neoplasias de testículo - asociacionandaluzadeurologia.net

NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 3
3
Editores
Miguel Arrabal Martín
Francisco José Anglada Curado
Jorge Soler Martínez
Juan Moreno Jiménez
Cristina Baena Villamarín
Fátima Ramírez Chamorro
Jose Ignacio Abad Vivas-Perez
Manuel Leva Vallejo
Antonio Martínez Morcillo
Eduardo Camacho Martínez
Juan Francisco Domínguez Molinero
Cristóbal Marchal Escalona
Antonio Fernández Rodríguez
Autores
Anaya Henares, F
Bautista Vidal, JC
Camacho Martínez E
Fernández Rodríguez A
Fuentes Lupiañez, C
García Ramos, JB
García Rubio, JH
García Valverde, A
Gómez Gómez, E
González Alfaro, A
Gonzále Torres S
Flores Martín, JF
de Hita Santabaya,A
Lendínez Cano G
Moreno S
Moreno Rodríguez, MM
Navarro Vilchez, P
Navas Pastor, J
Pareja Vilchez, M
Puche Sanz, I
Rico López J
Rodríguez Rincón, JP
Sanchez Luque, J
Serrano Medina A
José Valero Rosa
Valderrama Illana, V
Valle Díaz de la Guardia F
Vázquez Alonso, F
Vivas Flores, V
4
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 5
5
Como en años anteriores, con la meta de presentar los resultados en el mayor
evento de la urología andaluza, el Congreso Regional de la AAU, se ha
emprendido la tarea de realizar una recogida de datos sobre una serie de
pacientes en relación con una patología relevante. En este año se ha solicitado
la colaboración de las distintas unidades de urología de los hospitales
andaluces para conocer los datos referidos a los pacientes diagnosticados y
tratados en nuestra comunidad por neoplasias testiculares. En total han
participado los hospitales que se listan más abajo que, aunque no representan
la
totalidad
de
la
población
andaluza,
sí
constituyen
una
muestra
representativa. Acompañando a la serie recogida, se ha solicitado a los
participantes la revisión de varios aspectos importantes relacionados con la
patología. Desde la AAU queremos agradecer, una vez más, el esfuerzo
realizado por los autores que ha permitido, de nuevo este año, elaborar una
publicación científica fruto de una colaboración multicéntrica de la comunidad
urológica andaluza.
Hospitales participantes
Reina Sofía
106
Virgen de las Nieves
81
Virgen de Valme
79
Carlos Haya
77
San Cecilio
71
Complejo Hospitalario de Jaén
51
San Juan de la Cruz
21
Axarquía
16
Juan Ramón Jiménez
16
Hospital de Montilla
12
Total
530 pacientes
Francisco José Anglada Curado
Vicepresidente de la AAU
6
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 7
INDICE
CLÍNICA, EXPLORACIÓN FÍSICA Y EPIDEMIOLOGIA DE LOS TUMORES DE
CÉLULAS GERMINAL ESTESTICULARES……………………………………….8
ESTUDIO RADIOLOGICO………………………………………….………………17
ESTADIFICACIÓN Y PRONÓSTICO DE LOS TUMORES GERMINALES DE
TESTÍCULO (TCG)…………………………………………………………………..26
ANATOMÍA PATOLÓGICA DE LAS NEOPLASIAS TESTICULARES…………41
GENÉTICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR DEL TUMOR TESTICULAR…………90
TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE TESTÍCULO: ESTADIO I ………………...99
TRATAMIENTO: METASTÁSICO.GUIAS CLÍNICAS…………………………..114
SEGUIMIENTO TRAS TRATAMIENTO………………………………………….131
ANÁLISIS ESTADÍSTICO………………………………………………………….167
7
CLÍNICA, EXPLORACIÓN FÍSICA Y EPIDEMIOLOGIA DE LOS TUMORES
DE CÉLULAS GERMINALES TESTICULARES.
Autores
Jacinto Navas Pastor. Servicio de Urología. Hospital de Montilla.
Fernando Anaya Henares. Servicio de Urología. HGU Reina Sofía.
Córdoba
EPIDEMIOLOGIA
La incidencia de los tumores de células germinales testiculares (TCGT)
ha ido aumentando progresivamente a lo largo del siglo XX y XXI (1). Los
factores responsables no están claros pero se ha sugerido que pueden tener
influencia la exposición intrauterina a dietilestilbestrol, contacto temprano con
virus u otros agentes ambientales, así como traumatismos testiculares. Estos
factores no son totalmente responsables de este incremento porque dicha
elevación se ha limitado a varones de raza blanca (países escandinavos,
Alemania, Suiza, Nueva Zelanda), siendo menos frecuente en individuos de
raza negra y presentando menor incidencia en África y Asia (2).
Los TCGT representan entre el 1 y el 1.5% de los tumores
genitourinarios en el varón, con 3-6 casos por cada 100.000 pacientes (3) y se
presentan entre los 20 y 40 años siendo la neoplasia más común tras la
leucemia y el linfoma en varones jóvenes. El 93% están derivados de la línea
germinal, tanto seminomatosos como no seminomatosos. Existe cierta
predisposición por el lado derecho y entre 0.5 y el 5 % son bilaterales, de los
que el 35 % se presentan de manera sincrónica (4).
FACTORES DE RIESGO
Existen cuatro factores de riesgo bien establecidos para el desarrollo de
un TCGT, la criptorquidia, la historia familiar o personal de cáncer testicular y la
8
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 9
neoplasia intratubular de células germinales (NITCG), aunque hay otros que
también han sido relacionados (2).
Criptorquidia.
Los varones con criptorquidia tienen de 4 a 6 veces más
probabilidad de padecer un cáncer de testículo. En torno a un 10% de los
tumores suceden en testículos criptorquídicos. La orquidopexia disminuye el
riego relativo si es realizada antes de la pubertad, aunque la edad óptima para
el descenso quirúrgico es desconocida. Este riesgo también es más elevado en
el testículo sano contralateral (2).
Para varones con criptorquidia post-puberal, la orquiectomía profiláctica
está recomendada, ya que la mayoría no tienen espermatogénesis (5).
Historia familiar.
El antecedente de historia familiar acontece entre 1-3 % de los varones
afectados, lo que sugiere una cierta predisposición genética. Un estudio
internacional identificó a 461 familias con 985 casos. La clínica y los hallazgos
patológicos son similares a los encontrados en el resto de casos sin agregación
familiar (6).
Los factores genéticos no han sido identificados aunque un número
escaso de desórdenes hereditarios han sido relacionados con un aumento del
riesgo de padecer un cáncer testicular (CT). En todos los tipos histológicos de
TCGT se ha descrito un marcador genético específico, el isocromosoma del
brazo corto del cromosoma 12, i (12p). Las NITCG presenta las mismas
anomalías y se han detectado en el 66% de los casos en el locus p53 (3).
Cáncer contralateral.
La incidencia de bilateralidad es de 0,5-5% siendo similar a la incidencia
del carcinoma in situ (CIS) en pacientes sometidos a biopsia en el testículo
sano en el mismo acto de la orquiectomía (7).
Varones con NITCG parecen ser el grupo de mayor riesgo para
desarrollar la neoplasia contralateral.
9
Neoplasia intratubular de células germinales.
Muchas de las neoplasias de células germinales vienen precedidas de
un precursor denominado neoplasia intratubular de células germinales
(NITCG), neoplasia testicular intaepitelial o carcinoma in situ. Esta lesión se
encuentra en un porcentaje muy elevado adyacente a los tumores de células
germinales en el adulto ( 80-90%), y el riesgo de progresión a carcinoma
invasivo en 5 años es de un 50% y de un 70% en 7 años. (2,8). También se
observa en todos los grupos de riesgo incluyendo los enfermos con testículos
criptorquídicos. Se ha encontrado en un 0.4-1.1% de los varones con
infertilidad que han sido sometidos a una biopsia testicular. Este hecho es
menos común en la población general. Entre un 5-9% de los pacientes con
TCGT tienen esta lesión en el testículo sano contralateral elevándose hasta un
36% en varones con atrofia testicular o criptorquidia (2,8).
Tumor de células germinales extragonadal.
Los pacientes afectados de TCGT tienen mayor riesgo de desarrollar
NITCG y cáncer invasivo. Es más frecuente si la localización es retroperitoneal
y no seminomatoso, que en mediastino (9).
Infección por VIH
Ha sido descrito una mayor incidencia de TCGT, especialmente de
seminomas, en los pacientes VIH+ con respecto a los VIH- (10).
Microcalcificaciones.
Su relación con el cáncer de testículo es controvertida, en parte porque
se identifican generalmente en varones que han sido valorados por presentar
algún tipo de sintomatología testicular. Sin embargo en presencia de factores
de riesgo sí que parece que están asociadas a una mayor probabilidad de
padecer TCGT o NITCG (11,12).
10
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 11
Imagen ecográfica de neoplasia testicular. Se muestra masa prácticamente
isoecoica
con
el
parénquima
circundante,
bien
delimitada.
Histológicamente
corresponde a un seminoma clásico. Se aprecian múltiples microcalcificaciones
coexistentes.
Existen otras enfermedades hereditarias como el Síndrome de
Klinefelter, que está asociado a TCGT extragonadal mediastínico, el Síndrome
de Down con cáncer testicular y en distintos estados intersexos que también
presentan un alto riesgo de padecer una NITCG así como neoplasias de
células germinales en gónadas criptorquídicas.(9).
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
En la mayoría de los pacientes (70-90%) el síntoma inicial consiste en
un aumento del tamaño testicular y de la consistencia o la presencia de un
nódulo indoloro en la superficie del testículo. Este cambio es gradual y
progresivo y es el propio paciente o su pareja quien lo descubre de manera
incidental (13). Un 30-40% refieren sensación de peso abdominal, peri anal o
escrotal acompañado de dolor tenue. Las molestias son debidas a la presencia
de hemorragia intratumoral, infarto y necrosis del mismo.
11
Imagen ecográfica de lesión ocupante de espacio testicular. Se aprecia lesión
predominantemente hipoecoica, de contorno irregular. Histológicamente corresponde a
un carcinoma embrionario.
En menos del 10% se presenta como un dolor agudo o un aumento del
tamaño de un testículo previamente atrófico. Hidrocele o hematocele reactivos
se encuentran en un 10-15% de los casos, lo que puede retrasar o enmascarar
el cuadro.
La ginecomastia, que acontece en un 5% de los pacientes es una
manifestación sistémica de estos tumores y está asociada a la producción de
gonadotropina
coriocarcinoma
coriónica
y
en
(14).
menor
Este
hecho
medida
en
es
más
frecuente
el
carcinoma
en
el
embrionario,
teratocarcinoma y seminoma.
En aproximadamente un 10% podemos presenciar manifestaciones
secundarias a enfermedad metastásica las cuales varían según la localización:
- Masa adenopática supraclavicular, que suele ser indolora a la
palpación.
- Dolor lumbar secundario a infiltración linfática retroperitoneal por
compresión del músculo psoas o de raíces nerviosas.
- Sintomatología digestiva, como nauseas, vómitos y dolor abdominal
pudiendo en ocasiones palparse una masa abdominal. La hemorragia digestiva
alta se puede producir cuando se ha demorado en exceso el diagnóstico. Esto
es más frecuente en coriocarcinomas y es por infiltración en diferentes lugares
del aparato digestivo.
12
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 13
- Disnea o hemoptisis si existen metástasis pulmonares.
- Síntomas derivados del sistema nervioso central o periférico por
compresión cerebral, o infiltración de raíces nerviosas de la médula espinal o
nervios periféricos.
- Dolor óseo cuando hay afectación ósea.
- Virilización. Este hecho es más frecuente en tumores derivados del
mesénquima por producción de andrógenos.
- Tumefacción en extremidades inferiores por trombosis u obstrucción de
venas ilíacas o incluso de la cava.
- Hipertiroidismo paraneoplásico en no seminomatosos cuando está
elevada la hCG (15).
- Encefalitis paraneoplásica producida por anticuerpos dirigidos contra el
antígeno Ma2 que se expresa en el nucleolo de las células neuronales
cerebrales normales (16).
Alrededor del 70% de los pacientes tienen alteraciones de la fertilidad,
existiendo varios factores que pueden influir, pero no está clara la relación
entre estos, el tipo histológico y el estadío.
EXPLORACIÓN FISICA
La exploración física debe ser bimanual de todo el contenido escrotal,
comenzando por el testículo sano. Este tiene superficie lisa, consistencia
homogénea, es móvil y el epidídimo se puede separar de la superficie del
mismo con facilidad. En la mayoría de las ocasiones los tumores se presentan
como un nódulo o masa indolora unilateral escrotal (17). En bipedestación el
testículo tumoral desciende más que el sano. No suelen existir alteraciones en
la piel y el cordón espermático suele ser normal. Por tanto cualquier nódulo fijo
o área de mayor consistencia en el testículo debe ser considerada como una
neoplasia.
La presencia de hidrocele o hematocele puede dificultar la exploración y
por tanto el diagnóstico. En tales casos la realización de una ecografía no
ayudará al diagnóstico definitivo.
13
El examen físico no se debe limitar al área escrotal. Es necesario
explorar la zona inguinal en busca de adenopatías y el abdomen para descartar
masas. La palpación del cuello nos dará información sobre el estado de los
ganglios en esa zona. La exploración del pecho nos puede revelar la presencia
de ginecomastia o afectación torácica (2,3).
Los varones con antecedente de orquidopexia por criptorquidia tienen un
riesgo mayor de padecer una neoplasia testicular en ambos testes. Ese riesgo
es de 1 por 1000 a 1/2500. En estos casos no está recomendada la realización
de ecografía, siendo suficiente la auto palpación periódica (18).
BIBLIOGRAFIA
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NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 15
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Germ-Cell Cancer Group (GC). Eur Urol 2002 Dec;42(6):55-62
18. Steele GS, Richie JP, Oh WK, Michaelson md. Clinical manifestations,
diagnosis, and staging of testicular germ cell tumors. (Monografía en
Internet).In: Up ToDate, Kantoff PW(Ed), Up Todate, 2012 (acceso 15 nov
2012). Disponible en http://www.uptodate.com/.
16
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 17
RADIOLOGÍA
Autores
Lendínez Cano G, Moreno S, Rico López J, Camacho Martínez E.
Hospital Universitario Nuestra Señora de Valme (Sevilla).
INTRODUCCIÓN
La radiología participa en la evaluación diagnóstica inicial de una masa escrotal
palpable o no palpable así como en el estadiaje de un tumor ya conocido y en
el seguimiento postratamiento.
Es importante conocer las diferentes técnicas a nuestra disposición y saber lo
que nos pueden aportar en cada momento dentro del manejo de esta
patología.
EVALUACIÓN INICIAL
En el diagnóstico inicial es la ecografía la técnica más empleada. Aporta
información sobre las características de la lesión y su localización extra o
intratesticular. Se debe explorar siempre el teste contralateral. Tiene una
sensibilidad cercana al 100% aunque no proporciona el diagnóstico histológico
(1) . Se recomienda su uso ante la presencia de una masa testicular palpable.
También permite la detección de neoplasias intratesticulares no palpables,
estando indicada su realización si existen masas viscerales o retroperitoneales
con elevación de marcadores tumorales (aFP o bHCG) o en hombres que
consultan por problemas de fertilidad (2).
Existen una variedad de procesos intratesticulares como hematomas, orquitis,
abscesos, infartos y granulomas que se tienen que tener en cuenta en el
diagnóstico diferencial. Es importante estar familiarizado con su aspecto
ecográfico (FIG 1) y relacionar este con la historia del paciente. (3)
17
Fig 1. Imagen ecográfica correspondiente a un testículo normal. Se observa el
parénquima testicular, de ecoestructura homogénea.
En cuanto a los tumores germinales suponen el 95% de todos los tumores
testiculares, estos se dividen a su vez en seminomatosos y no seminomatosos.
Esta distinción determina el tratamiento y el pronóstico. Prácticamente todos
los tumores testiculares se presentan como lesiones redondeadas hipoecoicas,
y aunque la ecografía no proporciona el diagnóstico histológico, hay algunas
características diferenciadoras. Así, los tumores seminomatosos suelen ser
hipoecoicos, homogéneos y bien delimitados (FIG 2), mientras que los no
seminomatosos son más heterogéneos, con áreas sólidas y quísticas, zonas de
necrosis o hemorragia y bordes más irregulares (FIG 3). Los teratomas pueden
presentar calcificaciones. (1,3,4).
Fig 2. Imagen ecográfica de NGS
Fig 3. Imagen ecográfica de NGNS
18
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 19
El uso de la resonancia magnética no se recomienda en el diagnóstico inicial
pese a ofrecer cifras de sensibilidad del 100% y de especificidad del 95-100%
debido a que su elevado coste no justifica su uso rutinario, aunque podría tener
un papel en caso de dudas diagnósticas (4,5).
Una entidad que conviene comentar es el Tumor fundido “burned-out tumor”
(1). Este es un fenómeno conocido pero no bien comprendido. El paciente
puede presentar metástasis a distancia mientras el tumor primario ha
degenerado o desaparecido. Se piensa que se debe a un crecimiento tumoral
rápido que sobrepasa a su vascularización dando lugar a su regresión.
Generalmente se ha relacionado con teratocarcinoma o coriocarcinoma aunque
algunos grupos lo relacionan también con seminomas (6). Histologicamente se
evidencia fibrosis, depósitos de hemosiderina, atrofia tubular y cuerpos de
Psamoma. Neoplasia intratubular y focos de tumor viable se encuentran en un
47-41% respectivamente.
Ecográficamente la desorganización de la homogeneidad del parénquima es
una constante, se puede ver una pequeña zona hipoecoica focal o difusas
(41%), imágenes lineales hiperecoicas (59%) o simplemente calcificaciones
testiculares (65%) (6) . En la RM las imágenes en T2 muestran un área focal de
baja intensidad con distorsión del parénquima testicular normal sin masa
evidente. Puede asemejar a un infarto focal (4) . Según un trabajo de Angulo et
al las imágenes fueron siempre unilaterales y homolaterales a la metástasis
retroperitoneal (6).
Microcalcificaciones
(MC):
Es
una
entidad
inespecífica
descrita
incidentalmente como hallazgo ecográfico en un 1,5-5,6% de la población
general y en un 6-46 % de pacientes con tumores germinales testiculares, si
bien es verdad que se puede encontrar también en otras condiciones de
naturaleza benigna (infertilidad, criptorquidia, torsión testicular, atrofia testicular,
síndrome
Klinefelter,
hipogonadismo,
varicocele,
quistes
epididimarios,
microlitiasis pulmonar y linfoma No-Hodgkin (7) . Aunque se ha descrito su
asociación a carcinoma in situ o tumor testicular hasta en un 10% de los casos,
es controvertido considerarla una lesión premaligna. Se caracteriza por
calcificaciones intratubulares vistas ecográficamente como pequeños focos
ecogénicos de 2-3 mm sin sombra sónica distribuidos aleatoriamente por el
19
parénquima testicular (FIG 4) . La ausencia de sombra sónica se atribuye a su
pequeño tamaño o a una cubierta multicapas de fibras de colágeno que la
envuelve. Son necesarias más de 5 microcalcificaciones para considerarlo un
hallazgo anormal(1). Aunque es un tema controvertido, se recomienda ofrecer
una biopsia de testículo a pacientes con MC que se asocien a infertilidad,
testículos atróficos, historia de criptorquidia o tumor germinal del teste
contralateral (8) . En ausencia de estos factores de riesgo no se recomienda el
seguimiento de pacientes con MC (2,9) .
Fig 4. Microcalcificaciones testiculares
La RM no detecta la presencia de MC pero podría ser útil si dudamos de la
existencia de masa testicular acompañante (4). En el caso de encontrar
macrocalcificaciones intratesticulares debemos sospechar la presencia de
Tumor de Sertoli, Tumor fundido o cambios postraumáticos (1).
Diagnóstico diferencial: Algunas lesiones detectadas ecográficamente en los
testículos como orquitis, hemorragias o infartos pueden parecer una masa
testicular. En estas lesiones la clínica de aparición es la clave para un buen
diagnóstico ya que suelen aparecer como un escroto agudo si bien es verdad
que algunos tumores pueden debutar también con dolor o que sea un dolor
testicular lo que atraiga la atención del paciente sobre una masa testicular
preexistente. Ante la duda una nueva ecografía resolvería la duda ante estos
procesos que tienden a resolverse. La RM puede tener un papel en estas
20
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 21
situaciones. Especial mención haremos a procesos como: (3)
- Orquitis granulomatosa: por su curso indolente que puede manifestar una
masa testicular aunque suele afectar inicialmente y en mayor medida al
epidídimo.
- Ectasia de rete testis: esta variante de la normalidad se confunde en
ocasiones con masas hipoecoicas que son en realidad una serie de tubos
dilatados. Suele ser bilateral y estar asociada a espermatocele. Las imágenes
en la RM son hiperintensas en T2 que no realzan con el contraste.
- Quistes testiculares benignos: presentes en 8-10% de los pacientes, pueden
depender de albugínea, de localización periférica lo que hace fácil su
diagnóstico o del parénquima que aparecen típicamente en el mediastino
testicular haciendo más problemático su diagnóstico diferencial con neoplasias
quísticas (típicamente teratomas). Por su típico aspecto ecográfico destacamos
el quiste epidermoide que se presenta como una lesión sólida avascular en
“capas de cebolla” que corresponden a láminas de queratina intraluminales.
- Restos adrenales: rara causa de masa testicular, puede aparecer en
pacientes con hiperplasia adrenal y más raramente en síndrome de Cushing.
Restos adrenales son generalmente menores de 5mm y pueden aparecer en
testículo y tejidos circundantes en 7,5-10% de recién nacidos y 1,6% de
adultos. Si estas células son expuestas a elevados niveles de hormona
adrenocorticotropa (ACTH) pueden crecer y formar masas. La apariencia
ecográfica es variable según series, masas hipoecoicas o masas heterogéneas
hiperecoicas con sombra sónica. Típicamente son múltiples, bilaterales y de
localización periférica.
ESTADIAJE Y SEGUIMIENTO
Una vez diagnosticado un tumor testicular es necesario determinar la
presencia o no de metástasis ganglionares (retroperitoneales y mediastínicas)
y/o viscerales (sobre todo hígado y pulmón) mediante un adecuado estudio de
extensión.
21
El procedimiento de elección en el estadiaje inicial de un tumor de testículo es
el TC abdominopélvica y torácica. Asimismo se considera básico en la
evaluación de la respuesta a la quimioterapia y en el seguimiento posttratamiento.
La TC abdominal ofrece una sensibilidad del 70-80% en la detección de
afectación ganglionar retroperitoneal variando según el tamaño de los mismos
así como el punto de corte usado en su definición (FIG 5 y 6) . La RM ofrece
los mismos resultados con un mayor coste y menor disponibilidad por lo que
hoy en día no esta aceptado su uso sistemático.
Podría estar indicado en caso de dudas diagnósticas con TC, alergia a
contraste o por preocupación del médico o paciente por las radiaciones
recibidas (2).
Fig 5. Metástasis retroperitoneal
Fig 6. Metástasis hepáticas de
seminoma
coriocarcinoma
La TC de Tórax es el método más sensible para determinar la presencia de
nódulos pulmonares y mediastínicos presentes hasta en un 10% de casos no
visibles con radiología simple (FIG 7) .
22
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 23
Fig 7. Metástasis pulmonares. Coriocarcinoma.
Fig 8. Imagen de grandes masas metastásicas retroperitoneales de NGT, sin respuesta
a tratamiento quimioterápico. Histológicamente correspondió a teratoma maduro
(Growing Teratoma), con áreas de carcinoma embrionario y yolk sac (10%). Hospital
Reina Sofía.
La búsqueda de afectación ósea se hará únicamente en caso de
sintomatología sugestiva o elevación de cifras de fosfatasa alcalina. La TC/RM
craneal estaría indicado, además de por clínica sugestiva, si el paciente se
presenta en estadios avanzados (fundamentalmente en tumores germinales no
seminomatosos estadio IV), con gran carga metastásica al diagnóstico (sobre
todo en casos de enfermedad avanzada supradiafragmática) o con cifras muy
elevadas de bHCG (2) .
El seguimiento será variable según centros tanto en duración como en
23
frecuencia en función del riesgo tumoral combinando los métodos diagnósticos
previamente descritos.
El uso del PET (Tomografía por emisión de positrones) con Fluorodeoxiglucosa
(FDG-PET) en el estadiaje no se recomienda actualmente debido a la falta de
evidencia a su favor (2).
Actualmente el uso del PET se limita al estudio y seguimiento de masas
residuales postquimioterapia de tumores seminomatosos mayores de 3 cm (al
menos 4 semanas tras quimioterapia) para evaluar la posibilidad de tumor
residual viable y determinar la actitud posterior (cirugía o seguimiento) (10,11) .
No se recomienda en masas residuales de tumores no seminomatosos pues la
indicación seguiría siendo quirúrgica en cualquier caso independientemente del
resultado por la elevada tasa de recidiva pese a resultados negativos (12) .
En cuanto a los controles ecográficos periódicos del teste contralateral durante
el seguimiento, aunque no se contempla de forma sistemática, debe realizarse
en pacientes de riesgo como aquellos con antecedentes de criptorquidia,
atrofia testicular, azoospermia o microcalcificaciones.
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25
ESTADIFICACIÓN Y PRONÓSTICO DE LOS TUMORES GERMINALES DE
TESTÍCULO (TCG)
Autores
Valle Díaz de la Guardia F, Fernández Rodríguez A, Serrano Medina A.
Hospital San Juan de la Cruz. Úbeda. Jaén.
INTRODUCCIÓN.
La evolución natural de los tumores de testículo, es decir las características de
su crecimiento local y sus patrones de propagación, están actualmente bien
definidos gracias a la observación de los pacientes.
Después de la transformación maligna, el tumor puede sustituir la mayor parte
del parénquima testicular, sin embargo la participación local del cordón
espermático o epidídimo se ve obstaculizada por la túnica albugínea, y como
consecuencia la diseminación linfática o hematógena pueden ocurrir antes que
la local. La extensión se produce a través del mediastino testicular, donde los
vasos sanguíneos, vasos linfáticos, nervios y los túbulos eferentes salen del
testículo (1).
Aproximadamente la mitad de los pacientes con tumores no seminomatosos se
presentan con enfermedad diseminada (2).
Los tumores primariamente limitados al testículo se propagan a los ganglios
retroperitoneales. De forma excepcional la participación del epidídimo o del
cordón espermático, o la afectación escrotal por una cirugía, dará lugar a
metástasis en los ganglios linfáticos pélvicos e inguinales.
La metástasis linfática es común a todas las formas de tumores germinales de
testículo, aunque el coriocarcinoma puro difunde casi uniformemente por medio
de la invasión vascular (3).
26
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 27
La diseminación hematógena a pulmones, hueso o hígado se puede producir
por invasión vascular directa o indirectamente desde las metástasis linfáticas a
través del conducto torácico o de otras comunicaciones linfático-venosas.
Respecto al pronóstico de estos tumores hay que destacar que un 96 por
ciento de pacientes que padecen cáncer de testículo en Espańa sobreviven
más de 5 ańos. Este elevado porcentaje de supervivencia global no tiene en
cuenta la edad, el tipo histológico o la fase de la enfermedad. Puede incluso
llegar a ser del 100 por 100 en estadios precoces y si existen metástasis puede
descender a un 60-70 por ciento. Los pacientes más jóvenes tienen un
pronóstico mejor.
Recientes estudios demuestran un excelente pronóstico tanto en seminomas
como en no seminomas a igualdad de estadio, manteniéndose a los 10 años.
El número de casos no deja de aumentar, pero las tasas de mortalidad
descienden de forma constante en países desarrollados. La mortalidad en
nuestro país es una de las más bajas del mundo 0.2 muertes/100.000
habitantes/año (4).
PATRÓN
DE
DISEMINACIÓN
DE
LOS
TUMORES
DE
CÉLULAS
GERMINALES.
Los principios que subyacen en la estadificación y por tanto en el tratamiento
tanto quirúrgico como quimioterápico de los TCG se basan en el hecho de que
el cáncer de testículo se extiende de una manera predecible y en etapas con
excepción del coriocarcinoma.
Desde principio del siglo XX se conoce a través de varios estudios anatómicos
(5,6) que el drenaje linfático de los testículos se produce en el lado derecho a
través de los ganglios interaortocavos y en los tumores del lado izquierdo hacia
los ganglios para y preaórticos. Existiendo algunos cruces principalmente de
derecha a izquierda.
27
Las metástasis extraganglionares son resultado de invasión vascular directa o
embolia tumoral de las metástasis linfáticas a través de los canales principales
toracoabdominal o de otras comunicaciones linfáticovenosas menores. La
mayoría, pero no todas, de
las metástasis transmitidas por la sangre se
producen después de la implicación de los ganglios linfáticos.
Esto es de obvia importancia práctica en el tratamiento y el pronóstico. Sin
embargo a pesar de la extirpación quirúrgica de ganglios linfáticos
retroperitoneales
negativos,
la
tasa
de
enfermedad
distante
es
de
aproximadamente 5% (7). Esto es probablemente debido al hecho de que los
vasos linfáticos testiculares pueden muy de vez en cuando pasar por alto los
ganglios linfáticos retroperitoneales por completo y comunicarse directamente
con el conducto torácico (8).
ESTADIFICACIÓN
CLÍNICA
DE
LOS
TUMORES
TESTICULARES.
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS AL DIAGNÓSTICO.
La estadificación clínica correcta es de gran importancia ya que conduce a la
toma de decisiones con respecto al tratamiento y proporciona importantes
datos pronósticos.
Los sistemas de estadificación se basan primero en el análisis patológico del
tumor primario y posteriormente en la búsqueda de metástasis o enfermedad
oculta, para lo cual se debe evaluar concentración y cinética de la semivida de
los marcadores tumorales séricos, estudiar la vía ganglionar y descartar la
presencia de metástasis viscerales (9,10).
1. Examen anatomopatológico del testículo.
La pieza de orquiectomía debe ser procesada con cuidado para asegurar que
todos los elementos dentro del tumor son reconocidos y que el diagnóstico
histológico
es
razonablemente
preciso.
De
igual
importancia
es
la
28
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 29
determinación de la extensión local del tumor. Además de la naturaleza
histológica y el porcentaje de los subtipos de tumores, el patólogo debe grabar
el estadio T del tumor primario y también debe determinar si dentro de la masa
tumoral se observa invasión linfática o vascular (11,12). Tabla 1.
2. Estudio de marcadores tumorales.
La alfafetoproteína (AFP) y la gonadotropina coriónica humana (HCG) pueden
ser positivas hasta en el 90% de los casos si se miden de forma simultánea.
Son fundamentales para el estadio clínico y tienen un gran valor pronóstico.
Sus cifras están en relación directa con la carga tumoral, es decir, estadio
avanzado y presencia de metástasis. Elevación de marcadores con presencia
de masas adenopáticas en TC supone una asociación muy sugerente de
escasa respuesta terapéutica y alta posibilidad de recidiva.
Como hemos comentado la estirpe histológica de estos tumores es clave en su
evolución. Conocemos además que de forma frecuente se suelen presentar
distintos tipos en una misma masa tumoral. De esta manera la elevación de un
marcador u otro
puede hacernos sospechar la presencia de un subtipo
histológico que se presente en cantidad pequeña y pueda pasar desapercibido
para el patólogo. Así un seminoma con alfafetoproteína elevada debe
considerarse y tratarse como un no seminomatoso. Igual ocurre si aparecen
cifras muy elevadas de HCG o si no se normalizan estas cifras tras la
orquiectomía (13).
3. Evaluación de ganglios retroperitoneales, mediastínicos y extensión visceral.
Los ganglios linfáticos retroperitoneales y mediastínicos se valoran mejor
mediante una tomografía computarizada y los supraclaviculares, mediante
exploración física.
29
La TC ha sustituido a la urografía intravenosa y a otras pruebas como la
linfangiografía, actualmente obsoletas (14). Se pueden identificar nódulos
linfáticos de menos de 2 cm de diámetro. Proporciona además una estimación
tridimensional del tamaño tumoral y la implicación de las estructuras de tejidos
blandos y vísceras regionales.
La RM no ofrece ventajas sobre la TC para la imagen y puesta en escena del
retroperitoneo en pacientes con cáncer de testículo (15). Solamente es útil
cuando los anteriores exámenes no son concluyentes, en caso de adenopatías
grandes que desplacen aorta o cava (sobretodo si se va a actuar
quirúrgicamente sobre ellos) o en pacientes con alergia a los agentes de
contraste (13).
Tabla 1. Análisis histopatológico del tumor de testículo para su estadiaje.
30
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 31
4. Radiografía de tórax vs tomografía.
Clásicamente los procedimientos radiográficos de tórax posteroanterior y lateral
han sido realizados de inicio. En un estudio de 120 tomografías de pulmón
realizadas al diagnóstico, solo se alteró la decisión terapéutica en 4 de los 120
pacientes (16).
See et al. evaluaron el beneficio adicional de la TC de tórax. Encontraron que
en pacientes con TC abdominal negativo la TC de tórax no logró aumentar la
sensibilidad diagnóstica frente a la radiografía. Sin embargo en aquellos con
resultados anormales en la TC abdominal, la TC torácica identificó más
patología que el estudio estándar de radiografía (17).
Las últimas guías de la European Association of Urology (EAU guidelines,
2010) (18) especifican que, partiendo del uso de la radiografía de torax como
prueba diagnóstica primaria,
en pacientes con diagnóstico de seminoma
testicular y con TAC abdominopélvica positiva, se recomienda realizar una TC
de tórax. Además debe realizarse también de forma sistemática en aquellos
pacientes
con
diagnóstico
de
tumores
de
células
germinales
no
seminomatosos (TCGNS) ya que hasta en un 10% de los casos, pueden
evidenciarse pequeños nodulos subpleurales positivos para cancer que no son
visibles radiológicamente.
Finalmente la actualización de 2011 de dicha guía (19) afirma que una TC de
tórax es la forma más sensible de evaluar el tórax y los ganglios mediastínicos
y debe recomendarse en todos los pacientes con cáncer de testículo porque
hasta el 10% de los casos presentan pequeños ganglios subpleurales que no
son visibles radiológicamente.
31
5. Otras pruebas diagnósticas.
Se ha descrito el uso de la tomografía por emisión de positrones (PET) en la
evaluación de los ganglios linfáticos retroperitoneales y de anormalidades
radiográficas después de la quimioterapia en pacientes con cáncer de testículo.
Está demostrado que no presenta ventajas en el estudio inicial sobre las
tomografías computarizadas ya que no tiene la capacidad de detectar la
enfermedad ganglionar microscópica (20, 21).
Tampoco hay pruebas suficientes para utilizar la tomografía por emisión de
positrones con fluorodesoxigulosa (FDG-PET) en la estadificación. Sin
embargo se recomienda en pacientes con seminoma que tengan cualquier
masa residual al menos 6 semanas después de la quimioterapia a fin de decidir
entre una actitud expectante o un tratamiento activo (22).
Han de realizarse otros estudios, como TC cerebral o vertebral, gammagrafía
ósea o ecografía hepática si existe sospecha de metástasis en estos órganos.
Una TC o resonancia magnética del cráneo es aconsejable en los pacientes
con TCGNS, metástasis pulmonares diseminadas y factores de riesgo del
IGCCCG
de
mal pronóstico
(19)
(estos
factores
serán
comentados
posteriormente en otro apartado).
SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN.
El modo predecible de la progresión metastásica en pacientes con TCG, junto
con los avances tecnológicos en formación de imágenes y el estudio de los
marcadores bioquímicos, ha mejorado la exactitud de las evaluaciones clínicas
iniciales.
Desde 1960 se han utilizado gran variedad de sistemas de estadificación
clínica. En 1997 el American Joint Committee on Cancer (AJCC) estableció
una clasificación aplicable tanto a seminoma como a no seminoma, única por
tanto para todos los TCG y en la que ya por primera vez se aceptaba una
32
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 33
categoría de marcadores tumorales séricos (S)
que se utiliza para
complementar el pronóstico. Este sistema de estadificación de tumor, ganglios
y metástasis (TNMS) sustituyó a todos los sistemas de estadificación previos
(23).
El sistema TNMS AJCC subdivide además la enfermedad en estadio Ia, b o c
según el estadio T, estadio II a, b o c en función del compromiso y volumen de
los ganglios afectados y el estadio III se subdivide también según el grado de
afectación metastásica y los niveles de los marcadores tumorales séricos.
Actualmente se recomienda el sistema de estadificación TNM actualizado de
2009 (12). Tabla 2.
Tabla 2. Sistema de estadificacion TNM del cáncer de testículo.
33
FACTORES DE RIESGO PRONÓSTICO.
La evolución hacia la curación, la progresión o la recidiva que va a seguir un
tumor germinal de testículo nos es desconocida, sin embargo existen una serie
de datos o factores al momento del diagnóstico que pueden ayudarnos a
clasificar dicho tumor según su pronóstico.
En el caso del seminoma en estadio I el tamaño del tumor (>4 cm) y la invasión
del a red de Haller se han definido como los factores predictivos más
importantes de recidiva (12).
Respecto a los no seminomatosos la invasión vascular o linfática del tumor
primario es el factor predictivo más importante de metástasis ocultas. Otros
factores generales se enumeran en la tabla 3 (19):
34
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 35
Desde hace varios años para clasificar a los pacientes en grupos de pronóstico
«bueno», «intermedio» o «malo» se ha incorporado a la clasificación TNM el
sistema de estadificación del Grupo Colaborativo Internacional para el Cáncer
de Células Germinales (International Germ Cell Cancer Collaborative Group,
IGCCCG) de 1997, que como hemos comentado definió factores pronósticos
del cáncer de células germinativas metastásico basándose en la identificación
de algunos factores adversos clínicos independientes.
Este sistema de estadificación emplea la histología, la localización del tumor
primario, la localización de las metástasis y las concentraciones séricas de
marcadores antes de la quimioterapia como factores pronósticos; clasificando
seminomas de pronóstico bueno e intermedio y TCGNS (no seminomas) de
pronóstico bueno, intermedio y malo (12). Tabla 4
Tabla 4. Clasificación según el pronóstico de los TCG.
35
VALOR PRONÓSTICO DE LOS MARCADORES TUMORALES Y SU
EVOLUCIÓN POSTORQUIECTOMÍA.
La importancia que se concede a la elevación de un marcador tumoral parte de
someter a un análisis multivariante a todos los factores relacionados con el
tumor.
Ya en 1983 Bosl et al. (24) identifican la elevación de HCG, LDH, o ambos, y el
número de sitios metastásicos como los factores pronósticos más importantes
para determinar la supervivencia en pacientes con TCG.
En la clasificación de la AJCC de los tumores de testículo de 1997 la elevación
de los marcadores tumorales y la presencia de metástasis múltiples son
reconocidos como los principales factores determinantes para el pronóstico.
Además, los niveles de marcadores tumorales se utilizan para clasificar la
enfermedad como bajo o alto riesgo.
Si analizamos la cinética de la semivida de los marcadores tumorales
séricos tras una orquiectomía encontramos que la semivida sérica media de
la AFP y HCG es de 5-7 y 2-3 días, respectivamente. Los marcadores
tumorales deben reevaluarse tras la orquiectomía para determinar la cinética
de la semivida. La persistencia de unos marcadores tumorales séricos
elevados 3 semanas después de la orquiectomía puede indicar la presencia de
enfermedad, mientras que su normalización no indica necesariamente la
ausencia de tumor.
Los marcadores tumorales deben evaluarse hasta su normalización, siempre
que sigan su cinética de semivida y no aparezcan metástasis. Los marcadores
tumorales deberían también medirse antes de la quimioterapia para clasificar al
paciente según la clasificación del riesgo del International Germ Cell Cancer
36
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 37
Collaborative Group (IGCCCG) (25). Durante la quimioterapia, los marcadores
deberían disminuir; su persistencia tiene un valor pronóstico adverso.
Igualmente una recidiva bioquímica, es decir una elevación de los marcadores,
puede preceder a la recidiva clínica o radiológica con lo que se puede
comenzar el tratamiento precozmente (15).
En una reciente revisión (26) se describe que Keskin et al. investigaron la
influencia de la vida media del marcador (MHL) en pacientes con recaída de
tumores germinales no seminomatosos. En un análisis retrospectivo de
pacientes con recidiva o no del tumor tras quimioterapia la MHL de AFP y HCG
fueron diferentes de forma estadísticamente significativa entre pacientes
recidivados y libres de tumor para los grupos de buen, intermedio y mal
pronóstico (27). Los pacientes con una MHL mayor de lo esperado deben ser
estudiados para mejorar la efectividad del tratamiento.
CONCLUSIONES.
Conocer el modo predecible y ordenado de la progresión del TCG nos ha
permitido mejorar la la evaluación clínica inicial y el estadiaje de este tipo de
cáncer. Esto, unido al análisis de los marcadores bioquímicos, permite realizar
una correcta clasificación de cada tumor de forma individual y de esta manera
valorar su pronóstico y por tanto su mejor tratamiento.
Todas las tablas han sido extraidas de: Albers P, Albrecht W, Algaba F, et
al. Guía clínica sobre el cáncer de testículo de la EAU: actualización de
2011. Actas Urol Esp. 2011. doi:10.1016/j.acuro.2011.06.017
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40
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 41
ANATOMÍA PATOLÓGICA DE LAS NEOPLASIAS TESTICULARES
Autores
Mª del Mar Moreno Rodríguez, José Valero Rosa, José Horacio García
Rubio, Enrique Gómez Gómez, Alejandro González Alfaro.
INTRODUCCIÓN
La gran mayoría de los tumores testiculares primarios se originan de las células
germinales. Más de la mitad de los tumores contienen más de un tipo tumoral:
seminoma, carcinoma embrionario, tumor del seno endodérmico, poliembrioma,
coriocarcinoma y teratoma. Cada tipo celular en el tumor primario tiene
capacidad de invadir y metastatizar1. La clasificación histológica de los tumores
testiculares se expone en la tabla I 2.
La información proporcionada por el patólogo guía al urólogo y al oncólogo
para llevar a cabo el tratamiento más indicado. Que la pieza sea examinada
adecuadamente con extenso muestreo y descripción macroscópica es
fundamental para unas correctas tipificación histológica y estadificación
tumoral1.
Tabla I. Clasificación histológica de tumores testiculares
Tumores de células germinales
Neoplasia de células germinales intratubular, inclasificable
Otros tipos
Tumores de un tipo histológico (formas puras)
Seminoma
Seminoma con células sincitiotrofoblásticas
Seminoma espermatocítico
Seminoma espermatocítico con sarcoma
Carcinoma embrionario
Tumor del seno endodérmico
41
Tumores trofoblásticos
Coriocarcinoma
Neoplasias trofoblásticas distintas al coriocarcinoma
Tumores de más de un tipo histológico (formas mixtas)
Carcinoma embrionario y teratoma
Seminoma y teratoma
Coriocarcinoma y carcinoma embrionario/teratoma
Otros
Tumores estromales gonadales/cordones sexuales
Tumor de células de Leydig
Tumor de células de Leydig maligno
Tumor de células de Sertoli
Variante rica en lípidos
Variante esclerosante
Tumor de células de Sertoli calcificante con células gigantes
Tumor de células de Sertoli maligno
Tumor de células de la granulosa
Tipo adulto
Tipo juvenil
Tumores del grupo tecoma/fibroma
Tecoma
Fibroma
Tumor de cordones sexuales/estroma gonadal
Incompletamente diferenciado
Formas mixtas
Maligno
Tumores con células germinales y elementos de cordones sexuales/estroma
gonadal
Gonadoblastoma
Inclasificable
42
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 43
Tumores misceláneos del testículo
Tumor carcinoide
Tumores de tipo epitelial ovárico
Tumor seroso de malignidad intermedia
Carcinoma seroso
Carcinoma endometrioide bien diferenciado
Cistoadenoma mucinoso
Cistoadenocarcinoma mucinoso
Tumor de Brenner
Nefroblastoma
Paraganglioma
Tumores hematopoyéticos
Tumores de ductos colectores y rete
Adenoma
Carcinoma
Tumores de estructuras paratesticulares
Tumor adenomatoide
Mesotelioma maligno
Mesotelioma benigno
Mesotelioma papilar bien diferenciado
Mesotelioma quístico
Adenocarcinoma de epidídimo
Cistoadenoma papilar de epidídimo
Tumor neuroectodérmico melanótico
Tumor desmoplásico de células pequeñas redondas
Tumores mesenquimales del cordón espermático y anejos testiculares
43
Tumores secundarios
LESIONES PRECURSORAS
NEOPLASIA INTRATUBULAR DE CÉLULAS GERMINALES
Tumor de células germinales con abundantes vacuolas citoplasmáticas,
núcleos grandes e irregulares y nucleolo destacado, localizadas en los túbulos
seminíferos. Se asocia a testículos atróficos, infertilidad, testículos no
descendidos y estados intersexuales. Casi el 50% de los casos progresan a
tumor de células germinales invasivo a los 5 años y hasta el 90% a los 7 años1.
Macroscopía
No existen lesiones visibles específicas.
Histopatología
Las células germinales son mayores que las espermatogonias normales, con
abundante citoplasma claro rico en glucógeno que se demuestra con tinción de
PAS. Los núcleos son grandes, irregulares e hipercromáticos con uno o más
nucleolos grandes e irregulares. Son frecuentes las mitosis, incluso atípicas.
Las células generalmente se sitúan en la basal, entre las células de Sertoli. La
espermatogénesis está habitualmente ausente. La afectación tubular es
habitualmente segmentaria, pero puede ser difusa. También se encuentran
células malignas en la rete testis e incluso en ductos epididimarios. Células
aisladas en el intersticio o en linfáticos representan enfermedad microinvasiva.
Habitualmente están acompañadas de respuesta linfocítica1.
Inmunohistoquímica
PLAP puede ser demostrada en el 83-99% de las neoplasias intratubulares
germinales y es ampliamente usada para el diagnóstico1. También se han
usado
otros
marcadores,
como
CD117
y
TRA-1-60,
con
expresión
3,4
heterogénea .
Ultraestructura
44
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 45
Con microscopio electrónico tienen una estructura muy similar a células
germinales preespermatogénicas en su fase temprana de diferenciación5.
Diagnostico diferencial
Tiene que distinguirse de la parada de la espermatogénesis en la fase de
espermatogonia, la cual carece de las características nucleares de NGIT y de
reactividad con PLAP1.
TUMORES DE CÉLULAS GERMINALES
TUMORES DE UN TIPO HISTOLÓGICO
SEMINOMA
Tumor de células germinales muy uniformes, típicamente con citoplasma claro
con alto contenido en glucógeno, núcleos grandes y regulares, con uno o más
nucléolos, y bordes celulares bien definidos. El seminoma metastatiza
inicialmente vía linfática a ganglios linfáticos paraaórticos y, tras estos, a los
mediastínicos.
La diseminación hematógena ocurre más tarde, a hígado,
pulmón, hueso y otros órganos1.
Macroscopía
El testículo afecto está habitualmente aumentado de tamaño, aunque existen
seminomas que ocurren en testículos atróficos. Puede existir un pequeño
hidrocele, pero es inusual la diseminación a túnica vaginal. Característicamente
un seminoma forma una masa homogénea lobulada de coloración grisácea,
crema o rosa pálido (figura 1), raramente con áreas quísticas o hemorrágicas.
Pueden existir nódulos separados de la masa principal. La diseminación a
epidídimo y cordón es rara1.
45
Fig 1 Seminoma. Imagen macroscópica: tumor de aspecto homogéneo blanco-rosado,
de bordes bien definidos.
Histopatología
Los seminomas están compuestos típicamente por células uniformes
dispuestas “en sábana” o en grupos o columnas, entre trabéculas fibrosas con
infiltrado linfocítico (figura 2).
Fig 2. Imagen microscópica de seminoma (H-Ex100)
También
pueden
existir
células
plasmáticas
y
eosinófilos.
Menos
frecuentemente pueden aparecer bandas fibrosas y espacios quísticos
producidos por edema intratumoral. Son comunes la reacción granulomatosa y
la fibrosis, a veces tan extensas que la neoplasia queda oculta. Normalmente
los seminomas obliteran la arquitectura testicular, pero existen otros patrones
46
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 47
de crecimiento que incluyen invasión intersticial (o microinvasión), infiltración
intratubular y diseminación pagetoide a lo largo de la rete. Las células
seminomatosas son redondas o poligonales con una membrana definida.
Habitualmente tienen un citoplasma claro que refleja contenido lipídico o
glucógeno. El núcleo contiene un nucléolo prominente. Las mitosis son
variables en número1.
Variantes:
-
Variantes cribiforme, pseudoglandular y tubular: las células seminomatosas se
agrupan en un patrón anidado pseudoglandular/alveolar o de forma cribiforme
con algunos linfocitos dispersos. Puede existir un patrón tubular que asemeja al
tumor de células de Sertoli6. La confirmación de seminoma puro puede requerir
inmunohistoquímica, siendo positivo para PLAP y CD117 (C-Kit) y negativa
para inhibina, alfafetoproteina y CD301.
-
Seminoma con alto índice mitótico: tiene gran pleomorfismo celular, alto índice
mitótico y dispersión estromal linfocítica. Ha sido denominado seminoma
atípico, seminoma anaplásico o seminoma con alto índice mitótico7. No siempre
se hace esta distinción debido a que tienen unos resultados en cuanto a
clínica, pronóstico y tratamiento iguales al seminoma clásico; aunque también
existen estudios que indican peor pronóstico1.
-
Seminoma con sincitiotrofoblastos: tienen células gigantes con rasgos
sincitiotrofoblásticos, usualmente multinucleadas con abundante citoplasma
basófilo, pueden existir lagunas intracitoplásmicas. Pueden estar rodeadas
localmente
de
áreas
hemorrágicas,
aunque
sin
asociarse
a
células
citotrofoblásticas y sin las características del coriocarcinoma. Hasta el 7% del
seminoma clásico tiene tumor del sincitiotrofoblasto asociado, sin embargo
hasta en un 25% de los casos se pueden evidenciar células con hCG positiva,
muchas de las cuales son mononucleares1.
-
Seminoma con abundantes células “en anillo de sello”: aparecen células “en
anillo de sello” distribuidas de forma multifocal en un seminoma típico y
comprenden entre el 70 y el 10% del tumor. Si la presencia de estas células es
prominente puede causar confusión con otros tumores, sobre todo metástasis8.
Diagnóstico diferencial
Ocasionalmente el diagnóstico de seminoma puede ser erróneo. Raramente el
diagnóstico entre seminoma (sobre todo cuando es atípico) y carcinoma
47
embrionario es difícil. Diferencias morfológicas incluyen: la uniformidad de las
células en el seminoma que contrastan con el alto pleomorfismo de las células
del carcinoma embrionario; la respuesta linfocítica y granulomatosa es típica en
el seminoma pero infrecuente en el carcinoma embrionario. PLAP y CD117 se
distribuyen de manera más difusa en el seminoma, mientras que el CD30 y las
pancitoqueratinas son más pronunciadas en el carcinoma embrionario9.
La intensa respuesta inflamatoria y granulomatosa del seminoma puede
ocasionalmente confundir con una lesión inflamatoria, especialmente en
muestras congeladas1.
También puede confundirse con tumor del seno endodérmico cuando el
seminoma tiene un patrón tubular o microquístico10.
Existen otros tumores que ocasionalmente se confunden con seminoma
clásico, posiblemente como consecuencia de su baja frecuencia, estos son:
seminoma espermatocítico, tumor de células de Leydig, tumor de células de
Sertoli. La inmunohistoquímica puede ayudar en el diagnóstico diferencial1,9.
SEMINOMA ESPERMATOCÍTICO
Tumor de células germinales que varían en tamaño desde linfocito-like a
células gigantes, con una gran masa celular de tamaño intermedio1.
Macroscopía
El tamaño varía entre 2 y 20cm, con una media de 7cm. Habitualmente son
tumores blandos, bien circunscritos, con aspecto mucoide en la superficie. Han
sido descritos como lobulados, quísticos, hemorrágicos e incluso necróticos.
Raramente invaden estructuras paratesticulares1.
Histopatología
Las células tumorales son no cohesivas y se encuentran sobre un estroma
edematoso. El edema puede causar un patrón pseudoglandular. Las bandas de
colágeno pueden “encerrar” el tumor en compartimentos. Solo de forma
ocasional existe reacción linfocítica y granulomatosa. El tumor consiste
48
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 49
básicamente en tres tipos celulares. La célula predominante es redondeada de
tamaño variable con una cantidad variable de citoplasma eosinofílico; el núcleo
es redondeado y muestra una línea de cromatina de distribución filamentosa o
en espiral como la de los espermatocitos. El segundo tipo es una célula
pequeña con un núcleo oscuro y escaso citoplasma eosinófilo. El tercer tipo es
una célula mono o, raramente, multinucleada, gigante, con un núcleo redondo,
ovalado o dentado. Las mitosis, incluyendo las atípicas, son frecuentes. Puede
existir invasión vascular, de las membranas y epididimaria. No existe IGCNU
asociado1,11.
Se ha descrito una variante anaplásica, pero parece del mismo comportamiento
que el clásico, aunque es importante reconocerlo para distinguirlo del
seminoma12.
Ultraestructura
La membrana celular carece de indentaciones o arrugas. Existen puentes
intercelulares como los existentes entre espermatocitos primarios. Existen
uniones tipo Gap Junction o mácula adherens. La cromatina puede estar
dispersa de forma homogénea o de manera condensada. Los nucleolos tienen
un nucleololema similar a una red1.
Diagnóstico diferencial
Frecuentemente puede confundirse con un seminoma clásico o linfoma. Sin
embargo, el seminoma habitualmente tiene un estroma fibroso y una reacción
linfocitaria y/o granulomatosa y las células tienen abundante glucógeno; el
PLAP es positivo y hay componente de Neoplasia intratubular germinal. En el
linfoma predomina un patrón de crecimiento intersticial y distinta distribución
cromatínica1.
SEMINOMA ESPERMATOCÍTICO CON SARCOMA
Macroscopía
49
Típicamente es un tumor grande (más de 25cm), una masa protruyente con
superficie irregular, que muestra áreas induradas, necrosis y cambios mixoides
focales1.
Histopatología
Habitualmente existen zonas de marcado pleomorfismo e histológicamente
adyacente al componente sarcomatoide. El sarcoma puede exhibir varios
patrones: rabdomiosarcoma, sarcoma fusocelular y condrosarcoma11.
Diagnóstico diferencial:
El principal diagnóstico diferencial es con trasformación sarcomatoide de un
tumor testicular de células germinales. El diagnóstico diferencial cuando sólo
existe componente sarcomatoide debe hacerse con sarcoma primario de
testículo,
sarcoma
paratesticular,
sarcoma
metastásico
o
carcinoma
sarcomatoide1.
CARCINOMA EMBRIONARIO
Tumor compuesto de células indiferenciadas de apariencia epitelial con
abundante citoplasma granular claro y un patrón de crecimiento muy variable.
Macroscopía
Causa un ligero o moderado aumento del testículo habitualmente con
distorsión del contorno testicular. El diámetro medio de presentación es 4cm.
Es frecuente la extensión local en la rete testis y el epidídimo. El tejido tumoral
es blando y granular, gris, blanquecino o rosado, o marrón con focos
hemorrágicos y necróticos (figura 3). Protruye desde la superficie de corte y
habitualmente no está bien delimitado por el tejido testicular circundante.
Ocasionalmente puede contener septos fibrosos y quistes1.
50
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 51
Fig 3. Carcinoma embrionario. Imagen macroscópica: tumor blanquecino, con área
central de aspecto necrótico.
Histopatología
El patrón de crecimiento varía desde sólido y sincitial a papilar con ejes
estromales
fibrovasculares,
formando
hendiduras
o
estructuras
pseudoglandulares. Las células tumorales son indiferenciadas, de apariencia
epitelial. Son células grandes, poligonales o, a veces, columnares con grandes
núcleos irregulares que usualmente son vesiculares o claros, aunque pueden
ser hipercromáticos. Se observan uno o dos nucleolos y membranas nucleares
bien definidas. Tienen un citoplasma abundante, habitualmente bastante
granular, aunque puede ser más o menos claro (figura 4). La membrana celular
se encuentra poco marcada y las células frecuentemente forman agrupaciones
con núcleos abultados o superpuestos. Las mitosis son frecuentes incluyendo
las formas atípicas. Los sincitiotrofoblastos pueden estar distribuidos entre las
células tumorales como células individuales o en pequeños grupos celulares.
Las células de la periferia del tumor pueden aparecer degeneradas o
apoptóticas, dando como resultado un patrón bifásico que puede semejar al
coriocarcinoma.
El estroma varía desde escaso en las zonas sólidas a más abundante en la
periferia del tumor, con fibrosis más o menos celular, con o sin infiltración
linfocítica. Raramente existen eosinófilos.
51
En el tejido testicular adyacente el carcinoma embrionario intratubular es
frecuente, y también la aparición de necrosis en mayor o menor medida, a
veces presenta calcificaciones. En el tejido circundante es habitual la presencia
de invasión vascular y linfática1.
Fig 4. Carcinoma embrionario. Imagen microscópica, presencia de invasión linfovascular (H-E x40).
Diagnóstico diferencial
Debe hacerse con otros tumores de células germinales, seminoma, tumores
sólidos del seno endodérmico y coriocarcinomas. La edad del paciente, el
examen microscópico y algunos marcadores inmunohistoquímicos ayudan a la
diferenciación1.
TUMOR DEL SENO ENDODERMICO
Tumor
con numerosos patrones que simulan al saco vitelino, alantoides y
mesénquima primitivo.
52
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 53
Macroscopía
Los tumores puros del seno endodérmico son típicamente sólidos, blandos y la
superficie de corte es típicamente gris pálido o blanquecina y, a veces,
gelatinosa o mucoide. Los más grandes presentan hemorragia y necrosis1.
Histopatología
Muchos patrones diferentes se identifican y pueden estar presentes en
cantidades similares, aunque no es infrecuente que un patrón predomine sobre
otros. Tumores compuestos tan sólo de un único patrón son raros1.
Patrones histológicos1:
-
Patrón microquistico o reticular: entramado de células vacuoladas en patrón de
panal de abeja. Las células tumorales son pequeñas y pueden estar
comprimidas por las vacuolas, las cuales pueden contener secreción pálida
eosinofílica. El núcleo puede variar en tamaño, pero generalmente es pequeño.
Existen mitosis y, habitualmente, glóbulos hialinos. Este es el patrón más
frecuente.
-
Patrón macroquístico: colección de espacios de tamaños variables con paredes
finas. Pueden estar adyacentes o separados por otros patrones histológicos.
-
Patrón sólido: colecciones nodulares o agregados de tamaño medio de células
poligonales con citoplasma claro, nucleólo prominente y, habitualmente, mitosis
atípicas. Se suele asociar con el patrón microquístico periférico que ayuda a
distinguirlo del seminoma clásico y del carcinoma embrionario. A veces las
células presentan un gran pleomorfismo y pueden aparecer células gigantes.
-
Patrón glandular-alveolar: colección de alveolos irregulares, espacios parecidos
a glándulas y estructuras tubulares conformadas por células que varían desde
aplanadas a cuboidales o poligonales. Los espacios pseudoglandulares o
hendiduras forman una red de cavidades o canales, a veces entremezcladas
con tejido mixomatoso.
-
Patrón del seno endodérmico: Consiste en estructuras compuestas de tejido
conectivo conteniendo pequeños vasos sanguíneos y rodeados en la superficie
por una capa de células cuboidales con citoplasma claro y nucléolos
prominentes.
53
-
Patrón papilar: numerosas papilas de ejes conectivos laxos y edematosos o
fibrosos e hialinizados, rodeados por células con promimente nucleolo.
-
Patrón mixomatoso: colección de tejido mixomatoso conteniendo de forma
dispersa o agrupada células con nucléolo prominente y actividad mitótica.
-
Patrón vitelino polivesicular: colección de vesículas o quistes que varían en
forma y tamaño rodeado de tejido conectivo que varía de celular y edematoso a
denso y fibroso. Las vesículas están tapizadas por células aplanadas o
columnares. A veces las vesículas son pequeñas y se adhieren unas a otras,
algunas tienen forma de reloj de arena. Este patrón no es frecuente.
-
Patrón hepatoide: colecciones de células hepatoides que son más frecuentes
en tumores de pacientes postpuberales. Se ven frecuentemente glóbulos
hialinos.
-
Patrón entérico: es frecuente la aparición de glándulas inmaduras de forma
individual o agrupada, que simulan alantoides o glándulas entéricas o
endometriales. Son parecidas a algunas glándulas que aparecen en los
teratomas, pero la asociación con otros patrones de tumor del seno
endodérmico y la ausencia de muscular ayuda en su distinción. Los glóbulos
hialinos pueden ser numerosos.
TUMORES TROFOBLÁSTICOS
Coriocarcinoma
Neoplasia
maligna
compuesta
por
células
sincitiotrofoblásticas,
citotrofoblásticas y trofoblásticas intermedias. El coriocarcinoma se disemina
vía hematógena y linfática. Los ganglios linfáticos retroperitoneales están
normalmente afectados, aunque hay casos con metástasis viscerales sin
afectación
ganglionar.
Los
pulmones
(100%),
hígado
(86%),
tracto
gastrointestinal (71%), y bazo, cerebro, y glándulas adrenales (56%) están
normalmente afectados en los estudios autópsicos1.
Macroscopía
El coriocarcinoma se presenta comúnmente como un nódulo hemorrágico que
puede estar rodeado por un borde discernible de color blanco o parduzco de
tumor. En casos con marcada regresión, una cicatriz blanca o gris es la única
alteración identificable1.
54
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 55
Histopatología
El coriocarcinoma presenta una combinación de variable proporciones de
sincitiotrofoblasto, citotrofoblasto y trofoblasto intermedio, dispuestos en
patrones variables, generalmente en un fondo ampliamente hemorrágico y
necrótico. A veces tiene un patrón similar al de las vellosidades placentarias
inmaduras, pero más comúnmente, los distintos componentes se mezclan de
una manera más o menos al azar, por lo general en la periferia de un nódulo
que tiene una zona central de hemorragia y necrosis. En ocasiones, el
componente de células sincitiotrofoblásticas es poco visible, con marcada
preponderancia de células citotrofoblásticas y trofoblásticas intermedias, se
denominan “monofásicos”. La invasión de vasos sanguíneos es casi la norma
en todos los patrones1.
Las células sincitiotrofoblásticas suelen ser multinucleadas y se tiñen
profundamente, presentando un citoplasma desde eosinófilo hasta anfófilo; por
lo general tienen varios núcleos, que suelen ser grandes, de forma irregular,
hipercromáticos y con frecuencia pueden aparecer manchados. A menudo
tienen lagunas citoplasmáticas que contienen secreción rosa o eritrocitos. Las
células citotrofoblásticas tienen un citoplasma pálido con un solo núcleo, de
forma irregular con uno o dos nucléolos prominentes. Las células trofoblásticas
intermedias tienen un citoplasma eosinófilo o claro y un solo núcleo, son más
grandes que las células citotrofoblásticas pero pueden no ser fácilmente
discernible de ellas sin el uso de técnicas inmunohistoquímicas1.
Neoplasias trofoblásticas distintas a coriocarcinoma
Se han descrito dos casos de tumores testiculares trofoblásticos que carecían
de
los
patrones
bifásicos
de
coriocarcinoma
y
se
componían
predominantemente de células de citotrofoblasto (coriocarcinoma monofásico)
o células trofoblásticas intermedias (similar al tumor trofoblástico placentario).
Este último consistió en células mononucleadas angioinvasoras eosinófilas que
eran difusamente immunorreactivas al lactógeno placentario y focalmente para
gonadotropina coriónica. El seguimiento transcurrió sin incidencias después de
la orquiectomía en ambos casos1.
TERATOMAS
55
Es un tumor compuesto por diferentes tipos de tejidos representando las
diferentes capas germinales (endodermo, mesodermo y ectodermo). Pueden
estar compuestos de tejidos maduros bien diferenciados, o tener tejidos
inmaduros como los tejidos fetales. Los teratomas en niños y los quistes
dermoides son benignos. Los tumores que constan de ectodermo, mesodermo
o endodermo sólo se clasifican como teratomas monodérmicos, por ejemplo el
struma testis. Un solo tipo de tejido diferenciado asociado con seminoma,
carcinoma embrionario, tumor del saco vitelino o coriocarcinoma se clasifica
como componente teratomatoso. El teratoma puede contener células gigantes
sincitiotrofoblásticas. No hay descrita extensión metastásica en los teratomas
de la edad prepuberal; sin embargo sí hay casos escritos tras la pubertad1.
Macroscopía
Los tumores son nodulares y firmes. La superficie de corte es heterogénea, con
áreas sólidas y quísticas que corresponden a los tipos de tejidos presentes
histológicamente. Cartílago, huesos y áreas pigmentadas pueden ser
reconocibles1.
Histopatología
Los tipos de tejidos maduros, bien diferenciados, consisten en epitelio
queratinizado y escamoso no queratinizante, tejido nervioso y glandular. Son
comunes las estructuras organoides, tales como la piel, las vías respiratorias, el
tracto gastrointestinal y el genitourinario, particularmente en niños. El tejido
tiroideo es raro. De los componentes mesodérmicos, el tejido muscular es el
más común. Prácticamente cualquier otro tipo de tejido se puede observar. Los
tipos de tejido fetal también pueden consistir en ectodermo, endodermo y/o
tejidos mesenquimatosos. Pueden tener disposición organoide parecida a
tejidos renales o pulmonares primitivos. Puede ser difícil diferenciar los tejidos
de tipo fetal de los teratomas con tumores malignos de tipo somático. Algunos
clasifican los focos indistinguibles de tumores neuroectodérmicos primitivos
como malignos independientemente de su tamaño, mientras que otros lo
consideran maligno cuando el nódulo es igual o mayor que un campo
microscópico de bajo aumento (objetivo 4x) como PNET. Se han descrito
teratomas monodérmicos como el struma testis, teratoma cartilaginoso puro, y
posiblemente quiste epidérmico. El teratoma puede presentar invasión del
tejido paratesticular e invasión vascular intra y extratesticular1.
56
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 57
Quiste dermoide
Es un teratoma maduro, con un predominio de uno o más quistes revestidos de
epitelio escamoso queratinizado con anejos cutáneos, con o sin pequeñas
áreas u otros elementos de teratoma. Los quistes epidermoides carecen de
anejos. El quiste dermoide testicular es una forma benigna especializada de
teratoma quístico que es análoga a la del tumor de ovario común. Es poco
frecuente; la mayoría han sido en hombres jóvenes que presentaban masas
testiculares, presentándose solo un caso en un niño. En el examen
macroscópico se suele observar un solo quiste, y puede contener pelo y
material queratósico. En el examen microscópico se observa un quiste lleno de
queratina, revestido por epitelio escamoso estratificado con unidades
pilosebáceas asociadas como se ve normalmente en la piel. La pared fibrosa
que lo rodea también puede contener glándulas sudoríparas, glándulas que
tienen células ciliadas o globet, haces de músculo liso, hueso, cartílago,
tiroides, tejido graso, intestinal, epitelio gástrico, glándula salival y tejido
pancreático, todos teniendo características citológicas típicas. Los túbulos
seminíferos suelen tener espermatogénesis normal y siempre carecen de
neoplasia intratubular de células germinales. Muchos casos tienen una
reacción lipogranulomatosa asociada en el parénquima. Tienen buen
pronóstico1.
Teratomas monodérmicos
Tumor con sólo una de las tres capas germinales. El tumor neuroectodérmico
primitivo (PNET) se ha descrito en forma pura o como un componente de un
tumor de células germinales mixtas. La histología es similar a la que se
presenta en otros sitios. Sólo el PNET que ocurre en la metástasis se asocia
con un mal pronóstico. Se ha descrito el teratoma cartilaginoso puro. Los
quistes epidérmicos son considerados una lesión más que un tumor. Sin
embargo, recientemente se ha detectado un quiste epidérmico con células
germinales malignas intratubulares difusas que indican que algunos pueden ser
teratomatosos1.
Teratomas con componentes somáticos malignos
57
Contiene un componente maligno de un tipo que se encuentran típicamente en
otros órganos y tejidos, por ejemplo, sarcomas y carcinomas.
Histopatología
Los tumores malignos de células no germinales se caracterizan por una
proliferación invasiva o sólida (expansible) de células somáticas altamente
atípicas que crecen en exceso en el tumor de células germinales circundante.
Cuánto crecimiento expansible se necesita no está definido claramente, pero
algunos autores han sugerido que el tumor debe llenar un campo de visión de
4x. Se debe tener cuidado de no confundir la atipia inducida por quimioterapia
con el desarrollo de un cáncer secundario. El tipo más común de tumor maligno
de tipo somático observado en pacientes con tumor de células germinales de
testículo es el sarcoma. Alrededor de la mitad son sarcomas indiferenciados y
la mayoría de los restantes muestran diferenciación de músculo estriado o liso.
Cualquier tipo de sarcoma se puede producir en los tumores de células
germinales, incluyendo condrosarcoma, osteosarcoma, histiocitoma fibroso
maligno y tumores malignos de la vaina nerviosa1.
Los tumores neuroectodérmicos primitivos están siendo cada vez más
reconocidos;
pueden
parecerse
al
neuroblastoma,
meduloepitelioma,
neuroepitelioma periférico o ependimoblastoma. La mayoría son citoqueratinapositivos y se tiñen con sinaptofisina y Leu 7. También suelen ser
cromogranina positivos. Los tumores también se pueden teñir con anticuerpos
frente a la proteína S100, GFAP y HBA71. El teratoma nefroblastoma-like es
poco frecuente en el testículo, pero es más común en las metástasis. Los
carcinomas están menos asociados con los tumores de células germinales.
Han sido descritos adenocarcinomas, carcinomas escamosos y carcinomas
neuroendocrinos. Estos tumores se tiñen para citoqueratinas, EMA y en
algunas ocasiones para CEA. Las tinciones de PLAP, AFP y HCG son
negativas1.
TUMOR DE MÁS DE UN TIPO HISTOLÓGICO (FORMAS MIXTAS)
Esta categoría incluye los tumores de células germinales compuestos de dos o
más tipos.
Macroscopía
58
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 59
El testículo agrandado muestra una superficie de corte heterogénea con áreas
sólidas, hemorragia y necrosis. Los espacios quísticos indican elementos de
teratoma1.
Extensión tumoral
Los tumores siguen la ruta usual a través de los ganglios linfáticos
retroperitoneales a los órganos viscerales. Los que presentan focos de
coriocarcinoma o numerosas células sincitiotrofoblásticas tienden a afectar
hígado y/o cerebro1.
Histopatología
Los diversos tipos de tumores de células germinales pueden ocurrir en
cualquier combinación y sus apariencias son idénticas a las que ocurren en
forma pura. El diagnóstico debe incluir todos los componentes que están
presentes y la cantidad de cada uno debe ser estimada. Si bien los tipos de
tumores de células germinales básicos son poco frecuentes en las formas
puras, sí son muy frecuentes en las formas mixtas. El carcinoma embrionario y
el teratoma se encuentran cada uno presente en el 47% de los casos y los
tumores del seno endodérmico en el 41%. El 40% de los tumores de células
germinales
mixtos
contienen
un
número
variables
de
células
sincitiotrofoblásticas1.
La combinación más común, en una serie, fue teratoma y carcinoma
embrionario y en otra, la combinación de carcinoma embrionario, tumor del
seno endodérmico, teratoma y células sincitiotrofoblásticas. El poliembrioma,
un tumor de células germinales raro compuesto fundamentalmente de cuerpos
embrionarios, es considerado por algunos como un tumor único de células
estos deben ser considerados como tumores de células germinales mixtos con
un patrón de crecimiento único. La histología de las metástasis refleja el tumor
primario en aproximadamente el 88% de los casos. En el carcinoma
embrionario, teratoma y tumor del seno endodérmico, las metástasis son
idénticas a los tumores primarios en el 95, 90 y 83%, respectivamente1.
59
Fig 5. Tumor germinal mixto (H-Ex40)
Efectos del tratamiento
La radiación y la quimioterapia puede producir los siguientes cambios
histológicos: 1) La necrosis se asocia a menudo con las células tumorales
necróticas fantasmales rodeadas de una respuesta xantogranulomatosa. 2) La
fibrosis puede mostrar pleomorfismo celular. 3) El teratoma residual suele ser
quístico y puede mostrar pleomorfismo celular reactivo o cambios malignos
francos con o sin crecimiento excesivo selectivo. 4) El tumor viable puede
mostrar pérdida de la producción de marcadores, como la AFP y la beta-hCG1.
Tumor de células germinales "Burned out"
Ocasionalmente,
los
tumores
de
células
germinales
del
testículo,
particularmente el coriocarcinoma, pueden necrosarse parcial o completamente
y producirse una regresión tumoral, dejando una cicatriz homogénea. La
cicatriz está frecuentemente asociada con cuerpos hematoxilínicos que
contienen no sólo calcio, sino también DNA. La cicatriz puede estar asociada
con células germinales malignas intratubulares o tumor residual viable como
teratoma. Las metástasis normalmente difieren del tumor residual viable en el
testículo1.
60
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 61
INMUNOHISTOQUIMICA DE LOS TUMORES GERMINALES
La
mayoría
de
adecuadamente
los
sin
tumores
testiculares
inmunohistoquímica;
pueden
los
ser
hallazgos
diagnosticados
citológicos
y
arquitecturales, unidos a la correlación clínico-patológica, normalmente llevan
al diagnóstico correcto13. No obstante, se puede recurrir a algunos marcadores
inmunohistoquímicos cuando es necesario.
La fosfatasa alcalina placentaria (PLAP) se ve de forma difusa en el 85-100%
de los seminomas clásicos con un patrón membranoso o perinuclear y en las
áreas necróticas. C-Kit (CD117) tiene una incidencia y distribución similar.
VASA es ampliamente positivo. Las pancitoqueratinas (Cam 5.2 y AE1/AE3) y
el CD30 son menos frecuentes y presentan una distribución focal1.
En el seminoma espermatocítico son negativos muchos de los marcadores
usados en otros tumores. VASA es reactivo de forma difusa, la PLAP ha sido
observada en grupos pequeños y aislados de células y la citoqueratina 18 ha
sido demostrada en un patrón punteado. AFP, hCG, CEA, actina, desmina,
LCA y CD30 no han sido objetivados1.
El carcinoma embrionario es positivo con CD30 en muchos casos. Existe
positividad para varias citoqueratinas, pero el antigeno de membrana epitelial
(EMA), el antígeno carcinoembrionario (CEA) y la vimentina habitualmente no
pueden ser demostrados. PLAP es positiva focalmente en la membrana1.
Existe
un
marcador
reciente,
el
OCT3/4
(POUF1),
que
tiñe
muy
específicamente el carcinoma embrionario, el seminoma y la neoplasia
germinal intratubular14; es muy útil en diferenciar metástasis retroperitoneales
de carcinoma embrionario de las de carcinomas pobremente diferenciados15.
El tumor del seno endodérmico es positivo con AFP, pero la reacción es
variable y, a veces, muy débil; aunque los niveles séricos de alfa-fetoproteína
pueden asistir al diagnóstico. Un nuevo marcador, el glypican-3, presenta
mayor especificidad y sensibilidad16. Y una alternativa a este último es al
SALL417.
En el coriocarcinoma los sincitiotrofoblastos presentan tinciones positivas para
hCG, subunidad alfa, inhibina y antígeno de membrana epitelial. Las células
trofoblásticas intermedias son positivas para el lactógeno placentario humano.
61
Todos los tipos celulares expresan citoqueratina, y la PLAP es de reactividad
desigual1.
En el teratoma los elementos diferenciados expresan el inmunofenotipo
esperado para ese tipo específico de célula. La producción de alfa-fetoproteína
se produce en aproximadamente el 19-36% de los teratomas en las zonas
intestinales y hepatoide. Otros marcadores incluyen alfa-1 antitripsina, CEA y
ferritina. hCG se puede ver en las células sincitiotrofoblásticas. La PLAP es
también demostrable en estructuras glandulares1.
La mayoría de los tumores germinales muestran inmunorreactividad para AFP
en los elementos del seno endodérmico, glándulas teratomatosas y células
hepatoides. Existe una fuerte correlación entre niveles séricos elevados de
AFP y la presencia de tumor del seno endodérmico. Las células
sincitiotrofoblásticas tanto solas o en asociación con focos de coriocarcinoma
son positivas para hCG y otras glicoproteínas placentarias (glicoproteína beta-1
específica del embarazo, lactógeno placentario humano y fosfatasa alcalina
placentaria)1.
TUMORES
ESTROMALES
GONADALES
Y
DE
LOS
CORDONES
SEXUALES
FORMAS PURAS
Están incluidos en esta categoría los tumores de células de Leydig, tumores de
células de Sertoli, tumores de células de la granulosa y el grupo de
tecoma/fibroma. Estos tumores constituyen sobre el 4-6% de los tumores
testiculares adultos y más del 30% de los tumores testiculares en niños.
Alrededor del 10% de estos tumores, sobre todo en adultos, metastatiza. Sin
embargo, puede que no sea posible por la histología predecir su
comportamiento. Algunos de estos tumores ocurren en el Síndrome de
Insensibilidad Androgénica y en el Síndrome Androgenital, y deben ser
clasificados como lesiones similares a tumores1.
Tumor de células de Leydig
Es un tumor formado por elementos a partir del desarrollo normal y la evolución
de las células de Leydig.
Macroscopía
62
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 63
Los tumores están bien circunscritos, normalmente encapsulados y presentan
un tamaño de 3-5cm. La superficie al corte es normalmente homogénea, de
coloración desde amarilla a marrón caoba. Puede existir hialinización y
calcificaciones. Existe expansión de tejido paratesticular en alrededor del 1015% de los casos1.
Histopatología
El tumor muestra características histológicas variables, recapitulando la
evolución de las células de Leydig. El tipo más común está formado por células
poligonales de tamaño mediano y grande, con citoplasma muy eosinofílico y
marcado borde celular (figura 6). El citoplasma puede ser vacuolado o
espumoso dependiendo del contenido lipídico, incluso puede ocurrir metaplasia
grasa. Cristales de Reinke pueden verse en alrededor del 30-40% de los
casos. Los cristales son normalmente intracitoplasmáticos, pero pueden ser
observados en el núcleo y tejido intersticial. El pigmento lipofucsina está
presente en más del 15% de los casos. Ocasionalmente, las células tumorales
son fusiformes o tienen escaso citoplasma. El núcleo es redondo u oval con un
nucleolo prominente. Puede haber variaciones en el tamaño nuclear y existir
células bi o multinucleadas. Se pueden observar algunas atipias nucleares. Las
mitosis son raras. El tumor tiene una rica red vascular como en los tumores
endocrinos. El estroma suele ser escaso, pero puede estar hialinizado y
prominente. Ocasionalmente se encuentra edematoso. Pueden existir cuerpos
de psammoma. El patrón de crecimiento es normalmente difuso, pero también
puede ser trabecular, insular, pseudotubular o en bandas. Los cristales
poligonales de Reinke pueden tener una apariencia variable, dependiendo del
plano de sección1.
Los tumores de células de Leydig tienen que distinguirse de los tumores
multinodulares del síndrome adrenogenital. Éstos suelen ser bilaterales, marrón
oscuro y muestran pleomorfismo celular y pigmentación, y están asociados con
un estroma fibroso e hialinizado. Lesiones similares se observan en el
síndrome de Nelson. La hiperplasia de células de Leydig tiene un patrón de
crecimiento intersticial y no expansible. Los tumores estromales con
luteinización importante pueden mimetizar a un tumor de células de Leydig. Los
histiocitos eosinofílicos de la malacoplaquia pueden ser identificados por las
63
típicas inclusiones citoplasmáticas (cuerpos de Michaelis-Gutman) y una
afectación intratubular destacada1.
Inmunohistoquímica
Además de con las hormonas esteroideas, los tumores son positivos para
vimentina e inhibina. También ha sido descrita positividad para la proteína
S100. Una reacción positiva para citoqueratina no excluye el diagnóstico18.
Tumor maligno de células de Leydig
Aproximadamente el 10% de los tumores de células de Leydig son malignos.
Las características malignas incluyen tamaño grande (mayor de 5 cms), atipias
celulares, aumento de la actividad mitótica, necrosis e invasión vascular. La
mayoría de los tumores malignos de células de Leydig tienen la mayor parte o
todas estas características. Estos tumores no suelen responder a QT o RT, y la
supervivencia es pobre en la mayoría de los pacientes, desarrollándose
metástasis que terminan provocando la muerte18.
Fig 6 Tumor de células de Leydig (H-E x100).
Tumor de células de Sertoli
Es un tumor de los cordones sexuales-estromal de los testículos compuesto
por células que expresan un grado variable de características de células de
Sertoli fetales, prepuberales o adultas. Representan el 1% de todos los
tumores testiculares1.
Macroscopía
64
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 65
La mayoría de los tumores son masas esféricas o lobuladas, bien circunscritas,
variando el tamaño desde 1cm a más de 20 cm de diámetro. El tamaño medio
recogido en las series más largas (60 casos) es de 3.5cm. En la sección
transversal los tumores aparecen amarillentos o blanco-grisáceos. Pueden
observarse focos hemorragia, pero normalmente la necrosis no es evidente.
Los tumores de células de Sertoli “NOS” son siempre unilaterales. Los tumores
en pacientes con Síndrome de Peutz-Jeghers pueden ser bilaterales y algunos
tumores de Sertoli de células grandes calcificantes pueden ser también
bilaterales1,19.
Histopatologia
Las células tumorales tiene un núcleo oval, redondo o alargado y los nucléolos
no son prominentes. Las hendiduras nucleares e inclusiones generalmente no
se observan. El citoplasma puede ser eosinofílico pálido o claro y vacuolado
debido a los lípidos. En algunos casos el citoplasma es prominentemente
eosinofílico. Algunos casos tienen leve pleomorfismo nuclear y atipias. Las
mitosis son infrecuentes y en muchos casos contienen menos de 5 mitosis por
diez campos. Si hay un elevado número de mitosis (>5 por campo), en un 15 %
de los casos, no se debe considerar signo de malignidad1.
Las células tumorales están típicamente organizadas en túbulos alrededor de
una membrana basal. Estos túbulos pueden ser sólidos o con una luz central.
Además, las células tumorales pueden formar estructuras retiformes o
glándulo-tubulares. Algunos tumores consisten fundamentalmente en láminas
sólidas y nódulos, pero incluso en tales neoplasias, túbulos bien desarrollados
o no desarrollados pueden estar presentes1.
El estroma entre los túbulos, cordones y nidos celulares es fibrótico y
moderadamente celular hasta acelular e hialinizado. El estroma hialinizado
contiene a menudo vasos sanguíneos dilatados y puede estar muy edematoso.
Normalmente no existen células inflamatorias. Calcificaciones menores pueden
ser descritas en un 10% de los casos1.
Inmunohistoquímica
Los tumores de células de Sertoli (TCS) NOS se tiñen con anticuerpos para la
vimentina (90%) y citoqueratinas (80%) y con una extensión variable a Ac
contra inhibina (40%) y S100 (30%). Las células tumorales son siempre
negativas para fosfatasa alcalina placentaria, alfa-fetoproteína y beta-HCG1.
65
Variantes
Existen dos variantes, además del TCS NOS: tumor de células de Sertoli de
células grandes calcificantes (figura 7) y tumor de células de Sertoli
esclerosante (figura 8). No hay datos suficientes
para determinar si las
variantes como la variante rica en lípidos o el TCS con componente
sarcomatoso heterogéneo pueden separarse del TCS NOS1.
-
TCS de células grandes calcificantes: puede ser esporádico, pero ocurre
normalmente como parte de los síndromes de Carney y de Peutz-Jeghers. Sólo
unos 50 casos de esta variante se han recogido. Los esporádicos representan
el 60% de los casos mientras que los asociados a síndromes genéticos o
enfermedades endocrinas
son el 40%. Síntomas endocrinos tales como
pubertad precoz o ginecomastia se encuentran en un porcentaje significativo
de casos. En contraste con TCS NOS, muchos pacientes que presentan TCS
de células grandes calcificantes son jóvenes (edad media: 16 años). En
muchos casos estos tumores son benignos, pero el 20% son malignos. El 40%
son bilaterales. Las características microscópicas incluyen nidos y cordones de
células poligonales relativamente grandes con citoplasma eosinófilo en un
estroma mixohialino. Las células tumorales tienen un núcleo vesiculoso y
relativamente grande, y nucléolos prominentes, siendo raras las mitosis. El
estroma puede estar hialinizado, a menudo con abundantes neutrófilos y
típicamente muestra extensas áreas de calcificación aunque una proporción
sustancial carece de calcificación. En la mayoría de los casos existe extensión
intratubular de las células tumorales1,19.
-
TCS esclerosante: es una variante muy rara. Sólo se han descrito unos 20
casos. Se da en adultos con una edad media al diagnóstico de 35 años. La
mayoría
son
relativamente
pequeños
(0.4-1.5cm).
Las
características
microscópicas incluyen pequeños túbulos neoplásicos rodeados por un
estroma denso y esclerótico. Los túbulos pueden ser sólidos o huecos y
pueden estar aislados o anastomosados. Típicamente los tumores contienen
túbulos no neoplásicos atrapados1.
66
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 67
Fig 7. Tumor de células de Sertoli calci-
Fig 8. Tumor de células de Sertoli esclero-
ficante de células gigantes (H-E x100).
sante.
Diagnostico diferencial
TCS NOS debe ser diferenciado de los nódulos celulares de Sertoli, tumor de
células de Leydig y adenomas de la rete. Los nódulos celulares de Sertoli son
pequeños, encontrados incidentalmente, lesiones no neoplásicas compuestas
por agregados de pequeñas filas tubulares de células de Sertoli inmaduras y
contiene gran cantidad de depósitos de la membrana basal. Los adenomas de
la rete ocurren dentro de las luces dilatadas de la rete testis1.
Tumores malignos de células de Sertoli
Macroscopía
Suelen ser mayores que los benignos, normalmente más de 5 cm (rango 218cm). La apariencia macroscópica puede diferir de los benignos por la
presencia de necrosis y hemorragia20.
Histopatologia
Microscópicamente las características celulares y los patrones de crecimiento
son similares de los benignos pero tienden a ser más variables dentro del
mismo tumor y entre diferentes tumores. El crecimiento sólido “en sábana” es
prominente. El núcleo puede ser pleomórfico con uno o más nucléolos poco
evidentes. Pueden existir numerosas figuras mitóticas y necrosis. Un estroma
fibroso, hialinizado o mixoide puede darse en cantidades variables, pero
generalmente es escaso. A veces existe invasión linfovascular e infiltración
linfoplasmocitoide1,20.
67
El diagnostico diferencial más importante es con el seminoma clásico y el
espermatocítico y variantes de tumores del seno endodérmico, sin embargo
reacción granulomatosa y células germinales intratubulares no se observan en
el parénquima testicular circundante. El carcinoma endometroide y las
metástasis de adenocarcinoma, así como el melanoma, deben ser tenidos en
cuenta en el diagnostico diferencial. La tinción inmunohistoquímica es útil para
definir la naturaleza de las células de Sertoli, pero no es útil para valorar el
potencial maligno1.
Tumores de células de la granulosa
Existen dos variantes: adulto y juvenil.
Tumor de células de la granulosa tipo adulto:
Macroscopía
Son tumores circunscritos, encapsulados ocasionalmente, con consistencia
firme y coloración amarilla o beige. Su tamaño es desde microscópico hasta
13cm de diámetro. La superficie puede tener quistes de 1-3mm de diámetro.
Raramente existe necrosis o hemorragia21.
Histopatologia
Varios patrones pueden darse: macrofolicular, microfolicular, insular, trabecular,
sólido y pseudosarcomatoso. El patrón microfolicular es el más frecuente. Los
microfolículos consisten en células en empalizada que rodean un material
eosinofílico. Las células tumorales
son redondas u ovaladas
estriado con uno o dos nucléolos grandes periféricos.
con núcleo
Pleomorfismo celular y
figuras mitóticas son infrecuentes, excepto en áreas que muestran patrón
fusocelular. El tumor puede entremezclarse con los túbulos seminíferos o
infiltrar la túnica albugínea1.
Las células tumorales son inmunoreactivas para vimentina, actina de músculo
liso, inhibina y S100, y frecuentemente para MIC2. EMA y citoqueratinas son
negativas21.
Tumor de células de la granulosa tipo juvenil:
Este tumor es multiquistico y su estructura se asemeja a los folículos de Graaf.
Es la neoplasia congénita testicular más frecuente, comprendiendo el 6.6 % de
todos los tumores testiculares prepuberales1.
Macroscopía
68
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 69
Son tumores usualmente quísticos, con áreas sólidas y parcialmente
encapsulados. El tamaño varía de 0.8 a 5 cm1.
Histopatologia
Los quistes están forrados por varias capas celulares, dependiendo del grado
de dilatación quística. La capa celular más interna es similar a las células
granulosas, mientras la externa se asemeja a las células tecales. Las células
similares a la granulosa son redondas y tienen un núcleo esférico, eucromático
con discreto nucleolo y citoplasma escasamente vacuolado. Las células
similares a las tecales son alargadas y muestran escaso citoplasma y pocas
mitosis. En algunos casos el contenido quístico es mucinoso. Ocasionalmente
el tumor es visto en el interior de los túbulos adyacentes1.
Las células semejantes a la granulosa muestran tinción difusa a vimentina,
citoqueratinas y proteína S100 y tinción focal a hormona antimulleriana. Las
células semejantes a las tecales tienen inmunoreacción difusa a vimentina,
musculo liso, actina y focalmente a desmina1.
El diagnostico diferencial es con el tumor del seno endodérmico y se puede
hacer por inmunohistoquímica1.
Tumores del grupo tecoma/fibroma
Se asemejan a sus homólogos ováricos.
La mayoría de los tecomas intratesticulares que han sido registrados son en
realidad fibromas de origen en el estroma gonadal, que es un tumor benigno
que muestra células fusiformes y un grado variable de colagenización.
Macroscopía
Es un tumor firme, bien circunscrito, raramente encapsulado, que mide de 0.8 a
7cm de diámetro y es amarillento o blanco, sin hemorragia o necrosis1.
Histopatología
Las células fusiformes están agrupadas en fascículos o patrones estoriformes,
con poco tejido conectivo colagenizado y numerosos pequeños vasos. La
densidad celular y los depósitos de colágenos son variables. Las mitosis son
infrecuentes aunque más de 4 mitosis por campo han sido documentadas. No
se observan células de Sertoli ni de la granulosa. Existe positividad
inmunohistoquímica a vimentina, musculo liso y ocasionalmente a desmina,
proteína S100 y citoqueratinas1.
69
El diagnostico diferencial incluye leiomioma, neurofibroma y tumores fibrosos
solitarios1.
NO COMPLETAMENTE DIFERENCIADOS
Compuestos por gran cantidad de tejido indiferenciado en cuyo seno existen
túbulos no formados, islas de células de Leydig u otros tipos de células
específicas de los cordones sexuales/estroma gonadal1.
Histopatología
Son un grupo heterogéneo de tumores testiculares que han sido descritos bajo
una variedad de nombres, pero no son clasificables dentro de tipos más
específicos de tumores de los cordones sexuales como el tumor de células de
Leydig, tumor de células de Sertoli o tumor de la granulosa1.
Aunque heterogéneo, muchos de estos tumores son similares y están muy a
menudo compuestos por células redondeadas o fusiformes, con hendiduras
nucleares y un menor componente epitelial o, menos frecuentemente, células
grandes fusiformes con abundante citoplasma, vacuolas perinucleares
y
núcleos de extremos romos. La reticulina envuelve agregados celulares, pero
no células individuales1.
Inmunohistoquímica: positividad frecuente para actina de musculo liso y
proteína S100, un patrón también visto en tumores de células de la granulosa
tanto adulto como juvenil. Aunque la mayoría de los tumores ováricos de
células granulosas son queratina-positivos, estos tumores son queratina
negativos1.
FORMAS MIXTAS
Pueden contener cualquier combinación de tipos celulares (células de Sertoli,
Leydig y granulosa)1.
MALIGNOS
Son el 20% de los tumores del estroma gonadal.
Macroscópicamente a menudo muestran hemorragia y necrosis.
70
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 71
Histológicamente
muestran
pleomorfismo
celular,
anaplasia
nuclear,
numerosas mitosis e invasión vascular1.
TUMORES QUE CONTIENEN TANTO CÉLULAS GERMINALES COMO
ELEMENTOS DEL ESTROMA GONADAL
GONADOBLASTOMA
Compuesto de 2 tipos celulares principales: células grandes germinales
similares a las del seminoma y pequeñas células que se asemejan a las células
inmaduras de Sertoli y células de la granulosa.
Macroscopía
Pueden mostrarse amarillento o color canela. Pueden ser focos microscópicos
o medir más de 8 cm1.
Histopatología
Consiste en células de Sertoli inmaduras y células germinales que forman
agregados redondeados o ligeramente irregulares. Muy frecuentemente las
células de Sertoli rodean nódulos hialinos redondeados y están íntimamente
asociados con la membrana basal alrededor de los nidos. En el segundo patrón
de crecimiento, las células de Sertoli rodean células germinales grandes. En el
tercer patrón, las células germinales ocupan el centro de los nidos y las células
de Sertoli forman un anillo periférico. Principalmente en los pacientes
postpuberales, el estroma podría contener grandes células poligonales
indistinguibles de las células de Leydig. Las calcificaciones pueden ser focales,
envolviendo los cuerpos hialinos, o extensas1.
Sobre el 50% de los pacientes con gonadoblastoma, independientemente de la
anormalidad
subyacente,
desarrollan
tumores
de
células
germinales,
principalmente seminomas. Alrededor de los 40 años, el 25% de los pacientes
con disgenesia gonadal mixta y componente Y tienen gonadoblastoma y tumor
de células germinales1.
Inmunohistoquímica
Las células germinales en el gonadoblastoma expresan la proteína VASA, la
proteína Y-codificada específica testicular y sobreexpresan la proteína p53.
Tienen también características de células germinales intratubulares malignas
que expresan PLAP y c-kit. Las células estromales expresan inhibina y el gen
del tumor de Wilms1.
71
INCLASIFICABLE
Neoplasia con una combinación de células germinales neoplásicas y elementos
neoplásicos del estroma y cordones sexuales en un patrón difuso. Ocurren
sobre todo en hombres jóvenes. Son generalmente blancos, grises o marrones
y bien circunscritos1. Microscópicamente, predomina el componente estromalcordones sexuales, que a menudo se arquitecturan en túbulos o cordones, con
transición a células estromales fusiformes. Las células germinales son más
comunes en la periferia, laxamente agrupadas, y con citoplasma claro y
núcleos uniformes con cromatina fina1.
Inmunohistoquímica: fosfatasa alcalina placentaria y c-kit negativos, y
frecuentemente positividad para alfa-inhibina en los elementos estromalescordones sexuales22.
MISCELÁNEA DE TUMORES TESTICULARES
Tumor carcinoide
Es un tumor epitelial de células monomorfas endocrinas sin atipia o con atipia
leve y crecimiento en nidos sólidos, trabéculas o con patrón pseudoglandular.
Macroscopía
Los tumores miden entre 1 y 9,5cm con una media de 4,6cm. Son sólidos, de
color amarillo hasta canela oscuro. Pueden tener calcificaciones1,23.
Histopatología
La apariencia microscópica es idéntica a la descrita en otros sitios, pero el
patrón predominante es insular y trabecular. Los tumores más grandes pueden
mostrar necrosis. Con microscopio electrónico se pueden observar gránulos
neuroendocrinos. Las células son positivas para marcadores endocrinos.
Raramente son malignos, y metastatizan a nódulos linfáticos, hígado, piel y
sistema esquelético. Tumores carcinoides de otros sitios pueden metastatizar
en el testículo1,23.
Tumores del tipo epitelial ovárico
Son tumores de testículo y tejidos adyacentes que se asemejan a los tumores
del epitelio superficial de ovario.
Macroscopía
72
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 73
Varía según el tipo de tumor. Las lesiones quísticas son normalmente tumores
serosos de malignidad intermedia, y si hay mucina presente, cistoadenoma
mucinoso. Los más sólidos tienden a ser carcinomas. Pueden estar localizados
en las membranas y tejido paratesticular así como en el testículo1.
Histopatología
Es idéntica a sus semejantes ováricos. La mayoría de las lesiones descritas en
la literatura son tumores serosos de malignidad intermedia. Estos pueden
incluir carcinoma seroso, adenocarcinoma de endometrio bien diferenciado con
diferenciación
escamosa,
cistoadenoma
mucinoso,
tumores
mucinosos
borderline y cistoadenocarcinoma1.
Tumor de Brenner
Histológicamente idéntico al ovárico. Puede encontrarse en testículos y región
paratesticular. Rango de edad entre 37-70 años.
Macroscópicamente las masas sólidas y quísticas varían de 1 a 5cm de
diámetro. La histología es similar al tumor ovárico de Brenner con quistes
rodeados por epitelio transicional, nidos sólidos de epitelio transicional y células
estromales fusiformes. La mayoría de los casos registrados son benignos1.
Nefroblastoma
Es idéntico al nefroblastoma renal y es un tumor trifásico compuesto por
blastema metanéfrico, estructuras epiteliales (tubulares o glomerulares) y
estructuras mesenquimales1.
Puede ocurrir como tumor paratesticular o como metástasis de un
nefroblastoma renal. También como componente de un teratoma24.
Paraganglioma
Se dan en el cordón espermático pero son muy raros. Solo se han descrito 5
casos. El tamaño varía entre 1.5 y 10cm. Histológicamente es indistinguible de
los de otras localizaciones1.
LINFOMAS
Y
PLASMOCITOMAS
DE
TESTÍCULO
Y
TEJIDOS
PARATESTICULARES
Linfomas primarios o plasmocitomas de testículos o tejidos paratesticulares
surgen en testículos, epidídimo o cordón espermático y no están asociados con
linfomas de otra localización o leucemia. La afectación de estas estructuras por
leucemias/linfomas sistémicos o mieloma define a los linfomas testiculares o
73
paratesticulares secundarios25. Macroscópicamente, la superficie de corte
muestra lesión blanquecina o gris y nódulos necróticos o hemorrágicos simples
o múltiples, o bien agrandamiento difuso del testículo o tejidos paratesticulares,
con borramiento de la arquitectura habitual (figura 9)1.
Histopatología
Entre el 80 y el 90% de los linfomas testiculares son de B de células grandes,
la mayoría de tipo célula B activada (CBA), que es CD10 negativa, Bcl-6 +/- y
MUM1 positivo, asociado a peor pronóstico25. Las células infiltran alrededor de
los túbulos seminíferos, causando una parada de la espermatogénesis, fibrosis
intersticial, hialinización tubular y pérdida de túbulos. Los linfomas MALT
primarios, linfomas foliculares, plasmablásticos, linfoma de Burkitt y linfomas
de células T son excepcionales1,25.
El plasmocitoma primario testicular es menos frecuente que el linfoma B difuso
de células grandes. Forma nódulos compuestos de células plasmáticas atípicas
comprimidas, que exhibe un crecimiento intertubular, mientras que la invasión
de los túbulos seminíferos es rara.
En niños, la mayoría de los linfomas testiculares representan una afectación
secundaria de un linfoma de Burkitt, linfoma linfoblástico o linfoma B difuso de
células grandes. Los linfomas foliculares primarios de los testículos en niños
prepúberes parece ser una entidad distinta debido a características
morfológicas típicas del linfoma folicular grado III y peculiarmente por sus
propiedades inmunohistoquimicas y genéticas1,25.
Linfomas y plasmocitomas paratesticulares: entre los linfomas confinados al
epidídimo, los linfomas foliculares y el linfoma tipo MALT de bajo grado han
sido descritos en pacientes de 20-30 años. En pacientes mayores se ha
observado linfoma B difuso de células grandes. El plasmocitoma en el tejido
paratesticular está casi siempre asociado con plasmocitoma testicular y
mieloma de células plasmáticas1.
Inmunohistoquímica
No
existen
peculiaridades
inmunohistoquímicas
en
los
linfomas
y
plasmocitomas testiculares y paratesticulares. Sin embargo, en el linfoma
folicular testicular pediátrico, la ausencia de la expresión de bcl-2, la expresión
variable de CD10 y un bcl-6 fuertemente positivo habitualmente son
característicos1.
74
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 75
TUMORES DE LOS TÚBULOS COLECTORES Y RETE TESTIS
Adenoma
Es un tumor benigno derivado del epitelio de la rete testis, que crece en una
rete dilatada y un patrón tubular típico que recuerda el tumor de células de
Sertoli. Forma nódulos polipoides compuestos de túbulos que se proyectan en
la luz dilatada de la rete testis1.
Adenocarcinoma
Los criterios para su diagnostico son los siguientes1:
-
Ausencia de tumores primarios extraescrotales histológicamente similares.
-
Tumor centrado en el hilio testicular.
-
Ausencia de tumores germinales o no germinales convencionales.
-
Transición histológica con una rete testis no afectada.
-
Patrón de crecimiento sólido.
Macroscopía
Forma normalmente una masa pálida no encapsulada hiliar, de consistencia
gomosa. Si tiene algún componente quístico, este es mínimo. En la literatura se
han descrito tamaños de entre 1 y 10cm. El límite con el parénquima testicular
se borra en la zona de infiltración del intersticio testicular1.
Histopatología
Comprende nódulos con grandes células entremezclados con grupos de
células pequeñas. Tienen ramificaciones con forma de hendidura que
recuerdan al sarcoma de Kaposi. Las zonas sólidas pueden presentar focos de
necrosis. Las células neoplásicas protruyen deformando la dilatada rete testis
residual. Es importante, aunque difícil, la identificación entre el tejido tumoral
del epitelio normal de la rete testis. En el diagnóstico diferencial lo más
importante es excluir el mesotelioma1.
La extensión tumoral discurre hacia el epidídimo, metastatizando en los
ganglios para-aórticos e ilíacos, hueso y otras vísceras1.
TUMORES PARATESTICULARES
Tumor adenomatoide (mesotelioma benigno)
Es el tumor paratesticular más frecuente y consiste en un tumor benigno de
células mesoteliales con numerosos espacios glandulares, túbulos o cordones.
75
Macroscopía e histopatología
Suelen ser tumores de pequeño tamaño, la mayoría menores de 5cm
(generalmente <2cm). Tienen una forma oval o redondeada con limites
circunscritos aunque se puede presentar aplanados. Consta de células
mesoteliales eosinofílicas que forman cordones sólidos, asi como túbulos
dilatados tapizados por células planas que sugieren un endotelio.
El
citoplasma vacuolado es muy característico, con un estroma fibroso pero que
contiene gran cantidad de músculo liso1,26.
Existe una ausencia de expresión de marcadores inmunohistoquímicos de
epitelio o de carcinoma, así como vasculares, expresando invariablemente
citoqueratina AE1/AE3 y EMA1.
Mesotelioma maligno
Es un tumor maligno procedente de la túnica vaginal o de la albugínea.
Macroscopía
Se manifiesta como un engrosamiento de la túnica vaginal con nódulos y
excrecencias friables, envolviendo normalmente la túnica albugínea. Suele
tener un hidrocele claro o hemorrágico asociado (figura 10). Masas
blanquecinas de tejido firme pueden infiltrar parénquima testicular y estructuras
adyacentes27.
Histopatología
La mayoría son puramente epiteliales, y los restantes son bifásicos, con
cantidades variables de morfología sarcomatoide. El tipo epitelial muestra una
morfología papilar/túbulo-papilar, normalmente con células “en sábana”,
sólidas. La estructura celular es variable con células redondas o cuboideas que
cubren las estructuras papilares, de aspecto blando, aunque también pueden
ser células aplanadas o columnares. Las células de las áreas sólidas son muy
variadas en formas y tamaños. El citoplasma es eosinófilo y variable en
cantidad, y
los nucleolos prominentes. En los bifásicos, el componente
sarcomatoide está constituido por elementos fusocelulares en fascículos bien
orientados con atipia citológica significativa27.
En ambos tipos celulares se expresa uniformemente citoqueratina AE1/AE3.
EMA y Vimentina también se expresan y la calretinina es invariablemente
positiva. Existe negatividad para CEA, B72.3, Leu M1 y Ber-Ep41,27.
Mesotelioma benigno
76
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 77
Engloba el mesotelioma quístico y el mesotelioma papilar bien diferenciado
(MPBD). El mesotelioma quístico consiste es una estructura de múltiples
quistes sin atipias celulares. Se debe diferenciar del linfangioma, se hace
fácilmente gracias a la inmunohistoquímica. El MPBD se presenta como uno o
más nódulos superficiales o depósitos granulares en la superficie del saco de
un hidrocele. Microscópicamente existe sólo una línea celular de células
mesoteliales planas o cuboideas rodeando una papila fibrovascular1.
Hiperplasia mesotelial nodular
Es un proceso proliferativo que se descubre incidentalmente sobre un saco
herniario, y consiste en colecciones de células poligonales que forman nódulos.
Histopatología
Existen uno o más nódulos adheridos o no a la superficie mesotelial del saco
herniario. Al lado del nódulo la superficie mesotelial es hiperplásica con células
individuales y una población de células submesoteliales que se parecen a las
del nódulo. Los nódulos no adheridos a menudo se acompañan de células
individuales flotando en la luz del saco herniario y, a veces, proyecciones
papilares o pseudoglandulares. La actividad mitótica es baja. Células
inflamatorias y fibrina también están presentes. Carece de las características
malignas del mesotelioma maligno, el carcinoma o el sarcoma1.
Adenocarcinoma de epidídimo
Es una formación glandular maligna derivada de las células epiteliales
epididimarias.
Macroscopía e histopatología
Tiene una coloración grisácea-blanquecina con una tamaño entre 1-7cm. Suele
presentar focos de necrosis y hemorrágicos. Combina patrones de crecimiento
tubular, túbulo-papilar, papilar y quístico. Las células tumorales son columnares
o cuboidales y, a menudo, con un citoplasma claro por la cantidad de
glucógeno1,28.
Presentan una importante reactividad para citoqueratinas AE1/AE3, y antígeno
epitelial de membrana. Tiene reactividad negativa para CEA, Leu M1, PSA,
antígeno leucocitario común, y la proteína S100. En la microscopía electrónica
son características las uniones desmosómicas, partículas de glucógeno, cilios y
cuerpos multivesiculares1.
Cistoadenoma papilar del epidídimo
77
Es un tumor epitelial papilar benigno de los conductos epididimarios.
Macroscopía e Histopatología
Alcanza un tamaño entre 1,6 y 6cm con un patrón sólido-quístico, y una
coloración tostada, marronácea o amarillenta. La superficie de corte suele ser
multiquística. Existen dos características generales para este tipo de lesiones
que son la ectasia de los conductos eferentes y las formaciones papilares. El
tumor parece crecer desde los conductos eferentes que muestran diferentes
grados de ectasia. Los conductos están tapizados por células cuboidales o
columnares con citoplasma claro o vacuolado, rellenos de secreciones
coloides. Formaciones papilares crecen desde la pared de los conductos y
pueden rellenar completamente los quistes1.
Reaccionan inmunohistoquímicamente con marcadores epiteliales como Cam
5.2, AE1/AE3, y EMA. Dada su gran relación con el síndrome de Von Hippel
Lindau se han identificado mutaciones de dicho gen en el cromosoma 3p25-26
de los pacientes con cistoadenoma papilar esporádico y en pacientes con
dicho síndrome1.
Tumor melanocítico neuroectodérmico o hamartoma melanocítico
Es un tumor que contiene melanina con variables proporciones de dos tipos
celulares en un estroma fibroso.
Macroscopía
Suelen ser masas firmes bien delimitados, redondas u ovales con un tamaño
menor de 4cm, de color gris-blanquecino al corte, con zonas de pigmentación
negra1.
Histopatología
Dos tipos de poblaciones celulares: grandes células que contienen melanina y
forman nidos, cordones o estructuras glandulares y pequeñas células
neuroblásticas con una alta relación núcleo/citoplasma estrechamente
adosadas1.
Expresan amplia variedad de marcadores epiteliales, melanocíticos y neurales.
Las células grandes expresan citoqueratinas y HMB45. S100, Enolasa
Neuronal Específica, Synaptofisina, proteína glio-fibrilar acídica y Desmina
también pueden expresarse. Al microscopio electrónico se observan procesos
citoplasmáticos con microtúbulos y gránulos de centro denso en las células
neuroblásticas. Las células grandes muestran diferenciación melanocítica y
78
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 79
epitelial con uniones desmosómicas y premelanosomas y melanosomas
maduros respectivamente1.
Tumor desmoplásico de células pequeñas redondas
Es un tumor derivado de pequeñas células redondas de la serosa con un
patrón de crecimiento epitelial dentro de un estroma desmoplásico.
Macroscopía
Son masas firmes con variables nódulos de diferentes tamaños de hasta 10cm,
que están íntimamente asociados a las membranas1.
Histopatología
Consiste en nidos bien delimitados y cordones anastomosados de pequeñas
células uniformes en un estroma desmoplásico. Los núcleos son redondos,
ovales o elongados, o hendidos, con cromatina fina dispersa y uno o dos
pequeños nucleolos. El escaso citoplasma es claro o eosinofílico y suele
contener glucógeno. Los bordes celulares son prominentes. Mitosis normales o
anormales son comunes. Puede existir necrosis celular aislada o tipo “comedo”.
Ocasionalmente, se pueden observar metaplasia escamosa y formaciones
tubulares o glandulares1.
El tumor expresa diferenciación dual de queratina y desmina, esta última con
un patrón en gota. NSE, EMA y vimentina también se expresan1.
Macroscópicamente, se debe hacer un diagnostico diferencial con el
mesotelioma, y con el linfoma y rabdomiosarcoma microscópicamente, para lo
cual es útil la identificación del estroma desmoplásico y el patrón de nidos, así
como la inmunohistoquímica1.
Tumores mesenquimales del escroto, cordón espermático y anejos
testiculares
Entre estos se encuentran: lipoma, leiomioma, neurofibroma, tumor de células
granulares, tumor angiomiofibroblastoma-like masculino/angiofibroma celular
femenino, tumor fibroso calcificado, hamartoma fibroso de la infancia,
liposarcoma, leiomiosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, rabdomiosarcoma.
Los cuatro benignos más frecuentes son los hemangiomas, linfangiomas,
leiomiomas y lipomas. Los sarcomas más frecuentes del adulto son el
liposarcoma y el leiomiosarcoma, y en los niños el rabdomiosarcoma1.
Histopatología
79
Los hemangiomas se clasifican de acuerdo al tipo de vasos. Los hemangiomas
cavernosos y capilares son más comunes en el escroto, mientras que los
angioqueratomas son más frecuentes como lesiones cutáneas. El hamartoma
fibroso de la infancia es una lesión subcutánea compuesta de bandas de
fibroblastos, grasa madura y acúmulos esféricos de células mesenquimales
primitivas. El tumor fibroso calcificante es una tumefacción fibroblástica,
escasamente celular y densamente colágena que típicamente contiene
calcificaciones psammomatosas dispersas y una infiltración linfoplasmocítica
irregular. El tumor de células granulares del escroto puede ser multifocal y es
similar a los de la piel1.
Los leiomiomas están compuestos de células musculares lisas maduras. Los
tumores
grandes
suelen
presentar
hialinización,
cambios
mixoides
y
calcificaciones. Algunos de estos tumores crecen desde el dartos. Pueden
presentar atipia nuclear, y si ésta es abundante nos debe llevar a la búsqueda
de actividad mitótica y necrosis coagulativa, que son características típicas del
leiomiosarcoma29.
Los leiomiosarcomas están compuestos por células fusiformes con núcleos
elongados, de extremos romos y con eosinofilia variable, a veces con
citoplasma grumoso. Pueden existir áreas con células redondas o de
morfología pleomórfica. Suelen tener baja actividad mitótica pero puede ser
variable1.
El tumor angiomiofibroblastoma-like masculino es un tumor circunscrito,
lobulado y de consistencia gomosa. Es característico, a bajo aumento, la
existencia de prominentes y grandes vasos con depósitos fibrinoides
perivasculares o hialinización. Las células tumorales entre los vasos son
alargadas de extremos romos, con atipia limitada, separadas por fibras
colágenas finas. A veces existen cambios epitelioides focales.
Núcleos en
empalizada pueden existir así como componente graso. Tienen baja actividad
mitótica. Presentan positividad variable a desmina, actina muscular, CD34 y
receptores de estrógenos y progesterona. Los angiomixomas agresivos
publicados probablemente representan casos de tumores angiofibroblastomalike1.
80
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 81
La mayoría de los liposarcomas son tumores bien diferenciados con varias
combinaciones de patrones lipoma-like y esclerosantes. La presencia de atipia
nuclear en los adipocitos es clave. Lipoblastos multivacuolados pueden estar
presentes, pero no se requieren para llegar al diagnostico. En las recurrencias
tumorales puede existir una desdiferenciación hacia células fibrosarcoma-like o
fenotipos pleomórficos. Algunos liposarcomas contienen elementos de músculo
liso, siendo designados como lipoleiomiosarcomas1.
El histiocitoma fibroso maligno y el fibrosarcoma son diagnósticos de exclusión.
El primero es un sarcoma pleomórfico fibroblástico/miofibroblástico, teniendo el
segundo
un
patrón
celular
más
uniforme.
Los
rabdomiosarcomas
paratesticulares son en su mayoría de tipo embrionario (figura 11), siendo un
pequeño porcentaje de tipo alveolar. Típicamente contienen un gran número
de células redondas/ovales y menor número de rabdomioblastos con
citoplasma eosinófilo y posibles estrías transversales citoplasmáticas. El
diagnostico de certeza se obtiene a través de la inmunohistoquímica, con
positividad para desmina y actina muscular (HHF35), y la mayoría positividad
nuclear para proteínas miogénicas reguladoras, MyoD1 y miogenina1.
Fig 11. Rabdomiosarcoma.(H-Ex400).
TUMORES SECUNDARIOS
81
Son tumores que no se originan primariamente en el testículo o resultan de la
extensión tumoral de zonas intraescrotales próximas. Los sitios de origen más
comunes son próstata, pulmón, melanoma, colon y riñón en orden
descendente, sin despreciar los sarcomas1.
Macroscopía e Histopatología
La superficie de corte muestra uno o más nódulos tumorales o una infiltración
difusa. El tumor muestra un patrón de crecimiento intersticial con preservación
de los túbulos y sólo infrecuentemente el tumor invade la luz tubular. La
invasión vascular es usualmente una característica importante1.
INFORME ANATOMOPATOLÓGICO
Debe explicitar, además de la tipificación histológica del tumor, la cantidad
estimada de los tipos celulares, la determinación de invasión linfo-vascular y el
estadio patológico, recomendándose el sistema de estadiaje TNM30. Estos
datos se incluyen en el protocolo que el Colegio Americano de Patólogos ha
elaborado para el examen patológico de las piezas de orquiectomía radical
(tabla II). Este protocolo incluye todos los puntos que deben ser especificados
en un informe anatomopatológico completo31.
Establecer el estadio de los tumores testiculares a veces puede ser difícil. No
se estadian según el tamaño, sino que tumores órgano-confinados sin invasión
angio-linfática o de la túnica vaginal se consideran T1, independientemente de
su tamaño. La identificación de invasión angio-linfática es crítica, uno de los
errores más comunes es confundirla con pseudoinvasión angio-linfática, que
ocurre a menudo por la naturaleza tan friable de los tumores testiculares;
desafortunadamente en ocasiones es casi imposible distinguirlas. Este error
puede ser evitado si el cordón espermático se muestrea antes de obtener
secciones del tumor. La invasión de la túnica vaginal también puede ser difícil
de evaluar, pero en este caso –a diferencia de la en la invasión linfovascularpuede ayudar la inmunohistoquímica, con marcadores mesoteliales (calretinina,
WT1). La identificación de invasión directa del cordón espermático por un tumor
es crítica, por ser clave para diagnosticar el estadio pT3, y en el manual de la
TNM/AJCC de 2010 no está bien definida; se considera tal invasión cuando
existe afectación del vaso deferente, no cuando existe invasión de la grasa
82
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 83
hiliar o epidídimo. Para la valoración de esto también es importante muestrear
el cordón antes de tomar muestras del tumor32.
Tabla II. Protocolo de neoplasia testicular
Tipo de muestra
Orquiectomía radical
Características generales
Marcadores tumorales
Alfa-fetoproteína: elevada/normal
Beta-HCG: elevada/normal
LDH: elevada/normal
No especificados
Lateralidad
Derecho
Izquierdo
Bilateral
No especificada
Focalidad
Unifocal
Multifocal
Tamaño del tumor
Dimensiones máximas de masa tumoral principal:
x
x
cm.
(especificar medidas de nódulos tumorales adyacentes si los hubiere)
Características del tumor
Tipo histológico:
Neoplasia germinal intratubular (inclasificable, tipo ………………….)
Tumor mixto de células germinales (especificar componentes y % de cada
83
uno)
Seminoma; Seminoma con células sincitiotrofoblásticas
Seminoma espermatocítico; Seminoma espermatocítico con componente
sarcomatoso
Carcinoma embrionario
Tumor del seno endodérmico
Teratoma (maduro) ; Teratoma con componente maligno secundario;
Teratoma
monodérmico
(carcinoide
puro,
carcinoide
con
elementos
teratomatosos, tumor neuroectodérmico primitivo, quiste dermoide, quiste
epidérmico)
Coriocarcinoma
Otros tumores trofoblásticos: Tumor trofoblástico quístico;Tumor trofoblástico
del sitio placentario.
Descriptores TNM (especificar sólo si son aplicables)
m (múltiple)
r (recurrente)
y (post-tratamiento)
TNM (AJCC, 2009):
pTx: Desconocido.
pT0: ausencia de tumor (incluye cicatrices).
pTis: Neoplasia intratubular de células germinales.
pT1: Tumor limitado a teste y epidídimo, sin invasión vascular/linfática;
puede invadir albugínea pero no la vaginal.
pT2: Tumor limitado a teste y epidídimo con invasión vascular/linfática o
extendiéndose a través de albugínea con afectación de la vaginal.
pT3:
Tumor
que
invade
cordón
espermático
con/sin
invasión
vascular/linfática.
pT4: Tumor que invade escroto con/sin invasión vascular/linfática.
M no aplicable.
pN0: no afectación ganglionar.
pN1: metástasis con masa ganglionar de 2cm o menos de dimensión
máx; o ≤5 ganglios afectos, ninguno >2cm.
84
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 85
pN2: metástasis con masa ganglionar >2cm y ≤5cm; o >5 ganglios
afectos, ninguno >5cm; o extensión extranodal del tumor.
pN3: metástasis con masa ganglionar
>5cm de dimensión
máixima.
Nº examinados:…
Nº afectos:…..
M no aplicable.
pM0: sin metástasis a distancia.
pM1a: metástasis en ganglios no regionales o pulmón.
pM1b: metástasis a distancia distintas a las anteriores.
Estadio:
Márgenes quirúrgicos:
Cordón espermático: no puede evaluarse/ libre/ afecto por el
tumor.
Otros márgenes: no pueden evaluarse/ no afecto por el tumor/
afecto por el tumor ……..
Invasión tumoral por extensión directa de:
Rete testis
Epidídimo
Cordón espermático
Túnica albugínea
Túnica vaginal
Grasa Perihiliar
Pared escrotal
Ninguna de las estructuras adyacentes al parénquima.
Invasión linfo-vascular:
Ausente
Presente
Indeterminada
85
Hallazgos patológicos adicionales:
Estudio inmunohistoquímico: (especificar marcadores e Interpretación de los
mismos, si procede)
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88
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 89
GENÉTICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR DEL TUMOR TESTICULAR
Autores
Pablo Navarro Vilchez, Javier Sanchez Luque, Jose Carlos Bautista Vidal
y Anabel de Hita Santabaya
•
Genética
Los
estudios
epidemiológicos
han
mostrado
variaciones
en
la
incidencias ante factores como la predisposición familiar, variaciones étnicas y
la ciertas anomalías cromosómicas; esto sugiere la importancia de factores
hereditarios en la enfermedad.
La predisposición familiar en los tumores testiculares es alta con un
aumento del riesgo relativo del desarrollo asociado a padres e hijos de
pacientes 4 veces superior al resto, mientras que entre hermanos es superior a
8-10 veces (Forman et al 1992). El análisis del genoma nos ha proporcionado
evidencias de 2 loci de susceptibilidad, uno en Xq27 que se ha relacionado
como posible efecto indirecto explicado por ser un locus de susceptibilidad para
testículo no descendido y otra en 12q. Se planteó la hipótesis de que un
polimorfismo genético en el locus Xq27 es responsable de la predisposición
genética, aunque esto sigue estando sin identificar (Rapley et al 2003). Es
probable que factores genéticos y ambientales compartidos producen el riesgo
familiar alto visto para este tipo de tumores y que la interacción entre estos dos
factores, junto con los de heterogeneidad genética, puede hacer que ciertas
familias sean más susceptibles de desarrollar tumores testiculares que otras.
Patologías como el síndrome de Down y el de Klinefelter se asocian con
un cromosoma 21 adicional y X, respectivamente y han sido identificados como
factores de predisposición a tumores testiculares tanto seminomatosos como
no seminomatosos. El síndrome de Down también se ha asociado con la
ausencia del descenso testicular y es probable que el aumento de riesgo de
tumores testiculares puedan ser debidos a los efectos de dosificación de genes
del cromosoma 21 y/o alteración hormonal. En los estudios de Guo et al 2002
sobre pacientes chinos con disgenesia testicular, azoospermia se hallaron
comúnmente aberraciones del cromosoma 21 lo que sugiere que los genes
dentro de este cromosoma puedan ser necesarios para la normalidad de la
89
función testicular y del desarrollo de los gonocitos; y que la sobreexpresión de
estos generes pueden resultar en testículo malformado y/o el desarrollo de las
neoplasia intratubular de células germinales indiferenciadas (NITCGI). Los
tumores de células germinales mediastínicas en los varones con Klinefelter se
asocian con síndrome de disgenesia testicular es 50 veces mayor que en la
población normal.
El modelo generalmente aceptado de desarrollo de los tumores
testiculares propone que una células progenitora o gonocito sufre un daño
precursor intrauterino y da lugar a las NITCGI que pospuberalmente se
desarrollan en cualquier células tumoral testicular tanto seminomatosa como no
seminomatosa. La evidencia para apoyar el desarrollo de NITCGI incluye
similitudes en la expresión de perfiles genéticos, la actividad de la telomerasa y
los patrones de impresión genómica. Las NITCGI también han sido propuestas
para el desarrollo de las fases posteriores de desarrollo del gonocito en
espermatozoide. Además el reciente descubrimiento de una población de
células
pluripotentes
dentro
del
testículo
del
ratón
adulto
muestran
características que sugieren el fenotipo de células madres y plantea la
posibilidad de que los tumores testiculares de células germinales podrían surgir
de la transformación maligna que afecta a este linaje.
El cincuenta por ciento de los pacientes con NITCGI desarrolla lesiones
invasivas dentro de los 5 años de diagnóstico. La evidencia molecular de apoyo
para el desarrollo de tumores invasivos desde NITCGI incluye lesiones
genéticas como mutaciones activadoras de KIT y ganancia de material desde
12p; y expresión de marcadores histológicos. Otros desequilibrios genómicos
con frecuencia son la invasión de la metafase CGH, ganancia de material de
los cromosomas 1,5,7 y X y la pérdida de material frágil del cromosoma 18.
Otra evidencia que existe en el desarrollo de NITCGI es la pérdida de
material del cromosoma 15 y la pérdida de la heterocigosidad de 3q27-q28. Los
micro RNA son moléculas cortas de ARN que regulan la expresión genética y
están asociados a procesos que incluyen la diferenciación. Un grupo de estos
genes localizado en el cromosoma 12 (NANOG, CD9, EDR1, SCNN1A, GDF3,
GLUT3, Stella) más OCT3/4 son unos controladores importantes de la
pluripotencialidad y han sido vinculados con patrones de diferenciación
temprana en desarrollo embriológico.
90
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 91
•
Biología Molecular
Los estrógenos son un factor que se ha propuesto en la etiopatogenia
del Tumor Testicular. Las investigaciones en el ratón han demostrado que
estimulan la proliferación de las células germinales primordiales. Esto ocurre a
través de las células somáticas de los testículos, en las que la respuesta a la
estimulación con estrógenos estimula el factor de expresión de células madres
(SCF) y esa secreción conduce a la activación de la vía AKT de señalización.
Esta investigación mostró que la exposición a altos niveles de estrógenos en
combinación con factores que inhiben la diferenciación de las células
embrionarias pueden resultar en una transformación oncogénica de las
mismas. También se determinó que los estrógenos aumentan la activación de
AKT a través de la vía KIT, cuyas mutaciones han sido descritas en las
NITCGI. Esta evidencia sugiere que la activación de KIT puede jugar un papel
en el desarrollo de las NITCGI, pero también requiere otros factores en la
transformación de las células germinales primordiales. Fisiológicamente el KIT
desempeña un papel clave en la proliferación de las células germinales
primordiales donde el SCF y el ligando KIT se localizan en las membranas de
las células somáticas asociadas con las células germinales primordiales. Pocos
estudios han examinado la relación entre los estrógenos, activación de la vía
KIT y los efectos fenotípicos sobre las células germinales primordiales. Las
investigaciones han puesto de relieve la importancia de la activación AKT en el
mantenimiento de la pluripotencialidad, lo que sugiere que esta señalización
puede tener un papel importante en inhibir el proceso de diferenciación de la
normalidad.
Múltiples investigaciones han puesto de manifiesto la importancia de las
moléculas de señalización KIT y RAS en las células germinales pluripotenciales
y su implicación en su fenotipo. Estas vías son además de vital importancia en
el desarrollo de los TTCG. Una visión general de las interacciones de
señalización puede verse en la Figura 1.
91
Figura 1. Modelo de señalización de RAS en TTCG.
La amplificación específica, sobreexpresión y mutación de KIT se han
reportado en tumores seminomatosos asociándose en su mayoría a los
tumores de este tipo y un pequeño porcentaje de mutaciones activadoras de
KIT han sido encontradas en no seminomatosos siendo asociados a tumores
bilaterales. Estudios han demostrado que la inhibición de la expresión de KIT
en los tumores seminomatosos de línea celular TCAM-2 resultó en una
reducción en el número de células viables. La activación y sobreexpresión de
KRAS con inhibición de KIT también se encuentran en los TTCG.
Curiosamente KRAS activas resultaron en aumento en la supervivencia in vitro
de células seminomatosas, donde también fueron encontrados la presencia de
la ampliación de 12p. Tanto RAS como KIT activan una serie de moléculas de
señalización incluyendo la PI3-quinasa (PI3K). La RAS activada se une a la
subunidad p110 del PIK3 y la KIT se une a la subunidad p85 de la PI3K
mediante acción directa o mediante el mediador Src. El PI3K es inhibido por el
PTEN y su implicación en la carcinogénesis se ha visto en experimentos de
Moe-Behrens et al en 2003 con ratones donde la delección del PTEN lleva a
92
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 93
desarrollar teratomas testiculares bilaterales. Este estudio también determinó
que PTEN era importante para la diferenciación así como en la progresión.
La activación del PIK3 y su traslocación a membrana y la activación a
través de mensajero secundario de un número de proteínas entre ellas la AKT.
Por lo tanto la AKT se activa tras la activación del KAS y/o KIT. Se ha
determinado la regulación por incremento por la fosforilación de AKT en
estimulación con SCF o estrógenos en células primordiales germinales. Este
aumento en la activación AKT fue inhibida con el inhibidor de PI3K LY294002.
La sobreexpresión de AKT aumentó dramáticamente en el crecimiento de
células primordiales germinales en otros estudios (De Miguel et al 2002) lo que
ha llevado a su asociación en los tumores testiculares. Un alto nivel de AKT
fosforilado fue encontrado en la mayoría de tumores no seminomatosos y
seminomatosos, sin embargo no se determinó ninguna diferencia en la
activación de AKT entre las muestras con o sin activación de KIT que sugieran
en la activación de AKT entre las muestras con o sin activación de KIT que
sugieran que la activación puedan estar logradas a través de otros
mecanismos, mecanismos que podrían incluir la pérdida funcional de PTEN. El
AKT activado inhibe la proteínas pro-apotóticas incluyendo el BAD y ( a través
de su fosforilación con el MDM2, inhibe el P53 transcripcional que favorece la
apoptosis de genes incluidos en BAX. Este BAX es requerido tanto para la
diferenciación como para la apoptosis de células primordiales germinales. La
adición de SCF inhibe un aumento en los niveles de proteínas en BAX de las
células primordiales germinales en respuesta a estímulos proapoptóticos. En
los TTCG, el nivel de proteína BAX se redujo en una línea celular resistente a
cisplatino en comparación con los niveles de una línea celular sensible a
cisplatino. La activación de RAS también estimula la señalización MAPK
uniéndose directamente a las quinasas RAF e induce la reubicación de la RAF
en la membrana plasmática donde se fosforila por factores adicionales que
lleva a una cascada que resulta en la activación de factores de transcripción
que regulan al alza la transcripción de los genes que llevan a la promoción de
la migración y la proliferación.
Los inhibidores de MAPK reducen el número de las células germinales
primordiales lo que sugiere que la vía de señalización de MAPK está implicada
en la promoción de la supervivencia y proliferación. El KIT también se ha
93
implicado en la activación de la familia STAT de las proteínas, incluyendo
STAT-3 y STAT-5A y STAT-5B; que dimeriza y se traslada al núcleo donde
regula la expresión génica. La vía de señalización STAT es importante tanto
para la migración y la proliferación de las células germinales primordiales. Los
altos niveles de STAT3 activados se encontraron en mayor medida en tumores
seminomatosos y no seminomatosos. Experimentos en el pez cebra han
sugerido que STAT-3 quinasa activa la señalización RhoA dependiente del
PIK3. RhoA y Rho-quinasa se han encontrado sobreexpresados en los TTCG.
Se ha encontrado la expresión de EGFR que podría corresponder al
componente
b-HCG
del
TTCG
asociado
a
coriocarcinoma,
por
inmunohistoquímica . Sin embargo sólo el 27% de los casos positivos habían
activado la fosforilación de EGFR. La expresión del ErbB2 se detectó en el
24% de los tumores no seminomatosos con tinción positiva en la
inmunohistoquímica, asociado con el teratoma y coriocarcinoma componente
de los tumores y fue correlacionado tanto con la etapa y el resultado clínico
adverso.
El VEGF también se ha relacionado con la angiogénesis y la capacidad
metastásica en los TTCG, identificándose expresión predominantemente de la
VEGF121 y VEGF165 siendo altamente activos en la inducción de la
vascularización, lo que ha llevado a proponer el VEGF en la inducción de la
vascularización y su relación con la angiogénesis paracrina de estos tumores.
Además del VEGF, también se han asociado otros genes con mayores niveles
de expresión como son el Pleotrophin , FGF2 y EGF que han demostrado su
mayor concentración en suero de pacientes.
El factor de crecimiento derivado de teratocarcinoma 1 (TDGF-1) está
relacionado estructuralmente con la familia de factores de crecimiento EGF se
sobreexpresa en 100% de los tumores no seminomatosos y 31% de
Seminomatosos en comparación con testículos normales. Los autores
plantearon la hipótesis TDGF1 puede actuar como factor de crecimiento
autocrino.
•
Conclusiones
Ambiente y genética son factores fundamentales en el desarrollo de los
TTCG. Los modelos actuales proponen que estos factores provocan la
94
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 95
desregulación de la diferenciación normal de los procesos de las células
primordiales germinales y el desarrollo de los testículos en el útero.
Actualmente existen aún muchas dudas sobre el desarrollo de tumores en esta
etapa aparte de la ganancia invariable de material sobre el cromosoma 12p,
desequilibrios de copias del genoma y genes como el KIT. Un análisis reciente
respalda que el número de copias de DNA tiene un gran impacto en los niveles
de expresión génica en TTCG. La evidencia indica que RAS y KIT desempeñan
un papel en el fenotipo tumoral y están implicados en el desarrollo de los
TTCG. El conocimiento de las vías que actúan sobre la señalización de las
células germinales primordiales completarán nuestra comprensión de la
oncogénesis de los TTCG. Las técnicas basadas en el RNA y los inhibidores de
moléculas pequeños aportarán luz en el origen de estos tumores, comprender
el origen ayudará a mejorar el tratamiento de estos tumores.
•
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NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 97
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97
TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE TESTICULO: ESTADIO I
Autores
Rafael Galisteo Moya, Francisco Gutiérrez Tejero, Juan Moreno Jiménez
U.G.C. de Urología del Complejo Hospitalario de Jaén
Introducción
El cáncer de testículo es un tumor relativamente infrecuente que
representa en torno al 1-1,5% de las neoplasias masculinas. Afecta
mayoritariamente a hombres jóvenes en la tercera o cuarta década de la vida.
(1)
A pesar del incremento actual en la incidencia, la mortalidad por esta
causa ha descendido en los últimos años, debido fundamentalmente a la
efectividad de los protocolos quimioterápicos. La llegada del cisplatino en los
años 80, cambió drásticamente el pronóstico de estas neoplasias. De una
mortalidad en 1970 superior al 50 % se ha pasado en la actualidad a cifras
inferiores al 5 % (2)
Actualmente el debate se centra fundamentalmente en tumores en
estadio I, es decir, localizados al testículo, donde las posibilidades de
tratamiento son variadas y donde la opción de la simple observación tras
orquiectomía está aún por clarificar. Un mejor conocimiento de los factores
pronósticos histológicos y séricos, ha permitido seleccionar un número
significativo de pacientes con tumores localizados en los que el riesgo de
recidiva retroperitoneal es muy bajo. En estos pacientes, hay grupos que tienen
la tendencia actual a la simple observación tras la orquiectomía radical. De esta
manera se evitaría el sobretratamiento en muchos casos y las posibles
complicaciones derivadas de los tratamientos complementarios. Dado que los
pacientes incluidos en los programas de observación deben seguir un control
riguroso, es fundamental en estos casos, realizar una selección cuidadosa de
los pacientes. (3)
98
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 99
Los tumores testiculares se clasifican en tres categorías:
1.- Tumores de células germinales (90-95%) (Seminomas,
tumores
mixtos
y
tumores
de
células
germinales
no
seminomatosos (TCGNS))
2.- Tumores estromales.
3.- Tumores de los cordones sexuales / estroma gonadal.
Por lo tanto en este capítulo vamos a centrarnos en el tratamiento los
tumores testiculares de células germinales en el estadio I.
Estadificación
En 1997, se publicó un consenso internacional sobre la clasificación
aplicable a los seminomas y no seminomas. Es la estadificación del American
Joint Comite on Cancer (AJCC). Esta estadificación tiene la particularidad de
emplear una categoría del marcador sérico tumoral (S) por lo que se
recomienda la aplicación del TNMS del 2009 (tabla 1) (4,6).
Este sistema de estadificación establece 3 estadios: El estadio I incluirá
los tumores localizados sin afectación ganglionar; el estadio II describe la
enfermedad ganglionar retroperitoneal y el estadio III muestra la enfermedad
metastásica. Cada estadio se subclasifica en función de los valores séricos y el
TNM como se refleja en la tabla 2 (7)
En series poblacionales amplias, el 75-80% de los pacientes con
seminomas y en torno al 55% de aquellos con Tumores Células Germinales No
Seminomatosas (TCGNS) tienen una enfermedad en estadio I en el momento
del diagnóstico. (5)
Se han descrito unos factores de riesgo histológicos de enfermedad
metastásica oculta en tumores en estadio I que pueden marcar la estrategia
terapéutica y por tanto de mal pronóstico que son: Tamaño tumoral elevado
(> 4 cm). La infiltración de la rete testis. Los tumores no seminomatosos.
99
La invasión vascular/linfática o peritumoral. Una tasa de proliferación
MIB-1> 70%. Porcentaje de carcinoma embrionario > 50%. (1)
Tabla 2 (Estadios del Cáncer testicular TNMS de la AJCC)
100
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 101
Tabla 1 (Clasificación TNM del cáncer de testículo) (1)
Tratamiento cáncer testicular de células germinales Estadio I:
Orquiectomía radical inguinal
101
Todos los pacientes con diagnóstico clínico-radiológico de tumor
testicular deben someterse a una exploración inguinal con exteriorización del
testículo dentro de sus túnicas y orquiectomía con sección del cordón
espermático a la altura del anillo inguinal interno. Previo a la cirugía se realizará
extracción sérica para estudio de marcadores tumorales (AFP, BHCG y LDH).
(1)
SEMINOMAS
Suelen
ser
tumores
menos
agresivos
que
los
tumores
no
seminomatosos y van a debutar en un estadio más bajo que estos,
diagnosticándose en un 75-80 % de los casos en estadio I (8). Este es el
motivo por el que en líneas generales, los seminomas tienen un mejor
pronóstico que los tumores no seminomatosos.
Según las actuales herramientas de estadificación, en torno al 15-20%
de los pacientes con seminomas en estadio I presentan metástasis subclínicas
y recidivas tras la orquiectomía radical aislada (9).
1) Orquiectomía inguinal radical con vigilancia:
La cirugía se complementa con una meticulosa observación clínica
mediante la determinación periódica de marcadores séricos, radiografías de
tórax y exploraciones por tomografía computarizada (TC) del abdomen y la
pelvis durante 10 años. Estos estudios generalmente se realizan cada cuatro
meses durante los primeros tres años, luego cada seis meses durante tres
años y, después, anualmente durante cuatro años más. (10)
En múltiples series con más de 1200 pacientes se ha comprobado que
en los pacientes de bajo riesgo (tamaño del tumor de menos de 4 cm, sin
invasión de la rete testis), la tasa de recidiva bajo vigilancia es tan sólo el 6%
este riesgo asciende al 16%, si hay un factor de riesgo, y al 32% con los dos
102
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 103
factores. Casi todos los pacientes con enfermedad recidivante se curaron con
radioterapia (RT) o quimioterapia (QT), con lo que la tasa general de curación
es similar a la lograda con RT o QT con carboplatino adyuvantes. (11)
Al inconveniente de la importante presión de control a que se somete al
paciente se contrapone el beneficio de evitar sobretratamientos con RT o QT
con los efectos secundarios de estos derivados aportando magníficas tasas de
curación.
2) Orquiectomía inguinal radical seguida de 1 o 2 dosis de
carboplatino adyuvante:
En un ensayo grande de equivalencia, aleatorizado y controlado,
conjunto del Medical Research Council (MRC) y la European Organisation for
Research and Treatment of Cancer (EORTC) (estudio MRC TE 19) se comparó
un ciclo de carboplatino con radioterapia adyuvante, no se apreciaron
diferencias significativas en cuanto a la tasa de recidiva, el tiempo hasta la
recidiva y la supervivencia tras una mediana de seguimiento de 6,5 años. (12)
Con estos datos se infiere que la adyuvancia con un ciclo de carboplatino es
una alternativa a la radioterapia o la vigilancia en el seminoma en estadio I
Los estudios de fase II, incluso varios con una mediana de seguimiento
de más de 4 años, notificaron sistemáticamente tasas de recidiva más bajas
(0–3,3%) cuando se administraron dos dosis de carboplatino, aunque se
requiere un ensayo aleatorizado que compare este tratamiento con una dosis
de carboplatino o con RT. (1)
3) Orquiectomía inguinal radical seguida de radioterapia adyuvante
Gracias
a
la
extraordinaria
radiosensibilidad
de
las
células
seminomatosas, la RT también tiene magníficos resultados de supervivencia
libre de enfermedad a 5 años y de supervivencia cáncer específica en torno al
95 y 99% respectivamente. (13)
103
Se han realizado múltiples ensayos randomizados en los que se ha
comparado: zona de irradiación (cadena paraaórtica ipsilateral vs. cadena
paraaórtica + campo ganglionar iliaco bilateral); dosis de radiación (20 Gy vs.
30 Gy) y toxicidad (con aumento estadísticamente significativo de leucopenia y
diarrea relacionado con la radioterapia ilíaca ipsilateral además, los pacientes
refieren que la capacidad de llevar a cabo actividades normales mejoraron con
el régimen de dosis bajas. (10, 14)
La principal preocupación en torno a la RT es su potencial carcinogénico
a largo plazo de células no germinales motivo por el que ya no se recomienda
como tratamiento adyuvante de primera línea para los pacientes con seminoma
en estadio I.
TUMORES DE CÉLULAS GERMINALES NO SEMINOMATOSAS (TCGNS)
Los tumores no seminomatosos suelen tener un comportamiento más
agresivo que los seminomas de manera que suelen debutar en un estadio más
avanzado. Además, son tumores menos radiosensibles, con lo que la RT es de
menor utilidad. Por este motivo, su pronóstico cambió drásticamente con la
llegada del cisplatino en los años 80. (3)
El estadio I no seminomatoso tiene una alta tasa de curación (>99%).
Sólo la orquiectomía curará a cerca de 70% de los pacientes, pero el 30% de
pacientes restantes recaerá y necesitará tratamiento adicional. Por tanto, la
vigilancia posterior a la orquiectomía es una opción estándar de tratamiento
pero es tan exigente que algunos médicos y pacientes prefieren reducir el
riesgo de recaída bien a través de 1 o 2 ciclos de quimioterapia, bien mediante
una linfadenectomía retroperitoneal.
Cada uno de estos tres abordajes tiene ventajas y desventajas, y
ninguno demostró resultar superior respecto a los otros en términos de mayor
supervivencia o de mejor calidad de vida. (10)
1) Orquiectomía inguinal radical con vigilancia:
104
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 105
El esquema general de vigilancia consiste en observar mensualmente a
los pacientes durante el primer año, cada dos meses durante el segundo año,
cada tres meses durante el tercer año, cada cuatro meses durante el cuarto
año, cada seis meses durante el quinto año y anualmente durante los cinco
años siguientes. (15) En cada visita, se revisan los antecedentes, se realiza un
examen físico, se determinan los marcadores séricos y se obtiene una
radiografía del tórax. Un aspecto adicional clave de la vigilancia incluye
exploraciones con TC abdominopélvicas, aunque la frecuencia de tales
exploraciones es motivo de controversia sobre todo tras el ensayo aleatorizado
controlado (MRC-TE08) que compara un esquema en el que se realizaban solo
dos exploraciones a los 3 y 12 meses con un esquema en el que se realizaban
cinco exploraciones a los 3, 6, 9, 12 y 24 meses sin que existan diferencias
significativas a nivel del estadio en el momento de la recaída entre los dos
grupos ni a nivel de supervivencia global. (16)
Este régimen de vigilancia se basa en los estudios más extensos que
muestran recidiva en el 30% de los casos de las que el 80% surgen en el
primer año de seguimiento, el 12% durante el segundo año y el 6% durante el
tercero, reduciéndose al 1% durante los años cuarto y quinto. En ocasiones,
incluso más tarde. (17) En base a los datos de supervivencia cáncer específico
puede ofrecerse vigilancia en el contexto de un programa competente a los
pacientes con TCGNS sin estratificación del riesgo
en estadio clínico I
siempre que se muestren comprometidos en el cumplimiento y sean
informados de la tasa prevista de recidivas, así como del tratamiento de
rescate. (1)
2) Orquiectomía inguinal radical seguida de QT adyuvante (1 o 2
ciclos BEP):
Varios estudios han empleado dos ciclos de QT con cisplatino, etopósido
y bleomicina (BEP) como tratamiento adyuvante en pacientes de alto riesgo
(18). Aunque estos estudios comunican una tasa de recidiva del 2,7% con una
mediana de casi 8 años de seguimiento sin afectación de la fertilidad ni de la
actividad sexual, los efectos secundarios a muy largo plazo (> 20 años) de la
QT adyuvante en este contexto no se conocen, lo cual debe ser considerado
105
durante la toma de decisiones, a raíz de la preocupación por los efectos
cardiovasculares a largo plazo de la quimioterapia en los supervivientes de
cáncer testicular (19).
Del mismo modo que en los pacientes que se someten a vigilancia no se
tiene en cuenta el tratamiento adaptado al riesgo, existen datos que indican
que las tasas de recaída son mayores en los pacientes que presentan en el
espécimen anatomopatológico invasión linfovascular o predominio de
carcinoma embrionario (>50%). Un estudio nórdico aplicó un protocolo
terapéutico adaptado al riesgo. Los Pacientes con TCGNS con invasión
linfovascular se sometieron después de la orquiectomía a 1 o 2 ciclos de
quimioterapia con BEP mientras que, aquellos sin invasión linfovascular se
sometieron a vigilancia o a un solo ciclo de BEP. El estudio incluyó a 745
pacientes y, con una mediana de seguimiento de 4,7 años la supervivencia
general y la supervivencia cáncer específica fueron de 98,9 y 99,9%,
respectivamente. (20)
La Asociación Europea de Urología aboga por establecer el tratamiento
según la presencia o no de invasión linfovascular (1) (Fig 1) Utilizando esta
estrategia, los pacientes con invasión vascular se someten a QT adyuvante con
dos ciclos de BEP, mientras que en aquellos sin invasión vascular se aplica la
vigilancia. Sólo si los pacientes o los médicos no están dispuestos a aceptar el
tratamiento adaptado al riesgo subsiguiente o si existen circunstancias que van
en contra de la opción de tratamiento adaptado al riesgo ha de considerarse el
resto de tratamientos.
Figura 1 Algoritmo de tratamiento tras la orquiectomía según los
factores
de
riesgo
individuales
en
pacientes
con
TCGNS
no
seminomatosos en EC1.
106
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 107
PEB: cisplatino, etopósido, bleomicina; EC: estadio clínico; IGCCCG:
International
Germ
Cell
Cancer
Collaborative
Group;
LRP:
linfadenectomía retroperitoneal; VIP: etopósido, cisplatino, ifosfamida.
3) Orquiectomía inguinal radical seguida de linfadenectomía
retroperitoneal:
El tratamiento del TCGNS en estadio I también incluye esta modalidad
terapéutica adyuvante tras la orquiectomía inguinal. Los diferentes estudios
muestran las características de este tratamiento:
No es valida su aplicación en niños; ha de realizarse una técnica de
linfadenectomía retroperitoneal (LRP) con preservación nerviosa para no
provocar disfunción eyaculatoria, siendo esta técnica tan eficaz como una LRP
estándar. (21) La mayor parte de los estudios realizados sobre LRP se han
realizado en un centro hospitalario de referencia por un cirujano especializado
en este tipo de intervención con técnica abierta en el pasado y más
recientemente, por laparoscopia y robótica. Esta intervención se sigue de una
evaluación mensual de marcadores séricos y radiografías del tórax durante el
primer año y evaluaciones cada 2 meses durante el segundo año lo que resulta
más económico que el seguimiento de la vigilancia o de la QT.
107
En los pacientes que se someten a LRP con alto riesgo de recidiva
(Invasión linfovascular y/o predominio de carcinoma embrionario >50), la
administración de dos ciclos de QT, tanto con BEP como con etopósido más
cisplatino (EP), disminuye el riesgo de recidiva a un 1% (22).
En un ensayo aleatorizado controlado, se comparó un solo ciclo de
quimioterapia con BEP con LRP en 382 pacientes. Las tasas de supervivencia
libre de enfermedad fueron de 99,5% con quimioterapia frente a 91,9% con
LRP (diferencia absoluta de 7,6%; intervalo de confianza de 95%, 3,1–12,1%)
Sin embargo no hubo diferencias en cuanto a mortalidad por tratamiento o a
mortalidad cáncer específica. (23)
Dada la alta tasa de supervivencia específica por enfermedad (alrededor
99%) en el estadio I de los TCGNS para las tres estrategias mencionadas más
arriba caben diferentes preferencias. Para unos, la vigilancia permite reducir al
mínimo el tratamiento innecesario, para otros, la LRP les permite una mejor
estadificación que reduce el riesgo de QT; y por último otros ven la LRP como
un medio insuficiente para reducir el riesgo de recidiva que si controlan con la
QT.
En este sentido las guías de práctica clínica de la AEU, orientan a los
urólogos en unos algoritmos que permitan un tratamiento y seguimiento de la
enfermedad lo más ajustado posible a la evidencia científica emanada de la
gran cantidad de ensayos clínicos que se han realizado y se están llevando a
cabo con esta patología tumoral. (Fig. 2 y Fig. 3)
Fig. 2
108
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 109
Fig. 3
109
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112
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 113
TRATAMIENTO: METASTÁSICO.GUIAS CLÍNICAS.
Autores
José Francisco Flores Martín, Ignacio Puche Sanz, Fernando Vázquez
Alonso
El tratamiento de los tumores de células germinales metastásicos está
determinado por dos variables fundamentales (1):
1.- la histología del tumor primario (seminoma o no seminoma)
2.- el grupo pronóstico al que pertenece el paciente, según los criterios de la
International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG).
De acuerdo con este principio básico, se puede clasificar el tratamiento de
estos tumores de la siguiente manera:
A.- Enfermedad metastásica de bajo volumen (estadios IIA/B).
A1.- Seminoma. Estadio IIA/B.
El tratamiento de elección es la radioterapia, con dosis aproximadas de 30 Gy
para el estadio IIA y 36 Gy para el estadio IIB (Figura 1). El campo de
irradiación, a diferencia del estadio I, debe ampliarse desde la región
paraaórtica hasta el área ilíaca homolateral (campo “en palo de golf”).
Adicionalmente, en el estadio IIB, los bordes laterales deben incluir los ganglios
linfáticos afectados con un margen de seguridad de 1-1.5cm. El TAC resulta útil
para planificar el campo terapéutico. Con esta técnica, la supervivencia libre de
enfermedad a los 6 años alcanza el 95% y 89% para los estadios IIA y IIB
respectivamente. La supervivencia global es prácticamente del 100% (2). La
reducción de dosis de radiación se ha asociado a aumento de las recidivas.
La quimioterapia puede ser una alternativa a la radioterapia en el estadio IIB.
Aunque es más tóxica a corto plazo, su tolerancia es aceptable y evitaría los
serios efectos secundarios tardíos asociados a la radioterapia. Las pautas
recomendadas son dos: 4 ciclos de etopósido y cisplatino (4 x EP); o bien, 3
ciclos de bleomicina, etopósido, cisplatino (3 x BEP). Ambas han mostrado
resultados similares en el control de la enfermedad (3). El carboplatino en
monoterapia no es una alternativa en estos casos.
113
A2.- No seminoma. Estadio IIA/B.
Está ampliamente aceptado y consensuado, que el tratamiento inicial de todo
tumor de células germinales no seminomatoso (TCGNS) en estadío avanzado
debe ser la quimioterapia (3 x BEP). La excepción a esta norma, son los casos
de TCGNS sin elevación de marcadores tumorales, en los que se puede optar
por la linfadenectomía retroperitoneal (LRP) primaria o por la vigilancia (Figura
1).
Si se decide vigilancia, debe realizarse una prueba de imagen a las 6 semanas
para documentar el crecimiento, la estabilización o la disminución del tamaño
de la lesión. Una lesión que disminuye de tamaño, probablemente tenga un
origen benigno y debe someterse a observación periódica para corroborarlo.
Por el contrario, una lesión sin cambios o en crecimiento orienta hacia un
teratoma o un tumor maligno indiferenciado. Si ese crecimiento no va
acompañado de una elevación simultánea de los marcadores tumorales (AFP y
βhCG negativos), aumenta la sospecha de teratoma y un cirujano experto
debería realizar la LRP. En el caso opuesto, es decir, si el crecimiento se
acompaña de una elevación de los marcadores tumorales (AFP y βhCG
positivos), no debe realizarse LRP y el paciente debería recibir quimioterapia
primaria (3 x BEP) y posterior valoración de resección de la masa residual
(4,5). Una estrategia alternativa a la vigilancia, en los casos sospechosos de
tumor maligno indiferenciado, consistiría en realizar una biopsia de la lesión
guiada por TC. Se ha propuesto también la utilización del PET-TC en estos
casos, pero no existe evidencia ni recomendaciones claras al respecto.
La otra opción es la LRP. En caso de demostrarse enfermedad metastásica en
el
examen anatomopatológico, (pIIA/B) debe asociarse quimioterapia
adyuvante (2 x BEP). La quimioterapia primaria y la LRP primaria son
comparables en términos oncológicos, con una tasa de curación de
aproximadamente el 98% en ambos casos (6). Sin embargo, los efectos
secundarios y la toxicidad son claramente diferentes y, por ello, se ha de
informar e involucrar activamente al paciente en la toma de decisión del
tratamiento más adecuado a su situación.
114
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 115
B.- Enfermedad metastásica avanzada (estadios IIC-III).
El tratamiento de elección para la enfermedad metastásica avanzada es la
quimioterapia primaria con tres o cuatro ciclos de BEP según la clasificación de
riesgo de la IGCCCG (1). Este esquema terapéutico ha demostrado ser
superior a la combinación de bleomicina, vinblastina y cisplatino (BVP) en estos
pacientes (7). Además, también se ha observado que el régimen de 3 días
(BEP) consigue una eficacia equivalente al régimen de 5 días (8).
De acuerdo con la clasificación de la IGCCCG, los pacientes con enfermedad
metastásica avanzada se pueden dividir en los siguientes grupos:
B1.- Pacientes con buen pronóstico: (3 x BEP)
El tratamiento de elección para estos pacientes consiste en tres ciclos de
quimioterapia combinada a base de bleomicina, etopósido y cisplatino (3 x
BEP). Sólo en casos muy seleccionados, en los que esté contraindicado el uso
de bleomicina, se podría emplear alternativamente el esquema de cuatro ciclos
de etopósido y cisplatino (4 x EP). La superioridad del esquema BEP con
respecto al esquema EP, quedó demostrada en un ensayo clínico aleatorizado,
en el que la supervivencia global a los 8 años con el primero fue del 92% frente
115
al 82% del segundo (9). El tratamiento debería ser administrado sin reducción
de dosis en intervalos de 21 días. En caso de fiebre con neutropenia <
1000/mm3 o trombopenia < 100000/UI está justificado el retraso de un ciclo de
quimioterapia. No está indicado el uso profiláctico rutinario de factores de
crecimiento como el factor estimulante de colonias de granulocítos (G-CSF);
pero sí se recomienda su administración profiláctica en caso de complicación
infecciosa durante el tratamiento (1).
B2.- Pacientes de pronóstico intermedio: (4 x BEP)
La evidencia científica actual respalda el tratamiento con cuatro ciclos de
bleomicina, etopósido y cisplatino (4 x BEP) como el tratamiento de elección
para estos pacientes (10).
B3.- Pacientes de mal pronóstico: (4 x BEP)
Al igual que los anteriores, el tratamiento estándar consiste en cuatro ciclos de
bleomicina, etopósido y cisplatino (4 x BEP). El mismo esquema, sustituyendo
la bleomicina por ifosfamida, puede conseguir la misma eficacia pero a costa
de una mayor mielotoxicidad. La supervivencia libre de progresión a los 5 años,
para estos pacientes, se encuentra entre el 45%-50% (1).
Hasta un 20-30% de los casos de mal pronóstico, presentan recidivas o no
responden inicialmente al tratamiento de forma completa. Es por ello, que la
quimioterapia a altas dosis constituye actualmente motivo de investigación y
debate. Varios estudios aleatorizados han demostrado que no supone ninguna
ventaja (11-13). Sin embargo, se ha observado que aquellos pacientes en los
que se produce una disminución lenta de los marcadores tras el primer o
segundo ciclo de quimioterapia podrían representar un subgrupo pronóstico
independiente; y en ellos, la intensificación de la quimioterapia podría tener un
papel beneficioso. Por eso, en pacientes con criterios de muy mal pronóstico
(p.e. tumores germinales primarios mediastínicos o metástasis cerebrales
sincrónicas) se recomienda intentar siempre una quimioterapia más agresiva
(1).
Ante la ausencia de evidencia científica firme al respecto, se debería ofertar a
aquellos pacientes con criterios de mal pronóstico, la posibilidad de derivación
a un centro de referencia donde se les incluya en ensayos clínicos en donde se
investigue el papel de la quimioterapia a altas dosis (p.e. el ensayo
internacional GETUG 13 [EU-20502, NCT00104676]) (1). Diversos estudios
116
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 117
han demostrado mejores resultados, en pacientes de pronóstico malo e
intermedio, que han sido tratados en centros de referencia con un gran
volumen de pacientes.
En casos de enfermedad muy avanzada, con gran afectación del estado
general (Karnofsky <50%) o infiltración hepática extensa (>50%) no existen
unas recomendaciones específicas para la modificación del tratamiento. Si se
sabe, sin embargo, que los pacientes con infiltración pulmonar extensa, tienen
mayor riesgo de desarrollar un síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA)
durante el tratamiento; y en estos casos, se propuso una modificación del
primer ciclo de BEP, con solo tres días de EP evitando el uso de bleomicina,
para reducir el riesgo de muerte temprana (14).
C.-Reestadificación y tratamiento posterior
Debe realizarse reestadificación tumoral tras el tratamiento sistémico primario,
mediante pruebas de imagen y reevaluación de marcadores tumorales. Tras
ello, pueden darse los siguientes supuestos (15):
 Seminoma:
o Marcadores normales sin masa residual: No se realizará tratamiento adicional,
únicamente seguimiento.
o Marcadores normales con masa residual: Si la masa es menor de 3
centímetros deberemos realizar seguimiento de la misma , si es mayor de 3
centímetros se realizará tomografía con emisión de positrones con 18Ffluordesoxiglucosa (FDG-PET) para determinar su naturaleza y posterior
tratamiento
o No respuesta al tratamiento sistémico: Se realizará tratamiento de rescate
sistémico.
 No Seminoma:
o Marcadores normales sin masa residual: No se realizará tratamiento adicional,
únicamente seguimiento.
117
o Marcadores normales con masa residual: Se realizará cirugía en todos los
casos.
o No respuesta al tratamiento sistémico: Se realizará tratamiento de rescate
sistémico.
C1.-Masas residuales postratamiento sistémico de 1º línea
Según la histología tumoral, tendremos:
C1.1: Masas residuales de tumor seminomatoso:
En caso de localizar tras el tratamiento sistémico una masa residual, ésta debe
ser controlada mediante pruebas de imagen y marcadores tumorales (16).
En un estudio realizado por Motzer y cols (17), se observó que los pacientes
con masas residuales menores de 3 cm pueden ser candidatos a vigilancia
estrecha, ya que tiene pocas posibilidades de recidiva, al contrario de lo que
concluyó para pacientes con masas mayores de 3 cm, por tener este tipo de
pacientes según su serie, mayores posibilidades de recidiva. En la actualidad
su utiliza el FDG-PET para tomar una decisión sobre el tratamiento con
respecto de las masas residuales, tomando como referencia la medida de 3
centímetros. En el caso de masas menores de 3 centímetros, debido a las
menores posibilidades de recidiva, el uso del FDG-PET es opcional, al contrario
que en las mayores de 3 centímetros, en las que se debe realizar un
seguimiento estrecho para determinar si existe tumor viable en las mismas.
(18)
En los casos de masas residuales con tumor viable o decisión de actuación
sobre las mismas, se recomienda la cirugía sobre la radioterapia en la mayoría
de los grupos (19, 20, 21)
C1.2: Masas residuales de tumor no seminomatoso: Si se localiza una masa
residual de cualquier tamaño tras el tratamiento sistémico de un tumor no
seminoma con normalización de marcadores, está indicada la resección
quirúrgica de la misma las primeras 4-6 semanas tras el tratamiento (22). En el
caso de que las masas se encuentren en el retroperitoneo, se realizará
linfadenectomía retroperitoneal completa de todas las masas siempre que sea
posible. (23)
118
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 119
La resección de las masas residuales después de la quimioterapia de primera
línea debe realizarse por la gran posibilidad de encontrar tumor viable en las
mismas. Según un estudio realizado por Hartmann y cols. (24)
podemos
encontrar tumor indiferenciado hasta en un 20% de los pacientes sometidos a
quimioterapia sistémica. Por tanto, ante la existencia de esta posibilidad y de
que en la actualidad no existen pruebas de imagen lo suficientemente fiables
para descartar la existencia de tumor residual, la resección del tumor residual
es lo más aconsejable.
Deben realizarse estudios para
demostrar si la
combinación de los factores pronósticos clínicos junto al uso de FDG-PET
pueden permitir determinar la naturaleza de las masas residuales, evitando así
cirugías innecesarias.
La cirugía de las masas residuales, debe ser lo más agresiva posible, intentado
la realización de una resección completa. Fizazi y cols. (25) se concluyeron que
la resección completa de las masas residuales en pacientes con tumor no
seminoma, puede llegar a ser más importante que recurrir a la quimioterapia
secundaria postoperatoria.
C2.-Quimioterapia tras cirugía secundaria
La necesidad de quimioterapia posterior a la cirugía de masas residuales, va a
venir determinada por la anatomía patológica de la misma. En el caso de
encontrar necrosis o teratoma maduro o inmaduro, no se requerirá tratamiento
adicional. Por el contrario en caso de resección incompleta de otro tipo de
tumor de células germinales, es recomendable dos ciclos de quimioterapia
adyuvante con cisplatino a dosis convencionales, sobre todo en pacientes de
mal pronóstico. Fizazi y cols, realizaron un estudio (26) donde determinaron
que la quimioterapia postoperatoria no producía un aumento de supervivencia
global en los pacientes del grupo de buen pronóstico, no así en los de mal
pronóstico.
En las resecciones completas en las que se localice en la masa residual un
porcentaje de menos del 10% de un tumor “vital”, la quimioterapia no se debe
aplicar ya que su uso, no favorece la aparición de nuevas recidivas.
Por todo ello, la supervivencia libre de progresión se puede predecir por la
completa resección de las masas residuales y la presencia de elementos
malignos
de
células
germinales.
Esto
último
confiere
un
pronóstico
119
relativamente malo, incluso si
la masa residual ha sido completamente
resecada. (27)
D.-Tratamiento sistémico de rescate en caso de recidiva o enfermedad
resistente
Se utilizará quimioterapia de rescate combinada a base de cisplatino. Con esta
estrategia, en los pacientes con recidiva después de una primera línea de
quimioterapia, se obtienen remisiones a largo plazo entre un 50% y un 15%,
dependiendo de los diferentes factores de riesgo individual (28). En un estudio
realizado por Miller y cols. (29), concluyeron que más del 50% de los pacientes
con factores de riesgo bajos a los que se aplicaba quimioterapia de rescate
basada en combinaciones de cisplatino conseguían mayor supervivencia a
largo plazo.
Los diferentes tratamientos quimioterápicos constan de cuatro ciclos con
intervalos de 21 días de alguna de las siguientes combinaciones:
•
PEI/VIP:

Cisplatino a dosis de 20 mg/m2 durante 5 días

Etopósido a dosis de 75-100 mg/m2 durante 5 días

Ifosfamida a dosis de 1,2 g/m2 durante 5 días
•
TIP:

Paclitaxel a dosis de 250 mg/m2 en infusión continua durante 24 horas

Ifosfamida a dosis de 1,5 g/m2 durante 5 días

Cisplatino a dosis de 25 mg/m2 durante 5 días
•
VeIP:

Vinblastina a dosis de 0,11 mg/kg durante 2 días

Ifosfamida a dosis de 1,2 g/m2 durante 5 días

Cisplatino a dosis de 20 mg/m2 durante 5 días
A día de hoy, resulta difícil de dilucidar si una dosis normal de quimioterapia
combinada a base de
cisplatino es suficiente como primer tratamiento de
rescate o se debe realizar un aumento de la dosis en este primer rescate (30).
El International Prognostic Factors Study Group, realizó un análisis (31) en el
que se comprobó que los diferentes grupos pronósticos son importantes para
orientar una terapia de rescate correcta. Pico y cols. (32) demostraron en un
120
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 121
estudio randomizado, que los pacientes del grupo de buen pronóstico no
obtienen beneficio
actualidad,
se
de dosis más altas de quimioterapia de rescate. En la
está
realizando
un
estudio
randomizado
internacional
comparando altas dosis de quimioterapia con dosis convencionales en el
tratamiento sistémico de rescate. Es por tanto de vital importancia que los
pacientes sean tratados en centros con experiencia o incluidos en ensayos
clínicos.
La puntuación pronóstica del International Germ Cell Cancer Collaborative
Group-2 (IGCCCG-2) comprende una serie de 7 factores
que nos van a
clasificar a los pacientes en 5 grupos de riesgo, que se van a correlacionar con
diferencias significativas con respecto a la supervivencia libre de progresión y a
la supervivencia global en pacientes con fracaso al tratamiento de primera línea
(31,33).
Interpretación de la puntuación IGCCCG-2 (Lorch-Beyer) (31)
Puntación
-1
0
1
2
3
Variable
Histología
Seminoma No
seminoma
Localización
Gonadal
Retroperitoneal
Respuesta
RC/RPm−
RPm+/EE
SSP
> 3 meses ≤3 meses
AFP en la
Normal
<1000
<1000
≥1000
No
Si
Mediastínico
Primaria
EP
≥1000
recidiva
HCG en la
recidiva
LBB
121
AFP: alfafetoproteína; EE: enfermedad estable; hCG: gonadotropina coriónica
humana; IGCCCG: International Germ Cell Cancer Collaborative Group; LBB:
metástasis de hígado, hueso y cerebro; RC: remisión completa; RPm−:
respuesta del marcador tumoral parcial negativa; RPm+: respuesta del
marcador tumoral parcial positiva; SSP: supervivencia sin progresión.
Estimaciones de supervivencia sin progresión y supervivencia global según la
puntuación de pronóstico del IGCCCG-2 (31)
Puntuación
n
%
HR
SSP
(n=1435)
2 SG 3 años
años
Muy bajo (-1)
76
5,30
1
75,1
77
Bajo (0)
257
17,9
2,07
52,6
69
Intermedio (1-2)
646
45
2,88
42,8
57,3
Alto(3-4)
351
24,5
4,81
26,4
31,7
7,3
8,95
11,5
14,7
Muy alto (5 o 105
más)
Sin clasificar
159
HR: cociente de riesgos instantáneos; SG: supervivencia global; SSP:
supervivencia sin progresión.
D1.-Cirugía de rescate
Los tumores residuales posteriores a la quimioterapia de rescate deben ser
resecados entre 30 y 45 días después de la normalización de marcadores
tumorales. En caso de aumento de los marcadores y ausencia de opciones de
quimioterapia puede plantearse cirugía
de los tumores residuales si la
resección completa parece viable. Con esta estrategia puede aumentarse la
supervivencia a largo plazo hasta un 25% aproximadamente (34,35).
D2.-Tratamiento de rescate en caso de recidivas tardías
Se puede definir recidiva tardía como aquella que se presenta posterior a los 2
años tras quimioterapia por enfermedad metastásica. La cirugía es la
122
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 123
modalidad terapéutica preferida para recurrencias tardías de tumores
resecables, independientemente del nivel de marcadores tumorales (1). Si el
tumor se reseca completamente y los marcadores tumorales se normalizan
postoperatoriamente, es probable que el paciente no se beneficie de la
quimioterapia complementaria (36). En el caso de lesiones no completamente
resecables o irresecables, debe utilizarse quimioterapia de rescate, intentando
realización de biopsia previa para aplicación de la quimioterapia más adecuada
según los resultados. Si la respuesta tras la quimioterapia es buena debe
realizarse cirugía posterior siempre que sea posible. (36,37).
Puede
contemplarse la radioterapia en caso de tumor irresecable localizado. Se
recomienda que los pacientes afectos de recidivas tardías sean tratados en
centros especializados (38).
E.-Tratamiento de las metástasis cerebrales
La aparición de metástasis cerebrales suele encuadrarse en una recidiva
sistémica, y en escasas ocasiones como recidiva aislada. La quimioterapia
agresiva con cisplatino asociada a radioterapia, suele ser el tratamiento de
elección, con una supervivencia a largo plazo de aproximadamente el 25%
(39). La cirugía puede plantearse en casos aislados de metástasis solitaria
persistente teniendo en cuenta la localización, el tipo de tumor primeria y el
estado general del paciente (1).
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129
SEGUIMIENTO TRAS TRATAMIENTO
Autores
Juan Braulio García Ramos, José Pedro Rodríguez Rincón, Alvaro García
Valverde, Cristina Vivas Flores. Servicio de Urología. Hospital Juan
Ramón Jiménez de Huelva
Los Tumores de células germinales (TCGT) son enfermedades malignas
infrecuentes, pero son la causa más común de Cáncer en hombres entre 15 y
40 años. El pico de incidencia del Tumor de células germinales no
seminomatosos (TCGNS) es entre 20 y 30 años, y para el Seminoma entre 30
y 40 años. En el Reino Unido, la incidencia acumulada es de solo 1: 100.000
hombres por año, con un riesgo de por vida de desarrollar un TGCT de 1 entre
400-1900 nuevos casos por año [1]. No obstante ha habido un aumento
constante en la incidencia de TCGT en los países europeos en las últimas dos
décadas [2] . Las razones de éste aumento de la incidencia y la etiología de los
TGTCs siguen siendo desconocidos. Hay sin embargo una falta clara de
consenso sobre la forma de seguimiento de los pacientes después del
tratamiento primario, y este seguimiento sabemos que debe ser programado y
riguroso. En este capítulo discutiremos cuales las razones que determinan esta
estrecha vigilancia en los TCGT en la práctica clínica.
Racionalización para el seguimiento
1.- Detección de Recaídas
En general, la detección de la recidiva temprana
es la principal razón para mantener el seguimiento. El Tratamiento del Ca
testicular ha sido un gran éxito oncológico y proporciona un modelo para el
manejo curativo de los T sólidos.[3] . El uso de programas de quimioterapia a
base de Platino , se ha traducido en altas tasas de curación para todas las
etapas de la enfermedad [4]. El hecho de que la mayoría de los hombres
jóvenes tratados para el Ca testicular tengan una respuesta duradera al
tratamiento primario, ha dado lugar al acúmulo de datos significativos sobre los
patrones de recaída y sobre los efectos tardíos del tratamiento. El tiempo e
supervivencia global es largo, pero sigue habiendo un riesgo tangible de
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 131
recaída. Estas recaídas pueden ser
rescatadas con una combinación de
quimioterapia y cirugía.
Recientes estudios sugieren que alrededor del 50% de los pacientes se van a
curar de una recaída después del tratamiento primario, dependiendo del patrón
de la recaída y la etapa de la detección[5,6].También se reconoce que las
recaídas tardías ( que se producen mas de 2 años después de la remisión
completa) tienen una mayor propensión a la quimiorresistencia y confieren un
peor pronóstico[7,8]. El hecho de que las recaídas sean detectables a través de
la utilización de marcadores tumorales séricos y/o imágenes radiológicas
confiere una responsabilidad por su detección precoz. Sin embargo los falsos
negativos con la TAC, pueden ocurrir debido a la incapacidad de ésta técnica
para detectar focos de la enfermedad en ganglios de tamaño normal ó para
diferenciar entre el agrandamiento benigno y maligno. Se ha demostrado que
usando los 10-15 mm como el limite superior de la normalidad, hasta un 44%
de las exploraciones son falsos negativos[9,10,11] .Para fines prácticos
entonces se toma un corte de 10 mm , tomando a aquellos que miden entre 8 y
10mm como sospechosos. Estas medidas deber ser tomadas en el contexto
general del paciente (riesgo de la enfermedad, marcadores y lateralidad del
tumor)[12].
Los marcadores tumorales (bHCG y/o AFP) están elevados en la recaída en
aproximadamente 2/3 de TCGNS y aproximadamente 1/3 de los Seminomas.
La LDH es de vital importancia en el pronóstico de la enfermedad metastásica y
debe ser por lo tanto incluida rutinariamente. Sin embargo su uso en la
detección
de la recaída es cuestionable[13,14] . Aunque los marcadores
pueden actuar como indicadores útiles para la recaída, no eliminan la
necesidad de la evaluación clínica y de imagen en vista de la tasa de recaída
con marcadores negativos.
2.-Detección de un segundo Cáncer primario. Otra cuestión es la de los
tumores testiculares primarios metacrónicos, contralaterales. Aunque varios
estudios han informado de un aumento de la incidencia, en ausencia de
factores de riesgo específicos (maldescenso testicular, infertilidad, atrofia, edad
temprana al inicio de la presentación y la microlitiasis) [15,16], este riesgo es
aún bajo con una incidencia acumulada a 15 años de tan solo el 1,9% [17].
131
Aparte de alentar al paciente a realizarse de forma rutinaria un autoexamen,
no parece necesario realizar biopsias contralaterales como parte del
seguimiento. El factor de mayor riesgo para el segundo cáncer primario se
piensa que es la atrofia testicular[18] . Por lo tanto, en pacientes con un
volumen testicular de menos de 12 ml, deberíamos considerar el papel de la
biopsia testicular para detectar carcinoma in situ (antes o hasta por lo menos 2
años después de la quimioterapia).
Y si se detecta, el carcinoma in situ,
manejarlo apropiadamente [19].
3.- Los efectos a largo plazo :
Fisicos: Una tercera potencial razón para llevar a cabo el seguimiento es para
evaluar, monitorizar y manejar la toxicidad tardía del tratamiento. Además de
los efectos secundarios agudos bien reconocidos de la quimioterapia la
importancia de los efectos secundarios tardíos se han convertido en un tema a
tener en cuenta. Los supervivientes a largo plazo del Ca testicular pueden
exhibir un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular[20-22] y de segunda
neoplasia maligna[23] .Otros problemas identificados son la neuropatía
sensorial a largo plazo, el fenómeno Raynaud [24]
y los efectos sobre la
fertilidad[25y26]. El desarrollo del S. Metabólico y otras alteraciones endocrinas
a largo plazo también se reconocen[27,28] : Hasta la fecha la detección y el
tratamiento de la toxicidad han sido un componente menor en la práctica de la
mayoría de los oncólogos y, en general este aspecto ha sido por defecto
delegado a un cuidado primario.
Psicológicos
Una proporción de pacientes con Ca testicular son
psicológicamente vulnerables y encuentran el diagnóstico de Ca testicular
traumático. El tratamiento posterior puede afectar significativamente la función
sexual, causa ansiedad, interrumpe la capacidad de trabajar y reduce la calidad
de vida en general [29]. El seguimiento puede ayudar a mantener a estos
pacientes y ayudar a rehabilitarlos para que vuelvan a la vida normal.
Riesgos de la intervención Radiológica
El uso repetido de técnicas de imagen que utilizan radiaciones ionizantes
(especialmente las RX de tórax y exploraciones por TAC repetidas y de
abdomen y pelvis), se asocia con un riesgo medible de causar tumores
132
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 133
secundarios. Estos riesgos deberían ser compensados por el beneficio
demostrado a los pacientes[30-33] . La TAC torácica requiere una dosis de
radiación equivalente a a 400 Rx de tórax (8 vs 0,02mSv), incrementándose la
exposición a 20 mSv si se incluye el abdomen. Se ha sugerido que esto que
esto resulta en un riesgo de por vida d 1:1000 de segundo cáncer / leucemia en
los 40 años posteriores [34]. Una RX de tórax es un procedimiento de bajo
riesgo, bajo coste, que es capaz de captar nódulos de 1 cm o más en los
pulmones, lesiones pleurales o masas mediastínicas. [35].
4.-Investigación: Ésta no suele ser el objetivo principal del seguimiento, pero
el seguimiento a largo plazo de los pacientes y la recogida de datos de
ensayos prospectivos y de cohorte basados en bases de datos, sin duda han
contribuido significativamente a la comprensión del Ca testicular y los
resultados del tratamiento.
Monitorización de la respuesta al tratamiento
El acercamiento clínico a los pacientes a los que se ha realizado tratamiento
con intención curativa debe incluir la visita a la consulta con anamnesis y
exploración física, la medición de marcadores y las pruebas radiológicas. No
hay estudio prospectivos que hayan definido la estrategia de seguimiento
óptimo
Anamnesis y exploración física —La historia clínica y el examen físico
debería realizarse en la misma cita que la medida de marcadores. Debemos
tener especial atención a los ganglios cervicales y supraclaviculares, examen
abdominal (para detectar masas o hepatomegalias) y la presencia de signos o
síntomas neurológicos. Debemos realizar examen testicular de rutina en cada
visita debido a la no despreciable incidencia de tumor contralateral en hombres
con tumores germinales de testículo y de cáncer de testículo en hombres con
tumores germinales extragonadales primarios
Las mediciones seriadas de los marcadores tumorales séricos, especialmente
β-hCG y AFP, se utilizan para controlar la respuesta al tratamiento de los TCG,
la caída de los valores de los marcadores significa una respuesta adecuada del
tumor, y una meseta o aumento en los niveles de marcadores indica recaída o
133
resistencia a la terapia. La evaluación de la respuesta a la terapia
(orquiectomía para la enfermedad localizada o la terapia sistémica para la
enfermedad avanzada) requiere una consideración de las semividas séricas de
hCG y AFP.
Las directrices de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO)
han esbozado las recomendaciones para el uso de los marcadores tumorales
séricos en hombres que recibían tratamiento para los tumores de células
germinales testiculares [36].
Pacientes TGNS
• Tras la orquiectomía, la β-hCG y AFP deben medirse antes de la
quimioterapia. La presencia de una elevación en los marcadores que no se
resuelve de una manera que sea consistente con la vida media del marcador
tumoral significa la presencia de enfermedad residual, incluso si no hay otra
evidencia de enfermedad residual. El nivel de los marcadores séricos también
es útil en la estratificación del riesgo y la determinación de la duración del
tratamiento requerido.
• Para los pacientes con estadio clínico I o II en los se considera la
linfadenectomía retroperitoneal, la presencia de mayores niveles de β-hCG y
AFP indica la necesidad de una terapia sistémica similar a la de los pacientes
con enfermedad en estadio III [36].
• Para los pacientes que reciben quimioterapia, ya sea como terapia adyuvante
o para la enfermedad avanzada, la β-hCG y AFP debe medirse antes de cada
ciclo de tratamiento y a la finalización de la quimioterapia para evaluar la
respuesta a la terapia y para evaluar la evidencia de recaída o resistencia al
tratamiento.
• Tras la finalización de la terapia definitiva (orquiectomía, con o sin
quimioterapia), la β-hCG y AFP deben medirse en cada visita de seguimiento.
La elevación de los marcadores tumorales en suero puede proporcionar la
primera evidencia de recidiva y este enfoque permite la iniciación de la terapia
de rescate, mientras que la carga del tumor es relativamente pequeña. La
frecuencia y la duración
post-tratamiento de seguimiento se tratan por
separado.
Pacientes con Seminoma
134
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 135
Consideraciones en el uso de los marcadores tumorales séricos tras la
orquiectomía en pacientes con seminoma puro testicular, se incluyen los
siguientes [36, 37]:
• Para los pacientes que tuvieron una elevación sérica de β-hCG o LDH antes
de la orquiectomía, estos marcadores deben repetirse tras la orquiectomía. Si
se
requiere
terapia
postoperatoria
(quimioterapia
o
radioterapia),
los
marcadores tumorales séricos deben repetirse tras la finalización de esa
terapia.
• Tras la finalización de la terapia definitiva (orquiectomía con o sin tratamiento
adicional), la β-hCG y LDH se debe medir en cada visita de seguimiento. La
elevación de los marcadores tumorales en suero puede proporcionar la primera
evidencia de recidiva y este enfoque permite la iniciación de la terapia de
rescate, mientras la carga del tumor es relativamente pequeña.
GCTS extragonadales
Los niveles de β-hCG y AFP en suero también se elevan con frecuencia en
pacientes con TCG mediastínicos y retroperitoneales.
RESUMEN Y RECOMENDACIONES
Los niveles séricos de la subunidad beta de la gonadotropina coriónica humana
(β-hCG), la alfa-fetoproteína (AFP) y lactato deshidrogenasa (LDH) son
marcadores fiables de la presencia de tumores testiculares de células
germinales (TCG).
• La Β-hCG es producida por el carcinoma embrionario y coriocarcinoma; y es
el marcador tumoral más comúnmente elevado en pacientes con TCG no
seminomatosos. La Β-hCG también esta elevada en el 15 al 25 por ciento de
los pacientes con seminomas.
• La AFP está ausente en el suero de adultos normales, pero es detectable en
pacientes con TCG no seminomatosos y carcinoma hepatocelular. La AFP no
esta elevada en pacientes con seminomas puros.
• La LDH es un marcador tumoral menos sensible y menos específico que βhCG o AFP para los hombres con TCGNS, pero se eleva en el 40 a 60 por
ciento de los hombres con TCG de testículo.
• El grado de elevación de los marcadores tumorales es un importante
marcador pronóstico de los pacientes con TCG, y esta información se incorpora
135
al sistema de estratificación de riesgo del Grupo Internacional de Colaboracíon
de Cancer de Celulas Germinales (IGCCCG) y al sistema de Estadiaje TNM
• Los marcadores tumorales séricos deben medirse antes de la orquiectomía y
tras la orquiectomía antes de cualquier terapia sistémica. Los marcadores
tumorales se deben vigilar durante cualquier terapia adicional, para documentar
la adecuación del tratamiento.
• Los marcadores tumorales séricos deben ser medidos regularmente después
del tratamiento para detectar cualquier evidencia de enfermedad residual o
recurrente.
Estudios radiográficos Como ya dijimos al principio las radiografías de tórax
seriadas deben formar parte del seguimiento y hacerse en las misma visitas
que marcadores y exploración. Son válidas también la TAC y la RMN pero
como dijimos no hay estudios que apoyen firmemente su beneficio.
En una serie de 290 hombres con enfermedad diseminada testicular que fueron
seguidos en un protocolo con marcadores, RX de tórax después de respuesta
completa a quimioterapia la recaída tumoral se reportó en 33 pacientes
(11.4%).[37] La recidivas fueron detectadas por los marcadores solo en 27
(82%) y por aumento de marcadores más exploración anormal en 4 hombres.
Un total de 10160 radiografías de rutina se realizaron durante el seguimiento y
ninguna jugó papel en las recidivas. Antes de iniciar tratamiento para las
recaídas todos los pacientes menos uno tenían marcadores elevados.
La utilidad del TAC de abdomen y pelvis periódicos fue evaluada en una serie
de 170 hombres bajo vigilancia activa tras orquiectomía en enfermedad
estadio I NSGCT.[38]. Anamnesis y exploración, marcadores TAC de abdomen
y pelvis y radiografía de tórax probaron la evidencia inicial de recidiva en 38,
71, 71 y 8 % de los pacientes respectivamente. La retirada de la RX de tórax
de rutina no habría alterado la detección de la enfermedad en progresión.
Exposición a la radiación - La frecuencia de pruebas de imagen (sobre todo por
la TAC) debe ser considerada en la planificación del plan de vigilancia,
especialmente en individuos más jóvenes, dada la posibilidad tumores
secundarios inducidos por la exposición a la radiación. Para los pacientes
preocupados por la exposición de la radiación asociada a la tomografía
136
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 137
computarizada, el uso alternativo de imágenes por resonancia magnética (MRI)
es apropiada para disminuir este riesgo.
La vigilancia activa después de la orquiectomía para el estadio I en el
tumor testicular de células germinales.
Después de la orquiectomía, los hombres con enfermedad en estadio clínico I
se pueden manejar con la vigilancia activa o de un ciclo corto de quimioterapia
adyuvante (radioterapia o seminoma). Para los hombres con tumores de
células germinales no seminomatosos (TCGNS), una opción adicional es la
linfadenectomía retroperitoneal (LRP). No se han realizado ensayos aleatorios
que comparen la LRP, la terapia adyuvante, y la vigilancia activa de la etapa I
del cáncer testicular. Independientemente de la estrategia de tratamiento, a
largo plazo la supervivencia cáncer específica se acerca al 100%, [35].
PRINCIPIOS GENERALES
Para los hombres con cáncer testicular, en caso de afectación de los ganglios
retroperitoneales es importante tanto detectarlos como tratarlos con intención
curativa. Si los estudios de imagen del retroperitoneo fueran lo suficientemente
sensibles para identificar a aquellos hombres cuyo tumor sea confinado al
testículo (T1-3 N0M0), la orquiectomía sola conseguiría los mismos resultados
de supervivencia que
las estrategias que incluyen el tratamiento de los
ganglios retroperitoneales. La interpretación de las imágenes de TAC está
limitada por la necesidad de utilizar criterios de tamaño (> 1 cm de diámetro en
el eje corto) más que usar criterios de medida más fisiológicos. Por lo tanto, los
porcentajes de falsos negativos son frecuentes con la TC o la resonancia
magnética (RM) de abdomen y la pelvis [39], siendo las micrometástasis
ocultas responsables de muchos de estos falsos negativos como lo demuestra
la tasa de recaída retroperitoneal de aproximadamente un 20 a 25 por ciento
en los hombres con estadio clínico I TCGNS que no se someten a la disección
de
ganglio
linfático
retroperitoneal
(LRP)[39,43].
Para los hombres con TCGNS en fase inicial, el único método fiable para
identificar la afectación ganglionar es la LRP. Sin embargo, aproximadamente
el 70 por ciento de los hombres que se someten a la LRP, ésta es negativa.
Por lo tanto, la mayoría de los hombres que se someten a la LRP no se
benefician de la cirugía. Esto ha impulsado el uso de formas alternativas de
tratamiento después de la orquiectomía, incluida la vigilancia activa.
137
Selección de pacientes: hombres con cáncer de testículo en estadio I y sin
factores de riesgo de recaída son candidatos para la vigilancia activa. Sin
embargo, debe ser considerada como una forma de tratamiento que requiere
que los hombres estén motivados y comprometidos para adherirse rígidamente
a un protocolo de vigilancia.
Los candidatos apropiados para la vigilancia son:
- Los hombres con seminoma en estadio clínico I (pT1 o pT2)
- Los hombres con estadio clínico I TCGNS (pT1-3N0M0) con marcadores
tumorales séricos normales después de la orquiectomía, siempre que ninguno
de los siguientes factores de riesgo están presentes [41-42]:
• Invasión vascular o linfática - En Europa, la invasión vascular es el único
criterio utilizado para definir la enfermedad de alto riesgo en los hombres con
estadio clínico I TCGNS. [43]
• El componente de carcinoma embrionario superior al 40 por ciento del
volumen total del tumor.
•Ausencia de elementos de saco vitelino.
• Los marcadores tumorales séricos elevados antes de la orquiectomía, que no
disminuirá a la mitad la vida esperada (un día de hCG, cinco a siete días de
AFP).
El riesgo de recaída aumenta si alguno de estos factores están
presentes. En una serie de 259 hombres con estadio I TCGNS, se analizó de
forma independiente el valor predictivo de recaída en los siguientes factores de
riesgo: la invasión de los vasos sanguíneos o los vasos linfáticos del testículo,
la ausencia de elementos de saco vitelino, y la presencia de carcinoma de
células embrionarias [44]. Las tasas de recaída de los hombres con ninguna,
una, dos, o tres a cuatro factores de riesgo fueron 0, 10, 24, y 58 por ciento,
respectivamente.
Protocolos de vigilancia activa – la vigilancia deben ser considerada una
forma activa de tratamiento de seguimiento obligatorio. Los hombres sometidos
a vigilancia deben entender plenamente los riesgos de recurrencia de la
enfermedad y deben estar dispuestos a cumplir con el programa de
seguimiento. Para los pacientes que serán seguidos sin tratamiento adicional
después
de
la
orquiectomía
inguinal
estamos
de
acuerdo
con
las
138
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 139
recomendaciones de vigilancia establecidos por la National Comprehensive
Cancer Network [1]:
Tumores no seminomatosos de células germinales (TCGNS) - Historia y
exploración física, radiografía de tórax, y los marcadores tumorales (AFP, βhCG y LDH) se deben realizar cada uno o dos meses en el año 1,
disminuyendo gradualmente a cada seis meses en el año 5 luego anualmente.
La tomografía computarizada (TC) de abdomen y pelvis se debe realizar cada
tres o cuatro meses en el año 1, disminuyendo gradualmente cada año a partir
de 5 años.
Seminoma : Historia y exploración física y marcadores tumorales (AFP β-hCG
y LDH) se debe realizar cada tres o cuatro meses en los primeros dos años,
disminuyendo gradualmente a cada seis meses en el año 3, y anualmente a
partir de 5 años . La TAC de abdomen y pelvis se debe realizar cada seis
meses durante los primeros dos años, la disminución gradual de comenzar el
año en 4 años. Una radiografía de tórax se sugiere únicamente si existe
indicación clínica.
La vigilancia es necesaria por un mínimo de cinco años y, posiblemente, 10
años después de la orquiectomía. Las recaídas más de 15 años después de la
orquiectomía se han reportado, aunque las recaídas tardías son poco
frecuentes.
RESULTADO DE VIGILANCIA ACTIVA - La supervivencia a largo plazo es la
misma para los hombres con tumores seminomatosos de bajo riesgo y estadio
temprano que se someten a la vigilancia, quimioterapia adyuvante o
linfadenectomía retroperitoneal primaria. Una revisión sistemática de 23
estudios en 2003 incluyendo 1.966 hombres sometidos a vigilancia activa
calcula la tasa de recaídas en un 29 por ciento [40].
Más del 95 por ciento de las recaídas se producen dentro de los dos primeros
años siguientes a la
orquiectomía. La mitad de las
recaídas
son
retroperitoneales, y de éstas, un tercio no se acompañan de aumentos
significativos en los marcadores tumorales séricos. Una tercera parte adicional
de todas las recaídas son en los pulmones o mediastino, mientras que
alrededor del 11 por ciento se manifiestan sólo por elevación de marcadores
tumorales séricos. Con el uso de la quimioterapia a base de cisplatino en el
139
entorno actual, más del 95 por ciento de todos los pacientes que sufren una
recaída están vivos libre de enfermedad.
ASUNTOS RELACIONADOS CON VIGILANCIA ACTIVA
Cumplimiento - Una preocupación lógica con respecto a las estrategias
de vigilancia para el cáncer testicular es el cumplimiento del paciente con el
protocolo de vigilancia. Sin embargo, si el cumplimiento afecta a la
supervivencia global no está claro [45,46].
Esto se demostró en un estudio que incluyó a 197 pacientes con estadio
I los tumores de células germinales no seminomatosos seguidas en uno de los
siete centros de cáncer, con un mínimo de dos años de seguimiento [45]. Los
principales resultados fueron los siguientes:
La tasa de cumplimiento medio (definida como perdidas no más de dos
evaluaciones por año) fue del 78 por ciento. El cumplimiento de la TAC fue del
64 por ciento.
La tasa de recaída a los cinco años fue del 29 por ciento, pero la
supervivencia global a los cinco años fue del 100 por cien.
El único factor predictivo de la recaída fue la presencia de invasión
linfovascular en el tumor primario.
A pesar de las diferencias en la frecuencia de las visitas a cada centro,
no hubo diferencias significativas en cualquiera de las tasas de recaída o la
supervivencia.
Diagnóstico de la recidiva - La mayoría de casos de tumores testiculares
de células germinales recidivantes se descubren durante las pruebas de rutina
de seguimiento.
Marcadores tumorales séricos - Un aumento en los marcadores
tumorales séricos fuera del rango normal representa la primera evidencia de la
enfermedad en más de la mitad de los hombres con TCGNS que recaen,
incluyendo algunas casos cuyos valores de marcador fueron normales en el
momento de su presentación inicial [47,48]. Los Marcadores tumorales séricos
elevados son poco comunes entre los hombres con seminomas puros tratado
con quimioterapia previa [49-50]. No se debe considerar que las fluctuaciones
140
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 141
de los marcadores tumorales en el rango normal tengan importancia clínica.
Para los hombres con marcadores tumorales séricos normales que se
presentan con evidencia de progresión de la enfermedad en pruebas de
imagen,
se debería realizar biopsia, en particular, en
ausencia de
linfadenopatía retroperitoneal.
A pesar de seguir con rigurosidad los protocolos de seguimiento
varios
escenarios pueden ocurrir que simulen recaídas, a saber:
Nódulos pulmonares — Los hombres que reciben Bleomicina como parte de
su tratamiento original están en riesgo de toxicidad pulmonar y durante el
seguimiento. Esto puede presentarse en la imagines de radiografía o TAC
como nódulos poco dspués de haber terminado el tratamiento quimioterápico
[51]. Característicamente son subpleurales y con marcadores normales.
Síndrome Growing teratoma —Elementos benignos teratomatosos pueden
crecer durante o después de la quimioterapia, simulando enfermedad
progresiva o recaída [52]. En estos pacientes los marcadores pueden ser
normales. La extirpación quirúrgica está indicada, más que la segunda línea de
quimioterapia.)
Falsos positivos en elevaciones dela Beta HCG —Debido a reactividad
cruzada con la LH (hormona luteinizante), se producen elevaciones de la Beta
HCG en el hipogonadismo que puede surgir tras terminar la quimioterapia. La
administración de testosterona puede solucionar este problema.
Reproducimos a continuación lo que de seguimiento se dice en la guía de la
Asociación Europea de Urología y en la Guía de la NCCN.
Principios generales para el seguimiento de los pacientes (Guia Europea)
[53]*
141
Después de la orquiectomía, los hombres con enfermedad en estadio clínico I
se pueden manejar con la vigilancia activa o con un ciclo corto de quimioterapia
adyuvante (radioterapia en seminoma).
Para los hombres con tumores de células germinales no seminomatosos
(TCGNS), una opción adicional es la Linfadenectomía Retroperitoneal (LRP).
No se han realizado ensayos aleatorios que comparen la LRP, la terapia
adyuvante, y la vigilancia activa en la etapa I del cáncer testicular.
Independientemente de la estrategia de tratamiento primario, a largo plazo la
supervivencia cáncer específica se acerca al 100%, [35].
La selección de la prueba a realizar en el seguimiento debe adherirse a los
principios siguientes (293):
• El intervalo entre el examen y la duración de la prueba debe ser coherente
con el momento de máximo riesgo de recurrencia y la historia natural del tumor
• Las pruebas deben ser dirigidas a los sitios más probables de recurrencia y
deben tener un alto valor predictivo tanto positivos como negativos.
• La terapia que dará como resultado la curación de la recurrencia, la
prolongación significativa de la vida o paliación de los síntomas debe de estar
disponible. El inicio de la terapia precoz debería mejorar los resultados en
comparación con la terapia dada cuando el paciente se torne sintomático de la
recurrencia del tumor.
El aumento del riesgo de segunda neoplasia maligna, tanto en el sitio principal
como en otros tejidos que pueden haber estado expuesto a
la misma
carcinógenos, o en los que hay evidencia epidemiológica de una mayor riesgo,
deben guiar la ordenación de las pruebas. Complicaciones malignas y no
malignas de dichas terapia también debe ser considerado. Tales pruebas se
deben realizar con una frecuencia y duración en consonancia con la naturaleza
del riesgo, e incluir sólo las pruebas con un alto valor predictivo positivo y
negativo.
Las siguientes consideraciones se aplican de una manera general para la
selección de un calendario y unas pruebas apropiadas en el seguimiento de
todas las etapas del tumor testicular:
142
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 143
• La mayoría de las recurrencias después de la terapia curativa se producen en
los primeros 2 años, por lo que la vigilancia debe ser más frecuente e intensa
durante este tiempo.
• Las recaídas tardías pueden ocurrir más allá de 5 años, y por lo tanto un
seguimiento anual de por vida pueden ser defendido .
• Después de la LRP, la recaída en el retroperitoneo es rara, el sitio más
probable de recurrencia es el tórax.
• El valor de una radiografía de tórax normal ha sido cuestionado recientemente
en el seguimiento de los pacientes con enfermedad diseminada después de la
remisión completa (294.295).
• La TC de tórax tiene un valor predictivo más alto de la radiografía de tórax
normal (295).
• Los resultados de la terapia dependen de la mayor parte de la enfermedad,
por lo que una estrategia intensiva para detectar enfermedad asintomática
puede ser justificable.
• Después de la quimioterapia o la radioterapia, hay un riesgo a largo plazo del
desarrollo de neoplasias secundarias. La Exposición a los rayos X de
diagnóstico provoca tumores secundarios (296). Por lo tanto, la frecuencia de
TC se debe reducir y cualquier exposición a los rayos X debe estar justificada
en una cohorte de pacientes con una esperanza de vida muy larga después de
un tratamiento exitoso.
• En centros especializados, la TC puede ser sustituido por resonancia
magnética. Sin embargo, la RM es un método que depende del protocolo y, por
lo tanto, se debe realizar en la misma institución con un protocolo
estandarizado. Con conocimientos especiales puede ser utilizado como un
método
para
detectar
el
retroperitoneo
durante
el
seguimiento.
Sin embargo, el método depende en gran medida del investigador y no puede
ser
recomendado
como
método
general
durante
el
seguimiento.
• El tiempo de seguimiento en pacientes después de la radioterapia y la
quimioterapia se justifica para detectar toxicidades (por ejemplo, cardiovascular, endocrino).
Varias organizaciones interdisciplinarias han presentado recomendaciones
para el seguimiento del cáncer testicular (297-299) con GR- A
143
Seguimiento: etapa I no seminomatoso
Aproximadamente el 5% de los pacientes con CS1 TCGNS se presentan con
niveles elevados de marcadores tumorales después de orquiectomía, y hasta el
25-30% presentan recaída durante los primeros 2 años
(5,132,152,155,178,300-303).
El programa de seguimiento será diferente en función de cuál de las tres
posibles estrategias de tratamiento fue elegido:
•
vigilancia
•
LRP con conservacion nerviosa
•
quimioterapia adyuvante.
Pruebas de seguimiento durante la vigilancia
Los resultados de una política de vigilancia dependen de un procedimiento de
estadificación preoperatoria cuidadosa y seguimiento. En una política de
"esperar y ver", las recaídas se producen en el 30% de los casos. De estas
recaídas, se producirá el 80% en los primeros 12 meses después de la
orquiectomía, y aproximadamente el 12% durante el segundo año. La mediana
del tiempo la recaída es de 6 meses (rango 1-62 meses), pero las recaídas
después de 3-5 años, e incluso más tarde, todavía puede n producirse, con una
tasa anual de 4% (113.114). La recaída se produce principalmente en el
retroperitoneo: aproximadamente el 70% de los pacientes tienen metástasis
evidentes en el retroperitoneo y el 10% en el mediastino y el pulmón (304). A
veces, el único indicio es una elevación de marcadores tumorales.
El MRC ha publicado un ensayo aleatorizado sobre el uso de dos o cinco TC
según el cual recomienda reducir los estudios de imagen durante la vigilancia
en este estadio a una TC a los 3 meses de la orquiectomía y otra al cabo de 12
meses. El ensayo, con una cohorte de 414 pacientes, conto con potencia
estadística para descartar una probabilidad del 3 % de detectar a un paciente
durante la vigilancia exclusiva con una recidiva que se presente como
enfermedad ya metastásica con características de pronóstico ‘intermedio’ o
144
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 145
‘malo’. Se detectaron recidivas en el 15 % con dos TC y en el 20 % con cinco
TC; el 1,6 % de estos pacientes tenían características de pronostico
‘intermedio’ o ‘malo’. Tan solo el 10 % de los pacientes mostraba
características de alto riesgo (invasión vascular).
En resumen, este primer ensayo aleatorizado deparo datos científicos de grado
1 para recomendar un seguimiento mínimo en los pacientes con tumores no
seminomatosos en EC1 (122) . El calendario recomendado de seguimiento
(Tabla 12) incluye el mínimo requisitos para el estudio de pruebas de
imágenes, y añade otras recomendaciones para las pruebas de vigilancia.
Durante la fase inicial posterior al tratamiento, el seguimiento consta de
exploraciones clínicas periódicas, control de los marcadores tumorales séricos
y pruebas de imagen. La frecuencia y el tipo de exploraciones dependen del
riesgo estimado de recidiva, de la estrategia seleccionada de tratamiento y del
tiempo que ha transcurrido desde la finalización del tratamiento y debe
modificarse con arreglo a estos riesgos. Sin embargo, solo existe información
limitada sobre la estrategia optima de seguimiento y, en la actualidad,
únicamente pueden ofrecerse recomendaciones en relación con el seminoma
(264).
En caso de tumores no seminomatosos en estadio I de bajo riesgo, dos TC
abdominopélvicas durante el primer año parecen suficientes para detectar
recidivas en una fase temprana (122). La importancia de las TC adicionales
sigue siendo dudosa. No existen estudios en los que se aborde el control
optimo de estos pacientes mediante marcadores tumorales séricos (AFP, betahCG).
Seguimiento después de una LRP con conservación nerviosa
145
La recidiva retroperitoneal despues de una LRP con conservacion nerviosa
realizada correctamente es rara. La LRP deberia eliminar los ganglios
retroperitoneales como lugar de recidiva y, de este modo, la necesidad de TC
abdominales repetidas. Los datos del estudio del Testicular Cancer Intergroup
de Estados Unidos revelaron recidivas retroperitoneales en 7/264 pacientes
con enfermedad en estadio anatomopatológico I (y 20 recidivas pulmonares);
cuatro de estos siete no presentaron elevaciones de marcadores (265). En la
serie de Indiana, tan solo se notifico una recidiva en 559 casos (266). Cuando
se produce una recidiva, normalmente tiene lugar en el torax, el cuello o los
bordes del campo quirúrgico. Se identifican recidivas pulmonares en el 10 %-12
% de los pacientes y mas del 90 % de las recidivas se producen en los 2 años
siguientes a la LRP (74, 267). Sin embargo, la baja tasa de recidiva
retroperitoneal despues de una LRP solo puede lograrse mediante cirugía en
centros especializados, como puso de manifiesto la elevada tasa de recidivas
en el campo (7/13 recidivas) que se observo en el ensayo aleatorizado alemán
de LRP frente a un ciclo de PEB (143). El calendario de seguimiento mínimo
recomendado se recoge en la tabla:
Seguimiento tras la quimioterapia adyuvante
En trabajos prospectivos con seguimiento a largo plazo tras administrar
quimioterapia adyuvante se ha comprobado una tasa baja de recidivas (113,
114, 259, 260) de aproximadamente el 3 %. En un ensayo aleatorizado con un
ciclo de PEB frente a LRP, la tasa de recidivas con la quimioterapia adyuvante
fue del 1 % (2/174 pacientes, uno con recidiva de marcadores, uno con un
146
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 147
teratoma maduro en el retroperitoneo) (143). Aun no esta clara la necesidad de
evaluacion repetida y a largo plazo del retroperitoneo. Debido al riesgo de
presentar un teratoma tardio de crecimiento lento en el retroperitoneo tras la
quimioterapia adyuvante, ha de llevarse a cabo una TC de abdomen (véase la
tabla 13).
Seguimiento: seminoma en estadio I
La mayoria de los pacientes con seminomas (70 %‑80 %) presentan un
enfermedad en estadio clinico I en el momento del diagnostico (89). En el 15
%-20 % de los casos, hay afectacion radiologica
ganglionar
en
el
retroperitoneo y tan solo el 5 % de los pacientes tiene metastasis a distancia
(89). La tasa de recidivas varia entre el 1 % y el 20 %, segun el tratamiento
elegido tras la orquiectomia.
Unicamente el 30 % de los seminomas cursa con una elevacion de la hCG en
el momento del diagnóstico o durante la evolucion de la enfermedad. Por tanto,
en la mayoria de los casos, la determinación de marcadores sanguíneos no es
una prueba fiable con fines de seguimiento (268). Las opciones terapéuticas
tras la orquiectomía en el seminoma en estadio I consisten en radioterapia
retroperitoneal, vigilancia y quimioterapia adyuvante. Debido a su extrema radio
y quimiosensibilidad, se logran tasas elevadas de curación de prácticamente el
100 % con cada uno de estos abordajes, incluso en caso de recidiva. Los
costes de los distintos tratamientos varían, al igual que los efectos secundarios
previsibles (91, 269, 270).
Seguimiento después de la radioterapia
Las dosis bajas de radioterapia (20-24 Gy) limitadas al campo
retroperitoneal o en palo de hockey logran una supervivencia global del 99 % al
cabo de 5‑10 anos (97‑99, 271, 272). La tasa de recidivas es del 1 %-2 % y el
momento mas habitual de aparición es en los 18 meses siguientes al
tratamiento (97, 100, 270, 273, 274), aunque también se han descrito recidivas
tardías (275). El lugar de recidiva consiste principalmente en los ganglios
linfáticos supradiafragmáticos, el mediastino, los pulmones o los huesos. En un
pequeño porcentaje de casos, el tumor recidiva en los ganglios inguinales o
iliacos externos (89).
Los efectos secundarios de la radioterapia consisten en disminución de la
espermatogenia, síntomas digestivos (ulcera péptica) e inducción de
147
neoplasias malignas secundarias (270, 276, 277). Hasta el 50 % de los
pacientes puede presentar toxicidad moderada de grado I-II (268). El
calendario de seguimiento se describe en la tabla 14.
Seguimiento durante la vigilancia
El riesgo actuarial de recidivas a los 5 anos oscila entre el 6 % (riesgo bajo) y el
20 % (106, 278-282). No hay un mayor riesgo de muerte. La mediana del
tiempo hasta la recidiva oscila entre 12 y 18 meses, aunque hasta el 29 % de
las recidivas aparecen mas tarde (87, 283). Los lugares de recidiva son los
ganglios linfáticos PA en hasta el 82 % de los casos; los ganglios pélvicos, los
ganglios inguinales y los pulmones también pueden resultar afectados (87,
284-288). Dada la tasa elevada y, a menudo, tardía de recidivas, resulta
imprescindible un seguimiento estrecho y activo durante al menos 5 años (289)
(vease la tabla 14).
Seguimiento tras la quimioterapia adyuvante
Uno o dos ciclos de quimioterapia a base de carboplatino constituyen un
tratamiento alternativo eficaz en el seminoma en estadio I. La tasa de recidivas
es del 1,9 %-4,5 %. En general, este tratamiento es bien tolerado, con tan solo
toxicidad leve a corto y medio plazo (289, 290). No se dispone de datos a largo
plazo en relación con las recidivas tardías y la supervivencia (vease la tabla
14).
Seguimiento: enfermedad en estadio II y avanzada (metastasica)
Cuanto mas avanzado es el estadio ganglionar de la enfermedad, mayor es la
probabilidad de recidiva (138). En general, el volumen del tumor primario
determina la evolución de los pacientes con TCGNS (291). En el TCGNS en
148
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 149
estadio II, independientemente del tratamiento adoptado, se logran tasas de
supervivencia excelentes del 97% siempre que la recidiva se identifique lo
antes posible (149, 150, 156).
En los tumores de células germinativas metastásicos avanzados, la extensión
de la enfermedad se correlaciona con la respuesta al tratamiento y la
supervivencia. La combinacion de quimioterapia a base de cisplatino y cirugía
(multimodalidad intensiva) logra tasas de curación de entre el 65 % y el 85 %,
según la extensión inicial de la enfermedad (292, 293). Las tasas de
respuestas completas a la quimioterapia son del orden del 50 %- 60 % (292);
otro 20 %-30 % de los pacientes podría quedarse sin enfermedad con la cirugía
posterior a la quimioterapia (294).
Los principales motivos de fracaso del tratamiento en el TCGNS avanzado son
(291, 295, 296):
• Presencia de enfermedad voluminosa que no responde totalmente a la
quimioterapia
• Teratoma residual irresecable después de la quimioterapia
•Presencia o desarrollo de elementos no germinativos quimiorresistentes, que
representan el 8,2 % de los casos.
En la tabla 15 se recoge el calendario de seguimiento mínimo recomendado en
el TCGNS y el seminoma avanzados.
149
Recomendaciones de la NCCN: [54]*
Seguimiento después del tratamiento primario para el seminoma puro estadios
IA y IB
Para el seguimiento, es importante distinguir el diferente riesgo de recurrencia
asociado con cada modalidad de tratamiento (vigilancia frente a la terapia
adyuvante). Un análisis de más de 5.000 pacientes con seminoma estadio I de
diversos ensayos mostró que, independientemente de la modalidad de
tratamiento, el riesgo de recurrencia es más alta en los primeros 2 años y
disminuye después de estos (33).
El seguimiento de los pacientes en materia de vigilancia incluye una historia y
exploración física, con la medición de marcadores tumorales séricos postorquiectomía (AFP, beta-HCG y LDH), realizada cada 3 a 4 meses durante 1-2
años, cada 6-12 meses de 3-4 años, y anualmente posteriormente (34, 35).
Existe controversia con respecto a la cantidad de estudios de imagen que se
deben realizar en pacientes con vigilancia activa. El panel NCCN recomienda
CT abdominal / pélvica cada 6 meses para los años 1-2, cada 6-12 meses para
los años 3, y luego anualmente durante 4-5 años. El sitio más común de
recidiva en pacientes con vigilancia o quimioterapia adyuvante son los ganglios
retroperitoneales.
Las
radiografías
de
tórax
pueden
obtenerse
como
clínicamente indicadas para 1-5 años. Un ensayo clínico en el Reino Unido,
titulado TRISST (MRC TE24/Trial de imágenes y programa en el seminoma
testicular), está estudiando si podría utilizarse un programa reducido de CT o
MRI como alternativa segura y efectiva a la estrategia de vigilancia estándar de
CT estándar en el manejo del estadio I del seminoma (36).
El riesgo de recurrencia a 5 años tras el tratamiento adyuvante es <0,3%
anualmente (33). El Seguimiento de los pacientes tratados con carboplatino
incluye una historia y física, con la medición de marcadores tumorales séricos
tras la orquiectomía (AFP, la beta-HCG y LDH) realizadas cada 3 meses el
primer año, cada 4 meses el segundo año, cada 6 meses el tercer año y
después anualmente.
El panel NCCN recomienda CT abdominal / pélvica anual durante los 3
primeros años después de RT o carboplatino. En un meta-análisis
recientemente publicado de 2466 pacientes, Mead et al. informaron de que la
150
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 151
recidiva rara vez se produjo después de más de 3 años de tratamiento con RT
o carboplatino (16). La recaída se produjo tras 3 años, sólo en 4 de los 2.466
pacientes (0,2%) (16). Por lo que recomiendan que las TC de pelvis y tórax
puedan ser omitidos en estos pacientes como parte de la rutina de
seguimiento. El panel NCCN recomienda que se realicen radiografías de tórax
sólo cuando clínicamente estén indicadas.
El seguimiento de los pacientes tratados con radioterapia incluye una historia y
exploración física, con la medición de marcadores tumorales séricos tras la
orquiectomía (AFP, la beta-HCG y LDH). El seguimiento debe realizarse cada 4
meses durante 1-2 años y luego anualmente por 3-10 años (33). La
Radioterapia para-aórtica se recomienda en pacientes con seminoma en
estadio I que han sido
irradiados (ver página titulada "Principios de la
radioterapia para el tratamiento de seminoma puro "en los algoritmos). Los
pacientes tratados con radioterapia para-aórtica tienen una tasa ligeramente
más alta de recidiva pélvica en comparación con aquellos tratados con RT ''
dog-leg'' (30, 33, 37, 38). Algunas instituciones de la NCCN recomiendan
obtener una tomografía computarizada de la pelvis sólo cada 6 mes durante 3
años después de radioterapia paraaortica (33). Otras instituciones de la NCCN
recomiendan obtener TC de la pelvis y el abdomen al año durante 3 años (30).
El panel de consenso recomienda la TC abdominal y pélvica anuales durante 3
años en los pacientes tratados con radioterapia para-aórtica. Las radiografías
deben obtenerse sólo cuando esté clínicamente indicado. Las recurrencias son
tratados
de
acuerdo
al
estadio
en
la
recaída
(16).
151
Seguimiento de los seminomas puros estadios IIA y IIB después del tratamiento
primario
Los programas recomendados de seguimiento de pacientes en estadio IIA / B
después de la radioterapia incluyen historia y exploración física con la medición
de marcadores tumorales séricos post-orquiectomía (AFP, beta-HCG y LDH),
realizados cada 3 meses durante 1 año, cada 6 mes para 2-5 años y luego
anualmente para 6-10 años.
Radiografía de tórax: se recomienda cada 6 meses durante los primeros 2
años. Una TC abdominal se recomienda cada 6 meses en los años 1-2 y
anualmente en el tercer
año después de la radioterapia. De los que han
experimentado la linfadenectomía retroperitoneal (LRP), se recomienda entre
3-6 meses después de la cirugía y luego cuando se indique clínicamente (39).
El seguimiento de los pacientes en estadio IIB después de la quimioterapia es
similar al seguimiento después de la quimioterapia para los pacientes en
estadios IIC y III, como se discute en la sección titulada "Seguimiento de las
etapas seminoma puro IIB, IIC y III después de la quimioterapia".
Manejo post-quimioterapia del seminoma puro en estadios IIB, IIC y III
Después de la quimioterapia inicial, los pacientes con estadio IIB, IIC y III se
evalúan con marcadores tumorales séricos y una tomografía computarizada del
abdomen, tórax y pelvis. Los pacientes son clasificados de acuerdo a la
152
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 153
presencia o ausencia de una masa residual y el estado de los marcadores
tumorales séricos. Los pacientes con marcadores normales y sin masa residual
o la masa residual es de 3 cm o menos no necesitan tratamiento adicional.
Deben someterse a la vigilancia como se explica en la siguiente sección
titulada "Seguimiento de las etapas seminoma puro IIB, IIC y III después de la
quimioterapia"
En los casos de tumor residual> 3 cm y los niveles de marcadores normales, se
recomienda una exploración PET para evaluar si hay tumor (55). Un PET tiene
un alto valor predictivo positivo y negativo con respecto a la cuestión de la
enfermedad que queda en pacientes con masas residuales tras quimioterapia
(56). Para reducir la incidencia de falsos positivos, la PET se realiza
típicamente por lo menos 6 semanas después de la finalización de la
quimioterapia. En particular, enfermedades granulomatosas, tales como
sarcoidosis, es una fuente de falsos positivos. El panel NCCN recomienda una
exploración PET en pacientes con seminoma, una masa residual> 3 cm y los
niveles normales de marcadores, aproximadamente 6 semanas después de la
quimioterapia con el fin de decidir si se debe continuar con la vigilancia o
reanudar tratamiento (55, 57-61).
Si la exploración PET es negativa, no se necesita más tratamiento, sin
embargo, el paciente debe someterse a seguimiento (62, 63) como se explica
en la sección titulada "Seguimiento de las etapas seminoma puro IIB, IIC y III
después de la quimioterapia".
Un PET positivo es un fuerte indicador de tumor activo residual, por lo que se
debe considerar la resección. Por lo tanto, si es técnicamente factible, la LRP
puede ser considerada (categoría 2A). La otra opción, si la resección no es
factible, es la quimioterapia de segunda línea (categoría 2A). La quimioterapia
de combinación a base de cisplatino se utiliza para la segunda línea
tratamiento (64-66). Las pautas son cuatro ciclos de TIP (paclitaxel, ifosfamida,
cisplatino) (67) o cuatro ciclos de VeIP (vinblastina, ifosfamida, cisplatino) (65,
66).
De acuerdo con las Directrices de la NCCN, la terapia de segunda línea para el
seminoma y no seminoma es similar. Se discute más adelante en la sección
titulada "La terapia de segunda línea para los tumores de células germinales
153
metastásicos". El seguimiento de estos pacientes también se describe a
continuación.
Seguimiento de seminoma puro estadios IIB, IIC y III después de la
quimioterapia.
Los programas recomendados de seguimiento incluyen una historia y
exploración física con la radiografía de tórax y medición de marcadores de
tumor en suero post-orquiectomía cada 2 meses durante el primer año, cada 3
meses durante el segundo año, cada 6 meses para el tercer y cuarto año y
posteriormente cada año hasta el décimo año. Una TC abdominal / pélvica se
recomienda cuando clínicamente este indicado en todos los casos, excepto en
aquellos que han sido sometidos a LRP. En esta situación, se recomienda
entre 3-6 meses después de la cirugía y luego cuando clínicamente este
indicado (68). Una PET se puede realizar cuando se indica clínicamente.
. Manejo del Tumor no seminomatoso en estadio IA después de la LRP
Después de la LRP, si los nódulos linfáticos disecados no están involucrados
con el tumor (pN0), no se da quimioterapia adyuvante. Los pacientes deben
someterse a vigilancia. Sin embargo, si los ganglios linfáticos resecados
implican tumor, la decisión de usar la quimioterapia adyuvante se basa en el
grado de implicación ganglionar. Se prefiere la Supervisión a la quimioterapia
154
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 155
para los pacientes con enfermedad pN1. La quimioterapia se prefiere en
pacientes con enfermedad pN2 o pN3. La vigilancia es una opción para los
pacientes con pN2 pero no es una opción para los pacientes con enfermedad
pN3. Los Regímenes de quimioterapia recomendadas incluyen EP o BEP. Se
recomiendan dos ciclos de cualquiera de los regímenes (EP o BEP) para los
pacientes con enfermedad pN1 o pN2 (79-85), para pacientes con enfermedad
pN3, se recomiendan ciclos de mayor duración de quimioterapia de 4 ciclos de
EP o 3 ciclos de BEP.
Seguimiento del Tumor No seminomatoso en estadio IA
En las actuales Directrices de la NCCN, las pruebas a largo plazo de
seguimiento de pacientes con estadio IA, que eligen vigilancia primaria,
después de la LRP o después de la quimioterapia incluyen la evaluación de
marcadores en suero, radiografía de tórax y una tomografía computarizada
abdominal. La frecuencia de estas pruebas se describe en los algoritmos de
tratamiento NCCN Testicular Cancer en la página titulada "Seguimiento de No
seminoma".
155
Manejo del Tumor No seminomatoso estadio IB tras tratamiento primario
El tratamiento adyuvante después de una LRP con preservación nerviosa
primaria para los pacientes con IB es similar al descrito para la etapa IA en el
apartado anterior titulado "Manejo de No seminoma estadio 1A tras LRP"
El manejo después de la quimioterapia primaria en pacientes con valores
normales de los marcadores tumorales séricos puede ser LRP con
conservación nerviosa o la vigilancia. El panel de cáncer testicular NCCN
considera, la LRP con preservación nerviosa bilateral
recomendación 2A
una categoria de
para pacientes con masa residual de 1 cm o más y
categoría 2B si la masa residual es inferior a 1 cm. La vigilancia es la categoría
2B para ambas poblaciones. Las pruebas de seguimiento a largo plazo según
las directrices actuales de la NCCN para aquellos que eligieron la vigilancia
incluyen la evaluación de marcadores séricos, radiografías de tórax y TAC
abdominal. La frecuencia de estas pruebas se describe en los algoritmos
NCCN de tratamiento del cáncer de testículo en la página titulada "Seguimiento
de No seminoma".
156
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 157
Manejo del Tumor No seminomatoso estadio IS tras tratamiento primario.
El manejo de los pacientes con estadio IS no seminomatoso después del
tratamiento primario con la quimioterapia es similar al esquema de manejo
descrito para pacientes con tumor no seminomatoso de buen riesgo,
incluyendo estadios IIB, IIC y III. Se describe en las secciones siguientes.
Manejo tras el tratamiento primario del Tumor No seminomatoso estadio
IIA
Después de la quimioterapia primaria, el manejo posterior depende de los
niveles de marcadores y la masa residual en la TC. Por lo tanto, los pacientes
deben someterse a una tomografía computarizada antes de tomar decisiones
de tratamiento. Las lesiones menores de 1 cm en una TC pueden representar
falsos positivos y deben ser interpretados con cautela. Las opciones de manejo
de los pacientes en estadio IIA tras la quimioterapia primaria, segun el panel
NCCN, incluyen LRP bilateral preservadora del nervio o vigilancia.
El panel de cáncer testicular NCCN considera LRP bilateral preservadora del
nervio categoría de recomendación 2A para pacientes con masas residuales
de 1 cm o más; y categoría 2B si la masa residual es inferior a 1 cm. Una LRP
bilateral consiste en la extirpación de tejido linfático entre ambos uréteres, que
abarca desde el pilar del diafragma a la bifurcación de las arterias ilíacas
157
comunes. El fundamento de esta extensa región de disección es la mayor
probabilidad de enfermedad bilateral con mayor carga tumoral (107). Debe
considerarse la remisión a centros de alto volumen para la LRP tras
quimioterapia. La vigilancia sin embargo, es la categoría 2B para ambas
poblaciones.
Después de la LRP con preservación nerviosa primaria, las opciones de
tratamiento incluyen vigilancia o quimioterapia. La elección de tratamiento
depende del número de ganglios linfáticos positivos identificados. Por ejemplo,
la LRP es probablemente un procedimiento curativo en los pacientes con
estadio patológico N0 (pN0), y la vigilancia es la única opción para esta grupo.
Vigilancia y quimioterapia son opciones para los pacientes con enfermedad
pN1 y pN2. La LRP es un procedimiento curativo en 60% -90% de los
pacientes con pN1 (106, 108, 109), por lo tanto, el panel NCCN prefiere la
vigilancia sobre la quimioterapia para pacientes con enfermedad pN1. El riesgo
de recaída en pacientes con enfermedad pN2-pN3 es> 50% (106, 108, 110).
Con 2 ciclos de quimioterapia basada en cisplatino adyuvante, el riesgo de
recaída tras la LRP es generalmente <1% (106, 111, 112). El panel NCCN
prefiere 2 ciclos de quimioterapia adyuvante para la enfermedad pN2, y se
recomienda la quimioterapia del ciclo completa (no de vigilancia) para la
enfermedad pN3. El regimen recomendado de quimioterapia adyuvante para
pN1 y pN2 consta de 2 ciclos de BEP o 2 ciclos de EP (113), dando como
resultado aproximadamente un 100% de índice de supervivencia libre de
recaida. Para pN3, el panel NCCN recomienda grandes ciclos de quimioterapia
consistente en 4 ciclos de EP o 3 ciclos de BEP.
Si los pacientes en estadio IIA tienen elevación de marcadores persistente (es
decir, estadio IIA, S1), el principal tratamiento es la quimioterapia que se
describe para no seminoma de bajo riesgo en las secciones siguientes.
Manejo tras tratamiento primario del Tumor No seminomatoso en estadio
IIB
El tratamiento de los pacientes con tumor no seminomatoso estadio IIB
después del tratamiento primario, con LRP bilateral preservadora del nervio o
quimioterapia es similar al esquema de manejo posttratamiento primario
descritos anteriormente para los pacientes en estadio IIA no seminoma.
158
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 159
Manejo post-quimioterapia para Tumores No seminomatosos de riesgo
bueno, intermedio y de riesgo alto.
Al concluir la quimioterapia de inducción, deben indicarse tomografías
computarizadas del abdomen y la pelvis, junto con marcadores tumorales
séricos. El PET para la enfermedad residual tienen un valor predictivo limitado.
La frecuencia de estas pruebas se describe en los algoritmos de la NCCN de
tratamiento del cáncer de testículo en la página titulada «Seguimiento de No
seminoma".
Si se encuentra una respuesta completa a la quimioterapia por estudios de
imágenes y los marcadores tumorales son negativos, el panel NCCN sugiere 2
opciones de manejo: vigilancia (categoría 2B) o LRP bilateral mediante la
técnica de preservación nerviosa si es posible (categoría 2B) (63).
Si se encuentra una masa residual y los marcadores tumorales séricos (AFP y
beta-HCG) se han normalizado, a continuación se resecan todos los sitios de la
enfermedad residual (128-130). Si se encuentran sólo restos necróticos o
teratoma maduro, el tratamiento adicional no es necesario y los pacientes
deben ser puestos bajo vigilancia. Si encontramos elementos embrionarios,
saco vitelino, coriocarcinoma, seminoma en la masa residual, se administran 2
ciclos de quimioterapia a dosis convencionales (EP, velp [paclitaxel, ifosfamida,
cisplatino], o TIP [vinblastina, ifosfamida, cisplatino]).
Después los pacientes se vuelven libres de enfermedad, iniciándose la
vigilancia estándar. La frecuencia de estas pruebas de seguimiento se describe
en los algoritmos de tratamiento del cáncer testicular de la NCCN en la página
titulada "Seguimiento de No seminoma".
Los pacientes que experimentan una respuesta incompleta a la terapia de
primera línea son tratados con la terapia de segunda línea (véase la sección
siguiente). El panel de cáncer testicular NCCN prefiere que los pacientes con
tumor no seminomatoso recidivante sean tratados en centros con experiencia
en el manejo de esta enfermedad.
SUMARIO
Los tumores testiculares germinales son una de las neoplasias más curables
debido a los avances en la terapia basada en cisplatino y el uso de marcadores
159
tumorales para monitorizar la respuesta a tratamiento y detectar enfermedad
mínima residual. Debe hacerse tratamiento agresivo de la recidiva
para
mantener los altos porcentajes de curación mientras se minimizan las
toxicidades de los tratamientos complementarios..)
•
La mayoría de los pacientes van a recidivar en los primeros dos años después
del tratamiento inicial. Las recidivas tardías (de más de 5 años) pueden ocurrir
pero son raras. La intensidad del seguimiento está determinada por la
histología del tumor inicial, y el estadío y riesgo de recurrencia en el momento
de la presentación inicial.
•
El seguimiento oncológico tras terapia inicial incluye historia y examen físico,
marcadores y estudios de imagen, La secuencia optima de seguimiento no ha
sido establecida en ensayos clínicos, pero existen guías de práctica basadas
en la experiencia clínica..)
•
Alguna situaciones clínicas pueden imitar la recaída y deben ser tenidas en
cuenta para evitar sobretratamientos: Nódulos pulmonares por Bleomicina,
Growing teratoma y falsos positivos en la elevación de la Beta HCG por
hipogonadismo.
•
Además de la vigilancia oncológica, los hombres tratados con éxito deben ser
vigilados por las complicaciones del tratamiento.
•
Existen Guías de práctica clínica que recomiendan el esquema de seguimiento
de los pacientes teniendo en cuenta todos estos factores.
160
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 161
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* Las referencias bibliográficas de las Guias de práctica clínica no están
reflejadas en esta bibliografía y deben remitirse a las originales de cada una.
165
ANÁLISIS ESTADÍSTICO DESCRIPTIVO
Autores
Anaya Henares, F,Bautista Vidal, JC, Camacho Martínez E, Fernández
Rodríguez A, Fuentes Lupiañez C, García Ramos, JB, García Rubio, JH,
García Valverde, A, Gómez Gómez, E, González Alfaro, A, Flores Martín, JF, ,
de Hita Santabaya,A, Lendínez Cano G, Moreno S, Moreno Rodríguez, MM,
Navarro Vilchez, P, Navas Pastor, J, Puche Sanz, I, Rico López J, Rodríguez
Rincón, JP, Sanchez Luque, J, Serrano Medina A, Valero Rosa J, Valle Díaz de
la Guardia F, Vázquez Alonso, F, Vivas Flores, V, Manuel Pareja Vilchez M,
González Torres S, Valderrama Illana V.
En este estudio han participado 10 hospitales andaluces, que han aportado
datos de un total de 530 pacientes diagnosticados y tratados de NGT en los
últimos 10 años. De estos pacientes se han considerado que reunían requisitos
mínimos para incluirlos en un estudio estadístico 508.
La edad media al diagnóstico fue de 31,8 años. La edad media es similar a
otras publicadas en series en nuestro país.
Estadísticos descriptivos
EDAD AL
DIAGNÓSTICO
N válido (según lista)
N
Media
508
31,85
Desv. típ.
10,641
508
Existe una leve tendencia a la lateralidad derecha, que supone un 53,3% del
total. 18 casos (3,5%) se presentaron bilateralmente.
LATERALIDAD
Frecuencia
Porcentaje
Porcentaje
válido
Porcentaje
acumulado
166
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 167
Válidos
NO SE CONOCE EL
DATO
5
1,0
1,0
1,0
DERECHO
271
53,3
53,3
54,3
IZQUIERDO
213
41,9
41,9
96,3
18
3,5
3,5
99,8
1
,2
,2
100,0
508
100,0
100,0
DERECHO/IZQUIERDO
EXTRAGONADAL
Total
En la histología predomina claramente el seminoma clásico, con un 45,7% del
total de los casos presentados.
HISTOLOGÍA INICIAL
Frecuencia
Válidos
NO TUMOR
Porcentaje
Porcentaje
válido
Porcentaje
acumulado
1
,2
,2
,2
232
45,7
45,7
45,9
SEMINOMA ANAPLÁSICO
8
1,6
1,6
47,4
SEMINOMA
ESPERMIOCÍTICO
5
1,0
1,0
48,4
SEMINOMA CON CÉL
SINCITIOTROFOBLÁSTIC
AS
3
,6
,6
49,0
63
12,4
12,4
61,4
1
,2
,2
61,6
30
5,9
5,9
67,5
SEMINOMA CLÁSICO
CARCINOMA
EMBRIONARIO
TUMOR DEL SACO
VITELINO
TERATOMA
CORIOCARCINOMA
2
,4
,4
67,9
CARCINOMA
EMBRIONARIO +
TERATOMA
38
7,5
7,5
75,4
CARCINOMA
EMBRIONARIO +
SEMINOMA
26
5,1
5,1
80,5
LINFOMA B DIFUSO
4
,8
,8
81,3
TUMOR DE CÉLULAS DE
LEIDING
5
1,0
1,0
82,3
167
SEMINOMA + TERATOMA
7
1,4
1,4
83,7
MIXTO DE OTROS TIPOS
62
12,2
12,2
95,9
TERATOMA +
CORIOCARCINOMA
1
,2
,2
96,1
CARCINOMA
EMBRIONARIO +
CORIOCARCINOMA
2
,4
,4
96,5
CARCINOMA
EMBRIONARIO + TUMOR
DEL SACO VITELINO
2
,4
,4
96,9
NEOPLASIA
INTRATUBULAR DE
CÉLULAS DE
GERMINALES
3
,6
,6
97,4
CORIOCARCINOMA +
TERATOMA +
CARCINOMA
EMBRIONARIO
4
,8
,8
98,2
TUMOR DEL SENO
ENDODÉRMICO
2
,4
,4
98,6
TUMOR GERMINAL
"BURNED OUT"
1
,2
,2
98,8
LESIÓN
GRANULOMATOSA
1
,2
,2
99,0
MESOTELIOMA DIFUSO
MALIGNO
1
,2
,2
99,2
TUMOR
NEUROECTODÉRMICO
PRIMITIVO (PNET)
1
,2
,2
99,4
CORIOCARCINOMA +
SEMINOMA
1
,2
,2
99,6
TUMOR QUÍSTICO
PAPILAR
1
,2
,2
99,8
ANGIOMIOFIBROBLASTO
MA
1
,2
,2
100,0
508
100,0
100,0
Total
Un 56,3% de pacientes se diagnostican en estadío pT1N0M0.
La extensión linfática se diagnostica en el 26,8% de pacientes y metástasis
viscerales en el 14.1%.
ESTADIO T
Frecuencia
Válidos
NO TUMOR
Porcentaje
Porcentaje
válido
Porcentaje
acumulado
1
,2
,2
,2
pT1
321
63,2
63,2
63,4
pT2
137
27,0
27,0
90,4
pT3
21
4,1
4,1
94,5
pT4
2
,4
,4
94,9
Tin
1
,2
,2
95,1
168
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 169
NO SE CONOCE
EL DATO
Total
25
4,9
4,9
508
100,0
100,0
100,0
NODULOS REGIONALES N
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
N0
286
56,3
56,6
56,6
N1
35
6,9
6,9
63,6
N2
39
7,7
7,7
71,3
N3
37
7,3
7,3
78,6
Nx
24
4,7
4,8
83,4
NO SE CONOCE
EL DATO
84
16,5
16,6
100,0
505
99,4
100,0
Total
Perdidos
Sistema
Total
3
,6
508
100,0
Porcentaje
válido
Porcentaje
acumulado
METÁSTASIS A DISTANCIA M
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
M0
344
67,7
68,1
68,1
M1
48
9,4
9,5
77,6
Mx
23
4,5
4,6
82,2
NO SE CONOCE
EL DATO
90
17,7
17,8
100,0
505
99,4
100,0
3
,6
508
100,0
Total
Perdidos
Sistema
Total
Porcentaje
válido
Porcentaje
acumulado
Se expone en la siguiente tabla la frecuencia de afectación visceral, según
localizaciones
METÁSTASIS AL DCO
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
364
71,7
71,7
71,7
ADENOPATÍAS
61
12,0
12,0
83,7
METÁSTASIS
PULMONARES
21
4,1
4,1
87,8
4
,8
,8
88,6
NO METÁSTASIS
METÁSTASIS
PULMONARES +
HEPÁTICAS
Porcentaje
válido
Porcentaje
acumulado
169
METÁSTASIS
RETROPERITONEALES
18
3,5
3,5
92,1
METÁSTASIS
HEPÁTICAS
METÁSTASIS
PULMONARES +
RETROPERITONEALES
2
,4
,4
92,5
8
1,6
1,6
94,1
METÁSTASIS ÓSEAS +
HEPÁTICAS
1
,2
,2
94,3
METÁSTASIS
PULMONARES +
HEPÁTICAS +
RETROPERITONEALES
2
,4
,4
94,7
25
4,9
4,9
99,6
METÁSTASIS ÓSEAS +
RETROPERITONEALES
1
,2
,2
99,8
METÁSTASIS
HIPOCONDRIO
IZQUIERDO
1
,2
,2
100,0
508
100,0
100,0
METÁSTASIS
GANGLIONARES
Total
En la mayoría de pacientes se realiza orquiectomía al diagnóstico
ORQUIECTOMÍA INICIAL
Frecuencia
Válidos
NO
SI
NO SE CONOCE
EL DATO
Total
Porcentaje
Porcentaje
válido
Porcentaje
acumulado
8
1,6
1,6
1,6
489
96,3
96,3
97,8
11
2,2
2,2
100,0
508
100,0
100,0
Se exponen en la siguiente tabla los distintos esquemas de tratamiento
quimioterápico utilizados. Un 30,5% de pacientes no reciben quimioterapia, lo
que supone un 54,2% de pacientes en estadío I sometidos a vigilancia.
QUIMIOTERAPIA
Válidos
NO
QUIMIOTERAPIA
BEP
Frecuencia
Porcentaje
Porcentaje
válido
Porcentaje
acumulado
155
30,5
30,5
30,5
155
30,5
30,5
61,0
170
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 171
CARBOPLATINO
74
14,6
14,6
75,6
EP
24
4,7
4,7
80,3
CDDP
1
,2
,2
80,5
BOMP
1
,2
,2
80,7
RADIOTARAPIA
1
,2
,2
80,9
10
2,0
2,0
82,9
BOMP + EPI
BEP + EP
NO SE CONOCE EL
DATO
EPI
Total
7
1,4
1,4
84,3
78
15,4
15,4
99,6
100,0
2
,4
,4
508
100,0
100,0
La necesidad de QT de rescate se recoge en el 3,2% de los casos. Un
porcentaje elevado de casos no se especifica en las tablas enviadas, se asume
que son pacientes que no han sido sometidos a tratamiento. El tratamiento se
ha realizado principalmente por elevación de marcadores y/o persistencia de
masas retroperitoneales.
NUEVOS CICLOS QT
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
NO
QUIMIOTERAPIA
BEP
242
47,6
47,6
47,6
5
1,0
1,0
48,6
CARBOPLATINO
1
,2
,2
48,8
EP
3
,6
,6
49,4
TIP
5
1,0
1,0
50,4
VEIP
1
,2
,2
50,6
BOMP + EPI
3
,6
51,2
BEP + EP
1
,2
,2
51,4
NO SE CONOCE EL
DATO
247
48,6
48,6
100,0
Total
508
100,0
100,0
,6
Porcentaje
válido
Porcentaje
acumulado
171
JUSTIFICACIÓN NUEVO CICLO QT
Válidos
Perdidos
Frecuencia
Porcentaje
254
50,0
50,1
50,1
ADENOPATÍAS
10
2,0
2,0
52,1
ELEVACIÓN DE
MARCADORES
5
1,0
1,0
53,1
MASAS
RETROPERITONEALES
4
,8
,8
53,8
METÁSTASIS
PULMONARES
2
,4
,4
54,2
RECIDIVA BIOQUÍMICA
1
,2
,2
54,4
RECIDIVA GANGLIONAR
1
,2
,2
54,6
NO NUEVO CICLO
Porcentaje
válido
Porcentaje
acumulado
REMISIÓN PARCIAL
1
,2
,2
54,8
NO SE CONOCE EL
DATO
229
45,1
45,2
100,0
Total
507
99,8
100,0
1
,2
508
100,0
Sistema
Total
En 55 casos (10,8 %) se realiza exéresis de masas residuales
retroperitoneales.
LDNRP DE RESCATE
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
Porcentaje
válido
Porcentaje
acumulado
NO
182
35,8
35,8
35,8
SI
55
10,8
10,8
46,7
NO SE CONOCE
EL DATO
271
53,3
53,3
100,0
Total
508
100,0
100,0
Frecuencia
Porcentaje
Reciben RT sólo 7 pacientes
RADIOTERAPIA
Porcentaje
válido
Porcentaje
acumulado
172
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 173
Válidos
NO
216
42,5
42,5
42,5
7
1,4
1,4
43,9
NO SE CONOCE
EL DATO
285
56,1
56,1
100,0
Total
508
100,0
100,0
SI
En 9 pacientes (1.8 %) se ha recogido recidiva tras tratamiento completo. Se
exponen las localizaciones de las recidivas.
RECIDIVA TRAS REMISIÓN
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
332
65,4
NO
SI
Porcentaje
válido
Porcentaje
acumulado
65,4
65,4
9
1,8
1,8
67,1
NO SE CONOCE
EL DATO
167
32,9
32,9
100,0
Total
508
100,0
100,0
DESCRIPCIÓN RECIDIVA
Válidos
NO RECIDIVA
Frecuencia
Porcentaje
Porcentaje
válido
Porcentaje
acumulado
146
28,7
28,7
28,7
ADENOPATÍAS
4
,8
,8
29,5
METÁSTASIS
PULMONARES +
HEPÁTICAS
1
,2
,2
29,7
METÁSTASIS
RETROPERITONEALES
1
,2
,2
29,9
173
METÁSTASIS
CEREBRALES
1
,2
,2
30,1
RECIDIVA BIOQUÍMICA
1
,2
,2
30,3
SEMINOMA
1
,2
,2
30,5
10
353
69,5
69,5
100,0
Total
508
100,0
100,0
En la siguiente tabla se muestra la evolución de los pacientes. Llama la
atención sólo un 3,5% de fallecimientos atribuidos a la enfermedad.
SITUACIÓN FINAL SEGUIMIENTO
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
NO EVIDENCIA DE
ENFERMEDAD
210
41,3
41,3
41,3
VIVO CON
ENFERMEDAD
MUERTE POR LA
ENFERMEDAD
237
46,7
46,7
88,0
18
3,5
3,5
91,5
1
,2
,2
91,7
42
8,3
8,3
100,0
508
100,0
100,0
MUERTO POR OTRAS
CAUSAS
NO SE CONOCE EL
DATO
Total
Porcentaje
válido
Porcentaje
acumulado
174
NEOPLASIAS DE TESTÍCULO 175
Al igual que en anteriores proyectos, la recogida de datos se ha realizado
exclusivamente por parte de los participantes. Sin el concurso de una CRO
para la gestión de la misma. Por tanto, los datos precisan de una depuración
posterior. Aún contando con este inconveniente, la serie obtenida permite
obtener una imagen aproximada de la situación de la enfermedad en un grupo
de población importante, representativo, de nuestra comunidad.
175