Ateneo de Nefrología - Revista Argentina de Nefrolog a
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Ateneo de Nefrología Miguel Angel Nadal*, Rolando Feuli, Bruno Lococo, Graciela De Rosa** *División de Nefrología, Hospital de Clínicas, UBA **Departamento de Patología, Hospital de Clínicas, UBA Mujer de 58 años de edad que es internada en el Hospital de Clínicas el 19 de febrero de 2003 por un cuadro de 15 días de evolución con dolor abdominal difuso de tipo cólico acompañado de deposiciones liquidas en número de 4 a 5 por día, que en las últimas 48 horas agrega vómitos de contenido bilioso. En sus antecedentes se destacan hipertensión arterial diagnosticada hace 10 años, en tratamiento con diltiazem 180 md/día, lisinopril 5mg/día, nifedipina 30mg/día y furosemida 20 mg/día. Hipotiroidismo tratado con levotiroxina 100 mcg/día desde hace 1 año. Desde el 10 de julio de 2002 se conoce con esclerodermia difusa, por la cual inicia tratamiento con D-penicilamina 250mg/día y deltisona 4 y 8 mg en días alternos. Examen físico: lúcida, afebril, sin flapping. Piel engrosada con aumento de la pigmentación. Fruncimiento de la piel peribucal y telangiectasias faciales. Edema en miembros inferiores y región sacra con godet +. Presión sanguínea 130/80 mmHg, frecuencia cardíaca 108/min, fondo de ojo grado II de Keith y Wagener. Ausencia de ingurgitación yugular, R1 y R2 normales en los 4 focos sin soplos ni frote pericárdico. Frecuencia respiratoria 16/min, pulmones con buena entrada bilateral de aire, sin ruidos agregados. Abdomen levemente distendido, timpánico, no doloroso, con ruidos hidroaéreos positivos, sin visceromegalias. Sistema nervioso s/p. Laboratorio Hto 43%, leucocitos 10.600/mm3, plaquetas 240.000/mm3, urea 226 mg/dl, creatinina 13 mg/dl, ionograma: sodio 137 mEq/l, potasio 6.3 mEq/l, proteínas totales: 4.5 g/dl, albúmina 1.8 g/dl, α 1 0.30 g/dl, α 2 1.3 g/dl, β 0.55 g/dl, γ 0.55 g/dl, EFNa 13,5, clearence de creatinina 5ml/min, sangre arterial: pH 7.19, bicarbonato10.7 mEq/l, FAN positivo moteado 1/160, LDH 425 UI/l, complemento total 35 CH50/ml (25-50), C3 164 mg/dl (80-180), C4 31mg/dl, anti Sm, anticentrómero, anti RNP, anti SCL 70, anti DNA y ANCA negativos. Espirometría normal. Ecocardiograma sin hipertensión pulmonar ni derrame pericárdico. Ecodoppler de vasos renales normal. Orina: densidad 1,005, pH 6; prot:+++, Sedimento: leucocitos: 40-60 por campo, hematíes campo semicubierto. Cilindros gran30 ulosos, anchos, cuerpos ovales grasos y cilindros grasos. Proteinuria 14,3 g 24 horas. Ecografía renal: RD 116 mm x 59 mm x 69 mm; RI 115 mm x 63 mm x 52 mm con escasa relación cortico-medular. Se inicia hemodiálisis. Se efectúa PBR el 25 de febrero de 2003. Discusión Dr. Miguel A. Nadal (Jefe División Nefrología, Hospital de Clínicas UBA) Esta paciente padece esclerodermia difusa desde hace 2 años y fue hospitalizada con un conjunto de manifestaciones clínicas de combinación poco frecuente. Dr. Nadal: Dr. Bruno Lococo (médico de planta de la División Nefrología, Hospital Fernández) 1. Las manifestaciones digestivas previas a la internación: ¿a qué pueden atribuirse? - Dr. Lococo: Los síntomas digestivos que tiene la paciente son atribuibles a la esclerodermia difusa. Dentro del compromiso visceral, el aparato gastrointestinal es el más frecuentemente afectado debido a la atrofia de la muscularis mucosae, seguida de un proceso de fibrosis de la submucosa. Esto se traduce a nivel del intestino delgado en dolores cólicos intermitentes y diarreas. Además, puede instaurarse un síndrome de mala absorción, con pérdida de peso. En algunos casos, la proliferación bacteriana por asa ciega es una causa importante de diarrea y cólicos abdominales. - Dr. Nadal: Dr. Rolando Feuli (médico de la División Nefrología, Hospital Italiano de Rosario) ¿Puede agregar algún comentario adicional en este aspecto? - Dr. Feuli: En este sentido debemos considerar que en presencia de una esclerodermia difusa, puede estar comprometido todo su aparato digestivo, es decir, esófago, estómago, intestino delgado y colon. En este caso en particular, la sintomatología digestiva se puede atribuir al intestino delgado, ya que la mitad de los pacientes suelen presentar distensión abdominal, náuseas, vómitos, dolor y diarrea. Este último síntoma suele explicarse por un síndrome de mala absorción provocado presuntamente por sobredesarrollo bacteriano debido a la atonía intestinal. - Dr. Nadal: Dr. Lococo, ¿cómo analiza la presentación Ateneo de Nefrología simultánea de insuficiencia renal aguda y síndrome nefrótico? - Dr. Lococo: La esclerodermia difusa es una enfermedad sistémica caracterizada por la proliferación incontroloda de tejido conjuntivo y por la existencia de alteraciones vasculares características. Estas lesiones se localizan en la dermis y también frecuentemente en otros órganos (aparato digestivo, pulmón, riñón, etc). Dentro de las formas de esclerodermia, esta paciente tiene la de evolución más rápida, más grave y por consiguiente de peor pronóstico, que es la esclerodermia cutánea difusa. En la afectación renal de la esclerodermia hay cinco formas de presentación: 1. Forma aguda: crisis renal esclerodérmica (CRE), cuyos criterios diagnósticos son: - Se presenta en enfermos con esclerodermia cutánea difusa. - Evoluciona con insuficiencia renal aguda (IRA). - La IRA coincide habitualmente con hipertensión maligna. (encefalopatía hipertensiva, visión borrosa por retinopatía hipertensiva grado 3 o 4 y anemia hemolítica microangiopática). - Suele existir proteinuria de rango no nefrótico. - El sedimento urinario es poco activo. - La hipertensión se relaciona con niveles elevados de renina plasmática. 2. Forma crónica de nefropatía esclerodérmica, cuyas características diagnósticas son: - Hipertensión arterial moderada. - Proteinuria de rango no nefrótico, con escasas alteraciones en el sedimento urinario. - Insuficiencia renal de lenta progresión. - Esta nefropatía traduce la presencia de un parénquima renal crónicamente isquémico, a causa de las lesiones vasculares características de la esclerodermia. Esta paciente no parecería cursar con ninguna de los dos manifestaciones renales consideradas de la esclerodermia cutánea difusa. 3. Síndrome de superposición: - Esclerodermia/ Lupus eritematoso sistémico. - Esclerodermia/ síndrome antifosfolipídico. - Esclerodermia/vasculitis. ANCA 4. Complicaciones renales de la terapéutica (D-penicilamina). 5. Coincidencia de esclerodermia con hipertensión arterial esencial u otras nefropatías. En mi opinión, la hipertensión arterial de esta paciente es primaria no complicada (aunque esté medicada con 4 drogas), ya que tiene poca afectación de órganos diana, como lo indica el fondo de ojo grado II, un ecocardiograma y el ecodoppler de vasos renales normales. El compromiso renal de la paciente no me impresiona que estuviese en relación con su hipertensión arterial crónica. En relación al hipotiroidismo primario, éste es una causa infrecuente de síndrome nefrótico. Yo descartaría esta enfermedad como causa de su síndrome nefrótico, ya que usualmente cuando se presenta es en un hipotiroidismo no tratado y con un sedimento urinario poco activo, todo lo contrario a la situación de esta paciente. También creo importante mencionar que algunos autores refieren que el 50% de las esclerodermias difusas cursan con un hipotiroidismo por reemplazo fibroso de la glándula. - Dr. Nadal: Dr. Feuli, ¿cómo interpreta la afectación renal? Algunos de los datos relevantes de la paciente en cuestión son la presencia de una IRA parenquimatosa (EFNa > 13.5) con otros datos habituales en este tipo de expresión renal, ClCr de 5 ml/min, acidosis metabólica, K+ elevado, etc. También se describe la presencia de un síndrome nefrótico. Respecto a la IRA y teniendo en cuenta los cuatro antecedentes de importancia clínica: a) esclerodermia difusa, b) hipertensión arterial crónica, c) hipotiroidismo primario y d) ingesta de varias drogas, es mandatorio pensar que estamos en presencia de una CRE. Este caso, aparentemente no se presentó como un cuadro de CRE característico. Si bien se desencadenó dentro del período previsible de la evaluación de la esclerodermia, no se constató hipertensión arterial maligna, la cual juega un papel primordial como desencadenante de la CRE. En este sentido es interesante destacar que se han descrito casos de CRE sin HTA, motivo por el cual este diagnóstico debe ser considerado. Por otro lado, la presencia de vómitos y diarrea pudo haber contribuido a la IRA por disminución del FSR, en un riñón eclerodérmico con estrechamiento de las pequeñas arterias (arcuatas e interlobullillares) con el agregado de las lesiones provocadas por la HTA crónica. En este aspecto es útil destacar que si bien las manifestaciones clínicas de lesión renal en la esclerodermia aparecen en un 10% de los pacientes, las alteraciones estructurales renales se han descrito en un 80%. También la ingesta de IECA puede en ocasiones desarrollar una IRA. No debemos olvidar a los corticoides como desencadenantes de la CRE. Respecto al síndrome nefrótico es probable que se haya producido por la ingesta de penicilamina, ya que la proteinuria que se suele ver en la esclerodermia por sí misma, en general nunca llega a rango nefrótico. - Dr. Nadal: Dr. Lococo ¿Cómo evalúa el efecto de la penicilamina y la furosemida? - Dr. Lococo: la toxicidad renal de la D-penicilamina se manifiesta principalmente por proteinuria y en la mitad de los casos con síndrome nefrótico. La proteinuria generalmente se diagnostica en el segundo semestre y rara vez después del año de iniciado el tratamiento. La proteinuria no se relaciona ni con la dosis ni con la duración del tratamiento. La lesión morfológica más frecuente es una glomerulopatía membranosa, aunque también están descriptas cambios mínimos 31 Volumen IV - Número 1- Año 2006 o glomerulonefritis extracapilar, esta última a veces asociada a hemorragia pulmonar (síndrome pulmo-renal). Por otra parte, se han descrito algunas observaciones de esclerodermia (hasta un 10%), que presentan ANCA con glomerulonefritis necrotizante extracapilar. Algunas de estas presentan también anticuerpos antimembrana basal con patrón lineal de IgG en inmunofluorescencia renal, asociación que para algunos autores es una entidad asociada al uso de la D-penicilamina. La furosemida es una causa de nefritis intersticial aguda, cuya característica fundamental es la infiltración de células inflamatorias en el compartimiento intersticial con edema intersticial e indemnidad de los glomérulos. El cuadro clínico es el de una disminución repentina de la función renal, con proteinuria de rango no nefrótico, micro o macrohematuria, leucocituria con urocultivo negativo y eosinofiluria. La afectación glomerular de cambios mínimos, asociada a una nefritis intersticial que se observa con frecuencia con el uso de antiinflamatorios no esteroideos, no está descripta con la furosemida. - Dr. Nadal: Dr. Lococo ¿Cuáles son sus conclusiones diagnósticas? Mi primer diagnóstico es que el síndrome nefrótico es secundario al uso de la D-penicilamina, cuya dos glomerulopatías más frecuentes son la membranosa y el cambio mínimo, que la insuficiencia renal aguda pudo ser producida por una nefritis intersticial aguda secundaria a la furosemida, ya que el sedimento urinario, además de presentar campo cubierto de hematíes, muestra una leucocituria importante de 40-60 por campo. Mi segunda opción, es que tenga una glomerulopatía secundaria al uso de la D-penicilamina con síndrome nefrótico, y glomerulonefrítis rápidamente progresiva con semilunas sobreimpuestas. Mi tercera opción es que como la paciente está cursando un síndrome nefrótico con hipoalbuminemia acentuada (1.8 g/dl), tratamiento con diurético y un cuadro abdominal que motivó su ingreso con deposiciones líquidas abundantes y vómitos biliosos, asocie una disminución del volumen plasmático efectivo y la perfusión renal, hasta el punto de producir una necrosis tubular aguda de origen isquémico. En contra de este diagnóstico, se encuentra el sedimento urinario con campo cubierto de hematíes y leucocituria. - Dr. Nadal: Dr. Feuli ¿Qué esperaría encontrar en la biopsia renal? Seis días después de su ingreso se realizó una biopsia renal. En primer lugar esperaría hallar las lesiones características de “estrechamiento” de la luz de las pequeñas arterias interlobulares y arcuatas por “engrosamiento” de la pared de las mismas por edema, proliferación celular de la íntima y depósitos mucoides de glicoproteínas y mucopolisacáridos. También podríamos observar necrosis fibrinoide que suele ser indistinguible de la producida por HTA maligna. Los túbulos se deberían ver aplanados y deflecados por destrucción celular por la IRA. En los glomérulos 32 esperaría encontrar un engrosamiento difuso de la MB remedando una glomerulopatía membranosa provocada por el uso de penicilamina, si bien también se suele ver este tipo de lesión de la MB en forma focal y a veces difuso, independientemente de la ingestión de penicilamina. Si la lesión isquémica es muy intensa se puede observar necrosis cortical. Puede observarse también hiperplasia del aparato yuxtaglomerular. - Dr. Nadal: Dr. Lococo ¿Qué esperaría encontrar en la biopsia renal? En mi opinión, la paciente tiene una glomerulopatía secundaria al uso de la D-penicilamina. Me inclino primero por una glomerulopatía de cambios minimos y segundo por una membranosa, que le ocasiona el síndrome nefrótico. En relación a la insuficiencia renal aguda se podría encontrar: 1. Una nefritis intersticial aguda secundaria al uso de diuréticos. 2. Una glomerulonefritis con semilunas sobreimpuesta a una neuropatía membranosa. 3. Una necrosis tubular aguda por hipovolemia. Estudio histopatológico de la biopsia renal Graciela De Rosa* *Médica de planta, Departamento de Patología, Hospital de Clínicas, UBA Biopsia renal: Tres fragmentos renales, dos corticales y uno cortico-medular, que contienen en conjunto 23 glomérulos, dos de ellos globalmente esclerosados. Los restantes muestran aumento de tamaño, leve engrosamiento irregular y segmentario de las paredes capilares (Foto 1), alteraciones podocíticas difusas, leve expansión matricial mesangial y una semiluna celular segmentaria (Foto 2). Foto 1. (02446). Glomérulo con paredes capilares ligeramente engrosadas, rodeado por intersticio fibroso y necrosis tubular aguda focal (PAS, 100X). Ateneo de Nefrología Con tricrómico de Masson se evidencian depósitos granulares subepiteliales distribuidos irregularmente (Foto 3). Necrosis tubular aguda extensa (Foto 4) con regeneración parcial, tubulorrexis, cilindros hialinos con detritus celulares, leucocitos y aislada atrofia. Intersticio con edema, fibrosis difusa leve e infiltrados linfoplasmocitarios. Las arteriolas muestran engrosamiento parietal leve por fibrosis e hipertrofia muscular y las arterias moderada fibrosis intimal con reduplicación de fibras elásticas.La inmunofluorescencia directa demostró depósitos granulares parietales difusos de IgG de baja intensidad (1+), discontinuos y en sectores pseudolineales (Foto 5). Foto 2. (02442). Glomérulo con semiluna celular y colapso de capilares (PAS, Foto 5. (02078). Paredes capilares glomerulares con depósitos granulares fluorescentes (IgG, 400X). Foto 3. (00356). Depósitos parietales (gránulos de color rojo) en la región subepitelial de las paredes capilares ( TM, 1000X). Fioto 4. ( 02444). Túbulos con epitelio aplanado o ausente (necrosis tubular aguda; PAS, 200X). El C3 también mostró un patrón semejante pero focal, mientras que las demás Ig, C1q y fibrinógeno resultaron negativos. El estudio con microscopía electrónica reveló depósitos electron densos irregularmente dispuestos en la región subepitelial de la membrana basal de los capilares glomerulares, confirmando el diagnóstico de glomerulopatía membranosa estadio I. El diagnóstico final fue “glomerulopatía membranosa con proliferación extracapilar focal; necrosis tubular aguda”. Es interesante analizar cada uno de estos hallazgos y su posible relación con el cuadro clínico que se discute. La GPM idiopática es considerada la causa más frecuente de síndrome nefrótico del adulto; las formas secundarias representan una minoría y generalmente se asocian con enfermedades autoinmunes, infecciones, neoplasias y ciertos agentes terapéuticos.1 La histopatología muestra alteraciones en las paredes capilares, que en las formas primarias son muy similares en todos los glomérulos, dando un aspecto regular y homogéneo. En el estadio I de la GPM, si bien la arquitectura glomerular está 33 Volumen IV - Número 1- Año 2006 preservada y el grosor de las paredes suele ser normal, pueden identificarse depósitos granulares fucsinófilos subepiteliales con tricrómico de Masson y aspecto irregular del contorno de las paredes capilares con metenamina plata. La inmunofluorescencia y/o la microscopía electrónica son imprescindibles para confirmar el diagnóstico; la primera muestra depósitos parietales granulares difusos de IgG, comúnmente asociada con C3 y la última depósitos electron densos subepiteliales o intramembranosos, según el estadío en que se encuentre al momento de la biopsia renal. En las GPM primarias, el tamaño de los depósitos suele ser regular en cada muestra, aunque varíe de un caso a otro y generalmente los mismos se distribuyen difusa y globalmente a lo largo de las paredes capilares. En esta paciente, con diagnóstico de esclerodermia difusa tratada con penicilamina e hipotiroidismo, sería importante tratar de establecer si se trata de una forma primaria o secundaria de GPM, lo cual tiene implicancias pronósticas y terapéuticas. Si bien no existen criterios estrictos para su diferenciación, algunos hallazgos patológicos son sugestivos de GPM secundaria: 1) ausencia de compromiso global de los glomérulos, 2) hipercelularidad mesangial, 3) afectación segmentaria de las paredes capilares, 4) presencia de inmunodepósitos subepiteliales y mesangiales.2 En este caso, llamó la atención la escasez de depósitos y su baja intensidad con la inmunofluorescencia. Graham y Nagle3 han demostrado que el porcentaje promedio de membrana basal con depósitos subepiteliales o intramembranosos es significativamente menor en las formas secundarias y además tienden a estar más esparcidos que en la GPM primaria. Esto último se corroboró en esta biopsia por inmunofluorescencia y microscopía electrónica. La penicilamina-D es una droga capaz de producir daño renal en 5-30% de los pacientes dentro de los 2-6 meses de iniciado el tratamiento hasta 5-6 años luego de su suspensión. En los pacientes que desarrollan síndrome nefrótico, el hallazgo más frecuente es una GPM, aunque han sido descriptas GP mesangial, cambios mínimos, extracapilar y necrotizante focal.4 Otro punto a discutir es la IRA; en pacientes con esclerodermia habitualmente es atribuida a una crisis renal esclerodérmica y excepcionalmente a una GP extracapilar. En pacientes con síndrome nefrótico, la IRA puede obedecer también a necrosis tubular aguda por disminución del flujo sanguíneo renal.5 En esta GPM los depósitos parietales eran pequeños, escasos, estaban irregularmente distribuidos y tenían muy poca intensidad (1+) en la inmunofluorescencia, lo cual sugiere una forma secundaria de GPM. El hallazgo de proliferación extracapilar en un glomérulo no justifica por sí solo la pérdida de función con requerimiento de hemodiálisis, lo cual sí puede ser atribuido a la 34 extensa NTA evidenciada en la microscopía óptica. Cuando una GPM se asocia con semilunas, la serología puede ser positiva para anticuerpos anti-MB o ANCA.6-8 No obstante, hay pacientes con GPM y proliferación extracapilar en los que no se detectan Ac anti-MB ni ANCA, como ocurrió en este caso. En algunos enfermos, los inmunocomplejos subepiteliales podrían desencadenar la liberación de material de la membrana basal, con desarrollo subsiguiente de anticuerpos anti-membrana basal y posterior formación de semilunas; la asociación con ANCA en otros casos sugiere una vasculitis sobreimpuesta a la GPM. Finalmente, en pacientes en los cuales los anticuerpos anti-membrana basal y los ANCA son negativos, como el que se presenta, la inmunidad mediada por células es un mecanismo alternativo propuesto basado en estudios con anticuerpos monoclonales en los que se ha demostrado la presencia de macrófagos, células T e ICAM-1 en las semilunas, endotelio vascular, epitelio tubular proximal y/o intersticio.9 Diagnósticos histopatológicos del riñón: - Glomerulopatía membranosa - GN Extracapilar Focal - Necrosis Tubular Aguda Bibliografía 1. Markowitz GS: Membranous glomerulopathy: Emphasis on secondary forms and disease variants. Adv Anat Pathol 2001; 8: 119-125. 2. Pospishil´ IuA: Pathohistologic and ultrastructural features of druginduced membranous glomerulonephritis. Arkh Patol 1996; 58: 52-6 (Abstr). 3. Schwartz MM: Membranous glomerulopathy. In: Jennette JC, Olson JL, Schwartz MM, Silva FG, eds. Heptinstall´s Pathology of the Kidney. 5th Ed. 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