Monografía de Fluomizin - Gedeon Richter Ibérica

FZ
Monografía
de Producto
Cloruro de decualinio 10 mg
®
Monografía de Producto
2
3
ÍNDICE
ABREVIATURAS
5
1. INTRODUCCIÓN A FLUOMIZIN®6
1.1 ¿QUÉ ES FLUOMIZIN®?6
1.2 ¿CUÁL ES EL MECANISMO DE ACCIÓN DE FLUOMIZIN ?7
1.3 ¿CUÁLES SON LOS EFECTOS SECUNDARIOS DE FLUOMIZIN®?8
1.4 ¿PUEDE USARSE FLUOMIZIN DURANTE EL EMBARAZO
4.
CARACTERÍSTICAS Y MECANISMO DE ACCIÓN DEL
CLORURO DE DECUALINIO
31
4.1 EFECTOS SOBRE LOS MICROORGANISMOS
31
4.2 ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA IN VITRO32
5.FARMACOCINÉTICA
36
6.
EFICACIA
38
6.1 TRATAMIENTO DE LA VAGINOSIS BACTERIANA
38
®
®
Y LA LACTANCIA?
8
2.
INFORMACIÓN GENERAL
9
de cloruro de decualinio (Fluomizin®) y la crema vaginal
2.1 COMPOSICIÓN Y FORMULACIÓN
9
2.2 SITUACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
10
de clindamicina en el tratamiento de la vaginosis bacteriana
2.3 CLASE FARMACOLÓGICA
10
6.1.2 Tratamiento local de las infecciones vaginales
2.4 INDICACIONES
10
con 10 mg de cloruro de decualinio (Fluomizin®) o 200 mg
2.5 DOSIS
10
de povidona yodada (Betaisodona®)42
3.
INFECCIONES VAGINALES
11
3.1 FLORA VAGINAL SANA
14
3.2 VAGINOSIS BACTERIANA
15
6.2.1 Tratamiento local de infecciones vaginales
3.3 CANDIDIASIS O CANDIDOSIS VULVOVAGINAL
22
con 10 mg de cloruro de decualinio (Fluomycin® N)
3.4 TRICOMONIASIS
24
o 200 mg de povidona yodada (Betaisodona®)47
3.5 OTRAS INFECCIONES VAGINALES
25
6.2.2 Eficacia y seguridad de Fluomizin® en el tratamiento de la 3.5.1 Vaginitis aeróbica
25
colpitis aguda (flujo vaginal, escozor vaginal, prurito vaginal)
26
6.1.1 Comparación de los comprimidos vaginales
3.5.2 Infecciones mixtas
38
6.2 EFICACIA CLÍNICA EN EL TRATAMIENTO
DE LA CANDIDIASIS O CANDIDOSIS VULVOVAGINAL
6.3 EFICACIA CLÍNICA EN EL TRATAMIENTO
3.6 OPCIONES TERAPÉUTICAS Y CONSIDERACIONES
26
DE OTRAS INFECCIONES VAGINALES
3.6.1 Tratamiento de la vaginosis bacteriana
27
3.6.2 Tratamiento de la candidiasis o candidosis vulvovaginal
28
6.3.1 Tratamiento local de infecciones vaginales
3.6.3 Tratamiento de la tricomoniasis
29
3.6.4 Tratamiento de otras infecciones vaginales
29
47
50
53
con 10 mg de cloruro de decualinio (Fluomycin® N) o
200 mg de povidona yodada (Betaisodona®)53
6.3.2 Eficacia y seguridad de Fluomycin® N en el tratamiento de la de la colpitis aguda (flujo vaginal, escozor vaginal, prurito vaginal) 56
4
7.SEGURIDAD
59
59
7.1 REACCIONES ADVERSAS AL MEDICAMENTO
ABREVIATURAS
7.1.1 Estudios clínicos
59
AA Acontecimientos adversos
7.1.2 Experiencia poscomercialización
60
AAG Acontecimientos adversos graves
7.2 EVALUACIÓN GLOBAL DE LA SEGURIDAD
60
7.3 USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
61
CE Células epiteliales
61
CMI Concentración mínima inhibitoria
7.3.1 Estudios clínicos en mujeres embarazadas
7.3.2 Experiencia poscomercialización en mujeres embarazadas 62
7.4 CONTRAINDICACIONES
63
C2 Visita de control 2
Código ATC Código del sistema de clasificación anatómica, terapéutica y química
CVV Candidiasis/candidosis vulvovaginal
DE Desviación estándar
C1 Visita de control 1
7.5 INTERACCIONES
63
7.6 SOBREDOSIS
63
8.
RESUMEN Y CONCLUSIONES
65
9.BIBLIOGRAFÍA
69
10. ANEXOS
82
EIP Enfermedad inflamatoria pélvica
FVA Flora vaginal anormal
GLB Grado lactobacilar
H2o2 Peróxido de hidrógeno
ITS Infecciones de transmisión sexual
ITT Población por intención de tratar
NPM Neutrófilos polimorfonucleares
PPS Población por protocolo
TSC Puntuación total de los síntomas
VA Vaginitis aeróbica
VB Vaginosis bacteriana
VID Vaginitis inflamatoria descamativa
VIH Virus de la inmunodeficiencia humana
VT Vaginitis por tricomonas
5
6
1. INTRODUCCIÓN A FLUOMIZIN
®
7
1.2 ¿CUÁL ES EL MECANISMO DE ACCIÓN DE FLUOMIZIN®?
El cloruro de decualinio, el principio activo de Fluomizin®, es una sustancia tensioactiva con una actividad bactericida y fungicida rápida. El mecanismo de acción principal del cloruro de decualinio es un aumento de la permeabilidad de las células
bacterianas y la posterior pérdida de actividad enzimática que, finalmente, produce
la muerte de la célula bacteriana. Se ha demostrado in vitro que el efecto bactericida
y fungicida del cloruro de decualinio se produce entre 30 y 60 minutos después de
la exposición. Debido a su mecanismo de acción múltiple, es poco probable el desa-
Figura 1:
Fluomizin® comprimidos
vaginales
rrollo de resistencia adquirida y no se ha observado con su uso.
El cloruro de decualinio de Fluomizin® comprimidos vaginales ejerce su acción de
forma local dentro de la vagina. Tras la disolución de un comprimido vaginal de Fluomizin® 10 mg en unos 2,5 a 5 ml de secreción vaginal estimados, se calcula que la
1.1 ¿QUÉ ES FLUOMIZIN®?
Fluomizin® contiene 10 mg de cloruro de decualinio por comprimido vaginal y es un
antiinfeccioso para el tratamiento local de las infecciones vaginales.
El cloruro de decualinio es un agente antiinfeccioso y antiséptico que pertenece a la
concentración de cloruro de decualinio es de 2.000 - 4.000 μg/ml. Se supone que
esta concentración es eficaz contra microorganismos con una CMI inferior a 1.000 2.000 μg/ml. Así, pues, es de esperar que el cloruro de decualinio sea clínicamente
eficaz contra todos los patógenos vaginales bacterianos y fúngicos importantes.
Tabla 1: Microorganismos sensibles
clase de los compuestos de amonio cuaternario. Esta sustancia farmacológica tiene
una actividad antimicrobiana de amplio espectro contra las bacterias grampositivas
Bacterias anaerobias
Bacterias gramnegativas aerobias
y gramnegativas, levaduras y protozoos, incluidos todos los patógenos vaginales
Gardnerella vaginalis
Enterobacter spp
importantes.
Bacteroides spp
Escherichia coli
Fluomizin® actúa localmente dentro de la vagina y se ha utilizado de forma eficaz en
el tratamiento de las infecciones vaginales de origen bacteriano y micótico:
• Vaginosis bacteriana.
Prevotella sppKlebsiella spp
Peptostreptococcus sppPseudomonas spp
Poryphyromonas sppSerratia spp
Fusobacteria
• Candidiasis o candidosis vulvovaginal.
• Infecciones bacterianas aeróbicas.
Hongos
Bacterias grampositivas aerobias
• Infecciones mixtas.
Candida albicans
Enterococcus faecalis
Candida glabrata
Staphylococcus aureus
Candida krusei
Streptococcus agalactiae (estreptococos del grupo B)
Candida tropicalis
Streptococcus pyogenes (estreptococos del grupo A)
Los comprimidos vaginales de Fluomizin® se aplican una vez al día durante seis días.
La mejoría del flujo y la inflamación suele producirse en un período de 24 a 72 horas, sin
embargo se debe completar el tratamiento, ya que de lo contrario aumenta el riesgo de
recaída.
8
1.3 ¿CUÁLES SON LOS EFECTOS SECUNDARIOS DE FLUOMIZIN®?
Fluomizin® generalmente se tolera bien. La mayoría de los efectos secundarios observados son reacciones locales, como úlceras vaginales, flujo vaginal, prurito vulvovaginal y
escozor vaginal, que fueron mayoritariamente de intensidad leve o moderada.
Hasta el momento se han tratado unas 921 mujeres con Fluomizin® durante los en-
9
2. INFORMACIÓN GENERAL
2.1 COMPOSICIÓN Y FORMULACIÓN
Los comprimidos vaginales de Fluomizin® contienen 10 mg de cloruro de decualinio
(figura 2) así como lactosa, celulosa y estearato de magnesio entre sus excipientes.
sayos clínicos. Solo se observaron 89 reacciones adversas al medicamento (9,7%) y
El cloruro de decualinio es un agente antiinfeccioso y antiséptico que pertenece a la
ninguna de ellas fue grave. La mayoría (aprox. 90%) fueron reacciones locales.
clase de los compuestos de amonio cuaternario. Tiene una actividad antimicrobiana
de amplio espectro contra las bacterias grampositivas y gramnegativas, levaduras y
Desde su primera aprobación, aproximadamente 7,5 millones de mujeres han sido
protozoos, incluidos todos los patógenos vaginales importantes.
tratadas con Fluomizin®, y se han notificado 83 acontecimientos adversos a partir de
fuentes espontáneas (unas 11 por millón de pacientes). La mayoría de ellos fueron
Fluomizin® está formulado como comprimidos vaginales de disgregación rápida para
reacciones locales y solo diez fueron clasificados como graves.
la liberación rápida del cloruro de decualinio. Así, se logran altas concentraciones vaginales, mientras que la absorción y la exposición sistémica al cloruro de decualinio
son insignificantes.
1.4 ¿PUEDE USARSE FLUOMIZIN® DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA?
Fluomizin® comprimidos vaginales puede utilizarse durante el embarazo, si es
necesario. Cuatro estudios clínicos que incluyeron a 181 mujeres embarazadas tratadas
con Fluomizin® no indicaron ningún efecto adverso sobre el embarazo ni sobre el feto o
Este medicamento se comercializa y se ha comercializado bajo los nombres comerciales de Fluomizin®, Donaxyl® y Fluomycin® N.
Figura 2: Estructura del cloruro de decualinio
recién nacido.
Además, existe una experiencia considerable posterior a la comercialización que indica
-
2Cl
que Fluomizin® no provoca malformaciones ni es tóxico para el feto o el recién nacido.
Datos de estudios de investigación de mercado sugieren que Fluomizin® se utiliza en
N+
aproximadamente el 20% o 25% de los casos durante el embarazo, que corresponde a
CH3
N+
CH3
entre 1,5 y 1,9 millones de mujeres embarazadas tratadas hasta la actualidad.
No se han realizado estudios sobre la toxicidad para la reproducción en animales debido
a la baja exposición sistémica al cloruro de decualinio que se espera tras una administra-
NH2
ción local vaginal. Los estudios con animales con otros compuestos de amonio cuaternario no han mostrado toxicidad embriofetal a dosis clínicamente relevantes.
NH2
DCI:
dicloruro de decualinio
Nombre químico:
1,1’-Decametienebis[4-aminoquinaldinio cloruro]
La exposición sistémica al Fluomizin de mujeres en período de lactancia es insignificante.
4,4’-diamino-2,2’-dimetil-N,N’-decametilenedi
Por este motivo, no se prevén efectos perjudiciales para los recién nacidos y bebés amaman-
tados. Fluomizin puede utilizarse durante la lactancia si es clínicamente necesario.
Peso molecular:527,6
®
®
(quinolinio cloruro)
Fórmula molecular:C30H40Cl2N4
10
2.2 SITUACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Fluomizin® en su formulación actual se comercializa en Alemania bajo el nombre
comercial de Fluomycin® N desde 1993. Desde entonces Fluomizin® comprimidos
vaginales ha sido aprobado en Suiza y en otros 23 países de todo el mundo para el
tratamiento de las infecciones vaginales de origen bacteriano y micótico.
En 2010, Fluomizin® comprimidos vaginales fue aprobado mediante procedimiento
descentralizado (DCP) en un total de 10 estados miembros de la UE para el tratamiento de la vaginosis bacteriana.
2.3 CLASE FARMACOLÓGICA
Grupo farmacoterapéutico: Antiinfeccioso y antiséptico ginecológico.
Código ATC: G01AC05.
3. INFECCIONES VAGINALES
La vagina puede verse afectada por muchas enfermedades infecciosas. Estas suelen clasificarse en infecciones que están localizadas y afectan solo la zona vaginal
(infecciones vaginales) e infecciones que no se limitan a la zona vaginal y que pueden propagarse a otros órganos produciendo infecciones sistémicas. La mayoría de
las infecciones de transmisión sexual (ITS), por ejemplo, gonorrea, infecciones por
clamidia, infecciones por virus del herpes simple y VIH, pertenecen a esta última
clase de enfermedades infecciosas.
Las infecciones vaginales, por lo general, se caracterizan por un flujo vaginal anormal y otros signos y síntomas vaginales localizados. Pueden diferenciarse en vaginitis, que produce una inflamación y los signos y síntomas correspondientes, y vaginosis, que no muestra signos ni síntomas de inflamación. Las infecciones vaginales son
responsables de una gran parte de las visitas ginecológicas extrahospitalarias y son
2.4 INDICACIONES
Fluomizin® comprimidos vaginales está aprobado en todos los países, incluido España, para el tratamiento de la vaginosis bacteriana.
En nuestro país, Fluomizin® no está aprobado para el tratamiento de otras infecciones vaginales como la candidiasis vulvovaginal, infecciones bacterianas aeróbicas e infecciones mixtas, indicaciones disponibles en otros países.
más frecuentes en las mujeres en edad fértil que en las mujeres posmenopáusicas
(figura 3).
Las bacterias, levaduras y protozoos pueden causar infecciones vaginales. La definición de las entidades de las infecciones vaginales se ha desarrollado con un mayor
conocimiento de los microorganismos implicados, sin embargo, esto todavía se está
debatiendo [57;112]. En cuanto a los signos y síntomas, las infecciones vaginales
se solapan considerablemente las unas con las otras. En la tabla 2 se presenta el
diagnóstico diferencial de las infecciones vaginales.
2.5 DOSIS
Para todas las indicaciones aprobadas, el tratamiento consiste en un comprimido
vaginal al día durante seis días.
Los comprimidos vaginales deben introducirse profundamente en la vagina por la
noche antes de acostarse. La mejor forma de hacerlo es posición de decúbito con
Las infecciones vaginales son muy recidivantes y afectan negativamente no solo la calidad de vida al causar molestias y dolor considerables, sino que también se asocian
con una serie de complicaciones obstétricas y ginecológicas graves [22;112;128].
Las infecciones vaginales siguientes están bien definidas y reconocidas:
las piernas ligeramente flexionadas.
1. Vaginosis bacteriana (VB).
El tratamiento debe interrumpirse durante la menstruación y reanudarse después.
3. Tricomoniasis o vaginitis por tricomonas (VT).
Aunque la mejora del flujo y la inflamación suele producirse en el plazo de 24 a 72 horas, se debe continuar el tratamiento aunque ya no existan molestias subjetivas (flujo,
olor, picor). Un tratamiento de menos de seis días podría dar lugar a una recaída.
2. Candidiasis o candidosis vulvovaginal (CVV).
11
12
13
Además, hay otras infecciones vaginales que todavía no han sido caracterizadas y re-
Tabla 2: Diagnóstico diferencial de las infecciones vaginales [25;44;59;128;130]
conocidas del todo. Sin embargo, es bien conocido que las bacterias aerobias también
Vaginosis bacteriana
Vaginitis
aeróbica
Patógenos
Bacterias
implicados
anaerobias,
Las infecciones vaginales mixtas (IM), en las que coexisten VB, CVV, VT y VA,
p. ej., Gardnerella estreptococos, etc. y/o bacterias
C. glabrata
también son bastante frecuentes, y por lo tanto el diagnóstico y tratamiento de las
(facultativa
aerobias y/o (5%–15%),
anaerobia),
cándida C. krusei (5%)
pueden causar infecciones vaginales diferentes de las anteriores. Los términos médicos
como flujo vaginal, vaginitis inflamatoria descamativa (VID), flora vaginal alterada/anormal
(FVA) se han utilizado y siguen siendo utilizados para describir estas infecciones.
Infección vaginal mixta
Candidiasis
vulvovaginal
Tricomoniasis
Bacterias aerobias, Bacterias
C. albicans Trichomonas
p. ej., estafilococos, anaerobias
(80%–90%),
vaginalis
Imagen
esquemática
Recientemente, se ha definido un cuarto tipo de infecciones vaginales: vaginitis aeróbica (VA) [44], en la que las bacterias aerobias desempeñan un papel importante.
infecciones vaginales no siempre es sencillo.
Atopobium,
Prevotella,
Mobiluncus, etc.
Síntomas
Flujo blanco
Flujo persistente
Aumento del flujo Picor, escozor, Flujo verde-
grisáceo, amarillo-verdoso,
persistente,
dispareunia,
amarillento,
homogéneo, fluido, escozor
amarillento, fluido, flujo blanco-
espumoso,
olor a pescado
posible escozor
amarillento con fluido,
o picor
aspecto
disuria, picor,
de requesón
escozor
Vaginosis bacteriana
30%-40%
Mal definida
20%-40%
Signos
Sin enrojecimiento Enrojecimiento, Posible
Enrojecimiento, Enrojecimiento
ni inflamación
enrojecimiento
inflamación
inflamación
irregular en manchas,
sangrado local
especialmente
después del coito
pH
> 4,5
Prueba de aminas Positiva
Tricomoniasis
5%-10%
> 4,5
< 4,5
≥ 5,0
Negativa
Pos. / Neg.
Negativa
Negativa
Lactobacilos
Lactobacilos
(KOH)
Lactobacilos Lactobacilos
Lactobacilos
Lactobacilos muy reducidos /
muy reducidos / muy reducidos / normales o
normales o
no presentes
no presentes
no presentes
reducidos
reducidos
Sin células
Sin células
Sin células
indicadoras
indicadoras indicadoras
Leucocitos Leucocitos
Examen microscópico
Candidiasis vulvovaginal
20%-30%
> 4,5
Células
Células indicadoras Sin células
Indicadoraspresentes
Leucocitos
indicadoras
Leucocitos normales Leucocitos muy
aumentados
Leucocitos
posiblementenormales aumentados
aumentados
Patógenos
Bacterias cocoides Bacterias coliformes, Varios
Hifas y/o esporasTrichomonas
adheridas
cocosde cándida
vaginalis
Figura 3: Frecuencia de infecciones vaginales [17;22;44;51;53;95;112;128;132;139]
14
15
Cultivo
No apto para
diagnóstico, baja
Valor limitado
Valor limitado
Necesario,
individuales dentro de una especie; y dentro de una sola especie, p. ej., L. jensenii,
especialmente específico
diferentes cepas presentan características y propiedades bastante distintas. Recien-
Útil,
especificidadpara CVV
temente, se ha demostrado que L. iners se encuentra principalmente en casos de
recidivante
flora vaginal intermedia o alterada, pero no en la flora sana, lo que sugiere que esta
Diagnóstico
3 de 4 criterios de Síntomas y signos, Presencia de
Síntomas Síntomas y
Amsel positivos o
múltiples y signos,
signos,
puntuación Nugent microscópico o
hallazgos
indicios de
indicios de
7–10
clínicos
cándida
tricomonas
Tratamiento
Antiinfecciosos orales Antiinfeccioso de
Antiinfeccioso de Antimicótico oral Antiinfecciosos
o vaginales, p. ej., amplio espectro,
amplio espectro,
o local p. ej.,
orales
metronidazol, p. ej., cloruro
clotrimazol,
(p. ej.,
Definición. La vaginosis bacteriana (VB) (anteriormente también llamada colpitis por
clindamicina y cloruro decualinio* de decualinio*
fluconazol,
metronidazol),
aminas, colpitis por Gardnerella, vaginitis inespecífica) es un síndrome sinérgico po-
examen
puntuación VA
p. ej., cloruro de
de decualinionistatina,
tratamiento
cloruro de
de la pareja
decualinio*
especie es indicativa de una flora vaginal inestable [36;76;149].
3.2 VAGINOSIS BACTERIANA
limicrobiano caracterizado por el agotamiento de Lactobacillus spp.; especialmente
los que producen peróxido de hidrógeno, y un gran incremento de la cantidad de
bacterias anaerobias comensales vaginales, como Gardnerella vaginalis, Bacteroi-
Restablecimiento
Restablecimiento Restablecimiento Restablecimiento Restablecimiento
des spp., Mycoplasma hominis, Prevotella spp., Mobiluncus spp., y otros bacilos
del ecosistema del ecosistema
del ecosistema
gramnegativos anaerobios [57;130;153].
vaginal
vaginal
vaginal vaginalvaginal
del ecosistema del ecosistema
* Autorizado en algunos países.
3.1 FLORA VAGINAL SANA
La flora bacteriana vaginal consiste en un conjunto de microorganismos muy complejo, con coexistencia de múltiples especies. Las especies Lactobacillus, es decir. L.
jensenii, L. crispatus, L. acidophilus, son los microorganismos vaginales dominantes
Epidemiología. La VB es una de las causas más frecuentes y más recurrentes de
infecciones vaginales y es responsable del 20%-40% de todas las infecciones vaginales [128]. La prevalencia de VB en mujeres adultas oscila entre el 5% y el 30%,
y depende de la población estudiada [5;41;49;51;86;103;128;130;138;153]. Se encuentran más frecuentemente en mujeres en edad fértil, pero también puede encontrarse en mujeres menopáusicas.
en las mujeres en edad reproductiva [8;9;50;70;77;78;83;88;129] y alcanzan niveles
de 107 a 108 unidades formadoras de colonias (ufc)/g de secreción vaginal en mu-
Fisiopatología. La etiología exacta de la VB no es bien conocida, y no está claro si
jeres sanas premenopáusicas [15;129]. Los lactobacilos inhiben el crecimiento de
es un cambio en la flora vaginal existente o la infección por otros microorganismos
microorganismos patógenos por varios mecanismos, entre ellos: (1) la producción
lo que da lugar al desarrollo de la VB. Esta compleja enfermedad polimicrobiana
de ácido láctico; (2) la producción de peróxido de hidrógeno; (3) la producción de
ecológica se caracteriza por una alteración de la flora vaginal normal y un cambio
bacteriocinas y sustancias similares a bacteriocinas; y (4) competencia con otros
(figura 4) en el microambiente vaginal [22;24;27;75;128;130;137;156]. La VB puede
microorganismos para adherirse al epitelio vaginal [15;18;48;102;104;116;117;129].
describirse por el sobrecrecimiento de organismos predominantemente anaerobios
Sin embargo, la microflora no es una población estática, sino que más bien tiene un
estado dinámico, donde los tipos y niveles de población detectadas fluctúan continuamente dentro del entorno cambiante. La vagina de mujeres sanas está colonizada por entre cero y cuatro especies de lactobacilos y la combinación de especies
es diferente entre individuos [149]. Asimismo, los estudios longitudinales del mismo
grupo de mujeres mostraron que con el tiempo en cada mujer se produce variabilidad en las especies y en la combinación de las mismas [150]. Existen miles de cepas
(Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginae, Bacteroides spp., Prevotella spp., Mobiluncus spp., Mycoplasma hominis y otros anaerobios) en la vagina, lo que produce una sustitución de los lactobacilos que producen peróxido de hidrógeno y un
aumento del pH vaginal. Sin embargo, la mayoría de estas bacterias forman parte
también de la flora vaginal endógena y son inespecíficas para la VB. No obstante, las
16
17
concentraciones vaginales elevadas de Gardnerella vaginalis y Atopobium vaginae
Aunque por lo general se cree que la VB es una afección endógena, están implica-
son altamente específicas para la VB y se asocian con la recidiva tras el tratamiento
dos una serie de factores de riesgo como el origen étnico, el tabaquismo, los dis-
[57;69;112;125;133]. De hecho, no hay una sola bacteria que se considere causante
positivos intrauterinos, la edad temprana de relaciones sexuales, nueva o múltiples
de la VB [20;22;51;62;128;130;149]. A pesar de que cada vez se entiende mejor la
parejas sexuales, duchas vaginales, etc. [62;81;95;101;112;120] (tabla 3).
patogenia de la VB, se desconoce qué causa el cambio en la flora y por qué la mayoría de las mujeres con VB tienen solo una respuesta inmunológica muy débil y no
presentan signos de inflamación [50;57;97;101;112;130].
Figura 4: Vaginosis bacteriana: una enfermedad ecológica debida a los cambios microbianos [43]
Tabla 3: Factores de riesgo asociados con VB [62;81;95;101;112;120]
Factores endógenos
Factores relacionados
con el estilo de vida
• Cambios hormonales
espermicidas, etc.
posmenopausia,
• Relaciones sexuales
embarazo, lactancia)
• Menstruación
Los lactobacilos productores
de H2O2 se reducen.
• Diabetes mellitus
• Inmunodepresión
1011
(sida)
• Poliquistosis,
Lactobacillus
• Anticonceptivos:
(perimenopausia,
frecuentes sin pro-
Factores infecciosos
Factores iatrogénicos
• ITS: sífilis, herpes,
• Antibióticos
gonorroea, etc.
• Antisépticos
• Trichomonas
vaginalis
tección
• Múltiples parejas
sexuales
• Piscina
• Ropa interior sintética
• Antimicóticos
• Corticoides
• Citostáticos
• Inmunodepresores
• Radioterapia
• Cambios anatómicos
postoperatorios
poliposis
• Enfermedad general
grave
10
4
G. vaginalis
Anaerobios
Micoplasmas
Sobrecrecimiento por patógenos: Gardnerella
vaginalis, Mycoplasma hominis, anaerobios como
Prevotella, Porphyromonas, Bacteroides,
Peptostreptococcus.
¡ EN LA VB NO HAY INFLAMACIÓN !
• Estrés/factores
psicológicos
• Alteraciones
idiopáticas
Diagnóstico. El principal cuadro clínico inicial de la VB es un flujo desagradable,
con olor a pescado que es más evidente después de tener relaciones sexuales sin
protección [22;68;128]. El flujo es de color blanquecino, fluido y homogéneo; aunque
con ausencia de prurito e inflamación. Aproximadamente la mitad de las mujeres con
Factores de riesgo. Aunque no se considera una infección de transmisión sexual
VB no presentan síntomas [22;68;128], pero a menudo reconocen un aumento del
(ITS), la VB está fuertemente asociada con la actividad sexual: se presenta con ma-
flujo vaginal y un olor desagradable cuando se les pregunta.
yor frecuencia en las mujeres sexualmente activas y a menudo se asocia con múltiples parejas sexuales, pero no es posible obtener pruebas de la transmisión sexual
El diagnóstico suele hacerse de conformidad con los criterios clínicos de Amsel [7]
porque no se ha aislado un único patógeno [62;101;112]. La transmisión por sí sola
o el diagnóstico analítico con tinción de Gram según los criterios de Nugent [111].
no es suficiente para causar la enfermedad, ya que la mayoría de los microorganis-
Ambos se consideran el método de referencia para el diagnóstico y la evaluación de
mos se encuentran normalmente en pequeñas cantidades en una vagina saluda-
la curación clínica de la VB [95;130;138].
ble. Asimismo, se han documentado infecciones en mujeres no activas sexualmente
[22;80;151].
Los criterios de Amsel han demostrado de forma notable su sencillez y utilidad en la
práctica clínica. Para un diagnóstico de VB son necesarios tres de los cuatro criterios
clínicos siguientes (figura 5):
18
19
1. Flujo blanco, grisáceo, fluido, homogéneo.
El método diagnóstico en el laboratorio según Nugent (puntuación de Nugent) se
2. Olor a pescado o aminas con o sin adición de KOH al 10%.
basa en la tinción de Gram de frotis vaginales (figura 6) [111]. Se utiliza un sistema
3. pH de la secreción vaginal > 4,5.
de puntuación de 0 a 10 con una combinación ponderada de tres grados de morfo-
4. Presencia de células indicadoras (bacterias adheridas a las células epiteliales
tipos bacterianos (lactobacilos, G. vaginalis o bacterioides y bacilos gramvariables
vaginales observadas en el microscopio).
curvos) para crear una puntuación de resumen de la alteración en la flora vaginal.
Estos criterios clínicos son el método más utilizado para el diagnóstico de VB en los
consultorios. La presencia de células indicadoras es el factor de predicción individual de la VB más fiable [51;58].
Figura 6: Puntuación de Nugent [111]
3 morfotipos para crear una puntuación total de 0 a 10:
• Bacilos grampositivos (Lactobacillus)
Figura 5: Criterios de Amsel [7]
• Bacilos gramnegativos o gramvariables pequeños (Bacteroides o Gardnerella)
• Bacilos gramnegativos a gramvariables curvos (Mobiluncus spp)
3 de 4 criterios deben ser positivos
1. Flujo blanco,
grisáceo, fluido,
homogéneo
2. Olor a pescado
con o sin adición
de KOH al 10%
Lactobacilos Gardnerella Mobiluncus
0
4+
0
0
1
3+
1+
1–2+
3 – 4+
2+
2+
3
2
1+
3+
4
0
4+
• Normal = 0 –3
• Intermedio = 4 – 6
• Vaginosis bacteriana = 7–10
3. pH > 4,5
4. Células indicadoras en examen
en fresco
Una puntuación de 0 a 3 representa una flora normal, de 4 a 6 es indeterminada o intermedia, y de 7 a 10 es diagnóstico de VB. Sin embargo, la puntuación de Nugent no
tiene en cuenta otros tipos de flora anormal aparte de la VB desarrollada. No está clara
la importancia de las puntuaciones intermedias y si son en realidad anormales [44].
Debido a la naturaleza microbiológica compleja y la falta de un microorganismo causante, no se recomienda realizar cultivos vaginales [22;95;112]. Aunque los cultivos
para G. vaginalis son positivos en casi todos los casos de VB, la G. vaginalis puede
detectarse en entre el 50% y el 60% de las mujeres sanas asintomáticas [128]. Por
consiguiente, un cultivo vaginal no tiene sentido en el diagnóstico de la VB.
20
21
Recidiva. La recidiva de la enfermedad es el principal problema médico en el trata-
alto riesgo reducen los abortos espontáneos tardíos y los partos prematuros. El momento
miento de la VB: entre el 15% y el 30% de la mujeres tienen recidivas sintomáticas de
de tratamiento de la VB en el embarazo debería ser lo más pronto posible, y por lo menos
la VB 30-90 días después del tratamiento y hasta el 50%-70% recidivan en el plazo
antes de la semana 20 de gestación, parece ser importante [21;67;100;147].
de 12 meses [19;68;69;90;128]. Independientemente del tipo de tratamiento inicial, el
número de recidivas aumenta a tasas similares en el período de 3 a 6 meses después
El tratamiento de la vaginosis bacteriana ya sea con metronidazol o clindamicina
del tratamiento [12;69;112;121;126;128;133].
conlleva el riesgo de desarrollar CVV después del tratamiento. En un estudio, el 8,5%
de las pacientes tratadas con crema vaginal de clindamicina desarrolló una CVV
Todavía no se comprenden por completo las causas de la recidiva de la VB. Algunos
secundaria [56]. En otro estudio clínico, el 14,8% de las pacientes desarrolló CVV
posibles motivos de la persistencia o recidiva de la VB tras el tratamiento son: (i) per-
después del uso de la crema vaginal de clindamicina y el 12,5% después de la toma
sistencia de otro factor de riesgo no definido para la VB, o repetición de la exposición
de metronidazol por vía oral [54]. Otros autores han informado hasta un 24% de CVV
a dicho factor; (ii) no eliminación de las bacterias causantes, debido a resistencia
después del tratamiento con metronidazol y clindamicina [71;73;124].
bacteriana a los antibióticos o dosificación o duración del tratamiento inadecuados;
(iii) no repoblación de la vagina con lactobacilos protectores productores de peróxido de hidrógeno; (iv) reinfección de la vagina con bacterias asociadas con la VB, por
ejemplo a través de una pareja sexua [20;57;62;68;69;82;90;91;103;112].
El conocimiento actual indica que independientemente del tipo de tratamiento inicial,
el número de pacientes con recidiva de la VB aumenta a tasas similares en el período
de 3 a 6 meses después del tratamiento; y que la conducta sexual o personal y otros
factores que interfieren con el establecimiento de una flora vaginal normal son los
principales motivos de la recidiva, y no se trata de un fracaso inicial en la erradicación de los patógenos asociados con la VB.
Tabla 4: Complicaciones de la vaginosis bacteriana [140]
Obstétricas
• Corioamnionitis
• Ruptura de membranas prematura
• Parto prematuro
• Bajo peso al nacer
• Infecciones del líquido amniótico
• Endometritis posparto
Ginecológicas
• Infertilidad tubárica
Complicaciones. La VB, incluso cuando es asintomática, se ha descrito como un
• Enfermedad inflamatoria pélvica
factor de riesgo independiente para secuelas más graves (tabla 4). Muchos estudios
• Enfermedad inflamatoria pélvica postaborto
han demostrado una fuerte asociación entre la VB y algunas complicaciones obsté-
• Transmisión/adquisición/riesgo de contraer VIH
tricas, tales como abortos espontáneos tardíos, ruptura prematura de membranas y
• Infección posquirúrgica
parto prematuro [39;40;45;46;65;92]; adquisición de ITS, adquisición y posible trans-
• Infección urinaria
misión de VIH, desarrollo de endometritis y enfermedad inflamatoria pélvica (EIP) tras
• Neoplasia cervical intraepitelial
procedimientos ginecológicos [72;79;89;101;112;130;134;138].
• Endocervicitis mucopurulenta
• Fuerte asociación con ITS (tricomoniasis, gonorrea, clamidia, virus del herpes simple, VPH)
En cuanto a los riesgos de la VB en el embarazo, se debe evaluar de forma exhaustiva el tratamiento incluso de una infección asintomática durante el embarazo. Existen
numerosos datos de que la detección y el tratamiento de la VB en las pacientes de
VPH: virus del papiloma humano
22
23
3.3 CANDIDIASIS O CANDIDOSIS VULVOVAGINAL
Dado que los síntomas y signos de CVV son inespecíficos, el diagnóstico no puede ha-
Definición. La candidiasis o candidosis vulvovaginal (CVV) es una inflamación sintomática
cerse únicamente basándose en la anamnesis y la exploración física [17;22;132]. Se debe
de la vagina (vaginitis) causada por la infección con levadura Candida, que con frecuencia
realizar un examen en fresco o solución salina de forma habitual para identificar la pre-
afecta también a la vulva [96].
sencia de células o hifas de levadura. El pH vaginal es normal (4,0-4,5), y un aumento del
Epidemiología. La información sobre la prevalencia de la CVV es incompleta ya que la
enfermedad no es de declaración obligatoria [132]. Se ha informado que el 75% de las
mujeres experimentan al menos un episodio de CVV durante su vida, y aproximadamente
el 50% de ellas sufrirá un segundo episodio de CVV; además, entre el 5% y el 8% de los
casos recidiva [53;128]. Una evaluación global ha demostrado que la CVV es una de las
principales causas de vaginitis [53]. Aunque la CVV es rara antes de la menarquia, a los
25 años la mitad de las mujeres universitarias habrán tenido al menos un episodio diag-
pH por lo general indica otras infecciones vaginales o una infección mixta. Aunque no es
necesario realizar los cultivos habituales si el examen microscópico es positivo, los cultivos
vaginales deben hacerse en mujeres sintomáticas con examen microscópico negativo y
un pH normal (figura 7). Un cultivo positivo por sí solo no indica necesariamente una CVV
clínica. Sin signos ni síntomas, los cultivos positivos muestran solo la colonización vaginal
por Candida, como se encuentra en el 10%-20% de las mujeres sanas [17;53;132].
Figura 7: Algoritmo de diagnóstico de la CVV [132]
nosticado por el médico [128;132]. Es menos frecuente en las mujeres posmenopáusicas
Vaginitis sintomática
[53;132]. Los datos epidemiológicos sugieren que el contacto anogenital y especialmente
el contacto bucogenital transmite levaduras [14;53;132].
Exploración ginecológica anormal
Fisiopatología. Entre el 85% y el 95% de las cepas de levaduras aisladas de la vagina pertenecen a la especie Candida albicans [22;53;132]. El resto son Candida spp no albicans,
la más común de las cuales es Candida glabrata (10%-20%). Otras especies que pueden
Examen microscópico directo (NaCl al 0,9%) / prueba de aminas (KOH al 10 %) / estimación de pH
encontrarse son: C. tropicalis, C. krusei y C. parapsilosis [53;55;132]. Puede aislarse Candida spp de la vagina en aproximadamente el 20% de las mujeres sanas asintomáticas
[132]. C. albicans conserva unos valores aún más altos en las mujeres embarazadas [14].
Examen microscópico directo (positivo)
Examen microscópico
directo (negativo)
Las Candida spp no albicans a menudo son más resistentes al tratamiento con azoles o
incluso intrínsecamente resistentes [55;132].
Factores de riesgo. Aunque la CVV es una infección monomicrobiana, la causa es multifactorial [53;132]. Los factores más importantes de predisposición del huésped a la CVV son
factores genéticos, embarazo, anticonceptivos, diabetes mellitus, antibióticos, inmunodepre-
Cultivo no necesario
pH < 4–5
Sin exceso
de leucocitos
pH > 4–5
Con exceso
de leucocitos
sión y factores de conducta [22;53;132]. Sigue sin resolverse el rol de la transmisión sexual
[128;135].
Diagnóstico. Los síntomas predominantes de CVV son prurito intenso o irritación que pue-
Empezar
tratamiento
antimicótico
den afectar tanto a la vagina como a la vulva, y un flujo con aspecto de requesón de color
blanquecino o gris blanquecino. También son frecuentes el escozor vulvar, dolor vaginal,
dispareunia o disuria. No obstante, ninguno de estos síntomas es específico de esta infección [22;132].
pH < 4–5
Sin exceso de leucocitos
Sin tricomónadas
Sin células indicadoras
Contemplar
infección mixta
Realizar cultivo
y contemplar tratamiento
antimicótico
24
25
Clasificación. La infección de CVV sin complicaciones, que es lo que sucede en la mayo-
3.5 OTRAS INFECCIONES VAGINALES
ría de los casos, se produce en huéspedes normales, es de intensidad leve o moderada
Las infecciones vaginales acompañadas de un pH vaginal elevado, leucocitosis vaginal y
y normalmente está causada por C. albicans. En el caso de CVV con complicaciones, la
una flora vaginal muy alterada, que son diferentes de las descritas anteriormente, también
inflamación vulvovaginal es entre moderada y grave y los factores microbianos y del hués-
son bastante frecuentes. Estas infecciones vaginales todavía no se han definido por com-
ped (diabetes no controlada, inmunodepresión, antecedentes de CVV recidivante y trata-
pleto, sin embargo está demostrado que las bacterias aerobias (p. ej., estafilococos, es-
miento con antibióticos) afectan negativamente las tasas de curación. Los determinantes
treptococos, Escherichia coli y otras enterobacterias) se asocian con estas afecciones. Tér-
microbianos incluyen Candida spp. que no sean C. albicans, especialmente C. glabrata,
minos como flujo vaginal, vaginitis inflamatoria descamativa, flora intermedia y flora vaginal
que son menos sensibles a los azoles [128;132].
alterada/anormal han sido y son utilizados para describir estas infecciones [40;44;115].
En los últimos años Donders et al. [44] concentraron su atención en las mujeres con flora
Recidiva. La recidiva de la CVV se define como la presencia de 4 o más episodios de infección
vaginal anormal (FVA) y describieron un patrón clínico y microscópico que se ajusta a una
al año y se produce en el 5%-8% de las mujeres sanas [127;128;132]. Entre el 20% y el 25%
cuarta entidad de infecciones vaginales: vaginitis aeróbica (VA).
de las mujeres que dan negativo por Candida spp. inmediatamente después del tratamiento
antimicótico para CVV posteriormente dan positivo por colonización a los 30 días [132]. No se
Las infecciones vaginales mixtas (IM), en las que coexisten la VB, CVV, VT y VA, también
conocen por completo las causas de las recidivas de la CVV. Algunos posibles motivos son:
son bastante frecuentes.
(i) persistencia de cepas sensibles de C. albicans; (ii) Candida spp no albicans; (iii) factores
genéticos y de conducta; y (iv) factores inmunológicos [22;53;55;128;131;132].
3.5.1 Vaginitis aeróbica
Definición. La vaginitis aeróbica (VA) es una vaginitis acompañada de un pH vaginal ele-
3.4 TRICOMONIASIS
Definición. La tricomoniasis o vaginitis por Trichomonas (VT) pertenece a las infecciones
de transmisión sexual (ITS) y está causada por el protozoo Trichomonas vaginalis [128].
Epidemiología. La prevalencia de la tricomoniasis depende de la población y el país. Puede oscilar desde el 1%-3% en mujeres de clase media de los países occidentales, al 5%15% en los países en desarrollo, y entre el 20% y el 40% o más en las mujeres que acuden
a los centros de ITS [22;128].
Diagnóstico. Las manifestaciones clínicas oscilan entre la persistencia asintomática durante meses e incluso años (en formas crónicas) al desarrollo de una enfermedad inflamatoria
grave y aguda. Los principales criterios diagnósticos para la tricomoniasis son un flujo de
color amarillo verdoso, espumoso y maloliente en algunos casos acompañado de disuria y
molestias abdominales, y la presencia del protozoo Trichomonas vaginalis en el examen en
fresco. Las técnicas de cultivo ofrecen una alta sensibilidad y se utilizan en casos en que no
se dispone de examen microscópico o cuando este da resultados poco fiables [17;96;132].
Complicaciones. Si no se trata, la tricomoniasis se asocia con infertilidad, ruptura prematura de membranas, prematuridad y celulitis posthisterectomía [128].
vado, inflamación vaginal y una flora vaginal muy alterada, que se asocia con bacterias
aerobias facultativas patógenas, principalmente estreptococos del grupo B, Escherichia
coli y Staphylococcus aureus [44]. La forma más grave de vaginitis aeróbica es la vaginitis
inflamatoria descamativa. Las infecciones vaginales, anteriormente llamadas flujo vaginal,
flora intermedia, vaginitis estreptocócica y vaginitis purulenta, en las que también participaban bacterias aerobias, podrían solaparse sustancialmente con esta nueva entidad.
Epidemiología. Todavía no se ha investigado suficientemente la incidencia y la prevalencia de la VA.
Fisiopatología. Como ocurre con la VB, se desconoce la causa de la VA. Existe una
correlación evidente entre la vaginitis aeróbica y los estreptococos del grupo B, S.
aureus y E. coli. Cuanto más graves sean los hallazgos microscópicos, más probable
es que se haga un cultivo de estos organismos. En la VA, a diferencia de la VB, existe
inflamación y los leucocitos vaginales suelen ser abundantes. La patogenia de la VA
se caracteriza por la producción de cantidades inmensas de citocinas proinflamatorias
vaginales.
26
27
Diagnóstico. Los síntomas genitales incluyen inflamación, flujo amarillo y dispareunia
peróxido de hidrógeno para restablecer y reforzar la flora vaginal sana son opciones de
vaginal. El pH vaginal se incrementa, no solo por encima de 4,5, sino normalmente por
tratamiento recomendadas [15;22;69;112;117;125;132;133].
encima de 6.
En el caso de cualquier infección vaginal, se altera la microflora vaginal sana, es decir,
El diagnóstico de la VA se basa puramente en el examen microscópico. La puntuación de
el número de lactobacilos se reduce drásticamente o dominan lactobacilos menos be-
VA según Donders, una puntuación compuesta que incluye el grado lactobacilar, el núme-
neficiosos como L. iners, lo que produce una microflora vaginal inestable [36;76;149].
ro de leucocitos, proporción de leucocitos tóxicos, flora de fondo y proporción de células
Tras un tratamiento antiinfeccioso, se recomienda el tratamiento vaginal con lactoba-
parabasales, ha sido utilizada para definir esta infección vaginal [44].
cilos productores de peróxido de hidrógeno para reforzar la eficacia a largo plazo
[91;113]. El tratamiento repetido con lactobacilos se ha utilizado también para normali-
Complicaciones. La producción de inmensas cantidades de citocinas proinflamatorias
zar la microflora vaginal y evitar infecciones vaginales en pacientes con antecedentes
vaginales hace que la VA sea una candidata ideal para provocar o promover el parto
de recidivas [148].
prematuro, corioamnionitis y ruptura de membranas prematura [40;44]. Estudios recientes han demostrado la asociación de la VA con complicaciones durante el emba-
Por lo general, la resistencia antimicrobiana a los agentes antiinfecciosos está aumen-
razo [42;45;46].
tando en todo el mundo. Hasta ahora, la resistencia antimicrobiana adquirida real en las
infecciones vaginales no se ha observado como un problema importante en la práctica
3.5.2 Infecciones mixtas
clínica [130;131]. Sin embargo, el uso inadecuado de antimicóticos de venta sin receta,
Las infecciones mixtas (IM) también son muy frecuentes y se considera que son la coe-
así como el uso extendido de azoles orales sistémicos, podría dar lugar a la propagación
xistencia de Candida, Trichomonas, ‘bacterias de VB’ (G. vaginalis, anaerobios) y otras
de Candida albicans resistente a azoles, y con más probabilidad, podría hacer aumentar
bacterias presentes en el frotis vaginal (E. coli, estreptococos, estafilococos, etc.).
las especies de Candida no albicans con resistencia intrínseca a los azoles [131]. [Varios
investigadores han informado que la resistencia contra metronidazol y clindamicina va en
No se dispone de criterios diagnósticos normalizados; el diagnóstico se suele basar en
aumento [12;60;61;109]].
la presencia de signos y síntomas de infecciones vaginales individuales que se solapan.
3.6.1 Tratamiento de la vaginosis bacteriana
Para el tratamiento de la VB se prescriben antiinfecciosos con actividad contra anae3.6 OPCIONES TERAPÉUTICAS Y CONSIDERACIONES
robios y no se suele recomendar el tratamiento de las parejas sexuales [89;90;130].
Las opciones de tratamiento para las infecciones vaginales siguen siendo limitadas y el
Actualmente, el metronidazol y la clindamicina administrados por vía oral o aplicados
resultado es a menudo insatisfactorio, sobre todo en relación con las frecuentes recidivas
por vía vaginal son las principales bases del tratamiento de la VB. Tienen diferentes
de la enfermedad sintomática. Los principales objetivos del tratamiento son el alivio de los
espectros de actividad antimicrobiana, pero una eficacia equivalente en cuanto a las
síntomas y la eliminación de los microorganismos patógenos. Así, en función de los pa-
tasas de curación a corto y largo plazo [12;95;101;130;138]. Suele preferirse el tra-
tógenos involucrados, están indicados diferentes agentes antimicrobianos (antimicóticos,
tamiento oral con metronidazol a la aplicación vaginal, sin embargo, se asocia con
antibióticos, antisépticos, etc.) como tratamiento de primera línea, y se ha demostrado en
efectos secundarios gastrointestinales frecuentes como náuseas, cólicos intestinales y
ensayos controlados que logran tasas de curación de entre el 70% y el 80% tras cuatro
vómitos. Otros efectos secundarios son sabor metálico y, con menos frecuencia, reac-
semanas de tratamiento [17;22;69;89;96;112;115;128;130;132;133;136;139]. Para lograr
ción de hipersensibilidad [28;54;73;89;89;125;125;130;133]. La clindamicina se reco-
mejores resultados a largo plazo, se debe hacer todo lo posible por eliminar los factores
mienda en forma de crema vaginal.
que predisponen a una persona a la infección recurrente. Los regímenes supresivos de
mantenimiento de agentes antimicrobianos y la aplicación de lactobacilos productores de
28
29
Estos dos tratamientos tienen varios inconvenientes:
3.6.3 Tratamiento de la tricomoniasis
El grupo de fármacos de 5-nitroimidazol —metronidazol y tinidazol— sigue siendo la
• Una proporción significativa de pacientes no logra una respuesta adecuada [112;125;133].
base del tratamiento [22;25;128]. Se prefiere el tratamiento oral porque la infección de la
• A menudo se produce recidiva de la VB [19;54;69;90;133].
uretra y las glándulas periuretrales proporciona fuentes de recidivas endógenas. El trata-
• Se puede desarrollar resistencia al fármaco [60;61;109;131].
miento con una dosis única de 2 g de metronidazol oral es tan eficaz como 500 mg de
• Riesgo de candidiasis postratamiento [54;56;71;73;124].
metronidazol tomado dos veces al día durante 7 días. Pueden lograrse tasas de curación
del 90%-95% cuando las parejas sexuales se tratan de forma concomitante [22;25;128].
Como tratamiento alternativo, se utilizan antiinfecciosos como el cloruro de decualinio, povidona yodada y hexetidina para tratar la VB.
3.6.4 Tratamiento de otras infecciones vaginales
Todavía no se ha establecido el tratamiento de referencia. Para la VA, se sugiere la adminis-
Un estudio clínico reciente ha demostrado la misma eficacia del cloruro de decualinio y
tración de agentes antibacterianos con actividad contra bacterias aerobias grampositivas
clindamicina vaginal en el tratamiento de la VB; y se observó una probabilidad menor de
y gramnegativas, como el cloruro de decualinio* y la kanamicina [44;115;143;144]. Como
CVV después del tratamiento con el cloruro de decualinio. Además, el producto se tolera
alternativa, se han utilizado productos que contienen lactobacilos productores de peróxido
bien y debido a sus múltiples mecanismos de acción, es improbable que los patógenos
de hidrógeno [47].
desarrollen resistencia (véase los capítulos 4 y 6).
Para el tratamiento de las infecciones mixtas se usan sustancias farmacológicas con una
3.6.2 Tratamiento de la candidiasis o candidosis vulvovaginal
actividad antimicrobiana de amplio espectro, p. ej., cloruro de decualinio, o productos
La CVV suele tratarse con agentes azoles tópicos que están disponibles en varias for-
combinados.
mulaciones [22;128;133;145]. Los azoles tópicos son notablemente seguros y se toleran
bien. No hay indicios que sugieran que una formulación derive en tasas de curación mejores. Las tasas de curación globales para los azoles tópicos oscilan entre el 80% y el
90%. Los agentes azoles orales logran unas tasas de curación equiparables, sin embargo,
pueden producir toxicidad sistémica, un efecto secundario que limita drásticamente el uso
del ketoconazol [22;128;133]. El tratamiento con una sola dosis por cualquier vía resulta
eficaz en casos de enfermedad leve o moderada, mientras que la CVV grave no responde
adecuadamente y requiere tratamiento durante 5-7 días o más. Las tandas de tratamiento
más cortas, aunque probablemente aumentan al máximo el cumplimiento del paciente, se
asocian con una tasa más alta de recidiva [22].
Otros tratamientos tópicos que utilizan agentes no azoles, como la nistatina, ciclopiroxolamina, cloruro de decualinio*, también se utilizan para el tratamiento de la CVV. Especialmente al tener en cuenta la CVV recidivante y la resistencia a azoles, el tratamiento de
la CVV con agentes no azoles tiene su lugar en la práctica y puede ser aún más importante
en el futuro [25;96;128;132].
* Indicación aprobada en algunos países.
30
31
CONCLUSIONES
Las infecciones vaginales son un problema médico frecuente en las mujeres y
se asocian con complicaciones obstétricas y ginecológicas importantes.
Las infecciones vaginales más frecuentes son la vaginosis bacteriana y la candidiasis o candidosis vulvovaginal. Sin embargo, también se observan con frecuencia infecciones mixtas y vaginitis causada por bacterias aerobias.
La vaginosis bacteriana es una afección clínica compleja que se caracteriza
por la alteración del ecosistema vaginal y el sobrecrecimiento de bacterias predominantemente anaerobias como Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginae,
Prevotella spp., etc.
La candidiasis vulvovaginal es una vaginitis monomicrobiana causada por Candida spp. facultativa patógena, como C. albicans, C. glabrata, etc. No obstante,
la patogenia de la enfermedad es multifactorial: es necesario un cambio en el
ambiente vaginal del huésped para inducir los efectos patológicos.
Las infecciones mixtas y la vaginitis causada por bacterias aerobias siguen
siendo un reto para la comunidad médica en cuanto al diagnóstico exacto y el
tratamiento dirigido.
Debido al riesgo de complicaciones graves originadas por las infecciones vaginales durante el embarazo, se debe contemplar su tratamiento.
Los tratamientos antiinfecciosos que se usan más frecuentemente muestran
una eficacia a corto plazo aceptable, pero las recidivas frecuentes, el aumento
de las resistencias y la exposición sistémica al fármaco son inconvenientes que
indican que existe una necesidad médica para encontrar tratamientos alternativos.
El tratamiento con cloruro de decualinio por vía vaginal tiene una actividad bactericida y fungicida amplia sin preocupaciones por la seguridad sistémica, de forma
que puede ofrecer ventajas para las mujeres y es una alternativa terapéutica válida.
4. CARACTERÍSTICAS Y MECANISMO
DE ACCIÓN DEL CLORURO DE DECUALINIO
4.1 EFECTOS SOBRE LOS MICROORGANISMOS
La actividad antimicrobiana del cloruro de decualinio y de las sales de amonio cuaternario en general se basa principalmente en su capacidad de aumentar la permeabilidad
celular y la subsiguiente pérdida de la actividad enzimática, que finalmente desemboca
en la muerte celular. El cloruro de decualinio ha demostrado que penetra en las células
de Escherichia coli, Staphylococcus aureus y Bacillus megaterium, y el compuesto actúa
en el citoplasma y en la superficie bacteriana [23;29;74]. El cloruro de decualinio muestra
una acción bactericida y fungicida rápida que se produce entre 30 y 60 minutos después
de la exposición [34]. La actividad antimicrobiana se basa en los siguientes mecanismos:
Efectos sobre la permeabilidad de las células bacterianas:
• Adsorción sobre la superficie de la célula bacteriana y difusión a través de la pared
bacteriana [74;105].
• Unión a la membrana citoplasmática, con la formación posterior de complejos
y precipitación de proteínas [74;105].
La membrana celular se puede lisar (según la concentración) y dar lugar a un intercambio
osmótico alterado.
Efectos sobre las proteínas bacterianas y reacciones metabólicas tras la difusión a
través de la pared bacteriana:
• Desnaturalización de las proteínas [74;105] que producen una inhibición del
metabolismo de la célula bacteriana.
• Alteración de la producción energética bacteriana mediante la inhibición del metabolismo de la glucosa [74;105] e inhibición de la síntesis de ATP mitocondrial a
través de la inhibición de la F1-ATPasa bacteriana [114].
• Supresión de la síntesis de proteínas, a nivel de ribosomas.
Inicialmente, la inactivación enzimática puede ser reversible, pero se hace irreversible tras
un tiempo de contacto más prolongado entre el cloruro de decualinio y la bacteria.
32
33
Efectos sobre los ácidos nucleicos bacterianos:
linio mostró una actividad similar al metronidazol, y la actividad antimicrobiana del
• Precipitación de material citoplasmático, los ácidos nucleicos son los más sensi-
cloruro de decualinio contra Candida spp. es comparable con el clotrimazol y la
bles [74;105].
• Unión del cloruro de decualinio al ADN (in vitro) [155].
ciclopiroxolamina. En la tabla 6 se muestra un resumen general y una comparación
de la actividad antimicrobiana in vitro del cloruro de decualinio y diferentes sustancias antiinfecciosas.
La alteración de la permeabilidad celular y la subsiguiente pérdida de la actividad
enzimática se consideran la causa principal de la muerte celular bacteriana tras el
Se ha demostrado que el efecto bactericida y fungicida del cloruro de decualinio se
contacto con compuestos tensioactivos [105]. La desnaturalización de la proteína
produce en un plazo de entre 30 y 60 minutos [34].
y la inhibición de las reacciones metabólicas solo se obtienen a dosis por encima
del uso clínico de compuestos de amonio cuaternario, y por lo tanto son menos
Después de disolver un comprimido de Fluomizin® (10 mg de cloruro de decualinio)
relevantes para su acción antimicrobiana.
en una cantidad estimada en 2,5 a 5 ml de secreción vaginal, la concentración de
cloruro de decualinio en la secreción vaginal es de 2.000-4.000 g/ml, asumiendo
una absorción insignificante. Esta concentración es entre 4 y 8 veces mayor que la
4.2 ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA IN VITRO
CMI del aislado menos sensible (CMI = 512 μg/ml) [37]. Por lo general, se obtiene
En las últimas décadas, varios investigadores han investigado y demostrado la am-
un efecto antiinfeccioso in vivo si la concentración del principio activo en el lugar
plia actividad antimicrobiana del cloruro de decualinio [13;26;29-31;33;34;37;106].
de la acción es de 2 a 4 veces mayor que la CMI durante un periodo de 20 minutos
hasta 2 horas [4]. Así, es de esperar que el cloruro de decualinio sea clínicamente
La concentración mínima inhibitoria (CMI) es la concentración más baja de una
sustancia que inhibirá el crecimiento de un microorganismo y, por lo tanto, es la
medida para la actividad antimicrobiana de esa sustancia.
El cloruro de decualinio tiene una amplia actividad antimicrobiana contra todos los
patógenos vaginales importantes (tabla 5), incluidas las bacterias grampositivas y
gramnegativas anaerobias y aerobias, hongos (levaduras) y protozoos (Trichomonas vaginalis). Della Casa y cols. resumieron la actividad antimicrobiana in vitro del
cloruro de decualinio contra diferentes patógenos que son importantes para las
infecciones vaginales, incluidas bacterias anaerobias (Gardnerella vaginalis, Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp., etc.), bacterias aerobias (estafilococos,
estreptococos, Escherichia coli, etc.), levaduras cándida (C. albicans, C. glabrata,
etc.) y Trichomonas vaginalis [37].
La actividad antimicrobiana del cloruro de decualinio fue mucho más alta que la
que proporciona la povidona yodada contra todos los microorganismos analizados
[37]. Contra las bacterias anaerobias y Gardnerella vaginalis, el cloruro de decua-
eficaz contra todos los patógenos vaginales importantes.
34
35
Tabla 5: Actividad antimicrobiana in vitro del cloruro de decualinio [13;26;30;31;33;34;37;74;106]
Tinción de Gram
CMI intervalo1 (µg/ml)
CMI902 (µg/ml)
Bacterias anaerobias
Gardnerella vaginalis
-/+2-512
256
Bacteroides spp
/ Prevotella spp
/ Porphyromonas spp
-
8-512
256; 512
Peptostretpococcus spp
+1-32
Fusobacteria
-
No se ha informado desarrollo de resistencia de los microorganismos al cloruro de
decualinio en estudios de laboratorio ni ensayos clínicos. Es improbable que los
patógenos desarrollen resistencia dados los múltiples mecanismos de acción del
cloruro de decualinio. De hecho, la resistencia multifarmacológica a los antiinfecciosos, antisépticos y desinfectantes catiónicos cuaternarios individuales se asocia
con la hipersensibilidad a los compuestos que contienen dos cationes cuaternarios, incluido el cloruro de decualinio [146].
Tabla 6: Actividad antimicrobiana de los antiinfecciosos utilizados en ginecología [1-3;34;37]
32-64
Bacterias aerobias grampositivas
Sustancias
Enterococcus faecalis
+0,2-64 64
Lactobacillus spp
+0,5-8 4
Staphylococcus aureus
+
0,2-8
1,28; 8
Anaerobios
(Gardnerella, Bacteroides,
Prevotella)
+
2-64
8; 32
Aerobios grampositivos
(S. aureus, estreptococos,
enterococos)
+
0,25-20
2
Streptococcus agalactiae
(estreptococos del grupo B)
Streptococcus pyogenes
(estreptococos del grupo A)
Bacterias aerobias gramnegativas
Enterobacter spp
-3,1-400
Escherichia coli
-1-400 128
Klebsiella spp
-3,1-400
Pseudomonas spp
-5-400
Serratia spp
-3,1-400
Proteus spp
-20->1024
Patógenos
Metronidazol
Hexetidina
Clotrimazol
Fluconazol
Aerobios gramnegativos
(E. coli, Klebsiella)
Candida albicans
Candida glabrata
Candida krusei
sensible
Hongos
Cloruro
Clinde
damicina
decualinio
parcialmente sensible
resistente
sin datos
Candida tropicalis
0,2-50
Candida albicans
0,2-50
1; 8
Candida glabrata
0,2-256
1; 256
Candida krusei
128128
El cloruro de decualinio tiene una actividad antimicrobiana amplia contra todos
Aspergillus spp
1,6-6,3
los patógenos vaginales importantes.
Trichophyton spp
1,56-3,12
Protozoos
Trichomonas vaginalis
28,8-40057,6
1) CMIintervalo: valores mínimo y máximo de la CMI para ciertas especies
2) CMI90: valor de la CMI al que se inhibieron el 90% de las cepas de esta especie
CONCLUSIONES
El principal mecanismo de acción es el aumento en la permeabilidad de las células y la pérdida subsiguiente de actividad enzimática, lo cual finalmente trae
como resultado la muerte de la célula bacteriana.
El efecto bactericida y fungicida del cloruro de decualinio se produce en un
plazo de entre 30 y 60 minutos in vitro.
Hasta la fecha no se ha observado ningún caso de resistencia adquirida.
36
37
5. FARMACOCINÉTICA
Fluomizin® ha sido desarrollado como un comprimido vaginal directamente comprimido para asegurar una rápida disgregación del comprimido y la rápida disolución del cloruro de decualinio. Tan pronto como el comprimido vaginal entra en
contacto con la secreción vaginal, este empieza a disgregarse y se libera el cloruro
de decualinio. Después de disolver un comprimido de Fluomizin® (10 mg de cloruro de decualinio) en una cantidad estimada de 2,5 a 5 ml de secreción vaginal,
la concentración de cloruro de decualinio en la secreción vaginal alcanza 2.0004.000 μg/ml. Esta concentración es entre 4 y 8 veces mayor que la CMI del aislado
menos sensible (CMI = 512 μg/ml). Se ha demostrado que los efectos bactericida
y fungicida del cloruro de decualinio se producen en un plazo de entre 30 y 60
minutos [34] in vitro.
Para los sujetos humanos, la información publicada sobre los compuestos de amonio cuaternario confirma que los niveles sanguíneos tras la administración oral (de
10 mg a 40 mg) suelen ser bajos [6;10;66;94;110;122]. Se prevé que la absorción
sea aún más baja tras la aplicación vaginal. En un estudio de tolerabilidad local con
conejos, en el que las dosis diarias por kg fueron entre 2,5 y 5 veces más altas que
las del uso clínico, no se detectó cloruro de decualinio en la sangre. La absorción
del cloruro de decualinio en los conejos tras la aplicación vaginal estuvo por debajo
del 0,625% de la dosis/kg administrada 5 veces más alta, así, se puede prever que
los niveles máximos en sangre serán de pg/ml tras la aplicación vaginal de Fluomizin® en humanos, lo cual concuerda con los hallazgos en los estudios toxicológicos
con animales, que indican que el cloruro de decualinio se absorbe en un grado
extremadamente pequeño (<0,1%) tras la aplicación oral.
Los estudios clínicos, un estudio de utilización del medicamento en la práctica
clínica habitual y la amplia experiencia posterior a la comercialización demuestran
que Fluomizin® rara vez se asocia con acontecimientos adversos sistémicos (véase
el capítulo 7).
CONCLUSIONES
Los comprimidos vaginales de Fluomizin® se desintegran rápidamente y el cloruro de decualinio se libera inmediatamente, lo que da lugar a una concentración vaginal elevada.
La absorción del cloruro de decualinio tras la aplicación vaginal es muy baja y
la exposición sistémica es insignificante.
38
6. EFICACIA
Existe gran experiencia en el tratamiento local de las infecciones vaginales con
cloruro de decualinio y numerosas publicaciones demuestran su eficacia clínica
en diferentes formulaciones tópicas [11;35;38;52;63;64;84;85;87;93;98;99;108;11;
119;123;136;141;142;152;154]. Se han reportado 2.970 mujeres con infecciones
vaginales de diferentes etiologías.
Los estudios clínicos con Fluomizin® en su formulación actual se han llevado a cabo
principalmente en el tratamiento de las infecciones vaginales siguientes:
• Vaginosis bacteriana
• Infecciones vaginales bacterianas aeróbicas (flujo vaginal)
• Candidiasis o candidosis vulvovaginal
En total se han tratado 921 mujeres con Fluomizin® en diferentes estudios clínicos
[35;38;63;64;115;123;141;154]. En los anexos 2 y 3 se facilita un resumen general
de todos los estudios clínicos realizados.
39
nales una vez al día durante 6 días con la crema de clindamicina al 2% durante
7 días. Las visitas de control se realizaron aproximadamente 1 semana (C1) y 1
mes (C2) después del final del tratamiento. Se aleatorizaron 321 pacientes para
recibir Fluomizin® (n = 164) o clindamicina (n = 157). La población por intención
de tratar (ITT) incluyó a 163 mujeres del grupo de Fluomizin® y 152 del grupo de
clindamicina, de las cuales 135 y 116 mujeres formaron parte de la población por
protocolo (PPS), respectivamente. Se generaron estadísticas de no inferioridad (nivel de significación del 2,5%) con una potencia del 90%. La no inferioridad para la
tasa de curación clínica quedaba demostrada si el valor de p global (p1 x p2) era
<0,0038 y el intervalo de confianza del 95% bilateral (IC95%dif) para la diferencia en
la curación clínica era de entre –15% y +15% (véase los detalles en el anexo 6).
Las características demográficas y basales de los pacientes fueron equiparables
en ambos grupos de tratamiento.
Eficacia. El parámetro principal de eficacia fue la curación clínica, que se definió
como la ausencia de células indicadoras y un resultado negativo para al menos 2
criterios de Amsel más. En la visita C1, las tasas de curación clínica global fueron
del 81,5% en las pacientes tratadas con Fluomizin® y del 78,4% en las pacientes
tratadas con clindamicina (figura 8 y tabla 7). El IC95%dif para la diferencia en la curación clínica de Fluomizin® y clindamicina estuvo dentro del margen de no inferio-
6.1 TRATAMIENTO DE LA VAGINOSIS BACTERIANA
En los estudios clínicos, se ha tratado con cloruro de decualinio a un total de 645
pacientes con VB diagnosticada, de estas, 371 mujeres han sido tratadas con
Fluomizin® [64;115;123;136;154].
6.1.1 Comparación de los comprimidos vaginales de cloruro de decualinio (Fluomizin®) y la crema vaginal de clindamicina en el tratamiento de la vaginosis bacteriana
Weissenbacher ER, Donders GG, Unzeitig V, Martinez de Tejada B, Gerber S, Halaska
M, Spacek J, y el Grupo de Estudio de Fluomizin®. Gynecol Obstet Invest 2012.
Este fue un estudio multinacional, multicéntrico, con control activo, enmascaramiento único y aleatorizado en mujeres con VB [154]. Para ser incluidas, las mujeres tenían que ser diagnosticadas con VB, y los 4 criterios de Amsel tenían que
estar presentes. Se comparó la eficacia de Fluomizin® 10 mg comprimidos vagi-
ridad especificado previamente, y por lo tanto quedó demostrada la no inferioridad
entre Fluomizin® y clindamicina. En la visita C2, las tasas de curación clínica general observadas en la población PPS fueron del 79,5% con Fluomizin® y el 77,6%
con clindamicina, lo que demostró de nuevo que la eficacia de Fluomizin® no era
inferior a la de clindamicina. Para la población ITT, las tasas de curación globales
en las visitas C1 y C2 fueron equiparables, lo que respalda los resultados de la PPS
(tabla 7).
40
41
La mayoría de los criterios de Amsel eran bastante comparables con ligeras di-
Figura 8: Tasa de curación clínica en la población PPS (población por protocolo)
ferencias, aunque clínicamente no relevantes, entre los grupos de Fluomizin® y
100%
81,5%
79,5%
78,4%
77,6%
clindamicina. En la visita C1, el pH vaginal estaba por debajo de 4,5 con una frecuencia significativamente mayor en el grupo de Fluomizin® que en el grupo de
clindamicina (41,1% frente a 54,5%; p = 0,02).
50%
Las tasas de fracaso totales, incluidas las no respondedoras y las recidivas de VB,
para los dos grupos en la visita C2 fueron comparables para Fluomizin® (23,9%) y
para la clindamicina (24,3%).
0%
C1
C2
Decualinio
Clindamicina
La media de la puntuación total de los síntomas (TSC; calculada como la suma de
C1: después de 1 semana
C2: después de 1 mes
n = 251
las puntuaciones individuales [0 = ausente, 1 = moderado, 2 = intenso, 3 = grave]
para el flujo, el prurito y el escozor) disminuyó en ambos grupos de aproximadamente 4 en la visita inicial a ≤ 1 en la visita C2 (figura 9).
Tabla 7: Resumen general de las tasas de curación clínica.
Total Perdidas Curadas
n
n
n
Figura 9: Puntuación total de los síntomas (flujo, prurito, escozor)
Tasa de curación
%
IC 95%
Diferencia cloruro
de decualinio-clindamicina
p1 x p2
Puntuación total de los síntomas (media)
8
Control 1 (C1)
7
PPS
6
Cloruro de decualinio 135
–
110
81,5% -0,0693,p1 (0,02202) x p2 (0,00177)
Clindamicina
–
91
78,4%
Cloruro de decualinio 163
5
126
79,7% -0,0821,p1 (0,02127d) x p2 (0,00172)
Clindamicina
11
111
78,7%
116
0,1299
= 0,00004
ITT
152
0,1026
= 0,00004
Control 2 (C2)
5
4
3
3,7
2
1
1,01
Cloruro de decualinio 135
3
105
79,5% -0,0828,p1 (0,00718c) x p2 (0,02317)
Clindamicina
–
90
77,6%
Cloruro de decualinio 163
8
116
74,8% -0,0981,p1 (0,00398d) x p2 (0,08305)
Clindamicina
9
107
74,8%
116
0,1220
= 0,00017
ITT
152
PPS Población por protocolo
ITT Población por intención de tratar
0,0983
= 0,00033
,0
0
Inicio
PPS
4,1
Decualinio
Clindamicina
C1
1,0
0,7
C2
42
43
El porcentaje de mujeres que mostraron síntomas de CVV clínica después del tratamiento fue similar en la C1 en ambos grupos de tratamiento (aproximadamente
• Las tasas de fracaso del tratamiento después de 1 mes fueron comparables
entre Fluomizin® y la clindamicina.
3%). En la C2, 4 de 150 mujeres (2,7%) fueron diagnosticadas con síntomas de CVV
clínica en el grupo de Fluomizin®, mientras que en el grupo de clindamicina 8 de
• El número de mujeres con diagnóstico de CVV clínica después del trata-
137 mujeres (5,8%) presentaron síntomas de CVV. El número de mujeres con culti-
miento y cultivo positivo concomitante fue menor después del tratamiento con
vos positivos de Candida spp. en la visita C2 fue ligeramente más alto en el grupo
Fluomizin®.
de clindamicina (20, 14,6%) que en el grupo de Fluomizin (14, 9,3%), aunque la di®
ferencia no fue significativa. La diferencia entre los grupos en cuanto a las mujeres
diagnosticadas con CVV clínica tras el tratamiento y el cultivo positivo concomitante
• El tratamiento con Fluomizin® se toleró bien. Se han observado reacciones
adversas principalmente locales de intensidad leve o moderada.
(Fluomizin®: 2,5%; clindamicina: 7,7%) fue de p = 0,06, casi significativa.
6.1.2 Tratamiento local de las infecciones vaginales con 10 mg de cloruro de decualiEl porcentaje comparable, aunque mayor, de mujeres con grado lactobacilar GLB 1
nio (Fluomizin®) o 200 mg de povidona yodada (Betaisodona®)
en la C2 (decualinio: 67,3%; clindamicina: 58,4%) podría indicar una mejor recupePetersen EE, Weissenbacher ER, Hengst P, Spitzbart H, Weise W, Wolff F, Dreher E,
ración de la flora vaginal normal con el tratamiento con Fluomizin®.
Ernst U, Della Casa V, Pohlig G, Graf F, Kaiser RR. 2002.
Tanto en la visita C1 como en la C2, la eficacia global de ambos tratamientos se
consideró similar; el tratamiento con Fluomizin® fue calificado de bueno o muy bue-
Este estudio clínico aleatorizado, a doble ciego, multicéntrico comparó la eficacia
no por el 83% y 75% de las mujeres y por el 74% y 70% de los investigadores,
y la seguridad de Fluomizin® 10 mg (cloruro de decualinio) y 200 mg de povidona
respectivamente.
yodada en un diseño de grupos paralelos [115]. En este estudio participaron 180
mujeres con infecciones vaginales de diferentes etiologías. Las pacientes fueron
Seguridad. Durante este estudio, no se observó ningún acontecimiento adverso
asignadas aleatoriamente a uno de los dos grupos de tratamiento (Fluomizin®: 121
grave. La proporción de mujeres que refirieron una reacción adversa al medica-
mujeres; povidona yodada: 59 mujeres) y se trataron una vez al día durante 6 días.
mento fue del 17,8% en el grupo de Fluomizin y del 20,3% en el grupo de clinda-
Los exámenes de control se realizaron entre 5 y 7 días después del final del tra-
micina. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en ambos grupos
tamiento y entre 3 y 4 semanas después de la primera visita de control. La pun-
fueron el flujo vaginal seguido del prurito vulvovaginal. La tolerabilidad global se
tuación total de los síntomas (TSC; calculada como la suma de las puntuaciones
consideró similar en ambos grupos de tratamiento; más del 90% de las mujeres e
individuales [0 = ausente, 1 = moderado, 2 = intenso, 3 = grave] para flujo, prurito,
investigadores calificaron el tratamiento con Fluomizin como bueno o muy bueno.
enrojecimiento y escozor) se definió como el parámetro principal de la eficacia. Se
®
®
generaron estadísticas para la equivalencia bilateral de ambos tratamientos al nivel
Resumen
del 5%. Los resultados de toda la población del estudio (véase el anexo 6) demostraron la equivalencia terapéutica de ambos tratamientos.
• El tratamiento de la VB durante un periodo de 6 días con Fluomizin
®
comprimidos vaginales tiene la misma eficacia que una tanda de 7 días de
De un total de 180 mujeres, 73 mujeres con vaginosis bacteriana participaron en
crema vaginal de clindamicina.
el estudio, 48 fueron aleatorizadas para recibir Fluomizin® y 25 povidona yodada.
Se diagnosticó VB si se cumplían al menos tres de los cuatro criterios clínicos esta-
• En el seguimiento a corto y largo plazo, las tasas de curación clínica en el grupo
blecidos por Amsel et al. [7].
de Fluomizin® (C1: > 78%, C2: > 75%) fueron tan buenas o mejores que en el
grupo de clindamicina.
Eficacia. En ambos grupos de tratamiento, la puntuación total de los síntomas (TSC)
44
45
y el pH vaginal mejoraron hasta el grado ya observado en toda la población (ta-
Tabla 8: Parámetros de eficacia en el subgrupo de VB
bla 8). La TSC media disminuyó en el grupo de Fluomizin® de 4,3 en la visita inicial
a 1,3 en la C1 y a 1,6 en la C2 (figura 10). Al inicio, el 100% de las mujeres del grupo
Criterios
de Fluomizin® tenían un pH vaginal ≥ 4,7 con un pH medio de 5,3, mientras que en
Fluomizin®
Inicio
Povidona yodada
C1
C2Inicio C1
C2
48
46
37
25
23
20
4,3 ± 2,3
1,3 ± 1,3
1,6 ± 1,5
4,6 ± 1,8
1,4 ± 0,9
0,8 ± 1,1
pH vaginal (media ± DE) 5,3 ± 0,4
la C1 y C2 el porcentaje de mujeres con un pH elevado disminuyó hasta el 12%
Pacientes evaluadas
(media: 4,5) y 34% (media: 4,5), respectivamente.
Parámetro principal:
Figura 10: Puntuación total de los síntomas en el subgrupo de VB
Parámetros secundarios:
4,5 ± 0,5
4,5 ± 0,4
5,3 ± 0,6
4,7 ± 0,6
4,5 ± 0,4
5
Test de aminas positivo
89,6%
4,3%
22,2%
92,0%
25,0%
5,9%
4
Células indicadoras*
81,3%
8,7%
24,3%
96,0%
30,4%
10,0%
TSC (media ± DE)
3
Grado de pureza
2
1
0
Inicio
Control 1
(GLB I/II)
12,5%
87,0%
78,3%
12,5%
72,7%
80,0%
Lactobacilos** (> 50)
2,1%
41,3%
62,2%
4,2%
21,7%
65,0%
Control 2
Fluomizin
Povidona yodada
®
*presencia en frotis fresco
**por campo de visión (1000x)
Seguridad. Para todo el estudio con 180 pacientes, la tolerabilidad de Fluomizin®
Puntuación total de los síntomas (media)
se calificó como buena o muy buena por los investigadores en el 96,6% de los
También se observó una mejoría considerable en los criterios específicos para la
casos en la C1 y en el 100% de los casos en la C2. Las cifras de la valoración
VB, es decir, disminución en las pruebas de aminas positivas y aclaramiento de
células indicadoras (tabla 8). En la visita C1, el 96% de las mujeres del grupo de
Fluomizin® fueron diagnosticadas como VB negativas con solo 2 o menos criterios
de Amsel positivos, la cifra correspondiente en la visita C2 fue del 82%.
Se encontraron bastantes más lactobacilos en el frotis fresco tras el tratamiento y en consecuencia hubo una clara mejoría en el grado de pureza (grado lactobacilar) de la flora
vaginal. En general, se detectó una tendencia hacia una normalización más rápida del
medio vaginal con el Fluomizin®, que puede observarse especialmente al comparar las
cifras del grado de pureza y el número de lactobacilos en la visita C1.
Las incidencias de los patógenos predominantes Gardnerella vaginalis, Bacteroides/Prevotella spp. y Mycoplasma hominis, encontradas en los cultivos de la secreción vaginal disminuyeron con ambos tratamientos. Sin embargo, dado que estas
bacterias forman parte también de la flora vaginal sana, seguían encontrándose
después del tratamiento.
de las pacientes fueron del 95,7% y 98,9%, respectivamente. Se observaron siete
acontecimientos adversos en el grupo de Fluomizin® (5,8%), y 12 acontecimientos
adversos (20,3%) en el grupo de povidona yodada.
Resumen
• En general, el estudio demostró la equivalencia terapéutica de ambos tratamientos, reduciendo la puntuación total de los síntomas y el pH vaginal, y
aumentando a su vez el número de lactobacilos.
Subpoblación de VB:
• Tras el tratamiento con Fluomizin® el 96% y 82% de las mujeres fueron dianosticada como VB negativas en el seguimiento a corto y largo plazo, respectivamente.
46
47
• La puntuación total de los síntomas y el pH mejoraron hasta el grado observado en toda la población con el tratamiento con Fluomizin®.
6.2 EFICACIA CLÍNICA EN EL TRATAMIENTO DE LA CANDIDIASIS O CANDIDOSIS
VULVOVAGINAL
El cloruro de decualinio en diferentes formulaciones vaginales se ha utilizado para
• El tratamiento con Fluomizin® se toleró bien y no se observaron reacciones
tratar un total de 664 mujeres con CVV, y las tasas de curación fueron de entre el
70% y el 90% [11;52;84;85;87;98;99;108;115;119;123;136;142].
adversas al medicamento.
Con la formulación actual de Fluomizin®, un total de 120 mujeres con CVV han sido tra-
CONCLUSIONES
tadas y se ha confirmado su buena eficacia clínica [115;123] (véase los anexos 2 y 3).
Los estudios clínicos con un total de 371 pacientes han demostrado la buena
6.2.1 Tratamiento local de infecciones vaginales con 10 mg de cloruro de decualinio
eficacia de Fluomizin® en el tratamiento de la vaginosis bacteriana.
Las tasas de curación clínica de Fluomizin® son iguales que las de la crema
vaginal de clindamicina al 2%, uno de los tratamientos de referencia actuales
(Fluomycin® N) o 200 mg de povidona yodada (Betaisodona®)
Petersen EE, Weissenbacher ER, Hengst P, Spitzbart H, Weise W, Wolff F, Dreher E,
para la vaginosis bacteriana.
Ernst U, Della Casa V, Pohlig G, Graf F, Kaiser RR. 2002.
El pH vaginal, el número de lactobacilos y los síntomas clínicos mejoran clara-
Este estudio clínico aleatorizado, a doble ciego, multicéntrico comparó la eficacia y la
mente durante el tratamiento con Fluomizin®.
seguridad de Fluomizin® 10 mg (cloruro de decualinio) y 200 mg de povidona yodada en
El número de mujeres con candidiasis o candidosis vulvovaginal después del
tratamiento es bajo después del tratamiento con Fluomizin®.
un diseño de grupos paralelos [115]. En este estudio participaron 180 mujeres con infecciones vaginales de diferentes etiologías. Las pacientes fueron asignadas aleatoriamente
a uno de los dos grupos de tratamiento (Fluomizin®: 121 mujeres; povidona yodada: 59
El tratamiento con Fluomizin se tolera bien. Se han observado reacciones ad-
mujeres) y se trataron una vez al día durante 6 días. Los exámenes de control se realiza-
versas principalmente locales de intensidad leve o moderada.
ron entre 5 y 7 días después del final del tratamiento y entre 3 y 4 semanas después de
®
la primera visita de control. La puntuación total de los síntomas (TSC; calculada como
la suma de las puntuaciones individuales [0 = ausente, 1 = moderado, 2 = intenso, 3 =
grave] para flujo, prurito, enrojecimiento y escozor) se definió como el parámetro principal de la eficacia. Se generaron estadísticas para la equivalencia bilateral de ambos
tratamientos al nivel del 5%. Los resultados de toda la población del estudio (véase el
anexo 6) demostraron la equivalencia terapéutica de ambos tratamientos.
De un total de 180 mujeres, participaron 35 mujeres con CVV, en las que la CVV
fue diagnosticada por sus signos y síntomas típicos (enrojecimiento de la vulva/
vagina, prurito, flujo blanco no acuoso) y confirmada por la presencia de levaduras
(pseudohifas, blastosporas) en los exámenes en fresco o en los cultivos con agar
Sabouraud específico para Candida spp. Se aleatorizaron 23 mujeres para recibir
Fluomizin® y 12 para recibir povidona yodada.
48
49
Eficacia. El tratamiento con Fluomizin® redujo claramente la TSC de 6,5 ± 2,3 al
Tabla 9: Parámetros de eficacia en el subgrupo de CVV
inicio a 2,0 ± 1,9 en el primer control y a 1,1 ± 1,4 en el segundo (figura 11, tabla 9).
El tratamiento con povidona yodada mostró una reducción comparable en la pun-
CriteriosFluomizin®
tuación.
yodada
Figura 11: Puntuación total de los síntomas en el subgrupo de CVV
7
Povidona
Inicio
C1
C2
InicioC1
C2
Pacientes evaluadas
23
23
19
12
12
11
TSC (media ± DE)
6,5 ± 2,3
2,0 ± 1,9
1,1 ± 1,4
6,3 ± 2,0
1,3 ± 1,1
0,5 ± 0,9
5,1 ± 1,0
4,6 ± 0,5
4,6 ± 0,3
4,7 ± 0,5
4,7 ± 0,6
4,5 ± 0,7
pH vaginal
6
5
(media ± DE)
4
Grado de pureza
3
(GLB I/II)
69,6%
95,7%
94,7%
91,7%
91,7%
90,9%
2
Leucocitos* (> 10)
69,6%
43,5%
26,3%
58,3%
25,0%
27,3%
1
Candida spp.**
100,0%
21,7%
5,8%
100,0%
33,3%
18,2%
0
* por campo de visión (400x)
Inicio
Control 1
Control 2
Fluomizin®
Povidona yodada
** cultivos microbiológicos a partir de muestras de la secreción vaginal
Seguridad. Para todo el estudio con 180 pacientes, la tolerabilidad de Fluomizin® se calificó
como buena o muy buena por los investigadores en el 96,6% de los casos en la C1 y en el
Además de las mejoras de la TSC, se produjo una reducción del número de leu-
100% de los casos en la C2. Las cifras de la valoración de las pacientes fueron del 95,7%
cocitos en los frotis frescos. Asimismo, la incidencia de Candida spp. en cultivos
y 98,9%, respectivamente. Se observaron siete acontecimientos adversos en el grupo de
específicos realizados a partir del flujo vaginal disminuyó drásticamente a un grado
Fluomizin® (5,8%), y 12 acontecimientos adversos (20,3%) en el grupo de povidona yodada.
similar con ambos tratamientos (tabla 9).
Resumen
La eficacia global se calificó como igual de buena para ambos tratamientos. Los
investigadores informaron una mejoría completa o notable en el 78% de los casos
• En general, el estudio demostró la equivalencia terapéutica de ambos tra-
en la C1 y en el 84% de los casos en la C2 para las pacientes tratadas con Fluomi-
tamientos, reduciendo la puntuación total de los síntomas y el pH vaginal, y
zin®. Las cifras correspondientes de la valoración de las pacientes fueron del 68%
aumentando a su vez el número de lactobacilos.
y 89%, respectivamente.
Subpoblación de CVV:
• La puntuación total de los síntomas mejoró claramente en el rango observado
en toda la población. Con el tratamiento con Fluomizin®, la TSC disminuyó de
6,5 al inicio a 1,1 en el segundo seguimiento.
• La incidencia de mujeres con cultivos vaginales positivos para Candida spp. se
redujo drásticamente en ambas visitas de seguimiento después de ambos tratamientos.
50
51
• La eficacia global de Fluomizin® al final del estudio fue calificada como una
Figura 12: Cultivos vaginales para Candida spp.
mejoría completa o considerable en el 84% y el 89% de los casos por los
100%
investigadores y las pacientes, respectivamente.
90%
100%
80%
70%
• El tratamiento con Fluomizin se toleró bien y no se observaron reacciones
adversas al medicamento.
6.2.2 Eficacia y seguridad de Fluomizin® en el tratamiento de la colpitis aguda (flujo
vaginal, escozor vaginal, prurito vaginal)
Schmidt J, Pohlig G, Collet W, Koch B. Graulich B. 2000.
% pacientes
®
60%
50%
40%
30%
10%
0%
Positivo
Inicio
Este fue un estudio de utilización del fármaco abierto, multicéntrico, posterior a la comercialización para evaluar los efectos terapéuticos y de tolerabilidad de Fluomizin® en
el tratamiento de la colpitis aguda (infecciones vaginales) en la práctica habitual. Participaron 446 pacientes de 30 centros de Alemania. Se programaron dos exámenes,
antes del tratamiento y 2-3 días después. El tratamiento habitual fue un comprimido
vaginal una vez al día durante los 6 días del tratamiento. Los criterios de evaluación
fueron los síntomas clínicos (flujo, escozor, prurito, enrojecimiento), valor de pH, grado
de pureza, cultivos vaginales y evaluación global del médico y la paciente.
Para el análisis de subgrupos y por motivos de normalización, se realizó un diagnóstico detallado de la infección vaginal (vaginosis bacteriana, candidiasis, infección bacteriana mixta o tricomoniasis) retrospectivamente basándose en los hallazgos clínicos y microscópicos.
En el subgrupo de candidiasis se incluyeron 97 mujeres.
Eficacia. El número de síntomas concurrentes (enrojecimiento, escozor, prurito, flujo) por paciente se redujo claramente con el tratamiento con Fluomizin®; al inicio, el
86,6% de las mujeres presentaban 3 o 4 síntomas simultáneos, mientras que en la
visita de control eran solo el 12,3%.
El número de mujeres con cultivo vaginal positivo para Candida spp. antes del
tratamiento fue del 100% y disminuyó al 20% tras el tratamiento con Fluomizin®
(figura 12).
19%
20%
Positivo
Control
La evaluación global de la eficacia para este subgrupo fue calificada como buena o
muy buena en el 75,6% de los casos por el investigador y en el 84,4% de los casos
por las pacientes.
Además, se observó un claro aumento del número de lactobacilos y una mejora del
grado de pureza de la flora vaginal con el tratamiento con Fluomizin®.
Seguridad. No se informaron acontecimientos adversos para toda la población del
estudio.
Resumen
• El número de síntomas clínicos concurrentes por paciente se redujo claramente en la práctica diaria.
• El número de mujeres con cultivo vaginal positivo para Candida spp. se había
reducido claramente tras el tratamiento con Fluomizin®.
• El tratamiento con Fluomizin® se toleró bien y no se observaron reacciones
adversas al medicamento.
52
53
CONCLUSIONES
6.3 EFICACIA CLÍNICA EN EL TRATAMIENTO DE OTRAS INFECCIONES VAGINALES
Con el cloruro de decualinio vaginal se han logrado tasas de curación clínica de
tar un total de 830 mujeres con infecciones vaginales bacterianas diferentes de la VB
entre el 70% y el 90% en el tratamiento de la candidiasis o candidosis vulvovaginal.
[84;85;87;98; 99;108;115;119;123;142;152]. Las tasas de curación variaron considera-
El tratamiento con Fluomizin® de la candidiasis da lugar a una reducción significativa de los síntomas clínicos; la puntuación total de los síntomas se redujo de
6,5 al inicio a 1,1 en el segundo seguimiento.
El número de mujeres con cultivo vaginal positivo para Candida spp. se reduce
claramente tras el tratamiento de la candidiasis con Fluomizin®.
El cloruro de decualinio en diferentes formulaciones vaginales se ha utilizado para tra-
blemente entre el 57% y el 100% dependiendo de la definición y el número de pacientes estudiadas. Sin embargo, en unos estudios que incluyeron a más de 40 pacientes,
las tasas de curación fueron de entre el 79% y el 100% [84;85;98;99;108;142]. Asimismo, 337 mujeres diagnosticadas con infecciones mixtas fueron tratadas con cloruro de
decualinio vaginal (véase [35;38;63;123;136;141] y el anexo 3).
Con la formulación actual de Fluomizin®, se han tratado 258 mujeres con flujo vaginal
El tratamiento con Fluomizin se tolera bien y no se han observado reacciones
(infecciones vaginales bacterianas aeróbicas); y se ha confirmado la buena eficacia
adversas al medicamento.
clínica [123;136]. Además, se ha usado Fluomizin® para tratar 157 mujeres con infec-
®
ciones mixtas o infecciones vaginales no claramente definidas [35;38;63;141].
6.3.1 Tratamiento local de infecciones vaginales con 10 mg de cloruro de decualinio
(Fluomycin® N) o 200 mg de povidona yodada (Betaisodona®)
Petersen EE, Weissenbacher ER, Hengst P, Spitzbart H, Weise W, Wolff F, Dreher E,
Ernst U, Della Casa V, Pohlig G, Graf F, Kaiser RR. 2002.
Este estudio clínico aleatorizado, a doble ciego, multicéntrico comparó la eficacia y la
seguridad de Fluomizin® 10 mg (cloruro de decualinio) y 200 mg de povidona yodada en un diseño de grupos paralelos [115]. En este estudio participaron 180 mujeres
con infecciones vaginales de diferentes etiologías. Las pacientes fueron asignadas
aleatoriamente a uno de los dos grupos de tratamiento (Fluomizin®: 121 mujeres; povidona yodada: 59 mujeres) y se trataron una vez al día durante 6 días. Los exámenes
de control se realizaron entre 5 y 7 días después del final del tratamiento y entre 3 y
4 semanas después de la primera visita de control. La puntuación total de los síntomas (TSC; calculada como la suma de las puntuaciones individuales [0 = ausente, 1
= moderado, 2 = intenso, 3 = grave] para flujo, prurito, enrojecimiento y escozor) se
definió como el parámetro principal de la eficacia. Se generaron estadísticas para la
equivalencia bilateral de ambos tratamientos al nivel del 5%. Los resultados de toda la
población del estudio (véase el anexo 6) demostraron la equivalencia terapéutica de
ambos tratamientos.
54
55
Del total de 180 mujeres, se incluyeron 73 mujeres con flujo vaginal (infección vaginal
bacteriana aeróbica), en las que se diagnosticó flujo vaginal cuando presentaban signos y síntomas de vaginitis y una flora vaginal alterada, pero se podían descartar VB,
CVV y tricomoniasis. Se aleatorizaron 45 mujeres para recibir Fluomizin® y 20 mujeres
para recibir povidona yodada.
Eficacia. Los resultados de las evaluaciones clínica, microscópica y microbiológica del
subgrupo de flujo vaginal en las visitas inicial, C1 y C2 se presentan en la tabla 10. La
TSC y el pH vaginal en el grupo de flujo vaginal mejoraron en un rango similar al de la
población total. La TSC media disminuyó en el grupo de Fluomizin® de 5,0 en la visita
inicial a 1,9 en la C1 y a 1,3 en la C2 (figura 13).
Figura 13: Puntuación total de los síntomas (media) en el subgrupo de flujo vaginal
Puntuación total de los síntomas (media)
5
4
Tabla 10: Parámetros de eficacia en el subgrupo de flujo vaginal
CriteriosFluomizin®
Povidona yodada
Inicio
C1
C2
InicioC1
C2
Pacientes evaluadas
45
43
35
20
20
14
TSC (media ± DE)
5,0 ± 1,9
1,9 ± 1,5
1,3 ± 1,3
4,7 ± 1,7
1,8 ± 1,6
1,6 ± 1,4
5,0 ± 0,7
4,7 ± 0,7
4,5 ± 0,6
5,0 ± 0,6
4,5 ± 0,4
4,5 ± 0,3
(GLB I/II)
62,2%
90,7%
94,2%
55,0%
90,0%
100,0%
Lactobacilos* (> 50)
0,0%
18,6%
34,3%
0%
15,0%
28,6%
Leucocitos° (> 10)
42,2%
9,3%
8,6%
60,0%
25,0%
7,1%
(Grupo A, B, C)
22,2%
11,6%
11,4%
20,0%
10,0%
7,1%
Enterococcus spp**
21,5%
18,6%
14,3%
20,0%
15,0%
21,4%
Escherichia coli **
20,0%
7,0%
5,7%
35,0%
10,0%
7,1%
pH vaginal
(media ± DE)
Grado de pureza
Streptococcus spp**
3
*por campo de visión (1000x)
2
**cultivos microbiológicos a partir de las muestras de la secreción vaginal
1
°por campo de visión (400x)
0
Inicio
Control 1
Control 2
Seguridad. Para todo el estudio con 180 pacientes, la tolerabilidad de Fluomizin® se
Fluomizin®
Povidona yodada
calificó como buena o muy buena por los investigadores en el 96,6% de los casos en
Se encontraron bastantes más lactobacilos en el frotis fresco tras el tratamiento y en conse-
la C1 y en el 100% de los casos en la C2. Las cifras de la valoración de las pacientes
cuencia hubo una clara mejoría en el grado de pureza de la flora vaginal, que fue comparable
fueron del 95,7% y 98,9%, respectivamente. Se observaron siete acontecimientos ad-
en ambos grupos de tratamiento. Ambos tratamientos tuvieron también efectos comparables
versos en el grupo de Fluomizin® (5,8%), y 12 acontecimientos adversos (20,3%) en el
en el número de leucocitos en los frotis frescos.
grupo de povidona yodada.
La presencia de bacterias aerobias importantes Streptococcus spp., Enterococcus spp. y E.
Resumen
coli, encontradas en los cultivos de la secreción vaginal disminuyeron con ambos tratamientos. Sin embargo, dado que estas bacterias forman parte también de la flora vaginal sana,
seguían encontrándose después del tratamiento.
• En general, el estudio demostró la equivalencia terapéutica de ambos tratamientos, reduciendo la puntuación total de los síntomas y el pH vaginal, y aumentando
a su vez el número de lactobacilos.
56
57
Subpoblación de infecciones bacterianas aeróbicas:
Al inicio, el porcentaje de mujeres con cultivos vaginales positivos de cocos grampositivos y bacterias gramnegativas fue del 56% y 42%, respectivamente. Tras el tratamiento
• La puntuación total de los síntomas mejoró claramente en el grado observado en
con Fluomizin®, el 28% de las mujeres dieron positivo en el cultivo de cocos gramposi-
toda la población. Con el tratamiento con Fluomizin®, la TSC disminuyó de 5,0 al
tivos y el 27% dieron positivo para bacterias gramnegativas (figura 14).
inicio a 1,3 en el segundo seguimiento.
Figura 14: Cultivos vaginales
• La incidencia de bacterias aerobias importantes en los cultivos vaginales se redu-
• El tratamiento con Fluomizin® se toleró bien y no se observaron reacciones adversas al medicamento.
6.3.2 Eficacia y seguridad de Fluomycin® N en el tratamiento de la colpitis aguda (flujo
60%
% de mujeres
jo en ambas visitas de seguimiento después de ambos tratamientos.
50%
56%
40%
28%
20%
27%
10%
0%
Positivo
Inicio
vaginal, escozor vaginal, prurito vaginal)
Schmidt J, Pohlig G, Collet W, Koch B. Graulich B. 2000.
42%
30%
Positivo
Control
Cocos grampositivos
Bacterias gramnegativas
La evaluación global de la eficacia para este subgrupo fue calificada como buena o
Este fue un ensayo de utilización del fármaco abierto, multicéntrico, posterior a la co-
muy buena en el 78,5% de los casos por el investigador y en el 83,5% de los casos
mercialización para evaluar los efectos terapéuticos y de tolerabilidad de Fluomizin® en
por las pacientes.
el tratamiento de la colpitis aguda (infecciones vaginales) en la práctica habitual. Participaron 446 pacientes de 30 centros de Alemania. Se programaron dos exámenes,
Además, se observó un claro aumento del número de lactobacilos y una mejora del
antes del tratamiento y 2-3 días después. El tratamiento habitual fue un comprimido
grado de pureza de la flora vaginal con el tratamiento con Fluomizin®.
vaginal una vez al día durante los 6 días del tratamiento. Los criterios de evaluación
fueron los síntomas clínicos (flujo, escozor, prurito, enrojecimiento), valor de pH, grado
de pureza, cultivos vaginales y evaluación global del médico y la paciente.
Para el análisis de subgrupos y por motivos de normalización, se realizó un diagnóstico detallado de la infección vaginal (vaginosis bacteriana, candidiasis, infección bacteriana mixta
o tricomoniasis) retrospectivamente basándose en los hallazgos clínicos y microscópicos.
Se incluyeron 213 mujeres en el subgrupo de infección bacteriana mixta (flujo vaginal).
Seguridad. No se informaron acontecimientos adversos para toda la población del
estudio.
Resumen
• El número de síntomas concurrentes por paciente se redujo claramente en la
práctica diaria.
Eficacia. El número de síntomas concurrentes (enrojecimiento, escozor, prurito, flujo)
• El número de mujeres con cultivos vaginales positivos de cocos grampositi-
por paciente se redujo claramente con el tratamiento con Fluomizin®; al inicio, el 62,9%
vos o bacterias gramnegativas se redujo claramente tras el tratamiento con
de las mujeres presentaban 3 o 4 síntomas simultáneos, mientras que en la visita de
Fluomizin®.
control eran solo el 10%.
• El tratamiento con Fluomizin® se toleró bien y no se observaron reacciones adversas al medicamento.
58
CONCLUSIONES
59
7. SEGURIDAD
Se ha demostrado la buena eficacia clínica de Fluomizin® en el tratamiento de
infecciones vaginales bacterianas aeróbicas e infecciones mixtas en los estudios clínicos, con un total de 258 y 157 mujeres, respectivamente.
El tratamiento con Fluomizin® de infecciones vaginales bacterianas aeróbicas
7.1 REACCIONES ADVERSAS AL MEDICAMENTO
7.1.1 Estudios clínicos
e infecciones mixtas da lugar a una clara reducción de los síntomas clínicos.
Se ha evaluado la seguridad del cloruro de decualinio vaginal en estudios de utilización
La incidencia de microorganismos patógenos facultativos importantes en los cul-
bla 11). En total, se han tratado unas 3.000 mujeres con cloruro de decualinio vaginal.
del fármaco enmascarados, en régimen abierto y posteriores a la comercialización (ta-
tivos vaginales se reduce claramente después del tratamiento con Fluomizin®.
El tratamiento con Fluomizin® se tolera bien y no se han observado reacciones
adversas al medicamento.
Tabla 11: Grado total de exposición
Todas las pacientes
Pacientes embarazadas
Estudios clínicos con Fluomizin
®
enmascarados y controlados
284
Estudio de utilización del fármaco abierto posterior
a la comercialización con Fluomizin®446
60
Estudios clínicos con Fluomizin publicados
191
66
Exposición a Fluomizin®
921
126
vaginal publicados
2049
55
Exposición a cloruro de decualinio vaginal
2970
181
®
Estudios clínicos con cloruro de decualinio
En los estudios publicados con diferentes formulaciones vaginales de cloruro de decualinio, 2.049 mujeres fueron tratadas con cloruro de decualinio solo o un producto
combinado con cloruro de decualinio [11;16;32;52;84;85;87;93;98;99;107;108;118;119;
136;142;152]. La duración del tratamiento fue generalmente de entre 3 y 10 días. En todos estos estudios se notificaron un total de 6 reacciones adversas al fármaco (0,3%).
Con la formulación actual de Fluomizin®, se han tratado 921 mujeres en estudios clínicos controlados o abiertos y solo se han observado 89 reacciones adversas al medicamento (9,7%) [35;38;63;64;115;123;141;154]. Ninguna de estas reacciones adversas
fue grave, y solo en 5 de los casos se suspendió el estudio. La mayoría de las reacciones adversas al medicamento en los estudios clínicos (aproximadamente el 90%)
eran reacciones locales, especialmente flujo vaginal, prurito vulvovaginal y sensación
de escozor vaginal.
60
61
7.3 USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
7.1.2 Experiencia postcomercialización
Desde la primera aprobación de Fluomizin® en su formulación actual, se han tratado
No se han realizado estudios sobre la toxicidad para la reproducción en animales debi-
aproximadamente 7,5 millones de mujeres con Fluomizin y se han notificado 83 re-
do a la baja exposición sistémica al cloruro de decualinio que se prevé tras la adminis-
acciones adversas de fuentes espontáneas, lo que significa una tasa de notificación de
tración vaginal. Los estudios con animales con otros compuestos de amonio cuaterna-
reacciones adversas al medicamento de unos 11 casos por cada millón de pacientes.
rio no han mostrado toxicidad embriofetal a dosis clínicamente relevantes.
Se notificaron 10 reacciones adversas graves (AAG) para 6 pacientes. Hubo 3 pacien-
Los datos preclínicos indican que después de su aplicación vaginal el cloruro de de-
tes que refirieron úlceras vaginales y fiebre, y una paciente refirió úlceras vaginales y
cualinio solamente se absorbe en un grado muy pequeño. Por lo tanto, la exposición
colpitis; estas fueron evaluadas por el médico que presentó la notificación como posi-
sistémica a Fluomizin® es insignificante.
®
blemente o probablemente relacionadas con el tratamiento con Fluomizin®. El resto de
AAG fueron una notificación de polineuropatía y una notificación de aborto espontá-
7.3.1 Estudios clínicos en mujeres embarazadas
neo. Se consideró que ninguno de los dos estaba relacionado con el fármaco.
Un total de 181 mujeres embarazadas han sido tratadas intencionadamente con cloruro de decualinio vaginal en cuatro estudios clínicos, y no se han observado efectos
La mayoría de las reacciones adversas al medicamento notificadas de forma espontá-
adversos sobre el embarazo ni sobre la salud del feto/recién nacido.
nea fueron reacciones locales (aproximadamente el 80%).
Fauner y Binder, 1955.
En este estudio clínico, 55 mujeres embarazadas con candidiasis vaginal fueron tra7.2 EVALUACIÓN GLOBAL DE LA SEGURIDAD
tadas con cloruro de decualinio con una preparación de liberación prolongada que
La incidencia global de las reacciones adversas al medicamento (RAM) durante el
libera cloruro de decualinio de forma continuada durante 8-10 días. La tolerabilidad del
tratamiento con Fluomizin es muy baja. Se han notificado un total de 172 RAM proce-
tratamiento fue excelente y no se notificaron reacciones adversas al medicamento [52].
®
dentes de los estudios clínicos (89 RAM) y de notificaciones espontáneas (83 RAM), y
Schmidt et al., 2000.
solo 10 eran graves.
En el estudio de utilización del medicamento con Fluomizin®, 60 pacientes (13,5%) traLa mayoría de las RAM fueron reacciones locales (especialmente úlceras vaginales,
tadas con Fluomizin® estaban embarazadas. La tolerabilidad del tratamiento fue «muy
flujo vaginal, prurito vulvovaginal, sensación de escozor vaginal y vulvovaginitis) que
buena» o «buena» para el 95% de las pacientes y no fue diferente de la de todo el
fueron mayoritariamente de intensidad leve o moderada.
grupo de pacientes. No se notificaron acontecimientos adversos [123].
La administración de una dosis diaria más elevada o de un tratamiento inicial más pro-
Demina et al., 2005.
longado de lo recomendado puede aumentar el riesgo de úlceras vaginales.
En este estudio clínico, 32 mujeres embarazadas con un riesgo elevado de aborto
espontáneo según sus antecedentes médicos fueron tratadas con Fluomizin® por in-
Rara vez se han notificado RAM sistémicas, debido a la insignificante absorción del
fecciones vaginales en el primer trimestre del embarazo. En este grupo de mujeres
cloruro de decualinio tras la aplicación vaginal de Fluomizin .
embarazadas no se observaron abortos espontáneos [38].
®
62
63
Grishchenko, Lakchno et al., 2006.
7.4 CONTRAINDICACIONES
Se trataron 34 mujeres embarazadas (semanas 6 a 8) con vaginosis bacteriana con
El uso de Fluomizin® está contraindicado:
Fluomizin una vez al día durante 6 días [64]. Un grupo de control de 32 mujeres em®
barazadas fue tratado con povidona yodada. Tras el tratamiento, se estudiaron la evolución del embarazo, el estado prenatal del feto y las patologías perinatales.
• En pacientes con hipersensibilidad al cloruro de decualinio o a cualquiera de los
excipientes.
• En pacientes con úlceras del epitelio vaginal y cuello cervical.
Se produjo insuficiencia placentaria en menos pacientes tratadas con Fluomizin®
(29,4%) que en el grupo de control que recibió povidona yodada (84,4%) en la semana
• En chicas jóvenes que todavía no han tenido su primera menstruación, y por lo
tanto no han alcanzado la madurez sexual.
16 del embarazo. Las mayores diferencias entre los grupos se encontraron en la cantidad de líquido amniótico y la madurez de la placenta. El autor concluyó que la VB va
acompañada del desarrollo de insuficiencia placentaria, lo que causa altos niveles de
7.5 INTERACCIONES
hipoxia fetal prenatal y patología perinatal. El tratamiento efectivo de la vaginosis bacte-
Dada la absorción insignificante, no se esperan interacciones sistémicas con otros
riana con Fluomizin en el primer trimestre del embarazo proporciona unas condiciones
fármacos.
®
de embarazo y resultados perinatales favorables.
Las sustancias aniónicas, como jabones, detergentes y tensioactivos, pueden reducir
7.3.2 Experiencia postcomercialización en mujeres embarazadas
la actividad antimicrobiana del cloruro de decualinio. Por tanto, no se recomienda el
El uso de Fluomizin comprimidos vaginales durante el embarazo y la lactancia no está
uso intravaginal simultáneo de jabones, espermicidas o duchas vaginales (lavados
contraindicado. Fluomizin® en su formulación actual se comercializa desde 1993. Se calcu-
vaginales).
®
la que el número total de pacientes expuestas es de 7,5 millones. Los estudios de mercado
muestran que los médicos usan Fluomizin® regularmente para el tratamiento de mujeres
Fluomizin® comprimidos vaginales no debilita la funcionalidad de los preservativos de
embarazadas con infecciones vaginales. El porcentaje de mujeres embarazadas tratadas
látex. No se dispone de datos sobre su interacción con preservativos que no sean de
con Fluomizin® se calcula que es de entre el 20% y el 25%. Teniendo en cuenta el número
látex ni con otros métodos anticonceptivos intravaginales, como los diafragmas. Por lo
total de pacientes expuestas desde que Fluomizin se encuentra en el mercado, se calcula
tanto, no se recomienda el uso concomitante de preservativos que no sean de látex ni
que se han tratado entre 1,5 y 1,9 millones de mujeres embarazadas.
de otros métodos anticonceptivos intravaginales.
®
Se produjo una notificación espontánea de un posible acontecimiento adverso relacionado con el embarazo o la salud del feto/recién nacido. Una paciente de 30 años que
7.6 SOBREDOSIS
recibió Fluomizin® durante el embarazo sufrió un aborto espontáneo. El ginecólogo
No se han comunicado casos de sobredosis. Sin embargo, es importante no exceder
que la trataba evaluó la causalidad como «no relacionada» con Fluomizin . El aborto
la dosis recomendada a fin de minimizar el riesgo de úlceras vaginales.
®
espontáneo se debió muy probablemente al alto riesgo preexistente (antecedentes de
abortos espontáneos) y a la infección vaginal.
Adicionalmente, la base de datos de farmacovigilancia incluye tres notificaciones de
reacciones adversas al medicamento espontáneas en mujeres embarazadas. Todas
ellas fueron úlceras de la vulva o del orificio cervical externo.
64
CONCLUSIONES
Con la formulación actual de Fluomizin®, se han tratado 921 pacientes en estudios clínicos controlados o abiertos y solo se han observado 89 reacciones
adversas al medicamento (9,7%). Ninguna de ellas fue grave; la mayoría fueron
reacciones locales.
Desde su primera aprobación, aproximadamente 7,5 millones de pacientes han
sido tratadas con Fluomizin®, y se han notificado 83 reacciones adversas al
medicamento, en su mayoría locales, de fuentes espontáneas.
Los datos clínicos disponibles de un total de 181 mujeres embarazadas y la
experiencia postcomercialización han demostrado el uso seguro y eficaz de
Fluomizin® durante el embarazo.
Fluomizin® puede utilizarse durante el embarazo y la lactancia.
Dada la absorción insignificante, no se esperan interacciones sistémicas con
otros fármacos. El uso intravaginal concomitante de jabones, espermicidas o
duchas vaginales (lavados vaginales) no está recomendado debido a una posible reducción de la actividad antimicrobiana.
Fluomizin® no debilita la funcionalidad de los preservativos de látex. Puesto que
no se dispone de datos sobre la interacción con preservativos que no sean de
látex y otros dispositivos intravaginales, no se recomienda el uso concomitante
de estos.
8. RESUMEN Y CONCLUSIONES
Las infecciones vaginales son un problema médico frecuente en las mujeres y son
responsables de una gran parte de las visitas ginecológicas extrahospitalarias. Estas
infecciones están asociadas con una serie de complicaciones obstétricas y ginecológicas graves. Las infecciones vaginales más frecuentes son la vaginosis bacteriana (VB)
y la candidiasis o candidosis vulvovaginal (CVV); sin embargo, la vaginitis causada por
bacterias aerobias y las infecciones mixtas son también considerablemente frecuentes.
La VB es una afección clínica compleja que se caracteriza por el agotamiento de Lactobacillus spp. y un gran incremento de la cantidad de bacterias anaerobias comensales vaginales como Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginae, Prevotella spp. y otros
bacilos gramnegativos anaerobios.
La CVV es una inflamación sintomática de la vagina (vaginitis) causada por levaduras Candida facultativas patógenas, p. ej. C. albicans, C. glabrata, etc. Los síntomas
típicos son prurito, escozor y flujo blanco con aspecto de requesón; con frecuencia la
vulva también está afectada.
Las infecciones mixtas, definidas como la coexistencia de VB, CVV, TV y VA, así como
vaginitis causada por bacterias aerobias (VA) son también frecuentes y siguen suponiendo un desafío a la hora de hacer un diagnóstico preciso y un tratamiento dirigido.
Los principales objetivos del tratamiento son el alivio de los síntomas y la eliminación
de todos los patógenos implicados, junto con una buena tolerabilidad. No obstante,
las opciones terapéuticas para las diferentes infecciones vaginales son limitadas y el
resultado es a menudo insatisfactorio. Aunque los tratamientos actuales muestran una
eficacia aceptable a corto plazo, con unas tasas de curación del 70% al 80%, las infecciones vaginales recidivantes siguen siendo un problema. En cuanto a los efectos
secundarios, en la mayoría de los estudios los tratamientos vaginales tienden a tener
menos efectos adversos que los productos orales. Debido al riesgo de que las infecciones vaginales causen complicaciones graves en el embarazo, es necesario contar
con tratamientos seguros para las mujeres embarazadas.
65
66
67
La resistencia antimicrobiana adquirida y la propagación de microorganismos intrínse-
Un estudio reciente aleatorizado, multinacional, con control activo en el que partici-
camente resistentes puede incluso ahora ser un desafío para el tratamiento.
paron 321 pacientes que sufrían vaginosis bacteriana ha demostrado una eficacia
igualmente buena para Fluomizin® comprimidos vaginales que para el tratamiento de
El cloruro de decualinio es un agente antiinfeccioso y antiséptico que pertenece a la
referencia con crema de clindamicina. Las tasas de curación clínica en el grupo de
clase de los compuestos de amonio cuaternario. Su amplia actividad antimicrobiana
Fluomizin® (C1 > 78%, C2 > 75%) fueron tan buenas o mejores que en el grupo de
contra todos los patógenos vaginales importantes está bien reconocida y ha sido de-
clindamicina. El número de mujeres con diagnóstico de CVV clínica posterior y cultivo
mostrada por varios investigadores durante las últimas décadas. El cloruro de decuali-
positivo concomitante fue menor después del tratamiento con Fluomizin®. Estos resul-
nio muestra una acción bactericida y fungicida rápida que se produce in vitro entre 30
tados confirmaron los hallazgos clínicos de los estudios anteriores.
y 60 minutos después de la exposición.
Los estudios clínicos con cloruro de decualinio en diferentes formulaciones vaginales
El mecanismo de acción principal del cloruro de decualinio se basa en un aumento
demostraron tasas de curación del 70% al 90% en el tratamiento de la candidiasis
de la permeabilidad celular y la subsiguiente pérdida de actividad enzimática. Debido
vulvovaginal. El tratamiento con Fluomizin® de la CVV dio lugar a una reducción sig-
a su mecanismo de acción múltiple, es poco probable que los patógenos desarrollen
nificativa de los síntomas clínicos, p. ej., la puntuación total de los síntomas se redujo
resistencia, no se ha informado ningún caso.
de 6,5 al inicio a 1,1 en el segundo seguimiento en un estudio. Además, el número de
mujeres con cultivos positivos para Candida spp. se había reducido drásticamente tras
Los comprimidos vaginales de Fluomizin® contienen 10 mg de cloruro de decualinio
el tratamiento con Fluomizin®. La eficacia global de Fluomizin® fue calificada como una
como principio activo y el tratamiento de 6 días se ha usado de forma eficaz para el
mejoría completa o considerable en el 84% y el 89% de los casos por los investigado-
tratamiento de infecciones vaginales de origen bacteriano y micótico.
res y las pacientes.
Los comprimidos vaginales de Fluomizin® se desintegran rápidamente y el cloruro de
Se ha demostrado la eficacia de Fluomizin® comprimidos vaginales en el tratamiento
decualinio se libera inmediatamente, lo que produce una concentración vaginal ele-
de infecciones vaginales bacterianas aeróbicas e infecciones mixtas en diferentes
vada. La absorción tras la aplicación local es muy baja y por lo tanto la exposición
estudios clínicos, con un total de 258 y 157 mujeres, respectivamente. Los síntomas
sistémica es insignificante.
clínicos de estas infecciones vaginales se redujeron significativamente después del
tratamiento, p. ej., la puntuación total de los síntomas disminuyó de 5,0 al inicio a 1,3 en
El tratamiento local de las infecciones vaginales con cloruro de decualinio es bien reco-
el segundo seguimiento en un estudio. Junto con el alivio de los síntomas, la presencia
nocido, y numerosas publicaciones han demostrado su eficacia clínica en diferentes
de levaduras y bacterias patógenas importantes en cultivos vaginales se redujeron
formulaciones tópicas. En total, más de 900 mujeres han sido tratadas con Fluomizin
claramente.
®
en estudios clínicos para las siguientes infecciones vaginales:
La seguridad de Fluomizin® se ha evaluado en estudios enmascarados, en régimen
• Vaginosis bacteriana.
abierto y de utilización de medicamentos. En un total de 921 pacientes, solo se obser-
• Candidiasis o candidosis vulvovaginal.
varon 89 reacciones adversas al medicamento y ninguna de ellas fue grave. Desde
• Infecciones vaginales bacterianas aeróbicas.
su primer lanzamiento, se calcula que 7,5 millones de pacientes han sido tratadas, y
• Infecciones vaginales mixtas.
se han notificado 83 acontecimientos adversos de fuentes espontáneas. Solo diez de
estos acontecimientos adversos fueron clasificados como graves. La mayoría de las
reacciones adversas fueron reacciones locales (especialmente úlceras vaginales, flujo
68
69
vaginal, prurito vulvovaginal y sensación de escozor vaginal) que fueron mayoritariamente de intensidad leve o moderada. Rara vez se han notificado acontecimientos
adversos sistémicos, debido a la insignificante absorción del cloruro de decualinio tras
la aplicación vaginal de Fluomizin®.
Los datos clínicos de un total de 181 mujeres embarazadas tratadas intencionadamente y la experiencia posterior a la comercialización han demostrado el uso seguro
y eficaz de Fluomizin® durante el embarazo, por lo que puede utilizarse durante el
embarazo y la lactancia.
Fluomizin®
• ... es un tratamiento antiinfeccioso con un amplio espectro de actividad que
cubre todos los patógenos importantes de las infecciones vaginales.
• ... tiene eficacia demostrada en el tratamiento de diferentes infecciones va-
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80
81
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Tablets (Fluomizin®) and Clindamycin Vaginal Cream in Treatment of Bacterial Vaginosis: single blind,
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82
10. ANEXOS
ANEXO 1:
LISTA DE PUBLICACIONES SOBRE FLUOMIZIN®
Dankovich DN, Gopschuk EN. New opportunities in preparation of women with reproductive tracts microbiocenosis disorder for gynaecologic intervention. “Women Health”
(WH) 2006; #2.
Della Casa V, Noll H, Gonser S, Grob P, Graf F, Pohlig G. Antimicrobial activity of dequalinium chloride against leading germs of vaginal infections. Arzneim.-Forsch./ Drug
Res 2002; 52:699-705.
Demina TN, Pilipenko ON, Jotenko, B.A., Baksheeva OL. The role of anti-microbial
therapy in complex treatment of women with miscarriage. “Women Reproductive Health”
(WHR) 2005; #4.
Grishchenko OV, Lakchno IV, Dudko VL, Dudko LV, Stupak II, Storchak AV. Clinical and prognostic aspects of bacterial vaginosis treatment in pregnant women. “Women
Health” (WH) 2006; #3.
Grishchenko OV, Dudko VL, Lakhno IV, Dudko LV, Storchak AV. Clinical and prognostic aspects of mixed etiology vaginitis treatment. “Women Reproductive Health” (WRH)
2006; #3.
Petersen EE, Weissenbacher ER, Hengst P, Spitzbart H, Weise W, Wolff F, Dreher E,
Ernst U, Della Casa V, Pohlig G, Graf F. Local treatment of vaginal infec-tions of varying
etiology with dequalinium chloride or povidone iodine. A randomised, double-blind, active-controlled, multicentric clinical study. Arzneimittelforschung. 2002; 52:706-715.
Tatarchuk TF, Zacharenko NF, Kosey NV, Suhorebraya EI. Function of vaginal ecosystem in postoperative complications prophylaxis.”Women Reproductive Health” (WHR)
2006; #4.
Weissenbacher ER, Donders GG, Unzeitig V, Martinez de Tejeda B, Gerber S, Halaska M, Spacek J. A Comparison of Dequalinium Chloride Vaginal Tablets (Fluomizin®) and
Clindamycin Vaginal Cream in Treatment of Bacterial Vaginosis: single blind, randomized
clinical trial of efficacy and safety. Gynecol Obstet Invest. 2012; 73:8-15.
83
84
ANEXO 2: RESUMEN DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS
Estudio
Diagnóstico/Pacientes
Medicación
Resultados
Weissenbacher et al., 2012 [154]
Vaginosis bacteriana
Fluomizin
Eficacia
(10 mg de cloruro de decualinio)
• El tratamiento de la VB con una tanda de 6 días de Fluomizin® comprimidos vaginales tiene la misma eficacia
®
Pacientes:
1 comprimido vaginal al día
380104
Total
durante 6 días
321
Fluomizin®
164
157
Clindamicina C2 > 75%) fueron tan buenas o mejores que en el grupo de clindamicina.
• Las tasas de fracaso del tratamiento después de 1 mes fueron comparables entre Fluomizin® y clindamicina.
Clindamicina
15 centros en 5 países:
Alemania, Bélgica, Eslovaquia, que una tanda de 7 días de crema vaginal de clindamicina.
• En el seguimiento a corto y largo plazo, las tasas de curación clínica en el grupo de Fluomizin® (C1 > 78%
Edad: 18-55 años
Crema vaginal al 2%
República Checa, Suiza
1 dosis vaginal al día durante
2006 – 2009
7 días
• El número de mujeres con diagnóstico de CVV clínica y cultivo positivo concomitante fue menor después
del tratamiento con Fluomizin®.
Seguridad
• La proporción de mujeres que refirieron una reacción adversa al medicamento fue del 17,8% en el grupo de
Fluomizin®  y del 20,3% en el grupo de clindamicina.
Multinacional, multicéntrico,
• El tratamiento con Fluomizin®  se toleró bien y principalmente se observaron reacciones adversas locales.
con enmascaramiento único,
aleatorizado
Petersen et al., 2002 [115]
Flujo vaginal (FV) bacteriano
Fluomycin® N
Eficacia
Vaginosis bacteriana (VB)
(10 mg de cloruro de decualinio)
• Se ha demostrado la equivalencia terapéutica de Fluomycin® y la povidona yodada basándose en el parámetro
FLU193
Candidiasis vulvovaginal (CVV)
1 comprimido vaginal al día
Tricomoniasis (TV)
durante 6 días
7 centros, Alemania, Suiza
visita de seguimiento.
1993-1995
• En la subpoblación de VB, el 96% y 82% de las mujeres fueron diagnosticadas como VB negativas tras el
Pacientes:
tratamiento con Fluomycin® en el seguimiento a corto y largo plazo, respectivamente.
Fluomycin® Povidona
A doble ciego, con control activo,
yodada
aleatorizado
Total
FV45 20
VB48 25
CVV23
TV
121
5
principal de puntuación total de los síntomas.
• La puntuación total de los síntomas disminuyó en el grupo de Fluomycin® de 5,13 al inicio a 1,33 en la segunda
59
Betaisodona
(200 mg de povidona yodada)
1 óvulo vaginal al día durante 6 días
• En la subpoblación de CVV, la TSC disminuyó con el tratamiento con Fluomizin® de 6,5 al inicio a 1,1 en el
segundo seguimiento.
• En la subpoblación de FV, la TSC disminuyó con el tratamiento con Fluomizin® de 5,0 al inicio a 1,3 en el segundo
seguimiento.
12
2
Seguridad
• Siete mujeres del grupo de Fluomycin® (5,8%) refirieron reacciones adversas al medicamento.
Edad: 18-68 años
• El tratamiento con Fluomycin® se toleró bien y no se observaron reacciones adversas graves.
85
86
ANEXO 3: RESUMEN DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS NO CONTROLADOS CON FLUOMIZIN
Estudio
Diagnóstico/Pacientes
Medicación
87
®
Resultados
Informe interno [123]
Colpitis aguda en la práctica diaria
Fluomycin N
Eficacia
FLU399
(Flujo vaginal [FV], VB, CVV,
(10 mg de cloruro
• En total, 303 pacientes (67,9%) tenían 3 o 4 síntomas concurrentes al inicio, mientras que después del
tricomoniasis [TV])
de decualinio)
30 ginecólogos,
Alemania, 1999
®
1 comprimido vaginal al día
durante 6 días
Pacientes:
Total446
Estudio de utilización
FV213
de medicamentos no
VB126
intervencionista de
CVV
97
régimen abierto,
TV
10
prospectivo
60 mujeres (13,5%) estaban
embarazadas.
tratamiento solo 42 pacientes (9,4%).
• Los exámenes de la secreción vaginal y la preparación nativa indicaron una clara regeneración de la flora
vaginal fisiológica (evaluada por el número de lactobacilos, el grado de pureza de la flora vaginal, y el
valor de pH).
• Los resultados del cultivo vaginal demostraron una reducción de los patógenos facultativos en la cavidad
vaginal después del tratamiento.
Subpoblación de CVV
• El número de mujeres con 3 o 4 síntomas concurrentes se redujo claramente del 86,6% al inicio al 12,3%
después del tratamiento.
• El porcentaje de mujeres con cultivos vaginales positivos para Candida spp. disminuyó del 100% al inicio
Edad: 16-76 años
al 20% después del tratamiento.
Subpoblación de FV
• El número de mujeres con 3 o 4 síntomas concurrentes se redujo claramente del 62,9% al inicio al 10%
después del tratamiento.
• Los porcentajes de mujeres con cultivos vaginales positivos de cocos grampositivos y bacterias gramnegativas fue del 56% y 42% al inicio. Después del tratamiento, el 28% y 27% dieron positivo por cocos
grampositivos y bacterias gramnegativas, respectivamente.
Seguridad
• Sin acontecimientos adversos.
88
89
Estudio
Diagnóstico/Pacientes
Medicación
Resultados
Dankovich and Gopschuk,
Higiene vaginal preoperatoria en
Fluomizin®
Eficacia
2006 [35]
mujeres con
(10 mg de cloruro
• Los cultivos de microorganismos oportunistas (E. coli, G. vaginalis, S. epidermidis y Candida spp, etc.) del
microbiocenosis vaginal
de decualinio)
1 comprimido vaginal al día
Ucrania
durante 6 días
Pacientes:
Abierto, monocéntrico, con diseño
Total45
antes-después
Aborto quirúrgico
conducto endocervical y la vagina se redujeron claramente después del tratamiento con Fluomizin®.
• El número de leucocitos y el número de lactobacilos en el frotis vaginal se redujo drásticamente tras el
primer día de tratamiento y entre los días 5 y 6 alcanzó la normalidad.
• Tras la cirugía, solo una paciente tuvo hidrosalpinge después de la histerosalpingografía, y una mujer tuvo
endometritis después del aborto quirúrgico.
18
• El tratamiento con Fluomizin® ha reducido las complicaciones postoperatorias infecciosas.
Histerosalpingografía12
Cirugía
Seguridad
histeroscópica15
• Fluomizin® se toleró bien. 1 paciente experimentó una reacción alérgica local y suspendió el estudio.
Edad: de 18 a 35 años
Demina et al., 2005 [38]
Ucrania
Vaginosis y vaginitis crónicas
Fluomizin®
Eficacia
causadas por flora oportunista
(10 mg de cloruro de
• No se observó ningún caso de aborto provocado/espontáneo en el grupo de Fluomizin®, mientras que en
durante el embarazo
decualinio)
1 comprimido vaginal al día
Abierto, monocéntrico, con
Pacientes:
grupos paralelos, con diseño
Mujeres embarazadas en el
antes-después
1 trimestre
er
durante 6 días
mizin® después del primer tratamiento, y se observó un aclaramiento vaginal de grados I y II en el 91,7%.
• El porcentaje de mujeres con un pH vaginal < 4,4 aumentó en el grupo de Fluomizin® de 8,4% antes al
90
Fluomizin®32
Povidona yodada
el grupo de la povidona yodada se observaron 2 abortos espontáneos.
• Se observó la recuperación de la microbiocenosis en todas las mujeres embarazadas tratadas con Fluo-
Povidona yodada
100% después del tratamiento.
• No hubo casos con Candida albicans después del tratamiento con Fluomizin®.
28
Grupo de referencia
Seguridad
de bajo riesgo sin
• No se informaron acontecimientos adversos con Fluomizin®.
vaginitis/vaginosis30
• La povidona yodada dio lugar a un 12,5% de reacciones de intolerancia.
Edad: de 18 a 35 años
90
91
Estudio
Diagnóstico/Pacientes
Medicación
Resultados
Grishchenko, Lakchno et al.,
Vaginosis bacteriana durante el
Fluomizin®
Eficacia
2006 [64]
embarazo (semanas 6 a 8)
(10 mg de cloruro
• Se produjo insuficiencia placentaria en menos pacientes tratadas con Fluomizin® (29,4%) que
Ucrania
Pacientes:
1 comprimido vaginal al día
Total66
durante 6 días
de decualinio)
Abierto, monocéntrico, con
Fluomizin®34
grupos paralelos, con diseño
Povidona yodada
32
con povidona yodada (84,4%).
• Al final del 3er trimestre de embarazo, la puntuación del perfil biofísico fetal (PBF) fue de 9,8 en el grupo de
Fluomizin® y de 7,6 en el grupo de povidona yodada, lo que indica una hipoxia fetal prenatal sostenida en
el grupo de povidona yodada.
Povidona yodada
• Con el tratamiento con Fluomizin®, la flora vaginal se normalizó en el 100% de los casos, mientras que en
el grupo de la povidona yodada, la flora se normalizó en el 84,4% de los casos.
antes-después
• El tratamiento de la VB durante el primer trimestre del embarazo con Fluomizin® proporciona unas
condiciones del embarazo y resultados perinatales favorables.
Seguridad
• No se notificaron acontecimientos adversos.
Grishchenko, Dudko et al.,
Fluomizin®
Eficacia
(10 mg de cloruro de
• Eliminación de los síntomas clínicos mejor y más rápida con el tratamiento con Fluomizin®.
Pacientes:
decualinio)
• Disminución significativamente mayor del pH vaginal en el grupo de Fluomizin® (de 7,2 a 5,2) que en el
Total76
1 comprimido vaginal al día
Fluomizin 45
durante 6 días
Vaginitis mixta
2006 [63]
Ucrania
®
Abierto, monocéntrico, con
Clorhexidina31
grupos paralelos, con diseño
Bigluconato de clorhexidina
antes-después
solución una vez al día durante
6 días
grupo de control (de 7,4 a 6,8).
• Eliminación de patógenos
Fluomizin®:
88,6 % (día 3)
96,7 % (día 6)
Clorhexidina:
58,3 % (día 3)
66,0 % (día 6)
• Normalización de la flora de lactobacilos en el día 12
Fluomizin®:
99,4 %
Clorhexidina:
75,6 %
Seguridad
• 5 mujeres del grupo de Fluomizin® experimentaron flujo vaginal o sensación vaginal transitorias, que
habían desaparecido el día 3.
• 2 mujeres (4,4%) del grupo de Fluomizin® experimentaron un aumento del escozor vaginal y suspendieron
el tratamiento.
92
93
Estudio
Diagnóstico/Pacientes
Medicación
Resultados
Tatarchuk et al., 2006 [141]
Mujeres con histeromioma
Grupo de control I:
Ucrania
Pacientes:
Antes de la embolización:
• Puntuación de dolor significativamente menor en el grupo II.
Sin tratamiento
• Duración significativamente menor de la fiebre de bajo grado en el grupo II.
Eficacia
• Sin diferencias significativas en la dinámica (antes, después de 3 y 6 meses) del volumen uterino medio
Total70
Abierto, monocéntrico, con
Grupo de control I
grupos paralelos, con diseño
Grupo
antes-después
experimental II
• En general, se observó una menor duración de la hospitalización en el grupo II.
35
Después de la embolización:
35
• La corrección de la microbiocenosis vaginal en el grupo II con Fluomizin® y Gynoflor® en la fase de prepa-
Tratamiento antibacteriano y
ración para la embolización de la arteria uterina ayuda a reducir el número y el grado de intensidad de las
antiinflamatorio
complicaciones inflamatorias durante el periodo postoperatorio.
Grupo de control II:
Seguridad
• No se notificaron acontecimientos adversos.
Antes de la embolización:
Fluomizin®
(10 mg de cloruro de
decualinio);
1 comprimido vaginal al día
durante 6 días
Gynoflor®
(lactobacilos, estriol);
1 comprimido vaginal al día
Después de la embolización:
Tratamiento antiinflamatorio
94
95
ANEXO 4: RESUMEN TABULADO DE LOS ESTUDIOS CLÍNICOS
Estudio
Strecker et al., 1993 [136]
Diagnóstico/Pacientes
Medicación
Gykén óvulos
Vaginosis bacteriana (VB)
Resultados
Eficacia
Curación clínica
Candidiasis (CVV)
Dos veces, intervalo de 3 días
completa
4 días
VB
49,4%34,5%
16,1%
Total388
CVV
54,6%36,4%
9,1%
VB274
VB y CVV
53,4%
35,0%
11,7%
Negativo
algunos microorganismos
positivo
Grupo VB
115 (31%)
171 (46%)
89 (23%)
Grupo candidiasis
86 (76%)
10 (9%)
17 (15%)
Abierto
Pacientes:
mejoría
sin éxito
CVV11
VB y CVV
Examen microscópico
103
Edad: no especificada
Seguridad
• 1 caso de un mayor deseo de dormir
Warnecke, 1976 [152]
Abierto
Pacientes:
Eriosept spray vaginal
Eficacia
total:100
(0,1%)
Síntomas
Flujo vaginal bact.
®
Una vez al día
diferentes orígenes
no infecciosa
• Mejoría del flujo vaginal, prurito y escozor (no especificada para los diferentes subgrupos).
7
Colpitis de
80
3 días (n = 84), 6 días
Examen microscópico
(n = 11)
mejoría
sin cambios
Otras indicaciones
Flujo vaginal bacteriano
4 (57%)
3 (43%)
no infecciosas
Colpitits de origen no infeccioso
67 (84%)
13 (16%)
(profilaxis, DIU,
Profilaxis y otras indicaciones
10 (77%)
3 (23%)
inhibidores de la
ovulación, cirugía)
13
Seguridad
• No se notificaron acontecimientos adversos
Edad: 25 – 70
96
97
Estudio
Fauner & Binder, 1974 [52]
Abierto
Diagnóstico/Pacientes
Medicación
Candidiasis vulvovaginal
Pacientes:
Resultados
Dequavagyn
Eficacia
Medicamento de liberación
Síntomas clínicos
prolongada
• Los síntomas (flujo, prurito, enrojecimiento) mejoraron claramente durante el tratamiento.
Una vez
Examen microscópico
Eventual repetición 1 semana
neg. (1. tratamiento)
neg. (2. tratamiento)
sin efecto
después del inicio
Candidiasis
46 (84%)
8 (14%)
1 (2%)
55 mujeres embarazadas
Edad: no especificada
del tratamiento
Liberación continua del
Seguridad
medicamento durante
• No se notificaron acontecimientos adversos.
8 – 10 días
Kucera & Kupka, 1973 [85]
Con control activo
Pacientes:
Dequavagyn
Eficacia
Total150
Medicamento de liberación
Síntomas curados
Flujo vaginal bact.
prolongada (a) solo (b) con estriol
(b) Deq. +
(c) Deq. +
Candidiasis15
al 0,0015% o (c) con estriol al
est. 0,0015%
est. 0,02%
Tricomoniasis14
0,02% ( = Oestro-
Prurito
19 (79%)
22 (88%)
30 (97%)
Infección mixta
Dequavagyn)
Enrojecimiento
26 (76%)
31 (76%)
34 (85%)
Flujo vaginal
39 (78%)
38 (76%)
44 (88%)
116
5
(a) Deq.
Dos veces (repetición aprox. 1
Edad: no especificada
semana después del inicio del
Resultados negativos en el examen microscópico (los positivos no se especifican)
tratamiento)
(b) Deq. +
(c) Deq. +
Liberación continua del
est. 0,0015%
est. 0,02%
medicamento durante
Vaginitis aeróbica
30 (79%)
33 (80%)
32 (86%)
8 – 10 días
Candidiasis
3 (75%)
4 (80%)
5 (83%)
Tricomoniasis
4 (67%)
1 (33%)
2 (40%)
Infección mixta
0 (0%)
0 (0%)
1 (50%)
(a) Deq.
Seguridad
• No evaluada.
Kolbe, 1972 [84]
Abierto
Pacientes:
Dequavagyn
Eficacia
Incluidas130
Medicamento de liberación
Examen
Evaluadas124
prolongada
negativopositivo
Flujo vaginal bacteriano
42 (100%)
0 (0%)
Una vez
Candidiasis
47 (94%)
3 (6%)
Candidiasis50
Eventual repetición 10 días
Tricomoniasis
26 (96%)
1 (4%)
Tricomoniasis27
después del inicio del
Infección mixta
3 (60%)
2 (40%)
Infección mixta
tratamiento
Flujo vaginal bact.
Edad: no especificada
42
5
Liberación continua del
Seguridad
medicamento durante
• 1 caso de prurito generalizado, que no apareció después de repetir el tratamiento.
8 – 10 días
98
99
Estudio
Mühlbauer, 1972 [108]
Abierto
Pacientes
Pacientes:
Medicación
Resultados
Dequavagyn
Eficacia
Total134
Medicamento de liberación
Síntomas
Flujo vaginal bact.
prolongada
curadas
mejoría
sin efecto
44
Candidiasis78
Tricomoniasis12
Edad: no especificada
Prurito
66 (69%)
12 (12%)
18 (19%)
Una vez
Enrojecimiento
71 (82%)
6 (6%)
10 (12%)
Liberación continua del
Flujo vaginal
95 (70%)
15 (12%)
24 (18%)
negativo
algunos microorganismos
positivo
Flujo vaginal bacteriano
33 (76%)
7 (16%)
4 (8%)
Candidiasis
56 (72%)
15 (19%)
7 (9%)
Tricomoniasis
2 (24%)
0 (0%)
10 (76%)
medicamento durante
8 – 10 días
Examen microscópico
Seguridad
• No se notificaron acontecimientos adversos.
Tatra, 1972 [142]
Abierto
Pacientes:
Dequavagyn
Eficacia
Total311
Medicamento de liberación
Síntomas
Flujo vaginal bact.
prolongada
• Mejoría del prurito y el flujo vaginal.
Tricomoniasis48
Una vez
Examen microscópico
Infección mixta
Eventual repetición
negativo
positivo
(intervalo no especificado)
Flujo vaginal bacteriano
147 (82%)
33 (18%)
Liberación continua
Candidiasis
53 (77%)
16 (23%)
del medicamento durante
Tricomoniasis
8 – 10 días
sin metronidazol
8 (30%)
18 (70%)
con metronidazol 22 (100%)
180
Candidiasis69
Edad: 17 – 54
13
0 (0%)
Infección mixta
sin metronidazol
con metronidazol 10 (100%)
0 (0%)
3 (100%)
0 (0%)
Seguridad
• 1 caso de mejora del prurito vulvar local con prurito generalizado posterior.
100
101
Estudio
Lange, 1971 [87]
Abierto
Pacientes
Medicación
Resultados
Pacientes:
Dequavagyn
Eficacia
Incluidas100
Medicamento de liberación
Resultados negativos en el examen microscópico
Evaluadas89
prolongada
DequavagynDequavagyn
en monoterapia + tratamiento oral
de liberación prolongada fue
Una vez
Flujo vaginal bacteriano
8 (73%)
-
expulsado)
Liberación continua
Candidiasis
30 (n.i. %*)
8 (n.i. %*)
del medicamento durante
Tricomoniasis
4 (n.i. %*)
32 (n.i. %*)
8 – 10 días
*No se especifica en qué grupo de tratamiento se expulsó el medicamento (n = 11)
(en 11 casos el medicamento
Flujo vaginal bact.
11
Candidiasis50
Seguridad
Tricomoniasis39
• 1 caso de capa purulenta en la vagina (tratamiento radiográfico previo).
Edad: no especificada
Martin J & Martin R, 1971
Pacientes:
Dequavagyn
Eficacia
Martin R, 1971 [98;99]
Incluidas205
Medicamento de liberación
Síntomas
Evaluadas200
prolongada
curadas
mejoría
sin efecto
Prurito (n = 115)
73 (65%)
37 (31%)
5 (4%)
Enrojecimiento (n = 62)
44 (71%)
16 (25%)
2 (3%)
negativo
algunos microorganismos
positivo
Flujo vaginal bacteriano
9 (66%)
8 (18%)
7 (16%)
Candidiasis
117 (68%)
31 (17%)
25 (15%)
Tricomoniasis
2 (50%)
1 (25%)
1 (25%)
Sobreinfección
19 (90%)
0 (0%)
2 (10%)
Abierto
(varias indicaciones posibles)
Flujo vaginal bact.
44
Una o dos veces - liberación
Candidiasis173
continua del fármaco durante
Tricomoniasis4
8 – 10 días
Sobreinfección21
Edad: no especificada
Examen microscópico
Seguridad
• 1 caso de empeoramiento de prurito (¿alergia?).
Atlante, 1959 [11]
Pacientes:
Dequadin pessary
Abierto
Eficacia
Examen microscópico
Evaluadas66
Candidiasis2
Dos veces al día 5 – 6 días,
negativo
algunos microorganismos
Infección mixta
repetición del tratamiento
Candidiasis
4 (67%)
2 (33%)
después de la menstruación
Tricomoniasis
54 (90%)
6 (10%)
4
Tricomoniasis60
Edad: no especificada
Seguridad
• No se notificaron acontecimientos adversos.
102
103
Estudio
Pacientes
Medicación
Resultados
Dequadin pessary
Eficacia
Dos veces al día 4 semanas
Examen microscópico (después de 10 días)
Levinson, 1959 [93]
Tricomoniasis
Abierto
Pacientes:
negativo
Evaluadas43
Tricomoniasis
Edad: 14,5 – 55
Seguridad
17 (40%)
• No evaluada.
Roddie, 1958 [119]
Abierto
Pacientes:
Dequadin pessary
Eficacia
Total:70
Dos veces al día
Síntomas después de 2 semanas de tratamiento
Flujo vaginal bact.
[semanas – vagin. aerob.:
Candidiasis4
2 (–4), candidiasis: 2,
Flujo vaginal bacteriano (n = 27)16 (59%)
Tricomoniasis36
tricomon.: 6 (–8)]
30
ausente
mejoría
sin efecto
4 (15%)
7 (26%)
Candidiasis (n = 3)
2 (67%)
1 (33%)
0 (0%)
Tricomoniasis (n = 36)
1 (3%)
5 (14%)
30 (83%)
Productos combinados con cloruro
Edad: no especificada
de decualinio
Seguridad
• No se notificaron acontecimientos adversos.
Productos combinados con cloruro de decualinio
Bianco et al., 1984 [16]
Controlado con placebo
Pacientes:
Duchas vaginales de cloruro de
Eficacia
Incluidas115
decualinio en combinación
Síntomas
Evaluadas95
con tirotricina y/o
curadasmejoría
Flujo vaginal bact.
38
hidrocortisona
Prurito
54 (90%)
Infección micótica
10
Tricomoniasis65
Dos veces al día Trichocid®
Examen microscópico
Candidiasis1
comprimidos vaginales
Infección mixta
(cloruro de decualinio,
1
acetarsol, sulfatiazol)
Edad: 15 – 63
Una vez al día (n = 30), una vez
Dec. en combinación
positivonegativo positivo
Flujo bacteriano
2 (29%)
5 (71%)
10 (32%)
21 (68%)
0 (0%)
2 (100%)
7 (88%)
1 (12%)
Tricomoniasis
0 (0%)
2 (100%)
3 (75%)
1 (25%)
cada 3 días
Seguridad
30 días 12 días (n = 30)
• No evaluada.
tratamiento (n = 31)
Placebo
negativo
Infección micótica
al día durante 1 semana, luego
21 días + repetición del
6 (10%)
104
105
Estudio
Moayer & Feldmann, 1980
Pacientes
Medicación
Eficacia
Fluomycin®
Síntomas
Pacientes:
(cloruro de decualinio,
curadas
mejoría
sin efecto
Total60
ftalilsulfatiazol, sulfato
Prurito
43 (75%)
14 (25%)
0 (0%)
Evaluadas57
de neomicina)
Flujo vaginal
41 (72%)
16 (28%)
0 (0%)
Edad: 16 – 58
Dos veces al día
Examen microscópico
3 días, 3 días más después de la
negativopositivo
menstruación
Flujo bacteriano
56 (98%)
[107]
Abierto
Resultados
Formulación antigua de
Flujo vaginal bacteriano
1 (2%)
Seguridad
• No se notificaron acontecimientos adversos.
Rippmann, 1974 [118]
Abierto
Pacientes:
Oestro-Dequavagyn®
Eficacia
Incluidas132
(cloruro de decualinio, estriol
Examen microscópico
Evaluadas106
al 0,02%)
negativo
algunos microorganismos
positivo
Candidiasis
18 (69%)
8 (31%)
0 (0%)
Candidiasis
26
Tricomoniasis
37
Dos veces (repetición 1
Tricomoniasis
11 (35%)
20 (65%)
0 (0%)
Infección mixta
95
semana después del inicio del
Infección mixta
39 (80%)
10 (16%)
2 (4%)
Flujo vaginal bact.
38
tratamiento), ev. segunda
Infección micótica
(no especificada)
10
repetición (intervalo no
Seguridad
especificado)
• No se notificaron acontecimientos adversos.
Duchas vaginales de cloruro de
decualinio en combinación con
Edad: no especificado
tirotricina y/o hidrocortisona
Dos veces al día
Liberación continua del
medicamento durante
8 – 10 días 30 días
Crevoisier et al., 1970 [32]
Abierto
Pacientes:
Trichocid® comprimidos
Eficacia
Total61
vaginales (cloruro de
Examen microscópico
Candidiasis
decualinio, acetarsol,
negativo
algunos microorganismos
sulfatiazol)
Candidiasis
1 (100%)
0 (0%)
Tricomoniasis
51 (88%)
8 (12%)
1
Tricomoniasis59
Infección mixta
1
Una vez al día (n = 30), una vez al
Edad: 16 – 58
día durante 1 semana,
Síntomas
a continuación cada 3 días
curadasmejoría
Prurito
54 (90%)
Seguridad
• 1 caso de sensación de escozor.
6 (10%)
106
ANEXO 6: SINOPSIS DE ESTUDIOS CLÍNICOS
Estudio comparativo de la eficacia de 10 mg de cloruro de decualinio (Fluomizin®)
en el tratamiento de la vaginosis bacteriana
Número del protocolo de estudio: 380104
SINOPSIS
Investigadores y centros de estudio:
Un total de 16 centros e investigadores: 2 centros de Alemania, 1 centro en Austria, 4
centros en Bélgica, 1 centro en Eslovaquia, 6 centros en la República Checa y 2 centros en Suiza.
Publicación (bibliografía): Weissenbacher et al., 2012.
Período del estudio:
25 de enero de 2007 (primer paciente incluido) a 28 de julio de 2008 (finalización del
último paciente).
Fase clínica: III
107
2. Evaluación del estado fisiológico del ecosistema vaginal durante los tratamientos
correspondientes.
3. Evaluación del perfil de seguridad de Fluomizin®.
Metodología:
Fue un estudio internacional, multicéntrico, con enmascaramiento único1, aleatorizado
y con control activo con 2 grupos paralelos en pacientes con vaginosis bacteriana.
Las pacientes aptas para participar fueron asignadas aleatoriamente para recibir Fluomizin® comprimidos vaginales durante 6 días o crema vaginal de clindamicina (2%)
durante 7 días. Se realizaron exámenes de control entre 3 y 14 días (Control 1, C1) y
entre 2 y 6 semanas (Control 2, C2)2 después del final del tratamiento.
Número de pacientes (total y para cada tratamiento) previsto y analizado:
• Según el protocolo: 500 pacientes (250 en cada grupo de tratamiento).
• El tamaño de la muestra se ajustó a 315 pacientes después del análisis intermedio
(véase más abajo).
• Conjuntos analizados:
Objetivos:
Evaluar si los comprimidos vaginales que contienen 10 mg de cloruro de decualinio
Inscritas y aleatorizadas
(Fluomizin®) son comparables en cuanto a la eficacia clínica a la crema vaginal de
(N)
clindamicina (2%) en las pacientes con vaginosis bacteriana.
Fase 1
Fluomizin®58
Objetivo principal:
Clindamicina56
El objetivo principal fue la evaluación de la tasa de curación clínica basándose en los
Total114a
criterios de Amsel, en que la curación clínica se define como: debe dar negativo por la
Fase 2
presencia de células indicadoras y otros 2 criterios.
SAF
ITT
PPS
(N)
(N)(N)
56
58
52
56
44
51
107
11496
Fluomizin®106
106
106
86
Clindamicina101
101
101
79
Objetivos secundarios:
Total 207
207
207165
1. Evaluación de las diferencias entre los tratamientos en el seguimiento a corto y
Fase 1 y 2 (análisis final)3
largo plazo.
Fluomizin®164
163
163
135
Clindamicina157
153
152
116
Total 321
31
315251
Otra paciente fue inscrita pero no aleatorizada.
ITT = intención de tratar, N = número de pacientes, PPS = conjunto según el protocolo, SAF = conjunto de
análisis de seguridad.
a
108
109
1.
El investigador que evaluó la eficacia no conocía el tratamiento asignado.
El periodo de tiempo para la visita C1 de 4 a 7 días cambió a 3 a 14 días y para la visita C2
pasó de 3 a 4 semanas a 2 a 6 semanas de conformidad con la Enmienda 3.
2.
El número de pacientes de la fase 1 y la fase 2 de los conjuntos SAF, ITT y PPS no suman
igual que los números de pacientes del análisis final debido a los cambios realizados en la
3.
Enmienda 3, que afectó a la asignación de los pacientes a los conjuntos de análisis.
flujo blanco grisáceo maloliente), en que la curación clínica se definió como: células
indicadoras negativas y 2 otros criterios.
Variables secundarias:
• Tasa de curación clínica en la C2.
• Mejoría clínica definida como: 2 o más criterios de Amsel negativos en la C1 y C2.
• Incidencia de recidivas de vaginosis bacteriana en la C2.
Diagnóstico y criterios de inclusión:
• Evaluación de todos los criterios de Amsel individuales en la C1 y C2.
• Mujeres postmenárquicas de entre 18 y 554 años que todavía no habían alcanza-
• Puntuación total de los síntomas (TSC): flujo, prurito y escozor en la C1 y C2.
do la menopausia.
• Grado lactobacilar en la C1 y C2.
• Diagnóstico de vaginosis bacteriana (los 4 criterios de Amsel debían ser positivos).
• Presencia de Candida en los cultivos en la C1 y C2.
• Las pacientes que podían quedar embarazadas debían utilizar un método anti-
• Número de leucocitos en la C1 y C2.
conceptivo altamente eficaz como implantes, inyectables, anticonceptivos orales
• Valoración global de la eficacia en la C1 y C2.
combinados, algunos dispositivos anticonceptivos intrauterinos, abstinencia sexual
• Tasa total de fracaso (definida a posteriori).
o debían tener una pareja vasectomizada. Se descartaron los métodos que utilizan
4.
materiales sensibles al aceite mineral, como los preservativos o diafragmas.
El criterio de inclusión se cambió en la Enmienda 3 de 50 a 55 años.
• Consentimiento informado escrito firmado para participar en el estudio.
5.
Los números de lote finales de Fluomizin® y clindamicina se cambiaron debido
a la Enmienda 2.
Producto experimental, dosis, vía de administración, n.º de lote:
6.
Los números de lote finales de Fluomizin® y clindamicina se cambiaron debido
a la Enmienda 2.
7.
Este análisis también se realizó para la variable principal de la eficacia y la tasa de curación
en la visita C2.
Fluomizin (10 mg de cloruro de decualinio) comprimidos vaginales, un comprimido
®
una vez al día, administrado por vía vaginal. N.º de lote: 2006120-15.
Producto de referencia, dosis, vía de administración, n.º de lote:
Clindamicina, crema vaginal (2%), 5 g por dosis correspondientes a 100 mg de
Seguridad:
clindamicina, una dosis una vez al día, administrada por vía vaginal. N.º de lote:
• Incidencia, gravedad, intensidad, causalidad, tratamiento y desenlace de aconte-
2006120-16.
cimientos adversos (AA) y acontecimientos adversos graves (AAG).
• Valoración global de la tolerabilidad.
Duración del tratamiento: Seis días para Fluomizin®; 7 días para clindamicina
• Incidencia de candidiasis en la C1 y C2.
Criterios de evaluación:
Métodos estadísticos:
Eficacia
El estudio utilizó un diseño adaptativo con una reevaluación del tamaño muestral
según Bauer y Köhne, basado en el parámetro principal de la eficacia, la tasa de
Variable principal:
• Tasa de curación clínica en la visita C1 basándose en los criterios de Amsel (pH vaginal > 4,5, presencia de células indicadoras, prueba de KOH [hidróxido de potasio],
curación en la visita C1. Se utilizó la siguiente hipótesis de contraste unilateral:
110
111
RESUMEN - CONCLUSIONES
Intermedio (Fase 1)
p1 ≥ 0 = 0,5 ==> aceptar H0 ; p1 ≤ 1 = 0,0102 ==> rechazar H0 ,
Final (Fase 2) p1 x p2 > c = 0,00380 ==> aceptar H0 p1 x p2 ≤ c = 0,00380 ==> rechazar H0
con: p1 = valor de p logrado en la 1.a fase, es decir, análisis intermedio, p2 = valor de p logrado en la 2.a
fase, es decir, calculado a partir de los nuevos datos acumulados después del análisis intermedio, 0 = límite
inferior crítico para el valor de p intermedio (p1), 1 = límite superior crítico para el valor de p intermedio (p1),
c = valor crítico para el producto de los valores de p de la 1.a y 2.a fase (p1 x p2).
Situación de las pacientes
Se aleatorizaron 321/322 pacientes para recibir Fluomizin® (n = 164) o clindamicina
(n = 157). La población de seguridad incluyó a 316 pacientes, 163 pacientes en
el grupo de Fluomizin® y 153 pacientes en el de clindamicina. Una paciente aleatorizada a clindamicina fue excluida de la población ITT. La población PPS incluyó
Dado el diseño adaptativo, se realizaron estadísticas de contraste independientes
a 135 pacientes del grupo de tratamiento con Fluomizin® y 116 pacientes del gru-
para las fases 1 y 2 para la tasa de curación clínica en la C1 (variable principal
po de control. 14 pacientes asignadas aleatoriamente a Fluomizin® y 20 pacientes
de la eficacia) y C2, y para el análisis final, se utilizaron tanto las estadísticas de
asignadas a clindamicina no completaron el estudio.
contraste como el análisis de los datos combinados. Todas las demás variables
secundarias de la eficacia y la seguridad se analizaron solamente sobre la base
Datos demográficos y características basales:
de los datos combinados de las fases 1 y 2. El análisis principal fue el análisis de
Las características demográficas y basales de las pacientes fueron comparables
la población por protocolo (PPS) realizado para la variable principal y la tasa de
entre ambos grupos de tratamiento en cuanto a estatura, peso e índice de masa
curación en la C2. Todas las demás variables de eficacia se analizaron basándose
corporal (IMC). Ambos grupos de estudio incluyeron pacientes con una mediana
únicamente en la población por intención de tratar (ITT). Los análisis de todas las
de edad y origen étnico comparables. La mediana de edad fue de aproximadamen-
variables secundarias fueron exploratorios.
te 30 años y todas las pacientes menos una eran de raza blanca.
Pruebas estadísticas
Resultados - Eficacia:
Se analizó la no inferioridad del parámetro principal (tasa de curación clínica en
la C1), la tasa de curación clínica en la C2 y la tasa de mejoría clínica en la C1 y
Variable principal:
C2 (margen del 15%; prueba unilateral, nivel de significación 2,5%) aplicando la
Se demostró la no inferioridad de Fluomizin® a la clindamicina, con p1 x p2 por de-
prueba de probabilidad máxima según Farrington-Manning. Para las demás varia-
bajo de 0,0038. Las tasas de curación clínica en la C1 fueron del 78,8% en pacien-
bles secundarias de la eficacia (excepto TSC y eficacia global), la comparación
tes tratadas con Fluomizin® y del 76,7% en las pacientes tratadas con clindamicina
entre los grupos de tratamiento se realizó utilizando la prueba de χ . La TSC y la
en la fase 1. En la fase 2, las tasas de curación clínica en la C1 fueron del 83,7%
eficacia global se compararon mediante la prueba de Mann-Whitney. Los datos
en las pacientes tratadas con Fluomizin® y del 81,0% en las pacientes tratadas
demográficos, los AA y otros parámetros de seguridad se tabularon y analizaron
con clindamicina. Las tasas de curación clínica para toda la población PPS e ITT
descriptivamente.
también fueron más altas para Fluomizin® (PPS: 81,5%, ITT: 79,7%) en comparación
2
con la clindamicina (PPS: 78,4%, ITT: 78,7%).
Análisis intermedio
Se realizó un análisis intermedio (según se especifica en el protocolo) para volver
a evaluar el tamaño de la muestra en el momento en que se dispuso del parámetro
principal para 115 pacientes. Basándose en los resultados del análisis intermedio,
el tamaño de la muestra se fijó en 315 pacientes.
112
113
Fase
N
Tratamiento
N
N
Proporción
perdidas
curadas curadasa
Diferencia Fluomizin® - clindamina
Tasa de mejoría clínica: Las tasas de mejoría clínica en pacientes tratadas con
Dif. Obs.
Fluomizin® y pacientes tratadas con clindamicina fue del 88,6% y 92,3% en la C1,
IC 95%
Valor p2b
y 79,3% y 85,3% en la C2. La proporción de pacientes que mejoraron clínicamente
Fase 1
Fluomizin
®
Clindamicina
52
–
41
0,788
44
1
33
0,767
0,021
-0,1454
0,02202
en la C1 y C2 (análisis combinado) fue del 75,3% en el grupo de Fluomizin® y del
83,0% en el grupo de la clindamicina.
0,1875
Recidiva de la VB: la recidiva de la vaginosis bacteriana se analizó basándose en
Fase 2
Fluomizin
86
–
72
0,837
Clindamicina
79
–
64
0,810
®
Análisis de confirmación
0,027
-0,0919
0,00177
2 definiciones diferentes:
0,1461
p1 (0,02202) x p2 (0,00177) = 0,00004
Las pacientes perdidas no se incluyeron en el análisis.
Estimación de probabilidad máxima unilateral
IC = intervalo de confianza, Dif. = diferencia, N = número de pacientes, Obs. = observada,
PPS = población por el protocolo.
a
• Curada en la C1 y no mejorada en la C2 (según se especifica en el protocolo).
• Curada en la C1 y no curada en la C2 (retrospectivamente).
b
El análisis retrospectivo de la recidiva de la VB, en que la recidiva se basa en el estado de curación en ambas visitas, se consideró clínicamente más relevante puesto
Basándose en los datos combinados de la fase 1 y fase 2, el límite inferior del
intervalo de confianza del 95% para la diferencia entre Fluomizin® y clindamicina
fue -0,0693 en el análisis PPS y -0,0821 en el ITT, y sustancialmente por debajo del
que también incluía a todas las pacientes con deterioro después de la curación
inicial en la visita C1. Para este análisis, las tasas de recidiva fueron mayores en el
grupo de Fluomizin® (13,5%) que en el grupo de la clindamicina (9,2%). Usando la
margen de no inferioridad preespecificado de -0,15.
definición según se especifica en el protocolo para la recidiva de la VB, las tasas
Los análisis de sensibilidad, incluyendo definiciones ligeramente diferentes del
clindamicina.
análisis PPS e ITT, respaldaron todos el análisis PPS con p1 x p2 por debajo de
de recidiva fueron del 12,3% en el grupo de Fluomizin® y del 5,3% en el grupo de
0,0038.
Criterios de Amsel individuales: Los criterios de Amsel fueron bastante compara-
Variables secundarias:
mó lo siguiente: el 43,8% de las pacientes tratadas con clindamicina y el 38,0% de
Tasa de curación clínica en la C2: el análisis PPS final de la tasa de curación clínica en la C2 también indicó no inferioridad (p1 x p2 = 0,00017) de Fluomizin® en
comparación con la clindamicina. Las tasas de curación clínica para toda la población PPS e ITT fueron al menos tan altas para Fluomizin® (PPS: 79,5%, ITT: 74,8%)
en comparación con la clindamicina (PPS: 77,6%, ITT: 74,8%). Basándose en los
datos combinados de la fase 1 y fase 2, el límite inferior del intervalo de confianza
del 95% para la diferencia entre Fluomizin® y clindamicina fue -0,0828 en el análisis
PPS y -0,0981 en el ITT, y sustancialmente por debajo del margen de no inferioridad
preespecificado de -0,15. Estos resultados confirman los resultados en la visita C1
y demuestran la eficacia a largo plazo del tratamiento con Fluomizin®.
bles, con ligeras diferencias, aunque no clínicamente relevantes. En la C2, se inforlas tratadas con Fluomizin® presentaron un pH vaginal > 4,5. Para el 20% de las pacientes tratadas con Fluomizin® y el 16,8% de las tratadas con clindamicina, se refirieron síntomas de flujo vaginal. La presencia de más del 20% de células indicadoras
en el flujo vaginal fue del 16,7% en el grupo de Fluomizin® y del 13,9% en el grupo
de clindamicina. Se informó un olor a pescado del flujo con una gota de KOH para
el 16,7% y 12,4% de las pacientes tratadas con Fluomizin® y las pacientes tratadas
con clindamicina, respectivamente. Los valores en la C1 fueron comparables.
Puntuación total de los síntomas: No se detectó ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento para la TSC en la visita de inicio
114
115
y en las 2 visitas de control. Las TSC medias disminuyeron en ambos grupos de
el estado de la mejoría en la visita C2, se observaron una tasas totales de fracaso
tratamiento de aproximadamente 4 en la visita de inicio a 1 en la C2.
similares del 19,0% y 14,5% para Fluomizin® y la clindamicina respectivamente, en
que la tasa de fracaso fue menor en el grupo de Fluomizin® (6,7%) que en el de la
Grado lactobacilar: Los grados lactobacilares vaginales fueron comparables entre
clindamicina (9,2%).
los grupos de tratamiento. La presencia de una flora anormal de grado III se redujo
al 12% (C1) y 10,7% (C2) en el grupo de Fluomizin® y de forma similar en el grupo
Resultados - Seguridad
de clindamicina al 16,8% (C1) y 11,7% (C2). Parece que una flora lactobacilar
normal (grado I) fue más frecuente en el grupo de Fluomizin® que en el grupo de
Acontecimientos adversos:
clindamicina.
Se notificaron 297 AA durante este estudio de 139/316 pacientes. Las pacientes tratadas con Fluomizin® refirieron 134 AA y las pacientes tratadas con clindamicina su-
Presencia de especies de cándida: En la C1, se registró presencia de Candida
frieron 163 AA. La proporción de pacientes que notificaron al menos un AA fue menor
spp. para el 13,3% y 11,2% de las pacientes tratadas con Fluomizin® y clindamici-
en el grupo de Fluomizin® (40,5%) que en el grupo de la clindamicina (47,5%). La
na, respectivamente. En la C2, el 9,3% de las pacientes tratadas con Fluomizin y
mayoría de las pacientes con AA, experimentaron AA de intensidad leve o moderada.
el 14,6% de las tratadas con clindamicina dieron positivo para Candida spp.
La mayoría de las pacientes que experimentaron un AA de los dos grupos de tra-
®
tamiento, refirieron AA que se consideraron no relacionados o improbablemente
Número de leucocitos: En la visita inicial, aproximadamente el 30% de las pa-
relacionados con el tratamiento del estudio. Los AA relacionados (probablemente,
cientes de ambos grupos de tratamiento tenían más de 10 leucocitos por célula
posiblemente o definitivamente) con el tratamiento del estudio fueron referidos por
epitelial. La tasa de pacientes con recuentos de leucocitos > 10 se redujo a apro-
una proporción más baja de pacientes del grupo de Fluomizin® (17,8%) que del
ximadamente una tercera parte en la C1 y C2, sin diferencias evidentes entre los
grupo de la clindamicina (20,9%). Los AA notificados con más frecuencia con Fluo-
grupos de tratamiento.
mizin® fueron flujo vaginal (9,2%), prurito vulvovaginal (4,9%) y candidiasis vaginal
(4,9%). Un 8,5% y 5,2% de las pacientes tratadas con clindamicina refirieron prurito
Valoración global de la eficacia: No se observaron diferencias significativas en
vulvovaginal y candidiasis vaginal, respectivamente.
la eficacia global entre los grupos de tratamiento. En la C2, aproximadamente el
75% de las pacientes de los dos grupos de tratamiento calificaron la eficacia global
No murió ninguna paciente durante el estudio ni se notificaron AAG.
como muy buena o buena. Los investigadores realizaron valoraciones similares,
Fluomizin®
Clindamicina
Total
(n = 163)
(n = 153)
(n = 316)
134
163
297
Número de AA relacionados
54
48
102
Número (%)b de pacientes con AA
66 (40,5)
73 (47,7)
139 (44,0)
29 (17,8)
31 (20,3)
60 (19,0)
aproximadamente el 71% calificó la eficacia global como muy buena o buena.
Tasa total de fracaso (análisis retrospectivo): La tasa total de fracaso incluyó
a las pacientes que experimentaron recidiva de la VB, fracaso del tratamiento y
otros fracasos, y se consideró un parámetro clínico más importante para valorar los
efectos del tratamiento que la tasa de recidiva de la VB. Basándose en el estado
de curación en las visitas C1 y C2, se observaron unas tasas totales de fracaso
comparables del 23,9% y 24,3% para Fluomizin® y la clindamicina respectivamente, en que la tasa de fracaso fue menor en el grupo de Fluomizin® (10,4%) que en
el de la clindamicina (15,2%). Basándose en el estado de curación en la visita C1 y
Número de AA
a
Número (%) de pacientes con AA relacionados
b
a
Definitivamente relacionados, probablemente relacionados o posiblemente relacionados.
Los porcentajes se basan en el número total de pacientes por grupo de tratamiento.
AA = acontecimiento adverso, N = número de pacientes.
a
b
116
117
El 8,6% de las pacientes tratadas con Fluomizin® y el 6,5% de las pacientes tratadas en el grupo de la clindamicina notificaron AA intensos. No murió ninguna
Conclusiones:
paciente durante el estudio ni se notificaron AAG.
• El estudio demostró que Fluomizin® es no inferior a la clindamicina con
respecto a la curación clínica entre 3 y 14 días después de finalizar el tra-
Tolerabilidad:
tamiento.
En las visitas C1 y C2, la mayoría de los investigadores y las pacientes (> 90%)
• La tasa de curación entre 3 y 14 días después de finalizar el tratamiento fue
calificaron la tolerabilidad global del tratamiento como muy buena o buena tanto en
mayor con Fluomizin® que con clindamicina.
el grupo de Fluomizin® como en el grupo de clindamicina, sin diferencias evidentes
• Las tasas de curación, entre 2 y 6 semanas después de finalizar el trata-
entre los grupos de tratamiento.
miento logradas con Fluomizin®, fueron al menos tan altas como las logradas
con clindamicina, lo que indica la no inferioridad de Fluomizin® respecto de
clindamicina en cuanto a la eficacia a largo plazo.
Candidiasis:
La proporción de pacientes diagnosticadas de candidiasis vulvovaginal en la C1
• La mayoría de las variables secundarias de la eficacia incluida la mejo-
fue similar en el grupo de Fluomizin (3,2%) y en el de la clindamicina (2,7%), mien-
ría clínica, la presencia de cándida, criterios de Amsel individuales, grado
tras que la proporción de pacientes diagnosticadas de candidiasis vulvovaginal en
lactobacilar, puntuación total de los síntomas, número de leucocitos en la
la C2 fue menor en el grupo de Fluomizin (2,8%) que en el de clindamicina (5,8%).
secreción vaginal y valoración global de la eficacia respaldaron la variable
®
®
principal sin diferencias evidentes entre los grupos de tratamiento.
• La recidiva de la VB fue mayor entre las pacientes tratadas con Fluomizin®
en comparación con las pacientes del grupo de clindamicina.
• La tasa de fracaso del tratamiento fue menor entre las pacientes tratadas
con Fluomizin® en comparación con las pacientes del grupo de clindamicina.
• Las tasas totales de fracaso que incluían tanto las recidivas como los fracasos fueron equiparables en los 2 grupos de tratamiento.
• Una proporción más baja de pacientes del grupo de Fluomizin® que del
grupo de clindamicina refirieron AA relacionados con el tratamiento del estudio.
• No se observaron AA graves.
• Fluomizin® fue seguro y se toleró bien.
• La proporción de pacientes diagnosticadas de candidiasis vulvovaginal en
la C2 fue menor en el grupo de Fluomizin®.
118
119
Tratamiento local de infecciones vaginales con 10 mg de cloruro
de decualinio (Fluomycin® N) o 200 mg de povidona yodada (Betaisodona)
Estudio clínico FLU193
Producto experimental,
• Fluomycin® (nombre anterior = Fluomycin® N) Nourypharma
dosis y vía de
• Comprimidos vaginales que contienen 10 mg de cloruro de
administración, n.º de lote
decualinio
• 1 comprimido vaginal al día durante 6 días; los comprimidos vaginales se introducen profundamente en la vagina (preferiblemente en
SINOPSIS
decúbito con las piernas flexionadas)
Centros del estudio
7 centros en Alemania
Publicación (bibliografía)
Petersen et al., 2002
Período del estudio (años)
Septiembre 1993 – julio 1995
Fase clínica
III – IV
Objetivos
Evaluación de la eficacia y la tolerabilidad del cloruro de decualinio
• N.º de lote 380013
en comparación con la povidona yodada tras la aplicación local en
infecciones vaginales de diferentes etiologías
Metodología
Estudio multicéntrico, controlado, aleatorizado y a doble ciego
Aleatorización
Bloques permutados aleatoriamente, bloques de 6
Número de pacientes
Cloruro de decualinio Povidona yodada
Total (n = 180)
121
59
Vaginosis bacteriana
48
25
Flujo vaginal
45
20
Edad de las pacientes
Candidiasis23
12
Tricomoniasis5
2
Duración del tratamiento
6 días
Exámenes de control
Control 1: 5-7 días después del final del tratamiento
Control 2: 3-4 semanas después del control 1 (seguimiento)
Tratamiento de
• Betaisodona Mundipharma
referencia, dosis y vía de
• Óvulos vaginales que contienen 200 mg de povidona yodada
administración, N.º de
• 1 óvulo vaginal al día durante 6 días; los comprimidos vaginales se
lote
introducen profundamente en la vagina (preferiblemente en decúbito
con las piernas flexionadas)
• N.º de lote DL271
Medicación / tratamiento
concomitante
Criterios de evaluación
• Evaluación de la secreción vaginal (cantidad, aspecto, color, olor,
18-68 años
consistencia)
• pH de la secreción vaginal
• Vaginosis bacteriana (según los criterios de Amsel)
• Prueba de aminas
• Candidiasis vulvovaginal (cultivo fresco, positivo)
• Examen microscópico: número de lactobacilos por campo de
• Tricomoniasis (fresco, clínico)
visión (1000x), leucocitos polimorfonucleares por campo de visión
• Mayor de 18 años
(400x), grado de pureza de la flora vaginal (según Schmitt), células
• Consentimiento informado
indicadoras, presencia de microorganismos patógenos (cocos,
• Menor de 68 años
bacilos, Trichomonas vaginalis, Candida spp.)
• Embarazo/lactancia
• Cultivo: indicios de microorganismos patógenos utilizando méto-
• Hipersensibilidad al cloruro de decualinio/povidona yodada
dos de examen microbiano específicos
• Tiropatía / infecciones urinarias / enfermedades inmunodepresoras
• Evaluación de la eficacia y la tolerabilidad de los medicamentos en
• Enfermedades venéreas de declaración obligatoria (sífilis, gonorrea)
• Infecciones por herpes genital, clamidia
• Tratamiento antiinfeccioso en las 4 semanas previas al inicio del estudio
• Sin consentimiento informado
• «Puntuación total de los síntomas» (flujo, escozor, prurito, enrojecimiento de la vulva/vagina)
Diagnóstico y criterios de inclusión • Flujo vaginal bacteriano (cultivo fresco, clínico, positivo)
Criterios de exclusión
Ninguno
ambos exámenes de control, y de los investigadores y las pacientes
Métodos estadísticos
Estadísticas de confirmación:
• Prueba U de Wilcoxon-Mann-Whitney, bilateral: «puntuación total
de los síntomas»
Estadísticas descriptivas:
• Todos los demás parámetros
120
121
RESUMEN – CONCLUSIONES
Resultados de eficacia
Los resultados del ensayo se evaluaron en general y por grupos de tratamiento individuales.
En general, la equivalencia terapéutica del medicamento experimental
Fluomycin® y el medicamento de referencia Betaisodona ha mejorado en el
nivel de significación del 5% según la expresión del parámetro experimental
«puntuación total de los síntomas» (cambio respecto al valor basal).
En el grupo de pacientes tratadas con Fluomycin® durante 6 días (n = 121),
la «puntuación total de los síntomas» disminuyó de 5,13 ± 2,31 (media ± DE)
en el examen inicial a 1,76 ± 1,59 en el primer examen de control y hasta
1,33 ± 1,36 en el segundo examen de control. En el grupo de pacientes
tratadas con el medicamento de referencia Betaisodona durante 6 días (n
= 59), la puntuación total de los síntomas disminuyó de 5,08 ± 1,97 (media
± DE) en el examen inicial a 1,47 ± 1,19 en el primer examen de control
y hasta 0,96 ± 1,21 en el segundo examen de control. En el momento del
primer examen de control, hubo una reducción de la puntuación total de los
síntomas de 3,32 ± 2,36 en el grupo de Fluomycin® y de 3,61 ± 2,19 en el
grupo de Betaisodona, en comparación con el examen inicial. La diferencia
media en el cambio respecto al valor basal de los dos grupos de tratamiento
se calculó que era de -0,29 (intervalo de confianza del 95%: -1,02 – 0,44).
La vaginosis bacteriana fue tratada satisfactoriamente con cualquiera de
los dos medicamentos. En el primer examen de control, hubo evidencias de
que la flora de lactobacilos estaba menos dañada y que el grado de pureza
I o II había mejorado significativamente tras el tratamiento con Fluomycin®
en comparación con el tratamiento con Betaisodona. Sin embargo, en el
segundo examen de control ya no pudieron detectarse estas diferencias.
Para ambos tratamientos, la tasa de curación fue del 75% en el segundo
examen de control.
El flujo vaginal fue tratado satisfactoriamente con cualquiera de los dos medicamentos. Ambos medicamentos redujeron significativamente el número
de microorganismos típicos en el flujo vaginal bacteriano (estreptococos,
enterococos, E. coli), el pH vaginal y el número de leucocitos. La flora de Dóderlein se restableció en ambos casos. La tasa de curación fue del 70% en
el primer examen de control y del 79% en el segundo para Fluomycin®, y del
66% en el primer examen de control y 73% en el segundo para Betaisodona.
Se produjeron recidivas después de ambos tratamientos.
Los dos medicamentos analizados fueron eficaces contra las infecciones
por cándida. El resultado es comparable a los antimicóticos de uso habitual
como los derivados de azoles y la nistatina. La tasa de curación de Fluomycin® del 78% en el primer examen de control aumentó al 84% en el segundo
examen de control. Los valores correspondientes de Betaisodona fueron el
68% en el primero y 89% en el segundo. Debido al número reducido de
pacientes en el segundo examen de control, este último porcentaje debe
interpretarse con precaución. Asimismo, se ha demostrado que tanto para
Fluomycin® como para Betaisodona el riesgo de recidiva no aumentó.
Dado el número reducido de pacientes tratadas por infección de tricomoniasis, no fue posible realizar una evaluación concluyente del tratamiento
de la tricomoniasis con ninguno de los dos medicamentos del estudio. Sin
embargo, hubo indicios de que el protozoo Trichomonas vaginalis fue moderadamente sensible al cloruro de decualinio (Fluomycin®). Tres de las cinco
pacientes tratadas con Fluomycin® mostraron una mejoría completa de los
síntomas en el segundo examen de control. El resultado del cultivo continuó
siendo positivo en dos de las cinco pacientes del grupo experimental, y en
una de las dos pacientes del grupo de referencia.
Resultados de seguridad
La tolerabilidad de los dos medicamentos puede describirse en general
como buena. En el primer examen de control, el investigador valoró la tolerabilidad del medicamento experimental y del medicamento de referencia
como buena o muy buena en aproximadamente el 95% de los casos. Se
notificaron reacciones adversas al medicamento o acontecimientos adversos en 7 de 121 (5,8%) casos en el grupo de Fluomycin®. Se informaron
dos casos de hemorragia con el tratamiento con Fluomycin®, ambos desaparecieron espontáneamente tras suspender el tratamiento. En ninguno
122
123
de los dos casos se facilitaron datos sobre la causalidad. No obstante, la
Eficacia y seguridad de Fluomycin® N en el tratamiento de la colpitis aguda
causalidad es posible o probable dada la recuperación espontánea tras la
(flujo vaginal, escozor vaginal, prurito vaginal)
suspensión del tratamiento. Asimismo, se produjeron dos casos de sensa-
Estudio clínico FLU399
ción de picor y un caso de cada de enrojecimiento, sensación de escozor,
flujo, cistitis, cefalea (causalidad posible), fiebre ligera y exantema cutáneo.
SINOPSIS
No se notificaron necrosis ni úlceras de la membrana mucosa, como se han
Centros del estudio
30 ginecólogos en Alemania
informado previamente para el tratamiento de la balanitis con Dequadin. En
Publicación (bibliografía)
–
el grupo de tratamiento de referencia, se notificaron reacciones adversas
Período del estudio (años)
Junio 1999 – octubre 1999
al medicamento o acontecimientos adversos en 11 de 59 (18,6%) casos.
Fase clínica
IV
El síntoma más frecuente fue la aparición de escozor durante el tratamiento
Objetivos
Recopilación de datos referentes a la utilización, eficacia y seguridad de Fluomycin® N en el tratamiento de la colpitis aguda en la
con Betaisodona (6 casos), lo que indica una reacción de intolerabilidad
práctica diaria
del medicamento. En dos casos se notificó oligometrorragia. Es posible que
exista una relación causal con el medicamento del estudio. En dos casos,
Metodología
Estudio de utilización de medicamentos no intervencionista de
régimen abierto, prospectivo
las pacientes refirieron cefalea. Según el investigador, es posible que exista
una relación causal. Además, se produjo un caso de cada de sensación de
Aleatorización
Ninguna
picor (causalidad probable) y flujo.
Número de pacientes
Total 446100,0%
Subgrupos:
Conclusión
Flujo vaginal
213
47,8%
Vaginosis bacteriana
126
28,3%
Con respecto a la eficacia terapéutica («puntuación total de los síntomas»
Candidiasis97
21,7%
en general) y el espectro antimicrobiano (análisis en los subgrupos clínicos),
Tricomoniasis10
2,2%
Fluomycin® es un tratamiento equivalente a Betaisodona especialmente en
Edad de las pacientes
16-78 años
las infecciones bacterianas (VA, VB) y/o por cándida. Además, Fluomycin
Diagnóstico e inclusión
Colpitis aguda con los síntomas siguientes:
®
se tolera bien, de forma similar a la Betaisodona. En aproximadamente el
• Flujo vaginal
95% de los casos, la tolerabilidad de ambos medicamentos se ha calificado
• Escozor vaginal
• Prurito vaginal
por el investigador y la paciente como buena o muy buena.
Criterios
Ninguno
Criterios de exclusión
Fluomycin® N, no se dieron instrucciones con respecto al curso de
Producto experimental,
tratamiento o medidas concomitantes
dosis y vía de
administración, n.º de lote
Duración del tratamiento
6 días
Exámenes de control
2-3 días después del final del tratamiento
Tratamiento de referencia,
Ninguno
dosis y vía de administración
N.º de lote
124
125
Medicación / tratamiento
Ninguno
RESUMEN - CONCLUSIONES
concomitante
Criterios de evaluación
• Valoración de la evolución de los síntomas
Fluomycin® N fue prescrito exclusivamente por los médicos según la ficha
• Valoración cualitativa del flujo vaginal (valor pH, color, consisten-
técnica (1 comprimido vaginal al día durante 6 días). Solo 1 paciente fue
cia, olor, prueba de aminas)
tratada con 2 comprimidos vaginales al día durante 3 días.
• Examen microscópico de la secreción vaginal (grado de pureza
de la flora vaginal, presencia de patógenos, número de lactobaci-
Resultados de eficacia
los y leucocitos)
Métodos estadísticos
• Evaluación de la eficacia y la tolerabilidad del medicamento por
Los datos recopilados de este estudio de utilización del fármaco fueron eva-
el investigador y la paciente
luados en general y por grupos de tratamiento individual determinados de
• Aparición de reacciones adversas
infección bacteriana mixta (flujo vaginal), vaginosis bacteriana, candidiasis
Los datos de este estudio de utilización del fármaco se evalúan de
y tricomoniasis.
forma descriptiva
En cuanto a los síntomas clínicos (flujo vaginal, enrojecimiento, escozor vaginal y prurito vaginal), se observó una clara mejoría con el tratamiento. Aunque 303 pacientes (67,9%) mostraban tres o cuatro síntomas en el examen
inicial, solo 42 pacientes (9,4%) los mostraban en el examen de control. Correspondientemente, el examen del flujo vaginal y el análisis microscópico
mostraron una regeneración de la flora vaginal fisiológica y una reducción
de los microorganismos facultativos patógenos.
La evaluación de la eficacia por el investigador y la paciente concuerdan
con el desarrollo positivo de los síntomas clínicos. Según los investigadores, Fluomycin® N mostró una eficacia «muy buena» o «buena» en el 77,8%
de los casos. El 82,6% de las pacientes tratadas calificaron la eficacia de
Fluomycin® N como «muy buena» o «buena».
Para todos los subgrupos de diagnóstico determinado posteriormente, se
observó una regeneración de la flora vaginal similar a la observada en general y una reducción de los patógenos respectivos. La evaluación de la
eficacia por el investigador y la paciente fue en todos los subgrupos tan
buena como en general. Estos datos indican que todos los pacientes, independientemente del subgrupo de diagnóstico, se benefician por igual del
tratamiento.
Resultados de seguridad
No se notificaron reacciones adversas durante este estudio. Según la evaluación del investigador, la tolerabilidad de Fluomycin® N fue «muy buena»
126
o «buena» para el 95,2% de las pacientes. El 95,0% de las pacientes califi-
ANEXO 7: INFORMACIÓN DEL PRODUCTO
caron la tolerabilidad como «muy buena» o «buena».
Se observó una valoración similar para cada uno de los cuatro subgrupos de
FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
infección bacteriana mixta (flujo vaginal), vaginosis bacteriana, candidiasis
y tricomoniasis.
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
También cabe destacar el alto porcentaje de pacientes embarazadas
Fluomizin® 10 mg comprimidos vaginales.
(13,5%) que se trataron en este estudio. El análisis de la tolerabilidad en
este subgrupo no mostró diferencias significativas con la tolerabilidad glo-
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
bal, lo que indica que Fluomycin® N es apto para el tratamiento durante el
Cada comprimido contiene 10 mg de cloruro de decualinio. Para ver la lista completa
embarazo.
de los excipientes, ver sección 6.1.
Conclusión
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido vaginal.
Este estudio de utilización de medicamentos mostró que el tratamiento con
Los comprimidos vaginales son de color blanco o casi blancos, ovalados y biconve-
Fluomycin® N da lugar a una mejoría de los síntomas clínicos, una regeneración
xos, con unas dimensiones aproximadas de 19 mm de longitud, 12 mm de ancho y 6,3
de la flora vaginal y una reducción de los microorganismos patógenos en la
mm de grosor.
práctica clínica diaria e independientemente del subgrupo analizado (infección
bacteriana mixta, vaginosis bacteriana, candidiasis, tricomoniasis).
4. DATOS CLÍNICOS
No se informaron reacciones adversas durante este estudio y la tolerabilidad
4.1 Indicaciones terapéuticas
ha sido calificada por el investigador y la paciente como «muy buena» o
Fluomizin® está indicado para el tratamiento de la vaginosis bacteriana (ver sección 4.4).
«buena» en aproximadamente el 95% de los casos.
Se deben tener en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de los
agentes antibacterianos.
4.2 Posología y forma de administración
Posología
Un comprimido vaginal diario durante seis días.
Los comprimidos vaginales se insertan profundamente en la vagina por la noche antes
de irse a dormir. Esto se puede realizar mejor en posición reclinada con las piernas
ligeramente flexionadas.
El tratamiento debe interrumpirse durante la menstruación y continuarse posteriormente.
127
128
129
Aunque el flujo y la inflamación suelen aliviarse al cabo de 24 a 72 horas, se continuará
No se dispone de datos sobre la eficacia y la seguridad del tratamiento de la vaginosis
el tratamiento incluso en caso de no sentir molestias subjetivas (prurito, flujo, olor). Si el
bacteriana en mujeres menores de 18 años o mayores de 55 años.
tratamiento dura menos de 6 días puede ocurrir una recaída.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Mujeres mayores de 55 años
Las sustancias aniónicas, como jabones, detergentes y surfactantes, pueden reducir la
No se dispone de datos sobre la eficacia y la seguridad del cloruro de decualinio en
actividad antimicrobiana del cloruro de decualinio. Por tanto, no se recomienda el uso
mujeres mayores de 55 años.
intravaginal simultáneo de jabones, espermicidas o lavados vaginales.
Población pediátrica
Fluomizin® no debilita la funcionalidad de los preservativos de látex. No se dispone de
No se dispone de datos sobre la eficacia y la seguridad del cloruro de decualinio en
datos sobre su interacción con preservativos que no sean de látex ni con otros méto-
menores de 18 años.
dos anticonceptivos intravaginales, por lo que no se recomienda su uso concomitante
con Fluomizin®.
Forma de administración
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Vía vaginal.
Embarazo
4.3 Contraindicaciones
Los datos limitados de cuatro estudios clínicos en 181 pacientes embarazadas no indi-
Hipersensibilidad al(a los) principio(s) activo(s) o a alguno de los excipientes mencio-
caron ningún efecto adverso sobre la gestación ni sobre el feto o el neonato.
nados en la sección 6.1.
No se han realizado estudios de toxicidad para la reproducción con animales porque
Ulceración del epitelio vaginal y de la porción vaginal del útero.
la exposición sistémica al cloruro de decualinio que puede esperarse después de la
administración vaginal es reducida.
Las mujeres jóvenes que no han tenido la menstruación y que, por tanto, no han alcanzado la madurez sexual no deben usar Fluomizin®.
Fluomizin® sólo debe administrarse durante el embarazo, si es estrictamente necesario.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Lactancia
Para minimizar la exposición del neonato al cloruro de decualinio, los comprimidos
La exposición sistémica de la mujer lactante a Fluomizin® es reducida. Por tanto, no se
vaginales no deben utilizarse durante las 12 horas anteriores al nacimiento.
esperan efectos nocivos para el neonato o el lactante durante el periodo de lactancia.
Fluomizin® puede administrarse durante la lactancia si se indica clínicamente.
No se dispone de datos sobre la eficacia y la seguridad del tratamiento repetido en
pacientes que no han respondido o han sufrido una recaída inmediatamente después
Para minimizar la exposición del neonato al cloruro de decualinio, los comprimidos
del tratamiento inicial con Fluomizin . Si los síntomas persisten al final del tratamiento o
vaginales no deben utilizarse durante las 12 horas anteriores al nacimiento.
®
en caso de recidiva, los pacientes deben consultar a su médico.
Fertilidad
La administración de una dosis diaria más elevada o de un tratamiento inicial más prolongado de lo recomendado puede aumentar el riesgo de ulceración vaginal.
No se han realizado estudios en animales sobre los efectos en la fertilidad.
130
131
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar
reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medica-
máquinas.
mentos de Uso Humano: www.notificaram.es.
4.8 Reacciones adversas
4.9 Sobredosis
En ensayos clínicos se han notificado los siguientes efectos adversos que posible o
No se han comunicado casos de sobredosis. No obstante, la administración de una
probablemente pueden estar relacionados con el cloruro de decualinio.
dosis diaria más elevada puede causar ulceraciones vaginales. En caso de sobredosis
con efectos adversos, se puede realizar un lavado vaginal.
Dentro de cada intervalo de frecuencia se presentan los efectos adversos en orden
decreciente de gravedad.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Sistema de Clasificación de órganos Frecuentes Poco frecuentes
Grupo farmacoterapéutico
(≥1/100 a <1/10)
(≥1/1.000 a <1/100)
Antiinfeccioso y antiséptico ginecológico; derivados de la quinolina.
candidiasis vaginal vaginitis bacteriana,
Código ATC: G01A C05.
Infecciones e infestaciones
infección dérmica
fúngica, vulvitis,
El cloruro de decualinio es un agente antiinfeccioso y antiséptico perteneciente a la
vulvovaginitis
clase de compuestos cuaternarios de amonio.
Trastornos del sistema nervioso
cefalea
Trastornos gastrointestinales náuseas
Trastornos del aparato reproductor
Mecanismo de acción
El cloruro de decualinio es una sustancia con actividad superficial. El principal meca-
y de la mama
flujo vaginal,
hemorragia vaginal,
nismo de acción es el aumento en la permeabilidad de las células bacterianas y la pér-
prurito vulvovaginal,
dolor vaginal
dida subsiguiente de su actividad enzimática, lo cual finalmente trae como resultado la
sensación de ardor
vulvovaginal muerte de la célula bacteriana.
El cloruro de decualinio presenta una actividad bactericida rápida.
Durante la experiencia posterior a la comercialización se notificaron los siguientes efectos adversos (frecuencia no conocida):
El cloruro de decualinio de los comprimidos vaginales ejerce su acción localmente
- Trastornos del aparato reproductor y de la mama: ulceración y maceración del epitelio
dentro de la vagina.
vaginal, sangrado uterino, enrojecimiento, sequedad vaginal
- Infecciones e infestaciones: cistitis
Relación farmacocinética/farmacodinámica
- Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: fiebre, reacciones
No se ha establecido para Fluomizin® ningún determinante PK/PD de la eficacia impor-
alérgicas
tante. Como el efecto bactericida del cloruro de decualinio se produce en el curso de
30 a 60 minutos, se considera que la máxima concentración local durante la primera
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su
autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo
hora posterior a la aplicación es decisiva para la eficacia.
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Mecanismo(s) de resistencia
Bacterias anaerobias
Se desconocen los mecanismos que determinan la resistencia intrínseca de algunos
Atopobium spp.
patógenos. Hasta la fecha no se ha observado ningún mecanismo de resistencia ad-
Bacteroides spp.
quirida.
Fusobacteria
Gardnerella vaginalis
Puntos de corte
Prevotella spp.
Ningún organismo consultor ha definido puntos de corte para el cloruro de decualinio,
Peptostreptococci
y no se ha determinado ninguna relación entre la concentración mínima inhibitoria y
Poryphyromonas spp.
la eficacia clínica. Por tanto, la información sobre sensibilidad de la tabla siguiente es
descriptiva y se basa en las concentraciones que pueden alcanzarse en la vagina (ver
Especies para las que la resistencia adquirida puede ser un problema
sección 5.2) y los datos de CMI correspondientes para los patógenos.
Ninguna conocida
La prevalencia de la resistencia adquirida puede variar geográficamente y a lo largo
Organismos intrínsecamente resistentes
del tiempo para determinadas especies, y conviene estudiar la información local sobre
Bacterias Gram-negativas
la resistencia, en particular cuando se tratan infecciones intensas. Cuando la preva-
Proteus sp.
lencia local de la resistencia sea tal que la utilidad del medicamento contra al menos
Chlamydia trachonatis
algunos tipos de infección sea cuestionable, debe buscarse el asesoramiento de un
Otros microorganismos
experto.
Trichomonas vaginalis
Especies frecuentemente sensibles
5.2. Propiedades farmacocinéticas
Bacterias aerobias Gram-positivas
Después de disolver un comprimido vaginal de Fluomizin® (10 mg de cloruro de de-
Enterococcus faecalis
cualinio) en una cantidad estimada en 2,5 a 5 ml de fluido vaginal, la concentración de
Lactobacillus spp.
cloruro de decualinio en el fluido vaginal es 2000 - 4000 mg/l.
Staphylococcus aureus
Streptococcus agalactiae (streptococci grupo B)
Los datos preclínicos indican que después de su aplicación vaginal el cloruro de de-
Streptococcus pyogenes (streptococci grupo A)
cualinio solamente se absorbe en una cantidad muy pequeña.
Bacterias aerobias Gram-negativas
Por tanto, la exposición sistémica a Fluomizin® es insignificante y no se dispone de más
Enterobacter spp.
datos farmacocinéticos.
Escherichia coli
Klebsiella spp.
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
Pseudomonas spp.
Dada la insignificante exposición sistémica al cloruro de decualinio administrado por
Serratia spp.
vía intravaginal, es poco probable que Fluomizin® provoque efectos tóxicos sistémicos.
Los estudios in vivo e in vitro con cloruro de decualinio no han aportado ningún indicio
de potencial mutagénico.
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No se han realizado estudios de toxicidad para la reproducción con cloruro de decua-
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
linio.
Gedeon Richter Plc
Un estudio con conejos mostró la buena tolerancia vaginal de Fluomizin .
®
H-1103 Budapest
Gyömró́i út 19-21
6. DATOS FARMACÉUTICOS
Hungría
6.1. Lista de excipientes
Lactosa monohidrato.
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Celulosa microcristalina.
75159
Estearato de magnesio.
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
6.2. Incompatibilidades
Diciembre 2011
Fluomizin® es incompatible con jabones y otros surfactantes aniónicos.
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
6.3.Periodo de validez
Julio 2014
3 años.
La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en la pá6.4. Precauciones especiales de conservación
gina Web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS)
No requiere condiciones especiales de conservación.
http://www.aemps.gob.es/
6.5. Naturaleza y contenido del envase
Blísters de PVC/PE/PVdC/aluminio.
Envases de 6 comprimidos vaginales.
6.6. Instrucciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Fluomizin® contiene excipientes que no se disuelven totalmente, de forma que ocasionalmente se pueden encontrar restos del comprimido en la ropa interior. Esto no reviste
importancia en relación con la eficacia del tratamiento con Fluomizin®.
En casos raros de vagina muy seca, es posible que el comprimido vaginal no se disuelva y se expulse en forma intacta. Como consecuencia, el tratamiento no resulta óptimo.
Con el fin de prevenir este efecto, se puede humedecer el comprimido vaginal con una
gota de agua antes de su inserción en una vagina muy seca.
El paciente debe usar una compresa sanitaria o un salva slip. No se producen alteraciones en el color en la ropa interior.
FLU03-05/2015
Al cuidado de la salud de la mujer desde 1901