durante el período 2003 – 2007. Los datos obtenidos de las importaciones totales de ISRS, a granel y como producto terminado, en el período 2003 – 2007 se presentan en la tabla Nº 2, donde se puede observar los distintos principios activos y las cantidades totales por año de cada uno de ellos importados al país. De la familia de ISRS se importaron los principios activos, Fluoxetina, Sertralina, Paroxetina, Citalopram y Escitalopram, que coinciden con los principios activos autorizados para uso y disposición por el ISP. En su conjunto sumaron un total de 30.709 kilos netos importados al país, de los cuales 10.134 kilos netos correspondieron a Fluoxetina, 9.871 kilos netos de las 61 importaciones de ISRS correspondieron a Sertralina, 7.298 kilos netos a Paroxetina, 2.412 kilos netos a Citalopram y 994 kilos netos a Escitalopram. Al analizar las importaciones de ISRS por año, como muestra el gráfico Nº 2, se observa que el año 2003 el volumen de importación total de ISRS alcanza la cantidad de 7.770 kilos netos, para luego disminuir a 4.700 kilos netos. Posteriormente, aumentaron las importaciones el año 2005 a 5.417 kilos netos, para disminuir nuevamente a 4.844 kilos netos el año 2006. Finalmente, en el año 2007 se observa un gran aumento en el volumen de las importaciones, alcanzando un valor de 7.978 kilos netos de ISRS. En la tabla Nº 2 se observa que el mayor volumen de importación lo alcanzó Fluoxetina. Su comportamiento durante el período en estudio fue el siguiente: se importaron 1.131 kilos netos el año 2003; el año 2004 se observa un aumento, alcanzando el doble del valor del año anterior, con 2.284 kilos netos. El año 2005 se mantiene la cantidad de fármaco importado con 2.147 kilos netos. Al año siguiente, se observa una disminución en las importaciones de Fluoxetina, bajando éstas a 1.986 kilos netos importados y, por último, aumentan nuevamente el año 2007 a 2.586 kilos netos como se observa en el gráfico Nº 8. La Sertralina ocupa el segundo lugar en volumen de importación con un total de 9.871 kilos netos importados durante el período en estudio, no existiendo grandes diferencias con respecto al volumen total importado de Fluoxetina (10.134 kilos netos). En el gráfico Nº 9 se puede observar las cantidades importadas durante los años 2003-2007: el año 2003 se importaron 891 kilos netos de Sertralina, los que aumentaron a 1.383 kilos netos el año 2004. En el año 2005 se observa un nuevo aumento en el volumen de importación de este fármaco con un valor de 2.195 kilos netos. El año 2006 se mantiene el volumen de importación con 1.941 kilos netos y 62 finalmente, el año 2007 se aprecia un drástico aumento en la cantidad de kilos netos importados, alcanzando el valor de 3.461 kilos netos de Sertralina. En tercer lugar se encuentra Paroxetina con 7.298 kilos netos, como se observa en el gráfico Nº 10, donde el año 2003 se importaron 5.221 kilos netos, el año 2004 se observa una abrupta disminución en el volumen de importación de Paroxetina, sólo 541 kilos netos. Luego el año 2005 y 2006 continua disminuyendo el volumen de importación con 324 y 343 kilos netos respectivamente, para luego el año 2007 aumentar a 869 kilos netos importados de Paroxetina. Para el caso de Citalopram como se observa en el gráfico Nº 11 se importaron los años 2003 y 2004, 498 y 431 kilos netos, respectivamente. El año 2005 las importaciones aumentaron a 567 kilos netos, y en el año 2006 las importaciones disminuyen a 349 kilos netos. Finalmente, se observa un aumento en las importaciones de ISRS alcanzando los 567 kilos netos de ISRS importados. Por último, Escitalopram muestra un aumento en las importaciones a través de los años con 994 kilos netos, este ISRS es el que se importa en menor cantidad durante el período en estudio. En el gráfico Nº 12 se observa que: el año 2003 se importaron sólo 29 kilos netos, luego el año 2004 se observa un marcado aumento, siendo esta cantidad más del doble con respecto al año anterior, alcanzando el valor de 61 kilos netos. El año 2005 las importaciones siguen en aumento, alcanzando un valor de 184 kilos netos, luego el año 2006 el Escitalopram alcanzó los 225 kilos netos importados. Finalmente, el año 2007 alcanzó la mayor cantidad de kilos netos importados durante el período en estudio para Escitalopram, con un valor 495 kilos netos. 63 6.3 Comparación de los datos de ISRS importados a granel y como producto terminado, según base de datos Macroscope®, con los datos de ISRS a granel y producto terminado, autorizados para uso y disposición por ISP, durante el período 2003-2007. En el gráfico Nº 13, se presenta la comparación entre los kilos netos de ISRS importados donde se incluye el producto a granel y terminado, y también las cantidades autorizadas para uso y disposición en Chile de producto a granel y terminado, obtenidas de la base de datos Macroscope® y del ISP, respectivamente. Es decir, se comparan las cantidades totales de ISRS obtenidas en ambas fuentes. Se observa que en el período comprendido entre los años 2003-2007, la tendencia de las importaciones va en aumento al igual que las autorizaciones. Sólo en el año 2003 las autorizaciones fueron mucho menores que las importaciones. Se importaron un total de 30.709 kilos netos y se autorizaron un total de 26.892 kilos netos, durante el período 2003-2007. Vale decir, en el ISP se autorizó el 87.6% de los kilos netos de los ISRS importados a granel y como producto terminado, durante el período en estudio, lo que se puede observar en la Tabla Nº 3. El análisis por año, muestra que en el año 2003 se importaron en total 7.770 kilos netos y se autorizaron un total de 3.242 kilos netos en el ISP. En este año en particular, al analizar en detalle los datos de las importaciones y compararlos con las autorizaciones, se encontró que hubo una importación de 5.000 kilos netos de Paroxetina a granel, los cuales no fueron autorizados para uso y disposición por el ISP, pues no se encontró registro de ella en las bases de datos revisadas. Esto nos podría explicar la diferencia encontrada de 4.528 kilos netos entre lo importado y autorizado el año 2003. El año 2004 las importaciones totales, donde se incluyen los productos a granel y terminado, alcanzaron los 4.700 kilos netos de ISRS, estas cantidades se ubican por debajo de las autorizaciones, vale decir se autorizaron 5.433 kilos netos de ISRS. Una 64 explicación a la diferencia encontrada se puede deber a que existe, un rango de kilos netos importados que posee desfase temporal en relación a la autorización realizada por el ISP. Dicho de otro modo, se importan cantidades de kilos netos de ISRS al país al final de un año y se solicita su autorización para uso y disposición en el ISP al comienzo del año siguiente, produciéndose así una diferencia entre lo importado y autorizado. El año 2005 se produce una relación más cercana entre los kilos netos importados y los autorizados de ISRS. Se importaron 5.417 kilos netos y por otra parte se autorizaron 5.511 kilos netos, este año nuevamente se autorizó más de lo que se importó. Siguiendo con la tendencia encontrada los años anteriores el año 2006, se importaron 4.844 kilos netos y se autorizaron 5.387 kilos netos de ISRS, es decir se autoriza más de lo que se importa. Al contrario, el año 2007, las importaciones superan la cantidad encontrada de autorizaciones de ISRS. Esto se puede explicar por dos posibles razones, una es debido a que exista una cantidad de ISRS que no se autorizó para uso y disposición en medicina humana y, la segunda posible razón sería que una cantidad de ISRS fue ingresado al país el año 2007, pero la solicitud de autorización para uso y disposición fue presentada al finalizar el año y sería autorizada a principios del año siguiente, es decir el año 2008, el cual no esta incluido en este estudio. 65 6.4 Antecedentes de los porcentajes de variación de ISRS autorizados por el ISP durante los años 2003 – 2007. El porcentaje de variación de las autorizaciones, durante el período en estudio nos permitió observar el grado de oscilación de un año con respecto al anterior, determinándose así la tendencia de las autorizaciones de los ISRS. Si el resultado obtenido es positivo, nos indica que las autorizaciones aumentaron de un año respecto al anterior y, si el resultado es negativo, nos indica que las autorizaciones disminuyeron, lo que se expresa porcentualmente. Finalmente, el porcentaje de variación promedio es el valor que nos indica la variación promedio, de las autorizaciones de ISRS durante el período en estudio, dicho de otro modo, cuanto aumentaron o disminuyeron las autorizaciones de ISRS en promedio entre los años 2003-2007. En la tabla Nº 4, se muestran los porcentajes de variación de las autorizaciones de cada uno de los principios activos, en los períodos 2003 – 2004, 2004 – 2005, 2005 – 2006 y 2006 – 2007, además del porcentaje de variación promedio durante el período 2003 – 2007. También entrega información de las variaciones porcentuales de las autorizaciones que han sufrido los ISRS, por principio activo, en el período en estudio. Se observa en esta tabla, que el porcentaje de variación de autorizaciones de ISRS al país, durante el período 2003-2004 fue de un 68%, siendo el mayor porcentaje de las autorizaciones de un año con respecto al otro, dentro del período en estudio. El fármaco Citalopram, fue el ISRS que en el período 2003-2004 tuvo un mayor porcentaje de variación, alcanzando el 120%. Dato que corresponde con un resultado de un estudio de consumo de antidepresivos en Chile, donde señalan que el Citalopram es el que tuvo una mayor expansión en su consumo porcentual en el período 1992-2004 con un 64%. Este fármaco está disponible en el mercado chileno desde el año 1995 (Jirón et al, 2008). Cabe destacar también el gran porcentaje de variación promedio de 66 Fluoxetina, Escitalopram y Paroxetina con un aumento de 96%, 84% y 75%, respectivamente. La Sertralina, en cambio, en este período sólo aumentó un 6%. El porcentaje de variación durante el período 2004-2005 del total de las autorizaciones de ISRS fue de un 1%, el cual está dado principalmente por los fármacos Escitalopram y Sertralina, presentando un aumento de autorizaciones de un 215% y un 96%, respectivamente. En cambio, Fluoxetina, Paroxetina y Citalopram, tuvieron una disminución en el total de las autorizaciones durante este período de años, con porcentajes de variación negativos con -23, -18 y -40%, respectivamente. Durante el período siguiente comprendido entre los años 2005-2006, el porcentaje de variación del total de las autorizaciones disminuyó a un -2%, siendo el menor porcentaje de variación de autorizaciones de este grupo de antidepresivos, durante del período en estudio. Esta leve disminución porcentual, está dada por un lado, por la disminución de las autorizaciones de Fluoxetina y Citalopram con -7% y -26%, respectivamente. Por otro lado Paroxetina, Escitalopram y Sertralina tienen un aumento en el total de sus autorizaciones con un 26%, un 10% y un 4%, respectivamente. El porcentaje de variación durante el período 2006-2007 del total de autorizaciones de ISRS en el país fue de un 36%. Este aumento está dado principalmente por la Paroxetina con un 146% y Escitalopram con 144%, en variación de importaciones. Fluoxetina, a pesar de ser, la que en cantidad más se autoriza, podemos seguir observando en este período nuevamente una leve baja con una variación de un -1%. Citalopram y Sertralina, aumentaron un 69% y un 48%, respectivamente. En general, estos resultados indican que el total de las autorizaciones de ISRS en el país fueron aumentando sostenidamente durante el período 2003-2007, excepto el período 2005-2006 donde, las autorizaciones disminuyeron levemente, en relación al año anterior. El 67 porcentaje de variación promedio, del total de autorizaciones de ISRS del período 2003-2007, fue de un 26%, es decir, las autorizaciones de ISRS aumentaron en promedio un 26% por año. En el Gráfico Nº 14, se puede apreciar de mejor manera la situación en que se encuentran las autorizaciones de ISRS durante el período 2003-2007, donde podemos apreciar que en el primer período, es decir, 2003-2004 se encuentra el mayor porcentaje de variación de las autorizaciones de ISRS alcanzando el valor de 68%. Los porcentajes de variaciones de las autorizaciones de ISRS, se mantienen durante el período 2004 al 2006, para aumentar en el período 2006-2007. Tal vez, se puede observar una discreta disminución de los porcentajes de variación de las autorizaciones de ISRS hacia los últimos años fundamentalmente por Fluoxetina, esto se podría explicar debido a la incorporación de nuevos antidepresivos en el arsenal fármaco terapéutico en los años 1999 en adelante (Jiron et al, 2008). Al graficar en detalle y por separado los porcentajes de variación de cada uno de los ISRS autorizados, como se muestran en el grafico Nº 15. Podemos observar que en el período 20052006, se produce en cada uno de ellos una disminución porcentual de las autorizaciones, respecto al año anterior, excepto para Paroxetina. Pasado este período, podemos observar que para cada ISRS, el porcentaje de variación aumenta espectacularmente, excepto para Fluoxetina. Es en este período, donde Escitalopram es el ISRS que presenta un mayor aumento en el porcentaje de variación de las autorizaciones. Con el resto de ISRS, se observan fluctuaciones a través de los años, pero se aprecia fácilmente el quiebre en el período 2005 – 2006, donde los cinco principios activos considerados en este estudio, desarrollan una tendencia al alza en una forma más evidente. 68 Esta variación en los últimos años, como se dijo anteriormente, se puede explicar debido al ingreso de ISRS en la canasta de prestaciones específicas para el tratamiento de la depresión en el año 2006, donde Fluoxetina y Sertralina son parte del arsenal farmacológico para depresión leve y moderada, a nivel primario y Fluoxetina, Paroxetina y Sertralina para depresión severa, que se trata en el nivel secundario de la atención de salud. El caso de Citalopram y Escitalopram, a pesar que no se encuentran en el listado obligatorio de prestaciones especificas para depresión, también han aumentado su consumo, lo que pudiera explicarse debido a un aumento en la detección de esta patología y, en el mejor acceso a diagnostico y tratamiento de la depresión, ya que, al ser una garantía de salud se asegura su diagnóstico y tratamiento, lo que puede desencadenar en la utilización de fármacos que no se encuentran en este listado de prestaciones, pero que, son necesarios para el tratamiento de esta enfermedad, como lo son estos dos fármacos en particular. 6.5 Análisis de las cantidades autorizadas de Prozac® (Fluoxetina) como producto innovador versus otras Fluoxetina no innovadoras (copias), autorizadas para uso y disposición en el ISP, durante los años 2003 – 2007. En la tabla Nº 7, se observa los datos del análisis de las autorizaciones para uso y disposición, del ISRS más utilizado en nuestro país, la Fluoxetina, donde se compara el producto innovador, que ingresa a nuestro país como producto terminado y cuya marca es Prozac®, con las autorizaciones para uso y disposición, de aquellos que no son innovadores y que son considerados por lo tanto, copias de este innovador. 69 En el gráfico Nº 16, se observa que las autorizaciones de Prozac® han disminuido en cantidad en el transcurso de los años en estudio, excepto el año 2006 donde se registra un aumento de ellos, siendo además la mayor cantidad autorizada de Prozac® durante el período de estudio. Las cantidades más bajas de autorizaciones se encuentran en el año 2007. El comportamiento que han tenido las autorizaciones de este fármaco los otros años es el siguiente, el año 2003 se autorizaron 50 kilos netos de Prozac®, que corresponde al 2.9% del total de la Fluoxetina autorizada durante este año. El año 2004 las cantidades de Prozac®, autorizadas, fueron menores con 43 kilos netos, correspondiendo al 1.3% del total de Fluoxetina autorizada por el ISP este año. Luego el año 2005, las autorizaciones de Prozac®, continúan disminuyendo a 32 kilos netos, que corresponde a un 1.2% del total de autorizaciones de Fluoxetina para ese año. El año 2006, las cantidades autorizadas aumentan notoriamente, alcanzando los 55 kilos netos, sin embargo, corresponde sólo al 2.3% del total de Fluoxetina autorizada por el ISP durante este año. El año 2007, bajan nuevamente las cantidades importadas de Prozac® hasta 25 kilos netos que corresponden al 1% del total de autorizaciones de Fluoxetina el año 2007. Durante el período 2003-2007, el total de autorizaciones de Prozac®, sólo alcanza el 1.7% del total de autorizaciones de Fluoxetina. Si comparamos estas cantidades totales de Prozac® autorizado para uso y disposición, con los kilos netos totales de los productos no innovadores, podemos decir que, los productos importados no innovadores alcanzaron casi la totalidad de Fluoxetina autorizada por el ISP con un 98.3% del total de autorizaciones de Fluoxetina, incluyéndose los productos terminados y a granel. Este valor, sobrepasa en gran manera al valor del innovador Prozac®, sumado también a la disminución porcentual y sostenida que tiene el fármaco durante el período de estudio. 70 Los valores de las autorizaciones de estos productos por año son los siguientes, el año 2003 se importaron 1.658 kilos netos, lo que corresponde al 97.1% de Fluoxetina autorizada como producto no innovador. El año 2004, se duplica el valor con 3.299 kilos netos, correspondiente al 98.7% de Fluoxetina autorizada por el ISP durante este año. Las cantidades de autorizaciones de producto no innovador, se mantienen los años 2005 y 2006 alcanzando los 2.541 y los 2.333 kilos netos, correspondientes a un 98.8% y 97.7%, respectivamente. Finalmente el año 2007, la cantidad de Fluoxetina autorizada como producto no innovador alcanza los 2.349 kilos netos de Fluoxetina, lo que corresponde a un 99% del total de Fluoxetina, autorizada por el ISP. Esto nos indica que las importaciones de Fluoxetina no innovadora, superan con creces al total de Fluoxetina como producto innovador, es decir, Prozac®. Además cabe comentar que durante el período en estudio Prozac®, ha disminuido las cantidades autorizaciones en el transcurso de los años, salvo el año 2006, donde alcanza el máximo valor de Fluoxetina autorizada como Prozac® durante el período estudiado. El bajo porcentaje de Prozac®, se puede deber al alto costo que tiene, comparado con las copias y estos además tienen bonificación de copago por ley o son de entrega gratuita. Como se dijo anteriormente, Fluoxetina es el ISRS más utilizado durante el período en estudio, esta situación coincide con un estudio realizado en Londres donde se analiza la prescripción de antidepresivos para personas con depresión, donde Fluoxetina es también el fármaco de primera elección, para el tratamiento de esta patología, con un 35.6 % del total de prescripciones analizadas (Mayet et al, 2004). 71 7. CONCLUSIONES Del presente estudio se puede concluir: 1. La hipótesis de nuestro estudio es correcta, por cuanto las importaciones y autorizaciones de uso y disposición de ISRS han aumentado durante el período en estudio, más aún desde la inclusión de la depresión como patología garantizada por el GES el año 2006. 2. Los ISRS autorizados para uso y disposición en medicina humana, durante el período 2003-2007, fueron Fluoxetina, Sertralina, Paroxetina, Citalopram y Escitalopram, los cuales se importan en forma de producto terminado y a granel. 3. Las cantidades totales importadas al país de ISRS, no se pudieron determinar en forma precisa en este estudio, ya que la fuente de información consultada no proporcionó la información completa para obtener los resultados buscados, sólo se pudo obtener con precisión las importaciones a granel y no las importaciones de producto terminado. 4. Las cantidades de ISRS totales importadas al país, en términos de kilos netos, fueron las siguientes; año 2003, 7.770 kilos netos; año 2004, 4.700 kilos netos; año 2005, 5.417 kilos netos; 2006, 4.844 kilos netos; año 2007, 7.978 kilos netos. 5. La relación entre los kilos netos totales autorizados y los kilos netos totales importados de ISRS, fue de un 87.6%, es decir se autorizaron 26.892 kilos netos totales de ISRS, de 30.709 kilos netos totales importados de ISRS durante los años 2003-2007. 6. La tendencia del uso de antidepresivos durante el período en estudio es al alza, esto se evidencia ya que ha aumentado en promedio un 26% las cantidades en kilos netos de ISRS autorizados para uso y disposición en medicina humana, durante los años 20032007. 72 7. Fluoxetina es el ISRS más autorizado para uso y disposición en nuestro país, con un total de 12.385 kilos netos autorizados de Fluoxetina, donde los kilos netos autorizados por el ISP, para el producto innovador, Prozac® fue de 205 kilos netos, correspondiente al 1.7 % y las autorizaciones, para los no innovadores fue de 12.180 kilos netos, lo que corresponde a un 98.3 % del total de autorizaciones de Fluoxetina. Con respecto a las importaciones, no se pudieron determinar con exactitud, debido a que la información entregada por la fuente de información Macroscope®, fue incompleta. 73 8. Bibliografía Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), junio de 2004 Nota Informativa: Uso de medicamentos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina en el tratamiento de trastornos depresivos en niños y adolescentes. En:http://www.agemed.es/actividad/alertas/usoHumano/seguridad/serotonina.htm Alonso, M., de Abajo, F., Martínez, J., Montero, D., Madurga, M. (1997) Evolución del consumo de antidepresivos en España. Impacto de los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina. Medicina Clínica., 108 (5): 161-166. Anderson, F., Schade, R., Suissa, S., Garbe, E. (2009). Long-Term of Antidepressants for Depressive Disorders and the Risk of Diabetes Mellitus. AJP in Advence : 1-8. Austin, T. (1996). La dimensión social de la depresión: una Mirada desde la modernidad. 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Años 2003 2004 2005 2006 2007 Kilos totales por principio activo, durante el período 20032007 Fluoxetina Sertralina Paroxetina Citalopram Escitalopram Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina 1708 3342 2573 2388 2374 1042 1101 2155 2235 3303 182 318 260 327 803 285 626 378 278 471 25 46 145 159 388 12385 9836 1890 2038 763 Kilos totales por año 3242 26912 Fuente: ISP años 2003-2007 5433 5511 5387 7339 82 TABLA Nº 2 Kilos Netos de Antidepresivos Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS), importados a granel y como producto terminado durante el período 2003 – 2007. Años Fluoxetina Sertralina Paroxetina Citalopram 2003 2004 2005 2006 2007 Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina 1131 2284 2147 1986 2586 891 1383 2195 1941 3461 5221 541 324 343 869 498 431 567 349 567 Kilos totales por principio activo, durante el período 2003-2007 10134 9871 7298 2412 Escitalopram 29 61 184 225 495 994 Kilos totales por año 7770 4700 5417 4844 7978 30709 Fuente: Macroscope® años 2003-2007 83 TABLA Nº 3. Kilos netos totales de ISRS autorizados e importados a granel y producto terminado, durante los años 2003-2007. Autorizaciones de ISRS a granel y producto terminado, durante los años 2003-2007 Años P. a. Fluox Serte Parox Cital Escital Total Gran 1558 803 132 220 20 2733 2003 Term 150 239 50 65 5 509 Total 1708 1042 182 285 25 3242 Gran 2335 783 243 330 20 3711 2004 Term 987 318 75 296 26 1702 Total 3322 1101 318 626 46 5433 Gran 2410 1591 221 251 127 4600 2005 Term 163 564 39 127 18 911 Total 2573 2155 260 378 145 5511 Gran 2170 1504 231 224 87 4216 2006 Term 218 731 96 54 72 1171 total 2388 2235 327 278 159 5387 Gran 2285 2650 529 255 223 5942 2007 Term 89 653 274 216 165 1397 Total 2374 3303 803 471 388 7339 TOTAL 12365 9836 1890 2038 763 26892 Total 2586 3461 869 567 495 7978 TOTAL 10134 9871 7298 2412 994 30709 Importaciones de ISRS a granel y producto termiando, durante los años 2003-2007. Años P. a. Fluox Serte Parox Cital Escital Total Gran 988 567 5139 369 24 7087 2003 Term 143 324 82 129 5 683 Total 1131 891 5221 498 29 7770 Gran 1886 920 264 196 23 3289 2004 Term 398 463 277 322 38 1498 Total 2284 1383 541 431 61 4700 Fuente: ISP, Macroscope®, años 2003-2007. Gran 1760 1362 214 307 148 3791 2005 Term 387 833 110 260 36 1626 Total 2147 2195 324 567 184 5417 Gran 1620 1245 233 226 83 3407 2006 Term 366 696 110 123 142 1437 total 1986 1941 343 349 225 4844 Gran 2335 2610 529 257 215 5946 2007 Term 251 851 340 310 280 2032 84 TABLA Nº 4. Porcentaje de variación de ISRS autorizados por ISP durante los años 2003 – 2007 Autorizaciones de Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina* AÑOS PORCENTAJE DE VARIACIÓN p.a. 2003 2004 2005 2006 2007 % V 03 04 % V 04 - 05 % V 05 - 06 Fluox 1708 3342 2573 2388 2374 96 -23 -7 -1 16 Sert 1042 1101 2155 2235 3303 6 96 4 48 38 Parox 182 318 260 327 803 75 -18 26 146 57 Cital 285 626 378 278 471 120 -40 -26 69 31 Escital 25 46 145 159 388 84 215 10 144 113 3242 5433 5511 5387 7339 68 1 -2 36 26 Total Fuente: ISP años 2003-2007 p.a. principio activo Parox: Paroxetina Fluox: Fluoxetina Cital: Citalopram Sert: Sertralina Escital:Escitalopra % V 06 Variación - 07 Promedio 85 TABLA Nº 5. Porcentaje de variación de ISRS importados al país durante los años 2003 – 2007. Importaciones de Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina* AÑOS PORCENTAJE DE VARIACIÓN p.a. 2003 2004 2005 2006 2007 % V 03 04 % V 04 - 05 % V 05 - 06 Fluox 1131 2284 2147 1986 2586 102 -6 -7 30 30 Sert 891 1383 2195 1941 3461 55 59 -12 78 45 Parox 5221 541 324 343 869 -90 -40 6 153 7 Cital 498 431 567 349 567 -13 32 -38 62 11 Escital 29 61 184 225 495 110 202 22 120 114 7770 4700 5417 4844 7978 -40 15 -11 65 7 Total % V 06 Variación - 07 Promedio Fuente: Macroscope® años 2003-2007. p.a. principio activo Parox: Paroxetina Fluox: Fluoxetina Cital: Citalopram Sert: Sertralina Escital: Escitalopram 86 TABLA Nº 6. Comparación de las autorizaciones de ISRS como producto terminado versus el total de ISRS autorizado al país durante los años 2003 – 2007 AÑO AUTORIZACIONES PRODUCTO TERMINADO KILOS NETOS AUTORIZACIONES TOTALES KILOS NETOS PORCENTAJE DE LO AUTORIZADO TERMINADO VERSUS LO AUTORIZADO TOTAL 2003 509 3242 16 2004 1702 5433 31 2005 911 5511 17 2006 1171 5387 22 2007 1397 7339 19 TOTAL 5690 26912 21 Fuente: ISP años 2003-2007 87 TABLA Nº 7. Comparación de las autorizaciones de ISRS como producto terminado versus el total de ISRS autorizado al país durante los años 2003 – 2007. Innovador (Prozac®) Kilos netos 50 43 32 55 25 Años 2003 2004 2005 2006 2007 Total Kilos netos 205 Fuente: ISP años 2003-2007. No Innovador (Copias) Kilos netos 1658 3299 2541 2333 2349 12180 Total 1708 3342 2573 2388 2374 12385 88 10. GRÁFICOS GRÁFICO Nº 1 Kilos Netos Autorizados de ISRS en el ISP, incluye producto granel y producto terminado, durante el período 2003-2007. Autorizaciones 8000 6000 Kilos Netos 4000 2000 0 Autorizaciones 2003 2004 2005 2006 2007 3242 5433 5511 5387 7339 Años Fuente: ISP años 2003-2007. 89 GRÁFICO Nº 2. Kilos Netos Importados de ISRS para el período 2003-2007, incluye producto a granel y producto terminado. Autorizaciones 8000 7000 6000 5000 Kilos netos 4000 3000 Autorizaciones 2000 1000 0 Autorizaciones 2003 2004 2005 2006 2007 7770 4700 5417 4844 7978 Años Fuente: ISP años 2003-2007. 90 GRÁFICO Nº 3. Autorizaciones para uso y disposición de Fluoxetina a granel y producto terminado en Kilos Netos, durante el período 2003-2007. Fluoxetina 3500 3000 2500 2000 Kilos netos 1500 Fluoxetina 1000 500 0 Fluoxetina 2003 2004 2005 2006 2007 1708 3342 2573 2388 2374 Años Fuente: ISP años 2003-2007. 91 GRÁFICO Nº 4. Autorizaciones para uso y disposición de Sertralina a granel y producto terminado en Kilos Netos, durante el período 2003-2007. Sertralina 3500 3000 2500 2000 Kilos netos 1500 Sertralina 1000 500 0 Sertralina 2003 2004 2005 2006 2007 1042 1101 2155 2235 3303 Años Fuente: ISP años 2003-2007. 92 GRÁFICO Nº 5. Autorizaciones para uso y disposición de Paroxetina a granel y producto terminado en Kilos Netos, durante el período 2003-2007. Paroxetina 900 800 700 600 500 Kilos netos 400 Paroxetina 300 200 100 0 Paroxetina 2003 2004 2005 2006 2007 182 318 260 327 803 Años Fuente: ISP años 2003-2007. 93 GRÁFICO Nº 6. Autorizaciones para uso y disposición de Citalopram a granel y producto terminado en Kilos Netos, durante el período 2003-2007. Citalopram 700 600 500 400 Kilos netos 300 Citalopram 200 100 0 Citalopram 2003 2004 2005 2006 2007 285 626 378 278 471 Años Fuente: ISP años 2003-2007. 94 GRÁFICO Nº 7. Autorizaciones para uso y disposición de Escitalopram a granel y producto terminado en Kilos Netos, durante el período 2003-2007. Escitalopram 400 350 300 250 Kilos netos 200 150 Escitalopram 100 50 0 Escitalopram 2003 2004 2005 2006 2007 25 46 145 159 388 Años Fuente: ISP años 2003-2007. 95 GRÁFICO Nº 8. Importaciones de Fluoxetina a granel y producto terminado en Kilos Netos, durante el período 2003-2007. Fluoxetina 3000 2500 2000 Kilos netos 1500 Importaciones 1000 500 0 Importaciones 2003 2004 2005 2006 2007 1131 2284 2147 1986 2586 Años Fuente: Macroscope® años 2003-2007. 96 GRÁFICO Nº 9. Importaciones de Sertralina a granel y producto terminado en Kilos Netos, durante el período 2003-2007. Sertralina 3500 3000 2500 2000 Kilos netos 1500 Importaciones 1000 500 0 Importaciones 2003 2004 2005 2006 2007 891 1383 2195 1941 3461 Años Fuente: Macroscope® años2003-2007. 97 GRÁFICO Nº 10. Importaciones de Paroxetina a granel y producto terminado en Kilos Netos, durante el período 2003-2007. Paroxetina 6000 5000 4000 Kilos netos 3000 Importaciones 2000 1000 0 Importaciones 2003 2004 2005 2006 2007 5221 541 324 343 869 Años Fuente: Macroscope® años 2003-2007 98 GRÁFICO Nº 11. Importaciones de Citalopram a granel y producto terminado en Kilos Netos, durante el período 2003-2007. Citalopram 600 500 400 Kilos netos 300 Importaciones 200 100 0 Importaciones 2003 2004 2005 2006 2007 498 431 567 349 567 Años Fuente: Macroscope® años 2003-2007. 99 GRÁFICO Nº 12. Importaciones de Escitalopram a granel y producto terminado en Kilos Netos, durante el período 2003-2007. Escitalopram 500 450 400 350 300 Kilos netos 250 200 Importaciones 150 100 50 0 Importaciones 2003 2004 2005 2006 2007 29 61 184 225 495 Años Fuente: Macroscope® años 2003-2007. 100 GRÁFICO Nº 13. Comparación entre los kilos netos de ISRS importados a granel y producto terminado, según base de datos Macroscope® y los kilos netos de ISRS autorizados para uso y disposición por ISP a granel y producto terminado, durante el período 2003-2007. ISRS 8000 6000 Kilos netos 4000 2000 0 Importaciones Autorizaciones 2003 2004 2005 2006 2007 Importaciones 7770 4700 5417 4844 7978 Autorizaciones 3242 5433 5511 5387 7339 Años Fuente: ISP y Macroscope® años 2003-2007. 101 GRÁFICO Nº 14. Porcentaje de variación de autorizaciones para uso y disposición de ISRS a granel y producto terminado en Kilos Netos, durante el período 2003-2007. % Variación por año 8000 7000 Kilos Netos 6000 5000 4000 ISRS 3000 2000 1000 0 % V 03 - 04 % V 04 - 05 % V 05 - 06 % V 06 - 07 68% 1% -2% 36% % variación Fuente: ISP años 2003-2007. 102 GRÁFICO Nº 15. Porcentaje de variación de las autorizaciones de ISRS a granel y producto terminado en Kilos Netos, durante el período 2003-2007. % variación 2003-2007 250 200 150 Fluoxetina Sertralina Paroxetina Citalopram Escitalopram 100 50 0 -50 -100 % V 03 - 04 % V 04 - 05 % V 05 - 06 % V 06 - 07 Fluoxetina 96 -23 -7 -1 Sertralina 6 96 4 48 Paroxetina 75 -18 26 146 Citalopram 120 -40 -26 69 Escitalopram 84 215 10 144 Fuente: ISP años 2003-2007. 103 GRÁFICO Nº 16. Comparación de las autorizaciones de Prozac® (Innovador) versus productos No innovadores (copia) en Kilos Netos, durante el período 2003-2007. Fluoxetina 3500 3000 2500 2000 1500 Innovador 1000 No Innovador 500 0 Innovador No Innovador 2003 2004 2005 2006 2007 50 43 32 55 25 1658 3299 2541 2333 2349 Fuente: ISP años 2003-2007. 104 11. ANEXOS FIGURA Nº 1. La serotonina (5-HT) una vez liberada al espacio sináptico interactúa con receptores pre (5-HT 1A/7/1D) y postsinápticos (5H-T 1 a 7). Después de ejercer su función, es recaptada por la neurona presináptica. Los Antidepresivos Tricíclicos (TCA) e Inhibidotes Selectivos de la Recaptación de Serotonina (SSRI) bloquean esta recaptación aumentando su concentración en la hendidura sináptica. Los Inhibidotes de la Monoaminooxidasa (IMAO) impiden que se produzca la desaminación oxidativa de noradrenalina y serotonina por parte de la enzima monoaminooxidasa (MAO), lo que se traduce en un aumento de estos neurotransmisores. Fuente: Goodman & Gilman, 2003 105 FIGURA Nº 2: Biosíntesis y metabolismo de 5- hidroxitriptamina: El Triptófano se convierte en 5- hidroxitriptófano (en las células cromafines y las neuronas, pero no en las plaquetas) mediante la acción de la triptófano hidroxilasa (una enzma limitada a las células productoras de 5- HT). El 5- hidroxitriptófano se descarboxila después a 5- HT, mediante una decarboxilasa de aminoácidos. La degradación de 5-HT tiene lugar principalmente mediante una desaminación oxidativa catalizada por la monoaminooxidasa, seguida de una oxidación a ácido 5- hidroxiindolacético (5-HIAA). Fuente: Rang et al, 2005. 106 Figura Nº 3: Estructuras Químicas de ISRS Citalopram Escitalopram Sertralina Paroxetina Fluoxetina Fuente: Katzung, 2005. 107 FIGURA Nº 4: Características farmacocinéticas de los ISRS utilizados en Chile. Fluoxetina Escitalopram Paroxetina Sertralina Citalopram Absorción 80% 94% 64% 44% 100% Tmax (horas) 6-8 3-4 5 6-8 2-4 Vd (L/Kg) 20-42 12-26 17 20 14 T1/2 (horas) 24-96 27-59 24 22-35 23-75 T1/2metab. 168 -- -- 62-104 -- Dosis Diaria (mg) 20 10 20 50 20 Dosis Máx (mg) 80 20 50 200 60 Unión a prot.plas 94 % 56% 95% 99% 70-80% Fuente: Katzung, 2005. 108 FIGURA Nº Cara anterior. 5a. Documento revisado en el Instituto de Salud Pública. 109 FIGURA Nº 5b. Documento revisado en el Instituto de Salud Pública. Cara posterior. 110 FIGURA Nº 6. Imagen del programa que viene en los discos compactos, donde se realizaron las búsquedas de los distintos antidepresivos tricíclicos e monoaminooxidasa importados al país, durante el período 2003-2007. Fuente: Macroscope®. inhibidores de la 111 FIGURA Nº 7: Información entregada por Macroscope® Consulta Importaciones desde 1/2004 a 12/2006 Dia Mes Año Importador Producto Marca Variedad Descripcion 19 1 2004 PFIZER CHILE S.A ANTIDREPRESIVO ALTRULINE TABLETAS BASE:SERTRALINE,USOHUMANO, 50MGX24TAB. 19 1 2004 PFIZER CHILE S.A ANTIDEPRESIVO ALTRULINE TABLETAS 19 1 2004 PFIZER CHILE S.A ANTIDREPRESIVO ALTRULINE 19 1 2004 PFIZER CHILE S.A ANTIDREPRESIVO ALTRULINE 13 2 2004 PFIZER CHILE S.A ANTIDREPRESIVO 24 2 2004 PFIZER CHILE S.A 8 3 2004 8 3 2004 8 3 8 Cantidad UNIDAD 45,90 KILOS NETOS BASE:SERTRALINE,USOHUMANO, CAJASDE50MGX30 203,90 KILOS NETOS COMPRIMIDOS BASE.SERTRALINE,USOHUMANO,50 MGX2TAB. 206,50 KILOS NETOS COMPRIMIDOS BASE.SERTRALINE,USOHUMANO,100 MGX10TAB. 13,00 KILOS NETOS ALTRULINE COMPRIMIDOS BASE.SERTRALINE,USOHUMANO,50 MGX60TAB. 48,10 KILOS NETOS ANTIDREPRESIVO ALTRULINE COMPRIMIDOS BASESERTRALINE,USOHUMANO,100 MGX14TAB 13,10 KILOS NETOS PFIZER CHILE S.A ANTIDREPRESIVO ALTRULINE COMPRIMIDOS BASE.SERTRALINE,USOHUMANO,100 MGX10TAB. 12,00 KILOS NETOS PFIZER CHILE S.A ANTIDREPRESIVO ALTRULINE COMPRIMIDOS BASE:SERTRALINE,USOHUMANO,C AJASDE100MGX2. 89,20 KILOS NETOS 2004 PFIZER CHILE S.A ANTIDREPRESIVO ALTRULINE TABLETAS BASE:SERTRALINE,USOHUMANO,1 00MGX30TAB. 61,70 KILOS NETOS 3 2004 PFIZER CHILE S.A ANTIDREPRESIVO ALTRULINE TABLETAS BASE:SERTRALINE,USOHUMANO,1 00MGX30TAB. 59,80 KILOS NETOS 15 3 2004 PFIZER CHILE S.A ANTIDREPRESIVO ALTRULINE COMPRIMIDOS BASE.SERTRALINE,USOHUMANO,50 MGX2TAB. 218,00 KILOS NETOS 15 3 2004 PFIZER CHILE S.A ANTIDREPRESIVO ALTRULINE TABLETAS BASE:SERTRALINE,USOHUMANO, 50MGX24TAB. 43,80 KILOS NETOS 16 4 2004 PFIZER CHILE S.A ANTIDREPRESIVO ALTRULINE COMPRIMIDOS BASE.SERTRALINE,USOHUMANO,100 MGX14TAB. 14,00 KILOS NETOS 16 4 2004 PFIZER CHILE S.A ANTIDREPRESIVO ALTRULINE COMPRIMIDOS BASE:SERTRALINE,USOHUMANO,C AJASDE100MGX2. 89,60 KILOS NETOS 12 5 2004 PFIZER CHILE S.A ANTIDREPRESIVO ALTRULINE COMPRIMIDOS BASE.SERTRALINE,USOHUMANO,100 MGX10TAB. 16 6 2004 PFIZER CHILE S.A ANTIDEPRESIVO ALTRULINE TABLETAS BASE:SERTRALINE,USOHUMANO, CAJASDE50MGX30 23 6 2004 PFIZER CHILE S.A ANTIDREPRESIVO ALTRULINE TABLETAS 12 7 2004 PFIZER CHILE S.A ANTIDREPRESIVO ALTRULINE 12 7 2004 PFIZER CHILE S.A ANTIDREPRESIVO 31 8 2004 PFIZER CHILE S.A ANTIDEPRESIVO 31 8 2004 PFIZER CHILE S.A 31 8 2004 PFIZER CHILE S.A Fuente: Macroscope año 2004 13,00 KILOS NETOS 204,90 KILOS NETOS BASE:SERTRALINE,USOHUMANO,1 00MGX30TAB. 77,90 KILOS NETOS COMPRIMIDOS BASE.SERTRALINE,USOHUMANO,100 MGX14TAB. 16,60 KILOS NETOS ALTRULINE COMPRIMIDOS BASE.SERTRALINE,USOHUMANO,50 MGX2TAB. 408,30 KILOS NETOS ALTRULINE TABLETAS BASE:SERTRALINE,USOHUMANO,CAJA SDE50MGX30 208,82 KILOS NETOS ANTIDREPRESIVO ALTRULINE TABLETAS BASE:SERTRALINE,USOHUMANO,50MG X24TAB. 28,42 KILOS NETOS ANTIDREPRESIVO ALTRULINE COMPRIMIDOS BASE.SERTRALINE,USOHUMANO,50MG X60TAB. 28,42 KILOS NETOS
