informe de insulina glulisina - Hospital Universitario Virgen de las

Modelo de informe de evaluación
GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0
Septiembre 2005
INSULINA GLULISINA PARA EL
TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS
(Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Virgen de las Nieves)
Fecha 11/11/08
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: Insulina glulisina
Indicación clínica solicitada: Tratamiento del paciente diabético.
Autores / Revisores: Ruth Ubago/Meritxell Salazar.
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: No hay conflicto de intereses.
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN
Facultativo que efectuó la solicitud: Ricardo A. Vílchez Joya
Servicio: Endocrinología
Justificación de la solicitud: su rapidez de acción, la versatilidad en los tratamientos, el no
tener que modificar el tratamiento habitual del paciente en el hospital de día y en sus
encamaciones.
Fecha recepción de la solicitud:28/07/08
Petición a título:Jefe de servicio.
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
Nombre genérico: Insulina glulisina
Nombre comercial: Apidra optiset 100UI/ml 5 plumas 3ml, Apidra 100UI/ml Solostar 5 plumas
3mL sol inyectable, Apidra 100UI/ML 1 vial 10ml.
Laboratorio: Sanofi-Aventis
Grupo terapéutico. Denominación: Insulina y análogos de acción rápida
Código ATC: A10 AB06.
Vía de administración: vía subcutánea o bomba de perfusión subcutánea continua.
Tipo de dispensación: con receta médica. Tratamiento de larga duración
Vía de registro: procedimiento centralizado
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis
Apidra optiset 100UI/ml 5
plumas 3ml
Apidra 100UI/ml Solostar 5
plumas 3mL sol inyectable
Apidra 100UI/ml 1 vial 10
ml
Envase de x
unidades
Código
Coste por unidad PVP
con IVA (1)
Coste por unidad
PVL con IVA
5
651458
46,97/5
31,30/5
5
656073
46,97/5
31,30/5
1
652001
31,32
20,86
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.
4.1 Mecanismo de acción.
Es un análogo de la insulina humana recombinante que es equipotente a la insulina humana
regular. Tiene un comienzo de acción más rápido y una duración de acción más corta que la
1
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insulina humana regular. Su unión al receptor fisiológico de insulina es idéntica, siendo
equipotente con la humana en términos moleculares y clínicos. Tiene el mismo perfil biológico
de acciones de la insulina y como tal, regula el metabolismo de la glucosa, reduciendo los
niveles de la glucemia al estimular la captación periférica de glucosa, en especial por la
musculatura esquelética y del tejido adiposo, así como mediante la inhibición de la producción
hepática de glucosa. Inhibe, asimismo, la lipólisis en los adipocitos, con un efecto inhibidor de
la proteolisis e inductor de la síntesis hepática.
La insulina glulisina presenta modificaciones, con respecto a la insulina humana, en la cadena
B, en la que se ha sustituido la asparragina por lisina en la posición 3, y la lisina por ácido
glutámico en la posición 29. Esto determina una menor capacidad para formar agregados
moleculares tras la administración subcutánea, por tanto, tiene un inicio de acción
hipoglucemiante más rápido que el de la insulina humana administrada exógenamente.
A diferencia de la insulina regular humana y de otros análogos de acción rápida y gracias a su
estructura molecular, la insulina glulisina presenta una mayor capacidad de formación de
dímeros estables en solución. Por este motivo la insulina glulisina no requiere Zinc, por tanto,
presenta una rápida absorción ya que no es necesario el paso de disociación de hexámeros a
monómeros. La ausencia de Zn en la formulación de IG podría explicar las diferencias
farmacocinéticas y farmacológicas respecto a otros análogos de acción rápida observadas en
los estudios clínicos.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación
AEMyPS: Tratamiento de pacientes adultos con diabetes melllitus. Abril 2005. En 2006: Incluye
adolescentes y niños a partir de los 6 años.
EMEA: Septiembre 2004. Las mismas indicaciones clínicas
FDA: 2004. En 2006, también para niños mayores de 6 años.
4.3 Posología, forma de preparación y administración.
La potencia se establece en unidades. Estas unidades son exclusivas de Insulina glulisina y no
son las mismas que las UI para expresar la potencia de otros análogos de insulina. Insulina
glulisina debe administrarse poco tiempo (0-15 minutos) antes o después de las comidas. Debe
utilizarse en regímenes que incluyan una insulina de acción prolongada o intermedia, o un
análogo de insulina basal y puede utilizarse con agentes hipoglucémicos orales.
La dosis de Insulina glulisina debe ser ajustada de modo individual.
Debe administrarse mediante inyección subcutánea o bomba de perfusión continua
subcutánea. Debe administrarse subcutánemente en la pared abdominal, muslo o deltoide o
por perfusión continua en la pared abdominal. La velocidad de absorción y el comienzo y
duración de acción pueden verse afectados por el lugar de inyección, el ejercicio y otras
variables. La inyección subcutánea en la pared abdominal asegura una absorción un poco más
rápida que en los otros lugares de inyección.
Después de la inyección no se debe masajear el lugar de la misma.
En ausencia de estudios de compatibilidad, no debe mezclarse con otros medicamentos,
excepto con Insulina humana NPH.
4.4 Farmacocinética.
En la insulina glulisina la sustitución de la asparraginasa, posición B3, por lisina y de la lisina,
posición 29, por ácido glutámico, favorece una absorción más rápida.
Absorción y biodisponibilidad.Los perfiles farmacocinéticos en voluntarios sanos y pacientes con diabetes tipo I y II
demostraron que la absorción de insulina glulisina fue alrededor de dos veces más rápida con
un pico de concentración aproximadamente dos veces más alto que en la insulina humana
regular.
La biodisponibilidad absoluta de la insulina glulisina (70%) fue similar en los lugares de
inyección, y de baja variabilidad intraindividual.
Obesidad.-
2
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Un estudio en fase I realizado con insulina glulisina, lispro e insulina humana regular, Becker R.
1
H. et al ., en una población de 18 pacientes obesos no diabéticos demostró que la insulina
glulisina mantenía sus propiedades de acción rápida. El tiempo hasta el 20% del total del AUC
fue de 114 minutos para glulisina, 121 minutos para lispro y 150 minutos para insulina humana
regular y el propio AUC 0-2 horas que representa la actividad reductora de glucosa inicial, fue
de 427mg/kg para insulina glulisina, 354mg/kg para lispro y 197mg/kg para humana regular.
2
En otro estudio en fase I, Heise et al ., con insulina glulisina e insulina lispro en una población
2
no diabética de 80 sujetos, con un amplio rango de índices de masa corporal (18-46 kg/m ) se
ha demostrado que la absorción rápida y la exposición total se mantiene generalmente a lo
largo de un amplio rango de índices de masa corporal.
La media total del AUC de la Velocidad de Perfusión de Glucosa entre 0-1hora fue 102+/75mg/kg y 158+/- 100mg/kg con 0,2U/kg y 0,4U/kg de insulina glulisina respectivamente y
83,1+/-72,8mg/kg y 112,3+/-70,8 mg/kg con 0,2 y 0,4U/kg de insulina lispro respectivamente.
El inicio de acción fue más rápido para insulina glulisina como lo indica el menor tiempo para
alcanzar el 10% de la Velocidad de Perfusión de Glucosa-AUC 0-10h (VPG-t10%), que difiere
en tres minutos al comparar ambas insulinas. Para la dosis de 0,2U/Kg, los tiempos fueron de
83+/-26 minutos vs. 87+/-23 minutos para insulina glulisina y lispro respectivamente y para la
dosis de 0,4U/kg, 85+/-20 minutos vs. 88+/-18 minutos para insulina glulisina y lispro
respectivamente.
La eficacia glucodinámica total fue comparable para ambas insulinas y ambas dosis ya que los
parámetros VPG –AUC 0-10horas y VPGmax fueron similares.
La absorción de glulisina fue más rápida que la de insulina lispro. El tiempo hasta el 10% de
exposición total a la insulina (INS-t10%) se alcanzó antes, en 5-6 minutos aproximadamente
con la insulina glulisina. Para la dosis de 0,2U/kg, INS-t10% fue de 44+/-11 minutos vs. 54+/-12
minutos para insulina glulisina y lispro y para la dosis de 0,4 U/kg, INS-t10% fue de 49+/-14
minutos vs. 54+/-12 minutos para insulina glulisina y lispro.
3
Otro estudio en fase I en 18 pacientes obesos con DM2, Luzio S. et al , compara la
farmacodinamia y la farmacocinética de insulina glulisina con insulina lispro. La media de las
tres excursiones glucémicas máximas fue inferior para la I glulisina que para la lispro aunque
no hubo diferencia significativa en los perfiles de glucosa plasmática para ambas insulinas.
La INS Cmax tras la administración de la insulina glulisina fue mayor que para la insulina lispro.
Para insulina glulisina fue de 115,25µU/ml y para insulina lispro de 96,18 µU/ml. En oposición,
Tmax ocurrió 19 minutos más tarde para la insulina glulisina que para la lispro. INS Tmax para
glulisina fue de 108,87 minutos y para insulina lispro fue de 89,52 minutos.
La velocidad de absorción fue mayor para la insulina glulisina durante los primeros 30 minutos.
La diferencia fue de 0,48 microU/min.
Para pacientes con espesor de piel mayor de 40mm hubo mayor retirada de glucosa en las dos
primeras horas con glulisina. Si el espesor de piel era menor de 40mm, la mayor retirada de
glucosa ocurrió con insulina lispro.
Distribución y eliminación.-
3
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La distribución y eliminación de la insulina glusilina y regular después de una administración
intravenosa en similar con volúmenes de distribución de 13 y 22 litros y semividas de
eliminación de 13 y 18 minutos, respectivamente.
Después de la administración subcutánea, se elimina más rápidamente que la regular con una
semivida aparente de 42 minutos en comparación con 86 minutos.
Poblaciones especiales.En un estudio clínico realizado en sujetos no diabéticos con un amplio rango de función renal
(ClCr mayor de 80ml/min, de 30-50 ml/min y menor de 30), por lo general se mantuvieron las
propiedades de acción rápida de la insulina. Pero las necesidades de la misma podrían verse
reducidas en caso de insuficiencia renal.
No se han investigado las propiedades farmacocinéticas en pacientes con insuficiencia
hepática.
Niños y adolescentes.Las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de la insulina glulisina se investigaron
4
en niños y adolescentes con DM1, Danne et al. . La insulina glulisina se absorbió rápidamente
en los dos grupos de edad, con una Tmax y Cmax similares a las de adultos.
4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación
disponibles en el Hospital.
Nombre
Presentación
Posología
Características
diferenciales
Sistema de
administración
Actrapid (insulina
soluble humana)
Actrapid innolet
(insulina soluble
humana)
Novorapid
Humalog (insulina
Humalog pen
flexpen
lispro)
(insulina lispro)
(insulina
aspart)
Vial 100 UI/ml 10
Jeringa
Jeringa
Vial 100 UI/ml 10 Jeringa precargada
ml
precargada
precargada
ml
100UI/ml, 3ml
100UI/ml, 3ml
100UI/ml, 3ml
Según indicación Según indicación
Según
Según indicación
Según indicación
facultativa
facultativa
indicación
facultativa
facultativa
facultativa
Inicio de
Inicio de
Inicio de
Inicio de
Inicio de
acción:0,5h/efecto acción:0,5h/efecto acción:0,15- acción:0,25h/efecto acción:0,25h/efecto
máximo20,3h/efecto
máximo:0,5máximo:0,5máximo:23h/duración de
3h/duración de
máximo:0,51,5h/duración de
1,5h/duración de
acción:6-10h
acción:6-10h
1,5h/duración
acción:4-6h
acción:4-6h
de acción:46h
Aguja y jeringa
Sistema graduado
Sistema
Aguja y jeringa
Sistema graduado
desechable
de dosificación
graduado de
desechable
de dosificación
graduada
incorporado al
dosificación
graduada
incorporado al
dispositivo
incorporado
dispositivo
al dispositivo
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.
5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada
Su eficacia y seguridad en el tratamiento de la DM se ha evaluado en estudios realizados en
pacientes con DM tipo I y II, disponiéndose de cuatro ensayos aleatorizados, no ciegos,
multicéntricos, realizados en mayores de 18 años.
5
6
Para DM tipo II: Dailey et al ., Rayman et al .
7
8
Para DM tipo I: Grag et al , Dreyer et al . También hay un estudio acerca de la infusión
9
subcutánea en bombas de insulina, Hoogma R. et al .
5.2.a Resultados de los ensayos clínicos
Para DM tipo II
4
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Tabla 1.
Referencia :Dailey G., Rosenstock J., Moses R., Ways K. Insulin glulisine provides improved
glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care Oct. 2004; 27(10):23363-8. Estudio
pivotal 3002
Breve descripción del ensayo, haciendo constar los aspectos más relevantes sobre:
-Nº de pacientes:876
-Diseño:fase III, no inferioridad, abierto, randomizado, multicéntrico, controlado, de grupos paralelos. 26
semanas de duración mas fase de extensión de 26 semanas (seguridad) (estudio de extensión 3012)
-Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: NPH, antidiabéticos orales mas I. glulisina de 0-15
minutos antes de las comidas (grupo activo) y NPH ,antidiabéticos orales mas IRH de 30 a 45 minutos
antes de las comidas (grupo control). Dos inyecciones/dia de NPH y al menos en desayuno y cena de
glulisina o IRH.
-Criterios de inclusión: pacientes con DM2, mayores de 18 años, tratados con antidiabéticos orales y con
2
insulina NPH desde al menos 6 meses antes. HbA1c:6-11%. IMC medio de 34,5kg/m
- pauta de tratamiento: IG de 0-15 min antes de desayuno y cena. IRH de 30-45 min antes de desayuno y
cena. Si se requería, se permitían mas de dos inyecciones de ambas insulinas
-Criterios de exclusión: retinopatía diabética proliferativa activa o retinopatía inestable, convulsiones no
relacionadas con la diabetes, insuficiencia hepática o renal, pancretectomía o enfermedad cardiovascular,
renal, hepática, neurológica, endrocrina o cáncer clínicamente relevante.
-Pérdidas: Se randomizaron 878 y 876 recibieron la medicación del ensayo. De los 876, se retiraron 64 (
28 del grupo de glulisina y 36 del grupo IRH)
-Tipo de análisis:por ITT
Resultados
Variable
evaluada
estudio
Trat control
el Trat
estudiado N (441)**
N (435)**
Resultado principal
-0,46%
-0,30%
-cambio
de
HbA1c
respecto al basal (IG 7,57% y
IRH 7,50%)
Resultados
secundarios
de
interés
162
-valores de perfil de
156
glucemia post desayuno (mg/dL)
-valores
de
perfil
de
163
glucemia post cena (mg/dL)
154
en
- hipoglucemias
- ganancia de peso
- aumento dosis total de
insulina
-aumento de insulina basal
P
IC
0,0029(queda por
establecer
relevancia clinica)
IC95%(0,26 a 0,05)
RAR
-0,16
<0,05
<0,05
+1,8Kg
+2,0Kg
n.s.
n.s.
+9,3UI
+5,7UI
+11,1UI
+6,0UI
n.s.
n.s.
Un análisis por subgrupos demostró que, independientemente del uso de ADO, los pacientes
del grupo de Insulina glulisina experimentaron una disminución desde el inicio hasta el final del
estudio de la HbA1c sistemáticamente superior a los del grupo IRH.
Es un ensayo de no inferioridad, con un margen de no inferioridad predefinido del 0,4%
(diferencia media estandarizada entre tratamientos menor o igual al 0,4% HbA1c en el limite
superior del IC95%).
La aleatorización fue estratificada en función de si los pacientes estaban tratados con ADO en
el momento de la aleatorización (algo que no es habitual)
Las diferencias en HbA1c no alcanzaron significación en las semanas 12 y 26 si bien si lo
fueron al finalizar el estudio. No obstante, dada la escasa magnitud de la diferencia (-0,16%)
queda por establecer la relevancia clínica de estos resultados. Algunos pacientes mantienen
tratamiento con ADO (58%). Muchos pacientes presentan sobrepeso considerable (IMC mayor
2
de 34,6 kg/m en ambos grupos). La mayoría de los pacientes mezclan su insulina con NPH
(79%) (no hay diferencia entre grupos).
5
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Tabla 2.
Referencia: Rayman G, Profozic V, Middle M. Insulin glulisine imparts effective glycaemic control in
patients with type 2 diabetes. Diab Res Clin Pract 2007;76:304-312. 3005
Breve descripción del ensayo, haciendo constar los aspectos más relevantes sobre:
-Nº de pacientes:890
-Diseño: fase III, no inferioridad, abierto, randomizado, multicéntrico, controlado, de grupos paralelos. 26
semanas de duración
-Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: NPH mas I. glulisina o NPH mas IRH. Al menos 2
inyecciones/dia de ambas insulinas rápida y también al menos 2 inyecciones/dia de NPH.
-Criterios de inclusión: mayores de 18 años, tratados con insulina desde al menos 6 meses antes y
HbA1c:6-11%
- pauta de tratamiento:IG 0-15 minutos antes de desayuno y cena. IRH 30-45 min antes de desayuno y
cena. Ambos grupos recibieron dos dosis/dia de NPH como insulina basal +/- ADO.
-Criterios de exclusión: retinopatía diabética proliferativa o inestable, diabetes no DM2, tratamiento con
repaglinida, nateglinida, glitazonas o cualquier medicamento en fase de investigación en las 4 semanas
previas, historia de convulsiones, insuficiencia renal o hepática, enfermedades sistémicas relevantes.
-Pérdidas: se randomizaron 892, de los cuales 2 no se trataron. De los 448 del grupo IG, hubo 28
retiradas y de los 442 del grupo IRH hubo 14 retiradas.
-Tipo de análisis: análisis por ITT
Resultados
Variable
evaluada
estudio
en
el Trat
Trat
estudiado control
N (448)**
N (442)**
Resultado principal
-0,32%
-0,35%
-cambio
de
HbA1c
respecto al basal (IG 7,58%, IRH
7,50%)
Resultados
secundarios
de
interés
-valores de perfil de
159,3
170,5
glucemia post desayuno(mg/dL)
- Excursiones glucémicas
cena (mmol/L)
- excursión media diaria
global (mmol/L)
-excursiones
glucémicas
desayuno (mmol/L)
- hipoglucemias
-hipoglucémicas sintomáticas
nocturnas
- aumento de dosis de insulina
total
- aumento dosis de insulina
rápida
- aumento de dosis de insulina
basal
P
IC
0,5726 NS
RAR
IC95%(0,07 a
0,13%)
<0,001
0,9
1,3
0,0103
1,2
1,5
0,001
1,0
1,5
0,0001
9,1%
14,5%
ns
0,029
-5,4%
Ns
+2,95UI
+4,47UI
0,0645 ns
ns
Resultados por subgrupos, si
ADO antes de empezar el ensayo
No hay
diferencias
entre los
dos
grupos en
los
subgrupos
con ADO
Análisis por ITT, de no inferioridad, con un margen de no inferioridad predefinido del 0,4%
(diferencia media estandarizada entre tratamientos menor o igual al 0,4% HbA1c en el limite
superior del IC95%). Se permitió el empleo de ADO (33,4% de los pacientes).
La aleatorización fue estratificada en función de si los pacientes estaban tratados con ADO en
el momento de la aleatorización (algo que no es habitual).
6
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Para DM tipo I
Tabla 3.
Referencia Garg SK, Rosentock J, Ways K. Endocr Pract, 2005, 11(1) :11-17.estudio 3004
Breve descripción del ensayo, haciendo constar los aspectos más relevantes sobre:
-Nº de pacientes:860
-Diseño: abierto, multicéntrico, de grupos paralelos, duración de 12 semanas
-Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: inyección de Insulina glulisina entre 0-15 min antes de
comer, justo después de la comida, o una inyección de IRH entre 20-45 min antes de la comida.
-Criterios de inclusión: DM1 diagnosticada al menos un año antes, mayores de 18 años con HbA1c de 6-11%
2
e IMC menor de 35kg/m .
- pauta de tratamiento: I.glargina mas I.glulisina (0-15 min precomida)/I.glargina mas I.glulisina (0-20 min
postcomida)/I.glargina mas IRH (30-45min precomida). Todos los grupos recibieron insulina glargina una vez
al día, al acostarse, como tratamiento basal.
-Criterios de exclusión: retinopatía proliferativa activa, historia de convulsiones, insuficiencia renal o hepática,
pancreatectomia o transplante, historia de abuso de alcohol o drogas, otras patologías clínicas o
psicosociales relevantes.
-Pérdidas: 7,3%, 63 pacientes
-Tipo de análisis:por ITT
Resultados
Variable
evaluada en el Trat
Trat
Trat control
P
IC
estudio
estudiado estudiado
precomida
(IGpre:7,7%,
IGpost:7,7%, precomida postcomida N (278)
IRH:7,6%)
N (286)
N (296)
0,006 si
compara glu
98,3%IC(0,02
pre con glu
Resultado principal
a
post
0,29)prepost
-cambio
de
HbA1c
-0,26%
-0,11%
-0,13%
0,02 si
y 98,3%IC(respecto al basal (%)
compara
0,26 a - 0,01)
gluc pre con
IRH pre
Similares en
Resultados secundarios de
3 grupos
interés
- valores de perfil de
glucemia globales
140,9
0,0017
154,3
163,8
0,0001
146,2
0,0137
157,9
166,1
0,0001
de
+0,04UI
-0,22 UI
+2,35UI
0,0042vs.pre 0,0014vs.post
- aumento de dosis de
insulina rápida
-0,88UI
-0,47 UI
+1,75UI
0,0001vs.pre
<1UI
<1UI
<1UI
n.s.
+0,3kg
-0,3kg
+0,3kg
0,03post vs
ambas pre
-valores de perfil de
glucemia
post
desayuno
(mg/dl)
-valores de perfil de
glucemia post cena(mg/dl)
- aumento
insulina total
de
dosis
-
aumento de dosis de
insulina basal
-
aumento de peso
-
hipoglucemia
sintomática
n.s.
-
hipoglucemia nocturna
n.s.
-
hipoglucemia severa
n.s.
0,0012 vs
post
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Análisis por Itt. El tiempo en que se mide la variable (12 semanas) parece algo precoz. No se
especifica punto considerado como el final del estudio. En el estudio no se especifica el
intervalo de confianza. No está demostrada la relevancia clínica de los resultados.
Análisis de no inferioridad.
Tabla 4.
Referencia: Dreyer M, Prager R, Robinson A, Busch K. Ellis G, Souhami E, Van Leendert R. Efficacy
and safety on insulin glulisine in patients with type 1 diabetes. Horm Metab Res 2005;37(11):702-7.
estudio 3001 pivotal
Breve descripción del ensayo, haciendo constar los aspectos más relevantes sobre:
-Nº de pacientes: 672
-Diseño: aleatorizado, multicéntrico, abierto, con diseño de grupos paralelos. Duración de 26 semanas.
Mas fase de extensión de 26 semanas (seguridad)
-Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: se randomizaron para recibir bien glulisina o lispro,
poco antes de las comidas (0-15 minutos).
-Criterios de inclusión: DMI mayores de 18 años, tratados con insulina al menos 1 año antes. HbA1c:62
11%. IMC menor de 35kg/m .
- pauta de tratamiento: todos los grupos recibieron insulina glargina una vez al día, al acostarse, como
tratamiento basal
-Criterios de exclusión: retinopatía proliferativa activa en los 6 meses anteriores, historia de convulsiones,
insuficiencia renal o hepática.
-Pérdidas: 683 randomizados, 672 recibieron tratamiento, hubo 23 retiradas.
-Tipo de análisis: análisis por ITT
Resultados
Variable
evaluada
estudio
en
el Trat
Trat
estudiado control
N (333)
N (339)
Resultado principal
-cambio
de
HbA1c
respecto al basal (7,60%IG y
7,58%IL)
Resultados
secundarios
de
interés
-valores de perfil de
glucemia preprandial
- postprandial
- nocturna
-0,14%
-0,14%
P
IC
n.s.
-0,86UI
+1,01
0,0123
- aumento de dosis de insulina
basal
- aumento de dosis de
insulina rápida
+0,12UI
+1,82UI
<0,001
-1,07UI
-0,81UI
n.s.
de
dosis
95%(-0,09
a 0,10)
n.s.
n.s.
n.s.
de
- aumento
insulina total
RAR
-
hipoglucemia sintomática
n.s.
-
hipoglucemia nocturna
n.s.
-
hipoglucemia severa
n.s.
Aunque la diferencia en la dosis de insulina basal es significativa, no queda demostrada la
relevancia clínica de los resultados. La diferencia en la dosis de insulina basal puede haberse
debido a la diferencia en las insulinas glulisina y lispro en términos de su formulación
En el estudio de Hoogma R. et al. (estudio 3006) se comparó la seguridad de insulina glulisina
con la de insulina aspart, administradas mediante infusión subcutánea continua de insulina
(ISCI) en 59 pacientes con DM1, que tenían una experiencia previa de uso de ISCI, en un
ensayo clínico controlado, abierto, randomizado 1:1, de 12 semanas de duración.
Los resultados obtenidos indicaron que la insulina glulisina era igual de segura que la aspart al
usarlas en un tratamiento con bomba de insulina. La tasa de oclusiones de catéter fue baja en
8
Modelo de informe de evaluación
GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0
Septiembre 2005
ambos grupos, sin diferencia significativa y la tasa media de cambios de catéter fue
comparable. La hiperglucemia idiopática en ausencia de oclusiones de la bomba de infusión se
produjo más en pacientes que recibieron insulina aspart que en los que recibieron Insulina
glulisina pero sin diferencia significativa. La eficacia se evaluó como una variable secundaria,
demostrándose que los cambios desde el inicio hasta el final del estudio de HbA1c, los perfiles
de glucemia y las dosis de insulina media diaria fueron similares para ambos tratamientos.
5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados
No se conocen los efectos del tratamiento con IG a largo plazo sobre las complicaciones de la
DM. Su eficacia y seguridad en el tratamiento de la DM se ha evaluado en estudios realizados
en pacientes con DMI y DMII, disponiéndose de cuatro ensayos aleatorizados, no ciegos,
multicéntricos, realizados en pacientes mayores de 18 años. En estos estudios se comparó IG,
en términos de no inferioridad, frente a insulina regular humana y frente a insulina lispro. En
todos los estudios la variable principal de eficacia fue la reducción de los niveles plasmáticos
de hemoglobina glicosilada con respecto a los valores basales, predefiniéndose como margen
de no inferioridad un cambio medio ajustado de los niveles plasmáticos de HbA1c menor o
igual al 0,4%, pero queda por establecer la relevancia clínica de esta diferencia.
En Diabetes tipo I, en el estudio pivotal se observó un cambio medio ajustado de HbA1c con
respecto a los valores basales de -0,14%, tanto en el grupo tratado con IG como en el tratado
con insulina lispro. En el otro estudio, la reducción en los niveles plasmáticos de HbA1c fue de 0,26% vs -0,11% vs. -0,13%, para la IG administrada antes, después de las comidas e IRH
administrada antes de las comidas
En Diabetes tipo II, en el ensayo pivotal la reducción en los niveles sanguíneos de HbA1c fue
de -0,46% vs. -0,30% para IG vs. IRH en el punto final del estudio. En el estudio más reciente
que IG mostró una eficacia similar a IRH, no observándose diferencias significativas en la
reducción de HbA1c a las 26 semanas.
5.3 Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones
Análogos de insulina rápida.
10
Existe una revisión sistemática publicada por The Cochrane Collaboration en la que se
comparan los análogos rápidos de insulina en su conjunto frente a la insulina regular. Ambos
preparados, en el año 2000, se repartían el 30% del mercado de insulinas de acción rápida de
los países desarrollados.
En este metaanálisis se midieron tres grupos de resultados primarios:
1) Hemoglobina glicosilada (HbA1c), glucosa plasmática en ayunas, perfil glucémico a
las 24h.
2) Número de episodios de hipoglucemia, tanto total, como severo (requiriendo ayuda
de un tercero), como no severos (subdivididos por hora del día en que ocurrían).
3) Medidas de la calidad de vida.
Se realizó análisis por subgrupos según las diferentes intervenciones, la duración de la
intervención, y los diferentes tipos de análogos de insulina (lispro vs. aspart vs. glulisina)
Siebenhofer A, Plank J, Berghold A, Jeitler K, Horvath K, Narath M, Gfrerer R, Pieber TR. Short acting insulin
analogues versus regular human insulin in patients with diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic
Reviews 2006, Issue 2. Art. No.: CD003287. DOI: 10.1002/14651858. CD003287.pub4.
Evaluar el efecto de los análogos rápidos de insulina frente a la insulina regular.
49 ensayos clínicos controlados y aleatorizados. 8274 pacientes (6184 diabéticos tipo I, 2028 diabéticos tipo II y 107
mujeres con diabetes gestacional).
Estudios de al menos 4 semanas de duración, 37 estudios ensayaron lispro, 10 aspart, 1 estudio con glulisina y 1
estudio combinó aspart y lispro. La duración de la intervención: 1-12 meses (media de seguimiento 3,6 meses)
Grupo activo: insulina lispro, o insulina aspart, o glulisina. Grupo control: insulina regular
Resultados
Variable evaluada en el
Número de
Diferencia
Test heterogeneicidad
metanálisis
estudios
media
evaluados)
ponderada (IC
95%)
9
Modelo de informe de evaluación
GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0
Septiembre 2005
HbA1c en diabéticos tipo I
22
-0,09% (-0,13,
-0,06)
P=0,008
Subgrupos:
CSII (perfusión continua insulina
subcutánea)
7
-0,20% (-0,27,
-0,12)
P=0,53
15
-0,06% (-0,10,
-0,02)
P=0,04
Lispro vs. regular
16
-0,10% (-0,15 ;
-0,06)
P=0,02
Aspart vs. regular
6
-0,11% (-0,17;
-0,04)
P=0,29
HbA1c en diabéticos tipo II
5
-0,03% (-0,11,
0,04)
P= 0,64
Total de episodios hipoglucémicos
(por paciente y mes) en diabéticos
tipo I
10
-0,23% (-1,14,
0,69)
P= 0,0001
Total de episodios hipoglucémicos
(por paciente y mes) en diabéticos
tipo II
5
-0,17% (-0,46,
0,12)
P= 0,79
IITT
(tratamiento
convencional)
intensivo
5.4 Evaluación de fuentes secundarias
-Guías de Práctica clínica . NICE en su guía para el tratamiento de DM1 en adultos considera
la utilización de estos análogos en pacientes que sufren hipoglucemias severas o matutinas
cuando no sea posible programar los horarios de comidas así como su administración
mediante bombas de infusión continua.
En el tratamiento de DM2 si el control de la glucemia es inadecuado puede emplearse un
régimen más intensivo con insulina basal y una de acción rápida.
-Evaluaciones previas por organismos independientes.
A nivel nacional. Se ha pronunciado: Comité de evaluación de nuevos medicamentos
de Andalucía, País Vasco, Cataluña, Aragón y Navarra. La calificación ha sido asignada
conjuntamente en 2007 y se indica que “no supone avance terapéutico”.
Otros paises
11
12
-Opiniones de expertos . Garg S. et al . Dean el al. tras un breve repaso a su perfil dinámico,
cinético, eficacia y seguridad, concluye que se emplea en EEUU y Europa para el tratamiento
de DM1 y 2, teniendo un perfil de tolerabilidad similar al de las insulinas lispro e IRH.
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.
6.1. Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o
gravedad)
En los ensayos clínicos, la incidencia de reacciones adversas fue similar en el grupo tratado
con IG y en el grupo control, siendo las más frecuentes: cefalea (14,5%), hipoglucemias,
incluidas las graves y nocturnas (2,8%), náuseas (1,6%) y vómitos (1,2%). La incidencia total
de hipoglucemias, incluidas las graves y nocturnas, fue similar en los grupos tratados con IG
con insulina lispro o IRH (10,6% en pacientes con DMI y 3,1% en DMII). Las reacciones en el
lugar de inyección (enrojecimiento, hinchazón y picor) generalmente son moderadas y
transitorias, y desaparecen durante el tratamiento. También se ha descrito la aparición de
reacciones sistémicas de hipersensibilidad en un 4,3% de las tratados con IG frente al 3,8%
con el comparador. Raramente se han comunicado algunos casos de lipodistrofia.
6.2. Seguridad. Ensayos Clínicos comparativos.
10
Modelo de informe de evaluación
GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0
Septiembre 2005
En las tablas adjuntas se expone la incidencia comparada de efectos adversos en los estudios
controlados.
Referencia:
Dailey
Resultados de seguridad
Variable de seguridad evaluada en el Trat
estudio
estudiado
N (nº pac)
-Efectos adversos totales
-Hipoglucemias graves
-AART graves
-AART graves no hipoglucémicos
-posible hipersensibilidad sistémica
- reacciones en punto de inyección
- hipoglucemias sintomáticas
- hipoglucemias nocturnas
- formación Ab insulina
82,3%
1,4%
12,6%
9,2%
6,9%
3,2%
51,7
21,4
Referencia:
Rayman
Resultados de seguridad
Variable de seguridad evaluada en Trat
el estudio
estudiado
N (448)
-Efectos adversos totales
- Efectos adversos graves
-Hipoglucemias graves
-AART graves
-AART graves no hipoglucémicos
-posible hipersensibilidad sistémica
- reacciones en punto de inyección
- hipoglucemias sintomáticas
- hipoglucemias nocturmas
0,6
0,6
0,3
n.s.
Trat control RAR (IC 95%)
N (442)
Diferencia
Riesgo Absoluto
58,8%
11,8%
0,7%
9,1%
14,5%
Referencia:
Dreyer
Resultados de seguridad
Variable de seguridad evaluada en Trat
el estudio
estudiado
N (339)
P
79,6%
1,2%
11,6%
9,1%
5,2%
2,3%
53,6
24,5
58%
9,6%
0%
Referencia:
Garg
Resultados de seguridad
Variable de seguridad evaluada en el Trat
estudio
estudiado
pre
N (286)
-Efectos adversos totales
60,8%
-Efectos adversos graves
10,1%
-Hipoglucemias graves
8,4%
- Hipersensibilidad sistémica
-Efectos adversos totales
- Efectos adversos graves
-posible hipersensibilidad sistémica
- reacciones en punto de inyección
- hipoglucemias sintomáticas
- hipoglucemias nocturnas
- cambio en peso corporal
- formación Ab E.coli
- formación Ab Insulina
Trat control
N (nº pac)
Trat
estudiado
post
N (296)
66,2%
9,5%
8,4%
0,1414
-5,4%
0,029
Trat control
N (278)
62,6%
12,6%
10,1%
Trat control
N (333)
P
61,9%
12,6%
1,2%
4,2%
n.s
n.s.
n.s.
n.s.
n.s.
n.s
n.s.
n.s.
n.s.
64,6%
16,2%
1,8%
3,2%
P
p
n.s.
n.s.
n.s.
n.s.
6.3. Fuentes secundarias sobre seguridad.
Nota informativa 2005/03 de la AEMPS: posible confusión en el cambio de una insulina rápida
humana por un análogo de insulina rápida. El error se podría producir cuando el profesional
sanitario decide realizar un cambio de medicamento sustituyendo la insulina rápida humana por
11
Modelo de informe de evaluación
GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0
Septiembre 2005
un análogo de insulina rápida humana sin considerar que estos dos medicamentos no son
terapéuticamente equivalentes. Los análogos de insulina rápida tienen un inicio más rápido y
una menor duración de acción. También el pico máximo de acción aparece antes y es más
pronunciado. Estas propiedades de los análogos de insulina pueden suponer un mayor riesgo
de episodios de hipoglucemia si no se tiene en cuenta el inicio más rápido de acción. También
podría dar lugar a hiperglucemias si no se tiene en cuenta la duración más corta de su acción.
6.4. Precauciones de empleo en casos especiales
-Precauciones en pediatría, embarazo, ancianos, Insuficiencia Renal y hepática. En pacientes
con insuficiencia renal o hepática las necesidades de insulina pueden disminuir, siendo preciso
reducir las dosis. Existen datos farmacocinéticos muy limitados para pacientes ancianos. No
existen datos suficientes sobre la utilización en mujeres embarazadas. No se sabe si se excreta
en leche humana, pero por lo general no pasa a leche materna.
-Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la insulina glulisina o a alguno de los excipientes.
También si existe hipoglucemia.
-Interacciones: No se han realizado estudios sobre interacciones farmacocinéticas.
Existe un número de sustancias que afectan al metabolismo de la glucosa lo que podría
requerir el ajuste de la dosis de insulina glulisina y particularmente una estrecha monitorización.
Las sustancias que podrían aumentar la actividad reductora del nivel de glucosa en sangre e
incrementar la sensibilidad a una hipoglucemia son los agentes antidiabéticos orales, los IECA,
disopiramida, fibratos, fluoxetina, IMAO, pentoxifilina, propoxifeno, salicilatos y antibióticos
sulfonamidas. Las sustancias que podrían disminuir la actividad reductora del nivel de glucosa
en sangre son corticoides, danazol, diazóxido, diuréticos, glucagón, isoniazida, derivados de la
fenotiazina, somatropina, agentes simpaticomiméticos, hormonas tiroideas, estrógenos,
progestágenos, inhibidores de la proteasa y antipsicóticos atípicos.
Los beta bloqueantes, clonidina, sales de litio o alcohol podrían potenciar o disminuir la
actividad reductora del nivel de glucosa en sangre de la insulina. Pentamidina podría causar
hipoglucemia que algunas veces podría ir seguida de una hiperglucemia. Además, bajo la
influencia de agentes simpaticolíticos como los beta bloqueantes, clonidina, guanetidina y
reserpina, los signos de una contra regulación adrenérgica podrían atenuarse o no aparecer.
6.5. Seguridad: prevención de errores de medicación en la selección e introducción de
un nuevo fármaco
Las unidades (potencia) son exclusivas de Insulina glulisina y no son las mismas que las UI o
las unidades utilizadas para expresar la potencia de otros análogos de insulina. La insulina
glulisina es equipotente a la insulina humana regular. Las actividades reductoras de glucosa de
la insulina glulisina y de la insulina humana regular son equipotentes cuando se administran por
vía intravenosa.
7. AREA ECONÓMICA
7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental.
Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales.
Precio unitario
(PVL+IVA) *
Posología (DDD)
Coste día
Coste tratamiento
completo
o tratamiento/año
Coste incremental
(diferencial) vs. ref.
Humulina
regular
100
UI/ml 10 mL vial
(insulina soluble
humana)
Novorapid
flexpen (insulina
aspart) (envase
5 unidades)
Humalog pen
(insulina
lispro) (envase
5 unidades)
Apidra optiset
(envase 5
unidades)
0€
0€
0€
30UI
0€
30UI
0€
30UI
0€
31,30€ el
envase.1500 UI el
envase: 0,021 la
UI
30UI
0,63€
0€
0€
0€
229,95€
0,63€/día
12
Modelo de informe de evaluación
GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0
Septiembre 2005
En el ensayo de Dreyer, se observa que la dosis de insulina basal (glargina) incrementó en el
grupo de insulina lispro (cambio medio ajustado: +1,82UI). En el grupo glulisina hubo por lo
tanto un ahorro de 1,7UI de insulina glargina al día por paciente: ahorro de 0,087 euros día por
paciente. Dado que la dosis media de insulina glulisina administrada en el estudio fue de 30UI,
se concluyen que por cada 30UI de IG se ahorran 0,087 euros de I glargina. Por cada 1500UI
de IG el SNS ahorraría 4,35 euros en concepto de tratamiento insulínico en un paciente DM1.
7.2.a-Coste Eficacia Incremental (CEI). Datos propios.
No se puede calcular ya que ninguna de las variables estudiadas ha demostrado superioridad
de eficacia.
7.2.b-Coste eficacia incremental estudios publicados
No se han encontrado datos publicados
7.3. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital,
coste estimado anual y unidades de eficacia anuales.
Nº anual de pacientes Coste incremental por paciente Impacto economico anual
50 dato dado en ginf
AxB
Teniendo en cuenta que de octubre de 2007 a octubre de 2008 se han dispensado 146 plumas
y que cada pluma corresponde a 300UI y que aproximadamente se emplean 30UI/día, las
plumas dispensadas se emplearon en 1460 días de tratamiento. El coste incremental con I
glulisina es de 0,63€/día, por lo que el impacto para el hospital con un consumo similar sería de
919€.
7.4.Estimación del impacto económico sobre la prescripción de Atención Primaria.
La mayor repercusión económica de la inclusión de la insulina en la guía del hospital se
produciría en el presupuesto de atención primaria.
Medicamento
Insulina soluble neutra
humana
Insulina lispro
Insulina aspart
Insulina glulisina
Dosis
(DDD)
dia Coste DDD
Diferencia
coste DDD
40UI
0,97
0,42
40UI
40UI
40UI
1,15
1,25
1,39
0,24
0,14
Datos obtenidos de enero a agosto de 2008, distrito metropolitano y distrito granada.
Impacto económico de sustituir las distintas insulinas por insulina glulisina:
Total de DDD durante los últimos 7 meses de Insulina glulisina: 9255.
Impacto económico en 7 meses de la sustitución total de Insulina soluble neutra humana por IG: 3887
euros.
Impacto económico en 7 meses de la sustitución total de Insulina lispro por IG: 2221 euros.
Impacto económico en 7 meses de la sustitución total de Insulina aspart por IG:1295 euros.
7.5.Estimación del impacto económico global a nivel autonómico/estatal
En este caso no procede.
8.- AREA DE CONCLUSIONES.
8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta.
Acerca de la farmacocinética y dinámica de la insulina glulisina, se ha observado que el inicio
de acción es más rápido para esta insulina que para la lispro, VPG-t10% difiere en 3 minutos.
13
Modelo de informe de evaluación
GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0
Septiembre 2005
La absorción de la insulina glulisina es más rápida que la de lispro, INS-t10% difirió en 5-6
minutos, para todos los IMC estudiados.
Las evidencias comparativas disponibles de IG frente a lispro en pacientes con DM1 son
bastante limitadas y no han mostrado que en un régimen de insulinoterapia intensiva IG
presente ventajas sustanciales en términos de eficacia ni de seguridad. En el tratamiento de
DM2, las escasas evidencias disponibles no han mostrado que el tratamiento con IG presente
ninguna ventaja sustancial en términos de eficacia, ni de seguridad frente a IRH.
En la guía farmacoterapéutica del hospital se encuentran disponibles los análogos rápidos
lispro y aspart así como la IRH, pertenecientes al mismo grupo terapéutico y con las mismas
indicaciones que IG. Los análogos rápidos pueden administrarse inmediatamente antes o
después de las comidas, lo que puede presentar ventajas frente al tratamiento con IRH en
pacientes que precisan flexibilizar sus horarios de comidas.
8.2 Lugar en terapéutica. Condiciones de uso en el hospital. Aplicación de los datos y
conclusiones al hospital.
Lugar en terapéutica
Indicaciones para las que se aprueba. Condiciones de uso: Descripción
Condicionalidad a un protocolo
Método de seguimiento de las condiciones de uso
9.- BIBLIOGRAFÍA.
1.- Becker RH, Frick AD, Burger F, Potgieter JH, Scholtz H. Insulin glulisine, a new rapid-acting
insulin analogue, displays a rapid time-action profile in obese non-diabetic subjects.
Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2005 Sep;113(8):435-43.
2.- Heise T., Nosek L., Spitzer H., Heinemann L., Niemöller E., Frick A. D., Becker R. H. A.
Insuline glulisine: a faster onset of action compared with insulin lispro. Diabetes, Obesity and
Metabolism. 2007;9:746-53.
3.- Luzio S., Peter R., Dunseath G., Mustafa N., Owens D. A comparison preprandial insulin
glulisine versus insulin lispro in people with type 2 diabetes over a 12-h period. Diabetes
research and clinical practice. 2008:79:269-75.
4.- Danne T., Reinhard H., Heise T., Bittner C., Frick A., Rave K. Pharmacokinetics, prandial
glucose control, and safety of insulin glulisine in children and adolescents with type 1 diabetes.
Diabetes Care. 2005:28(9):2100-105.
5.- Dailey G., Rosenstock J., Moses R., Ways K. Insulin glulisine provides improved glycemic
control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care Oct. 2004; 27(10):2363-8. Estudio pivotal
3002.
6.- Rayman G, Profozic V, Middle M. Insulin glulisine imparts effective glycaemic control in
patients with type 2 diabetes. Diab Res Clin Pract 2007;76:304-312.
7.- Garg SK, Rosensock J, Ways K, Optimized basal bolus insulin regimens in type 1 diabetes:
insulin glulisine versus regular human insulin in combination with basal insulin glargine. Endocr
Pract 2005;11(1):11-17.
8.- Dreyer M, Prager R, Robinson A, Busch K. Ellis G, Souhami E, Van Leendert R. Efficacy
and safety on insulin glulisine in patients with type 1 diabetes. Horm Metab Res
2005;37(11):702-7
9.- Hoogma R. et al. Safety of insulin glulisine when given by continuous subcutaneous infusión
using an external pump in patients with type 1 diabetes. Horm Metab Res. 2006;38:429-33.
14
Modelo de informe de evaluación
GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0
Septiembre 2005
10.- Siebenhofer A, Plank J, Berghold A, Jeitler K, Horvath K, Narath M, Gfrerer R, Pieber TR.
Short acting insulin analogues versus regular human insulin in patients with diabetes mellitus.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 2. Art. No.: CD003287. DOI:
10.1002/14651858. CD003287.pub4.
11.- Garg S. et al. Insuline glulisine: a new rapid actino insulin analogue for the treatment of
diabetes. Expert Opin Pharmacother 2005;6(4):643-51.
12.- Dean M., Wellington R. Insulin glulisine. Drugs 2006:66(6):861-69.
15