Renovación, reparación y regeneración tisular

リリアナ ミザナ
Cicatrización

Las lesiones de células y tejidos activan
acontecimientos que contienen el daño e
inician la cicatrización.

Regeneración: recuperación completa del
tejido dañado.

Reparación: recupera algunas de las
estructuras originales, aunque puede
producir alteraciones estructurales.
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Regeneración
Proliferación de células y tejidos para
reemplazar las estructuras perdidas.
 Ej: crecimiento miembro amputado de
anfibio.
 Mamíferos procesos complejos difícil
regeneración. Ej: Resección parcial hígado,
hay crecimiento compensador.


Se da en tejidos con elevada capacidad
proliferativa (sistema hematopoyético, epitelio
piel y mucosa digestiva), renovación
constante y regeneran siempre que sus
células madre no se destruyan.
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Reparación

Incluye regeneración y formación de
cicatriz mediante el deposito de colágeno.

Depende de la capacidad del tejido a
regenerar y la extensión de la lesión que
daña la trama de la matriz extracelular.

Inflamación crónica persistente libera
factores de crecimiento local favorece la
formación de cicatrices por fibrosis
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Fibrosis

Depósito extenso de colágeno producido en
circunstancias de inflamación crónica.

Componentes de MEC aportan soporte para
migración celular, mantienen polaridad
durante re-ensamblaje de múltiples capas y
participan en angiogenia.

Células de MEC producen Factores de
crecimiento, citocinas y quimiocinas
esenciales para regeneración y reparación.

La reparación es un proceso de curación pero
puede causar disfunción tisular.
Ej. aterosclerosis

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Regeneración- Reparación
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Mecanismos de Control Proliferación Celular





En Adultos, tamaño de poblaciones celulares se
determina por velocidad de proliferación celular,
diferenciación celular y apoptosis.
Incremento puede ser por aumento de
proliferación o disminuye la muerte celular.
Diferenciación puede ser terminal cuando
sucede en tejidos donde no se pueden replicar.
No terminal cuando son sustituidas
continuamente cuando mueren a partir de
células madre.
La apoptosis e hiperplasia puede ser por
estímulos fisiológicos o patológicos.
Condicionado por entorno que estimula o inhibe
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Actividad Proliferativa Tisular
Los tejidos corporales se dividen en tres
grupos:
 Células se dividen en forma continua
(tejidos lábiles)


Células Quiescentes (tejidos estables)

Células que no se dividen
(tejidos permanentes)
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Actividad Proliferativa Tisular
Las células que se dividen continuamente,
proliferan durante la vida y sustituyen
células que se destruyen.
 Ej. epitelios de superficie (piel, mucosa
bucal, vaginal y cuello de útero. Epitelios de
conductos excretores de glándulas
(salivales, páncreas, vía biliar) epitelio
cilíndrico de tubo digestivo y útero. Epitelio
transicional de aparato urinario. Y médula
ósea y tejidos hematopoyéticos.

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Tejidos Lábiles

En la mayoría de estos tejidos, las células
maduras derivan de células madre adultas,
con elevada capacidad proliferativa y
capacidad para diferenciarse en varios tipos
celulares.
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Tejidos Quiescentes
Nivel de replicación bajo, pero sus células
pueden sufrir divisiones rápidas y
reconstruir el tejido de origen.
 Ej: células parenquimatosas hepáticas,
renales y pancreáticas; células
mesenquimatosas: fibroblastos y músculo
liso; células endoteliales vasculares y
linfocitos y otros leucocitos.
 Los fibroblastos, endoteliales, condrocitos,
musculares lisas, osteocitos son
quiescentes pero proliferan en respuesta a
la agresión.

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Tejidos que no se dividen
Contiene células que han abandonado el ciclo
celular y no pueden sufrir mitosis en la vida
postnatal.
 Ej: neuronas y células musculares
esqueléticas y cardíacas.
 Si se daña el tejido neuronal se suele sustituir
por proliferación del tejido de soporte del SNC,
la glia .
 Estudios recientes hablan de Neurogenia
limitada a partir de células madre de
encéfalos adultos.

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Tejidos que no se dividen

Células musculares esqueléticas adultas no
se dividen, pero tienen capacidad
regenerativa gracias a la diferenciación de
células satélites unidas a las vainas
endomisiales.

El músculo cardiaco tiene una capacidad
de regeneración limitada y lesión extensa de
miocardio por infarto se repara por una
cicatriz.
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Células Madre

Tienen capacidad de auto-renovación y de generar
estirpes celulares bien diferenciadas.


Mantenimiento se basa:
A) replicación asimetrica obligatoria
en cada renovación, una célula hija
conserva su capacidad de autorenovación y
la otra entra en diferenciación.

B) diferenciación estocastica: equilibrio de células
madre que genera dos células madre con
capacidad de autorenovarse o dos de diferenciarse
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Células Madre
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Células Madre





Células Madre Embrionaria (CME)
Son pluripotenciales y pueden generar todos
los tejidos.
Células Madre Multipontenciales (CMM) origen
de CME, capacidad mas limitada y forman las
células diferenciadas de las tres capas
embrionarias.
Transdiferenciación: cambio de línea de una
célula madre.
Células Madre Adultas o somáticas: capacidad
limitada de generar distintos tipos celulares.
Ej: piel, mucosa intestinal, córnea ,
hematopoyetico, SNC.
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Células Madre

Células Madre Adultas o somáticas: capacidad
limitada de generar distintos tipos celulares. Ej:
piel, mucosa intestinal, córnea ,
hematopoyetico, SNC.

Residen en un nicho: microambiente especial
constituido de células mesenquimatosas,
endoteliales y otras.
Estas células transmitirían estímulos para su
autorenovación y generación de células
descendientes.
Células Madre Inducidas (CMPi) son células
diferenciadas reprogramadas a células
pluripotenciales por transducción de genes que
codifican factores de transcripción para CME.


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Células Madre en la Homeostasis Tisular





Médula ósea: CMH y estromales ( células madre
multipotenciales o mesenquimatosas)
Células Madre Hematopoyéticas (CMH) dan
lugar a todas las estirpes celulares sanguíneas.
Células estromales medulares: ( células madre
multipotenciales o mesenquimatosas)
Condrocitos, osteoblastos, adipocitos,
mioblastos, precursores de células endoteliales.
Hígado: células madre en Conductos de Hering,
células ovales cercanas al Conducto biliar y
hepatocitos, capaces de diferenciarse a
Hepatocitos como a células biliares. Se activan
solo cuando se bloquea la proliferación de
hepatocitos.
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Células Madre en la Homeostasis Tisular






Encéfalo: existe neurogenia partir de células madre
neurales (CMN) en encéfalo de adultos roedores y
humanos. Las CMN generan neuronas, astrocitos y
oligodendrocitos.
Piel
Epitelio intestinal
Músculo Esquelético por replicación de células
satélite.
Corazón (en discusión), se propone hay población de
células semejantes a progenitoras que podrían
regenerar tras una lesión, pero no durante
envejecimiento fisiológico.
Córnea: su transparencia depende de integridad
epitelio corneal externo mantenido por células
madre del limbo.
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Ciclo Celular
S
Síntesis del
DNA
G2
Cél.
Estables
G1
•Tipo de célula
•Permanencia
MB
Cél.
Lábiles
G0
•Edad
M
Mitosis
Cél.
Permanentes
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Factores de Crecimiento y Citocinas en
Regeneración y Curación de Heridas
Factor de Crecimiento Epidérmico
Factor de Crecimiento Transformante alfa
Factor de Crecimiento Endotelial Vascular
 Factor de Crecimiento derivado de
Plaquetas.
 Factor de Crecimiento de Fibroblastos 1-2
 Factor de Crecimiento de Queratinocitos
 Factor de Crecimiento Transformante beta
 Factor de Necrosis Tumoral



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Fenómenos Moleculares del Crecimiento
celular






complejos, despliegue de moléculas y vías
intercelulares.
Su anomalía es la base del crecimiento
incontrolado del cáncer o enfermedades.
Sistemas de señalización,
receptores de superficie celular,
activación de factores de transcripción
cambios de expresión de genes.
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Fenómenos Moleculares Del
Crecimiento Celular




En general hay tres Sistemas de
señalización:
Señalización autócrina: las células
responden a la molécula de señalización
que ellas mismas secretan.
Ej: hiperplasia epitelial compensadora,
regeneración hepática, tumores.
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Señalización autócrina
Señal extracelular
Receptor
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Fenómenos Moleculares del
crecimiento celular



Señalización Paracrina: célula produce
sustancias que actúan sobre célula diana
situada próxima.
Ej: Curación de heridas.
Factor elaborado por macrófagos influye
sobre células adyacentes que
generalmente pertenecen a otra clase de
células. Fibroblasto
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Señalización Parácrina
Señal extracelular
Receptor
リリアナ ミザナ
Fenómenos Moleculares del
crecimiento celular

Señalización Endocrina:
Hormonas sintetizadas por
órganos endocrinos y actúan
sobre células diana situadas
alejadas del sitio donde fueron
elaboradas y vehiculizadas por
la sangre.
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Señalización Endocrina
vasos
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Mecanismo de Regeneración Tisular
 La
vía Wnt/ b-catenina regula la
función de células madre en
epitelio intestinal, médula ósea y
músculo, participa en la
regeneración hepática tras
hepatectomía parcial y estimula
la proliferación de células ovales
hepáticas.
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Mecanismos Regenerativos


Regeneración Hepática
no es regeneración verdadera, es una
hiperplasia compensadora.
Riñón se genera hipertrofia compensadora.
y replicación de células del túbulo proximal.
 Páncreas capacidad limitada de regeneración
del componente exocrino e islotes.


Otros órganos: tiroides, suprarrenales,
pulmón, pueden generar crecimiento
compensador.
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Regeneración y Reparación

En tejidos con células lábiles y estables
generalmente regeneración es posible;
cuando no se hubiere alterado la
arquitectura o la estructura del tejido
conectivo subyacente.
La participación de membrana basal y
proteínas de la Matriz Extracelular son
fundamentales proveyendo la trama para
que proliferen células.
 Si se pierde trama, hay regeneración
desordenada y fibrosis con formación de
CICATRIZ

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LM
Matriz Extracelular

La asociación de tres macromoléculas
forma la ECM:

1- proteínas estructurales fibrosas
colágeno y elastinas

2- gluco proteínas de adhesión
fibronectina y laminína


3- gel de proteoglucanos e hialuronano
Dos estructuras: matriz intersticial
membrana basal
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Matriz Extracelular
Las células se desplazan y diferencian en
contacto íntimo con la ECM, la que
influye sobre las células.
 La ECM es secretada localmente,
incorpora a la trama, constituye una %
importante de los tejidos y consta de
macromoléculas extracelular.
 Función:
proteínas retienen H2O turgencia
retienen sustancias minerales-rigidez
sustrato adhesión, emigrar y proliferación

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Reacción de Reparación






Lesiones graves o crónicas, con daño en células
parenquimales y sin soporte estructural, habrá
Reparación con formación de cicatriz.
Inflamación
Angiogenia
Migración y proliferación de fibroblastos
Formación de Cicatriz
Remodelación del Tejido Conjuntivo
Si la lesión persiste, cronifica y forma fibrosis.
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Curación y Cicatriz

En la mayoría de los procesos cicatrización se
produce regeneración y reparación.

Condicionadas por:

1) capacidad proliferativa de las células de un
determinado tejido.

2) Integridad de la Matriz extracelular

3) Resolución de la inflamación y cronicidad de
la lesión.
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Tejido de Granulación y Fibrosis

Formación de vasos nuevos

Migración y proliferación de fibroblastos

Deposito de la matriz extracelular

Desarrollo y organización del tejido fibroso
o Remodelación
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Reparación de Infarto de Miocardio
リリアナ ミザナ




Dos procesos:
Angiogenia a partir vasos
preformados generan
retoños capaces de
formar nuevos vasos.
Angiogenia de Células
precursoras endoteliales
se reclutan desde la
médula ósea hacia
tejidos para iniciar Ang.
Ej: neovascularización
de órganos isquémicos,
tumores, etc
1
2
Angiogenia
1.Vasodilatación por ON y
aumento de permeabilidad por
VEGF
2.Degradación proteo lítica de la
MB del vaso
3.Migración dcélulas
endoteliales hacia el estimulo
angiogénico
4. Proliferación de células
endoteliales
5. Maduración de células
endoteliales y remodelación
en tubos capilares
6. Reclutamiento de células
periendoteliales
3
4
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Angiogenia
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Tejido de Granulación
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PROCESO DE REPARACIÓN

Intermedia
Inicial

Hemorragia - coagulación:
Aumento de matriz extracelular

Macrófagos
Lisis del coágulo de fibrina

Factores quimiotácticos)

mio-fibroblastos,
fibroblastos
Deposito temporal de
proteoglicanos,
Glucoproteínas y colágeno III.
Final
Digestión de matriz temporaria
y formación matriz rica en colágeno I
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Factores Sistémicos Condicionantes

Nutrición: deficiencia de proteínas o Vit. C
inhibe síntesis de colágeno.

Estado Metabólico. Ej: Diabetes Mellitus

Estado Circulatorio. Ej: Ateroesclerosis

Hormonas: Glucocorticoides que inhiben
síntesis de colágeno
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Factores Locales Condicionantes

Infección: es la causa más importante de
retraso, porque mantiene la inflamación.

Factores Mecánicos: movilidad de herida
retrasa cicatrización, comprime vasos y
separa márgenes.


Cuerpos Extraños.
Tamaño, localización y tipo de herida.
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Patología de la Reparación Heridas
1. Formación deficiente de la cicatriz
Formación inadecuada tejido de granulación o ensamble de
herida, provoca dehiscencia y ulceración.
2. Formación excesiva de la reparación
Acumulación excesiva de colágeno, Cicatriz Hipertrófica Si
excede los márgenes herida se llama Queloide.
Granulación exuberante de tejido granulación protruye.
Desmoides y Fibromatosis proliferación exuberante de
fibroblastos y células conectivas( lesiones intermedias entre
tumorales benignas y malignas de bajo grado)
3. Formación de contracturas: contracción de la
herida es proceso normal, si es excesiva provoca contractura
y deformidades. Ej: quemaduras graves en extremidades,
tórax.

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Queloide





Mecanismos incluyen alteraciones en factores
de crecimiento, recambio de colágeno, tensión
tisular.
Alteraciones genéticas e inmunólogicas.
Traumatismos, reacción por cuerpo extraño,
infecciones, disfunción endocrina son factores
de riesgo en personas susceptibles
geneticamente.
Afecta ambos sexos, entre 10 a 30 años gral.
Gen NEDD4
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Queloide
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Contracción Tisular
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Resumen del Proceso
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