TER sulfonilureas 90

TERAPÉUTICA
Sulfonilureas y biguanidas en el tratamiento de la diabetes
J.L. Herrera-Pombo
Profesor Titular. Jefe del Servicio de Endocrinología. Fundación Jiménez Díaz. Universidad Autónoma. Madrid.
E
l tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) debe comenzar por aconsejar un cambio en el estilo de vida que incluye: recomendación dietética para conseguir un peso razonable,
ejercicio físico dirigido de forma individualizada y, por último,
educación diabetológica del propio interesado que contribuya a su
autocuidado y tratamiento.
El estudio británico UKPDS ha venido a confirmar que un tratamiento intensivo que mejore la glucemia y la presión arterial reduce las complicaciones micro y macrovasculares de forma significativa1.
Los objetivos de control glucémico propuestos más recientemente por el Grupo Europeo se resumen en la tabla I2. Los objetivos son, a veces, difíciles de conseguir e incluso innecesarios en determinados pacientes, por ejemplo de edad avanzada, motivo que
justifica la necesidad de establecer objetivos individuales.
Cuando dieta y ejercicio no logran un control glucémico adecuado, podemos acudir a los antidiabéticos orales (ADO) de los
que existen diversos grupos según su mecanismo de acción, concretándonos nosotros en las sulfonilureas (SU) y biguanidas.
SULFONILUREAS
Todas las SU son fármacos insulinosecretores, es decir que son capaces de provocar un aumento de la secreción y liberación de insulina desde el páncreas, exigiendo un mínimo grado de funcionamiento de éste para que puedan ser útiles. Las SU son derivados
de las sulfonamidas, caracterizadas por tener un núcleo químico
R1-SO4-NH-C-NH-R con diversas sustituciones terminales que
establecen las diferencias entre unos y otros preparados3.
Las SU fueron descubiertas hace 60 años y la primera generación estaba constituida por la carbutamida, la tolbutamida, la clorpropamida, la acetohexamida y la tolazamida. La segunda generación, desde 1966, por fármacos que seguimos utilizando como la
glibenclamida, la glipicida, la gliquidona y la gliclacida, y más recientemente la glimepirida4. Las SU tienen efecto hipoglucemiante porque estimulan la secreción de insulina. Este estímulo es sólo
de la segunda fase de secreción de insulina, es decir, de la insulina
preformada pero no de la primera fase de liberación de insulina
que se compone fundamentalmente de insulina de nueva síntesis,
y en esto se diferencian de los nutrientes que estimulan ambas fases de la secreción de insulina. Es necesaria, pues, la presencia de
un páncreas funcional para que las SU puedan ejercer su acción
que no se produce en animales pancreatectomizados o en diabéticos tipo 1. Se ha identificado el receptor de las SU a través del cual
se ponen en marcha los mecanismos de acción de estos fármacos.
Otras posibles acciones extrapancreáticas no son importantes en la
práctica clínica y su beneficio debemos esperarlo a partir de su acción pancreática5. Los aspectos farmacológicos de las SU se especifican en la tabla II.
Las SU deben utilizarse en la DM2 en los pacientes que todavía
se les supone una buena función de la célula beta, cuando dieta y
TABLA I Valoración del control glucémico
HbA1c (%)
Glucemia plasma venoso
Ayunas/Preprandial (mg/dl)
Autocontrol glucémico (capilar)
Ayunas/Preprandial
Posprandial
Bajo
riesgo
Riesgo
arterial
≤ 6,5
> 6,5
Riesgo
microvascular
> 7,5
< 110
≥ 110
> 125
< 100
< 135
≥ 100
≥ 135
≥ 110
> 160
Glucemia capilar en ayunas es 18 mg/dl más baja que en plasma venoso y la posprandial capilar es igual que en plasma venoso.
TABLA II Sulfonilureas: farmacología
Sulfonilurea
Tolbutamida
Clorpropramida
Glibenclamida
Glipicida
Cliclacida
Gliquidona
Glimepirida
Vida media
Duración de acción
Eliminación renal
6-12 h
> 24 h
3-5 h
1-5 h
6-12 h
12-24 h
10 h
6-12 h
24-60 h
24 h
12 h
12 h
12-24 h
10-15 h
100%
80%
50%
70%
70%
5%
50%
ejercicio no son suficientes. Los pacientes candidatos a este tratamiento serían aquellos de unos 40 años de edad, con menos de
5 años de evolución de su diabetes, con peso normal o incluso con
moderada obesidad y que van a seguir unas normas dietéticas. Es
improbable que las SU sean útiles en pacientes con glucemia plasmática superior a 250 mg/dl estando ya con una dieta adecuada.
Las SU están contraindicadas en diabéticos alérgicos a las sulfonamidas y en diabéticos tipo 1 o en diabetes pancreática, no deben
emplearse durante el embarazo ni la lactancia porque atraviesan la
placenta y son segregadas en la leche. Tampoco se recomiendan
en pacientes que van a ser sometidos a cirugía mayor o con estrés
importante, infecciones, infarto de miocardio, traumatismos o en
aquellos con enfermedad renal o hepática significativa.
Muy recientemente, se han publicado datos comparativos entre
una SU e insulina en mujeres con diabetes gestacional, llegándose
a la conclusión de que es una alternativa clínica efectiva en este tipo de diabetes, aunque los datos obtenidos no nos permitirían
aconsejar su aplicación en la práctica clínica diaria6.
Es necesario tener precaución en pacientes con nefropatía, ya
que la vida media de las SU se prolonga en estos casos; la gliquidona, de preponderante eliminación biliar, se podría utilizar en casos
de insuficiencia renal moderada (creatinina < 2 mg/dl) que no precisen insulina. Es importante señalar la posible interferencia de diversos fármacos con las SU, influenciando su farmacodinamia o su
farmacocinética o ambas. Muchos pacientes, por su edad, tienen
otros trastornos asociados y, con frecuencia, reciben más medicaciones además de los ADO, por lo que el riesgo de posibles interacciones es muy elevado. En la tabla III, modificada de Lebovitz7,
se detallan toda una serie de fármacos que pueden tener interacciones con las SU y sus mecanismos de producción.
Para la selección y dosificación de las SU debe tenerse en cuenta la duración de su acción, su potencia, rango de la dosis que se ha
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TABLA III Mecanismos de interacción de diversos fármacos
con las sulfonilureas
Agentes que aumentan la acción de las sulfonilureas y pueden causar
hipoglucemia grave
Desplazan a las sulfonilureas de sus puntos de unión a la albúmina
Aspirina y ácido salicílico
Otros fármacos antiinflamatorios no esteroides
Sulfonamidas
Trimetropima
Fibratos
Inhibición competitiva del metabolismo de las sulfonilureas
Alcohol
Bloqueadores H2
Sulfonamidas
Anticoagulantes
Derivados de la pirazolona (finilbutazona, oxifenbutazona,
sulfinpirazona)
Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO)
Inhibidores de la excreción urinaria de sulnolurea y metabolitos activos
Probenecid
Aspirina y ácido salicílico
Otros antiinflamatorios no esteroides
Alopurinol
Sulfonamidas
Potencian el efecto de las sulnolilureas
Alcohol
Aspirina y ácido salicílico
Guanetidina y betadina
Inhibidores de la MAO
Antagonistas de hormonas hiperglucemiantes endógenas
Bloqueadores beta
Simpaticolíticos
Agentes que atenúan su acción y pueden contrarrestar el efecto
antihiperglucemiante
Inductores enzimáticos que aumentan la eliminación urinaria
de las sulfonilureas
Alcohol (crónico, consumo moderado)
Barbitúricos (crónico, dosis moderada)
Rifampizina
Antagonizan la acción de las sulfonilureas
Bloqueadores beta
Inhibidores de la secreción o acción de la insulina
Tiazidas
Diazóxido
Bloqueadores beta
Fentoína
Corticoides
Estrógenos
Indometacina
Isoniacida
Ácido nicotínico
Mecanismo poco claro
Fenotiacinas
Acetazolamida
TABLA IV Sulfonilureas: dosis
Sulfonilurea
Tolbutamida
Clorpropamida
Glibenclamida
Glipicida
Gliclacida
Gliquidona
Glimepirida
Dosis inicial
(mg/día)
Dosis (rango)
(mg/día)
Número de dosis
al día
250
125
2,5
2,5
40
15
1
250-1.500
125-500
2,5-15
2,5-15
40-240
15-120
1-8
2-3
1
1-2
1-2
1-2
2-3
1
de utilizar, su metabolismo, efectos colaterales y la posibilidad de
interacciones farmacocinéticas pero, además, por parte del paciente considerar su edad, estado nutricional y hábitos dietéticos, la
existencia de otras enfermedades asociadas y, en particular, el tratamiento con otros fármacos. Muchas veces se cometen errores
por mala selección del paciente y del fármaco; en este sentido no
parece lógico indicar una SU de larga duración a un diabético de
edad, sobre todo si no se está nutriendo bien. En la tabla IV se resumen la dosificación de las SU.
Debemos desaconsejar la utilización de la clorpropamida que
tiene grandes desventajas (muy larga duración) respecto al resto
de los fármacos. Glipicida, gliclacida y glimepirida pueden ser
seleccionados inicialmente. La dosis de comienzo de una SU debe ser mínima y debe aumentarse de forma paulatina cada 1-2
semanas hasta que se consiga el adecuado control glucémico o
se llegue a la dosis máxima del fármaco. Si no se consigue un
buen control, hay que cambiar a una SU más potente o pasar a
insulina. Los pacientes que responden bien a las SU deben ser
controlados periódicamente por si es posible reducir la dosis del
fármaco o incluso, en algunos casos que están con pequeñas dosis, comprobar si persiste un buen control metabólico después
de suprimirlas8,9.
Algunos autores aconsejan la administración de las SU media
hora antes de la ingesta alimentaria. La glibenclamida y la gliclacida pueden darse una o dos veces al día, válido también para la glipicida que aunque es un fármaco de corta acción, su potencia la
hace ser efectiva en una única dosis e incluso se ha comprobado
que esta puede ser igual de útil que tres dosis diarias. La glimepirida es una nueva SU que tiene un efecto farmacodinámico de comienzo rápido y/o disponibilidad completa, larga duración y una
vida media de unas 10 horas. La edad no tiene influencia importante sobre la farmacocinética de esta sustancia que se puede administrar en una sola dosis antes de la comida (1 a 8 mg/día), aunque en algunos pacientes la dosis total se puede fraccionar en dos
tomas (desayuno y cena).
Hay que insistir en la necesidad de comenzar por la dosis mínima de cada fármaco, aumentar de forma lenta y progresiva su dosificación y recordar que dosis de gliblenclamida y glipicida superiores a 15 mg/día de gliclacida, más de 240 mg/día de gliquidona, superiores a 90 mg/día y de más de 8 mg/día de glimepirida no son
más efectivas y pueden tener efectos colaterales al prolongar su
acción.
De los efectos colaterales de las SU el más importante es la hipoglucemia, que ocurre con más frecuencia en pacientes de mayor
edad, con alteración renal, mal estado nutritivo y en muchos casos
en tratamiento con otros fármacos que pueden potenciar la acción
de las SU. Se han señalado otros efectos tóxicos de las SU que son
raros en la práctica clínica (gastrointestinales, hepáticos, dérmicos,
agranulocitosis, trombopenia, anemia hemolítica).
Se han discutido mucho los posibles efectos cardiovasculares
de las SU, pero diversas observaciones, sobre todo las del estudio UKPDS, parecen descartar de forma definitiva esta posibilidad1.
Muchos diabéticos, tras una respuesta inicial buena a las SU
mantenida al menos durante un año, muestran una disminución
gradual de su efectividad que está en relación con la duración
de la enfermedad y puede tener una presentación manual tan
variable como el 3-30% de los casos; se ha hablado entonces de
fracaso secundario de las SU que se refiere a la incapacidad para
mantener el control glucémico que previamente se había logrado, aunque en la realidad la mayoría de las veces es un fracaso
del páncreas y no del fármaco y en otras ocasiones puede deberse a una selección inadecuada del paciente, o bien a falta de
cumplimiento de la dieta, del ejercicio físico, a dosis inadecuada
del fármaco elegido o a enfermedad intercurrente que induce
un fracaso transitorio. También puede estar en relación con el
empleo simultáneo de fármacos diabetogénicos, pero de todas
las maneras no hay que olvidar la existencia de un deterioro progresivo de la función celular beta dentro de la historia natural de
la DM210.
Ante el fracaso de las SU, si el paciente tiene hiperglucemia
franca, debe iniciarse insulinoterapia. En algunos casos cabe considerarse alguna alternativa como es la combinación de SU + insulina, SU + biguanidas, SU + inhibidores de las alfaglucosidasas, SU
+ glitazonas.
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BIGUANIDAS
Las biguanidas son derivados de la guanidina que fueron muy
cuestionados en la década de los setenta en relación con la producción de acidosis láctica, sobre todo la fenformina que fue retirada
del mercado. Han persistido butformina y la más utilizada la metformina (N-1, 1-dimetilguanidina). Es un fármaco cuya utilización
ha aumentado mucho en los últimos años, cuando se ha conocido
mejor su mecanismo de acción y se sabe que con una indicación
correcta la acidosis láctica es una complicación muy rara. Es un
agente antihiperglucémico que no produce hipoglucemia, mejora
la acción de la insulina y contrarresta la insulinorresistencia, lo cual
confirma su eficacia en el control glucémico de determinados pacientes con DM211.
La metformina tiene diversos mecanismos de acción que implican una disminución de la producción de glucosa hepática, aumento de la utilización periférica de la glucosa mediada por insulina, disminución de la oxidación de los ácidos grasos y la reducción
del transporte de glucosa en la mucosa intestinal no pareciendo ser
un factor colaborador importante en su acción global. Al inducir
pérdida del tejido adiposo, el peso corporal puede permanecer estable o incluso disminuir. Sobre el metabolismo lipídico, disminuye las concentraciones de lipoproteínas de muy baja densidad
(VLDL), trigliceridos y colesterol unido a lipoproteína de baja
densidad (cLDL) y se discute si puede aumentar el colesterol unido a lipoproteína de alta densidad (cHDL), todo ello en pacientes
con hiperlipemia. Algunos estudios clínicos han sugerido también
su efecto aumentando la fibrinólisis y reduciendo PAI-112.
Es importante contemplar las indicaciones de la metformina y
las precauciones en su prescripción; a veces se han encontrado
efectos colaterales indeseables en pacientes en los que su utilización estaba contraindicada. La indicación principal de la metformina es la DM2 que se asocia con obesidad y/o hiperlipemia, una vez
que han fracasado dieta y ejercicio, aunque se señala su uso preferente en diabéticos obesos con insulinorresistencia, también se ha
mostrado eficaz en diabéticos tipo 2 no obesos.
Se debe comenzar el tratamiento con metformina a dosis bajas
(850 mg) y recomendar su ingestión con las comidas; por ejemplo,
la dosis inicial puede darse después del desayuno. Se deben hacer
controles periódicos de la glucemia y aumentar de forma gradual
la dosis, por ejemplo, de semana en semana hasta un máximo de
2.550 mg/día que se podrían repartir en tres dosis, una en cada comida. El control glucémico puede no manifestarse hasta pasadas
2-3 semanas del inicio del tratamiento e incluso después de algún
tiempo esta dosis puede ser reducida. En nuestra experiencia dosis
de 850 mg en desayuno y cena son las más habituales.
Los efectos colaterales más importantes que induce la metformina son gastrointestinales: diarrea, anorexia, náuseas, sabor metálico que pueden desaparecer al reducir la dosis. Algunos pacientes
pueden tener intolerancia incluso con dosis mínimas y en estos casos debe suprimirse el fármaco. El chequeo de la glucemia, creatinina y periódicamente de la HbA1c es muy importante para decidir
si se ha conseguido el control metabólico o es preciso establecer
otro tipo de estrategia terapéutica.
No hay que olvidar la posibilidad del riesgo de acidosis láctica, y
en este sentido no debe recomendarse metformina a pacientes con
insuficiencia renal, enfermedad hepática o insuficiencia cardiopulmonar que pueden inducir hipoxia importante o reducción de la
perfusión periférica. Está contraindicada también en casos de infecciones graves, alcoholismo y debe evitarse cuando se utilicen
medios de contraste radiográficos intravenosos, ya que podría desarrollar acidosis láctica, sobre todo en casos con deterioro previo
de la función renal o con deficiente ingesta de líquidos. Se ha dis-
cutido si la edad avanzada sería una contraindicación formal para
el empleo de metformina y diversos estudios clínicos sugieren que
en estos casos es más bien la ausencia de anomalías renales que la
edad, la que debe determinar su indicación, ya que no parece haber correlación entre edad avanzada y lactato sanguíneo, alcanzando la metformina en sangre valores similares en pacientes de edad
que en los jóvenes.
La cimetidina puede aumentar la disponibilidad de la metformina y reducir su aclaramiento renal, aumentado además el cociente
lactato/piruvato; debe pues reducirse la dosis de metformina cuando se utilice cimetidina. Se aconseja suprimir el alcohol porque potencia el efecto hiperlactacidémico de las biguanidas y además
puede provocar hipoglucemias. El tratamiento prolongado con
metformina puede producir malabsorción de folato y vitamina B12,
sin que esté aclarada la causa. Aunque no debemos olvidar la posibilidad del riesgo de acidosis láctica, que es una complicación muy
grave, ésta es muy rara con el empleo de metformina, estimándose
en una frecuencia inferior a 0,01-0,10 casos por 1.000
pacientes/año y generalmente se ha descrito en casos en los que no
se tuvo en cuenta las contraindicaciones para su uso.
Se ha discutido la utilización profiláctica de la metformina con
objeto de evitar la progresión de intolerancia hidrocarbonada a su
DM2; la posibilidad de reducir la obesidad e intervenir sobre la insulinorresistencia avalarían esta hipótesis que no ha sido probada
de forma concluyente. Debe recordarse que la metformina tiene
poco efecto sobre la concentración de glucosa en sujetos normoglucémicos. Bibliografía
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