Leucemias Cró nicas (Sí ndrómes Mielópróliferativós y LLC)

Leucemias Cró nicas (Sí ndrómes Mielópróliferativós y LLC)
Dr. Buján
Según el doctor las leucemias crónicas están divididas en dos grupos:
 Síndromes mieloproliferativos: La mayoría se diagnostica por descarte. Hay dos grandes grupos
o Síndrome mielodisplásico
o Síndromes mieloproliferativos crónicos
 Síndromes linfoproliferativos.
Síndromes mieloproliferativos crónicos
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Se conocen también como trastornos de la célula madre
hematopoyética
Todos con cualidades específicas y criterios diagnósticos, aunque en
la mayoría de las veces son diagnóstico de descarte: el hemograma
nunca va a hacer el diagnóstico.
Por su trasfondo de proliferación clonal, algunos llegan a producir
leucemias agudas (Unos con mayores posibilidades). *
Incluye varios trastornos:
 Policitemia Vera (proliferación de glóbulos rojos).
 Trombocitosis Esencial (proliferación de plaquetas).
 Mielofibrosis (proliferación de fibroblastos).
 Leucemia mieloide crónica (proliferación de glóbulos blancos)
 Leucemia mieloide crónica eosinofílica.
 Mastocitosis sistémica.
 Leucemia neutrofílica crónica.
 Mieloma múltiple.
*2 funciones en la célula (en este caso en cel madre
hematopoyética)
Diferenciación: cel adquiere características de
maduración y adquiere funciones específicas
Proliferación: se multiplica
Primero está la Célula Madre Pluripotencial nos da la célula
endotelial, adipocito, osteoclasto, osteoblasto, fibroblasto,
células de la glía, mastocitos y la célula Madre Hematopoyética
(CMH). De la CMH surgen grandes grupos principales de
células: eritrocitos, plaquetas, glóbulos blancos. Cada uno de
estos grupos de cel ya maduras (a diferencia de la leucemias
agudas que corresponden a cel inmaduras) pueden dar origen a
un tumor
Años atrás a este grupo se le llamaba Síndromes Preleucémicos porque los
que tienen características muy agresivas en un 90-95% evolucionan a
leucemia, hay un grupo que son los menos problemáticos que no
evolucionan y se quedan como una citopenia por largo tiempo, lo cual
también es un problema.
1. Policitemia Vera (PV)
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Proliferación de glóbulos rojos
Se sospecha con niveles de 17-18 mg/dl de hemoglobina, o aumento de GR por encima de 3 millones.
Cuando hay niveles aumentados de HB (policitemia) se puede dividir en dos grandes grupos: PV primaria y causas secundarias
PV primaria es una enfermedad de descarte, se deben pensar primero las causas secundarias.
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Causas secundarias de policitemia:
Asociadas a hipoxemia (la mayoría)
 EPOC y todas las enfermedades pulmonares.
 Cardiopatías (ej: ICC)
 Hemoglobinas con baja afinidad por el oxígeno.
 Vivir en las alturas: en un estudio en niños en el altiplano boliviano sobre los 4000 msnm ningún niños tenía más de 17.5
mg/dl de hemoglobina, esto debido a que existen mecanismos compensatorios, existe un “máximo” de aumento. Otro
ejemplo es un estudio en el Everest, en un campamento (5200 msnm) se observó que la hemoglobina subía hasta
después de los tres meses y no subían por encima de 19 mg/dl. Las personas que viven a grandes alturas presentan
mayor afinidad por el oxígeno como mecanismo compensatorio. En CR podría presentarse en Sacramento, los indígenas
de Talamanca…
Por aumento de la EPO (raras):
 Hepatocarcinoma: 10% de la EPO es de producción hepática (en condiciones normales)
 Tumores renales: 90% de la EPO es de producción renal (en condiciones normales)
 Tumores cerebrales
En general El criterio para determinar que es una eritrocitosis secundaria es cuando la Sat02 está menor al 90%.

Clínica:
 Cianosis peribucal
 Enrojecimiento
 Fenómenos trombóticos a nivel periférico.
 Prurito
 Neuropatía periférica: hormigueo y parestesias, no se sabe explicar por qué.

Hemograma:
 ↑ Hb (incluso hasta 20 mg/dl)
 ↑ glóbulos blancos y plaquetas: muchas veces estos elementos no son normales, no cumplen su función.
 ↑ retis

Diagnóstico:
 Para diagnosticar la PV primaria hay que descartar cualquier otra circunstancia, por lo tanto se hace además de la
historia clínica un ultrasonido de abdomen, radiografía de tórax, electrocardiograma, pruebas de función respiratoria,
gases arteriales.
 Estudios de volumen eritrocitario: se marcan eritrocitos con plomo (medicina nuclear), se compara con el volumen
plasmático y se ve si la proporción es adecuada o no. Esto prácticamente hace el diagnóstico, no disponible en el HMX.
 Se puede hacer se hace una mutación que se llama JAK2 (95% de pacientes con PV la presentan).
2. Trombocitosis esencial
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Aumento de plaquetas.
Generalmente se comienza a pensar en trombocitosis esencial cuando las plaquetas están por encima de 600000/ml.
Diagnóstico de descarte Primera causa de trombocitosis es INFLAMACIÓN (fase reactiva):
 Pueden elevar hasta un millón y medio
 Pacientes con trombocitosis medianamente intensa se tiene que descartar cuadro INFECCIOSO (principalmente), artritis
reumatoide activa, sangrado… una vez descartado se piensa en trombocitosis esencial.
Las plaquetas que se producen son anormales, no funcionan adecuadamente, por lo que pueden presentar los 2 espectros:
 Sangrados
 Trombosis: hacen infartos en cualquier lugar (AVC, IAM, trombosis mesentérica, en retina, en riñón…), sin embargo el tener
las plaquetas tan elevadas NO es indicación para dar un antiagregante plaquetario, ya que existe el riesgo
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Hemograma:
 ↑ plaquetas: pueden llegar a superar los 2-4 millones.
 ↑ discreto de Hb
 ↑ discreto de glóbulos blancos
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Mutación JAK 2 se presenta en más del 70% en trombocitosis esencial
3. Mielofibrosis
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Fase celular
↑ GR / ↑GB / ↑Plaquetas
Crecen los fibroblastos en la médula ósea, que provienen de la célula madre, y al crecer
e infiltrar MO.
 Al inicio se puede tener una fase celular en que aumentan todas las células.
Fase de pancitopenia
 Luego cuando la MO se sustituye por fibroblastos (“gran cicatriz”) por lo que no hay
elementos hematopoyéticos en MO, los elementos inmaduros salen y viene la fase
de pancitopenia.
 Inicia hematopoyesis fuera de MO en bazo e hígado, lo cual se manifiesta como
Hematopoyesis extramedular
(Bazo, hígado --> HepatoHepato-esplenomegalia
esplenomegalia)
 Con la infiltración en MO puede darse la salida de los elementos inmaduros ya
formados, por lo que en un frotis de sangre periférica se puede ver una imagen
leuco-eritroblástica (hay promielocios, retis, blastos…). Se puede observar
MUTACIÓN JAK 2
cuando hay cualquier tipo de infiltración de MO que va sustituyendo las
células hematopoyéticas (Ej: Ca próstata, pulmón, leucemias…)
-Policitemia vera: > 95% de los casos
-Trombocitosis esencial: > 70% de los casos
-Mielofibrosis: 60% de los casos
Hallazgos:
 Pancitopenia
 Hepato-esplenomegalia
 Bazo pétreo: ya que sufre también la infiltración de fibroblastos.
Policitemia
Diagnóstico:
 Aspirado de MO: no se observa nada, sería como observar una cicatriz.
 Biopsia: Infiltración de fibroblastos  dx
Mutación JAK 2 se presenta en más del 60%
Los 3 síndromes anteriores se pueden transformar entre sí y presentar características
en común, todas se entrelazan 
vera
Hemorragias
Trombosis
Transformación Leucémica
Trombocitosis
esencial
Mielofibrosis
4. Leucemia mieloide crónica
-
Proliferación de glóbulos blancos, las células se dividen pero nunca mueren, hay bloqueo de la apoptosis
Trastorno clonal en el cual existe una acumulación anormal de células morfológicamente mieloides y maduras y cuya naturaleza
radica en un defecto en la célula madre totipotente.
Es una enfermedad trifásica.
Se presenta en adultos jóvenes, en promedio 35 años en CR, raramente se encuentra en personas mayores
Clasificación: Hay diferentes subtipos. Hay una anomalía que se llama cromosoma Filadelfia (Philadelphia) que las clasifica:
 LMC:

Ph positivo: más común, 95% de los casos.

Ph negativo Hematológicamente típico.

Ph negativo hematológicamente atípico.

LMC juvenil, Ph negativa: muy raro, no se ve en adultos, sino en niños.
 Leucemia mielomonocítica crónica, Ph neg: Muy frecuente en gente mayor.
 Leucemia crónica neutrofílica: Lo único que uno ve ahí son Neutrófilos, tiene 110 mil y el 95% son neutrófilos. No hay
blastos, ni lo típico que son las células inmaduras presentes. Sumamente rara, muy difícil de encontrar porque por ejemplo
un cuadro infeccioso podría cursar con las mismas características.
-
Clínica:
 Síntomas generales: dados por el hipercatabolismo. El paciente está cansado, pérdida de peso, astenia, adinamia, y es
porque hay una gran producción de células y la leucemia consume energía.
 Dolor por esplenomegalia: a nivel del cuadrante superior izquierdo, células se meten en el bazo y ahí hay producción.
Además que las células son malformadas, y el bazo las tiene que sacar.
 Hemorragias: compromete los GR y las plaquetas, hay hemorragias. (se producen anormalmente)
 Masas subcutáneas: por la cantidad de células que se producen. Los leucos pueden ir a infiltrar piel
 Hepato/esplenomegalia.
 Espectro hematológico en el laboratorio es característico: últimamente se han visto pacientes con leucocitosis sumamente
altas y además gran esplenomegalia.
-
Laboratorios:
 Leucocitos > a 10.000/mm3. Cualquier cosa puede elevar los leucocitos a esta cifra, por lo tanto casi siempre se comienza a
pensar cuando está por encima de 20.000/mm3 y muy frecuentemente llegan por encima de los 100.000/mm3.
 Diferentes estadios de maduración: metamielocitos blastos, promielocitos, células en banda. Cuando hay todo eso en el
diferencial ya se puede tener una alta sospecha. (generalmente hay desviación a la izquierda)
 Basofilia y eosinofilia: los basófilos son criterio pronóstico y son un hallazgo característico, entre más basófilos es peor.
Ambas células dan un síntoma característico que es el prurito. Generalmente cuando los basófilos están por encima de 500
es cuando el paciente empieza a aquejar prurito.
 Plaquetas generalmente aumentadas
 Anemia: porque no hay una eritropoyesis adecuada por la infiltración en médula. La anemia se presenta sobre todo en
niveles de GB altos, pero puede que la HB esté incluso normal o elevada.
 Niveles séricos de Vitamina B12 muy elevado: no se sabe por qué
*Síndrome de lisis tumoral: es una
 Fosfatasa Alcalina Leucocitaria disminuida: encima intracelular, se eleva en los
cel de mala calidad, que se degenera
fenómenos infecciosos, en este caso al ser una cel anormal, su producción dentro de la
y se rompe, incluso sin recibir
cel va a estar alterada.
quimioterapia, y puede causar:
Leucocitosis + fosfatasas alcalina leucocitaria ↓ = NO INFECCIÓN
- ↑ Ac úrico
- ↑ LDH
 Pruebas de función hepáticas alteradas: puede que la leucemia esté infilrando hígado.
- ↑ K
 Síndrome de lisis tumoral*
- ↑ Creatinina
 Cromosoma Ph en 90% de los casos.
- ↑ Fósforo.
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Fases: Es trifásica. La cantidad de blastos indica en qué fase está:
1. Fase Crónica: <5% Blastos.
2. Fase Aceleración Blástica: 5-15%
3. Fase transformación: 15-20%. Prácticamente esta fase de transformación es una leucemia aguda (ya cuando es
mayor al 20% es una leucemia aguda secundaria)
La transformación se hace en casi el 75% de los casos hacia una LMA con un pronóstico de sobrevida de 3 a 6
meses. El resto va hacia LLA, con sobrevida de 6-9meses.
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Cromosoma Philadelphia
 Es una translocación t(9,22) , una parte del cromosoma 22 pasa al cromosoma 9. El gen BCR del cromosoma 22 llega y se une
al ABL en el cromosoma 9 y forman una proteína de fusión, que se llama BCR-ABL. Esa proteína tiene actividad tirosinkinasa,
que es de proliferación.
 Primera neoplasia que se asoció a una anomalía citogenética, en 1972.
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Pronóstico
 Antes la mortalidad era prácticamente del 100% ya que 75% de los casos hacia una transformación a LMA con un pronóstico
de sobrevida de 3 a 6 meses. El resto se iban hacia LLA, con sobrevida de 6-9meses.
 Actualmente con el trasplante sobreviven hasta un 70% de los pacientes.

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En los 90s se comienza a investigar un tratamiento contra la actividad de tirosinkinasa de la proteína BRC-ABL. Nacen
entonces tratamientos enzimáticos dirigidos: los anti-tirosinkinasa. Ejemplos: Glivec (Imatinib), Nilotimib y Dasatinib (estos
2 últimos son más potentes y se utilizan como 2da línea ya que son más caros). El Glivec (Imatinib), se une en el sitio del ATP
y boquea la enzima lo que termina produciendo apoptosis del clon. Fue toda una innovación, la cantidad de trasplantes
disminuyeron a nivel mundial. Sin embargo el problema es su alto costo. Imatinib anual vale $60 mil.
Tratamiento
 Las opciones principales son el trasplante de MO en un grupo específico de pacientes (no todos) y el uso de los antitirosinkinasa. Antes se utilizaban estos otros tratamientos sin embargo ninguno curaba, son paliativos. Se utilizan en
pacientes donde ha fallado lo anterior.
 Busulfan.
 Hidroxiurea.
 ARA-C dosis bajas sólo o en asociación
 Interferón.
Síndromes linfoproliferativos crónicos: leucemia linfocítica crónica (LLC)
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Proliferación y acumulación de aparentes linfocitos maduros pero biológicamente inmaduros (Función inadecuada: no hay
secreción adecuada de citosinas, pueden incluso producir anticuerpos y generar trastornos inmunes.
95% de los casos son de tipo B
Muy frecuente en países desarrollados, acá no hay una incidencia tan alta.
> hombres, > 50 años.
El clonaje tipo B tiene en la superficie inmunoglobulinas monoclonales CD 5+: medicamentos anti CD 5+ no han presentado
buenos resultados.
A pesar de la expansión clonal los niveles de IgG e IgM están disminuidos, por eso se dice que son inmaduros. Por lo tanto se
favorece el desarrollo de infecciones virales principalmente. Son pacientes que tienen linfocitosis y cuadros virales a repetición.
Son células que se siguen comunicando con otras pero de forma aberrante. Por ejemplo la unión del CD 40 no se da bien.
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Diagnóstico
 Generalmente es una linfocitosis persistente e incidental, valores por encima de 7000-7500, viene con 10000, o que viene
con un 80% de linfocitos por algún tiempo (un año). La elevación persistente por años pasa desapercibida. Cuantas veces se
le haga hemograma al paciente se va a encontrar linfocitosis.
 Morfológicamente los linfocitos son normales pero el problema es que hay muchos y su función no se cumple bien.
 Susceptibilidad a infecciones.
 Puede tener Anemias Hemolíticas y Trombocitopenia Autoinmunes por producción inmunoglobulinas anormales.
 Linfadenopatías, esplenomegalia e incluso hepatomegalia.
 Diagnóstico se hace con hemograma y citometría de flujo.
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Clasificación: según pronóstico y evolución.
 Está la clasificación de Rai y la de Binet que son
muy semejantes
 En los estadios muy iniciales donde nada más
tenía linfocitos aumentados, la sobrevida es muy
larga, superando los 20 años fácilmente, es una
enfermedad indolente.
 Es una patología que ya no es sinónimo de
muerte, al contrario el paciente puede vivir
muchos años, hay que saber dar el diagnóstico y
explicar bien al paciente.
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Factores pronóstico
 Actualmente se hacen marcadores
monoclonales:

ZP70 que es un gen que si está presente
es de mal pronóstico.
 CD 38
 Trisomía 12
 Si éstas están presentes, significa que hay peor
pronóstico y que la enfermedad puede avanzar
más rápidamente, por lo que hay que ser más
agresivos en el tratamiento
 Antes se hacía biopsia de médula ósea para ver el patrón de infiltración de linfocitos. Ahora no se usan los factores del
cuadro, el cariotipo si se utiliza.
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Tratamiento
 Según la clasificación se elige el tratamiento se puede elegir::
 Se observa únicamente y no se interviene: si hay linfocitosis pero no hay síntomas para qué darle quimioterapia
 Inicio de tratamiento:
 Si hay citopenias autoinmunes
o Prednisona
 Tratamiento de soporte
o Gamaglobulina (ya que hay baja producción)
o Clorambucilo (Leukeran), sigue siendo uno de los mejores.
** revisar algorritmos de la presentación
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Diagnóstico diferencial
 Con otras enfermedades que cursan con linfocitosis y esplenomegalia.
 En la tabla se ve que en la LLC se puede tener linfocitosis, un bazo no tan grande, adenopatías y CD5 positivo.
 En leucemias de prolinfocitos la linfocitosis es mayor, el bazo más grande, no tiene muchas adenopatías y CD5 está en pocos
casos.
 La leucemia de células peludas (linfocitos con prolongaciones) presenta una pancitopenia con bazo muy grande y casi no hay
adenopatías.
 Leucemia de linfocitos granulados es un subtipo de linfocito que también se puede ver afectado, en este caso el bazo NO
está aumentado, algunas veces si hay adenopatías, CD5 negativo, linfocitos característicos en sangre periférica que tienen
muchos gránulos.
Nota final: en general leucemias crónicas tiene un buen
pronóstico con los tratamientos actuales (tanto
síndrome mieloproliferativos como LLC), en pacientes
controlados la sobrevida es muy larga, y suelen morir
por otras enfermedades y no precisamente por la
leucemia.