Fármacos y Embarazo - Departamento de Farmacología y Terapéutica

Fármacos y
E
mbarazo
Dra. Stephanie Viroga.
Asistente del Departamento
de Farmacología y Terapéutica
Residente Clínica Ginecotológica B
Medicamentos y Embarazo
Defectos congénitos en la población general 2-4%, menos del 1% atribuible a
medicamentos
Alto consumo de medicamentos en el embarazo:
datos uruguayos 96% de las embarazadas, de las cuales el 78% consume 2 o
más medicamentos
Hasta un 50% de los embarazos no son planeados: riesgo teratógeno en la
edad reproductiva
Gran parte de los medicamentos tienen un riesgo indeterminado
Limitantes de la evidencia en embarazadas y lactancia
Medicamentos y embarazo
Embarazo sobre los
medicamentos
Medicamentos sobre el
embarazo
0 Cambios
Farmacocinéticos
0 Cambios
Farmacodinámicos
0 No adherencia
Efectos sobre el feto:
0 Teratogenicidad
0 Alteraciones del
desarrollo
0 Efectos
secundarios
Contraindicaciones
y
Clasificaciones de
precauciones
riesgo en
embarazo
el
Efectos terapéuticos
sobre el feto
0 Corticoides para la IMPF
0 Ácido fólico profilaxis malformaciones neurológicas
0 Indometacina en polihidramnios
0 Vitamina k profilaxis hemorragias en madres con
antiepiléticos
0 Sulfato de magnesio para neuroprotección
Cambios Farmacocinéticos
Según período
de la gravidez
Cambios Farmacocinéticos
Cambios farmacocinéticos y su implicancia clínica:
información limitada
(Estudios en embarazadas, nuevas técnicas)
Medicamentos
variable clínica clara
monitorización plasmática rutinaria
ancho rango terapéutico
Cambios
farmacocinéticos no
relevantes
Absorción GI en el embarazo
Vía oral
0 disminuye motilidad intestinal
0 aumenta pH gástrico
(disminuye 40% secreción acida)
0 enlentecimiento del vaciado gástrico
No alteración clínica significativa
Vómitos
Distribución en el embarazo
Aumento del volumen plasmático
3° trimestre: aumenta volemia 50%,
gasto cardiaco 30%
aumenta flujo sanguíneo renal, pulmonar y
uterino
Aumenta el volumen de
distribución
sin cambios en la vida
media o Cmax
Distribución en el embarazo
Concentración albúmina disminuye a un 80%
Cambio en la UPP
significancia para fármacos de alta UPP y eliminación
principalmente hepática
Ejemplo: concentración plasmática puede subestimar el
fármaco libre
Metabolización en el embarazo
Ajuste teórico
CYP
Cambio
Fármacos
3 A4
Aumenta
CBZ, hidrocortisona,
paracetamol
aumentar dosis
2D6
Aumenta
Amitriptilina, morfina,
propanolol
aumentar dosis
doble en el 3°
trimestre
No
hay
2C9
aumenta
Fenitoína, fenobarbital,
diclofenac
1 A2
disminuye
Amitriptilina, paracetamol
2C19
disminuye
Amitriptilina, propanolol
estudios que
aumentar dosis
apoyen
Cambios de
disminuir
dosis endosis:
el
1/3 al inicio y 2/3
embarazo
en 3° trim.
disminuir dosis
Excreción renal en el embarazo
0 Filtrado aumenta hasta un 50 % en el 1°trimestre con
disminución en el 3 trimestre
0 No se conocen los cambio en la secreción o reabsorción
tubular
Fármacos excretados sin cambios por vía renal pueden
requerir un ajuste de dosis entre 20-65%
Pasaje placentario
Principal factor cinético determinante del riesgo fetal
Placenta
>Superficie
< Grosor
Integridad
Flujo sanguíneo
Fármaco:
<Peso molecular
Fracción libre
Grado de
disociación
Liposolubilidad
Gradiente de
concentración
Ph fetal <0,1
Fármacos básicos
Fármacos y lactancia
Efectos en lactante
Ø
Ø
Compatible o no
50% de los fármacos
no hay inf.
con la lactancia
De su uso en lactancia
Idiosincráticos
Dosis dependientes
% de dosis materna diaria
(gralmente < 2%)
Concentración
materna
Pasaje por la leche
Difusión pasiva
< pasaje:
lactada
Liposolubilidad
Grado aionización
previo
dosis del
UPP
fármaco
PH
Acceso lactante y eliminació
•
•
Fármacos sin abs oral
(adrenalina)
Prematuros:< capacidad de
eliminación
Efectos sobre el feto
Efectos teratógenos:
«los efectos adversos morfológicos, bioquímicos o de la
conducta causados durante la vida fetal y detectados en el
momento del parto o más tardíamente» OMS
Efectos mayores: Incidencia 2-3%
incompatible con la vida, requiere cirugía mayor para
corrección, produce disfunción mayor.
Efectos menores: incidencia 7-10%
Principios de la
teratogénesis
0 Susceptibilidad genética
0 Fase de desarrollo de la exposición
0 Mecanismos de teratogenicidad
0 Naturaleza del agente
0 Dosis del agente
Efectos sobre el feto
0 Fases de desarrollo embrio fetales
Fases de desarrollo
embrio- fetal
0 Primer trimestre: organogénesis
(malformaciones estructurales más importantes)
0 2° y 3° trimestre: crecimiento,
desarrollo funcional
anomalías morfológicas menores
Clasificaciones de Riesgo
•
Limitaciones:
•
No considera experiencia clínica
No valora frecuencia, intensidad y tipo
de los efectos
•
Extrapolación de estudios animales
•
Poco específica
Clasificaciones de Riesgo
Categoría A
Categoría B
Fcos. Ingeridos por gran número de emb .y mujeres en
edad reproductiva sin aumento de la frecuencia de
malformaciones
Fcos tomados por n limitado de emb. O mujeres en
edad reproductiva sin aumento de la frecuencia de
Clasificación de riesgo no
malformaciones
jerárquica
Categoría C
Efectos nocivos sin malformaciones, reversibles
Categoría D
Fcos con aumento de malformaciones en humanos o
daño irreversible
Categoría X
Alto riesgo de causar daño permanente, no deberían
usarse
B Estudios
1 animales: no
daño
B Estudios en
2 animales
inadecuados:
carencia de
mayor riesgo
B Estudios
3 animales:
mayor riesgo
“Catástrofe de la talidomida”
Fármaco comercializado en 1958 y 1963
sedante y antiemético durante los tres primeros meses de
embarazo.
Miles de nacimientos de bebés afectados de focomelia
(anomalía congénita que se caracterizaba por la carencia o
excesiva cortedad de las extremidades)
No
teratogenicidad
en ratas
Limitante de extrapolar resultados de animales
Birth Defects May Be Linked to
High Blood Pressure, Not Use of
ACE Inhibitors in Early
Pregnancy
Fármacos en el embarazo:
algunos ejemplos
Antieméticos
Antieméticos
Primer antiemético aprobado por la FDA para el embarazo
(2013)
®
( doxilamina +
piridoxina)
DICLEGIS
“… a fixed dose combination drug product of doxylamine
succinate, an antihistamine, and pyridoxine hydrochloride, a
Vitamin B6 analog, indicated for the treatment of nausea and
vomiting of pregnancy in women who do not respond to
conservative management”
Antinflamatorios no esteroideos
Bajo riesgo de teratogenicidad
Después de la semana 20: riesgo de cierre de
ductus arterioso y afectación de la función
renal fetal
(todos menos aas a bajas dosis)
Abandono más allá de la semana 32 (menos
AAS a bajas dosis)
Antinflamatorios no esteroideos
Paracetamol: categoría B de la FDA
§ a dosis terapéuticas por corto períodos de tiempo es seguro
§ Analgésico de 1° línea en el embarazo
§ altas dosis por tiempo prolongado: hepatotoxicidad, nefropatía
§ No aumenta riesgo de hemorragia al término
§ Baja concentración en leche materna
Ibuprofeno: categoría B (D en el 3°trim.) compatible con lactancia
Corticoides
No mayor riesgo de malformaciones
Hidrocortisona y prednisona:
Paladar hendido
Pobl. Gral. 1:1000
GCC 3:1000
Seguros en la lactancia , no inmunosupresión
neonato
Placenta Metabolización corticoides
Diferente grado según el
corticoide
Corticoides
Placenta: 11β-Hidroxiesteroid-dehydrogenasa
Corticoides
Cortisol y cortisona
Metabolitos inactivos
90%
Prednisolona
ampliamente inactivada
Dexametasona
54%
Betametosona
47%
corticoides
Inducción de la maduración
pulmonar
Dexametasona 6 mgrs im
cada 12 hs por 48 hs
Antiplaquetarios y
anticoagulantes
AAS
§ FDA : C, dosis completa en el 3°trim D
§ Uso a bajas dosis: posibles beneficios en SAFE, riesgo preeclampsia, riesgo
RCIU
§ suspender una semana antes de anestesia epidural (riesgo sangrado)
§ Lactancia: uso cauteloso por efectos antiplaquetarios en RN
Clopidogrel
§ Categoría:B
Antiplaquetarios y
anticoagulantes
Warfarina: fda X
compatible con lactancia
ENOXAPARINA (HBPM) Categoría B
Tamaño molecular: no traspasa placenta (seguridad fetal)
Lactancia: alto peso molecular escaso pasaje sumado a inactivación
en tracto gastrointestinal
Inihibidores Bomba
Protones
Categoría FDA:
• Lanzoprazol : B
• Pantoprazol: B
• Rabeprazol:
B
Teratogenicidad en estudios en animales
(Dosis decenas de veces superiores)
• Omeprazol: C
Evidencia a favor del uso de
omeprazol
Estudio cohorte, bases de datos
800.00 nacimientos
5000 expuestos a IBP
preconcepcional y 1° trimestre
odds ratio: 1.10 (IC 95%0,91-1,34
Regla de uso de
fármacos durante el
embarazo
Uso de fármaco con mayor
tiempo en el mercado, con
mayor información de
seguridad fetal
Dentro de los IBP:
OMEPRAZOL
Antiepilépticos
0 Mujer epiléptica con AE : doble d e riesgo de
malformaciones.
0 Mayor riesgo en poli terapia que en monoterapia
0 Beneficios de los AE :> riesgos de discontinuar tto
0 Valproato: no debe ser usado como primera línea en mujeres
en edad reproductiva
Antiepilépticos:
recomendaciones
0 Continuar con la medicación
0 Monoterapia en la dosis más baja requerida para
alcanzar control de las crisis.
0 Evitar poli terapia (cuando haya control de las crisis)
0 Ácido fólico de manera profiláctica en dosis de 4 mg
día, para evitar defectos del tubo neural
0 Vitamina k durante el último mes de gestación para
evitar hemorragias maternas y neonatales
Antibióticos en el embarazo
Conocimiento actual:
La gran mayoría de los antibióticos no causan grave daño
para el feto si se utiliza correctamente y en las dosis
adecuadas durante el embarazo.
Pero….
ningún medicamento, incluidos los antibióticos, puede ser
Antibiotic chemotherapy during pregnancy and lactation period:
descrito como absolutamente
seguro. Arch Gynecol Obstet. 2011
aspects for consideration
Antibióticos en el embarazo
Antibióticos en el embarazo
Antibióticos en el embarazo
Antibióticos en la lactancia
Amino-glucósidos si
Baja absorción GI niño
Beta lactámicos
si
Riesgo sensibilización
Metronidazol
no
Altas concentraciones en leche
materna
Nitrofurantoína
si
Evitar en deficiencia de G-6PDF
Macrólidos
si
Posibilidad de dis bacteriosis
tetraciclinas
no
Alteraciones óseas y dentales
Embarazo como población
de riesgo: limitantes de la
Embarazada:
evidencia
“huérfana terapéutica”
( se carece de adecuada información para un correcto
tratamiento debido a que se las excluye de los ECC)
Embarazo como población de riesgo:
limitantes de la evidencia
0 Vacío de conocimientos: eficacia, seguridad, efectividad,
implicancias de los cambios farmacocinéticos
0 Fuente: reportes de casos, estudios epidemiológicos,
registros de malformaciones congénitas, debate en aspectos
regulatorios y éticos de incluir embarazadas en ECC,
dificultades metodológicas
0 Limitantes de la clasificaciones de riesgo: (FDA)
“prescribing
without evidence”
inespecíficas,
resultados extrapolados
de animales, no toma
en cuenta experiencia clínica
N de embarazadas con patologías:
N pequeño
Valor estadístico?????
Balance individual
Riesgo de no
tratar
Algunas recomendaciones:
 Evitar automedicación
 Considerar que ningún medicamento es totalmente




inocuo
Valoración individual: beneficio riesgo, considerando la
necesidadManejo
de tratar lamultidisciplinario
enf. (enf. no tratadas pueden ser
mas peligrosas para
el feto)
de la
embarazada
Usar los medicamentos con mayor experiencia clínica
Tener en cuenta trimestre
Evitar preparados con múltiples principios activos
Uso racional de medicamentos
Prescripción racional:
•
•
•
•
Correcto diagnóstico
Opciones terapéuticas:
selección de medicamento
(eficacia, seguridad,
conveniencia, costos)
Correcta prescripción:
información al paciente
seguimiento