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Revista de
Psiquiatría
y Salud Mental
Órgano Oficial
de la Sociedad Española
de Psiquiatría
y de la Sociedad Española
de Psiquiatría Biológica
Volumen 4, Número 2.
Abril- Junio 2011
EDITORIALES
Estrategias, fortalezas y limitaciones en estudios de farmacogenética
con antipsicóticos
Avances muy recientes en el deterioro cognitivo leve y la enfermedad
de Alzheimer: ¿por qué una asistencia psiquiátrica?
ORIGINALES
Impacto de una crisis sociolaboral en la demanda de atención en salud mental
(crisis del calzado, Elche 2004)
Comorbilidad psiquiátrica en una muestra de pacientes con dependencia
de opiáceos tratados con buprenorfina sublingual en régimen de comunidad
terapéutica
Bulimia nerviosa: emociones y toma de decisiones
ORIGINALE BREVE
ψ
Síndrome de Capgras asociado al consumo de sustancias psicoactivas
REVISIÓN
Asenapina: un nuevo enfoque para el tratamiento de la manía
CARTA CIENTÍFICA
Tentativa autolítica en paciente psicótico ingresado en hospital general.
A propósito de un caso
AGENDA
ABRIL-JUNIO
2011 - VOLUMEN 4 - NUMERO 2
RPSM OFC 4(2).indd 1
ISSN: 1888-9891
REVISTA DE PSIQUIATRÍA Y SALUD MENTAL
1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO. THYMANAX 25 mg comprimidos recubiertos con película. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA.
Cada comprimido recubierto con película contiene 25 mg de agomelatina. Excipiente: lactosa monohidrato 61,84 mg. Para consultar la lista
completa de excipientes ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA. Comprimido recubierto con película [comprimido]. Comprimido
recubierto con película, de color amarillo anaranjado, oblongo, con el logotipo de la compañía grabado en azul en una de sus caras. 4. DATOS
CLÍNICOS. 4.1 Indicaciones terapéuticas. Tratamiento de episodios de depresión mayor en adultos. THYMANAX está indicado en adultos.
4.2 Posología y forma de administración. Posología. La dosis recomendada es de 25 mg una vez al día por vía oral antes de acostarse. Al
cabo de dos semanas de tratamiento, si no hay una mejoría de los síntomas, la dosis se puede aumentar hasta 50 mg una vez al día, es decir
2 comprimidos de 25 mg que se tomarán juntos antes de acostarse. Se deben realizar pruebas de la función hepática en todos los pacientes: al inicio del tratamiento y después, periódicamente tras aproximadamente seis semanas (final de la fase aguda), doce semanas y
veinticuatro semanas (final de la fase de mantenimiento) y, posteriormente, cuando esté clínicamente indicado (ver también sección 4.4). Los pacientes con depresión deben ser tratados durante un periodo de tiempo suficiente, al menos 6 meses, para asegurar que estén
libres de síntomas. Los comprimidos de THYMANAX se pueden tomar con o sin alimentos. Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de THYMANAX en niños menores de 18 años. No hay datos disponibles (ver sección 4.4). Pacientes de edad avanzada:.
No se ha demostrado adecuadamente la eficacia en pacientes de edad avanzada (*65 años). Sólo se dispone de datos clínicos limitados sobre el uso de THYMANAX en pacientes de edad avanzada *65 años con episodios de depresión mayor. Por tanto, debe tenerse precaución
cuando se prescriba THYMANAX a estos pacientes (ver sección 4.4). Pacientes con insuficiencia renal:. No se ha observado una modificación relevante en los parametros farmacocinéticos de agomelatina en pacientes con insuficiencia renal grave. Sin embargo, sólo se dispone
de datos clínicos limitados sobre el uso de THYMANAX en pacientes con depresión con insuficiencia renal grave o moderada que presentan episodios de depresión mayor. Por tanto, debe tenerse precaución cuando se prescriba THYMANAX a estos pacientes. Pacientes con
insuficiencia hepática: THYMANAX está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2). Interrupción del tratamiento: No es necesaria una disminución progresiva de la dosis cuando se interrumpe el tratamiento. Forma de administración:
Los comprimidos de THYMANAX se pueden tomar con o sin alimentos. 4.3 Contraindicaciones. Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Insuficiencia hepática (es decir, cirrosis o enfermedad hepática activa) (ver sección 4.2 y 4.4). Uso concomitante
de inhibidores potentes del CYP1A2 (ej. fluvoxamina, ciprofloxacino) (ver sección 4.5). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo. Uso en población pediátrica: THYMANAX no está recomendado en el tratamiento de la depresión en pacientes menores de 18
años de edad debido a que en este grupo de edad no se ha establecido la seguridad y eficacia de THYMANAX. En ensayos clínicos en niños y adolescentes tratados con otros antidepresivos, se han observado con mayor frecuencia comportamientos suicidas (intentos de suicidio
y pensamientos suicidas) y hostilidad (predominantemente agresión, comportamientos oposicionistas e ira) en comparación con aquellos tratados con placebo (ver sección 4.2). Uso en pacientes de edad avanzada con demencia: THYMANAX no debe utilizarse para el
tratamiento de episodios depresivos mayores en pacientes de edad avanzada con demencia debido a que no se han establecido la seguridad y eficacia de THYMANAX en estos pacientes. Manía/Hipomanía: THYMANAX se debe administrar con precaución en pacientes con
antecedentes de manía o de hipomanía y se suspenderá el tratamiento si el paciente desarrolla síntomas maníacos (ver sección 4.8). Suicidio/ pensamientos suicidas: La depresión está asociada con un aumento del riesgo de pensamientos suicidas, autolesión y suicidio
(acontecimientos relacionados con el suicidio). Este riesgo persiste hasta que se produce una remisión significativa. Dado que la mejoría puede no producirse durante las primeras semanas o más de tratamiento, se debe realizar un cuidadoso seguimiento de los pacientes
hasta que se produzca dicha mejoría. La experiencia clínica general indica que el riesgo de suicidio puede aumentar en las primeras fases de la recuperación. Se sabe que los pacientes con antecedentes de episodios relacionados con suicidio o aquellos que presentan un
grado significativo de pensamientos suicidas antes del comienzo del tratamiento, tienen mayor riesgo de pensamientos suicidas o intentos de suicidio, y deben ser cuidadosamente vigilados durante el tratamiento. Un metanálisis de ensayos clínicos controlados con placebo
de medicamentos antidepresivos en pacientes adultos con trastornos psiquiátricos, mostró un aumento del riesgo del comportamiento suicida cuando se administraban antidepresivos en comparación con placebo en pacientes menores de 25 años. Se debe realizar una
cuidadosa supervisión de los pacientes y, en particular de aquellos con alto riesgo, especialmente al inicio del tratamiento y tras los cambios de dosis. Se debe informar a los pacientes (y cuidadores de los pacientes) sobre la necesidad de vigilar cualquier empeoramiento
clínico, comportamiento o pensamientos suicidas y cambios inusuales del comportamiento y buscar consejo médico inmediatamente si aparecen estos síntomas. Asociación con inhibidores del CYP1A2 (ver secciones 4.3 y 4.5): La asociación con inhibidores potentes del
CYP1A2 está contraindicada. Debe tenerse precaución al prescribir THYMANAX con inhibidores moderados del CYP1A2 (ej. propranolol, grepafloxacino, enoxacino), ya que puede producirse un aumento de la exposición a agomelatina. Aumento de las transaminasas séricas:
En los ensayos clínicos, se ha observado un aumento de las transaminasas séricas (>3 veces el limite superior del rango normal) en pacientes tratados con THYMANAX especialmente a la dosis de 50 mg (ver sección 4.8). Cuando se interrumpió el tratamiento con THYMANAX
en estos pacientes, las transaminasas séricas generalmente volvieron a los valores normales. Se deben realizar pruebas de la función hepática en todos los pacientes: al inicio del tratamiento y después periódicamente tras aproximadamente seis semanas (final de la fase
aguda), tras aproximadamente doce y veinticuatro semanas (final de la fase de mantenimiento) y posteriormente cuando esté clínicamente indicado. Cualquier paciente que presente un aumento de las transaminasas séricas debe repetir las pruebas de la función hepática en
las siguientes 48 horas. El tratamiento debe interrumpirse si el aumento de las transaminasas séricas sobrepasa 3 veces el límite superior del rango normal y las pruebas de la función hepática deben realizarse periódicamente hasta que las transaminasas séricas vuelvan al
valor normal. Si algún paciente desarrolla síntomas que indiquen una alteración hepática se deben realizar pruebas de la función hepática. La decisión sobre la conveniencia de que el paciente continúe con el tratamiento con THYMANAX, debe basarse en una valoración clínica
y en los resultados de las pruebas de laboratorio. Si se observa ictericia debe interrumpirse el tratamiento. Se debe tener precaución cuando se administre THYMANAX a pacientes con obesidad/sobrepeso/esteatosis hepática no alcohólica o a pacientes que consuman
cantidades considerables de alcohol o que estén tratados con medicamentos asociados con riesgo de daño hepático. Intolerancia a lactosa: THYMANAX contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia
observada en ciertas poblaciones de Laponia), o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Posibles interacciones que afectan a la agomelatina:. La agomelatina se
metaboliza principalmente por el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) (90%) y por el CYP2C9/19 (10%). Los medicamentos que interaccionan con estas isoenzimas pueden disminuir o aumentar la biodisponibilidad de la agomelatina. La fluvoxamina, un potente inhibidor del CYP1A2
e inhibidor moderado del CYP2C9, inhibe de manera notable el metabolismo de la agomelatina produciendo que aumente 60 veces (rango 12 - 412) la exposición a agomelatina. En consecuencia está contraindicada la administración de THYMANAX junto con inhibidores
potentes del CYP1A2 (ej. fluvoxamina, ciprofloxacino). La asociación de agomelatina con estrógenos (inhibidores moderados del CYP1A2) produce que aumente varias veces la exposición a agomelatina. Aunque no se observó ningún indicio específico de seguridad en los 800
pacientes tratados con agomelatina en asociación con estrógenos, debe tenerse precaución al prescribir agomelatina junto con otros inhibidores moderados del CYP1A2 (ej. propranolol, grepofloxacino, enoxacino) hasta que se adquiera más experiencia (ver sección 4.4).
Posibilidad de que agomelatina afecte a otros medicamentos: La agomelatina no induce los isoenzimas del CYP450 in vivo. La agomelatina no inhibe ni CYP1A2 in vivo ni el otro CYP450 in vitro. Por tanto, la agomelatina no modificará la exposición a los medicamentos
metabolizados por el CYP 450. Medicamentos con elevada unión a proteínas plasmáticas:. La agomelatina no modifica la concentración libre de medicamentos con elevada unión a proteínas plasmáticas ni viceversa. Otros medicamentos: En ensayos clínicos de fase I no se
encontró evidencia de interacción farmacocinética ó farmacodinámica con medicamentos que podrían ser prescritos de forma concomitante con THYMANAX en la población diana: benzodiazepinas, litio, paroxetina, fluconazol y teofilina. Alcohol: No es aconsejable la
combinación de THYMANAX y alcohol. Tratamiento electroconvulsivante (TEC): No hay experiencia sobre la utilización conjunta de agomelatina y tratamiento electroconvulsivante. Los estudios en animales no muestran propiedades proconvulsivantes (ver sección 5.3). Así pues,
parece poco probable que se deriven secuelas clínicas de la utilización de tratamiento electroconvulsivante durante la administración de THYMANAX. Población pediátrica: Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia.
Fertilidad: En los estudios sobre la función reproductora en la rata y en el conejo no se mostraron efectos de la agomelatina sobre la fertilidad. (ver sección 5.3). Embarazo: En los estudios sobre la función reproductora en la rata y en el conejo no se mostraron efectos de la
agomelatina sobre el desarrollo embriofetal y desarrollo pre y postnatal (ver sección 5.3). No se dispone de datos clínicos sobre mujeres expuestas a la agomelatina durante el embarazo. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el
embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo posnatal (ver sección 5.3). Se debe actuar con precaución cuando se prescriba este medicamento a mujeres embarazadas. Lactancia: No se conoce si la agomelatina se excreta en la leche humana. La agomelatina o
sus metabolitos se excretan en la leche de ratas lactantes. No se han establecido los efectos potenciales de agomelatina sobre los lactantes. Si se considera necesario el tratamiento con THYMANAX, se debe interrumpir la lactancia materna. 4.7 Efectos sobre la capacidad
para conducir y utilizar máquinas. No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, considerando que el mareo y la somnolencia son reacciones adversas frecuentes, se debe advertir a los pacientes que tengan
cuidado ya que su capacidad para conducir vehículos o utilizar máquinas puede verse afectada. 4.8 Reacciones adversas. Durante los ensayos clínicos, más de 3900 pacientes con depresión recibieron THYMANAX. Las reacciones adversas fueron normalmente de leve a
moderadas y aparecieron en las dos primeras semanas de tratamiento. Las reacciones adversas más frecuentes fueron naúseas y mareo. Estas reacciones adversas fueron normalmente transitorias y en general no condujeron al abandono del tratamiento. Los pacientes con
depresión presentan un número de síntomas que están asociados con la enfermedad en sí misma. Por ello, a veces es difícil determinar qué síntomas son consecuencia de la propia enfermedad y cuáles son consecuencia del tratamiento con THYMANAX. Las reacciones
adversas están incluidas a continuación usando la siguiente convención: muy frecuentes (*1/10); frecuentes (*1/100 a <1/10); poco frecuentes (*1/1.000 a<1/100); raras (*1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir
de los datos disponibles). Las frecuencias no se han corregido respecto al placebo. Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: cefalea, mareo, somnolencia, insomnio, migraña. Poco frecuentes: parestesia. Trastornos psiquiátricos: Frecuentes: ansiedad. Frecuencia no
conocida: Pensamientos o comportamiento suicida (ver sección 4.4),. Manía/hipomanía. Estos síntomas también pueden ser debidos a la enfermedad subyacente (ver sección 4.4), Agitación y síntomas relacionados (como irritabilidad e inquietud). Trastornos oculares: Poco
frecuentes: visión borrosa. Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: náuseas, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal epigástrico. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuentes: hiperhidrosis. Poco frecuentes: eczema. Raras: rash eritematoso. Frecuencia no
conocida: prurito. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Frecuentes: dolor de espalda. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:. Frecuentes: cansancio. Trastornos hepatobiliares: Frecuentes: aumentos (>3 veces el límite superior del
rango normal) en ALAT y/o ASAT (es decir 1,1% con agomelatina 25/50 mg vs. 0,7% con placebo). Raras: hepatitis. 4.9 Sobredosis. Se dispone de experiencia limitada en relación con sobredosis de agomelatina. Tras la experiencia de sobredosis con agomelatina, se han
notificado casos de epigastralgia, somnolencia, cansancio, agitación, ansiedad, tensión, mareo, cianosis o malestar general. Un paciente que ingirió 2.450 mg de agomelatina, se recuperó espontáneamente sin anomalías cardiovasculares ni biológicas. No se conocen antídotos
específicos para agomelatina. El manejo de la sobredosis debe consistir en el tratamiento de los síntomas clínicos y la supervisión rutinaria. Se recomienda seguimiento médico en un entorno especializado. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. 5.1 Propiedades
farmacodinámicas. Grupo farmacoterapéutico: Otros antidepresivos, código ATC: NO6AX22. Mecanismo de acción: La agomelatina es un agonista melatoninérgico (receptores MT1 y MT2) y un antagonista de 5 HT2C. En los estudios de unión se señala que la agomelatina
carece de efectos sobre la captación de monoaminas y no posee afinidad por los receptores adrenérgicos _ o `, histaminérgicos, colinérgicos, dopaminérgicos y benzodiazepínicos. La agomelatina resincroniza los ritmos circadianos en modelos animales de alteración del
ritmo circadiano. La agomelatina aumenta la liberación de dopamina y noradrenalina, específicamente en la corteza frontal, y no tiene influencia en los niveles extracelulares de serotonina. Eficacia clínica y seguridad: La eficacia y la seguridad de THYMANAX en los episodios
de depresión mayor se han estudiado en un programa clínico en el que se incluyeron 5.800 pacientes, de los que 3.900 recibieron tratamiento con THYMANAX. THYMANAX no altera la atención diurna ni la memoria en voluntarios sanos. En pacientes con depresión, el tratamiento
con 25 mg de THYMANAX aumentó la fase lenta del sueño sin modificar la cantidad de sueño REM (Rapid Eye Movement) o la fase de latencia del sueño REM. THYMANAX 25 mg indujo también una disminución del tiempo hasta la conciliación del sueño y un adelanto en la
observación de la frecuencia cardiaca mínima. Desde la primera semana del tratamiento, la conciliación del sueño y la calidad del sueño mejoraron significativamente sin embotamiento diurno según evaluaron los propios pacientes. En un estudio comparativo y específico
sobre disfunción sexual con pacientes con depresión que habían remitido, hubo una tendencia numérica (no estadísticamente significativa) hacia una menor aparición de síntomas de disfunción sexual con THYMANAX que con venlafaxina en la escala “Sex Effects” (SEXFX)
para las puntuaciones del deseo y el orgasmo. El análisis conjunto de estudios utilizando la Escala de Experiencia Sexual de Arizona (ASEX) mostró que THYMANAX no estaba asociado con disfunción sexual. En voluntarios sanos THYMANAX mantuvo inalterada la función sexual
en comparación con paroxetina. THYMANAX no presentó efectos sobre el peso corporal, la frecuencia cardiaca y la presión sanguínea en los ensayos clínicos. En un estudio diseñado para evaluar los síntomas de retirada, a través de la lista de comprobación de signos y
síntomas surgidos durante la retirada del tratamiento (DESS, “Discontinuation Emergent Signs and Symptoms”) en pacientes deprimidos que habían remitido, THYMANAX no indujo ningún síndrome de retirada tras la interrupción brusca del tratamiento. THYMANAX no tiene
potencial de adicción según se ha medido en estudios con voluntarios sanos en una escala analógica visual específica o por la lista de comprobación de 49 puntos de la “Addiction Research Center Inventory” (ARCI). 5.2 Propiedades farmacocinéticas. Absorción y
biodisponibilidad: La agomelatina se absorbe bien y de forma rápida (*80%) después de su administración oral. La concentración plasmática máxima se alcanza entre 1 a 2 horas tras la administración. En el intervalo posológico terapéutico, la exposición sistémica a la
agomelatina aumenta de manera proporcional a la dosis. La ingesta de alimentos (comida normal o rica en grasas) no modifica la biodisponibilidad ni la velocidad de absorción. La variabilidad aumenta con comidas ricas en grasas. Distribución: El volumen de distribución en
equilibrio es de aproximadamente 35 l y la unión a las proteínas plasmáticas es del 95%, independientemente de la concentración, y no se modifica con la edad ni en pacientes con insuficiencia renal, pero la fracción libre es el doble en pacientes con insuficiencia hepática.
Biotransformación: La agomelatina se metaboliza rápidamente, después de su administración oral, principalmente mediante la isoenzima hepática CYP 1A2; las isoenzimas CYP2C9 y CYP2C19 también están implicadas pero con una menor contribución. Los principales
metabolitos, la agomelatina hidroxilada y desmetilada, carecen de actividad, se conjugan enseguida y se eliminan por la orina. Eliminación: La eliminación es rápida, la semivida media plasmática varía entre 1 y 2 horas y el aclaramiento es alto (aprox. 1.100 ml/min) y, es
esencialmente metabólico. La excreción es fundamentalmente urinaria (80%) en forma de metabolitos, mientras la excreción en orina del compuesto inalterado es inapreciable. La cinética no se modifica después de la administración repetida. Insuficiencia renal: No se ha
observado una modificación relevante de los parámetros farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal grave (n=8, dosis única de 25 mg), pero debe tenerse precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave ya que sólo se dispone de datos clínicos
limitados en estos pacientes (ver sección 4.2). 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad. En roedores, se observó una marcada inducción del CYP2B y una inducción moderada de CYP1A y de CYP3A a partir de 125 mg/kg/día mientras que en monos la inducción fue pequeña
para CYP2B y para CYP3A a la dosis de 375 mg/kg/día. No se observó hepatotoxicidad en roedores ni en monos en los estudios de toxicidad a dosis repetidas. La agomelatina pasa a la placenta y a los fetos de las ratas preñadas. En los estudios sobre la función reproductora
en la rata y en el conejo no se mostraron efectos de la agomelatina sobre la fertilidad, desarrollo embriofetal y desarrollo pre y postnatal. Una batería de estudios de genotoxicidad estándar in vitro e in vivo concluye que la agomelatina no presenta potencial mutagénico o
clastogénico. En los estudios de carcinogenicidad la agomelatina inducía un aumento en la incidencia de tumores hepáticos en la rata y el ratón, a una dosis al menos 110 veces más alta que la dosis terapéutica. Los tumores de hígado están más probablemente relacionados
con la inducción de enzimas específicos de roedores. La frecuencia de fibroadenomas mamarios benignos observados en la rata aumentó con altas exposiciones (60 veces la exposición a la dosis terapéutica) pero se mantiene en el rango de los controles. Los estudios de
seguridad farmacológica no mostraron un efecto de agomelatina sobre la corriente hERG (human Ether à-go-go Related Gene) o sobre el potencial de acción de las células de Purkinje en el perro. La agomelatina no mostró propiedades proconvulsivantes a dosis intraperitoneales
de hasta 128 mg/kg en ratones y ratas. 6. DATOS FARMACÉUTICOS. 6.1 Lista de excipientes. Núcleo del comprimido: Lactosa monohidrato - Almidón de maíz - Povidona - Glicolato sódico de maíz tipo A - Ácido esteárico - Estearato de magnesio - Sílice coloidal anhidra.
Cubierta pelicular: Hipromelosa - Óxido de hierro amarillo (E172) - Glicerol - Macrogol - Estearato de magnesio - Dióxido de titanio (E171). Tinta de impresión que contiene goma laca, propilenglicol y laca de aluminio indigotina (E132). 6.2 Incompatibilidades. No procede.
6.3 Periodo de validez. 3 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación. Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. 6.5 Naturaleza y contenido del envase. Blister de aluminio/PVC acondicionado en cajas de cartón (calendario). Envases
que contienen 7, 14, 28, 42, 56, 84 y 98 comprimidos recubiertos con película. Envases de 100 comprimidos recubiertos con película como envase clínico. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6 Precauciones especiales de
eliminación. Ninguna especial. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. Servier (Ireland) Industries Ltd- Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow- Irlanda. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. EU/1/08/498/001-008. 9. FECHA DE LA
PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. 19/02/09. 10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO. 01/2011. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.
eu/. 11. CONDICIONES DE DISPENSACIÓN Y REEMBOLSO. Con receta médica. Reembolsable por el Sistema Nacional de Salud. Aportación reducida. 12. PRESENTACIÓN, CÓDIGO NACIONAL Y PRECIO. THYMANAX 25mg- 28 comprimidos recubiertos con película /CN 662022/
PVP IVA 60,10 Euros. 13. REPRESENTANTE LOCAL Laboratorios Farmacéuticos ROVI, S.A. Antes de prescribir, consulte la Ficha Técnica completa.
BIBLIOGRAFÍA: 1. Kennedy SH. Agomelatine: efficacy at each phase of antidepressant treatment. CNS Drugs 2009;23(suppl 2):41-7. 2. Ficha técnica Thymanax. 3. Montgomery SA, Kasper S. Severe depression and antidepressants: focus on a pooled analysis of placebo-controlled studies
on agomelatine. Int Clin Psychopharmacol 2007;22(5):283-91. 4. Lemoine P, Guilleminault C, Alvarez E. Improvement in subjective sleep in major depressive disorder with a novel antidepressant, agomelatine: randomized, double-blind comparison with venlafaxine. J Clin Psychiatry
2007;68(11):1723-32. 5. Rouillon F. Efficacy and tolerance profile of agomelatine and practical use in depressed patients. Int Clin Psychopharmacol 2006 Feb;21(suppl 1):S31-5.
www.elsevier.es/saludmental
Indexada en SSCI/JCR (Social Science Citation Index / Journal of Citation Reports)
6/13/11 2:53:17 PM
Sumario
Volumen 4, Número 2/2011
EDITORIALES
69
Estrategias, fortalezas y limitaciones en estudios de Farmacogenética
con antipsicóticos
A. Lafuente
72
Avances muy recientes en el deterioro cognitivo leve y la enfermedad
de Alzheimer: ¿por qué una asistencia psiquiátrica?
C. Conejero-Goldberg y T.E. Goldberg
ORIGINALES
75
Impacto de una crisis sociolaboral en la demanda de atención en salud
mental (crisis del calzado, Elche 2004)
C.J. Martínez Pastor, M.A. García Escudero, A. Martí Martínez,
F. Fenollar Iváñez, J. Quiles Lloret y V. Real Román
81
Comorbilidad psiquiátrica en una muestra de pacientes con dependencia
de opiáceos tratados con buprenorfina sublingual en régimen
de comunidad terapéutica
F. González-Saiz, Ó.M. Lozano Rojas, J. Martín Esteban, I. Bilbao Acedos,
R. Ballesta Gómez y J. Gutiérrez Ortega
88
Bulimia nerviosa: emociones y toma de decisiones
M. Herrera Giménez
ORIGINALE BREVE
96
Síndrome de Capgras asociado al consumo de sustancias psicoactivas
E.N. Mercurio
REVISIÓN
101 Asenapina: un nuevo enfoque para el tratamiento de la manía
N. Cruz y E. Vieta
CARTA CIENTÍFICA
109 Tentativa autolítica en paciente psicótico ingresado en hospital general.
A propósito de un caso
V. Prado Robles y L. Ameneiro Romero
AGENDA
111 Agenda
Contents
Volume 4, Number 2/2011
EDITORIALS
69
Strategies, strengths and limitations in pharmacogenetic studies
of antipsychotics
A. Lafuente
72
Avances muy recientes en el deterioro cognitivo leve y la enfermedad
de Alzheimer: ¿por qué una asistencia psiquiátrica?
C. Conejero-Goldberg and T.E. Goldberg
ORIGINAL ARTICLES
75
Impact of a social and employment crisis on the demand for mental
health care (Footwear Crisis, Elche 2004)
C.J. Martínez Pastor, M.A. García Escudero, A. Martí Martínez,
F. Fenollar Iváñez, J. Quiles Lloret and V. Real Román
81
Psychiatric comorbidity in a sample of opiate-dependent patients
treated with sublingual buprenorphine in a therapeutic community
regime
F. González-Saiz, Ó.M. Lozano Rojas, J. Martín Esteban, I. Bilbao Acedos,
R. Ballesta Gómez and J. Gutiérrez Ortega
88
Bulimia nervosa: emotions and making decisions
M. Herrera Giménez
BRIEF REPORT
96
Capgras Syndrome associated with the use of psychoactive substances
E.N. Mercurio
REVIEW ARTICLE
101 Asenapine: A new focus on the treatment of mania
N. Cruz and E. Vieta
SCIENTIFIC LETTER
109 Tentative suicide in a psychotic patient admitted to a general
hospital: presentation of a case
V. Prado Robles and L. Ameneiro Romero
CALENDAR
111 Calendar
Rev Psiquiatr Salud Ment (Barc.) 2011;4(2):69—71
www.elsevier.es/saludmental
EDITORIAL
Estrategias, fortalezas y limitaciones en estudios
de Farmacogenética con antipsicóticos
Strategies, strengths and limitations in pharmacogenetic studies
of antipsychotics
Amalia Lafuente
Departamento de Anatomía Patológica, Farmacología y Microbiología, Facultad de Medicina, Universidad de Barcelona; Institut
d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS); Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental
(CIBERSAM), Barcelona, España
La irrupción de la farmacogenética, desde su aparición en
los años cincuenta del siglo xx, abrió grandes expectativas
a la terapia personalizada, con tratamientos terapéuticos
más eficaces y seguros1 . Sin embargo, la aplicación de la
farmacogenética en la práctica clínica rutinaria está aún
lejos de ser una realidad, aunque, el interés por esta disciplina en el área de la psiquiatría se ha incrementado a un
ritmo exponencial en la última década. Cuando se analizan
las características de los estudios de farmacogenética publicados en los últimos diez años se observa no solo un aumento
del número de polimorfismos genéticos y de genes analizados, sino también un cambio en el diseño y la ejecución
de estos estudios con una transición desde las estrategias
de genes candidatos a los estudios de asociación en todo el
genoma o genome-wide association (GWA)2 .
Desde las estrategias de genes candidatos
a los GWA
Los estudios de farmacogenética se están beneficiando en
gran medida de los rápidos avances en las tecnologías de
genotipado. Actualmente existen plataformas que permiten analizar múltiples polimorfismos genéticos, básicamente
polimorfismos de un solo nucleótido o SNP (Single Nucleotide Polymorphisms), en grandes poblaciones a precios muy
competitivos3 .
Correo electrónico: [email protected]
Estos avances en las técnicas de genotipado van ligados también a un mayor conocimiento de la arquitectura
global del genoma humano, así como de la distribución y
localización de los polimorfismos genéticos a lo largo del
mismo. Como resultado del International Haplotype Mapping Project (International HapMap Consortium)4 las bases
de datos públicas contienen datos sobre las frecuencias
verificadas de más de 2 millones de SNP. La intención es
caracterizar el patrón de desequilibrio de ligamiento (DL) a
lo largo del genoma para facilitar la selección de los SNP con
mayor información (tagg SNP) para ser incluidos en estudios
genéticos5 . Estos tagg SNP permiten capturar la variabilidad de cada uno de los bloques haplotípicos sin necesidad
de genotipar todos los SNP que forman parte, lo que permite estudiar la variabilidad genética en amplias zonas del
genoma.
Los resultados de estos estudios con multitud de polimorfismos genéticos requieren herramientas estadísticas que
permitan su análisis. En este sentido se están desarrollando algoritmos apropiados que permitan analizar los datos
teniendo en cuenta factores determinantes como las relaciones de DL, el equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE) o las
correcciones por múltiples comparaciones6 .
GWA en estudios de farmacogenética con
antipsicóticos
Los estudios de GWA son aun poco frecuentes en el campo
de la farmacogenética de antipsicóticos en la esquizofrenia.
1888-9891/$ – see front matter © 2011 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.rpsm.2011.04.001
70
Hasta la fecha han sido publicados los resultados de 12 estudios GWA7—18 . Se ha publicado una cantidad similar de GWA
en relación con el riesgo de esquizofrenia19 . Sin embargo,
de los doce GWA en farmacogenética, siete10—16 se han realizado con la población de pacientes participantes en el
estudio CATIE, y dos8,9 con participantes de un ensayo clínico de fase 3 con iloperidona. Esta situación es debida a
las limitaciones en el reclutamiento que sufren los estudios
de farmacogenética, especialmente en el área de la psiquiatría, y que condiciona la obtención de grandes cohortes.
Limitaciones de los estudios
de farmacogenética
Existe una gran diversidad de antipsicóticos que se pueden utilizar para el tratamiento de la esquizofrenia. Prueba
de ello es la heterogeneidad que se observa en los estudios de farmacogenética con estos fármacos en los últimos
cinco años. La mayoría de los estudios utilizan grupos de
pacientes tratados con distintos antipsicóticos, en muchos
casos, tanto antipsicóticos típicos o de primera generación como antipsicóticos atípicos o de segunda generación.
Esta heterogeneidad farmacológica, raramente se tiene en
cuenta en el análisis de los resultados, ya que únicamente
un tercio de los estudios incluye esta variable en el análisis
estadístico20—26 .
Por otro lado, también existen diferencias importantes en
la manera como estos distintos tratamientos son asignados
a los participantes. En estudios como el CATIE o en ensayos
clínicos, la asignación del fármaco es al azar. Sin embargo,
en la mayoría de los estudios de farmacogenética los diseños
siguen un reclutamiento naturalístico, ya sea retrospectivo
o prospectivo, en el que el antipsicótico es asignado por
los clínicos en función del historial clínico del paciente, la
sintomatología y las guías clínicas. La heterogeneidad no se
da únicamente en el tipo de antipsicótico que se utiliza,
sino también en la medicación concomitante y en el rango
de dosis al que se administra cada antipsicótico. Teniendo
en cuenta que muchas de las propiedades farmacológicas de
los antipsicóticos son dependientes de la dosis, esta variable
es de gran importancia en los estudios de farmacogenética.
Sin embargo, no todos los estudios tienen en cuenta en su
análisis la existencia de esta variabilidad, y no siempre se
incorpora como covariable en el análisis estadístico.
Todas estas limitaciones caracterizan el reclutamiento
de los estudios de farmacogenética con antipsicóticos, lo
que se traduce en la obtención de cohortes reducidas. A
estas dificultades hay que añadir otras, que quizá no condicionan el reclutamiento, pero sin embargo sí dificultan la
comparación entre estudios, el estudio por metaanálisis, la
replicación de resultados o el diseño de estudios multicéntricos. Estas dificultades son principalmente la medida de
la variable principal y la heterogeneidad del diagnóstico. En
cuanto a la variable principal, existen múltiples aproximaciones para valorar tanto la eficacia (por ejemplo, PANSS,
BPRS, CGI, SANS, SAPS) como los distintos efectos adversos, tanto alteraciones metabólicas (por ejemplo, síndrome
metabólico, IMC, marcadores lipídicos) como alteraciones
motoras (por ejemplo, AIMS, BARS, SA, UPDRS). En cuanto
al diagnóstico, en ocasiones no se encuentra claramente
definido o identificado por las pruebas clínicas, o no existe
A. Lafuente
caracterización molecular. En este sentido la búsqueda de
endofenotipos puede simplificar estos estudios, especialmente en el campo de la psiquiatría y las enfermedades
mentales. Supuestamente la influencia de un polimorfismo
genético sobre un endofenotipo será mayor que el efecto
sobre una patología compleja como las neuropsiquiátricas.
Sin embargo, esta posible simplificación que se traduciría en
tamaños muestrales aún mas pequeños esta en entredicho
Retos futuros; la translación a la clínica
Las estrategias de genes candidatos y de GWA son necesarias y complementarias. Las estrategias de genes candidatos
parecen más adaptadas a los estudios farmacogenéticos,
pero pueden verse favorecidas por los resultados obtenidos
a través de estudios de GWA, así como por los avances tecnológicos y los conocimientos del genoma que estos aplican.
Así mismo, las estrategias de GWA pueden seleccionar marcadores, no solo basándose en los tagg SNP y las relaciones
de DL entre ellos, si no también incorporar marcadores funcionales, o otros SNP que son identificados a través de las
estrategias de genes o SNP candidatos.
Sin embargo, no existe una regulación que estipule las
necesidades para la validación, analítica y clínica, de un
test farmacogenético, lo que dificulta su aplicación en la
práctica clínica. La credibilidad, tanto de las estrategias de
GWA, como de las estrategias de genes o SNP candidatos
depende, en gran medida, de la replicación de los resultados
en distintas poblaciones o en cohortes de gran tamaño. Sin
embargo, esta replicación no es sencilla, ya que intervienen
muchos factores como las diferencias en las frecuencias alélicas y las relaciones de DL entre distintas poblaciones o las
diferencias en el diagnóstico y el tratamiento entre distintos
centros u organismos. Por otro lado, ya se han comentado las
limitaciones para reclutar grandes cohortes en los estudios
de farmacogenética.
Las diferentes estrategias comentadas aquí (genes candidatos y GWA) son aproximaciones distintas pero igualmente
validas para conseguir el objetivo último de la farmacogenética; la terapia personalizada.
Conflicto de intereses
La autora declara no tener ningún conflicto de intereses.
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Rev Psiquiatr Salud Ment (Barc.) 2011;4(2):72—74
www.elsevier.es/saludmental
EDITORIAL
Avances muy recientes en el deterioro cognitivo leve y la
enfermedad de Alzheimer: ¿por qué una asistencia psiquiátrica?
Concepción Conejero-GoldbergMD, PhD ∗ y Terry E. GoldbergPhD
Litwin Zucker Alzheimer’s Disease Center, Feinstein Institute, Manhasset, NY, Estados Unidos
En este editorial nos gustaría presentar a los lectores de la
Revista de Psiquiatría y Salud Mental algunos avances muy recientes que se han producido en el campo de la enfermedad de
Alzheimer (EA) y el deterioro cognitivo leve (DCL), y que
probablemente tendrán repercusiones de largo alcance en
el diagnóstico y el tratamiento de este trastorno neurodegenerativo. Con objeto de orientar mejor al lector, conviene
señalar que este editorial no es tanto una revisión científica
(no entraremos en el detalle de los estudios individuales),
como un presentación de una serie de hitos que el lector
interesado puede utilizar como guía para profundizar más en
este campo en rápida evolución. Intentaremos ser objetivos,
aunque a veces tomaremos postura respecto a los avances
que comentamos. Hay varias razones por las que un psiquiatra debe interesarse acerca de algunos de estos avances
recientes en el campo de la EA y su pródromo. En primer
lugar, por lo que respecta a la demografía, Norteamérica
y Europa Occidental tienen poblaciones de edad cada vez
más avanzada. Esto hace que la prevalencia de la EA esté
aumentando y, por tanto, es probable que haya más pacientes que necesiten asistencia médica. En segundo lugar, la EA
puede aportar enseñanzas que sean trasladables al campo de
las enfermedades psiquiátricas, en el sentido de que tiene
una arquitectura genética reproducible, biomarcadores con
valor predictivo, un fenotipo celular y modelos animales
para su estudio. No obstante, a pesar de estas ventajas,
continúan existiendo problemas para la interpretación y el
desarrollo de fármacos, y ello puede aportar información no
∗
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (C. Conejero-Goldberg).
sólo sobre lo que conviene hacer, sino también sobre lo que
conviene no hacer.
Ensayos clínicos
Durante el último año se han producido varios fracasos en
ensayos clínicos realizados en la EA. En la evaluación de
dimebon —–un fármaco con un mecanismo de acción novedoso por cuanto estabiliza los poros mitocondriales—–, los
resultados fueron positivos en un ensayo realizado en Rusia.
El fármaco fue desarrollado inicialmente como un antihistamínico y luego se observó que tenía propiedades de
inhibición de la colinesterasa (y de ahí el interés inicial existente por el uso de este fármaco en la EA). Sin embargo,
cuando se realizó un ensayo con fines de registro (Pfizer)
en Europa Occidental y en Sudamérica y Norteamérica, los
resultados fueron negativos1 . No está claro por qué los dos
ensayos produjeron resultados tan diferentes, pero sería
razonable sospechar que el fármaco fuera menos activo neurobiológicamente de lo que al principio había parecido. Otra
posible enseñanza extraída de este ensayo tiene menos que
ver con la metodología clínica o con la farmacología que con
una cuestión que a menudo se resalta al analizar la sociología
de la ciencia, la llamada ‘‘maldición del ganador’’2 . Consiste en que el primer estudio positivo en un determinado
campo puede deberse a factores o expectativas aleatorios y
a menudo sus resultados no son reproducidos.
Más recientemente aún, un inhibidor de la gamma
secretasa, semagacestat (Lilly), pareció causar un empeoramiento en los pacientes con EA que presentaban una
demencia de leve a moderada, y ello motivó la interrupción prematura del ensayo (véase Alzforum.com). A pesar
1888-9891/$ – see front matter © 2011 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.rpsm.2011.06.001
Avances muy recientes en el deterioro cognitivo leve y la enfermedad de Alzheimer
73
de que los cambios cognitivos en la fase 2 fueron bastante
pequeños, se pasó a la fase 3 a partir de la evidencia obtenida en cuanto a biomarcadores. Este ensayo planteó ciertas
dudas respecto a: a) el momento apropiado para la intervención (por ejemplo, si deben realizarse ensayos en momentos
muy anteriores de la evolución de la enfermedad), y b) si la
hipótesis del amiloide es correcta en cuanto al establecimiento de una diana para el tratamiento (recuérdese que se
cree que la fragmentación de proteína precursora de beta
amiloide (APP) por la acción del complejo de gamma secretasa produce especies moleculares de amiloide tóxicas, es
decir, Abeta1-42 en determinadas circunstancias). Véase el
artículo de Cummings3 para una visión interesante y más
positiva del uso del amiloide beta como diana para el tratamiento.
Biomarcadores
Jack et al4 han utilizado los resultados del estudio ADNI
para proponer un concepto global de la forma en la que
diferentes biomarcadores (por ejemplo, los volúmenes cerebrales regionales, los niveles de Abeta y tau en líquido
cefalorraquídeo (LCR), el metabolismo cerebral de la glucosa, etc.) tienen diferentes tipos de valor predictivo en
distintas fases de la enfermedad (por ejemplo, fase preclínica, DCL y neurodegeneración debida a la muerte celular
en la enfermedad de Alzheimer en sí). Con independencia
de sus detalles, algunos de los cuales son discutibles, el
modelo ha resultado heurístico. El ADNI es un amplio consorcio multicéntrico (más de 50 centros) en el que grupos
amplios de controles sanos de edad avanzada, individuos
con DCL e individuos con EA leve son evaluados longitudinalmente con el empleo de pruebas cognitivas, exploraciones
de neuroimagen estructurales, exploraciones de imagen con
Pittsburgh B compuesto (PIB), tomografía por emisión de
positrones (PET), fluorodesoxiglucosa (FDG) y exámenes de
genoma completo. En todos los individuos incluidos se realizan exámenes sistemáticos y uniformes cada 6-12 meses.
Los datos son de acceso público en www.loni.ucla; y se
realizan con frecuencia volcados de dichos datos. En este
modelo, un mal procesamiento de APP, que conduce a una
agregación anormal de péptidos Abeta en forma de placas,
constituye el evento inicial de la EA. Los biomarcadores de
este proceso amiloide incluyen el aumento de la retención
del trazador PIB (el PIB es un radioligando que se une al
amiloide extracelular en el cerebro) y reducciones de Abeta
en el LCR. La disfunción neuronal y la neurodegeneración
pasan a ser entonces dominantes, como indica el aumento
de los niveles de tau en LCR y las reducciones en la PET con
FDG, sobre todo en las áreas parietotemporales. El deterioro cognitivo puede ser evidente, sobre todo en cuanto a
la memoria episódica. Finalmente, se produce una atrofia
cerebral regional, y en la EA en sí, esto está muy estrechamente relacionado con afectación de la función cognitiva.
La cuestión clave en este concepto es que la importancia
y la dinámica de los biomarcadores cambian a lo largo del
tiempo (por ejemplo, el depósito de amiloide se estabiliza
de forma temprana en el proceso de la enfermedad; la atrofia cerebral se acelera y es más informativa en las fases
más avanzadas del proceso de la enfermedad). Sin embargo,
nuestros propios análisis de los datos del ADNI y los estudios
Figura 1 Con el empleo de un análisis estadístico de escalado multidimensional de distancias euclidianas con los datos
de microchips, las diferencias entre los grupos en cuanto a las
‘‘nubes’’ de APOE3 y APOE4 fueron significativas. (Clases: E3
gris oscuro y E4 gris claro).
de nuestro laboratorio5 indican que la atrofia regional y los
deterioros neurocognitivos, con la afectación consiguiente
de la función cotidiana del paciente, se producen de forma
relativamente temprana en el DCL.
Cambios moleculares en el pródromo de la EA
La EA es un trastorno neurodegenerativo caracterizado histopatológicamente por la presencia de placas neuríticas y
ovillos neurofibrilares. Para identificar la neurosusceptibilidad y los factores neuroprotectores intrínsecos a nivel
molecular, sin el efecto de confusión producido por las consecuencias patológicas posteriores, y orientarnos hacia la
prevención, hemos estudiado la expresión en más de 26.000
genes con el empleo de la tecnología de microchips en
muestras post mórtem de tejido cortical de 28 casos no
portadores de APOE4 (el denominado grupo APOE3) y 13
casos portadores de APOE46 . Dado que el genotipo APOE es
el principal factor de riesgo genético para la EA de inicio
tardío, con una odds ratio de 3,8 para la variante APOE4,
el primero de estos grupos tenía un riesgo bajo de desarrollar la enfermedad, mientras que en el segundo grupo
el riesgo de la enfermedad era alto. La media de edad en
el momento de la muerte era de 42 años y ninguno de los
cerebros presentaba una histopatología diagnóstica de EA al
fallecer el paciente. Identificamos 70 transcriptos que diferían de forma significativa en los dos grupos, utilizando un
nuevo método de ‘‘doble sustracción’’. La diferenciación
de los grupos fue significativa (fig. 1). Observamos también
que múltiples vías biológicas Kyoto estaban alteradas en el
grupo de APOE4, incluidas las involucradas en la función
mitocondrial (los genes mostraban de manera uniforme una
regulación negativa), la regulación del calcio y la reentrada
en el ciclo celular. Con el empleo de análisis más sofisticados observamos entonces que estas moléculas formaban una
74
red con múltiples conexiones entre sí y con APP y MAPT. Globalmente, nuestros resultados produjeron tres resultados
principales:
1) El estímulo más temprano para los procesos patogénicos en los individuos con E4 puede proceder de diversas
anomalías en las cascadas de señalización y los procesos
biológicos relativos a la regulación del calcio, la función
mitocondrial, las anomalías de la regulación del ciclo
celular, la apoptosis y la señalización Wnt. Varias de ellas
han sido aspectos periféricos en los debates acerca de la
patogenia de la EA; en nuestro estudio observamos que
desempeñaban un papel central. Destacaba la ausencia
en esta fase temprana del proceso de la enfermedad de
la vía amiloide canónica, lo cual indica que esta última
puede ser una cascada de procesos dentro de otra cascada.
2) Puede haber procesos protectores activos, además de los
procesos patológicos.
3) Nuestros datos indican que hay un período prodrómico
prolongado antes del inicio de la EA clínica, dado que la
media de edad de muerte de los individuos de nuestra
muestra era de 42 años.
En resumen, la importancia de este estudio radica en que
lo observado parecen ser los antecedentes del depósito de
amiloide beta y la expresión de la fosfo-tau (es decir, lo
observado en los ovillos neurofibrilares). Dado que el debate
actual sobre la patogenia de la EA se centra en si las anomalías del amiloide beta preceden a la fibrilación de tau o
viceversa, este estudio contribuye a señalar algunos mecanismos importantes que pueden preceder a ambos, y tener
por tanto una relación causal en la cascada o cascadas moleculares largas que conducen a la EA clínica derivada de
APOE4. Dado que este estudio se basó en el genotipo APOE,
aporta una de las mejores perspectivas de que disponemos
C. Conejero-Goldberg, T.E. Goldberg
hasta el momento respecto a las alteraciones iniciales de
la expresión génica que acompañan a la EA relacionada con
el APOE4. No obstante, señalamos que no hay un consenso
respecto a los mecanismos moleculares exactos a través de
los cuales el APOE4 causa en última instancia la neurodegeneración.
Esta breve revisión debe leerse como un relato aleccionador. En un intento de mejorar los tratamientos psiquiátricos,
sobre todo en la esquizofrenia, se han iniciado en este campo
búsquedas muy amplias de resultados genéticos reproducibles, biomarcadores y modelos animales. Sin embargo, tal
como ponen claramente de manifiesto los resultados de la
bibliografía de la EA, incluso con estas ventajas traslacionales, la obtención de un tratamiento eficaz está lejos de ser
automática.
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Rev Psiquiatr Salud Ment (Barc.) 2011;4(2):75—80
www.elsevier.es/saludmental
ORIGINAL
Impacto de una crisis sociolaboral en la demanda de atención
en salud mental (crisis del calzado, Elche 2004)
Carlos Jeremías Martínez Pastor a,∗ , Miguel Alfonso García Escudero a ,
Ana Martí Martínez b , Francisco Fenollar Iváñez b , Julio Quiles Lloret a
y Vicente Real Román a
a
b
USM Altabix, Hospital General Universitario de Elche, España
Psiquiatría, Hospital General Universitario de Elche, España
Recibido el 7 de julio de 2010; aceptado el 16 de febrero de 2011
Disponible en Internet el 18 de mayo de 2011
PALABRAS CLAVE
Factores
socioeconómicos;
Acontecimientos
vitales estresantes;
Desempleo;
Salud mental
KEYWORDS
Socioeconomic
factors;
Stressful life events;
Unemployment;
Mental health
∗
Resumen
Introducción: Entre diciembre de 1999 y diciembre de 2004 la industria manufacturera de calzado de Elche sufrió una disminución del empleo del 24%. En este contexto se decidió realizar
un estudio para detectar posibles variaciones en las demandas de salud mental.
Material y métodos: Se compararon las primeras consultas atendidas entre diciembre de 2001
y junio de 2002 con aquellas atendidas entre octubre de 2004 y abril de 2005. Se buscaron
diferencias en cuanto al porcentaje de derivaciones por estresores de índole laboral. En un
segundo momento se valoró el papel de los estresores laborales en los cambios detectados en
el perfil sociodemográfico de los pacientes.
Resultados y conclusiones: Se detectaron cambios en el perfil sociodemográfico (sexo y nivel de
formación), situación laboral y en el motivo de consulta. Aumentaron las primeras consultas
de los siguientes grupos: varones, con mayor nivel de formación, en paro, de baja laboral o
pensionistas, y también aquellos con problemas laborales como principal motivo de consulta
o agravando otros cuadros.
© 2010 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Impact of a social and employment crisis on the demand for mental health care
(Footwear Crisis, Elche 2004)
Abstract
Introduction: Between December 1999 and December 2004 the footwear manufacturing industry in Elche suffered a 24% fall in employment. In this context, it was decided to conduct study
to detect possible changes in the demand for mental health care.
Material and methods: The first-time consultations between December 2001 and June 2002
were compared with those seen between October 2004 and April 2005. Differences were looked
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: carlosj mtnez [email protected] (C.J. Martínez Pastor).
1888-9891/$ – see front matter © 2010 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.rpsm.2011.02.001
76
C.J. Martínez Pastor et al
for in the percentage of referrals for work-related stress factors. The role of these work-related
stress factors in the changes detected in the sociodemographic profile of the patients was also
evaluated.
Results and conclusions Changes were detected in the sociodemographic profile (gender and
education level), employment status and reason for consultation. First consultations increased
in the following groups: males, with a higher education level, unemployed, on sick leave or
pensioners, and also those with employment problems as the main reason for consultation or a
worsening of other health conditions.
© 2010 SEP y SEPB. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción
Material y métodos
En la actualidad hay un interés creciente por estudiar la relación que existe entre crisis socioeconómica y salud mental.
Aunque la impresión generalizada en el momento actual es
que una crisis económica se traducirá en un aumento de las
enfermedades mentales1 , es llamativa la ausencia de estudios en nuestro medio hasta el momento. Es por ello que
ahora cobran más importancia que nunca los datos de estudios que permitan ir más allá de las meras impresiones.
Durante mucho tiempo se ha supuesto que el cambio
económico afecta a la salud mental más allá de los trabajadores implicados en este. Durkheim2 postuló que el
cambio económico rápido provocaba varias formas de inestabilidad y conducta suicida. El estudio de Catalano3 de
1977 documentaba cómo el cambio económico se relacionaba con un incremento significativo de los acontecimientos
estresantes, lo que provocaba un aumento del estado de
ánimo deprimido. Weyerer y Wiedenmann4 en 1995 observaron asociaciones positivas entre indicadores del mercado
laboral y tasas de depresión y suicidio. También, en 1997
Pritchard5 relacionó el desempleo con la tasa de suicidios.
En el año 2000 Dooley et al6 señalaron que tasas elevadas de desempleo se relacionaban con un mayor riesgo de
depresión. En resumen, hay datos empíricos considerables
que indican que la exposición a circunstancias estresantes, en múltiples niveles de análisis, puede desempeñar un
papel importante en el inicio de los trastornos del estado
de ánimo.
Entre diciembre de 1999 y diciembre de 2004 la industria
manufacturera de calzado de Elche sufrió una disminución
del empleo del 24%, pasando de 11.415 a 8.639 trabajadores
dados de alta en la Seguridad Social. Si bien el descenso se
enmarcaba dentro de la misma tendencia a nivel provincial
y nacional, la bajada en el caso de Elche fue especialmente
aguda. De acuerdo con los datos de las oficinas del Servicio Valenciano de Empleo y Formación (SERVEF) de Elche,
el 31 de diciembre de 2004 había 13.317 parados, un 24%
más que el año anterior. Más del 40% del incremento del
paro fue atribuible directamente a las crisis del calzado,
aumentando en 1.000 los parados que habían trabajado en
dicho sector antes de perder el empleo7 . En este contexto se
decidió realizar un estudio para detectar posibles variaciones en las demandas de salud mental durante ese período,
tanto en el porcentaje de derivaciones por estresores de
índole laboral como en el perfil sociodemográfico de los
usuarios. En un segundo momento se valoró el papel de
los estresores laborales en los cambios detectados en el
perfil sociodemográfico.
La Unidad de Salud Mental de Altabix (Elche) presta atención a una población de 125.000 habitantes. La derivación
de pacientes a la misma tiene lugar mayoritariamente por
parte de los médicos de atención primaria, utilizando las
hojas de interconsulta que estos profesionales cumplimentan con información referida al motivo de la derivación,
posible diagnóstico y tratamiento aplicado.
En el contexto de un programa de coordinación con atención primaria se recogió una primera oleada de derivaciones
a salud mental entre los meses de de diciembre de 2001 y
junio de 20028 . Los datos recogidos se referían a la actividad del médico de familia (tipo de derivación, tratamientos,
latencia de tratamiento), al tipo de patología derivada, a la
coordinación con salud mental y al perfil sociodemográfico
del paciente. Dos años más tarde, una serie de observaciones iniciales nos hicieron plantearnos la hipótesis de que
el tipo de demanda asistencial a nuestra unidad estaba
modificándose en relación con una serie de acontecimientos referidos a la crisis del calzado que se estaba viviendo
en la comarca del Vinalopó9 . Por este motivo se decidió
realizar una segunda oleada para compararla con la primera. Se planteó la hipótesis principal de que un periodo
de crisis económica en nuestra área sanitaria se relacionaba
con el aumento en salud mental de usuarios con estresores de índole laboral. Se obtuvo la información referida a
todas las derivaciones recibidas en la unidad de salud mental durante dos periodos de seis meses. El primer período se
extendía desde diciembre de 2001 a junio de 2002 y el
segundo desde octubre de 2004 hasta abril de 2005.
En el momento de la recepción de la interconsulta en
la unidad de salud mental se cumplimentaba por el clínico
un cuestionario diseñado al efecto por los investigadores
destinado a recoger información referida a los datos sociodemográficos y a las posibles motivaciones subyacentes a
la demanda de atención en la unidad de salud mental. Se
establecieron los siguientes tipos de motivaciones para la
demanda: presencia de problema laboral directo, problema
laboral indirecto, problema familiar, problema de pareja,
problema médico, problema social, problema académico,
otro tipo de problema. Se consideraba el caso como problema laboral directo cuando la demanda se refería única
y exclusivamente a un problema en el ámbito laboral, con
independencia del diagnóstico que realizaba el clínico. Se
consideraba problema laboral indirecto cuando un problema
en el ámbito laboral se sumaba a problemas en otros ámbitos o agravaba lo que se consideraba el motivo de consulta
principal.
Impacto de una crisis sociolaboral en la demanda de atención en salud mental (crisis del calzado, Elche 2004)
Tabla 1
77
Características sociodemográficas de la muestra
Primera oleada
Segunda oleada
Sexo (varones/mujeres)
Edad (años) media ± DE
87/230 (27,4%/72,6%)
51,24 ± 17,9
137/250 (35,4%/64,6%)
45,99 ± 17,7
Estado civil
Soltero
Casado/en pareja
Separado/divorciado
Viudo
57 (26,3%)
121 (55,8%)
25 (11,5%)
14 (6,5%)
112 (34,6%)
156 (48,1%)
33 (10,2%)
23 (7,1%)
Nivel de estudios
Sin estudios
Lee y escribe
Primarios
Graduado
Secundarios
Superiores
17 (7,9%)
40 (18,6%)
96 (44,7%)
7 (3,3%)
35 (16,3%)
20 (9,3%)
19
48
83
66
67
29
(6,1%)
(15,4%)
(26,6%)
(21,2%)
(21,5%)
(9,3%)
Situación laboral
Activo
Paro
Baja
Pensionista
Estudia
Ama de casa
76
20
27
26
16
49
84
39
67
56
28
49
(26%)
(12,1%)
(20,7%)
(17,3%)
(8,7%)
(15,2%)
Tipo de convivencia
Solo
Familia
Con pareja
Familia de origen
23 (10,6%)
149 (68,7%)
28 (12,9%)
17 (7,8%)
(35,5%)
(9,3%)
(12,6%)
(12,1%)
(7,5%)
(22,9%)
En cuanto al análisis estadístico de los datos recogidos,
en primer lugar se realizó una estadística de tipo descriptivo
para obtener una visualización de la población motivo de
estudio. Para el análisis de las variables cualitativas y de la
homogeneidad de las muestras se utilizó la prueba de la chi
cuadrado de Pearson. Para la comparación de las medias se
usó la prueba de la t de Student. Los datos fueron analizados
con el software SPSS versión 15.0.
Resultados
Se recogieron un total de 704 interconsultas, 317 en la
primera oleada y 387 en la segunda. Las características
sociodemográficas de ambos grupos de usuarios vienen reflejadas en la tabla 1.
Cuando se analizó la muestra en su conjunto buscando la
existencia de diferencias estadísticamente significativas en
el perfil sociodemográfico entre ambas oleadas se detectaron cambios entre las dos. En cuanto a sexos, la distribución
de mujeres bajó en la segunda oleada (72,6% en la primera y
64,6% en la segunda), mientras que el porcentaje de varones
pasó del 27,4 al 35,4 (chi < 0,024). En cuanto al nivel de formación, el porcentaje de usuarios con el graduado y estudios
secundarios creció (del 3,3 al 21,2% en el primer caso y del
16,3 al 21,5% en el segundo), mientras que el de aquellos con
menor nivel de formación (sin estudios, lee y escribe y con
estudios primarios) descendió del 71,2 al 48,1%. Acerca de
33 (10,3%)
151 (47,3%)
75 (23,5%)
60 (18,8%)
la situación laboral, aumentaron aquellos usuarios de baja,
en paro y pensionistas (chi < 0,012).
Por lo que respecta a los motivos de la demanda, resultó
estadísticamente significativa (chi<0,000) la diferencia de
porcentajes de usuarios que presentaban problemas laborales indirectos, que pasó del 7,2 al 17,3%. El porcentaje de
usuarios con problema laboral directo aumentó (del 6,9 al
10,8%) si bien la diferencia no fue estadísticamente significativa. En cuanto al resto de problemas, solo se hallaron
diferencias significativas en cuanto a los problemas médicos,
que disminuyeron del 19 al 10,3%.
Al analizar el subgrupo de usuarios que se encontraba en
situación laboral distinta de la de pensionista (n = 528), se
obtuvo una diferencia estadísticamente significativa entre el
porcentaje de usuarios que acudía a demanda de atención en
la primera oleada por un problema laboral directo y el porcentaje de ellos que lo hacía en la segunda oleada que fue
de aproximadamente el doble (del 8,4 al 15,1%; chi<0,019).
Por otro lado, el porcentaje de usuarios que presentaban
como motivo de la demanda un problema laboral indirecto
pasó del 7,2% en la primera oleada al 24% en la segunda
(chi < 0,000) (tabla 2).
Al analizar las diferencias entre oleadas en el subgrupo
de usuarios con problema laboral directo, la única diferencia
estadísticamente significativa se refirió al grado de formación. Por estudios, aumentó el porcentaje de graduados (del
4,8 al 37,8%), con estudios secundarios (19,0 al 24,3%) y
universitarios (del 1,7 al 6,9%). Disminuyeron aquellos con
78
Tabla 2
C.J. Martínez Pastor et al
Frecuencia de problema laboral en no pensionistas
Problema laboral
Primera oleada
Segunda oleada
Directo
No
Sí
228 (91,6%)
21 (8,4%)
237 (84,9%)
42 (15,1%)
Indirecto
No
Sí
231 (92,8%)
18 (7,2%)
212 (76,0%)
67 (24,0%)
Tabla 3 Nivel formativo de los que presentan problema
laboral directo
Nivel de formación
Sin estudios
Lee y escribe
Primarios
Graduado
Secundarios
Superiores
Primera oleada
1
0
14
1
4
1
(4,8%)
(0,0%)
(66,7%)
(4,8%)
(19%)
(4,8%)
Segunda oleada
1
1
8
14
9
4
(2,7%)
(2,7%)
(21,6%)
(37,8%)
(24,3%)
(10,8%)
Tabla 4 Nivel formativo de los que presentan problema
laboral indirecto
Nivel de formación
Primera oleada
Sin estudios
Lee y escribe
Primarios
Graduado
Secundarios
Superiores
2 (10,0%)
1 (5,0%)
11 (55,0%)
0
4
2
Segunda oleada
0 (0,0%)
6 (9,8%)
18 (29,5%)
12
16
9
estudios primarios e inferiores (del 66,7 al 21,6%), siendo los
resultados significativos (chi<0,014) (tabla 3).
En el subgrupo de problema laboral indirecto, de nuevo
las únicas diferencias estadísticamente significativas se refirieron al nivel de formación. Aumentan los que leen y
escriben (del 5,0 al 9,8%), los graduados (del 0 al 19,7%),
con estudios secundarios (del 20 al 26,2%) y universitarios
(del 10 al 14,8%), bajan los sin estudios (del 10 al 0%) y con
estudios primarios (del 55 al 29,5%). Agrupados aquellos
con estudios primarios o inferiores, pasan del 70 al 40% y
aquellos con el graduado o estudios superiores pasan del 30
al 60% (chi < 0,018) (tabla 4).
En cuanto a la situación laboral, los resultados no fueron significativos. En aquellos con problema laboral directo
la tendencia parecía ser que disminuían los activos, aumentando los de baja y los de paro reciente y largo. En cuanto
a los que presentaban un problema laboral indirecto, parecía que disminuían los que estaban en paro reciente y largo
y los estudiantes, mientras aumentaban los que están de
baja y los pensionistas. El porcentaje de activos se mantuvo
constante.
Discusión
Un amplio corpus de investigación indica que la exposición a experiencias vitales estresantes puede constituir un
importante vínculo entre el entorno social y el riesgo
de padecer trastornos del estado de ánimo10—13 . Los
acontecimientos vitales agudos son factores estresantes
diferenciados y observables, mientras que el estrés crónico
se refiere a problemas continuos que pueden dividirse entre
unos mayores y relacionados con el rol, y otros menores
que suelen denominarse problemas cotidianos14 . La literatura sobre el estrés identifica los macrofactores estresantes
como un subtipo diferente de estrés15 . Los macrofactores
estresantes son los factores estresantes sistemáticos y a
gran escala, como por ejemplo los cambios y las recesiones
económicas importantes. Los indicadores agregados de este
tipo de cambios se han relacionado también con las tasas de
problemas de salud mental16 .
Los resultados del presente estudio apuntan a una relación directa entre un período de crisis económica y el
aumento de demandas en salud mental por problemas laborales, que resultan ser el doble cuando se trata del único
motivo de la derivación y del triple cuando forman parte
de la demanda o agravan la misma. De una oleada a otra
aumentó el porcentaje de varones y de usuarios con el graduado y estudios superiores. También creció el porcentaje
de usuarios de baja y en paro de corta y larga duración.
Diferentes autores han mostrado que el desempleo es un
factor que afecta a la salud mental17 , hallándose diferencias según el perfil social de los individuos. En el estudio
de Breslin y Mustard14 el desempleo era causa de estrés y de
depresión en adultos de 31-50 años, mientras que el hallazgo
no se repitió en jóvenes de 18-30 años, apuntan los autores
que posiblemente debido a la ausencia de cargas familiares
y a no considerar la posibilidad de haber quedado excluidos
definitivamente del mercado laboral. Artazcoz et al18 mostraron que el desempleo tenía mayor repercusión sobre la
salud mental de los hombres, relacionándose con sus responsabilidades familiares y la clase social. Mientras que en los
hombres el matrimonio empeoraba su respuesta psicológica
al desempleo, en las mujeres, el estar casada y con hijos
actuaba como factor protector frente al estrés que supone
perder el trabajo.
Cuando se analizó el conjunto de usuarios con problemas laborales, fueran directos o indirectos, se observó que
aparecía la misma tendencia que en la muestra sin aplicar ningún filtro en cuanto al aumento en el porcentaje
de varones, aunque en este caso no era estadísticamente
significativa. En cuanto al grado de formación, el cambio
era similar al de la muestra completa, en el sentido de
aumentar el porcentaje de graduados y con estudios superiores y disminuir el de aquellos con menor formación. Para
el análisis de estos datos hay que tener en cuenta que el
nivel educativo de la población de Elche es más bajo que el
del conjunto de España y posiblemente se relacione con la
importancia de la clase trabajadora en su población, ya se
compare con el resto de la provincia o de España. Este bajo
nivel de cualificación caracteriza a sectores intensivos en
mano de obra, donde ciertas profesiones se aprenden con
la práctica y frecuentemente en el mismo hogar, dándose
la incorporación al mercado laboral en edades tempranas.
En relación con la media nacional Elche tiene un 5% más
de población sin estudios o con estudios primarios y un 10%
menos con estudios. Según el INEM, el paro descendió entre
los titulados superiores y creció en el resto, especialmente
en aquellos con estudios primarios o inferiores. De manera
Impacto de una crisis sociolaboral en la demanda de atención en salud mental (crisis del calzado, Elche 2004)
que el aumento de las demandas por problemas laborales
no se debió a aquellos que se suponía presentaban mayores tasas de paro. Para explicar este dato estimamos que se
deberían considerar otros factores, como la forma de afrontamiento del individuo (por ejemplo, la percepción de una
pronta reincorporación al mundo laboral) o cómo afecta la
caída en el empleo en un sector clave de una comunidad al
resto de los sectores de dicha comunidad.
Un dato que también merece ser analizado es la ausencia
de diferencias estadísticamente significativas entre ambas
oleadas en la situación laboral de aquellos que presentaban problemas laborales, ya fueran directos o indirectos.
Aunque hubo un aumento en el porcentaje de usuarios con
problemas laborales, no se detectaron diferencias en su
estatus laboral, de manera que no se evidenció un aumento
de parados, pese a los datos del INEM. Aunque deberíamos
ser cautos en su análisis debido a la economía sumergida,
dicha falta de correspondencia apunta a que el aumento de
la demanda debida a la crisis no se relaciona directamente
con la pérdida de empleo, por lo que para su explicación
se deben tomar en cuenta factores más complejos que la
simple correspondencia entre paro y demanda en salud mental. Por un lado, se tendrían que considerar todas aquellas
demandas relacionadas con problemas laborales pero ajenas a la clínica, como puede ser la necesidad de informes
con fines legales (por ejemplo, solicitar pensiones por discapacidad o demandas a la empresa). Otra parte de la
demanda podría explicarse mediante lo que Ortiz Lobo y
de la Mata Ruiz definen como colonización psiquiátrica de
la vida cotidiana19,20 , donde situaciones de dolor y sufrimiento legítimos son descontextualizadas de la biografía del
individuo, de su entorno social, y son recodificados como
problemas a los que corresponde una respuesta sanitaria. De
esta manera la salud mental se puede convertir en una coartada individualizada frente a situaciones sociales injustas,
respaldando el debilitamiento de las redes tradicionales de
contención o llenando el vacío que dejan otras instituciones
o agencias del estado en proceso de derribo: prejubilados
en busca de pensión, víctimas de relaciones laborales injustas que el propio sindicato conduce a los centros de salud
mental... Los mismos autores apuntan otro riesgo que corre
la salud mental, que es el de fomentar un adaptacionismo,
donde el diagnóstico transfiere la causa del malestar del
individuo del ambiente al organismo que no se ajusta, de
manera que es responsabilidad del individuo adaptarse a la
nueva situación, por muy injusta que sea. Es probable que
en nuestra área, a consecuencia de la crisis aumentaran los
casos de una patología de nuevo diagnóstico como el mobbing, las preocupaciones ante un horizonte laboral incierto
o simplemente empeoraron las condiciones laborales. Thorlacius y Olafsson21 describieron cómo las fluctuaciones en
las tasas de desempleo se correspondían con un aumento
en la incidencia de pensiones de discapacidad física o mental. Concluían que aunque la salud física y mental son los
mayores determinantes en la incidencia de las pensiones
de discapacidad, hay fluctuaciones marginales que parecen
relacionarse con factores ambientales en el mercado de trabajo, especialmente la tasa de desempleo.
Una de las limitaciones de este estudio es metodológica, pues no se usó una muestra de control que detectara
un efecto de cohorte ni se consideraron hipótesis alternativas a la crisis económica en el cambio en la demanda.
79
Cabe señalar que durante el período del estudio no varió el
tamaño de la población atendida ni los dispositivos de atención. El presente trabajo se centró en la demanda en salud
mental y no en la patología mental propiamente dicha, por
lo que no se pudieron establecer paralelismos entre crisis
económica y psicopatología; tampoco se valoraron factores relacionados con el tipo de trabajo ni la relación del
usuario con la crisis del calzado ni si la demanda no era
clínica, siendo estas las principales limitaciones del estudio. Sin embargo, sí se pudo establecer la coincidencia en
el tiempo de la crisis en el sector del calzado y el cambio
del perfil de la demanda y del usuario en nuestra unidad
de salud mental y cómo el cambio en el perfil del usuario
fue debido al menos parcialmente a aquellos con problemas
laborales.
Con los datos del presente estudio estimamos que no se
puede reducir la crisis económica a un macrofactor estresante origen de psicopatología susceptible de tratamiento,
sino que debería ser considerada como el origen de una serie
de demandas en salud mental que solo en parte tendrían
una relación directa con la clínica. De esta manera nuestro horizonte se amplía, pues por un lado tenemos el estrés
y otra psicopatología relacionada con problemas laborales,
por otro lado demandas que no tienen que ver con la práctica
clínica, y en medio, la colonización de la vida cotidiana por
una psiquiatría que difumina los límites de la enfermedad y
en consecuencia nuestras competencias.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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ORIGINAL
Comorbilidad psiquiátrica en una muestra de pacientes con
dependencia de opiáceos tratados con buprenorfina sublingual en
régimen de comunidad terapéutica
Francisco González-Saiz a , Óscar M. Lozano Rojas b,∗ , Juana Martín Esteban c ,
Izaskun Bilbao Acedos c , Rosario Ballesta Gómez c y Josefa Gutiérrez Ortega c
a
Unidad de Salud Mental Comunitaria Villamartín, UGC Hospital de Jerez (Cádiz), España
Departamento de Psicología Clínica, Experimental y Social. Universidad de Huelva, Huelva, España
c
Fundación Andaluza para la Atención a las Drogodependencias, FADAIS (Sevilla), Sevilla, España
b
Recibido el 9 de julio de 2010; aceptado el 27 de enero de 2011
Disponible en Internet el 19 de mayo de 2011
PALABRAS CLAVE
Buprenorfina;
Dependencia de
opiáceos;
Trastorno
psiquiátrico;
Comunidad
terapéutica
∗
Resumen
Introducción: El objetivo de este trabajo es estimar la prevalencia de casos psiquiátricos en
una muestra de pacientes con dependencia de opiáceos tratados con buprenorfina sublingual en régimen de comunidad terapéutica y describir su evolución durante el primer mes
de tratamiento.
Métodos: Estudio observacional, longitudinal prospectivo. Se seleccionó a 119 pacientes con
dependencia a opiáceos, de los que 46 aceptaron iniciar tratamiento con buprenorfina. Por
motivos organizacionales, la evaluación psicopatológica se realizó a 36 de estos pacientes. Los
instrumentos de medida empleados fueron la MINI, el GHQ-28, el IPDE y el TECVASP.
Resultados: La prevalencia observada de cualquier trastorno psiquiátrico fue del 78%. La prevalencia de diagnósticos en el Eje I es del 69,4%. La prevalencia de casos en el Eje II es del
58,3%. Un 50% de los pacientes presentaban simultáneamente trastornos en el Eje I y en el
Eje II. Los pacientes con trastornos psiquiátricos del Eje I presentan una reducción significativa
en las puntuaciones medias de la escala GHQ-28, y en las subescalas B (ansiedad/angustia), C
(disfunción social) y D (depresión) del GHQ-28. Entre los pacientes sin trastornos psiquiátricos
en el Eje I, las diferencias observadas al mes del tratamiento no son significativas. En ambos
grupos de pacientes se observa una mejora de la calidad de vida, si bien estos cambios son de
menor magnitud en el grupo con trastornos psiquiátricos.
Discusión: Los resultados de este estudio señalan una frecuencia muy elevada de trastornos
psiquiátricos. Por ello, se hace necesario explorar activamente la psicopatología siempre que
evaluemos a un paciente drogodependiente.
© 2010 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (Ó.M. Lozano Rojas).
1888-9891/$ – see front matter © 2010 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.rpsm.2011.01.003
82
F. González-Saiz et al
KEYWORDS
Buprenorphine;
Opiate dependency;
Psychiatric disorder;
Therapeutic
community
Psychiatric comorbidity in a sample of opiate-dependent patients treated with
sublingual buprenorphine in a therapeutic community regime
Abstract
Introduction: The purpose of this work is to estimate the prevalence of psychiatric cases in a
sample of opiate-dependent patients treated with sublingual buprenorphine in a therapeutic
community regime, and to describe their progress during the first month of treatment.
Methods: An observational, longitudinal, prospective study was conducted. Of the 119
opiate-dependent patients selected, 46 agreed to start treatment with buprenorphine. For organisational reasons, the psychopathological assessment was carried out on 36 of these patients.
The measurement tools used were the MINI, GHQ-28, IPDE and Assessment of the Quality of Life
in Psychoactive Substance Addicts (TEQLASP).
Results: The prevalence rate of any psychiatric disorder was 78%. The prevalence of Axis I
diagnoses was 69.4%. The prevalence of cases in Axis II was 58.3%, and 50% of patients had
concomitant Axis I and Axis II disorders. The patients with Axis I psychiatric disorders showed
a significant reduction in the mean scores of the GHQ-28 scale, and in the B (anxiety/unease),
C (social dysfunction), and D (depression) subscales of the GHQ-28. The differences observed
between the patients with no psychiatric disorders after one month of treatment were not
significant. An improvement in the quality of life wad observed in both groups, although these
changes were of a lower magnitude in the group with psychiatric disorders.
Discussion: The results of this study show a very high frequency of psychiatric disorders. For this
reason, psychiatric illness must be actively looked for whenever we assess a drug-dependent
patient.
© 2010 SEP y SEPB. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción
La buprenorfina es un opioide semisintético derivado de
la tebaína, ampliamente usado como analgésico. Jasinski1
fue el primero en estudiar su utilidad en la reducción de
los síntomas de abstinencia de opiáceos. La buprenorfina
es un agonista parcial de los receptores opioides ␮ y un
antagonista de los receptores opioides ␬2. Su eficacia como
fármaco para el tratamiento de la dependencia de opiáceos
está ampliamente documentada2 . Aunque los indicadores
de efectividad de la buprenorfina son similares a los de la
metadona, la buprenorfina sublingual aporta un incremento
en la seguridad debido al denominado «efecto techo». Esto
implica que el efecto opioide y la potencial depresión respiratoria no se incrementan linealmente más allá de una dosis
de 24 mg/día3 . La introducción de la buprenorfina en los
programas de tratamiento, junto con la vigencia de la metadona, permite que puedan abordarse de forma diferencial
distintos perfiles de pacientes. Este fármaco está comercializado en forma de dos preparados de administración
sublingual; Subutex® (buprenorfina en comprimidos de 2 y
8 mg) y Suboxone® (combinación de buprenorfina/naloxona
con ratio 4/1). Mientras que este fármaco lleva años prescribiéndose en la mayoría de los países de nuestro entorno,
en nuestro país aún está en vías de implantación.
La prevalencia de la comorbilidad psiquiátrica en pacientes con dependencia de opiáceos es muy variable en función
de las muestras estudiadas y los instrumentos empleados,
oscilando entre un 47 y un 93%, siendo los trastornos depresivos y de ansiedad, así como los trastornos de personalidad
límite y antisocial los diagnósticos más frecuentes4 . Aunque un número importante de estudios se han centrado en
muestras de pacientes en tratamiento con metadona5 , aún
hay pocos trabajos que aborden la psicopatología de los
pacientes en programas de tratamiento con buprenorfina.
Más que estimar las prevalencias, la mayoría de ellos han
estudiado la psicopatología como un factor predictor de
la respuesta al tratamiento6—8 . Hasta el momento, no se
conocen trabajos publicados que estimen la prevalencia de
trastornos psiquiátricos en pacientes en programa de tratamiento con buprenorfina en un dispositivo en régimen de
ingreso.
El objetivo de este trabajo es estimar la frecuencia de
casos psiquiátricos en una muestra de pacientes con dependencia de opiáceos tratados con buprenorfina sublingual en
comunidad terapéutica y describir su evolución durante el
primer mes de tratamiento, medido en términos de reducción sintomática y mejoría funcional (calidad de vida). Los
datos analizados en este trabajo forman parte de un estudio más amplio en el que se evalúa la efectividad del
tratamiento con buprenorfina para apoyar la retirada de
metadona, y cuyos resultados pueden consultarse9,10 .
Pacientes y métodos
Se trata de un estudio observacional (descriptivo), longitudinal prospectivo y abierto (diseño antes-después). Se
utilizó un procedimiento de muestreo consecutivo no probabilístico. El protocolo del estudio fue aprobado por
el Comité Autonómico de Ensayos Clínicos de Andalucía
(CAEC) y se ha realizado de acuerdo con la Declaración de
Helsinki.
El estudio ha tenido un período de observación clínica
máximo de 3 meses para cada paciente. Dado que la mayoría
de los sujetos concluyen el proceso de transferencia de uno
a otro opiáceo en un mes aproximadamente, la primera evaluación de la respuesta al fármaco tiene lugar a las cuatro
Comorbilidad psiquiátrica en una muestra de pacientes con dependencia de opiáceos
semanas del inicio de su tratamiento, comparándose con los
datos basales obtenidos en la evaluación previa al mismo.
La evaluación de los trastornos psiquiátricos comórbidos
se realizó mediante una entrevista clínica con el paciente
entre los días 30 y 45 desde su ingreso en la comunidad
terapéutica. La elección de este marco temporal tuvo como
objetivo mejorar la fiabilidad del diagnóstico de los trastornos de la personalidad (Eje II) y descartar los síntomas
psicopatológicos más directamente atribuibles a la intoxicación o al síndrome de abstinencia.
El tratamiento con buprenorfina se ofreció a todos aquellos pacientes que ingresaban en la comunidad terapéutica
con una dosis menor o igual a 80 mg/día de metadona y en
los que se valoró clínicamente la posibilidad de iniciar una
retirada paulatina de este fármaco durante su ingreso. Del
total de pacientes seleccionados (119), 46 de ellos aceptaron iniciar tratamiento con buprenorfina pero la evaluación
psicopatológica solo fue posible en 36 de ellos por motivos
de índole organizativa. Los 73 restantes decidieron continuar en tratamiento con metadona. Los procedimientos
de reducción de las dosis de metadona y de inducción con
buprenorfina que empleamos en este estudio pueden consultarse en otros trabajos ya publicados9,10 .
Los criterios de inclusión fueron los siguientes: a) diagnóstico de «dependencia de opiáceos en terapéutica con
agonistas» según criterios DSM-IV-TR actualmente en programa de tratamiento con metadona en su centro derivador
de referencia; b) tomar una dosis máxima diaria de metadona de 40 mg/día durante una semana antes de la inducción
a buprenorfina; c) paciente que fuese a iniciar o que actualmente se encuentre en «fase de retirada» del programa de
tratamiento con metadona, valorado mediante juicio clínico, y d) firmar el consentimiento informado. Los criterios
de exclusión fueron: a) sujetos con cargos judiciales pendientes y con expectativas de iniciar el cumplimiento de la
pena en los próximos 6 meses; b) mujeres embarazadas o
en período de lactancia, y c) dosis de metadona superiores
a 80 mg/día.
El estadístico de contraste utilizado para la comparación entre la evaluación basal y al mes de tratamiento fue
la prueba no paramétrica de Wilcoxon, dado el reducido
tamaño de los grupos (con y sin trastornos psiquiátricos).
El cálculo del tamaño del efecto se ha realizado con el estadístico d de Cohen11 .
Instrumentos de medida
Para la evaluación de los principales diagnósticos del Eje I
del DSM-IV-TR empleamos la Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI)12 . Ha sido validada en nuestro
medio13,14 y se ha mostrado útil en el diagnóstico de
la comorbilidad psiquiátrica en pacientes con dependencia de opiáceos15 . Como medida global de «severidad» de
«psicopatología general» usamos la puntuación total del
General Health Questionnaire (GHQ-28)16,17 .
Para la identificación de los trastornos de personalidad
(Eje II) utilizamos la versión completa del International
Personality Disorder Examination (IPDE)18 . En el presente
estudio fue utilizada siguiendo los criterios DSM-IV-TR.
El Test para la Evaluación de la Calidad de Vida en Adictos
a Sustancias Psicoactivas (TECVASP)19 es una escala autoadministrada compuesta por 22 ítems y tiene por objetivo
83
conocer cómo repercute la adicción a sustancias sobre el
desarrollo de la vida diaria de las personas, evaluando los
componentes de la salud física, psicológica y social. Se trata
de un instrumento de calidad de vida específico para población drogodependiente y se fundamenta en el concepto
biaxial de la adicción de Edwards y Gross20 . Las puntuaciones
bajas en esta escala se corresponden con una peor calidad
de vida y las puntuaciones altas con una alta calidad de
vida.
Resultados
Los 36 pacientes que iniciaron tratamiento con buprenorfina
y que fueron evaluados son varones con una edad media de
37,6 años (dt = 7,1). El 68,4% de la muestra solo tiene estudios primarios; el 65,2% de la misma está desempleado y un
48,9% de los sujetos tiene antecedentes legales. El 52,8%
manifestaba haber consumido opiáceos durante el mes previo al ingreso y el tiempo medio que llevaban consumiendo
era de 15,8 años (dt = 5,8). Con relación a otras sustancias
de abuso consumidas durante el mes previo, un 63,9% había
consumido alcohol y cocaína, y un 55,6% cannabis. Antes
del inicio del tratamiento, en la muestra de pacientes que
inicia la inducción a buprenorfina, la puntuación media en
la escala GHQ-28 es inferior a la de los sujetos que deciden continuar en metadona (9,7 y 12,7, respectivamente),
siendo esta diferencia estadísticamente significativa.
En conjunto, la prevalencia observada de cualquier trastorno psiquiátrico fue del 78% (casos en los que el paciente
presenta al menos un diagnóstico en los Ejes I o II, no incluidos los trastornos por uso de sustancias). En la tabla 1 se
presentan las frecuencias relativas de cada uno de los trastornos del Eje I y II. La prevalencia observada de diagnósticos
en el Eje I es del 69,4%, siendo los más frecuentes los trastornos afectivos y los de ansiedad, llamando la atención los
casos de riesgo de suicidio y los episodios maníacos previos.
La prevalencia de casos en el Eje II es del 58,3%, siendo los
más frecuentes los trastornos límite y antisocial. Es de destacar la presencia de trastornos mixtos de la personalidad
(«no especificados»). Un 50% de los pacientes presentaban
simultáneamente trastornos en el Eje I y en el Eje II.
Como puede verse en la tabla 2, los pacientes con
trastornos psiquiátricos del Eje I presentan una reducción
estadísticamente significativa en las puntuaciones medias
totales de la escala GHQ-28. También se observa una reducción significativa en las puntuaciones de las subescalas B
(ansiedad/angustia), C (disfunción social) y D (depresión)
del GHQ-28. En todos estos casos, el estadístico d de Cohen,
que estima el tamaño del efecto, toma valores superiores a
0,8 («grande»). Destaca el caso de la subescala de depresión,
en la que se observa una reducción superior al 62%. Entre los
pacientes sin trastornos psiquiátricos en el Eje I (tabla 3),
las escasas diferencias observadas al mes del tratamiento,
no alcanzan la significación estadística.
En las tablas 2 y 3 puede observarse también que tanto
en el grupo de pacientes con trastornos en el Eje I, como
en el que no los presenta, se produce un incremento en
las puntuaciones de la escala de calidad de vida, si bien
estos cambios son menor magnitud en el grupo con trastornos psiquiátricos y sus valores medios al finalizar el mes de
tratamiento son indicativos de un peor estado.
84
Tabla 1
F. González-Saiz et al
Distribución de frecuencias de los trastornos psiquiátricos —Eje I o II— (n = 36)
Diagnóstico
N
Trastornos psiquiátricos del Eje I
Tr. depresivo mayor actual
Tr. depresivo mayor recidivante
Tr. depresivo mayor con síntomas melancólicos
Tr. estado del animo con síntomas psicóticos
Tr. distímico actual
Riesgo de suicidio (leve + alto)
Episodio maníaco actual
Episodio maníaco pasado
Episodio hipomaníaco actual
Tr. angustia actual
Tr. ansiedad generalizada
Agorafobia
Fobia social
Tr. obsesivo compulsivo
Tr. estrés postraumático
Tr. psicótico previo
Tr. psicótico actual
Anorexia nerviosa tipo restrictivo
Anorexia nerviosa tipo purgativo
Bulimia nerviosa
Total pacientes con trastornos psiquiátricos del Eje I
0
0
0
0
10
11
0
8
0
2
13
8
3
0
1
1
1
0
0
1
25
Trastornos psiquiátricos del Eje II
Tr. paranoide
Tr. esquizoide
Tr. esquizotípico
Tr. antisocial
Tr. límite
Tr. histriónico
Tr. narcisista
Tr. evitativo
Tr. obsesivo-compulsivo de la personalidad
Tr. mixto de la personalidad
Total pacientes con trastornos psiquiátricos del Eje II
Total pacientes con trastornos psiquiátricos del Eje I o II
1
0
0
11
6
1
0
5
1
9
21
28
Porcentaje
IC 95%
27,8%
30,6%
12,4% - 43,1%
10,1% - 39,9%
22,2%
7,9% - 36,5%
−2,3%
19,6%
7,9%
−1,1%
5,6%
36,1%
22,2%
8,3%
-
13,4%
52,6%
36,5%
17,8%
2,8%
2,8%
2,8%
−2,8% - 8,4%
−2,8% - 8,4%
−2,8% - 8,4%
2,8%
69,4%
−2,8% - 8,4%
53,6% - 85,3%
2,8%
−2,8% - 8,4%
30,5%
16,7%
2,8%
10,1% - 39,9%
2,9% - 23,1%
−2,8% - 8,4%
13,9%
2,8%
25%
58,3%
78%
1,5% - 20,2%
−2,8% - 8,4%
10,1% - 39,9%
41,4% - 72,3%
63,5% - 92,0%
Tabla 2 Evolución de las medidas de severidad de síntomas psicopatológicos y de calidad de vida para pacientes con trastornos
en el Eje I (n = 25)
Grupo con trastornos en el Eje I
Momento
basal (dt)
Al mes m
(dt)
Escala GHQ-28
Subescala A (síntomas somáticos)
Subescala B (ansiedad/angustia)
Subescala C (disfunción social)
Subescala D (depresión)
9,96
2,16
2,8
2,52
2,48
2,92
1,24
1
0,36
0,32
Escala TECVASP (calidad de vida)
0,51 (0,7)
(9,2)
(2,6)
(2,6)
(2,8)
(2,9)
(4)
(1,9)
(1,6)
(0,9)
(0,6)
0,8 (0,6)
Dif. medias
7,04
0,92
1,8
2,16
2,16
IC 95%
(9,6) 11,00
(2,8)−0,27
(2,7) 0,68
(2,9) 0,96
(2,9) 0,95
−0,29 (0,8)
-
3,67
2,11
2,92
3,36
3,37
−0,68 - 0,04
Z
d de
Cohen
−3,074*
−1,074
−2,785*
−3,029*
−3,029*
0,992
0,404
0,833
1,039
1,032
−1,749
0,460
Categorías de interpretación del tamaño del efecto en función de los valores de la d de Cohen; 0,2-0,5: «pequeño»; 0,6-0,8: «mediano»;
más de 0,8: «grande».
p < 0,01.
Comorbilidad psiquiátrica en una muestra de pacientes con dependencia de opiáceos
85
Tabla 3 Evolución de las medidas de severidad de síntomas psicopatológicos y de calidad de vida para pacientes sin trastorno
en el Eje I (n = 11)
Grupo sin trastornos en el Eje I
Momento basal (dt)
Al mes m (dt)
Escala GHQ-28
Subescala A (síntomas somáticos)
Subescala B (ansiedad/angustia)
Subescala C (disfunción social)
Subescala D (depresión)
2,82
1,1
0,73
0,55
0,45
3,91
1
1,64
1,1
0,18
Escala TECVASP (calidad de vida)
0,82 (0,6)
(3,3)
(1,6)
(1,5)
(1,2)
(1,2)
(4,4)
(1,6)
(2,3)
(1,3)
(0,4)
1,3 (0,7)
Dif. medias
−1,09
−0,09
−0,91
−0,55
0,27
(4,5)
(2,2)
(1,8)
(1,6)
(1,3)
IC 95%
−4,11
−1,36
−2,13
−1,64
−0,63
-
1,94
1,55
0,31
0,55
1,18
−0,48 (0,5) −0,79 - −0,15
Z
d de Cohen
−0,985
−0,073
−1,549
−0,828
−0,378
0,280
0,063
0,469
0,439
0,302
−2,446*
0,767
* p < 0,05;
Categorías de interpretación del tamaño del efecto en función de los valores de la d de Cohen; 0,2-0,5: «pequeño»; 0,6-0,8:
«mediano»; más de 0,8: «grande»)
Discusión
Los resultados de este estudio señalan una frecuencia muy
elevada de trastornos psiquiátricos, coherente con los datos
de la literatura6,21,22 para pacientes que se encuentran en
tratamiento con agonistas. Entre los casos con trastornos
del Eje I destaca la escasa frecuencia de trastornos psicóticos, sobre todo si tenemos en cuenta que el consumo de
sustancias entre pacientes con esquizofrenia es elevado23 .
Una posible explicación a este hallazgo puede deberse
a que en Andalucía la red asistencial pública de drogodependencias y la red de salud mental están separadas
administrativamente, lo que determina que el perfil de
pacientes con comorbilidad (patología dual) atendidos en
cada una de ellas, puede ser diferente. Entre los trastornos del Eje II, las frecuencias más altas para los trastornos
límite y antisocial son también consistentes con los datos
de la literatura24 y constituyen un factor de mal pronóstico
muy determinante.
Al mes de iniciado el tratamiento, los pacientes con trastornos en el Eje I experimentan una mejoría en la gravedad
de los síntomas psicopatológicos más clara que los pacientes
sin trastorno psiquiátrico asociado. Dado que en el grupo con
comorbilidad, como es lógico, los valores basales eran más
desfavorables, pensamos que este cambio podría deberse,
en parte, a una mejoría clínica genuina y, en parte, a un
fenómeno de regresión a la media que no podemos descartar al tratarse de un estudio abierto y no controlado. Sí nos
llama la atención la magnitud de la mejoría en la escala de
síntomas depresivos, aunque este dato es coherente con los
observados por Gerra et al6 en otras muestras de pacientes
en tratamiento con buprenorfina. Estos autores atribuyen
esta observación al potencial efecto antidepresivo que la
buprenorfina podría tener en virtud de su antagonismo sobre
los receptores opioides ␬. Por otro lado, cabe señalar que
la ausencia de diferencias significativas en el GHQ correspondiente al grupo de pacientes sin trastornos en el Eje I
era esperable, dado que las puntuaciones basales eran muy
bajas.
De los 119 pacientes seleccionados en nuestro estudio
y a los que se les ofreció continuar en metadona o iniciar un tratamiento con buprenorfina, un 38,6% optó por
este segundo fármaco. En la evaluación basal, el grupo de
pacientes que decidieron ser transferidos a buprenorfina
tenía menor severidad psicopatológica que los que decidieron continuar en tratamiento con metadona. Curiosamente,
en un estudio reciente en el que también se ofreció esta
posibilidad de elección, igualmente un 37% de la muestra
optó por el tratamiento con buprenorfina, siendo la severidad psicopatológica menor que la del grupo que optó por
metadona25 . En otro estudio, Ridge et al26 señalan que esta
preferencia por metadona frente a buprenorfina podría estar
relacionada con una experiencia positiva previa con este fármaco, lo que también se asociaría a una mayor probabilidad
de ser prescrita por su médico. Resulta difícil encontrar una
explicación simple a este hallazgo en términos de un perfil
psicopatológico diferencial, sobre todo a la luz de los trabajos más recientes que señalan una efectividad comparable27
y similares predictores de retención y resultado28 entre
ambos tipos de tratamiento. En cualquier caso, pensamos
que habría que explorar un posible factor de confusión que
vendría dado por una mayor presencia de síntomas psicopatológicos (especialmente ansiedad, depresión y rasgos de
impulsividad) entre aquellos pacientes en tratamiento con
metadona con dosis altas, que no serían inicialmente transferibles a buprenorfina.
Por otro lado, hemos observado que los pacientes
con trastornos psiquiátricos comórbidos, con relación a
los pacientes que solo tienen dependencia de opiáceos, tienen una peor calidad de vida así como una
menor mejoría de esta con el tratamiento. Este dato
también es consistente con los trabajos que establecen un peor pronóstico para los pacientes con patología
dual29 .
Una de las limitaciones de este trabajo viene dada por
el bajo tamaño muestral, pero nos parecía interesante este
acercamiento, dado que en los escasos trabajos publicados
hasta el momento en nuestro país sobre los tratamientos con
buprenorfina no se han realizado valoraciones psicopatológicas. Otra limitación del mismo se deriva del instrumento
empleado para evaluar la presencia de trastornos del Eje I.
Aunque la MINI se ha empleado con anterioridad en muestras
de pacientes con dependencia de opiáceos13 , se trata de un
instrumento con importantes limitaciones para diferenciar
entre los trastornos inducidos por sustancias y los trastornos
no inducidos o primarios, diferenciación que sí puede
86
realizarse con entrevistas como la Psychiatric Research
Interview for Substance and Mental Disorders (PRISM)30,31 .
Dada la alta prevalencia de comorbilidad psiquiátrica
observada tanto en este trabajo como en la referida en
distintas revisiones, se hace necesario explorar, activamente
y con instrumentos adecuados, la psicopatología siempre
que evaluemos a un paciente drogodependiente.
Financiación
Los resultados ofrecidos pertenecen a una investigación
financiada por el Plan Nacional sobre Drogas. El título del
proyecto financiado es: Percepción, actitudes y satisfacción
de los pacientes con un programa de reducción de daños
con buprenorfina para pacientes con adicción a opiáceos en
Andalucía.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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Rev Psiquiatr Salud Ment (Barc.) 2011;4(2):88—95
www.elsevier.es/saludmental
ORIGINAL
Bulimia nerviosa: emociones y toma de decisiones
María Herrera Giménez
Servicio de Psiquiatría, Hospital General Universitario Morales Meseguer, Murcia, España
Recibido el 27 de octubre de 2010; aceptado el 14 de marzo de 2011
Disponible en Internet el 28 de mayo de 2011
PALABRAS CLAVE
Bulimia nerviosa;
Emociones;
Toma de decisiones
KEYWORDS
Bulimia nervosa;
Emotions;
Decision making
Resumen
Objetivo: Profundizar en el conocimiento de la neurobiología y etiopatogenia de la bulimia
nerviosa, un trastorno común en la práctica clínica diaria. Para ello estudiaremos la toma de
decisiones en pacientes bajo riesgo y bajo incertidumbre.
Material y método: Se incluyeron 19 mujeres que cumplían criterios diagnósticos de bulimia
nerviosa según DSM-IV y un grupo control de 28 mujeres sanas estudiantes de la Facultad de
Psicología. Van a realizar dos tareas: una de riesgo cups task y otra de ambigüedad ambiguity
task, ambas relacionadas con las emociones y la toma de decisiones.
Resultado: En las tareas de riesgo las pacientes con bulimia se arriesgan más en el dominio de
ganancia que en el de pérdida y en el grupo control encontramos el patrón inverso. En la toma
de decisiones bajo ambigüedad el número de decisiones arriesgadas es similar entre bulimia
nerviosa y el grupo control.
Conclusiones: Nuestros resultados refuerzan las investigaciones previas y las teorias que postulan que la toma de decisiones no esta mediada solo por procesos cognitivos, sino que también
las emociones tienen un papel importante en ellas.
© 2010 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Bulimia nervosa: emotions and making decisions
Abstract
Objective: The purpose of this article is to add to the knowledge of the neurobiology and
aetiopathogenesis of bulimia nervosa, a common disorder in routine clinical practice. To do
this, we will study decision making in low risk and low uncertainty patients.
Material and methods: The study consisted of 19 females who fulfilled the diagnostic criteria
of bulimia nervosa according to the DSM-IV and a control group of 28 healthy female students
from the Faculty of Psychology. They performed two tasks: one a ‘‘cups task’’ risk and the other
an ‘‘ambiguity task’’, both associated with emotions and decision making.
Results: The patients with bulimia took more risks in the win domain than in the lose domain,
whereas the reverse was observed in the control group. In the decision making task, low ambiguity, and the number of decisions risked, was similar in both bulimia nervosa and the control
group.
Correo electrónico: [email protected]
1888-9891/$ – see front matter © 2010 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.rpsm.2011.03.002
Bulimia nerviosa: emociones y toma de decisiones
89
Conclusions: Our results support those of previous investigations and theories that postulate
that the making of decisions is not only mediated by cognitive processes, but the emotions also
play an important role in these processes.
© 2010 SEP y SEPB. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción
Los trastornos de la conducta alimentaria se han convertido
en las últimas décadas en un importante foco de interés para la investigación básica y clínica. En la actualidad
se consideran de etiología multifactorial, con una fisiopatología desconocida en la que están implicados múltiples
posibles factores. En general se asocian a cierto grado de
disfunción neuropsicológica acompañados de anormalidades
neurobiológicas1 .
En general, en la bulimia nerviosa (BN) destacan, principalmente, anormalidades en las funciones ejecutivas.
Algunos autores, como Laessle et al2 , destacan que los
pacientes con BN pueden presentar déficits en la vigilancia. Además, suelen mostrar una predisposición a focalizar
su atención hacia palabras asociadas con peso corporal
y formas, así como déficits en el procesamiento de la
información3 .
Se ha especulado que la menor capacidad de controlar
los impulsos que presentan estos pacientes, reflejada en la
elevada impulsividad, frecuencia de suicidio y de comportamientos autoagresivos, quizá se encuentre mediada por
déficits en la función ejecutiva. Así, Steiger et al4 postulan
la hipótesis de que las dificultades para controlar los impulsos deben contribuir a la génesis de grandes atracones de
comida, existiendo, por tanto, un enlace entre déficits en la
función ejecutiva y la existencia de atracones o purgas.
Lauer en un estudio realizado en 1999 resuelve que en
los pacientes diagnosticados de bulimia los estudios estructurales realizados muestran atrofia de la corteza cerebral y
un aumento en el tamaño de los ventrículos cerebrales5 .
Los estudios funcionales han mostrado un aumento de la
actividad cortical, concretamente en la zona frontal inferior izquierda6 antes de comer y en los grandes atracones,
mientras que en los periodos de ayuno y restricción alimentaria encontramos disminuciones de la actividad cortical en
los lóbulos parietales, temporales y occipitales, en relación
con sujetos sanos7 .
Dentro de las funciones ejecutivas, la toma de decisiones constituye una conducta compleja que depende tanto de
procesos de razonamiento como de procesos emocionales8 .
Así, la investigación reciente sugiere que las emociones
desempeñan un papel crítico en la toma de decisiones bajo
incertidumbre9 . En este sentido, se ha observado que la
alteración de estructuras cerebrales relacionadas con el procesamiento emocional puede alterar la capacidad individual
de la toma de decisiones10 .
Las decisiones pueden tomarse bajo distintos niveles de
probabilidad (riesgo). Así, cuando la probabilidad de ganar o
perder es desconocida, las decisiones se toman bajo ambigüedad, ya que el sujeto no posee información suficiente
para realizar un cálculo acerca de las probabilidades de éxito
de sus elecciones. Por el contrario, cuando las probabilidades de ganar o perder son conocidas, se considera que las
elecciones se toman bajo riesgo, ya que el sujeto puede
calcular las probabilidades de su elección11 .
Algunos autores12 han sugerido que distintos circuitos
neuronales (amígdala, corteza cingulada anterior, corteza
prefrontal ventromedial) responden a diversos grados de
incertidumbre.
Desde la perspectiva de la neurociencia se propone un
modelo que es consistente con el modelo de los afectos como
información de la toma de decisiones bajo incertidumbre.
De acuerdo con este modelo, las decisiones de riesgo son
guiadas por dos procesos neurológicos, ambos generadores
de emociones12 .
El primer proceso genera un juicio automático y se focaliza en resultados inmediatos. Este juicio surge del proceso
de inducción primaria, un estímulo del ambiente, como por
ejemplo el riesgo que puede conllevar la elección, que evoca
una respuesta emocional. Esta inducción se considera que
está mediada por la amígdala. La amígdala genera respuestas rápidas y automáticas ante estímulos emocionales13 . Una
lesión en la amígdala provoca una alteración en las respuestas primarias a estímulos (o experiencias) aversivos, lo que,
a su vez, lleva a que el paciente no pueda utilizar en el
futuro tales respuestas de manera efectiva14 .
Un segundo proceso que guía la toma de decisiones es más
deliberado. La región cerebral responsable es la corteza prefrontal ventromedial (VMPFC). Esta estructura se encuentra
implicada en la toma de decisiones, mediando entre la
memoria de trabajo y los sistemas emocionales15 , dado que
recibe proyecciones de distintas regiones implicadas en el
procesamiento emocional, como la amígdala o la ínsula16 .
Esta región realiza un análisis más detallado y deliberado
de las decisiones, proporcionando respuestas emocionales
secundarias generadas desde pensamientos sobre decisiones de riesgo. Estas respuestas emocionales son esenciales
para la toma de decisiones ventajosas17 . Así, los pacientes
con lesión en la VMPFC, aunque tengan la amígdala intacta,
son incapaces de generar respuestas emocionales anticipatorias, que reflejan un sistema temprano de detección que
advierte de futuros peligros o situaciones adversas, lo que se
ha interpretado como la base de las alteraciones en la toma
de decisiones que presentan tanto en tareas de laboratorio
como en su vida diaria18 .
Por lo tanto, podemos concluir que ambas estructuras
cerebrales, amígdala y VMPFC, son esenciales para una adecuada toma de decisiones.
Además, la investigación psicológica concerniente a la
toma decisiones también ha mostrado que estas varían en
función de las posibles pérdidas potenciales o ganancias
potenciales que pueda obtener un sujeto. Así, se ha mostrado que el impacto de pérdidas potenciales es de mayor
fuerza que el de las ganancias potenciales. Por lo tanto
cuando una decisión se enmarca en términos de pérdida,
los individuos buscarán el riesgo para evitar dicha pérdida, pero cuando una decisión se enmarca en términos de
90
ganancia los sujetos serán más adversos al riesgo, para evitar
la posible pérdida, por lo que las preferencias por el riesgo
difieren entre estos dos dominios de ganancias o pérdidas7 .
A este respecto, Weller et al señalan que en la toma
de decisiones bajo riesgo deben existir sistemas cerebrales separados para las pérdidas potenciales y las ganancias
potenciales, es decir, que la toma de decisiones en un
marco de ganancia o en un marco de pérdida requiere
distintas estructuras neuronales. De este modo, los sujetos con lesiones en la amígdala (área cerebral responsable
del procesamiento de respuestas emocionales) presentaban una alteración en la toma de decisiones al considerar
las ganancias potenciales, pero no al considerar las pérdidas potenciales. Es decir, los pacientes con lesión de la
amígdala toman decisiones más arriesgadas en el dominio
de ganancia, pero deciden de un modo similar al de los
sujetos sanos en el dominio de pérdida. Por el contrario
los pacientes con lesiones en la corteza prefrontal ventromedial, área responsable de la integración de información
cognitiva y emocional, mostraban alteraciones en los dos
dominios, tanto en el de ganancia como en el de pérdida.
Por lo tanto, los autores concluyen que las lesiones en la
amígdala están asociadas con la toma de decisiones subóptimas en el dominio de ganancia cuando estas se realizan bajo
riesgo, siendo sus resultados consistentes con los obtenidos
en investigaciones previas acerca de la toma de decisiones
bajo incertidumbre19 .
Por su parte, la VMPFC es necesaria para realizar decisiones óptimas, con independencia del dominio en el que estas
se realicen, dada la propensión de estos pacientes a tomar
riesgos incluso si las posibilidades de éxito son pequeñas, lo
que es congruente con los datos de la literatura científica
previa.
En general, se ha observado una alteración de la toma
de decisiones en pacientes con trastornos de la conducta
alimentaria. En particular, los pacientes con BN muestran
una tendencia hacia la gratificación inmediata (recompensas) ignorando las consecuencias negativas a largo plazo. En
la BN, esta alteración de la toma de decisiones en tareas de
laboratorio se encuentra asociada con el comportamiento
disfuncional de toma de decisiones en sus actividades de la
vida diaria. Así, la BN se relaciona con una alteración en el
control de los impulsos y con una anticipación deficiente de
consecuencias negativas a largo plazo20 .
En la BN hay un déficit de funciones cognitivas específicas, como la disminución de la atención y la disfunción en
varios subcomponentes de la función ejecutiva, que se ha
relacionado con alteraciones en la serotonina. Estas funciones se encuentran bajo el control de la corteza prefrontal
medial y la circunvolución cingulada anterior, relacionadas
ambas, también, con la toma de decisiones. Así, por ejemplo, se ha comprobado que los pacientes con BN son más
lentos en procesar información compleja que los de un grupo
control, lo que se relaciona con dificultades en la flexibilidad cognitiva. Cuando se han empleado tareas específicas de
riesgo, las pacientes con mayor flexibilidad cognitiva seleccionan las opciones de menor riesgo21 .
Por lo tanto, la deficiente toma de decisiones que presentan los pacientes con BN podría reflejar cambios funcionales
de la región prefrontal medial (que pueden relacionarse
con alteraciones en los niveles de dopamina y serotonina).
Es decir, la alteración funcional de la región prefrontal
M. Herrera Giménez
medial podría dar lugar a una disminución de la flexibilidad cognitiva y a un déficit en otros componentes ejecutivos
importantes para la toma de decisiones.
Liao et al estudiaron la toma de decisiones en pacientes
diagnosticadas de BN y la compararon con el rendimiento
de pacientes anoréxicas y un grupo control. Los autores
emplearon como tarea de toma de decisiones la Iowa Gambling Test (IGT) y midieron la conductancia de la piel
mientras las pacientes realizaban dicha tarea. Bechara y
Damasio22 documentan la asociación entre las diferencias
individuales en la IGT y los resultados obtenidos al medir la
conductancia de la piel. La relación entre los resultados de
la IGT y las medidas de conductancia de la piel proporcionan soporte para la «hipótesis del marcador somático» según
la cual la toma de decisiones está influenciada por la combinación de respuestas emocionales, medidas mediante la
conductancia de la piel, y experiencias previas. Las pacientes bulímicas obtenían unos resultados muy desventajosos
en la tarea IGT, mientras que, por el contrario, no se apreciaba una disminución en la conductancia de la piel, a
diferencia de lo que ocurría en las pacientes anoréxicas.
Asimismo, hemos señalado anteriormente que entre los
rasgos caracteriales de las pacientes bulímicas cobran gran
importancia la elevada impulsividad y la dificultad para
controlar sus impulsos. De este modo, una pérdida de su respuesta inhibitoria en el control de sus impulsos repercutirá
en la elección de decisiones que implican un refuerzo inmediato, a pesar de producir una pérdida general a largo plazo,
lo que, en su vida diaria se reflejaría en la desinhibición por
comer y los atracones que realizan23 .
Este trabajo surge con el objetivo de estudiar la toma
de decisiones en pacientes bulímicas bajo riesgo y bajo
incertidumbre. Para ello, utilizamos dos tareas diferentes,
relacionadas con estos tipos de decisiones: la cups task (relacionada con el riesgo) y la ambiguity task (relacionada con
incertidumbre).
Puesto que la toma de decisiones bajo riesgo varía en
función del dominio en que se enmarque la decisión (dominio de ganancia o dominio de pérdida), otro objetivo del
estudio era comprobar si la alteración en la toma de decisiones de los pacientes bulímicos varía en función del marco
de ganancias o del marco de pérdidas, que a su vez depende
de distintas estructuras cerebrales.
Nuestro estudio parte, por tanto, de las siguientes hipótesis:
1. Los pacientes con BN, dada su disminución del control de
los impulsos, presentarán una tendencia a realizar mayores conductas de riesgo, es decir, la toma de decisiones
será más arriesgada que en los sujetos sanos.
2. De igual modo, dada su impulsividad, sus tiempos de
latencia de respuesta serán menores que los de los
pacientes sanos.
Pacientes o sujetos
La muestra estaba compuesta por 19 mujeres que cumplían
criterios de diagnóstico de bulimia nerviosa según DSM-IV
TR, con edades comprendidas entre 17 y 31 años (m = 23,
DT = 4,24), seleccionadas de varios Centros de Salud Mental
de la Región de Murcia.
Bulimia nerviosa: emociones y toma de decisiones
Figura 1
91
Cups task (izquierda: dominio de ganancia; derecha: dominio de pérdida).
Dentro de los criterios de selección se incluía la ausencia de adicciones a cualquier tipo de sustancia, ausencia de
enfermedades sistémicas que pudieran afectar al sistema
nervioso y que las pacientes seleccionadas presentaran un
CI normal. Todas las pacientes seleccionadas se encontraban
en fase de seguimiento de su enfermedad desde un mínimo
de 2 años.
El grupo de control estaba compuesto por 28 mujeres
sanas, con edades comprendidas entre 19 y 34 años (m = 22,
DT = 3,44), estudiantes de la Facultad de Psicología, que
participaron de forma voluntaria en el estudio (recibiendo
créditos en una de sus asignaturas por su participación).
Metodología
Tarea de riesgo: cups task
Mediante la realización de esta tarea se valora si para
llegar a una óptima resolución en la toma de decisiones
en un marco de ganancias potenciales o en un marco de
potenciales pérdidas se requiere la utilización de diferentes
estructuras neuronales.
Es decir, con esta prueba concretamos si la alteración de
los circuitos cerebrales emocionales altera de forma diferente la toma de decisiones en función de si el riesgo es
presentado en términos de potenciales ganancias o potenciales pérdidas.
La cups task es una tarea que simula la toma de decisiones bajo riesgo, siendo adecuada para valorar la sensibilidad
de la toma de decisiones y la adaptación a las contingencias.
La tarea se divide en dos partes o dominios: el dominio de
ganancia y el dominio de pérdida. En cada uno de ellos se le
presentan al sujeto dos opciones; en un lado de la pantalla
se tiene la opción de obtener una ganancia o pérdida segura
(opción segura), mientras que en el otro lado de la pantalla
(opción de riesgo) tiene la posibilidad de una ganancia o pérdida de una cantidad mayor (todo o nada). En cada ensayo
aparecen en la pantalla 2, 3 o 5 copas con la posibilidad de
ganar o perder el dinero en juego, 2, 3 o 5 D , cantidades
que varían en cada ensayo que también se muestran en la
pantalla.
En cada ensayo, tanto en el dominio de ganancia como
en de pérdida hay distintos valores esperados (VE): en unas
jugadas la decisión de arriesgarse será ventajosa (VR), en
otras será claramente desventajosa (DR), mientras que en
otras será igual el valor esperado (IVE) en ambas opciones
(arriesgada y segura).
La tarea está compuesta por 54 ensayos, 27 pertenecientes al dominio de ganancia y 27 para pérdida. Dentro de los
27 ensayos de cada dominio se presentan los tres posibles
valores esperados (VR, DR y IVE), con 9 ensayos para cada
uno de ellos.
Para la opción arriesgada, el que la copa seleccionada por
el sujeto resulte ser la ganadora o perdedora está determinado por un proceso aleatorio con una probabilidad igual
a 1 dividido por el número de copas presentadas en cada
jugada.
Los dominios de pérdida y de ganancia se presentan en
bloques separados, y dentro de cada uno de estos bloques
la combinación de probabilidades de opción ventajosa de
riesgo, desventajosa o de igual valor se presenta de modo
aleatorio.
En cada uno de los 54 ensayos un número variable de 2,
3 o 5 copas (según el tipo de ensayo) se presenta a cada
lado de la pantalla. En cada ensayo, un lado de la pantalla
es presenta como la opción segura y el otro lado como la
opción arriesgada (fig. 1). A lo largo de la tarea se alterna, de
forma aleatoria, el lado derecho o izquierdo de la pantalla
del ordenador donde se presenta la opción de riesgo y la
opción segura.
Las cantidades ganadas o perdidas en cada uno de los 54
ensayos se irán sumando y al final de la tarea se presentará
al sujeto el dinero total que ha ganado.
Los sujetos deben ganar la máxima cantidad en el dominio de ganancia y perder lo mínimo en el dominio de pérdida,
con el objetivo de tener la mayor cantidad posible de dinero
al terminar la tarea21 , y así se le hace saber en las instrucciones.
Tarea de ambigüedad: ambiguity task
Esta constituye una tarea de ambigüedad, puesto que el
sujeto no puede calcular la probabilidad de ganar (o perder)
cuando realiza una elección arriesgada.
La tarea consiste en una serie de elecciones de cartas. En
cada jugada se puede elegir entre dos opciones, o bien ganar
una cantidad segura de dinero o bien apostar una cantidad
determinada de dinero que depende de una carta (por lo
tanto el sujeto tendrá dos opciones: una con un resultado
seguro y otra opción con un resultado incierto, es decir, el
92
M. Herrera Giménez
respuesta. La comparación entre los dos grupos se realizó
mediante sendas pruebas t de Student.
El nivel de probabilidad se estableció al 0,05. Todos los
análisis se realizaron mediante el paquete estadístico SPSS.
Resultados
Cups task
Tarea de ambigüedad.
resultado de ganar una cantidad de dinero depende de que
la carta elegida resulte ser la ganadora)22 .
En la pantalla se muestra un número situado encima de
las cartas que indica el número de cartas en los montones
(fig. 2). El número bajo las cartas muestra la cantidad de
dinero que se gana si el color (rojo o azul) que se elige es
el mismo que el color de la carta que se va a levantar. No
se sabe el número de cartas rojas y azules que hay, solo se
sabe el número total (la suma) de cartas rojas y azules que
hay entre los dos montones. Por lo tanto en cada ensayo se
debe elegir entre la carta roja, la carta azul o el resultado
seguro.
En total el sujeto dispone de 24 ensayos, en cada uno
de los cuales varía la cantidad de dinero que puede ganar
tanto si elige la opción segura como si elige la opción de
riesgo. En la opción segura, además, la cantidad de dinero
que se puede obtener siempre será menor que en la opción
de ambigüedad. También es variable el número de cartas
que se presentan en cada uno de los 24 ensayos.
Los sujetos realizaron las dos tareas descritas anteriormente, según las instrucciones arriba indicadas, de forma
individual. Para evitar efectos de arrastre de una tarea a
otra, se varió el orden de administración de las tareas entre
sujetos.
Para analizar los datos: en la cups task, el análisis de
las elecciones realizadas por los sujetos se realizó a partir
del cálculo de la proporción de elecciones arriesgadas en
cada dominio (ganancia y pérdida). Dentro de cada dominio, calculamos la proporción de elecciones arriesgadas en
los 9 ensayos en los que el riesgo suponía una ventaja (VR),
en los 9 en los que la elección arriesgada tenía el mismo
valor esperado que la opción segura (IVE) y en los 9 ensayos
en los que las elecciones arriesgadas suponían una desventaja (DR). También registramos la latencia de respuesta para
cada ensayo, obteniendo un promedio para cada nivel del
valor esperado (VR, IVE y DR) en cada dominio (ganancia y
pérdida). Tanto para el rendimiento en la tarea como para la
latencia de respuesta, los datos se analizaron mediante un
diseño mixto de medidas repetidas, ANOVA, 2 (Grupo: bulimia nerviosa y grupo de control) × 2 (Dominio: ganancia y
pérdida) × 3 (Valor esperado: ventaja del riesgo, igual valor
esperado y desventaja del riesgo).
En la tarea de ambigüedad, se calculó tanto la proporción de elecciones arriesgadas (N.◦ de elecciones arriesgadas
/ N.◦ total de ensayos) como el tiempo de latencia de
Proporción de elecciones arriesgadas
Figura 2
Ejecución de la tarea
En primer lugar, no encontramos diferencias entre los dos
grupos en la proporción general de elecciones arriesgadas
realizadas, F < 1.
Sin embargo, encontramos un efecto significativo de
la interacción entre las variables dominio y grupo,
F(1,45) = 5,67; p < 0,05. Mientras que las pacientes con
bulimia nerviosa se arriesgaban más en el dominio de ganancia (m = 0,69; DT = 0,09) que en el de pérdida (m = 0,62;
DT = 0,15), en el grupo control encontramos el patrón
inverso, es decir, mayores riesgos en el dominio de pérdida
que en el de ganancia (fig. 3).
Sin embargo cuando comparamos los grupos no encontramos diferencias en la proporción de decisiones arriesgadas
en el dominio de ganancia, t (45) = 1,22; p = 0,227. En cambio, en el dominio de pérdida encontramos una tendencia
marginalmente significativa, indicando que los sujetos del
grupo control realizaban más elecciones arriesgadas en
este dominio que las pacientes bulímicas, t(45) = —1,83;
p = 0,075.
Encontramos un efecto principal significativo del
valor esperado, F(2,90) = 60,02; p < 0,0001 (efecto lineal,
F(1,45) = 129,57, p < 0,0001). Los análisis por pares mostraron diferencias entre todas las comparaciones (fig. 4),
mostrando que los sujetos se arriesgaban más cuando el
riesgo era ventajoso que cuando había un igual valor esperado (p < 0,0001) y que cuando había una desventaja para
el riesgo (p < 0,0001), además de realizar más elecciones
arriesgadas cuando se trataba de ensayos con igual valor
esperado que cuando eran ensayos en los que el riesgo era
desventajoso (p < 0,0001).
Sin embargo, también encontramos una interacción significativa entre las variables VE y Grupo, F(2,90) = 6,79;
p < 0,01. Las comparaciones entre grupos en cada uno de los
0,72
0,7
0,68
0,66
0,64
0,62
0,6
0,58
Bulimia
Control
0,56
Ganancia
Pérdida
Dominio
Figura 3 Proporción de elecciones arriesgadas por Dominio en
cada grupo de sujetos.
Bulimia nerviosa: emociones y toma de decisiones
Tabla 1
93
Latencia de respuesta en la cups task
Dominio
Ganancia
Bulimia
Control
Pérdida
VR
IVE
DR
VR
IVE
DR
1,91 (0,88)
2,92 (0,94)
1,71 (0,55)
2,43 (0,63)
1,76 (0.40)
2,52 (0,73)
2,10 (0,97)
3,19 (0,85)
1,88 (0,48)
3,08 (0,89)
2,13 (0,78)
4,18 (1,32)
0,9
2,8
Latencia de respuesta (s)
Proporción de elecciones arriesgadas
DR: desventaja del riesgo; IVE: igual valor esperado; VR: ventaja del riesgo.
0,8
0,7
0,6
0,5
2,7
2,6
2,5
2,4
2,3
0,4
VR
IEV
DR
2,2
VR
Nivel de valor esperado
IEV
DR
Nivel de valor esperado
Figura 4 Valor esperado para todos los sujetos. Las comparaciones por pares muestran diferencias entre todas las
categorías.
niveles de la variable Valor esperado (VR, IVE y DR), mostraron que el grupo de pacientes bulímicas se arriesgaba más
que el grupo de controles cuando el riesgo era ventajoso,
t(45) = 2,15; p < 0,05. Por el contrario en los ensayos de igual
valor esperado y desventaja del riesgo no encontramos diferencias entre ambos grupos en la proporción de elecciones
arriesgas realizadas, t(45) = —1,37 y t(45) = —1,78, respectivamente (fig. 5).
Proporción de elecciones arriesgadas
Latencia de respuesta
Respecto a la latencia de respuesta, las pacientes bulímicas eran mas rápidas en contestar (m = 1,91; DT = 0,51) que
el grupo de control (m = 3,06; DT = 0,65), F(1,45) = 40,78;
p < 0,0001. También hallamos un efecto de la variable
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
Bulimia
Control
0,4
VR
IEV
DR
Nivel de valor esperado
Figura 5 Proporción de elecciones arriesgas en cada nivel de
la variable Valor esperado para cada uno de los grupos.
Figura 6
Latencia de respuesta en función del valor
esperado.
Dominio, indicando que ambos grupos tardaban más tiempo
en el dominio de pérdida (m = 2,90; DT = 1,05) que en el de
ganancia (m = 2,29; DT = 0,76), F(1,45) = 22,73; p < 0,0001.
En relación con el VE, también encontramos un efecto
principal significativo, F(2,90) = 12,99; p < 0,0001 (efecto
cuadrático F(1,46) = 28,19; p < 0,0001). Las comparaciones
por pares mostraron que los sujetos tardaban menos tiempo
en los ensayos con igual valor esperado que en los que suponían una ventaja para el riesgo (p < 0,005) o una desventaja
para el riesgo (p < 0,0001) (fig. 6).
Sin embargo, también hallamos una interacción estadísticamente significativa entre las variables Dominio, VE
y Grupo, F(2,90) = 6,21; p < 0,005. Para analizar esta interacción en cada grupo realizamos un análisis de medidas
repetidas (ANOVA), 2 (Dominio) × 3 (VE). En las pacientes bulímicas tan solo se encontró un efecto significativo
de la variable Dominio F(1,18) = 5,53; p < 0,05, que indicaba
que estas tardaban menos tiempo en el dominio de ganancia que en el de pérdida, con independencia del VE (tabla
1). En el grupo de control, sin embargo, encontramos un
efecto de la variable Dominio, F(1,27) = 23,72; p < 0,0001,
del VE, F(2,54) = 19,92; p < 0,0001, y una interacción significativa del Dominio y del VE, F(2,54) = 20,66; p < 0,0001. Los
análisis realizados en este grupo muestran que estos sujetos
tardan más tiempo en el dominio de pérdida en los ensayos IVE, t(27) = -3,5; p < 0,005, y DR, t(27) = -5,93; p < 0,0001,
que en el dominio de ganancia, mientras que no encontramos diferencias en el tiempo empleado en VR entre ambos
dominios.
Los análisis por dominios mostraron que en el dominio de
ganancia, el patrón de tiempos era similar en los dos grupos,
interacción no significativa entre Grupo y EV, F(2,90) = 1,59;
94
M. Herrera Giménez
Latencia de respuesta (s)
4
3.5
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0
Bulimia
Control
Grupo
Figura 7
Latencia de respuesta en ambos grupos.
p = 0,210. El VE mostró un efecto principal significativo, F(2,
90) = 8,47; p < 0,0001. Ambos grupos tardaban más tiempo
en las elecciones que implicaban una ventaja del riesgo
que en las que tenían un IVE (p < 0,005) o implicaban una
desventaja para el riesgo (p < 0,05). En el dominio de pérdida los datos mostraron un efecto del VE, F(2, 90) = 13,47;
p < 0,0001, mostrando las comparaciones por pares que los
sujetos tardaban más tiempo en las elecciones que implicaban una DR en comparación con aquellas elecciones con
IVE (p < 0,0001) o con VR (p < 0,005). Sin embargo, también
encontramos una interacción significativa entre las variables
Grupo y EV, F(2, 90) = 7,43, p < 0,005. El análisis del VE en
las pacientes bulímicas en el dominio de pérdida no reveló
diferencias en los tiempos empleados en cada nivel de la
variable, F < 1. Por su parte, en el grupo de control se aprecia
un efecto significativo del EV en el dominio de pérdida, F(2,
54) = 25,74; p < 0,0001. Las comparaciones por pares mostraron que los sujetos de control tardaban más tiempo en las
elecciones que implicaban una desventaja para el riesgo en
comparación con las que implicaban IVE (p < 0,0001) o VR
(p < 0,0001).
Ambigüedad
En el caso de elecciones realizadas bajo ambigüedad, el
número de elecciones arriesgadas era similar entre las bulímicas (m = 13,11; DT = 3,13) y el grupo de control (m = 13,96;
DT = 3,87), t < 1.
Respecto a la latencia de respuesta, las pacientes bulímicas (M = 2,07, DT = 0,59) presentaban una menor latencia
de respuesta que los sujetos de control (m = 3,70; DT = 1,16),
t(45) = —5,62; p < 0,0001 (fig. 7).
Discusión
Nuestros resultados refuerzan las investigaciones previas y
las teorías que postulan que la toma de decisiones no está
mediada únicamente por procesos cognitivos, sino que las
emociones también tienen un papel importante en ellas. Por
lo tanto, para llegar a una decisión correcta o adecuada
también precisamos de información afectiva.
En la tarea de toma de decisiones bajo riesgo (cups task)
encontramos que, si bien no existen diferencias entre los
dos grupos en el número o proporción de decisiones arriesgadas, las elecciones de ambos grupos difieren en función
del valor esperado y del dominio. Las pacientes diagnosticadas de bulimia nerviosa se arriesgan más en un marco
de ganancia que en uno de pérdida, apareciendo el patrón
contrario en nuestro grupo de control. El análisis del valor
esperado también mostró diferencias entre ambos grupos,
con las bulímicas arriesgándose más cuando el riesgo podría
ser ventajoso, en comparación con el grupo control.
Las pacientes bulímicas obtuvieron menor latencia de
respuesta, es decir, son mas rápidas en contestar que los
sujetos control. Además es en el dominio de ganancia donde
contestan con mayor rapidez que en el dominio de pérdida.
Estos hallazgos los podemos relacionar con los rasgos
caracteriales y temperamentales de las pacientes bulímicas, más impulsivas, excitables y desinhibidas, con menor
capacidad de espera ante una posible gratificación inmediata, tendiendo a la disforia e irritabilidad cuando ésta
no se obtiene, es decir, se frustran con más facilidad al
no obtener la recompensa esperada. Además, son pacientes en las que en su comportamiento prima la búsqueda de
emociones. Esta caracterización podría relacionarse con la
tendencia observada en la cups task a elegir más opciones
arriesgadas cuando el riesgo es ventajoso, es decir, presentan una conducta más arriesgada ante posibles ganancias
o recompensas potenciales, a diferencia de los sujetos de
control, que mantienen una actitud más conservadora en
un marco de ganancia para evitar la pérdida y que es congruente con la investigación previa acerca de la toma de
decisiones en función del contexto en el que se enmarque la
elección (ganancia o pérdida). Estos hallazgos son similares
o se pueden extrapolar a los resultados del estudio de De
Martino et al, en el cual el daño de la amígdala resultaba
en comportamientos de búsqueda de riesgo para ganancias
y evitación del riesgo para pérdidas12 .
Por otro lado, en la prueba de ambigüedad encontramos
que las pacientes bulímicas y los sujetos de control presentaban una proporción de elecciones arriesgadas similar. Sin
embargo, de nuevo, las pacientes bulímicas contestaban de
manera más rápida. Por lo tanto, al igual que con la tarea de
riesgo, podemos asociar estos datos con las características
temperamentales y rasgos de personalidad que se asocian
de forma destacada y predominante en estas pacientes: más
desinhibidas e impulsivas. En tareas donde no se puede hacer
un cálculo del riesgo y en las que no se obtiene una recompensa inmediata, ambos grupos rinden del mismo modo;
es decir, las pacientes bulímicas rinden de igual modo que
los controles cuando no existe una recompensa inmediata
y cuando no se puede hacer un cálculo del riesgo. Además, sería interesante estudiar el efecto diferencial sobre
la conducta de riesgo de estas pacientes que tienen tanto
la posibilidad de cálculo del riesgo como la posibilidad de
obtener un feedback inmediato.
Debemos considerar, por último, algunas limitaciones de
nuestro estudio. En primer lugar, hay que destacar que el
número de sujetos de la muestra experimental es bajo,
por lo que se puede ver comprometida la generalización
de nuestros datos a la población general. En segundo lugar,
la ausencia de medidas fisiológicas o cerebrales limitan un
tanto el alcance de nuestros resultados.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Bulimia nerviosa: emociones y toma de decisiones
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ORIGINAL BREVE
Síndrome de Capgras asociado al consumo
de sustancias psicoactivas
Ezequiel N. Mercurio
Hospital Neuropsiquiátrico Braulio A. Moyano, Buenos Aires, Argentina
Recibido el 24 de septiembre de 2010; aceptado el 14 de febrero de 2011
Disponible en Internet el 19 de mayo de 2011
PALABRAS CLAVE
Síndrome de Capgras;
Procesamiento de
rostros;
Prosopagnosia;
Corteza
frontotemporal;
Abuso de sustancias
KEYWORDS
Capgras syndrome;
Facial processing;
Prosopagnosia;
Frontotemporal
cortex;
Substance abuse
Resumen
Introducción: El síndrome de Capgras ha sido descrito originariamente como un síntoma psiquiátrico, sin embargo en los últimos años se han incrementado notablemente los reportes
de pacientes con este síndrome entre pacientes con enfermedades neurológicas, metabólicas,
infecciosas y consumo de alcohol. Se han propuesto diferentes hipótesis para explicar la neurobiología de este síntoma tan particular, alteraciones en el circuito de la dopamina y disfunciones
específicas en el procesamiento de los rostros.
Caso: En este trabajo se presenta un caso nuevo de síndrome de Capgras asociado a la intoxicación aguda por cocaína, de tipo transitorio y reversible.
Discusión: Se analizan las bases neurobiológicas de dicho síndrome y su correlación con las
alteraciones secundarias al consumo de cocaína. Así, el síndrome de Capgras podría ser la
expresión de alteraciones funcionales a nivel frontotemporal y la región paralímbica secundarias
al consumo de sustancias psicoactivas como la cocaína.
© 2010 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Capgras Syndrome associated with the use of psychoactive substances
Abstract
Introduction: Capgras syndrome has originally been described as psychiatric syndrome. However, in the last few years reports of patients with this syndrome has significantly increased in
patients with neurological, metabolic, and infectious diseases and those who consume alcohol. Different hypotheses have been proposed to explain the neurobiology of this very unusual
symptom, such as changes in the dopamine circuit and specific dysfunctions in facial processing.
Case: In this work we present a new case of Capgras syndrome, associated with an acute cocaine
overdose, which was transient and reversible.
Discussion: The neurobiological bases of this syndrome are analysed, along with their relationship with the changes induced by cocaine use. Thus, Capgras syndrome could be the expression
of functional changes at frontal-temporal level, and the paralimbic region secondary to the
consumption of psychoactive substances such as cocaine.
© 2010 SEP y SEPB. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Correo electrónico: [email protected]
1888-9891/$ – see front matter © 2010 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.rpsm.2011.02.002
Síndrome de Capgras asociado al consumo de sustancias psicoactivas
Introducción
El delirio de Sosias, más conocido como síndrome de Capgras
(SC), debe su nombre a uno de los personajes de la comedia mitológica Anfitrión (Amphitruo) de Plautoa . Es debido
a esta de obra que el término sosia(s) se utiliza en la lengua castellana para describir a aquella «persona que tiene
parecido con otra hasta el punto de poder ser confundida
con ella»b , término que tiene también su análogo en francés sosie. Fueron J. Capgras y J. Reboul-Lachaux, quienes
en 1923 reportan el caso de una paciente, Mme M., quien
presentaba un cuadro de psicosis delirante crónica con ideas
de persecución y grandeza, que incluía a familiares propietarios de minas en Buenos Aires, y sostenía que algunos de
sus familiares habían sido sustituidos1 . Previo a estos reportes autores como Kahlbaum (1866), Magnan (1893) y Janet
(1903), realizaron descripciones clínicas similares.
El cuadro se caracteriza por la creencia delirante
recurrente de que una persona, en general del entorno cercano del paciente, ha sido reemplazada por un impostor. En
general los pacientes describen diferencias imperceptibles
entre la persona original y el impostor. Es decir, el impostor
es idéntico físicamente al familiar reemplazado, pero no es
él.
Se plantea el interrogante sobre si este cuadro debe ser
considerado como un síndrome aislado o como un síntoma
que puede formar parte de otras patologías. En general, el
reporte de casos abona la idea que se trataría de un síntoma
que puede presentarse en diferentes cuadros psiquiátricos,
neurológicos hasta en el contexto de enfermedades metabólicas.
Se han descrito variaciones del SC como el síndrome
de Frégoli, en donde los pacientes identifican de forma
delirante a un familiar en otra persona. En este caso, la persona extraña es abordada por la «personalidad» del familiar
pero conservando su propia fisionomía. Aquí la fisionomía
es diferente a la del familiar, y claramente reconocido
por el enfermo, pero con la creencia delirante que la
«personalidad» de su familiar ha tomado el cuerpo de esa
persona extraña2 . También se ha descrito el síndrome de
intermetamorfosis, en el que el paciente tiene la convicción delirante de que las personas a su alrededor cambian
su aspecto por el de otros3 , y el síndrome de dobles subjetivos, donde un extraño es transformado psíquicamente por
el propio paciente, adoptando su identidad y su fisonomía4 .
a En la obra, que data aproximadamente del año 188 a.C, el autor
latino describe cómo Júpiter, enamorado de Alcmena, esposa de
Anfitrión, toma la figura de este con el objetivo de pasar una noche
con su amada, mientras Anfitrión se encontraba en plena campaña
contra los telebóas. Mercurio, hijo de Júpiter, por su parte toma
la forma Sosia, esclavo de Anfitrion, a quien reemplaza y monta
guardia en la puerta de la casa de Alcmena, para evitar que nadie
entre a la mansión mientras Júpiter, transformado en Anfitrión, se
encontraba con Alcmena. El verdadero Sosia regresa y Mercurio le
impide el ingreso a la casa, motivo por el cual regresa al puerto a
contarle lo sucedido a su amo, Anfitrión, quien no le cree y lo trata
de loco.
b Sosias (De Sosias, personaje de la comedia Anfitrión, de Plauto).
1. m. Persona que tiene parecido con otra hasta el punto de poder
ser confundida con ella. Diccionario de la Real Academia Española,
vigésima segunda edición, on-line, disponible en www.rae.es
97
Si bien históricamente el SC había sido asociado únicamente a patologías psiquiátricas, como la esquizofrenia
paranoide5—7 , el trastorno esquizoafectivo8 o los trastornos del estado del ánimo9 y como una expresión clínica
extremadamente rara, en los últimos años se han reportado
casos de este cuadro en múltiples y diferentes patologías9 ,
como la epilepsia10 , el accidente cerebrovascular11—13 , un
traumatismo craneal, tumores cerebrales, enfermedades
degenerativas como la enfermedad de Alzheimer14—16 o
demencia por cuerpos de Lewy16,17 , esclerosis múltiple18 ,
enfermedad de Parkinson19 , enfermedades metabólicas13 ,
enfermedades infecciosas20 , e intoxicaciones por sustancias
de abuso16 , entre otras.
Se estima que el SC se da aproximadamente en el 4% de
los paciente psicóticos, de los cuales la mayoría presenta
una esquizofrenia paranoide, y entre un 20 y un 30% de los
pacientes con enfermedad de Alzheimer.
En tal sentido, el objetivo del presente artículo es analizar las diferentes hipótesis neurobiológicas propuestas y
relacionarlas con un caso reportado, donde el SC se da en
el contexto de una intoxicación aguda por cocaína, siendo
este síntoma de características reversible y autolimitado. Si
bien se han reportado casos relacionados con el consumo de
alcohol21,22 , según nuestro conocimiento se trata del primer
caso de SC asociado al consumo de cocaína.
Hipótesis neurobiológicas propuestas para el
síndrome de Capgras
Para explicar cómo y porqué se produce el fenómeno del
doble o sosia se han ensayado múltiples y muy variadas
hipótesis, desde teorías psicodinámicas-psicoanáliticas23—25
hasta neurobiológicas, y cognitivas. Las primeras hipótesis
de corte psicoanálitico se han desarrollado a partir de que
los primeros casos reportados de SC fueron en pacientes con
enfermedades psiquiátricas, empero a medida que este cuadro se fue reportando en otras enfermedades tales como la
enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple o traumatismo
craneal, han sido propuestas nuevas hipótesis fisiopatológicas.
Desde el punto de vista neuroquímico se ha propuesto que
el SC presenta una alteración funcional subyacente relacionada con un aumento de la actividad en el circuito de la
dopamina19,26 .
Desde el punto de vista neuroanatómico el SC se ha
asociado a lesiones del hemisferio derecho, sin embargo
la mayoría de los estudios han hallado alteraciones bilaterales en la mayoría de los pacientes27,28 . Las regiones
que se han relacionado con este síndrome son el lóbulo
frontal, el temporal y el parietal. Tanto en pacientes con
diagnóstico de esquizofrenia, como con demencia tipo Alzheimer que presentaban SC se hallaron atrofia en la corteza
frontotemporal29 . Por su parte, los estudios de neuroimágenes funcionales (PET) hallaron una alteración en el
metabolismo de la glucosa en la región paralímbica y el
lóbulo temporal en pacientes con demencia tipo Alzheimer
y SC30 . Los hallazgos neuropsicológicos refuerzan una disfunción frontal, ya que muchos pacientes con SC presentan
resultados inferiores a lo esperado en pruebas de evaluación
para el lóbulo frontal31 . Sin embargo, estos hallazgos deben
tomarse con prudencia, ya que el SC puede ser la expresión
98
clínica de otro síndrome, como por ejemplo un cuadro de
esquizofrenia paranoide, enfermedad de Alzheimer, o una
epilepsia del lóbulo temporal, cuadros que presentan alteraciones neuropsicológicas per se, con o sin SC. Es decir,
los resultados de los estudios complementarios son útiles
como orientadores, pero no es posible concluir que estos
sean patognomónicos del SC, ya que este no se presenta en
forma aislada, sino formando parte de otro cuadro.
En esta línea, se ha propuesto que este síndrome se presenta por una dificultad para procesar de forma adecuada los
rostros conocidos. Algunos señalan que se trataría una alteración en la integración entre la información del hemisferio
derecho con el izquierdo32,33 . Vigheto postula que la lesión
en el hemisferio derecho actuaría desinhibiendo el izquierdo
privándolo de informaciones adecuadas y llevando al sujeto
a verbalizaciones delirantes34 .
El SC ha sido diferenciado de otro cuadro neurológico,
donde el paciente no puede reconocer los rostros familiares, la prosopagnosia. En este cuadro los pacientes pueden
reconocer a sus familiares mediante la voz, la forma de
caminar, por los anteojos, la barba o la forma de vestirse.
Aquí la lesión se encontraría en el área ventromedial occipitotemporal derecha. Según el modelo propuesto por Bruce
y Young para el reconocimiento de caras, la alteración en
la prosopagnosia se encontraría a nivel de la unidades de
reconocimiento específico de las caras. En tanto que en el
SC la alteración se encontraría en los nudos de identidad
(conocimiento) de las personas; se trataría de una agnosia
de identificación con preservación del reconocimiento de los
rostros35,36 .
Ellis y Young propusieron que en el SC los pacientes no
logran, ante los rostros que reconocen, sentir el contenido
emocional asociado a estas caras familiares. No se trataría
de una falta de reconocimiento en los rostros familiares, sino
de la falta de significación personal que despiertan estos.
Así, el circuito neural encargado de relacionar un estímulo
visual familiar y generar la repuesta emocional ante ese estímulo se encontraría dañado. Estos autores señalan que se
trataría de un fenómeno especular a la prosopagnosia. En
consecuencia, el paciente con SC pierde el sentido de familiaridad que le despiertan los rostros conocidos, ya que el
mismo no transmite las connotaciones emocionales. Es por
ello que el paciente contempla a sus familiares indiferente,
sin lograr experimentar ninguna emoción ante ellos, y es allí
donde surge la explicación del paciente sobre que le han
robado la identidad24 .
Hirstein y Ramachandran proponen que en el SC habría
una desconexión entre el sistema límbico, específicamente
la amígdala, y la corteza temporal inferior25,37 . Por ello los
pacientes no podrían acceder a la memoria emocional, relacionada con ese familiar. Así el delirio surgiría como una
respuesta ante la situación patológica de no experimentar el
sentimiento de familiaridad ante el rostro conocido, tratándose, entonces de una agnosia de reconocimiento familiar y
un delirio secundario de reduplicación38 .
En esta línea, Ellis et al señalaron que los pacientes con
SC presentaban una respuesta autonómica que no diferenciaba entre los rostros familiares de los no familiares, en
tanto que las respuestas ante los estímulos auditivos familiares sí era la adecuada; es decir los pacientes lograban
reconocer a sus familiares si hablaban por teléfono39 . Algo
diferente a lo que reportaron Damasio y Tranel para los
E.N. Mercurio
pacientes con prosopagnosia, quienes señalaron que estos
presentaban respuestas autonómicas —conductancia dérmica —– ante rostros de personas a quienes conocían pero no
podían nombrar. Estas respuestas de conductancia dérmica
no se generaban ante rostros desconocidos. Así los autores proponen que los pacientes con prosopagnosia conocían
esos rostros pero no eran concientes de ello, a pesar de que
lograban presentar una respuesta autonómica40 .
Bauer ha propuesto una doble vía para el procesamiento
de los rostros en el hemisferio derecho: uno ventral, que
conecta la corteza visual (inferotemporal), al hipocampo, la
amígdala y la corteza frontoorbitaria, y el otro dorsal, que
conecta la corteza visual a la corteza parietal inferior, al giro
cingulado y a la corteza frontal dorsolateral41 . El primero
sería el encargado del procesamiento conciente y su alteración estaría relacionada con la prosopagnosia, en tanto
que el segundo, el circuito dorsal, estaría relacionado con
el SC y sería el encargado de transmitir la respuesta emocional al rostro. Sin embargo, otros autores han sugerido
un circuito neural diferente37,40 , señalando también un rol
importante de la corteza retroespinal, el giro fusiforme42,43 .
Por otra parte, estudios de neuroimagen funcional realizados con PET en pacientes con enfermedad de Alzheimer
señalaron una disfunción en la conexión entre el lóbulo frontal, temporal y la región paralímbica30,44 . En esta línea un
estudio neuropatológico halló disfunciones límbicas, paralímbicas y frontales en pacientes con demencia por cuerpos
de Lewy asociado de delirio de identificación45 ; también se
ha reportado un caso de SC secundario a cirugía de epilepsia
(lobectomía temporal)46 .
Presentación del caso
Paciente de sexo masculino, de 31 años, sin antecedentes clínicos de importancia, excepto por policonsumo de
sustancias psicoactivas (marihauna, cocaína, alcohol, psicofármacos) desde los 20 años. No se conocen antecedentes
psiquiátricos. El paciente es llevado a un servicio de urgencias por presentar un cuadro de excitación psicomotriz
secundario al consumo de cocaína. La esposa relata que
luego del consumo de cocaína, el paciente la agrede verbalmente refiriéndole, que ella (su esposa) no es ella, que
es una impostora que ha sustituido a la verdadera esposa.
Esta situación es de carácter transitorio y solo posterior al
consumo de cocaína. Al examen y después del tratamiento
instituido, las funciones mentales superiores y la exploración
neurológica se presentaron dentro de parámetros normales.
Discusión
El SC ha sido asociado únicamente a patologías psiquiátricas,
como la esquizofrenia paranoide, el trastorno esquizoafectivo o los trastornos del estado del ánimo. Sin embargo,
en los últimos años se han reportado casos de este cuadro
en múltiples y diferentes patologías, epilepsia, accidente
cerebrovascular, traumatismo de cráneo, tumores cerebrales, enfermedades degenerativas, como la enfermedad de
Alzheimer, o demencia por cuerpos de Lewy17 , esclerosis múltiple18 , enfermedades metabólicas13 , enfermedades
infecciosas20 , intoxicaciones por sustancias de abuso16 . En
este último caso, si bien se ha señalado la asociación entre
Síndrome de Capgras asociado al consumo de sustancias psicoactivas
el consumo de sustancias psicoactivas, no se han reportado casos específicos sobre esta asociación. En tal sentido,
en el caso presentado se descartó la presencia de patología psiquiátrica crónica y neurológica, presentándose el SC
como consecuencia de una intoxicación aguda por cocaína,
de carácter transitorio y reversible. Así, el SC secundario a
intoxicación aguda por cocaína puede explicarse en términos
neurobiológicos, ya que se han demostrado alteraciones en
el córtex prefrontal, temporales —la amígdala —–, parietales y la ínsula en consumidores de cocaína47 . Desde el punto
de vista neuroquímico se ha propuesto que la hiperactivación del circuito dopaminérgico se relacionaría con el SC. En
consecuencia, los aportes neurobiológicos explicarían el SC
secundario a la intoxicación aguda por cocaína de carácter
transitorio y reversible en ausencia de patología psiquiátrica
y neurológica.
Conflicto de intereses
El autor declara no tener ningún conflicto de intereses.
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www.elsevier.es/saludmental
REVISIÓN
Asenapina: un nuevo enfoque para el tratamiento de la manía
Núria Cruz y Eduard Vieta ∗
Programa de Trastornos Bipolares, Hospital Clínic, Universitat de Barcelona, IDIBAPS, CIBERSAM, Barcelona, España
Recibido el 27 de julio de 2010; aceptado el 8 de octubre de 2010
Disponible en Internet el 12 de marzo de 2011
PALABRAS CLAVE
Asenapina;
Antipsicótico;
Manía;
Trastorno bipolar
KEYWORDS
Asenapine;
Antipsychotic;
Mania;
Bipolar disorder
∗
Resumen
Desarrollo: La asenapina, recientemente comercializada en Estados Unidos y pronto en Europa,
es un antipsicótico de segunda generación con acción multireceptorial, derivada de su afinidad
por múltiples receptores dopaminérgicos (D2 , D3 y D4 ), serotoninérgicos (5HT2A , 5HT2B , 5HT2C ,
5HT6 y 5HT7 ) y adrenérgicos (␣a1A , ␣2A , ␣2B y ␣2C ). Su administración se realiza por vía sublingual. Tras culminar las fases iniciales de desarrollo, se han realizado diversos ensayos clínicos
en dos indicaciones principalmente: esquizofrenia y manía. Este artículo sintetiza la evidencia
científica de su eficacia y seguridad en manía aguda y adelanta algunas de sus posibilidades
clínicas inmediatas y futuras.
Conclusiones: La asenapina es eficaz y generalmente bien tolerada en el tratamiento de la
manía aguda moderada o grave asociada al trastorno bipolar tipo I. Su administración sublingual
plantea el reto de evitar su coadministración con comida u otros fármacos, pero puede suponer
una ventaja para la adherencia terapéutica. Por su perfil receptorial, puede asociarse a diversos
efectos adversos, pero destaca por la baja intensidad de todos ellos, sin ninguno que destaque
por encima de los demás. En Europa está indicada solamente para la manía aguda, pero se están
realizando también numerosos ensayos en esquizofrenia y en depresión bipolar.
© 2010 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Asenapine: A new focus on the treatment of mania
Abstract
Development: Asenapine, recently marketed in United States and ready to be so in Europe, is a
multimodal action second-generation antipsychotic, with high affinity for multiple dopaminergic (D2 , D3 y D4 ), serotonergic (5HT2A , 5HT2B , 5HT2C , 5HT6 and 5HT7 ) and adrenergic (␣1A , ␣2A ,
␣2B and ␣2C ) receptors. Asenapine has to be administered sublingually. After going through succesfully the preliminary phases of development, several clinical trials have been completed in
two main indications: schizophrenia and mania. This article summarizes the available evidence
on its safety and efficacy in acute mania and provides some prospect on its clinical immediate
and future applications.
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (E. Vieta).
1888-9891/$ – see front matter © 2010 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.rpsm.2010.10.003
102
N. Cruz, E. Vieta
Conclusions: Asenapine is effective and generally well tolerated in the treatment of moderateto-severe acute mania associated to bipolar I disorder. The sublingual administration may be a
challenge (coadministration with food or other drugs needs to be avoided) but also an opportunity (improved treatment adherence). Due to its multimodal receptor profile, it may cause
several side-effects, but most of those are relatively mild, with none being particularly outstanding. In Europe, asenapine is indicated for the treatment of acute mania only, but several
trials are being conducted in schizophrenia and bipolar depression.
© 2010 SEP y SEPB. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción
Antecedentes del desarrollo de la molécula
Asenapina, antipsicótico atípico de segunda generación, ha
sido aprobado por la Food and Drug Administration (FDA)
estadounidense en agosto de 2009 para el tratamiento agudo
de la esquizofrenia y de la manía pura o mixta en el trastorno
bipolar de tipo I1,2 , y el 24 de junio de 2010 el Comité para
productos farmacéuticos de uso humano (CHMP) ha emitido una opinión favorable para su autorización en Europa
en la indicación de «tratamiento de los episodios de manía
aguda moderada o grave asociada al trastorno bipolar tipo I
(EMA/CHMP/397789/2010)». Esta indicación se fundamenta
básicamente en 3 ensayos clínicos positivos que apoyan su
eficacia y seguridad en dicha indicación3 .
El desarrollo en humanos de asenapina sublingual
comenzó en 1996 para el tratamiento de la esquizofrenia, y
no fue hasta 2004 que se estudió para la manía aguda en el
trastorno bipolar4,5 .
ORG 5222 (primera denominación de la molécula de
asenapina), tras su primer estudio preclínico en 19906 , se
investigó inicialmente en Europa y Japón con formulación
oral e intravenosa; sin embargo, debido a la baja biodisponibilidad oral y al elevado metabolismo de primer paso
hepatogastrointestinal asociados a la formulación oral, se
procedió al desarrollo de la presentación sublingual7 .
Método
Se ha realizado una revisión bibliográfica y de las fuentes
primarias de ensayos clínicos, desde agosto de 2009 hasta
la actualidad en las páginas de http://www.pubmed.gov;
http://www.fda.gov; www.clinicaltrials.gov, http://www.
clinicaltrials.results.gov/con la búsqueda de los términos
«asenapina» o bien «ORG 5222». Nuestra revisión sistemática se ha centrado en la obtención de datos de los ensayos
clínicos conducidos con fin de registro de la molécula. Con
los datos obtenidos hemos pretendido sintetizar las características farmacocinéticas y farmacodinámicas, así como la
eficacia y la seguridad de asenapina y su aplicación práctica
en el tratamiento de la manía aguda.
Farmacodinamia
Asenapina es un agente farmacológico novedoso en el
desarrollo clínico del tratamiento de la manía. En la
figura 1 se muestra la estructura química de asenapina. Este
nuevo antipsicótico presenta una alta afinidad por diversos
Figura 1
Estructura química de asenapina.
receptores, que incluye el antagonismo serotoninérgico
5HT2A , 5HT2B , 5HT2C , 5HT6 y 5HT7 ; adrenérgico ␣1A , ␣2A , ␣2B
y ␣2C , y dopaminérgico D3 y D4 . En la figura 2 se esquematiza
su perfil farmacodinámico. Al igual que con los antipsicóticos atípicos, asenapina también exhibe una afinidad por los
receptores D2 con una destacable afinidad serotoninérgica
en la relación 5HT2A /D2 . Aunque es similar a clozapina en
su alta afinidad para una variedad de receptores diferentes,
no tiene afinidad apreciable por los receptores muscarínicos, con la proporción más alta en la relación de afinidad
entre receptores D2 y los M1 , M2 , M3 y M4 8 .
La naturaleza multipotencial de este nuevo antipsicótico atípico ha dado lugar a ciertas expectativas, tanto
por su eficacia como por su tolerabilidad. La mayor afinidad de asenapina para receptores 5HT2A en relación con
los receptores D2 le da su «atipicidad», mecanismo encargado de la mayor selectividad de los antipsicóticos atípicos
que representa un menor potencial de EPS9,10 . Además,
el antagonismo de los receptores 5HT2A , que conduce a
un aumento de la actividad de la dopamina en la corteza prefrontal cerebral, también se ha indicado como
un posible mecanismo para la mejora de la cognición11 .
Los resultados de estudios preclínicos reflejan un aumento
dependiente de la dosis de dopamina cortical12 y del
hipocampo12 , además de un incremento de noradrenalina
y acetilcolina13 , comparables a los efectos descritos previamente para clozapina y quetiapina. Estos efectos podrían
asociarse también a una cierta acción antidepresiva14,15 . La
evidencia emergente indica que el antagonismo del receptor 5HT6 puede ofrecer beneficios para cognición16 y que el
antagonismo 5HT7 puede conferir beneficios para el control
de la ansiedad y del estado de ánimo, así como también
en cognición17 , a pesar de que se requieren estudios más
exhaustivos de confirmación8 . Del mismo modo, el antagonismo de asenapina de receptores ␣-adrenérgicos también
se ha indicado para mejorar los síntomas negativos y cognitivos por el antagonismo de los receptores ␣2 , mientras
que la mejora en los síntomas positivos es a través de los
receptores ␣1 18 . Los datos de estudios preclínicos también
Asenapina: un nuevo enfoque para el tratamiento de la manía
103
Asenapina: Acciones Potenciales en Trastorno Bipolar1
?
a
5HT2A
2A / 2 2
Afinidad (pKi)
Antidepresivo?
11
10
9
10,5 10,2
9,9
9,8
9,6
9,5
8
7
6
5
9,4
9,0
9,0
D2
8,9
8,9
8,9
8,9
8,9
8,8
8,6
8,4
D2
8,2
5,1
5-HT2C 5-H2A 5HT7 5-HT2B 5-HT6
α 2B
5HT6 /5HT 7
D2 /5HT2A
Tipo Receptor
Serotonina
D3
H1
D4
α 1A
α 2A
α 2C
D2
D1
5-HT5 5-HT1A 5-HT1B
H2
M1
Cognición/ Antidepresivo?
Antipsicótico
Antimaniaco
α-Adrenergico
Histamina
Dopamina
Muscarinico
1.Shahid M et al. J Psychopharmacol. 2009;23:65–73.
1
Figura 2
Perfil farmacodinámico de asenapina.
indican que el antagonismo de los receptores D3 pueden ayudar a mejorar los síntomas negativos y cognitivos19 , aunque
de nuevo la evidencia clínica con asenapina para estas variables aún requiere un número mayor de estudios. De hecho,
en los modelos animales, asenapina a dosis superiores a las
necesarias para la actividad antipsicótica disminuyó el rendimiento cognitivo debido a la perturbación de la función
motora20 . Sin embargo, este efecto también se ha observado
con olanzapina y risperidona. Por el contrario, en estudios
preclínicos con monos, asenapina ha producido una mejora
sustancial en las funciones ejecutivas, que se han mantenido
tras un período de dosificación a largo plazo21 . Por otro lado,
otros estudios en ratas han mostrado que el tratamiento
crónico con asenapina ejerce, de forma dependiente de la
dosis, efectos cerebrales de tipo glutamato inotrópico22 .
La escasa afinidad de unión de la asenapina por el
antagonismo M3 8 reduce la potencialidad de los efectos adversos anticolinérgicos y del síndrome metabólico
asociados a olanzapina y clozapina23 . Otro efecto de la
asenapina, compartido con el resto de antipsicóticos atípicos, es la inducción del aumento de la dopamina en el
núcleo accumbens, en comparación con la región central.
El perfil farmacológico de asenapina descrito se podría traducir en beneficios clínicos específicos para el tratamiento
de la manía y otras indicaciones, pero su confirmación
requiere todavía de la realización de estudios pragmáticos
de continuación a los estudios realizados hasta la fecha,
caracterizados por un perfil más exploratorio y regulatorio.
Farmacocinética
Asenapina se ha estudiado en humanos en presentación
sublingual, y muestra una biodisponibilidad ideal del 35%,
siempre que su absorción no interaccione con líquidos ni
alimentos, principalmente grasos, en un rango variable de
tiempo (de 10 minutos a 4 horas) respecto a su administración. Asenapina presenta una farmacocinética de tipo
no lineal en relación con la dosis. Administrando el rango
recomendado de 5-10 mg en dos tomas diarias, la exposición al fármaco aumenta 1,7 veces en caso de doblar la
dosis24,25 . La vida media oscila entre 13,4 y 39,2 horas24 . El
metabolismo de asenapina es fundamentalmente hepático a
través de los citocromos CYP1A2, principalmente, CYP 3A4 y
CYP2D6, en menor grado, a pesar de que este último puede
adquirir relevancia clínica en caso de combinación de asenapina con otros antipsicóticos atípicos CYP2D6 dependientes,
principalmente clorpromazina, olanzapina, clozapina, perfenacina, quetiapina, risperidona, sertindol y tioridazina.
No se encontraron correlaciones significativas entre el
104
N. Cruz, E. Vieta
aclaramiento de creatinina y la exposición a asenapina en la
insuficiencia renal. Por otro lado, a pesar de que en casos de
insuficiencia hepática leve o moderada no se vio afectada la
exposición a asenapina, la insuficiencia hepática grave produjo un aumento de la exposición de 7 veces. El tabaquismo
no se ha asociado a cambios en la exposición de asenapina26 .
Eficacia de asenapina en ensayos clínicos en manía
aguda
En la figura 3 se resumen los estudios de asenapina sublingual en manía aguda o mixta a corto y largo plazo y sus
diseños. A continuación se describen los datos de eficacia y
seguridad publicados hasta la fecha y que han dado lugar a
la autorización de asenapina en Estados Unidos y en Europa.
Básicamente se trata de 3 ensayos, dos en monoterapia y
otro en terapia combinada a litio o valproato, con sus respectivas fases de extensión27—30 .
Eficacia a corto plazo en monoterapia
Se han realizado un total de dos estudios de fase aguda con
asenapina en fase III, aleatorizados de tres ramas y controlados con placebo y control activo en un total de 977
pacientes bipolares de tipo I con manía aguda o episodios
mixtos (Ares 7501004 y Ares 7501005) durante un período de
3 semanas. Éstos se diseñaron de manera idéntica, controlados con placebo y con olanzapina en monoterapia a dosis
flexible.
Se administró una dosis de asenapina sublingual de 510 mg, en dos tomas diarias en pacientes bipolares de tipo I
con episodios agudos maníacos o mixtos.
Aproximadamente, el 30% de los participantes tenían un
episodio mixto y el 70% tuvo un episodio de manía pura en
el episodio actual. Los individuos en ambos estudios fueron
asignados aleatoriamente para recibir asenapina, olanzapina o placebo en un tratamiento aleatorizado (2: 2: 1).
La dosis inicial de asenapina fue de 10 mg y la de olanzapina fue de 15 mg/día. Después del primer día, la dosis era
flexible, basada en la eficacia, seguridad y tolerabilidad,
dentro de un rango de 5-10 mg en dos tomas diarias para
asenapina y 5-20 mg/día para olanzapina. Generalmente, los
pacientes permanecieron en su dosis inicial de asenapina y
menos de un 10% de los sujetos requirieron la dosis reducida.
Todos los participantes tenían que ser hospitalizados por lo
menos durante los primeros 7 días, para continuar de forma
ambulatoria.
Como medicación concomitante se permitieron benzodiacepinas (lorazepam hasta 4 mg/día) en caso de agitación,
Trastorno Bipolar: Ensayos Clínicos con Asenapina
Monoterapia
ARES-3A
Asenapina, 10 mg día 1;
10 o 5 mg 2/día de seguimiento
3 Semanas
12 Semanas
52 Semanas
Placebo
R
Olanzapina,
15 mg día 1;
5-20 mg 1/día de
seguimiento
ARES-3B
Asenapina, 10 mg día 1;
10 o 5 mg 2/día de
seguimiento
ARES-9
Doble Ciego
ARES-40
Doble Ciego
Placebo
R
Olanzapina, 15 mg
día 1; 5-20 mg 1/día de
seguimiento
Terapia Combinada
APOLLO-12
12 Semanas
Asenapina, 5 mg día 1;
5 o 10 mg 2/día de seguimiento
APOLLO-40
R
Placebo
Doble Ciego
2
Figura 3
Ensayos clínicos con asenapina sublingual en manía aguda o mixta.
52 Semanas
Asenapina: un nuevo enfoque para el tratamiento de la manía
desde el día de cribado hasta el día 7 del estudio, siempre
con un margen de mínimo 4 horas respecto de cualquier evaluación de eficacia, aspirina o antiinflamatorios no
esferoidales para el dolor y medicación antiparkinsoniana
para los síntomas extrapiramidales. En caso de insomnio,
se permitieron hipnóticos (zolpidem 10 mg/día, zaleplon
20 mg/día o temazepam hasta 30 mg/día), hasta un máximo
de 3 noches por semana. La variable principal de eficacia
fue el descenso en la puntuación de la escala de Young
(Young Mania Rating Scale [YMRS]) respecto al estado basal.
Los resultados de estos primeros dos estudios se resumen a
continuación.
Estudio Ares 7501004 (registrado con el número
NCT00159744)
La edad promedio de los pacientes participantes fue de
aproximadamente 40 años y la media de las puntuaciones
basales en la escala de YMRS tuvo un rango de 28-30. Las
tasas de abandono fueron del 33% para asenapina, del 20%
para olanzapina y del 42% para placebo. La mejoría de la
puntuación total de la YMRS fue estadísticamente significativa desde el inicio del estudio hasta el día 21, tanto para
asenapina (p < 0,007), como para olanzapina (p < 0,0001), en
comparación con el placebo. El cambio medio al final del
estudio en la puntuación de la YMRS fue de 11,5 ± 0,8 puntos
para asenapina, 14,6 ± 0,8 para olanzapina y 7,8 ± 1,1 para
la rama placebo. La mejoría estadísticamente significativa
frente a placebo se observó para asenapina y olanzapina
desde el día 2 en adelante. La proporción de respondedores, medido a través de la YMRS (50% de disminución
respecto al valor basal) y de remisión (puntuación total de
12 o menor), como variables secundarias del estudio, fue
mayor para asenapina (42,6 y 35,5%, respectivamente) que
para la rama placebo (34 y 30,9%, respectivamente), aunque
no alcanzó significación estadística. El número de pacientes
necesario a tratar (NNT) para que uno de ellos se beneficie de la eficacia de asenapina frente a placebo fue de
12, mientras que el NNT de olanzapina frente a placebo fue
de 5.
Estudio Ares 7501005 (registrado con el número
NCT00159796)
Este estudio también apoya la eficacia de asenapina. La edad
promedio de los pacientes fue de aproximadamente 40 años
y la media de las puntuaciones basales de la escala YMRS
variaron de 28-29. Las tasas de abandono fueron del 37%
para asenapina, del 20% para olanzapina y del 38% para la
rama placebo. La mejoría en la puntuación total de la YMRS
fue estadísticamente significativa desde el día 2 del estudio
hasta el día 21, tanto para asenapina como para olanzapina, en comparación con la rama placebo. El cambio medio
al final del estudio en la puntuación de la YMRS basal fue
de 10,8 ± 0,8 para asenapina, 12,6 ± 0,8 para olanzapina
y 5,5 ± 1,1 para placebo. El inicio de la mejoría estadísticamente significativa en la YMRS en comparación con el
placebo se observó para asenapina y olanzapina desde el
día 2 en adelante. La proporción de respondedores medido
a través de la YMRS (50% de disminución respecto al valor
basal) y de pacientes en remisión (puntuación total de 12
o menor en la YMRS), los días 14 y 21 fue mayor para
asenapina (42,3 y 40,2%, respectivamente) en comparación
105
con el placebo (25,2 y 22,3%, respectivamente). El NNT de
asenapina frente a placebo fue de 6, mientras que para
olanzapina frente a placebo fue de 5.
Eficacia a medio y largo plazo en monoterapia en
manía aguda: estudios de extensión
Se han realizado dos estudios de extensión para los
pacientes que participaron en los estudios a 3 semanas, uno de 9 semanas (Ares 7501006; registrado con el
número NCT00143182) para evaluar no inferioridad frente
a olanzapina29,31 , cubriendo así datos de eficacia para 12
semanas de tratamiento, seguido de otro de 40 semanas
(Ares 7501007; número NCT00159783) focalizado en datos
de seguridad a largo plazo30,31 .
Un total de 504 individuos recibieron por lo menos una
dosis de medicación del estudio doble ciego durante el
ensayo de extensión de 9 semanas que representó un total de
181 pacientes tratados con asenapina y 229 pacientes tratados con olanzapina en los ensayos de fase aguda a 3 semanas
comentados previamente A7501004 y A7501005 (y que continuaron con el mismo tratamiento en la extensión). Además,
94 pacientes tratados con placebo en los ensayos de fase
aguda fueron reasignados a recibir asenapina 5-10 mg dos
veces al día en el ensayo de extensión. El diseño y las ramas
farmacológicas de los estudios de extensión se encuentran
también representados gráficamente en la figura 3.
Ares 7501006; número NCT00143182
Las tasas de abandono fueron del 47% para el grupo de asenapina que habían recibido el placebo en los ensayos de fase
aguda; del 38% para los que continuaron asenapina, y del 36%
de los que continuaron con olanzapina31 .
El análisis primario de eficacia demostró que asenapina
fue estadísticamente no inferior a la olanzapina (p > 0,05),
medida por la puntuación total YMRS desde el inicio hasta el
día 84 en los pacientes que presentaron 3 semanas de exposición previa a asenapina, con una media de —20,1 (± 10,7)
frente a —21,3 (± 9,6) para asenapina y olanzapina, respectivamente. Las proporciones de participantes que fueron
respondedores y remitentes según la escala de YMRS fueron similares en la rama de asenapina frente a la rama de
olanzapina (p > 0,05).
Ares 7501007; número NCT00159783
La variable principal del estudio fue la seguridad y la
tolerabilidad a través de la recogida de episodios adversos
(EA), síntomas extrapiramidales, los valores de laboratorio
y medidas antropométricas. La eficacia constituyó una
variable secundaria, medida como el cambio en la YMRS
calculada desde la semana 3 de referencia hasta la semana
52 para comparar asenapina frente a olanzapina. Las ramas
placebo/asenapina sólo fueron evaluadas para seguridad.
La incidencia de EA fue del 71,9, el 86,1 y el 79,4% con
placebo/asenapina, asenapina y olanzapina, respectivamente, donde los EA más frecuentes fueron cefalea y
somnolencia con placebo/asenapina; insomnio, sedación y
depresión con asenapina, y aumento de peso, somnolencia
y sedación con olanzapina. Entre los casos observados, la
media ± desviación estándar del cambio en la puntuación
total YMRS en la semana 52 fueron —28,6 ± 8,1 y —28,2 ± 6,8
106
Tabla 1
N. Cruz, E. Vieta
Efectos adversos de asenapina en comparación con otros antipsicóticos
Antipsicóticos Atípicos: Relación de Efectos Adversosa
Fármaco
QTc
Sedación
Incremento
de Peso
Aumento de
Glucosa
SEP
Efectos
Anticolinérgicos
Aumento de
Prolactina
Amisulprida
Aripiprazol
Asenapina
Clorpromacina
Clozapina
Haloperidol
Olanzapina
Quetiapina
Risperidona
Sulpirida
Ziprasidona
+
−
+
++
+
+
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+++
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+
+
+/−
−
+++
−
+
++
−
++
+
−
+++
+++
+/−
SEP = síntomas extrapiramidales.
a Adaptado de Bishara D et al. Neuropsychiatr Dis Treat. 2009;5:483-490.
para asenapina y olanzapina, respectivamente. La
limitación de este estudio representa la ausencia de
rama placebo como comparador a largo plazo. En conclusión, los datos obtenidos apoyan el mantenimiento de la
eficacia de asenapina posteriormente a la fase aguda; de la
semana 12 a la 52, así como la buena tolerabilidad de ella.
Eficacia en combinación con litio o valproato
Un tercer estudio evaluó la eficacia de asenapina a dosis
de 5-10 mg/día en dos tomas diarias frente a placebo, en
manía aguda o episodios mixtos en combinación con litio
o valproato (estos últimos sin enmascaramiento) durante
12 semanas (Apollo 12; 7501008) y a continuación se realizó una extensión de seguridad hasta 40 semanas (Apollo
12; 7501009) para los pacientes que completaron el primer
estudio a 12 semanas. Los resultados no se han publicado
todavía, pero se dispone de los resultados de eficacia a 12
semanas que demuestran la superioridad de asenapina en
combinación frente a los eutimizantes en monoterapia en
cuanto a la mejoría de los síntomas de manía aguda en bipolares tipo I y que ha motivado la opinión positiva del CHMP
para su autorización en Europa.
Seguridad de asenapina en ensayos clínicos
Asenapina ha sido globalmente bien tolerada y tiene un
efecto mínimo en la prolactina y los parámetros metabólicos. Evaluaciones cardiovasculares no han encontrado
ningún motivo de preocupación y los efectos de asenapina en
prolongación del intervalo QTc fueron comparables a la quetiapina, en el rango de dosis más alta de asenapina, aunque
la incidencia de síntomas extrapiramidales (SEP) fue mayor
con asenapina que olanzapina en uno de los estudios.
Los efectos secundarios más frecuentemente asociados
a asenapina (observados en más de 1 de cada 10 pacientes) son la ansiedad y la somnolencia. Otros EA frecuentes
(observados en entre 1 y 10 de cada 100 pacientes) son
el aumento de peso, aumento del apetito, distonía (lenta
o sostenida contracciones musculares), acatisia (inquie-
tud), discinesia (contracciones musculares involuntarias),
parkinsonismo (movimientos lentos y temblor), sedación,
mareos, disgeusia (alteración del gusto), hipoestesia oral
(sensación de entumecimiento de la lengua o en la boca),
aumento de la alanina aminotransferasa (aumento del nivel
de proteínas del hígado), rigidez muscular y la fatiga.
En términos de seguridad, las tasas de incidencia de EA
relacionados con el tratamiento fueron del 65,7% para asenapina y del 61,7% para olanzapina. Aunque la elevación de
prolactina, aumento de peso y el síndrome metabólico son
más frecuentes en el grupo de olanzapina, los SEP fueron
más frecuentes con asenapina32 .
En la tabla 1 se resumen los EA de asenapina en comparación con otros antipsicóticos.
Un plan de farmacovigilancia para asenapina se llevará
a cabo en el marco de la autorización de comercialización
europea33 .
Conclusiones y aplicabilidad terapéutica
A pesar de la amplia variedad de antipsicóticos disponibles en el mercado, todavía hay la necesidad de optimizar
el tratamiento del trastorno bipolar, especialmente para
abarcar las áreas de la cognición y del deterioro funcional
asociado a la cronicidad de la enfermedad. Por otro lado,
cualquier mejoría en el perfil de tolerabilidad de los antipsicóticos atípicos, especialmente el síndrome metabólico,
puede aportar, no sólo una mejoría del beneficio-riesgo y
de la calidad de vida de los pacientes, sino que también
aumenta la probabilidad de adherencia terapéutica. La dosificación y la titulación de la asenapina en el tratamiento de
la manía, según la evidencia de los ensayos clínicos realizados en fase III, consiste en la administración de una
dosis de 10 a 20 mg/día dividido en dos tomas diarias que
puede ser aumentada o disminuida a un ritmo de 5 mg/día
semanalmente, en función de la tolerabilidad. Como inconveniente, su presentación sublingual de dos veces al día y
la recomendación de que ningún alimento o líquidos se consuman durante 10 minutos tras la administración puede ser
un obstáculo hacia su adopción y requiere un esfuerzo psi-
Asenapina: un nuevo enfoque para el tratamiento de la manía
coeducativo en los pacientes. Es posible que éstos se quejen
de sabor amargo o desagradable, aunque la administración
sublingual puede favorecer las garantías de que la medicación ha sido tomada y puede presentarse como una ventaja
al evitar el tránsito gastrointestinal. Aripiprazol o ziprasidona comparten algunas de las ventajas de tolerabilidad
de asenapina; sin embargo, se requieren más alternativas.
Asenapina tiene afinidad por un gran número de receptores
que incluyen el antagonismo de receptores serotoninérgicos,
dopaminérgicos y adrenérgicos, pero, a diferencia de la clozapina, no tiene afinidad por los receptores muscarínicos,
lo que le confiere una tolerabilidad mejor. Su mecanismo
de acción podría conferirle propiedades antidepresivas34 . En
síntesis, asenapina presenta un perfil metabólico favorable
respecto a olanzapina, y una baja propensión a síntomas
extrapiramidales en comparación con haloperidol. Se ha asociado con mayor frecuencia que placebo con somnolencia,
mareos, acatisia, SEP y aumento de peso. En el trastorno
bipolar, asenapina se ha mostrado comparable en cuanto a
eficacia a 12 semanas frente a olanzapina y con eficacia mantenida durante 40 semanas, con buenos datos de seguridad
a largo plazo.
Asenapina podría tener ventajas de tolerabilidad y para
la función cognitiva, si nos basamos en su farmacodinamia
frente a otros antipsicóticos, aunque se requiere un número
mayor de estudios para demostrar su relevancia clínica y la
capacidad de mejorar la capacidad funcional a largo plazo.
En un futuro cercano, se podría disponer de datos concluyentes en esquizofrenia y en depresión bipolar, que en caso de
ser favorables podrían complementar la indicación de manía
aguda si los estudios se muestran tan positivos como en esta
indicación.
Conflicto de intereses
El Dr. Vieta ha recibido apoyo a la investigación y honorarios como consultor o ponente por parte de las siguientes
compañías: Almirall, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eli
Lilly, Forest Research Institute, Geodon Richter, GlaxoSmith-Kline, Janssen-Cilag, Jazz, Lundbeck, Merck Sharpe
and Dohme, Novartis, Organon, Otsuka, Pfizer, Pierre-Fabre,
Qualigen, Sanofi-Aventis, Servier, Shering-Plough, Solvay,
Takeda, y Wyeth.
La Dra. Cruz no manifiesta ningún conflicto de interés.
107
3.
4.
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6.
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8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Agradecimientos
17.
Los autores agradecen al Ministerio de Ciencia e Innovación,
Instituto de Salud Carlos III, CIBERSAM y a la Generalitat
de Catalunya (2009 SGR 1022) su ayuda en el Programa de
Investigación del Trastorno Bipolar de Barcelona.
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CARTA CIENTÍFICA
Tentativa autolítica en paciente psicótico
ingresado en hospital general. A propósito
de un caso
Tentative suicide in a psychotic patient
admitted to a general hospital: presentation
of a case
Se trata de una mujer de 36 años, nacida en medio urbano y
dedicada al cuidado familiar. Se solicitó interconsulta desde
el Servicio de Traumatología para valorar tentativa autolítica por precipitación desde altura, con previa sobreingesta
medicamentosa y sección venosa en antebrazos, con resultado radiológico de fractura L1-L2, pilón tibial derecho,
calcáneo derecho y rama isquiopubiana derecha, precisando
cirugía, con lavado gástrico y sutura de ambos antebrazos
previamente.
Es de carácter reservado, responsable y preocupada por
la opinión de los demás. Principal cuidadora de su suegra, que fallece tres meses antes. En el último año inicia
conducta de aislamiento en relación con magnificación e
interpretación de comentarios que hacen los vecinos. Mayor
suspicacia en los últimos tres meses, manteniendo hábitos
normalizados dentro del contexto familiar. Mayor insomnio
y ansiedad en los últimos días.
No tiene antecedentes personales psiquiátricos, pero sí
un primo diagnosticado de esquizofrenia y varios con depresión.
En la exploración psicopatológica realizada en Traumatología, la paciente está orientada. Colabora mientras
permanece sola y su suspicacia se incrementa al entrar su
compañera de habitación, bajando el tono de voz, lo que
hace difícil entenderla. Discurso coherente, fluido. Alucinaciones auditivas intrapsíquicas con carácter imperativo, que
motivaron la precipitación al vacío, como forma de evitar
un daño a ella y su familia. Ideas delirantes de perjuicio y
de contenido mágico, focalizadas en vecinos. Afecto congruente. Afectación conductual en relación con síntomas
psicóticos. Hipervigilante.
Se establecen como diagnósticos: esquizofrenia paranoide y lesión autoinfligida intencionalmente al saltar desde
un lugar elevado y sobreingesta farmacológica.
Tres semanas tras la introducción de antipsicóticos a
dosis terapéuticas, inicia una crítica parcial de alucinaciones
auditivas que se mantienen, expresadas tal vez con mayor
distancia emocional, y con crítica de la tentativa autolítica.
Se decide su traslado a la planta de Psiquiatría. Hay una evolución favorable, con crítica parcial de lo acontecido en el
año previo. No existen alteraciones sensoperceptivas al alta,
manteniéndose crítica y con arrepentimiento de la tentativa
autolítica. Tras su aislamiento inicial, de forma progresiva
incrementa las relaciones interpersonales en la Unidad.
No se evidencian anomalías en las pruebas complementarias realizadas, incluida neuroimagen cerebral.
Se realizó tratamiento con paliperidona hasta 12 mg/día,
clonazepam hasta 3 mg/día, quetiapina hasta 200 mg/día,
y flunitrazepam, aparte de lo indicado en el Servicio de
Traumatología, con indicación de seguimiento psiquiátrico
ambulatorio al alta.
El suicidio es la primera causa de muerte prematura entre
individuos con esquizofrenia. El período de tiempo entre
aparición de síntomas psicóticos y el primer contacto con
servicios de salud mental puede ser de alto riesgo1 .
Hay entre un 10 y un 15% de pacientes psicóticos que
mueren por suicidio, y entre un 20 y un 55% realizan intentos de suicido2,3 . Este bajo ratio entre intentos y suicidio
consumado concuerda con la alta letalidad de los mismos, métodos más cruentos y menor ambivalencia en esta
población4 .
Según el estudio de Harvey et al (2008), ocurre con mayor
frecuencia en varones de clase social alta, síntomas depresivos y largo período de síntomas psicóticos sin tratar, así
como con alto nivel de insight. La autolesión aparece en respuesta al distrés generado por los síntomas, y generalmente
en ausencia de intoxicación por tóxicos5 .
Según Melle et al (2006), la duración de psicosis no tratada puede ser reducida mediante programas de detección
precoz. Así, los pacientes tendrán menos síntomas al inicio
del tratamiento y menor riesgo de suicidio6 .
Preti et al (2009) realizaron un estudio con una muestra
de pacientes con primer episodio de esquizofrenia y otra con
pacientes con alto riesgo de psicosis. Las tentativas autolíticas previas al primer contacto con el centro (6,9% vs. 8,6%
respectivamente). Se hizo un seguimiento a un año, en que
tras inicio de tratamiento ningún paciente diagnosticado de
primer episodio de esquizofrenia realizó tentativa autolítica vs. al 5,3% de los pacientes con alto riesgo de psicosis
que llevaron a cabo una nueva tentativa. Se concluyó que la
evaluación del riesgo de suicidio debería ser prioritario en
pacientes con alto riesgo de psicosis7 .
Gran porcentaje de sujetos que realizan intentos de suicidio en nuestro medio visitan en el período previo a su médico
de cabecera. Podría mejorarse la prevención de conductas
1888-9891/$ – see front matter © 2010 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.rpsm.2011.02.003
110
suicidas con programas que ayuden a evaluar y detectar a
los pacientes con riesgo8 , sobre todo con antecedentes de
tentativas previas.
Una mejor detección de depresión en primaria y la introducción de un tratamiento adecuado disminuyen las tasas de
suicidio9,10 . Sería necesaria también una detección precoz
de psicosis y la derivación inmediata al especialista.
Concluimos que la tentativa o el suicido consumado pueden ser previos al primer diagnóstico de trastorno psicótico
y la formación de médicos de primaria es fundamental en la
prevención del suicidio.
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Verónica Prado Robles a,∗ y Laura Ameneiro Romero b
a
Servicio de Psiquiatría. Interconsulta y Enlace, Complejo
Hospitalario de Ferrol, Hospital Arquitecto-MarcideNovoa Santos, A Coruña, España
b
Servicio de Traumatología y Ortopedia, Complejo
Hospitalario de Ferrol, Hospital Arquitecto-MarcideNovoa Santos, A Coruña, España
∗
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (V. Prado Robles).
Rev Psiquiatr Salud Ment (Barc.) 2011;4(2):111–112
www.elsevier.es/saludmental
AGENDA
Encuentros en Psiquiatría
6ª Reunión Nacional de Medicina de la Adicción
Sevilla, 1 y 2 de abril de 2011
Inscripción: Tempotours Congresos S.L.
C/ Reyes Católicos, 12 14001-Córdoba
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13th International Congress on Schizophrenia
Research
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International Congress on Schizophrenia Research
5323 Harry Hines Boulevard
Dallas, TX 75390-9127
Tel.: 214 645 2790
Fax.: 214 645 2786
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XXXVIII Jornadas Nacionales Socidrogalcohol
Madrid, 7-9 Abril de 2011
Organiza: Sociedad Científica Española de Estudios sobre el
Alcohol, el Alcoholismo y las otras Toxicomanías
(SOCIDROGALCOHOL).
Avda. de Vallcarca 180
08023 Barcelona
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XVIII Symposium Internacional sobre
actualizaciones y controversias en Psiquiatría
Barcelona, 7-8 Abril de 2011
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doi:10.1016/j.rpsm.2011.06.002
IV Congreso Nacional de la Asociación Española
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164th Annual Meeting APA
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American Psychiatric Association Annual Meeting
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10º World Congress of Biological Psychiatry
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112
56 Congreso de la AEPNYA (Asociación Española
de Psiquiatría del Niño y Adolescente).
Alicante, 2-4 Junio de 2011
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VIII Curso Fases iniciales de los trastornos
psicóticos
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Universidad de Oviedo. CIBERSAM
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V Jornada del Colegio de Psiquiatras
Eméritos
Salamanca, 17-18 Junio de 2011
VI Curso Internacional de Psiquiatría
y Sexualidad. “Métodos de intervención
en Patología Sexual”.
Salamanca, 23-25 Junio de 2011
Secretaría Técnica: Ágora Ciencia.
Tel.: 609 755 929
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Debates en Psiquiatría
VII Conferencias POST-APA 2011
Oviedo, 10-11 Junio de 2011
Área de Psiquiatría - Universidad de Oviedo - CIBERSAM
Julián Clavería 6
33006 Oviedo
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Barcelona, 15 Junio / Madrid, 29 Junio de 2011
Barcelona: Auditorio AXA
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Madrid: Palacio de Congresos
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http://www.unioviedo.es/psiquiatria/congresos/
programas/2011/VIIConferenciaPostAPA11.pdf
XIV Congreso de la SET (Sociedad Española
de Toxicomanías)
73rd Annual Meeting College on Problems
of Drug Dependence
Bilbao, 8-10 Junio de 2011
SET - C/ San Vicente, nº 85 - Pª 11
Hollywood, Florida (EEUU), 18-23 Junio de 2011
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