Diapositiva 1 - Abordaje Multidisciplinar del Cáncer

Nuevos hallazgos en el mecanismo de
acción de la trabectedina y su papel en
sarcomas y cáncer de ovario
Andrés Redondo
Hospital Universitario La Paz - IDIPaz
Antes de empezar…
• ¿En cuáles de los siguientes pacientes no se plantearía
utilizar trabectedina?
1. Recaída de un cáncer de ovario a los 8 meses de finalizar la
primera línea de tratamiento con platino (junto con DLP)
2. Diseminación de un liposarcoma mixoide
3. Recaída de un cáncer de ovario a los 30 meses de finalizar la
primera línea de tratamiento con platino (junto con DLP)
4. Recaída pulmonar de un leiomiosarcoma 1 año después de
finalizar adyuvancia con epirrubicina-ifosfamida a altas dosis
Trabectedina en sarcomas de partes blandas
Supervivencia libre de progresión
1. Yondelis q3wk 24-h (n=136)
2. Yondelis qwk 3-h (n=134)
3. “Active” agents (EORTC STBSG) (n=146)
4. ”Inactive” agents (EORTC STBSG) (n=234)
1
36% 6 months PFS
2
3
4
Le Cesne et al, Drugs of Today 2009
Trabectedina en sarcomas de partes blandas
Supervivencia global
* EORTC
database of trials
in pretreated STS
including
ifosfamide, DTIC
and etoposide.
In curve #3, OS
was calculated
after ifosfamide
failure in patients
with PS 0 or 1
Demetri GD et al; ASCO 2009 Abstract number #10509
Trabectedina en cáncer de ovario
Sup. gobal en recaída parcialmente sensible
1.0
0.9
N=214
Events/censored: 177/37
HR: 0.64 (0.47-0.86)
p=0.0027
0.8
Cumulative probability
0.7
Incremento de 6
meses en la
mediana de SG
0.6
0.5
Trabectedina+PLD
Mediana = 22.4 meses
0.4
0.3
0.2
PLD
Mediana = 16.4 meses
0.1
0.0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
42
45
48
51
54
57
60
Time (months)
Monk B, et al. Eur J Cancer. 2012:http://dx.doi.org/10.1016/j.ejca.2012.04.001
Trabectedina en cáncer de ovario
SG en recaída parcialmente sensible tras recibir platino
en la progresión
1.0
N=94
0.9
HR: 0.58 (0.37-0.90)
0.8
p=0.0153
Cumulative probability
0.7
Trabectedin+PLD
0.6
Median=27.7 months
0.5
0.4
0.3
PLD
Median=18.7 months
0.2
0.1
0.0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
42
45
48
51
54
57
60
Time (months)
Patients at risk
PLD
45
44
44
39
36
32
23
18
16
12
12
11
8
7
6
3
2
1
1
0
0
T+PLD
49
49
48
47
45
43
39
34
29
25
22
19
17
14
11
8
5
3
3
0
0
• Yondelis + PLD disminuyó un 42% el riesgo de muerte comparado con
PLD y aumentó en 9 meses la mediana de SG
Colombo N, et al. Int J Gynecol Cancer [Internet]. 2011 Oct [cited 2011 Sep 6];21(suppl 3):[about 1 p.].
Available from: http://journals.lww.com/ijgc/Documents/ESGO%202011%20Abstracts.pdf.
Trabectedina: mecanismo de acción “clásico”
Acción citotóxica sobre la célula tumoral: a nivel del ADN
Unión al surco menor del ADN
Arresto ciclo celular
Roturas de doble hélice
Conformación de complejos
ternarios
Inhibición de la
división celular
Apoptosis
Modulación de transcripción
de genes específicos
1. D’Incalci, Galmarini, Molecular Cancer Therapeutics 2010;2. Allavena et al, Cancer Research 2005;
3. Germano et al, Cancer Research 2010; 4. Germano et al, Annals of Medicine 2011
Trabectedina se une al surco menor del ADN
ADN
Unión a ADN
Surco mayor
Cisplatino
Melfalan
Mecloretamina
Busulfan
Chlorambucil
Ciclofosfamida
Nitrosureas
G
Guanina
N7&O6
C
Surco menor
Unión a proteínas
Trabectedina
Guanina
N2
Adapted from F Gago; Small Molecule DNA and RNA Binders, 2004
Ensayos fase II con trabectedina en sarcomas
…A pesar de una ORR < 10% según criterios RECIST
Supervivencia Global – ET-743 STS
Mediana Supervivencia = 10.7 meses
29.3% pacientes
vivos
años
29.7% de los pts
vivos > >2
2 años
SLP 6 meses
> 6 ciclos
25%
28%
Beneficio Clínico/Control tumoral (RP + RC + EE) 51.5%
Pooled Data A.Le Cesne et al JCO 05, A.Yovine et al JCO 04,
R.G.Carbonero et al JCO 04, J.Jimeno et al Current.Op.Orthop 2003
Trabectedina en sarcomas con translocación
N = 81
Sarcoma sinovial = 45
Control tumoral
SS: RP + EE: 54%
LM: RP + EE: 67%
Total: 59%
Liposarcoma mixoide = 27
SLP por TRS y por paciente
Le Cesne et al, Eur J Cancer2012
Patrones radiológicos de respuesta a trabectedina
Patrón atípico de respuesta
Pre-treatment
Pre-treatment
Patrón clásico
Pre-treatment
Pre-treatment
Cycle 2
Cycle 1
Cycle 5
Cycle 2
Cycle 8
Cycle 11
Relapse week 158
Cycle 3
Adapted from F. Grosso et al, 2006
Adapted from F. Grosso et al, 2007
Adapted from E. Charytonowicz et al, 2012
Trabectedina: ¿cuál es la duración óptima?
El tratamiento prolongado, durante más de 6 ciclos, se asocia a mejores resultados
Retrospective Data from Frech Compasionate Use Program ATU
p=0,001
continuation
interruption
p=0,009
continuation
interruption
N=56 patients treated with Trabectedin that were in Stable Disease or Partial Response after 6 cycles
N=40 Continued treatment with Trabectedin
N=16 Discontinued treatment
Blay et al., BMC Cancer 2013;13:64
Trabectedina: ¿retratamiento a la progresión?
• La eficacia se mantiene en algunos pacientes tras varios
retratamientos
• La ausencia de toxicidades acumulativas hacen del retratamiento
una opción para pacientes respondedores
TSeq1: 49
TSeq2: 49
TSeq3: 8
TSeq4: 1
median T cycles: 7
median T cycles: 6
median T cycles: 6
6 courses
Esma Saâda-Bouzid et al, ASCO 2012
Dianas de trabectedina
Células
tumorales
Microambiente
tumoral
Adapted from M D’Incalci et al, 2010
Acción sobre el microambiente tumoral:
Angiogénesis
Germano G, et al. Cancer Cell. 2013;23:249-262
Acciones sobre el microambiente tumoral:
Monocitos y TAM
* IC 50 on tumor cells
100
% of viable cells
% of viable cells
100
75
*
50
25
0
75
50
0
1
TAM 1
TAM 2
TAM 3
25
MONO
LYMPHS
THYMO
2,5
5
10
20
0
nM
40
0
5
10
20
nM
Disminución de producción de citoquinas con bajas dosis de trabectedina
CCL2
30
*
20
*
**
Ctrl
1.2 2.5
5
500
*
*
30
*
10
0
VEGF
400
300
1.2
2.5
5
200
0
300
*
Ctrl
2.5
*
200
**
100
Ctrl
Ang2
500
400
50
10
0
IL-6
5
100
0
**
nM
Ctrl 2.5 5
Allavena et al. Cancer Res, 2005
Funciones de los macrófagos
asociados a tumores (TAM)
Allavena, Clin Exp Immunol 2012; 167:195-205
Demostración in vivo del efecto de trabectedina
sobre el microambiente tumoral
Células de fibrosarcoma
resistentes a trabectedina
Se originan tumores en
ratones con las células
trabec-resistentes
Las células tumorales permanecen resistentes, pero el tumor responde a
trabectedina in vivo
Germano G, et al. Cancer Cell. 2013.
Trabectedina: un agente multidiana
Adapted from Hanahan & Weinberg, Cell 2011
Caso clínico
• Mujer, 54 años, sin AP de interés
• Enero 2003:
• Leiomiosarcoma uterino
• Cirugía + RT adyuvante. No QT adyuvante
• Junio 2006:
• Recaída pélvica, pulmonar y hepática
• ECOG 0, buena función hepato-renal
¿Qué tratamiento propondría a la enferma en
primer lugar?
1.
2.
3.
4.
Antraciclina
Ifosfamida a dosis altas
Gemcitabina-docetaxel
Trabectedina
Caso clínico
• 1ª línea QT: adriamicina. Progresión tras 4 ciclos
• Septiembre 2006:
• 2ª línea QT: gemcitabina-docetaxel x 5 y después
gemcitabina de mantenimiento. RP
• ILP: 15 meses
• Enero 2008: Progresión pulmonar y hepática
• 3ª línea QT: ifosfamida a dosis altas x 6 ciclos. RP
• ILP: 17 meses
• Junio 2009: Progresión hepática y pulmonar
Caso clínico
• Inició 4ª línea de tratamiento con trabectedina (Yondelis)
• Buena tolerancia, mejoría clínica
• Tras 3 ciclos EE en TC
• Evaluación tras 6 ciclos: respuesta parcial RECIST
Caso Clínico
• Se mantiene en tratamiento con Yondelis dada la
respuesta y la buena tolerancia
• Recibe un total de 17 ciclos
• Julio-2010: progresión clínica, con deterioro
evidente. Exitus por HDA
• ILP con Yondelis en 4ª línea: 13 meses
• SG desde recaída metastásica: 4 años
Pregunta final: ¿Cuál de estos mecanismos de acción
no ha sido descrito con trabectedina?
1. Impide la división celular y favorece la apoptosis
2. Interacciona con ADN uniéndose al surco mayor
de la doble hélice
3. Inhibe la angiogénesis
4. Efecto inmunomodulador, con inhibición de los
macrófagos del estroma tumoral
Trabectedina (Yondelis®)
Conclusiones
• Fármaco activo en sarcomas y cáncer de ovario
• El mayor beneficio en sarcomas se ha observado en
liposarcoma mixoide, leiomiosarcoma y sarcoma sinovial
• Pocas respuestas, pero alto % de estabilizaciones prolongadas
• En cáncer de ovario, en combinación con Caelyx®, mejora la
SG de las recaídas parcialmente sensibles frente a Caelyx®
• Nuevos mecanismos de acción sobre el microambiente
tumoral:
inhibición
de
angiogénesis,
efecto
inmunomodulador,…