reversión de la sedación por aminofilina en pacientes que

REVERSIÓN DE LA S E D A C I Ó N
POR A M I N O F I L I N A
EN PACIENTES QUE RECIBIERON
D I A Z E P Á N , FENTANIL Y TIOPENTAL
Estudio doble ciego en prodecimientos
quirúrgicos breves
Dr. Luis F. Fiscella*
Dr. Daniel Martínez**
RESUMEN
La aminofilina, un antagonista no
específico de las benzodiazepinas, fue
evaluada para determinar su acción en
la reversión de la sedacción de pacientes sometidas a legrados uterinos o
, braquiterapia intrauterina bajo anestesia general. Veintiocho pacientes reci\ bieron Fentanil 3 u g . k g _ i , Diazepán 0.2
mg.kg-i y Tiopental 4 m g . k g - i , y fueron
ventiladas con Oxido Nitroso-Oxígeno
1 (66/33%). Después del procedimiento
• quirúrgico, cada paciente recibió en
; forma randomizada y doble ciego, "droga
i activa" (aminofilina 4 mg.kg_i n = 14) o
I "placebo" (solución salina isotónica; n
¡ = 14). Ambos grupos fueron similares
en sus variables demográficas y no se
: detectaron diferencias en las determinaciones de presión arterial, frecuencia
5 cardíaca y frecuencia respiratoria des: pues de la administración de aminofilis na. La recuperación fue bien tolerada y
i significativamente más rápida en el
I Grupo Aminofilina (30.9 min + DS 4.91)
que en el Grupo Control (39.0 min + DS
8.06) (p < 0.01). Los niveles de sedai ción revirtieron antes que en el Grupo
"
Control (p < 0.05), pero esta diferencia
desapareció 30 minutos después de
finalizado el procedimiento anestésicoquirúrgico. Se infiere que en las pcientes que recibieron fentanil, diazepán y
tiopental, la aminofilina acelera el despertar, probablemente debido al bloqueo
de los receptores de adenosina.
Palabras Guía: Benzodiazepinas — A m i nofilina — Antagonista no específico
AMiNOPHYLLINE REVERSAL SEDAT I O N IN PATIENTS W H O HAVE RECEIVED FENTANYL. D I A Z E P A M
A N D THIOPENTAL.
Double - blind study in short surgical
procedures
SUMMARY
Aminophylline, a non especific benzodiazepine antagonist, was assessed
for its action in reversing sedation in
patients undergoing D & C or uterine
braquitherapy, under general anesthesia. 28 Patients received Fentanyl 3
u g . k g - i , Diazepam 0.2 mg.kg_i and
Jefe del Servicio de Anestesia, Analgesia y Reanimación, Hospital Italiano, Argentina.
"* Médico Anestesiólogo del Servicio, Hospital Italiano, Argentina.
145
Fiscella, L.F., Martínez, D.
Thiopental 4 mg.kg- 1 and were ventilated w h i t nitrous oxide-oxygen ( 6 6 / 3 3 % )
After the procedure eache patient received either "active d r u g " (aminophylline
4 mg.kg- 1 ; n = 14)or "placebo" (¡sotonic
saline; n = 14). the groups were similar
regard to demographic variables. There
was no effect on arterial pressure, heart
rate and ventilatory rate following a m i nophylline. The recovery time was well
tolerated and significantly quicker in
aminophylline group (30.9 min + SD
4 . 9 6 ) t h a n control group(39.0 min + SD
8.06) (p < 0.01). the sedation level
reverted before than in control group
(p < 0.05) but this defference dissapeared 30 minutes after the anesthesic surgical procedure. We infere that in
patients who have received Fentanyl,
Diazepam and Thiopental, aminophylline
acelerated the awakening, probably
owing to adenosine receptor blockade.
Key Words: Benzodiazepines — Aminophylline — Non especific antagonist
INTRODUCCIÓN
El primer estudio farmacológico y
clínico con diazepán, fue reportado por
Randall y col. en 1961 m. Desde entonces, el grupo químico de las benzodiazepinas (BZD) se convirtió quizás en el que
mayor uso, difusión y consumo alcanzó
en el mundo de la medicina hasta
nuestros días.
Desde el descubrimiento y aplicación
de estos compuestos químicos, la anestesiología valora y jerarquiza su gran
utilidad y los incorpora en forma definitiva a su arsenal terapéutico, pudiéndose considerar hoy en día que constituyen uno de los pilares insubstituibles de
la especialidad. Sin embargo, no fue
sino hasta 16 años después (1977) del
comienzo de las aplicaciones clinicas de
las BZD, en que Squiresy Braenstrup(2)
descubren el sitio preciso de acción de
las mismas.
146
El conocimiento de los mecanismos
celulares y moleculares de acción de las
BZD fue imposible hasta el descubrimiento del ácido gamma-aminobutírico
(GABA) como un neurotransmisor predominantemente inhibidor. La acción
final de las neuronas GABAérgicas es
por lo tanto inhibir la despolarización de
la neurona receptora en los diferentes
sitios sinápticos. Sobre la base de
numerosos datos científicos se pudo
diagramar un complejo supramolecular
conformado por el Receptor GABA (RGABA), el canal del cloro y el Receptor
BZD (R-BZD). La activación del R-GABA
por acción misma del GABA o algún
agonista de éste produce cambios de
conformación (isomerización) de este
receptor molecular; estos cambios son
el estímulo necesario para efectuar la
apertura del canal del cloro, permitiendo
el pasaje al interior del ion cloruro por
gradiente electroquímico.
El R-BZD se muestra como una
entidad molecular separada, intercalada entre el R-GABA y el canal del cloro,
cerrando así el círculo del complejo
interactuante. El R-BZD posee el poder
de reconocer y ligarse a varios compues
tos benzodiazepínicos. Si el complejo es
un agonista completo (diazepán) se
produce el cambio de conformación del
receptor, exaltando el estado de afinidad
del R-GABA, incrementando la interacción GABAérgica con el canal del cloro.
En resumen, existe un receptor específico para las BZD que forma parte
del complejo GABAérgico. Al recibir en
su seno la molécula de BZD, el receptor
resalta la acción GABA en la apertura
del canal del cloro, aumentando en
consecuencia el efecto inhibidor por
intermedio del GABA; entonces es i m prescindible la presencia del GABA
para que las BZD puedan expresar sus
acciones.
Los R-BZD y los R-GABA no son
idénticos, por lo que las BZD y el GABA
no compiten por sus respectivos recep-
Reversión de la sedación
tores. Normalmente existe un tono
GABAérgico producido por la unión del
GABA al sitio de baja afinidad. Al
actuar las BZD y unirse a su propio
receptor facilitan y exaltan el acoplamiento del GABA al sitio de alta afinidad,desplazando las modulinas que
tapaban este receptor. Al suceder este
contacto se produce un cambio iónico
en la membrana del canal del cloro,
aumentando el ritmo y grado de apertura, con la consecuente hiperpolarización inhibitoria postsináptica.
El amplio uso que tienen las BZD
dentro del campo de la anestesiología
es muy vasto, diverso y efectivo. Pero
quizás el aspecto más difícil de lograr,
es obtener una sedacción óptima que
no se extienda más allá del acto quirúrgico. No existe en anestesia un régimen
para suplementar bloqueos regionales
qué pueda proveer un predecible nivel
de sedacción sin causar obstrucciónele
la vía aérea o pérdida de los reflejos de
la misma, depresión cardiorespiratoria
o demorada recuperación mental p).
Efectos similares pueden observarse
cuando se utiliza una BZD como agente
principal o coadyuvante en la anestesia
general balanceada. Por lo tanto, la
abolición de la sedación persistente, es
un importante objetivo que debe ser
utilizado cuando corresponda en el
postoperatorio inmediato, sin afectar la
analgesia(4). En este sentido es ideal
poner fin a tal estado, anticipándose a la
disipación metabólica y excreción fisiológica de las BZD.
En la actualidad, el flumazenil (Ro
15-1 788) es el único antídoto específico
de las BZD. Este fármaco fue descubierto casualmente mientras se trabajada
en una serie de imidazobenzodiazepinas
con el objeto de encontrar tranquilizantes con un nuevo perfil de actividad (5).
Numerosos experimentos in vitro y
estudios in vivo han demostrado que el
flumazenil desplaza competitivamente
a las BZD del receptor específico en el
complejo receptor BZD-GABA-canal del
cloro (6).
Sin embargo, existen otros agentes,
tales como la fisostigminai?) y las metilxantinas, que parecen interferir en
algún sitio de esas neuronas inhibitorias
primarias y pueden ser considerados
como antagonistas benzodiazepínicos
no específicos (8|.
Desde las publicaciones de Stirtoi y
Arvidsson y col.no), se ha sugerido a la
aminofilina (AMF) como antídoto no
específico de las BZD m-13) y como
reversor de narcóticoS(i4) y barbitúricos
H5-16). Teniendo en cuenta que numerosos procedimientos anestésicos incluyen simultáneamente estos tres fármacos, se consideró oportuno clarificar
mediante una investigación clínica doble ciego, la capacidad de esta metilxantina para revertir la sedacción residual al finalizar el procedimiento anestésico quirúrgico de pacientes que hayan recibido como agentes principales,
una combinación de diazepán-fentaniltiopental.
Mientras que la mayoría de los
numerosos trabajos sobre flumazenil,
dadas las características de alta especificidad del fármaco se refieren a la
reversión exclusiva de BZD, no fue
posible hallar en una amplia búsqueda
realizada, referencias a reversión no
específica por sedación mediante AMF,
frente a una combinación de fármacos
de uso frecuente en anestesología.
Dadas las características de la especialidad, se consideró de valor ofrecer
mediante la presente investigación la
posibilidad de nuevas alternativas que
puedan incrementar la seguridad de los
pacientes que emergen de un procedimiento anestésico.
MATERIAL Y M É T O D O
Tipo de Estudio
Doble ciego, grupos paralelos, randomizado, placebo-controladon7,18).
147
Fiscella, L.F., Martínez, D.
Pacientes
Se estudiaron 28 pacientes de sexo
femenino sometidas a procedimientos
ginecológicos breves bajo anestesia
general (legrados uterinos y colocación
de cesio intrauterino). Se incluyeron
pacientes cuyas edades estuvieran con
prendidas entre los 20 y 65 años, sus
pesos entre los 45 y 80 kg y su estado
físico, en ios grados ASA I ó II.
Se consideraron criterios de exclusión: a) antecedentes de episodios convulsivos, b) ingesta o administración de
metilxantinas, c) ingesta crónica o i n mediata de BZD, narcóticos o barbitúricos, d) signos electrocardiográficos o
síntomas clínicos de cardiopatías (palpitaciones, disnea, precordialgias), e) ingesta o administración de antihistamínicos durante las 24 horas previas a la
intervención, f) pacientes bajo tratamiento psiquiátrico y g) pacientes con
historia conocida de hipersensibilidad a
los fármacos a utilizar.
Consentimiento
Acorde a los términos de la Declaración de Helsinki/Tokio, las pacientes
fueron informados sobre el objetivo de
la investigación, dando su consentimiento para participar en el estudio.
Oxido Nitroso, continuándose la ventila-.
ción con Oxígeno 100% durante 3 a 5
minutos.
Tiempos de las determinaciones efectuadas
•Tiempo basal (Tb): Se refiere a los
registros efectuados apenas ingresada
la paciente al quirófano y antes del
procedimiento anestésico.
•Tiempo comienzo de anestesia (T0):
Es el momento en que se comienza la
administración de fentanil.
•Tiempo final de anestesia:(Tf): Corresponde a la finalización de la intervención
y suspensión del Oxido Nitroso.
•Tiempos 1 0 , 2 0 , 3 0 , 6 0 , 1 2 0 (T10,20.30.
60,120): Corresponde a las valoraciones
efectuadas a los 10, 20, 30, 60 y 120
minutos de Tf.
•Duración de la intervención: Tf — To.
•Tiempo de Sueño 1 (TS1): Tiempo
transcurrido desde T0 hasta que la
paciente respondió a órdenes simples.
•Tiempo de Sueño 2 (TS2): Tiempo
transcurrido desde Tf hasta que la
paciente respondió a órdenes simples.
Anestesia
Ninguna paciente recibió premedicación. La anestesia general consistió en
la administración de fentanil 3 ug.kg~ 1
inyectado en 120 segundos, seguido de
diazepán 0.2 mg.kg - 1 en 120 segundos
y finalmente tiopental sódico 4 mg.kg^ 1
en 30 segundos. Una vez anestesiadas
las pacientes se las colocó en posición
ginecológica y fueron ventiladas con
Oxígeno-Oxido Nitroso en proporción
3 3 / 6 6 % mediante bolsa y máscara en
circuito circular hasta el final de la
intervención.
Finalizado el procedimiento quirúrgico se interrumpió la administración de
148
Administración de: "Aminofilína"
(AMF) o "Placebo" (PLC)
Finalizado el procedimiento anestésico-quirúrgico (Tf) y una vez registrados
los signos vitales, todas las pacientes
recibieron en forma randomizada y
doble ciego, por vía endovenosa, PLC
(solución isotónica de cloruro de sodio)
o AMF. La randomización se estableció
mediante una tabla de números aleatorios (19) y el volumen administrado de
cada una de las preparaciones fue de 1
m l / 5 kg de peso. La dosis de AMF que
recibió cada paciente fue de 4 m g . k g - i ,
y el tiempo en que se administró la dosis
total fue de 10 minutos (20).
Reversión de la sedación
Preparación del fármaco a investigar
Un profesional ajeno a la investigación, envasó en frascos ampollas idénticas, 14 unidades conteniendo 20 ml
cada una de solución isotónica de
cloruro de sodio (PLC) y 14 unidades
conteniendo 20 mi de AMF en concentración de 20 mg.,l~ 1 . Los frascos de
cada grupo fueron identificados mediante numeración codificada.
Como una precaución más con el
objeto de evitar algún error involuntario,
se conservaron hasta el final de la
investigación todos los frascos con el
objeto de analizar el contenido residual
a fin de garantizar que cada paciente
haya recibido exactamente el fármaco
previsto.
Calidad de los fármacos utilizados en
la presente investigación
Para evitar errores de interpretación
por la conocida variabilidad que pudiera
ocurrir en fármacos de diferentes presentaciones y / o distintos lotes, en el
presente estudio se utilizaron las siguientes presentaciones, pertenecientes cada una de ellas a un mismo lote:
•Fentanil = SUBLIMAZE
(Janssen
Farmacéutica S.A.).
•Diazepán = VALIUM
(Roche S.A.Q.
el.).
•Tiopental sódico = PENTOTHAL SÓDICO
(Abbott S.A.)
•Aminofilina = AMINOFILIN
(szabó)
hora (Tío, 20,30) y a los 60 minutos de Tf
(T60).
Evaluación
de la función psicomotriz
Antes de la determinación de sus
parámetros hemodinámicos y respiratorios básales, las pacientes debieron
introducir en un período de 30 segundos
la mayor cantidad de figuras posibles en
receptores cuyas cavidades se adaptaban exactamente a cada una de las
mismas. Los elementos estuvieron
constituidos por formas geométricas
simples de configuración espacial (cubo,
cilindro, prisma triangular, etc). Este
test, considerado como una forma de
evaluar la psicomotricidad,fue repetido
e n T30 y T60.
Determinación de la reversión postanestésica
— Observaciones objetivas:
Desde T se cronometró en forma
minutada, la aparición de la respuesta a
órdenes simples (abrir los ojos, sacar la
lengua) y la ubicación témporo-espacial
(edad, fecha, dónde se encuentra).
— Observaciones subjetivas:
Se valoró a las pacientes en T10,20,30
60y2o asignándoles el siguiente score de
acuerdo a la impresión del observador:
• Grado 1 X Sedacción profunda (la
paciente no responde a órdenes.
Determinación de signos vitales
Todas las pacientes fueron monitorizadas con el objeto de determinar la
presencia de arritmias (Monitor DYNE
UCP - 200 S). Se midió la presión
arterial ¡sistólica, diastólica, frecuencia
cardíaca y frecuencia respiratoria al
ingreso al quirófano (Tb), al final de la
anestesia (Tf), cada 10 minutos desde el
final de la anestesia y durante media
* Grado 2 X Sedación superficial responde a órdenes correctamente, es
fácilmente despertable, pero si no se la
estimula sensorialmente, tiende a permanecer con los ojos cerrados).
«Grado 3 X Lucidez (está espontáneamente con los ojos abiertos y conectado
permanente y totalmente con el medio
aunque no se la estimule).
149
Fiscella, L.F., Martínez, D.
Aseguramiento de la calidad "dobleciego" del estudio
La reversión de los efectos depresores centrales de las BZD por su antídoto
específico flumazenil es tan espectacular, que resulta imposible para un
investigador quedar "cegado" en un
trabajo de esta naturaleza, por lo que el
mismo no sería verdaderamente doble
ciego (3).
Con el objeto de minimizar esta
posibilidad, el profesional que codificó
los fármacos no participó del estudio;
uno de los autores (LFF) fue quien
administró siempre en forma randomizada la substancia codificada, mientras
que el segundo autor (DFM) que se
encargó de las valoraciones objetivas y
subjetivas de los diferentes estados de
lucidez-sedación de las pacientes, desconoció hasta la finalización del trabajo
a qué grupo pertenecía cada paciente.
con amnesia del procedimiento y con
recuperación ad-integrum. Las pacientes que recibieron cesio intrauterino
permanecieron entre 48 y 72 horas en
la Institución de acuerdo a la dosis de
radioactividad que debían recibir, mientras que las pacientes sometidas a
legrados uterinos fueron dadas de alta
en su totalidad el mismo día de la
intervención y después de transcurridas
6 horas del procedimiento anestésicoquirúrgico, de acuerdo a normas del
Servicio.
Certificación de los fármacos
administrados
Finalizó el período de recolección
clínica de datos, los 28 frascos codificados conteniendo " a m i n o f i l i n a " o "placebo" (solución isotónica de cloruro de
sodio), fueron analizados, confirmándose el contenido de los mismos. Se
desechó de esta manera la posibilidad
de error por incorrecta codificación;
Análisis estadístico
Variables demográficas
Se utilizó la prueba " t " de Student para
muestras apareadas y no apareadas, el
test de Wilcoxon y el de Chi cuadrado.
Se analizaron correlaciones y sus respectivas ecuaciones. Se consideró un
nivel de significación del 5% (p < 0.05).
Todos los resultados se expresan como
la Media ± DS. Los análisis estadísticos
fueron realizados con el programa BIOCOMPER de Bonfils E y col. (Universidad
de Entre Ríos, 1986), aplicable a computadoras Commodore 64).
El análisis de las variables demográficas de ambos grupos demostró que no
hubo diferencias estadísticamente significativas entre las muestras estudiadas (Tabla I), pudiéndoselas considerar
por lo tanto comparables para el objeto
del presente trabajo.
Variables hemodinámicas y respiratorias observadas desde el final de la
intervención
RESULTADOS
Técnica anestésica
La técnica anestésica utilizada en las
28 pacientes que constituyeron la población total de este estudio se consideró aceptable ya que los procedimientos
quirúrgicos pudieron ser realizados
normalmente, con pacientes hemodinámicamente estables, sin movimientos
defensivos ni signos clínicos de dolor,
150
La inyección lenta de 4 mg.kg_i de
AMF administrada en un lapso de 10
minutos (Tf a To), no provocó ningún
cambio significativo en las variables
estudiadas durante una hora de observaciones (Tabla II). La única diferencia
significativa desde el punto de vist
estadístico se,observó en las determinaciones de P.Á.S. en T° que registraro*
naciones de P.A.S. en T20 que registraron para el Grupo A M F un discreto
Reversión de la sedación
Tabla I — Variables demográficas de las muestras.
Se expresa en Media ( ± DS).
Grupo aminofilina
n = 14
Grupo Control
n= 14
44.8 (± 11.19)
61.4 (± 9.48)
8/6
134.5 (±26.62)
83.2 (± 12.34)
82.2 (± 13.01)
16.6 (± 3.48)
18.7 (± 5.66)
45.6 (± 6.47)
Edad
61.3 (± 8.13)
Peso (kg)
9/5
ASA l/ll
133.1 (± 19.29)
P.A.S. T b
85.4 (± 14.87)
P.A.D. T b
84.1 (± 11.85)
F.C.Tb
F.R.T b
16.1 (± 4.14)
Tf -T 0 (minutos) 19.9 (± 6.24)
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
P.A.S. = Presión arterial sistólica — P.A.D. = Presión arterial diastólica — F.C. = Frecuencia
cardíaca — F.R.= Frecuencia respiratoria - Tf -T 0 = Duración de la intervención.
Tabla II— Variación de parámetros vitales. Media (± DS).
'10
'20
T
T
30
60
P.A.D
-
GrupoControl
121 (±20.9)
113 (±13.7)
111 (± 8.1)
113 (±14.0)
117 (±15.1)
-
Grupo Aminofilina
113 (±17.0)
113 (±10.1)
120 ( ± 1 1 . 8 ) *
120 (±15.3)
119 (±10.0)
P.A.D.
-
GrupoControl
87 (±12.7)
75 (± 8.4)
75 (±
6.5)
78 (± 7.5)
77 ( ± 1 1 . 2 )
-
Grupo Aminofilina
79 (±10.3)
71 (±
6.6)
79 (±
7.3)
81 (± 7.9)
79 (±
7.0)
5.8)
78 (±
7.6)
80 (±
78 (±
8.7)
F.C.
-
GrupoControl
76 (± 10.0)
79 (±
-
Grupo Aminofilina
72 (±10.5)
83 (±13.3)
82 (±13.5)
7.6)
81 (±10.4)
76 (±11.3)
F.R.
— Grupo Control
12.3 (±
3.4)
13.4 (±
2.5) 14.1 (± 2.6)
15.6(± 3.1)
— Grupo Aminofilina
10.6 (±
2.3)
11.6 (±
2.2) 13.0 (±
13.8 (±
(*) p
2.7)
2.4)
0.02
incremento de la misma de solamente
8.4% sobre el valor medio del Grupo
Control (CNT) (p < 0.02). Desde el
punto de vista clínico, no se consideró
de trascendencia este hallazgo. Tampoco fueron detectadas arritmias entre Tb
y T6o.
La frecuencia respiratoria no fue
registrada enT f portratarsedel momento de transición entre la suspensión del
Oxido Nitroso y la administración de
oxígeno 100% mediante ventilación
asistida. Contrariamente a lo esperado,
la frecuencia respiratoria del Grupo
151
Fiscella, L.F., Martínez, D.
AMF se mantuvo a lo largo de una hora
de observaciones por debajo de las
registradas en el Grupo CNT, sin que se
tradujera este hallazgo en diferencias
estadísticamente significativas.
A pesar de los conocidos efectos
cardiovasculares y sobre el centro respiratoria de la AMF (21), una dosis de 4
mg.kg- 1 administrada lentamente (10
minutos) en las condiciones del presente
trabajo, no produjo cambios en los
principales signos vitales de las pacientes que pudieran ser detectados clínicamente (Figuras 1, 2, 3).
Figura 3: Variaciones de la Frecuencia Respiratoria
entre T y T60 —Media ± ESM.
Despertar de las pacientes
Con el objeto de minimizar la influencia que la duración de las intervenciones
pudieran tener en el mayor o menor
metabolismo y / o excreción que las
drogas de anestesia empleadas pudieran sufrir, se consideraron dos parámetros de tiempo de sueño: uno que
transcurrió desde To hasta la respuesta
a órdenes simples (TSi) y el otro tomado
desde Tf hasta la respuesta a órdenes
simples (TS2). Cualquier haya sido la
forma de determinar la duración del
sueño, el Grupo AMF despertó más
rápido que el Grupo CNT (En TSi p
< 0.01 y en TS2- p < 0.02)(Tabla III).
Tabla III— Tiempo total de sueño.
Se expresa en minutos. Media (± DS)
TSj
TS2
Grupo Control
n = 14
39.0 (± 8.06)
20.5 (+ 8.03)
Grupo Aminófilina
n = 14
30.9 (± 4.96)
13.2 ( ± 5 . 8 6 )
P < 0.01
P < 0.02
Reversión de la sedación
Cuando las pacientes respondieron
a órdenes simples, estuvieron en condiciones de contestar correctamente las
preguntas destinadas a determinar la
orientación témporo-espacial, en forma
inmediata. Solamente en cuatro casos
(1 en Grupo CNT y 3 en Grupo AMF) se
evidenció una pequeña diferencia (60 a
120 segundos) entre la respuesta a
órdenes simples y las de orientación
témporo-espacial, no existiendo significación estadística entre ambos tiempos.
En la Tabla IV se aprcia claramente la
cantidad y proporciones de pacientes
que despiertan antes de los 35 minutos
de comenzada la inducción y la cantidad
que despierta después de los 35 minutos. Se observa un desplazamiento
hacia un despertar más precoz en los
pacientes del Grupo A M F (p < 0.01).
(Figura 5, pág, 14).
Tabla IV— Distribución de pacientes de acuerdo al tiempo de sueño
TIEMPO DE SUEÑO
Menor de 35 m¡n.
Grupo Control
Grupo Aminofilina
Figura 5: Proporción de pacientes que despiertan
antes o después de los 35 minutos de To(p < 0 . 0 1 )
Aunque hechos aislados no tienen
significación estadística, merece la pena
mencionar la observación realizada sobre dos pacientes que ingresaron dos
veces en la población estudiada. En el
primer caso la paciente J.B.,de 2 9 a ñ o s
Mayor de 35 min.
4 (29°/o)
10 (71 °/o)
12 (86°/o)
2 (14°/o)
de edad y 55 kg de peso, recibió A M F en
las dos ocasiones en que ingresó al
estudio. En la primer oportunidad el
tiempo de sueño (desde comienzo de
inducción hasta respuesta a órdenes
simples, fue de 27 minutos. Dos semanas más tarde, se le practica la misma
intervención y recibe nuevamente AMF,
despertando a los 25 minutos de la
inducción). El otro caso, se trata de una
paciente de 50 años de edad (H de L) y
53 kg de peso. Su primer ingreso a la
población estudiada correspondió al
Grupo CNT, apareciendo el desperar a
los 34 minutos. En la segunda oportunidad (quince días despuésde la primera),
la paciente ingresa al Grupo AMF,
produciéndose el despertar en 21 m i n u tos. (Las intervenciones duraron 20 y 19
minutos en el primer caso y 19 y 15
minutos en el segundo caso, respectivamente).
Ambas pacientes eran portadoras de
neo de cérvix, a quienes se les practicó
colocación de Cesio intrauterino. En el
153
Fiscella, L.F., Martínez, D.
primer caso y al haber recibido exactamente los mismos fármacos, no se
observan diferencias en los tiempos de
despertar. En el segundo caso, la paciente recibió las mismas dosis de anestesi;
pero la única diferencia consistió en la
administración de A M F al finalizar el
procedimiento quirúrgico. El tiempo de
sueño se acortó sensiblemente.
Investigada la correlación y regresión
entre el peso de las pacientes y el TSi
dentro de cada uno de los grupos, no se
hallaron valores significativos (Grupo
CNT, R= 0.27 / Grupo AMF, R = 0.32).
Sin embargo, en el análisis de correlación entre edad y TS., aunque no hubo
significación estadística p < 0.05), lla-
mó la atención los coeficientes de " R "
para ambos grupos (Grupo CNT, R = 0.4
/ Grupo AMF, R = 0.04). Frente a estos
resultados se observó en las determinaciones realizadas, que la mitad más
joven de cada grupo (n = 7) no evidenció diferencias significativas en TSi,
pero la misma fue muy Ijamativa en las
pacientes mayores de 45 aos (n = 7 para
cada grupo), donde TSi para el Grupo
AMF fue de 30.6 (+ 5.28), frente a 4 3 . 0
(+7.75) para el Grupo CNT(p < 0.01)Tabla V), lo que haría presumir una
acción más evidente de la AMF sobre el
despertar de las pacientes de mayor
edad. Se considera que este hecho
merece ser analizado en poblaciones
más numerosas.
Tabla V— Duración del sueño anestésico de acuerdo a la edad de las pacientes
Jóvenes
Mayores
Grupo Control
Rango
n
X
DS
34-44
7
35.0
6.58
46-54
7
43.0
7.75
Grupo Aminofilina
Rango
n
X
DS
29-44
7
31,1
5.01
45-66
7
30.6
5.28
p = N.S.
p<0.01
Test Psicométrico
Los resultados obtenidos en T, T30 y
T 60 en cuanto a la habilidad para concretar el test psicométrico (Ver Material y
Método), no mostró diferencias significativas entre Grupo CNT y Grupo A M F ,
de forma que las pacientes que recibieron AMF, a pesar de haber "despertado"
antes, no evidenciaron un mejor desem-
peño en cuanto a este tipo de valoración
en las pruebas realizadas a los 30 y 60
minutos de finalizado el procedimiento
(Tabla VI). Dentro de cada grupo, el
descenso de los valores de T30 fue
altamente significativo (p < 0.001), recuperándose en T60, pero sin alcanzar
los valores iniciales (Tb), Curiosamente,
la recuperación de los valores en T60 fue
superior en Grupo CNT (p < 0.01).
Tabla VI — Resultados del Test Psicométrico
T
154
b
T60
T30
Grupo Control
7.5 (± 1.51)
4.4 (±2.71)
6.8
(± 0.97)
Grupo Aminofilina
7.9 (± 1.55)
4.5 (± 2.54)
6.5 (±2.18)
p = N.S.
p = N.S.
p = N.S.
Reversión de la sedación
Valoración subjetiva de los grados de
sedación postanestósica
En la Figura 4 puede observarse la
evolución del grado de sedación que
presentaron las pacientes desde "fi hasta
transcurridos 120 minutos. Las diferencias observadas en Tío y T20 son estadísticamente significativas (p < 0.05),
pero la misma desaparece a partir de
T30 donde la recuperación del estado de
lucidez es similar y prácticamente paralela para ambos grupos.
Figura 4: Estado de conciencia en ambos grupos.
Media (+ESM). (*)p<0.05).
DISCUSIÓN
Desde los primeros trabajos sobre
flumazenil
aparecidos en Europa a
comienzos de la década pasada(2) hasta
la reciente publicación de Kelly y col. en
nuestro país (4), centenares de trabajos
científicos reafirman las especiales características de esta imidazobenzodiazepina, con prácticamente nula actividad intrínseca, rapidez de acción al
desplazar competitivamente a las BZD
de su receptor y modular de esa manera
la acción del GABA a través del canal
del cloro, y prácticamente carente de
efectos secundarios.
La afinidad del flumazenil por los RBZD es varias veces superior al de las
BZD agonistas, por lo que desplaza o
desprende con facilidad él interior del
receptor, ocupando un lugar específico
dentro del complejo. El anclaje del
flumazenil al R-BZD no genera cambio
en la conformación del complejo, permitiendo que el canal de cloro se comporte
exclusivamente por la acción inhibitoria
directa de la secreción fisiológica del
GABA.
Por sus características y estructura,
el flumazenil revierte pura y exclusivamente los efectos depresores centrales
de las BZD, no afectando la sedación
producida por otros fármacos químicamente diferentes a las BZD, como son
los narcóticos y barbitúricos, de amplio
uso en anestesiología.
En este sentido, la aminofilina (AMF),
considerada por muchos autores como
reversor no especifico de la BZD (9-1 3,
22-27), ha sido también referida como
reversora de la depresión respiratoria y
sedación por narcóticosn4), así como de
los barbitúricos (15.16). En este sentido,
se constituyó en objeto principal del
presente trabajo, valorar la eficacia de
un reversor no específico de las BZD
(aminofilina), pero en presencia de
otros depresores centrales comúnmente
utilizados en anestesiología, como son
los narcóticos y barbitúricos.
Entre los mecanismos de acción que
se han postulado para explicar las
acciones de las metilxantinas, el relacionado con alteraciones en la permeabilidad o unión de Ca++ en las organelas intracelulares, debe ser descartado
pues el umbral para que estos fenómenos ocurran es mucho mayor que las
concentraciones terapéuticas máximas
(21). En el caso de la reversión de
sedación por diazepán, las dosis de
AMF administradas por diversos autores
no-12,28), se encuentra muy pordebajode
las dosis terapéuticas, por lo que no es
posible explicar estos efectos por los
movimientos iónicos del calcio.
155
Fiscella, L.F., Martínez, D.
Tampoco es posible explicar totalmente s u c c i ó n por la inhibición de la
fosfodiesterasa con la consiguiente acumulación de AMP cíclico, ya que la
máxima concentración terapéutica de
droga libre en plasma, produce una
inhibición mínima de la actividad de la
fosfodiesterasa, 1291.
Quizás la hipótesis más probable de
la acción estimuladora de las metilxantinas en el SNC, pueda explicarse a
través de su capacidad como antagonista
competitivo de la adenosina, potente
depresor endógeno del S.N.C.
En animales de laboratorio se ha
comprobado que la adenosina, al unirse
a su receptor específico, produce depresión neuronal por inhibición de la
liberación de neurotransmisores, y la
teofilina (principio activo de la AMF) que
es estructuralmente similar a la adenosina (30) actuaría in vitro aparentemente como un antagonista competitivo
de la mismaoi). Phillisycol.02) sugieren
que la teofilina antagonizará la fijación
de adenosina al receptor BZD y revertiría
de esta manera la acción del diazepán
en las ratas. Es probable por lo tanto que
la interacción entre BZD y metilxantinas
refleje un antagonismo fisiológico entre
fármacos que aumentan la transmisión
GABA érgica y aquellos que bloquean el
efecto inhibitorio neuronal de la adenosina (33).
Niemad y col. (13) en un interesante
trabajo de investigación doble-ciego,
administraron a un grupo de pacientes
aminofilina o enprofilina (una nueva
xantina que posee potente acción broncodilatadora pero carente de efectos
sobre la adenosina), para revertir la
acción sedante del diazepán. Los pacientes que recibieron aminofilina, recuperaron en pocos minutos la lucidez,
mientras que los que recibieron enprofilina permanecían sedados. Esto explicaría que la acción de la aminofilina
estaría mediada por el bloqueo de
adenosina, la que —según los autores—
156
tendría un efecto amplificador sobre el
complejo receptor GABA.
Esta capacidad de la A M F de revertir
la acción sedante del diazepán, se ha
extendido en la actualidad también a
otras BZD: lorazepán, flunitrazepán y
midazolám (23-27), a la morfina (14) y al
tiopental (15,16). La dosis de aminofilina
utilizada por los autores que estudiaron
los efectos sobre las BZD, fue de 2
m g . k g - 1 . Esta misma dosis utilizó Stirt
(i4) para revertir con éxito los efectos
depresores de una alta dosisde morfina
administrada a un paciente. Pero Krintel
y Wegmenn (16) utilizan dosis de 5.6
mg.kg - 1 para revertir los efectos depresores centrles del tiopental.
Considerando que casi todos los
trabajos publicados analizan la acción
reversora de la A M F en forma independiente para cada fármaco (BZD, narcóticos o tiopental) se decidió investigar si
esta misma capacidad podía hacerse
evidente frente a pacientes que reciben
simultáneamente estos tres fármacos,
hecho por demás habitual en la práctica
diaria de la anestesiología.
Se eligió realizar las observaciones
en intervenciones breves, de tiempos
standars similares y que no fueran
seguidas por dolor residual atribútale al
procedimiento, que pudiera enmascarar
el efecto del fármaco en estudio. La
dosis de A M F que recibieron los pacientes fue de 4 mg.kg - 1 (el doble de las
utilizadas para revertir el efecto depresor
de las BZD) con el fin de aproximar la
misma a la dosis utilizada por Krintel y
Wegmenn (16)para revertir el tiopental.
Esta dosis (4 mg.kg - 1 ) está por debajo
de la dosis de carga habitual para la
AMF cuando se la utiliza en su principal
indicación terapéutica (broncodilatación: 5 a 6 mg;kg - 1 (34).
Los tiempos de sueño medidos ya
sea desde la inducción de la anestesia
(To) o desde la finalización de la intervención )Tf) fueron significativamente
Reversión de la sedación
menores (p < 0.01) y (p < 0.02, respectivamente) en las pacientes que
recibieron AMF con respecto a las que
recibieron placebo (Grupo Control), por
lo que puede afirmarse la capacidad
reversora de esta metilxantina frente a
los efectos de tres fármacos depresores
administrados simultáneamente.
El 86% de las pcientes que recibieron
AMF se despertó amtes de transcurridos
35 minutos de haberse administrado
los tres fármacos, mientras que sólo lo
hizo el 29% de las pacientes que
recibieron placebo (p < 0.01).
En la población estudiada no se hiló
correlación estadísticamente significativa entre el peso y los tiempos de sueño,
ocurriendo lo mismo con respecto a la
edad. Sin embargo, llamó la atención
los coeficientes de correlación "edaddespertar" que fueron: R= 0.4 para el
Grupo Control (placebo) y R = 0.04 para
el Grupo Aminofilina. Esto llevó a una
más profunda revisión de la informción
recogida, lo que evidenció que las 7
pacientes de mayor edad del Grupo
AMF respondió a la reversión de este
fármaco en forma más exagerada que
las 7 pacientes más jóvenes, cuando se
las comparó con el Grupo Control
(p < 0.01). Se considera que a pesar
de las determinantes estadísticas, este
hecho merece nuevas investigaciones
antes de elaborar posibles explicaciones
al. respecto.
Coincidentemente con lo observado
por Hoegholm y col. mi, el nivel de
sedación de las pacientes (valoración
subjetiva pero ciega por parte de los
observadores), evidenció diferencias
significativas en Tío y T20 (p < 0.05),
desapareciendo estas diferencias a partir de T30. Este comportamiento se
asemeja al del flumazenil cuando se lo
compara con un grupo control, donde a
partir de los 60 minutos, las diferencias
entre los grupos se minimizan o desaparecen (35).
Arvidsson y col.(1o), revirtiendo solamente el diazepán, encuentran diferencias con el Grupo Control hasta los 60
minutos. Es probable que al combinar
tres fármacos de anestesia, como en la
presente investigación, esta diferencia
no se extienda tanto en el tiempo. Por
otra parte, Kleindienst y Usinger(28) reconocen el efecto de la A M F pero
sostienen que el mismo es sólo parcial.
El diseño del presente trabajo permite
afirmar a travées de sus resultados, que
la A M F acelera el despertar de las
pacientes sometidas a anestesia general con diazepán-fentanil-tiopental para
procedimientos quirúrgicos breves, pero no es posible concluir si esta mayor
rapidez en la recuperación de la conciencia se debe a la reversión que ejerce la
teofilina exclusivamente sobre el diazepán administrado, o bien existe también
una reversión de los efectos depresores
centrales del fentanil y del tiopental por
parte de esta metilxantina. El poder
contar en la actualidad con un antídoto
específico de las BZD como el flumazenil
posibilita la realización de un nuevo
diseño experimentl que permit aclarar
con mayor exactitud el rol de la AMF en
revertir los efectos depresores frente a
una combinación de fármacos.
La administración de A M F en las
condiciones establecidas en este trabajo, puede considerarse una práctica
segura. Los efectos tóxicos de la misma
(náuseas, vómitos, cefaleas, arritmias y
convulsiones) habitualmente resultan de
sobredosis cuando se superan los 20
u g . m l - 1 (21,36). Con l a d o s i s d e 4 mg.kg- 1 ,
existe un suficiente margen de seguridad. Stirt (i4) administrando 2 m g . k g 1
para revertir una depresión por narcóticos, alcanzó un nivel plasmático de 3
ug.ml-1 mientras que con una dosis un
50% superior a la utilizada en este
trabajo, se alcanzan niveles plasmáticos
que pueden oscilar entre los 10 y 15
ug.mT 1 .
157
Fiscella, L.F.. Martínez, D.
Además de la dosis, una importante
consideración que debe tenerse presente, es la velocidad de inyección de la
AMF. Se recomienda administrar la
misma a razón de 25 mg por minutó (20)
ya que muchos de los serios efectos
indeseables de este fármaco pueden
llegar a observarse en administraciones
rápidas del mismo (21). Stirt(14) llegó a
inyectar 140 mg de AMF en 30 segundos
sin referir efectos adversos, pero se
considera imprudente una conducta
similar. En el presente trabajo, lasdosis
de las 14 pacientes que recibieron A M F ,
fueron administradas a razón de 2 0 a 30
mg por minuto.
En la población estudiada no se
observó la presencia de arritmias, y la
única variación en los parámetros vitales, fue un hallazgo en T20 (P.A.S. en
Grupo A M F 8.4% superior a Grupo CNT
— p < 0.02), clínicamente insignificante. Kleindienst y Usingerusí tampoco
observaron modificaciones de las cifras
de presión arterial y frecuencia cardíaca
en pacientes que recibieron A M F con el
objeto de revertir la sedación por BZD.
Con respecto a la frecuencia respiratoria, a pesar de los numerosos trabajos
que avalan la eficacia de la A M F como
estimulante respiratorio (21,37-41), no se
detectaron variaciones en la misma con
respecto al Grupo CNT. Quizás la dosis,
la velocidad de inyección o un tenor
disminuido de p C 0 2 que no fue determinado, puedan ser causas de la invaHabilidad de este registro con respecto al
grupo CNT.
Los efectos secundarios detectados
no pueden ser atribuidos a la A M F por
ser prácticamente idénticos en ambos
158
grupos. El más frecuente (náuseas: 4
pacientes en cada grupo) puede estar
más relacionado con la dosis de fentanil,
ventilación controlada / asistida con
Oxido Nitroso-Oxígeno y bolsa/máscara,
con el ciclo del período menstrual, etc.,
que con la administración de esta
metilxantina.
Si se decide su uso, debe considerarse que en pacientes susceptibles, la
AMF puede dar reacciones alérgicas
por hipersensibilidad a la etilendiamina
(sal que permite incrementar 20 veces
la solubilidad del principio activo: teofilina)(42). Debe tenerse presente asimismo
que en pacientes que reciben floroquinolonas (nueva generación de antibióticos ya en uso en nuestro medio), la
teofilina incrementa su toxicidad debido
a interferencias en el citocromo P 4 5 0
hepático. Por otra parte, la administración crónica de cimetidina puede llevar
a un descenso significativo del clearence
de teofilina (por inhibición del metabolismo hepático)(44) que puede significar un
riesgo frente a una administración continuada de A M F , mas no cuando se
administra en dosis única.
CONCLUSIONES
La aminofilina e n d o s i s d e 4 mg.kg-'
administrada a razón de 25 mg por
minuto, puede revertir la sedación postanestésica provocada por diazepánfentanil-tiopental, sin observarse modificaciones de los parámetros vitales
detectables clínicamente, ni efectos
secundarios atribuíbles al fármaco. Puede por lo tanto se considera una alternativa útil si no se dispone del antídoto
específico de las benzodiazepinas: f l u mazenil.
Reversión de la sedación
BIBLIOGRAFÍA
1. Randall L, Heise GA, Schallek W, Bagdon
RE, ;bazinger R, Boris A. Moe R A a n d A b r a m s
WB — Pharmacological and clinical studies
on V a l i u m , a new psychotherapeutic agente
of thebenzodiazepineclass — C u r r e n t T h e r a peutic Research 1 9 6 1 ; 3 : 4 0 5 - 4 2 5 .
2. Squires RFand B r a n e s t r u p C — Benzodiazepine receptors in rat brain — Nature 1 9 7 7 ;
266: 7 3 2 - 7 3 4 .
3. Sage DJ — Reversal of sedation w i t h
flumazenil in regional anaesthesia: a review
— Eur J Anaesth 1988; Suppl. 2 : 2 0 1 - 2 0 7 .
4. Kelly PJ, Sforsini CD, Perasso O, Affranchino
Rumi V y Harvey SN -- Reversión de la
sedación por midazolam con flumazenil, en
anestesia regional — Rev Arg Anest 1 9 8 9 ;
47, 1: 31-40.
5. Hunkeler W, Móhler H, Pieri L, et al. —
Selectiveantagonistsof benzodiazepines Nature 1 9 8 1 ; 290: 5 1 4 - 5 1 6 .
6. Móhler H and Richards JG — Agonist and
antagonist benzodiazepine receptor interaction in vitro — Nature 1 9 8 1 ; 294: 7 6 3 - 7 6 5 .
7. Avant GR, Speeg KV, Freemon FR, Schenker
S and Berman ML — Physostigmine reversal
of diazepam inducedhypnosis — A n n l n t M e d
1979; 9 1 : 5 3 - 5 5 .
8. H a e f e l y W — Pharmacology of benzodiazepine antagonists — Pharmacopsychiatry 1 9 8 4 ;
18: 5 4 1 - 5 4 7 .
15. Prokocimer P, Nichols EA, Gaba et al. —
A m i n o p h y l l i n e shortens barbiturate sleep
time in rates — Anesthesiology 1985; 63
(Suppl): A.513
16. Krintel JJ and W e g m e n n F — A m i n o p h y l l i n e
reduces the depth and duration of sedation
w i t h barbiturates - Acta Anaesthesiol Scand
1987;31:352-354
17. Spilker B — Guie to clinical studies and
developing protocols — Raven Press, N e w
York, 2nd Ed. (1985), p. 15-33
18. Bazerque PM yTessIer J- Método y Técnicas
de la investigación clínica— Ed. Toray Argentina S.A.C.I., Buenos Aires 1982, 1ra. Ed.,p.19
19. Tablas Científicas — Documenta G e i g y — E d .
J.R. Geigy S.A., Basilea (Suiza), 6ta. Edición,
p.131
20. Firestone LL, Lebowitz PhW and Cook Che —
Clinical anesthesia procedures of t h e M a s s a chussetts General, Hospital — Little, B r o w n
and Company — Boston 1 9 8 8 , 3 r d . Ed., p.590
2 1 . Goodman Gilman A, Goodman LS, RalITW y
M u r a d F — Las bases farmacológicas de la
terapéutica —Ed. Panamericana, Buenos A i res, 7a. Ed., 2a. reimpresión, p.562-567
22. Darragh A, Lambe R, Scully M, Brick I,
O ' B o y l e C a n d W i l s o n D o w n i e W — Investigation in man of the efficacy of a benzodiazepine
antagonist, Ro 1 5 - 1 7 8 8 — Lancet 1981,11:810.
9. Stirt JA — A m i n o p h y l l i n e is a diazepam
antagonist — A n e s t h Analg 1 9 8 1 ; 6 0 : 7 6 7 -
23. Gallen JS — A m i n o p h y l l i n e reversal of
midazolam sedation — A n e s t h A n a l d 1 9 8 9 ;
69:268.
10. Arvidsson SB, Ekstróm-Jodal B. M a r t i n e l l
SAG and Niemand D - A m i n o p h y l l i n e antagonises diazepm sedation — Lancet 1 9 8 2 ;
11:1467.
24. Phillis J W , Edstrom JP, Ellis SW and Kírkpatrick IR — Theophylline antagonizes flurazepam-induced depression of cerebral cortical
neuron — Can J Physiol Pharmacol 1979;
57:917-920.
1 1 . Hoegholm A, Steptoe P, Fogh B, Caldara A
and Petersen C — Benzodiazepine antagonism
by aminophylline — Acta AnaesthesioIScand
1989; 3 3 : 1 6 4 - 1 6 6 .
12. Anglada Casas MT y Gomar Sancho C —
Reversión de la depresión d é l a s benzodiazepinas por la aminofilina — Rev Esp Anest
Rean 1984, 3 1 : 1 7 5 .
13. Niemand D, Martinell S, Arvidsson S, Svedmyr N y Ekstrom - Jodal B — Aminophylline
inhibition of diazepam sedation: is adenosine
blockade of G A B A receptors the mechanism?
Lancet 1984; 1:463-464.
14. Stirt JA — Aminophylline may act as a
morphine antagonist — Anaesthesia 1 9 8 3 ;
38:275-278
25. Meyer BH, Weiss OF and Muller FO. Antagonism of diazepam by aminophylline in healthy
volunteers. A n e s t h Analg 1984; 6 3 : 9 0 0 - 9 0 2 .
26. Wangler MA and Kirkpatrick DS. A m i n o p h y l line is an antagonist of lorazepam. Anest
Analg 1985; 6 4 : 8 3 4 - 8 3 6 .
27. Gurel A, Elevll IM and Hamulu A. A m i n o p h y l line reversal offlunitrazepam sedation. Anesth
Analg 1987; 6 6 : 3 3 3 - 3 3 6 .
28. Kelindienst G and Usinger P. Diazepam
sedation is not antagonised completely by
aminophylline. Lancet 1984; 1:113.
29. Perkins MN and Stone TN - Blockade of
striatal neurone response to morphine by
159
F i s c a l í a , L.F., M a r t í n e z , D .
aminophylline: evidence for adenosine mediation of opiate action. Br. J. Pharmacology
1980; 6 9 : 1 3 1 - 1 3 7 .
30. Snyder SH, Katims J J , A n n a u Z, Bruns RF
and Daly J W . Adenosine receptors and
behavioral actions of methylxantines - Proceedings of the National Academy of Sciences
of the United States of America 1 9 8 1 ; 78:
3260-3264.
3 1 . Sawynok J and Jhamandas KH. Inhibition of
acetylchoüne relealse from cholinergic nerves
by adenine nucleotides and morphine: antagonism by theophulline - J. Pharmacology
and Experimental Therapeuytics 1976; 197:
379-390.
32. Phillis J W , Siemens R K a n d W u PH. Effectsof
diazepam on adenosine and acetylchoüne
reléase f r o m rat cerebral cortex; further
evidence of a purigenic mechanism in action
of diazepam. Br J Pharmacol 1980; 7 0 : 3 4 1 348.
33. Haefely W. Pharmacology of benzodiazepine
antagonists - Pharmacopsychiat 1985; 18:
163-166.
34. Goodman Gilman A, Goodman LS, Rail TW y
Murad F. Las bases farmacológicas de la
terapéutica. Ed. Panamericana - Buenos
Aires, 7a. edición, 2a. reimpresión, p. 570.
35. Funtan E, Lupolover R and Alien SR. Flumazenil (Ro 15-1 788) for reversal of midazolam
induced sedation in regional anaesthesia Eur J Anaesth 1988; Suppl. 2 : 2 1 9 - 2 3 2 .
36. Piafsky KM and Ogilvie RJ. Dosage of t h e o phylline in bronchial asthma. N Eng J M e d
1975; 2 9 2 : 1 2 1 8 - 1 2 2 2 .
37. Stroud M W , Lambersten C, Ewing J H , Kough
RH, Gould RA and Schmidt CF. The effects of
aminophylline and meperidine alone and in
combination on the respiratory response to
carbón dioxide inhalation - J Pharmacology
and experimental Therapeutics 1955; 114:
461-469.
38. Dowel AR, H e y m a n A . S i e k e r H O a n d T r i p a t h y
K - Effect of aminophylline on respiratory
center sensitivy in Cheyne-Stokes respiration
and in pulmonary emphysema - N Eng J M e d
1965; 273:1447-1453.
39. Gerhardt T, McCarthy J and Bancalari E.
Effect of aminophylline on respiratory center
activity and metabolic rate in premature
infants wíth idiopathic apnoea - Pediatrics
1979; 6 3 : 5 3 7 - 5 4 2 .
4 0 . M y e r s T F , Milsap RL, Krauss A N , Auld P A M
and Reidenberg MM - Low-dosetheophylline
therapy in idiopathic apnea of prematurity J of Pediatrics 1980; 9 6 : 9 9 - 1 0 3 .
4 1 . Kuzemko J A , and Paala J. Apnoeic attacks in
the newborn treated w i t h aminophylline A r c h Dis Child 1973; 4 8 : 4 0 4 - 4 0 6 .
4 2 . Editorial - Allergy to aminophylline - Lancet
1984; 11:1192-1193.
4 3 . Green L a n d Clark J — F l u o r o q u i n o l o n e s a n d
Theophylline Toxicity: Norfloxacin — J A M A ,
1989; 2 6 2 : 2 3 8 3 .
44. Cluxton RJ, Rivera JO, Ritschel W A , Pesce AJ
and Hanenson IB — Cimetídine - Theophylline
Interaction — A n n Int M e d 1982; 9 6 : 6 8 4 .