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ABORDAJE DIAGNÓSTICO DE
LOS GENITALES AMBIGUOS
Certificada por el Consejo Mexicano de
Genética Humana.
[email protected]
¿QUÉ DEFINE LA
DIFERENCIACIÓN
SEXUAL DE UN
INDIVIDUO?
NIVELES QUE DEFINEN EL SEXO:
Genético: genes autosómicos, SRY + o –
Cromosómico: XX, XY o sus variantes
Gonadal: testículos y/o ovarios
Hormonal: maternos y fetales
Genital externo: masculino, femenino o ambiguo
Asignación legal: asignado civilmente al nacer
De crianza o social: relación materna y paterna en la primera
infancia
 Psicológico: factores ambientales y biológicos







 Caracteres sexuales secundarios: hormonales
Guízar J. 2001. Genética clínica. 3ed.
DESARROLLO SEXUAL NORMAL
Determinación sexual
primaria
(factores pre-gonadales)
Diferenciación sexual
secundaria
(Factores gonadales)
Fenotipo
Blecher AR and Erickson R. 2007. Genetics of sexual development. AJMG
GENÉTICA DE LA DETERMINACIÓN
GONADAL
13 sdg
7 sdg
Martin M Matzuk & Dolores J Lamb
Nature Medicine 14, 1197 - 1213 (2008) Published online: 6 November 2008
DIFERENCIACIÓN SEXUAL GONADAL
GENITALES EXTERNOS
EN RESUMEN
Blecher AR and Erickson R. 2007. Genetics of sexual development. AJMG
¿QUÉ SON LOS
DESÓRDENES DE LA
DIFERENCIACIÓN
SEXUAL?
DESÓRDENES DEL DESARROLLO SEXUAL
(DSD)
 Condición médica en la cual el desarrollo sexual
cromosómico, gonadal y/o fenotípico, NO SON
CONGRUENTES
SRY +
XY
Genitales
ambiguos
Allen lisa.v2009. Disorders of sexual development. Obst Gyn Clin N Ame.
DESÓRDENES DE LA DIFERENCIACIÓN SEXUAL
 Genitales ambiguos congénito
virilización 46,XX, clitoromegalia, micropene etc.
 Desacuerdo entre la anatomía interna y externa
congénita
(ej: IAS, def. 5-alfa reductasa)
 Anatomía sexual incompleta
(ej: agenesia vaginal, agenesia gonadal)
 Anormalidades de los cromosomas sexuales
(Ej: Sx. Turner, Klinefelter, etc)
 Desórdenes del desarrollo gonadal
Consortium on the management of disorders of sex development. 2006
CATEGORÍAS DE LOS DSD





DSD
DSD
DSD
DSD
DSD
46, XX
46, XY
DE CROMOSOMAS SEXUALES
OVOTESTICULAR
46,XY TESTICULAR
Virilización
XX
Feminización
XY
DDS
¿CÓMO RECONOZCO UN
DESORDEN DE LA
DIFERENCIACIÓN
SEXUAL?
DIAGNÓSTICO PRENATAL
 Se ha incrementado el diagnóstico de genitales
ambiguos en el período prenatal debido a las
mejores técnicas y herramientas diagnósticas.
 Seatle: 24% de los casos con DSD se detectaron
prenatalmente.
Adam M et al. 2012. Ambiguos genitalia. AJMG.
PERÍODO NEONATAL
 La frecuencia de anormalidades genitales en el
recién nacido es tan alta como el 2%
 1 a 2 de cada 1000 se someten a algún proceso
quirúrgico correctivo
ADOLESCENCIA
 Alteración en el
desarrollo de
caracteres sexuales
secundarios
INFERTILIDAD
EXAMEN FÍSICO GENITAL
 Tamaño del falo
 Fusión de los pliegues
labioescrotales
 Rugosidad de los pliegues
labioescrotales
 Seno urogenital
 Apertura vaginal
 Presencia o ausencia de Gónadas
 Posición del meato urinario
Ambiguous genitalia in a 46
XY patient, who was proved
to have congenital adrenal
hyperplasia, due to 3-bhydroxysteroid
dehydrogenase deficiency
Ambiguous genitalia in a 46 XX
patient who was proved to have
congenital adrenal hyperplasia,
due to 21-b-hydroxylase
deficiency
Ambiguous genitalia in a
46XY patient, who was
proved to have partial
androgen insensitivity.
PERÍODO NEONATAL
 HAY UNA URGENCIA (relativa) PARA ASIGNAR
EL SEXO DEL BEBÉ! Además de otorgar un
diagnóstico específico
 Esta URGENCIA se basa en la «presión
cultural»: Es niño! Es niña!
¡¡EXTREMADAMENTE IMPORTANTE EVITAR
JUICOS DIAGNÓSTICOS INFUNDADOS QUE
LUEGO NO SEAN COMPATIBLE CON EL
DIAGNÓSTICO FINAL!!!
El primer contacto médico con los
padres es muy importante y bien
recordado.
¿POR QUÉ INTERCONSULTAN?
Ambigüedad de genitales al nacimiento de
diversos grados
Pubertad o adrenarca precoz o ausente
Esterilidad: incapacidad para concebir. Ej:
varón azoospérmico
Infertilidad:
incapacidad
para
tener
descendencia. Ej: mujer que se embaraza pero
tiene abortos.
LA PRIMERA ENTREVISTA
 Recalcar que el bebé NO ESTÁ EN RIESGO DE MORIR!
(aplica en la mayoría de los casos)
 La asignación del sexo cromosómico llevará un
tiempo aproximado de 1 a 2 meses !!!!
 Explicar
los
procedimientos
para
hacer
diagnóstico para confirmar el sexo del bebé
el
 Revisar los genitales del bebé en conjunto con los
padres para explicar las diferencias y los orígenes
embriológicos!!!!
¿CÓMO SE OBSERVA UN PACIENTE CON
GENITALES AMBIGUOS EN EL CONSULTORIO?
ABORDAJE
DIAGNÓSTICO
¡¡SE REQUIERE DE UN
EQUIPO
MULTIDISCIPLINARIO!!
Genética,
Endocrinologí
a, Cirugía,
Urología,
Ginecología,
Pediatría,
Psicología,
Psiquiatría,
Trabajo
social,
Enfermería
IMPORTANTE SABER
 Enfermedades materna e ingesta de medicamentos
 Hermanos o parientes con patología similar
 Muerte neonatal
 Infertilidad en parientes
 Consanguinidad/Endogamia
 Exploración física: ¿aislado o sindrómico?
 ¿Electrolitos séricos?
 Importante: ¿se palpan gónadas?
 ¿Escala de Prader?: grado de virilización de los
genitales
R
¿AMBIGÜEDAD DE GENITALES O SOSPECHA DE
TRASTORNO DE LA DIFERENCIACIÓN SEXUAL?
 Historia clínica:
 Antecedentes familiares
 Historia gestacional
 Examen clínico general
 Exploración de genitales
externos e internos
 Análisis genéticos:
 Cariotipo
 FISH para SRY
 Estudios hormonales:




17-OHP
Testosterona
Di-H-testosterona
electrolitos
 Biopsia cutánea del área
perineal (si es preciso)
 Receptores, 5-alfa
reductasa
 Biopsia gonadal en caso
de duda
 Dará diagnóstico exacto
 Asignación precoz del
sexo:
 mas acorde con la
funcionalidad de los
genitales externos en el
futuro, que con el sexo
genético o gonadal
 Tx anatómico: corrección
quirúrgica, hormonas,
soporte psicosocial
TODOS LOS PACIENTES
CON DSD REQUIEREN
CARIOTIPO Y/O FISH
ADEMÁS….
 Ultrasonido en búsqueda de
órganos genitales internos
(abdominal, pélvico,
inguinal)
 Hormonales:
gonadotropinas,
testosterona,
dihidrotestosterona
Algoritmo
diagnóstico
DSD
EJEMPLO DE
DESÓRDENES DE LA
DIFERENCIACIÓN
SEXUAL
DEFICIENCIA DE 21
HIDROXILASA: 6P21
 Es el 92% de las HSC
 Prevalencia de la forma clásica (75%):
 1/12000-15000
 Forma “no clásica” o “de inicio tardío” (25%):
 1/1000 dependiendo del grupo étnico y hasta en un 6% de las
mujeres hirsutas
Atlas of genetic diagnosis.Harold Chen.2006
HSC: DEF 21-HYDROXILASA
 Exposición
potentes:
prenatal
a
andrógenos
 testosterona y delta4-androstenediona
 En
los
estadíos
críticos
diferenciación sexual:
de
la
 8-12 semanas
 Resultando en una
genitales
externos
genéticamente
virilización de
en
femeninas
 Se producen diversos grados de
ambigüedadde genitales al nacimiento
PATOGÉNESIS
SÍNDROME DE TURNER
1 : 2000 mujeres
Cariotipo
99% de fetos 45,X no sobreviven mas allá de
las 28 semanas
15% de abortos en el primer trimestre tienen
45,X
SÍNDROME DE TURNER
 Fenotipo femeninoinfantilismo sexual
 estrías gonadales bilaterales
 amenorrea primaria

 Dx prenatal: amniocentesis o
CVS
 USG:<crecimiento fetal y nuca
translucida
Chen. Atlas of genetic diagnosis and counseling. 2da. ed. 2012
DISPLASIA
CAMPOMÉLICA




AD
Prevalencia 1:40000 a 1: 80000
Locus 17q24.3 -q25.1
Mutaciones en SOX9
 Esqueletogénesis y diferenciación condrocítica
alterada
 Defecto del desarrollo testicular resultando en
sexo reverso con fenotipo femenino en
cromosomas XY
 XY con reversión de sexo (3/4)
 XX fenotipo normal
 Genitales externos: espectro desde
femeninos “normales” hasta hipospadias con
escroto bífido y clítoris agrandado
 Genitales internos: combinación de
estructuras mullerianas y wolfianas
Chen. Atlas of genetic diagnosis and counseling. 2da. ed. 2012
SX. DENYS DRASH
AD
Gen: WT1
DSD, tumor de Wilms,
enfermedad
renal
degenerativa
46, XY
Dx diferencial: sx Frasier,
WARG
Chen. Atlas of genetic diagnosis and counseling. 2da. ed. 2012
GRACIAS
Dra. Silvina Contreras
Médico genetista
[email protected]
Cel: 9999493163