Volumen 21, Número 2 Marzo 2010

revista médica
Clínica Las Condes / vol. 21 n 0 2 / marzo 2010
TEMA CENTRAL:
TRASPLANTE DE ÓRGANOS SÓLIDOS
• EVOLUCIÓN del procuramiento de órganos en el mundo
• NECESIDAD de órganos en Chile: ¿qué hacer para progresar?
• MUERTE ENCEFÁLICA: consideraciones clínicas y legales
• DETECCIÓN y manejo médico del donante fallecido en muerte encefálica
• SISTEMA de distribución de órganos en Chile: propuestas para una modificación de la
distribución de riñones de donantes cadavéricos para trasplante
• PROTOCOLOS de selección y estudio del donante y receptor, aplicables a la práctica chilena, en
trasplante renal
• SELECCIÓN de donantes y receptores en trasplante pulmonar: procedimientos generales
• PROTOCOLOS de selección y estudio del donante y receptor aplicables a la práctica chilena, en
trasplante cardiaco
• PROTOCOLOS de selección y estudio del donante y receptor aplicables a la práctica chilena, en
trasplante de intestino
• TRASPLANTE de páncreas tipos, selección de receptores y donantes
• SELECCIÓN de receptores pediátricos en trasplante de riñón
• MONITOREO inmunológico: el comienzo de una nueva era en trasplantes
• INMUNIDAD humoral y trasplante renal. Posibilidades terapéuticas
• INTERACCIONES farmacológicas en trasplante
• TRASPLANTE hepático pediátrico estudio descriptivo de la experiencia recogida por el grupo de
trasplante pediátrico de Clínica Las Condes y Hospital Luis Calvo Mackenna
• DIECISÉIS años de experiencia de trasplante hepático en Clínica Las Condes
• TRASPLANTE páncreas y riñón en Clínica Las Condes
• TRASPLANTE pulmonar: experiencia en Clínica Las Condes
• INTERVENCIÓN psiquiátrica en programa de trasplantes
• EDUCACIÓN al paciente y la familia en un programa de trasplante, experiencia en CLC
• EL CENTRO de trasplante de Clínica Las Condes: después de 15 años ¿Cuál ha sido el aporte a la
medicina chilena?
OTROS TEMAS
• REVISIÓN COCHRANE: Sistemas de soporte hepático artificial
• DONACIÓN de órganos para trasplante: una oportunidad para la equidad en Chile
• ALGUNAS reflexiones éticas sobre los trasplantes de órganos sólidos
CASO CLÍNICO RADIOLÓGICO
• FIBROADENOMA en mama axilar supernumeraria; reporte de un caso
ISSN: 0716-8640
[SUMARIO]
EDITOR GENERAL
Dr. Jaime Arriagada S.
SUMARIO
Revista Médica Clínica Las Condes / vol. 21 n0 2 / marzo 2010
EDITOR ASISTENTE
EU. Magdalena Castro C.
EDITOR INVITADO
Dr. Jorge Morales B.
COMITÉ EDITORIAL
CLÍNICA LAS CONDES
Dr. Patricio Burdiles P. (Clínica Las Condes)
Dr. Álvaro Jerez M. (Baltimore, EE.UU.)
Dr. Juan Carlos Kase S. (Boston Hospital, EE.UU.)
Dr. Carlos Manterola D. (Universidad de la
Frontera, Temuco)
Dr. Luis Michea A. (Facultad de Medicina,
Universidad de Chile)
Dr. Gonzalo Nazar M. (Clínica Las Condes)
Dr. Armando Ortiz P. (Clínica Las Condes)
Dr. Juan C. Troncoso (Johns Hopkins Hospital,
Baltimore, EE.UU.)
REPRESENTANTE LEGAL
Gonzalo Grebe N.
COLABORACIÓN
Pamela Adasme A.
Sonia Salas L.
VENTAS PUBLICIDAD
Vida Antezana U.
Fono: (56-2) 610 32 54
IMPRESIÓN
Morgan.
Lo Fontecilla 441
Fono: 610 32 50
Fax: (56-2) 610 32 59
E -mail: [email protected]
Internet: http://www.clinicalascondes.cl
Santiago-Chile
/PORTADA: Histología de tejido
pancreático mostrando acinos
normales con una arteriola y leve
fibrosis interlobulillar e intra acinar. La
muestra se obtuvo al tercer mes de un
trasplante simultáneo de páncreas y
riñón. Glicemia postprandial 110 mg/
dl, hemoglobina glicosilada 4.7 %,
creatinina 1.2 mg/dl.
Gentileza del Dr. Pablo Matamala B.
Departamento de Anatomía Patológica
Clínica Las Condes.
TEMA CENTRAL: TRASPLANTE DE ÓRGANOS SÓLIDOS
EDITORIAL
...144/144
• EVOLUCIÓN del procuramiento de órganos en el mundo - Dr. Martí Manyalich V.
• NECESIDAD de órganos en Chile: ¿qué hacer para progresar? - Dr. José Luis Rojas B.
• MUERTE ENCEFÁLICA: consideraciones clínicas y legales - Dr. Arnold Hoppe W.
• DETECCIÓN y manejo médico del donante fallecido en muerte encefálica - Dr. David Benavente M. y cols.
• SISTEMA de distribución de órganos en Chile: propuestas para una modificación de la distribución de
riñones de donantes cadavéricos para trasplante - Dr. Javier Domínguez C.
• PROTOCOLOS de selección y estudio del donante y receptor, aplicables a la práctica chilena, en
trasplante renal - Dr. Jorge Morales B.
• SELECCIÓN de donantes y receptores en trasplante pulmonar: procedimientos generales - Dra. María
Teresa Parada C.
• PROTOCOLOS de selección y estudio del donante y receptor aplicables a la práctica chilena, en
trasplante cardiaco - Dr. Marcelo Llancaqueo V.
• PROTOCOLOS de selección y estudio del donante y receptor aplicables a la práctica chilena, en
trasplante de intestino - Dr. Mario Ferrario B. y col.
• TRASPLANTE de páncreas tipos, selección de receptores y donantes - Dr. Carlos Zehnder B.
• SELECCIÓN de receptores pediátricos en trasplante de riñón - Dra. Viola M. Pinto S.
• MONITOREO inmunológico: el comienzo de una nueva era en trasplantes - Dr. Juan Alberto Fierro C.
• INMUNIDAD humoral y trasplante renal. Posibilidades terapéuticas - Dra. Jacqueline Pefaur P. y col.
• INTERACCIONES farmacológicas en trasplante - Dr. Rodrigo Orozco B. y col.
• TRASPLANTE hepático pediátrico estudio descriptivo de la experiencia recogida por el grupo de
trasplante pediátrico de Clínica Las Condes y Hospital Luis Calvo Mackenna - Dr. Mario Uribe M. y cols.
• DIECISÉIS años de experiencia de trasplante hepático en Clínica Las Condes - Dr. Erwin Buckel G. y col.
• TRASPLANTE páncreas y riñón en Clínica Las Condes - Dr. Mario Ferrario B. y cols.
• TRASPLANTE pulmonar: experiencia en Clínica Las Condes - Dra. María Teresa Parada C.
• INTERVENCIÓN psiquiátrica en programa de trasplantes - Dr. Octavio Rojas G. y cols.
• EDUCACIÓN al paciente y la familia en un programa de trasplante, experiencia en CLC - E.U. Cristina
Herzog O.
• EL CENTRO de trasplante de Clínica Las Condes: después de 15 años ¿Cuál ha sido el aporte a la
medicina chilena? - Dr. Jorge Morales B. y cols.
...145/151
...152/159
...160/165
...166/177
...179/185
OTROS TEMAS
• REVISIÓN COCHRANE: Sistemas de soporte hepático artificial
• DONACIÓN de órganos para trasplante: una oportunidad para la equidad en Chile - Dr. Marcelo
Muñoz C.
• ALGUNAS reflexiones éticas sobre los trasplantes de órganos sólidos - Dr. Patricio Burdiles P. y col.
...187/193
...194/198
...199/207
...208/213
...214/217
...218/226
...227/237
...239/247
...248/253
...254/265
...267/272
...273/277
...278/285
...286/292
...293/299
...300/305
...307/307
...308/314
...315/328
CASO CLÍNICO RADIOLÓGICO
• FIBROADENOMA en mama axilar supernumeraria; reporte de un caso - Dra. Nuvia Aliaga M. y cols.
...329/333
INSTRUCCIÓN A LOS AUTORES
...334/334
Revista Médica Clínica Las Condes - Bimestral - Circulación restringida al Cuerpo Médico.
“El contenido de los artículos publicados en esta revista no representa necesariamente la visión y política de Clínica Las Condes y, por lo
tanto, es de exclusiva responsabilidad de sus autores”.
143
[EDITORIAL]
EDITORIAL
Dr. Jaime Arriagada S.
Editor General
Revista Médica CLC
El trasplante de órganos es, como todas las tecnologías sanitarias avanzadas, una herramienta con dos caras, como el dios Jano. Nadie pone
en duda el enorme beneficio que su desarrollo ha producido para la
medicina y el conocimiento científico en general y para tantas personas
en particular. No obstante lo anterior, también supone cuestiones problemáticas. Quizás una de las más características es el hecho de que su
aparición en el escenario biomédico del siglo pasado obligó a repensar
nuevamente el concepto de muerte y, sobre todo, su diagnóstico. Los
criterios de muerte aceptados actualmente en Chile y en la casi totalidad
del mundo confluyeron temporalmente con el desarrollo de los trasplantes y, aunque desde vertientes distintas, terminaron influyéndose mutuamente, puesto que al hecho inexorable de la muerte biológica y al acto
final de la vida humana, hoy se suma un nuevo elemento: “la posibilidad
de donar órganos”.
144
do año 2009 ha sido el de menor tasa de donantes de la década (6.56
pmh). Como es de conocimiento público, el país ha generado un avance
importante en torno al significado y la responsabilidad social que significa la
donación de órganos, culminando en la promulgación de la ley del donante
universal Nº 19.451. Esta ley, como lo manifiesta el Dr. José Luis Rojas B.,
Director Médico Nacional de la Corporación del Trasplante, permite la
confidencialidad de los datos de donantes y receptores. Se aumentan a
más de 20 las Unidades de Procuramiento compuestas por un equipo de
salud destinado a la gestión del donante y del fomento a la donación
en cada centro asistencial de alta complejidad. Junto con ello, se crea un
espacio físico de trabajo con la creación de la Oficina de Coordinación
Nacional de Procuramiento y Trasplante en el MINSAL, cuyo actuar será
fundamental en la verdadera aplicación de una política pública.
El éxito incuestionable del trasplante como opción terapéutica ha llevado
a un aumento progresivo del número de indicaciones y, por consiguiente,
del número de pacientes que esperan un trasplante. El binomio donación-trasplante está marcado por la escasez de órganos. Esta situación se
entiende por varias razones: los excelentes resultados de supervivencia
han disparado la demanda del trasplante como solución terapéutica. Es
indudable que el acceso a un bien escaso, en este caso el trasplante, tiene implicancias éticas que atañen tanto a la comunidad científica como
a las autoridades de salud, a las instituciones públicas y privadas y a la
propia sociedad.
En el panorama descrito, con luces y sombras, al igual que el dios Jano,
este número logra una contribución al tema: haciendo una puesta al
día de los aspectos médicos, tratando entre otros el procuramiento de
órganos y su evolución en el mundo, la muerte encefálica, el sistema de
distribución de órganos en Chile, los protocolos de selección y estudio del
donante y receptor aplicables a la práctica de nuestra realidad de salud.
Se discuten además temas afines como el monitoreo inmunológico, drogas inmunosupresoras y también el crucial aspecto ético, tan imbricado
en las distintas fases del proceso de un trasplante. Completa esta revisión
una muestra de la experiencia de Clínica Las Condes en los diversos tipos
de trasplante.
Este número dedicado al trasplante de órganos sólidos es una edición
muy importante para nuestra revista, ya que se trata de un tema de
alta sensibilidad, enorme complejidad y vigencia permanente. El pasa-
El objetivo central del comité editorial y del editor invitado, ha sido exponer el fascinante tema de los trasplantes de órganos sólidos y aportar a
su consolidación y desarrollo en nuestro país.
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 145-151]
EVOLUCIÓN DEL PROCURAMIENTO DE
ÓRGANOS EN EL MUNDO
THE EVOLUTION OF ORGAN PROCUREMENT IN THE WORLD
DR. MARTÍ MANYALICH V. (1).
1. Jefe de Servicio de Coordinación de Trasplantes. Hospital Clínic de Barcelona, España. Universidad de Barcelona, España.
[email protected]
RESUMEN
La evolución del procuramiento de órganos está relacionado
con el desarrollo de diversos factores: 1. Desarrollo de programas estatales de donación cadavérica, que garanticen
la obtención de órganos para trasplante de forma regular.
2. Tener una visión global de lo que representa el trasplante
de órganos en el mundo y las tasas de donación cadavérica
insuficientes para cubrir las necesidades actuales y futuras.
3. Desarrollo de programas paralelos y/o complementarios de
donación de vivo. 4. Falta de recursos económicos en países
con poco desarrollo donde el trasplante no es una prioridad. 5.
Soporte gubernamental total y absoluto desde el punto de vista
social-político-sanitario y, paralelamente, desarrollo cultural de
la población. 6. Desarrollo legislativo de leyes de trasplantes, autorización de centros y registros de regulación de la actividad.
Lo contrario al desarrollo de los factores descritos, puede derivar en el tráfico de órganos, y es fundamental el seguimiento de las recomendaciones de la Declaración de Estambul.
Palabras clave: Procuramiento, Responsabilidad Social Corporativa, donación cadavérica, Declaración de Estambul.
Artículo recibido: 29-12-09
Artículo aprobado para publicación: 30-01-10
SUMMARY
The evolution of organ procurement is related to development
of different factors: 1. Development of Governmental
Programmes on Cadaveric donation which will guarantee
organ obtaining for transplant in a regular way. 2. Global
vision about organ transplant in the world and cadaveric
donation rates insufficient to cover today and future need.
3. Development of parallel and/or complementary
programmes for Living Donation. 4. Lack of economical
resources in developing countries where transplant is not a
priority. 5. Total governmental support social-political-public
health in parallel with development of general education.
6. Development of laws to regulate transplant, centre
authorizations and registries to regulate the activity.
The contrary to above described factors may result in
organ trafficking, and to follow the Declaration of Istambul
recommendations is fundamental.
Key Words: Procurement, Corporate Social Responsibility,
cadaveric donation, Declaration of Istambul.
145
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 145 - 151]
INTRODUCCIÓN
Según la OMS la incidencia de diabetes, insuficiencia renal y enfermedades cardiovasculares tendrá un importante aumento en las próximas décadas, con un envejecimiento importante de la población en
los países desarrollados, lo que supondrá un gran aumento de las
necesidades de órganos para trasplante (Figura 1).
todo el planeta para no limitarnos a explicar que es lo que ocurre con
lo ya existente, es decir, zonas geográficas con países que ya trasplantan y su mayor o menor actividad, técnicas nuevas y resultados.
El nuevo concepto de Responsabilidad Social Corporativa nos obliga
a ver la situación del trasplante de forma más global. De los 6 mil
millones de habitantes del mundo solamente una pequeña parte tiene
acceso al trasplante. De las 10 zonas más pobladas, sólo E.E.U.U., UE
y Brasil tienen programas estatales con donación cadavérica, en las
otras 6, China, India, Indonesia, Pakistán, Bangla Desh, Nigeria, no
existe, o es una actividad marginal y no regulada.
De los números de países existentes (1), ¿cuántos realizan trasplantes
de forma regular, con un programa regional o nacional? De nuestra
experiencia como registro de actividad de donación y trasplantes iniciada el año 2000, a través del Registro IRODAT (International Registry in Organ Donation and Trasplantation) evidencia que solamente
60-63 países refieren de forma regular una actividad de donación
cadavérica, trasplante y donación de vivo.
Así podemos observar que solamente 10-12 países tienen un tasa de
donación cadavérica superior a 20 donantes/pmp, que pueda suplir las
necesidades de órganos (riñón, hígado, corazón, páncreas, pulmón e intestinos) de la población y no crear un aumento exponencial exagerado
Es grande el reto de analizar la situación mundial y su evolución en
FIGURA 1. PREVALENCIA GLOBAL DE DIABETES. ESTIMACIONES Y PROYECCIONES PARA EL 2030 (1)
PREVALENCIA DE DIABETES
Europe
2000: 33.3 million
2030: 48 million
Middle East
2000: 15.2 million
2030: 42.6 million
Africa
2000: 7 million
2030: 18.2 million
The Americas
2000: 33 million
2030: 66.8 million
The top 10 countries, in numbers of people with diabetes,
are:
India
China
USA
Indonesia
Japan
Pakistan
Russia
Brazil
Italy
Bangladesh
146
Asia and Australasia
2000: 82.7 million
2030: 190.5 million
Prevalence of diabetes (%) in persons 35-64 years
<3
3-5
6-8
<8
2000 = number of people with diabetes in 2000
2030 = number of people with diabetes in 2030
Source: Wild et al, 2004
Year
Ranking Country
1
India
2
China
3 United States of America
People with diabetes (millions)
31.7
79.4
20.8
42.3
17.7
30.3
[EVOLUCIÓN DEL PROCURAMIENTO DE ÓRGANOS EN EL MUNDO - DR. MARTÍ MANYALICH V.]
GRÁFICO 1. ACTIVIDAD DONACIÓN DE CADÁVER EN EL MUNDO 2007-2008 (7)
ACTIVIDAD DONACIÓN DE CADÁVER 2007 - 2008
por millión de población
18,2
19,1
12,9
19
2,1
18,4
13,2
17,9
20,2
17
14,5
16,5
17,2
15,2
15
14,7
13,2
14,7
16
14,6
Uruguay
Cyprus
Luxembourg
Croatia
Ireland
Sweden
Finland
Hungary
UK
Germany
18,7
13
21,1
19,2
Czech Rep
Latvia
12
19,5
Slovenia
12,2
13,1
21,9
20
Austria
Argentina
19,9
20,5
Norway
20,2
14,5
20,9
21,1
Italy
Slovak Rep
7,5
22,5
25
Malta
18,6
23,1
2007
2008
25,4
24,6
23,9
26,7
28
25,5
30,8
29
Australia
30
26,4
26,1
34,3
34,2
35
Spain
40
20
15
10
5
Estonia
France
Belgium
USA
Portugal
0
ACTIVIDAD DONACIÓN DE CADÁVER 2007 - 2008
por millión de población
40
2007
2008
35
0,9
0,9
1,2
0,8
Malaysia
Bulgaria
0,1
0,1
1,7
2,9
Romania
Japan
2,3
3
Iran
0,6
0,3
3,2
3,1
Mexico
Ukrania
3,7
3,3
3,5
4,5
Saudi Arabia
Venezuela
4,7
5,3
Hong Kong
3
3,6
8,1
7,1
Chile
Turkey
6,2
7,2
Brazil
4
4
9
7,3
New Zealand
Qatar
5,8
8,9
Greece
10,7
9,6
14,1
9,7
9,2
11,2
Poland
7,7
9,8
10,8
11,8
Switzerland
13,2
11,8
Denmark
15
9,4
12,1
20
Australia
25
15,7
12,3
30
10
5
Colombia
Lithuania
Israel
Netherlands
0
de las listas de espera, otros países entre 10-20 y el resto menos de 10,
resultado que hace insuficiente la demanda actual y futura (Gráfico 1).
Una solución paralela o complementaria o substitutiva depende del
país, es la donación de vivo. Generalmente se observa que los países
con gran actividad de vivo, tiene poca o nula actividad cadavérica o
viceversa, salvo algunas excepciones donde la donación de vivo es un
programa nacional desarrollado y soportado por el gobierno, modelo
Iraní, o es la única alternativa actual para el trasplante renal: India,
Pakistán, Japón (2) (Gráfico 2).
¿Cuáles son las causas del poco crecimiento de la donación cadavérica? Seguramente la mayor es la falta de recursos económicos, en
países con poco desarrollo donde el trasplante, no es una prioridad,
aunque técnicamente sería posible. La falta de una democracia estable y de un sistema de cobertura sanitaria universal (pública o privada)
sería otro factor importante. Pero cuando todo esto existe, ¿cuáles son
las guías para el desarrollo de la obtención de órganos de cadáver?
Es necesario el soporte del gobierno total y absoluto desde el punto
de vista social-político-sanitario, precisando el desarrollo cultural de la
147
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 145 - 151]
GRÁFICO 2. DONACIÓN DE ÓRGANOS DE CADÁVER Y VIVO AÑO 2006 (2)
Donantes vivos
Donantes cadavéricos
Slovénie: 0/100 (10.5)
Lettonie: 0/100 (18.7)
Finlande: 3/97 (21.3)
Irlande: 5/95 (21.0)
Pologne: 7/93 (14.0)
Espagne: 7/93 (36.5)
Hongrie: 8/92 (19.2)
Uruguay: 9/91 (28.1)
Estonie: 9/91 (28.1)
Bulgarie: 14/86 (3.2)
Rep. Tchèque: 15/85 (22.0)
Puerto Rico: 15-85 (23.0)
Italie: 15/85 (25.6)
Lituanie: 15/85 (11.5)
France: 16/84 (27.7)
Portugal: 17/33 (24.1)
Colombie: 17/83 (12.0)
Belgique: 18/82 (31.1)
Austriche: 23/77 (32.0)
Croatie: 29/71 (19.0)
Malte: 31/69 (32.5)
Slovaquie: 31/69 (17.2)
Allemagne: 33/67 (22.6)
Argentine: 33/67 (17.6)
Qatar: 40/66 (6.6)
Grèce: 44/66 (12.9)
Etats-Unis: 46/54 (49.4)
Israël: 47/53 (18.1)
Danemark: 48/52 (22.1)
Suède: 49/51 (29.4)
Malaisie: 49/51 (1.8)
Norvège: 51/49 (33.4)
Rogaume-Uni: 52/48 (21.9)
Canada: 54/46 (30.8)
Australie: 56/44 (22.4)
Islande: 57/43 (45.6)
Pays-Bas: 58/42 (29.3)
Suisse: 61/39 (27.4)
Costa Rica: 64/36 (31.5)
Nouvelle-Zèlande: 65/35 (17.3)
Hong Kong: 67/33 (13.0)
Arabie Saoudite: 70/30 (16.2)
Mezique: 74/26 (15.2)
Turquie: 85/15 (16.0)
Roumanie:88/12 (9.0)
Korée du Sud: 91/9 (29.7)
Chypre: 91/9 (60.0)
Iran: 93/7 (25.6)
Liban: 93/7 (19.3)
Guatemala: 97/3 (6.2)
Trinité et Tobago: 100/0 (6.2)
Pakistan: 100/0 (15.1)
Moldovie:100/0 (0.6)
Jordanie: 100/0 (34.5)
Géorgie: 100/0 (1.8)
Brunéi: 100/0 (13.4)
100%
90%
60%
40%
20%
población concienciándola. Desde el punto de vista legislativo, toda la
ley de trasplantes: muerte encefálica, corazón parado, autorización de
centros, registros necesarios para la regulación de la actividad. Desde
el punto de vista religioso, difundiendo y educando toda la comunidad
sobre los tabúes existentes, ya que oficialmente todas las religiones
entienden, aceptan y soportan la donación. También los gobiernos deben invertir los recursos necesarios para disponer de la infraestructura
y personal entrenado para desarrollar la donación cadavérica, al igual
que construye hospitales, instalan resonancias o adquieren robots quirúrgicos para tratar a los enfermos (3).
148
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Lo contrario a esta política es el tráfico de órganos, soportado, pagado
o tolerado y pocas veces perseguido por los gobiernos, ya que es la
iniciativa personal de un paciente desesperado en lista de espera la
que alimenta esta actividad. Los recursos se destinan a solucionar
un problema particular y no a desarrollar un programa de donación
cadavérica, por lo cual es fundamental seguir las recomendaciones
de la Declaración de Estambul, de la Transplantation Society (TTS) y
de la OMS (4).
La evolución de procuramiento de órganos está ligado pues al de-
[EVOLUCIÓN DEL PROCURAMIENTO DE ÓRGANOS EN EL MUNDO - DR. MARTÍ MANYALICH V.]
sarrollo de los factores comentados, siendo África la zona menos
desarrollada, a excepción de Sud-África y Túnez. Le sigue Asia con
excepciones en Hong-Kong, Singapur, Taiwan, Corea del Sur y Malasia.
Oriente Medio solamente tiene actividad cadavérica en Arabia Saudí,
Kuwait, Líbano y Qatar. Latinoamérica se observa un crecimiento paulatino del número de donantes cadavéricos y el número de órganos
no renales trasplantados, aunque es muy irregular dependiendo de
los países, con buena actividad en Uruguay, Cuba, Brasil, Argentina,
Colombia y Chile y menos en Venezuela, Méjico, Perú y otros. Destaca
Puerto Rico que con 30 donantes/pmp ha demostrado que no es un
problema cultural sino de recursos y organización (5).
donación y gestión privada obtiene los segundos mejores resultados
del mundo con 26.1 donantes/pmp.
El modelo noruego es especial con sólo 4 millones de población y
una gran extensión territorial, donde siguen desarrollando programa
activo de donación de vivo 20 pmp, pero actualmente también tiene
desarrollada la actividad cadavérica que se modifica de 12 a 20 pmp
con lo cual tiene la tasa más alta de trasplante renal pmp del mundo,
con el 80% de los pacientes con insuficiencia renal crónica trasplantados y solamente el 20% en diálisis.
¿Qué nos evidencia estas diferencias? Pues los factores ya mencionados. Soporte del gobierno, legislación, religión, cultura y modelo
sanitario fundamentalmente, pero vamos a referenciarlo también al
modelo organizativo de obtención de órganos.
Australia imita el modelo EE.UU. como cultura anglosajona, pero bien
por lo extenso del territorio y la baja población o porque coinciden
diversos OPO’s con distintas políticas, los resultados son muy diversos
con estados cercanos al 20 pmp y otros por debajo de 10 pmp. La
media está en 12 pmp.
No me extenderé en el modelo Español basado en el Coordinador
Hospitalario-TPM, la coordinación regional y de la ONT como estructura y el estar cerca de los posibles donantes en las áreas críticas
(Intensivos, Reanimación y Urgencias), cómo funcionan son la clave
del resultado, lo que permite el trasplante cadavérico de 48 riñones/
pmp y 24 hígados/pmp (Figura 2).
Finalmente, Europa no dispone de un modelo único uniforme para sus
500 millones de habitantes. Además existe una gran diferencia entre los
países miembros de la Unión Europea de los 27 y el resto de países con
menos desarrollo económico y posibilidades, de los cuales destacaremos
Rusia, con actividad cadavérica de corazón parado y muerte encefálica y
Turquía con mucha actividad de vivo y de cadáver recientemente.
En E.E.U.U, el modelo OPO (Organ Procurement Organization) con
cerca de 60 centros con estructuras centralizadas de soporte a la donación a todos los hospitales del territorio, cubriendo áreas entre 2
y 12 millones de habitantes, con fuerte política de promoción de la
En los países comunitarios existe una gran diferencia de política en la
obtención de órganos, con algunos países apoyando el programa de
vivo (Holanda, Alemania, Suiza, Suecia) y poca actividad cadavérica.
Otros intentan paliar la falta con programas de corazón parado (UK,
Bélgica, Holanda, Letonia y España).
FIGURA 2. ORGANIZACIÓN DE LA PROCURACIÓN
POR CENTROS
ORGANIZACIÓN DE LA GENERACIÓN Y
TRASPLANTE DE ÓRGANOS
Ayuda del gobierno
Religión
Legislación
Cultura
Los superiores a 20 donante pmp por orden creciente son: Austria,
Italia, Francia, Bélgica, Portugal y España, con programas nacionales
de desarrollo de la donación. Los únicos cuatro países en los que la
donación ha aumentado en EU en los últimos diez años son España
(ONT), Italia (CNT), Francia (Agence de la Biomédécine), y Portugal
(Autoridade para os Serviços de Sangue e Transplantaçao), y coinciden
en que son los únicos países que tienen un programa nacional de
entrenamiento de los nuevos coordinadores de trasplantes y personal
relacionado con la donación.
¿Qué podríamos recomendar? Para mejorar la tasa de donación cadavérica en el mundo, basado en nuestra experiencia profesional en
Barcelona desde 1985, la aplicación de un modelo mixto que recoge
todas las buenas prácticas: University Hospital Organ Procurement
Organization - UHOPO. Dedicación a la obtención no solamente de
órganos, sino de tejidos y células, con actividad clínica, formativa y de
investigación, con una estructura estable para desarrollar un territorio
(1 hospital trasplantador, 23 hospitales procuradores) como Hospital
Clínico. Disposición de personal entrenado y capaz (médicos, enfermeras, estudiantes, técnicos, biólogos), servicios de apoyo (laboratorios,
anatomía patológica, neurocirugía, UCI, urgencias, trasplante) y una
gestión independiente (registros, estadísticas, presupuesto).
149
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 145 - 151]
GRÁFICO 3. PERSONAL ENTRENADO A TRAVÉS DEL PROGRAMA TPM (8)
Total de participantes
pmp
ESPAÑA
1200
31,5
1000
33,6
33,9
32,5
33,7
33,8
29,1
800
22,6
21,7
25
27
26,9
751
20,2
787
40
34,6
35,1
825
895
33,8
936
34,3
34,2
1023
1067
20
471
400
208
200
42
119
77
143
249
287
15
323
10
167
5
0
Total de participantes
pmp
Portugal
160
26,7
23,9
140
120
20
21,2
20,6
18,4
19
19,4
20,2
19
19
20,1
30
25
22,1
21,7
2008
2007
2006
2005
2004
2003
2002
2001
2000
1999
1998
1997
1996
1995
1994
1993
1992
1991
0
100
149
20
98
16,6
15
80
60
50
54
56
60
62
15
63
10
40
20
4
1
7
8
8
9
11
5
13
21
21,7
ITALIA
1600
1400
18,1
1200
800
11
11,6
12,3
13,7
15
883
668
10
584
416
2
3
1994
1995
9
57
5
99
2008
2007
2006
2005
2004
2003
2002
2001
2000
1999
1998
1997
0
1996
1993
0
25
20
1271
1143
254
200
150
21,2
1410
797
9,9
6,4
20,9
1013
15,3
7,9
400
0
18,5
17,1
1000
600
2008
2006
22,1
2007
2005
2003
2002
2001
2004
Total de participantes
pmp
2000
1999
1998
1997
1996
1995
0
1994
1993
0
30
25
593
600
35
[EVOLUCIÓN DEL PROCURAMIENTO DE ÓRGANOS EN EL MUNDO - DR. MARTÍ MANYALICH V.]
GRÁFICO 3. Continuación
Total de participantes
pmp
FRANCIA
300
272
25,3
250
20,3
200
150
16,9
15,4
15,1
15,1
16,2
17
17,8
21
22,2
24,6
25
23,2
18,7
20
174
15
15
91
100
10
5
4
7
2008
2007
2006
2005
0
2004
1997
4
2003
1996
4
2002
1995
3
4
2001
1
4
2000
1
1999
1
4
1998
1
1994
50
0
30
REFERENCIAS BIBLIOGRáFICAS
2. Ariadna Sanz, Reginaldo C. Boni, Angelo Ghirardini, Alessandro Nanni Costa,
6. López - Navidad A.Optimización del donante y de los órganos
para trasplante. 10º Congreso Societat Catalana de Trasplantament.
Barcelona, 22-25 Febrero 2009.
7. Martí Manyalich, Alessandro Nanni Costa, Gloria Paez. IRODaT 2008.
Martí Manyalich. IRODaT 2006. International activity on organ and tissue
International donation and transplantation activity. Organs, Tissues & Cells,
donation and transplantation. Organs, Tissues & Cells, (3), 149-152, 2007.
(12), 85-88, 2009 (gráfico 2)
1. Sarah Wild, Gojka Roglic, Anders Green, Richard Sicree, Hilary King Global
Prevalence of Diabetes. Estimates for the year and projections for 2030.
Diabetes Care 27:1047-1053, 2004.
3. Faisaln Shaheen Why and how to have a Deceased Donor Program in the
8. Manyalich Martí. TPM Project, International LongLife Learning-IL3
Gulf Countries? TPM Seminar “Essentials in Organ Donation”.
Universidad de Barcelona.
Muscat (Oman), August 30th, 2008.
4. The Declaration of Istambul on Organ Trafficking and Transplant Tourism
Participants in the International Summit on Transplant Tourism and Organ
Trafficking convened by The Transplantation Society and International Society
of Nephrology. Istambul, April 30 - May 2, 2008. Newsletter Transplant 2009
(14) 1:49-56, 2009.
5. Duro García V. Transplants in Latin America: difficulties and advances. 10º
Congreso Societat Catalana de Trasplantament. Barcelona, 22-25 Febrero
2009.
El autor declara no tener conflictos de interés, en relación
a este artículo.
151
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 152 - 159]
NECESIDAD DE ÓRGANOS
EN CHILE: ¿QUÉ HACER PARA
PROGRESAR?
ORGAN LACK IN CHILE: HOW TO PROGRESS?
DR. JOSÉ LUIS ROJAS B. (1)
1. Director Médico Nacional. Corporación del Trasplante-Chile.
[email protected]
RESUMEN
Tanto en Chile como en el mundo, la principal dificultad para
los trasplantes es la falta de donantes, que se traduce, en un
crecimiento exponencial del tiempo y la mortalidad de los
pacientes en listas de espera.
Para hacer frente a esta situación, los países reaccionan de
diferente forma: ya sea organizando grandes campañas publicitarias, realizando modificaciones a la legislación de trasplantes o implementando cambios en el modelo de donación
de órganos existente.
Por lo anterior, el objetivo de esta revisión es: analizar las
diferente etapas del proceso de donación e identificar los
puntos más relevantes en donde concentrar los esfuerzos
para poder incrementar la tasa de donantes de un país
determinado.
the actual organ donation model.
So, this review objective is: analyze different steps of organ
donation process and identify the most relevant issues where
concentrate the efforts to increase the donor rate in an
specific country.
Key Words: Transplant, strategies, donation.
INTRODUCCIÓN
La escasez de órganos constituye la limitante universal para el desarrollo de los trasplantes en Chile y el mundo más aún porque, hasta
el momento, no existen alternativas terapéuticas viables que nos permitan prescindir de la donación de órganos. Como dicen todas las
instituciones en el mundo encargadas del procuramiento de órganos;
“Sin donantes no hay trasplantes”.
Palabras clave: Trasplante, estrategias, donación.
SUMMARY
Also in Chile as in the rest of the world, tha main difficult to
transplants is the lack of organ donors, which it translates,
in a patients mortality and timing exponential growing in
waiting lists.
In order to face these situation, countries reactions in
different ways: by organizing great advertising campaigns,
making changes to local transplant law or doing changes in
152
Artículo recibido: 15-01-10
Artículo aprobado para publicación: 15-02-10
En Chile, el crecimiento de las listas de espera también ha sido exponencial, más aún, en los últimos cinco años, podemos observar que se ha
duplicado la lista de espera renal llegando a más de 1.600 personas y
se ha quintuplicado la hepática superando los 250 inscritos en el mismo
periodo de tiempo (1) (Gráfico 1). Este incremento ha ido asociado a un
estancamiento y posterior descenso en la cantidad donantes de órganos, alcanzando, el 2009, el número más bajo desde principios de la década del 90, con una tasa menor a 7 donantes por millón de población
(pmp) constituyéndose en una de las más bajas dentro de Latinoamérica
(2) (Gráfico 2 y 3).
[NECESIDAD DE ÓRGANOS EN CHILE: ¿QUÉ HACER PARA PROGRESAR? - DR. JOSÉ LUIS ROJAS B.]
GRÁFICO 1. CRECIMIENTO DE LISTAS DE ESPERA DE TRASPLANTE DONANTE CADÁVER
Lista de Espera Trasplante Renal
1355
Lista de Espera Trasplante Hepático
1393
250
1400
1200
982
1000
779
215
200
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
857
150
699
800
600
100
400
118
76
59
50
200
0
224
204
1116
2001
2002
2003
2004
2005 2006
0
2007
2002
2003
2004
2005
2006
2007
GRÁFICO 2. DONANTE DE ÓRGANOS (CHILE, 1993-2009)
Número de donantes
147
160
152
132
140
127
116
120
96
95
96
97
136
134
134
129
117
116
111
100
72
80
60
61
52
40
20
0
93
94
95
98
99
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
Año
GRÁFICO 3. EVOLUCIÓN DE LA TASA DE DONANTES EFECTIVOS POR MILLÓN DE POBLACIÓN EN CHILE
Tasa Donantes
Por millón de población
12
10
8.8
10
9.9
8.4
7.7
9
8.9
7.7
8.3
8.1
8
7
6.6
2008
2009
6
4
2
0
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
Año
153
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 152 - 159]
nuestro país y cuales serían las estrategias más costo-efectivas de implementar, a corto y mediano plazo, para disminuir la brecha existente
entre donantes, trasplantes y listas de espera.
GRÁFICO 4. ETAPAS DEL PROCESO DE
DONACIÓN Y TRASPLANTE
Análisis del problema
En Chile, la donación de órganos se inicia a principios de los años 80,
al alero de la Asociación de Dializados (ASODI), pero no es hasta 1990
en que se crea una institución privada sin fines de lucro, que hasta el
día de hoy es la encargada de coordinar todas las etapas relacionadas
con la donación de órganos y tejidos para trasplante denominada Corporación Nacional del Trasplante (CNTx).
1- Detección del Donante
8- Trasplante o almacenaje
2- Evaluación del Donante
3- Diagnóstico
Muerte Encefálica
7- Extracción
Como mencionamos, la CNTx, es una institución de derecho privado sin
fines de lucro cuya misión es el desarrollo de la actividad de donación
y trasplantes en nuestro país. En un inicio se creó una red de coordinadores de trasplantes en los hospitales de Chile con una gran limitante,
eran profesionales contratados para otra función y que en forma anexa
(ad-honorem) realizaban la actividad de coordinación de trasplantes.
4- Mantenimiento
del Donante
6- Médico legal
5- Solicitud Donación
El impacto directo de esta disminución, es que el número de trasplantes se ha mantenido inalterable en el tiempo, extendiendo la espera
de los pacientes en lista. Es así como, en este momento en Chile, un
paciente en lista de trasplante hepático se trasplanta cerca de un año,
lo que conlleva un porcentaje de mortalidad cercana al 30%.
De ahí la importancia en definir cuáles son los problemas que enfrentamos actualmente para incrementar el número de donantes de
Cuando se analiza el modelo español, lejos el más exitoso en el mundo en donación de órganos, podemos darnos cuenta de dos grandes
diferencias en la génesis de ambos sistemas.
- El modelo español ha demostrado que la base del éxito fue la creación de la Organización del Trasplantes española (ONT): Institución
dependiente del estado, única nacional, transversal a lo público y privado, que permitió subir de 14 donantes pmp. a una cifra mantenida,
en los últimos años, de 33-34 pmp.
GRÁFICO 5. ESTRUCTURA DEL PROCESO DE DONACIÓN EN MUERTE ENCEFÁLICA PLAN DONACIÓN
CUARENTA ONT ESPAÑA
Detección en (Planta)
(Urgencia)
(U. Ictus)
Detección en UCI
Valoración
Diagnóstico
Muerte
Encefálica
Obtención de
Consentimiento
Mantenimiento
Detección del Posible
donante
Fuera de UCI
154
Manejo del Posible
donante
Intra-UCI
Obtención del
Consentimiento
para proceder a
la donación
[NECESIDAD DE ÓRGANOS EN CHILE: ¿QUÉ HACER PARA PROGRESAR? - DR. JOSÉ LUIS ROJAS B.]
GRÁFICO 6. NÚMERO DE DONANTES NO EFECTIVOS. CLASIFICACIÓN POR CAUSA DE PÉRDIDA (CHILE 2008)
Número Absoluto de Donantes Efectivos y Perdidos año 2008
57
116
46
1
1
1
2
1 1
2 2 2 2
30
18
Negativa Familiar
Contraindicación Médica
Mantenimiento
Sin Equipo de Pabellón
No evolución ME
Fam. No Ubicable
No Aviso
Falta de Cama UCI
Sin EEG
Sin Evaluación Neurológica
Sin Familiares
Sin identificación
Sin Receptores
Sin Test Rápido VHC
Mejora de la Evolución Clínica
Efectivos
21
- El mayor impacto de esta organización fue su ingerencia nacional, con
funciones de implementar y gestionar los recursos del sistema de salud
priorizando la donación de órganos y con énfasis en la fiscalización hospitalaria logrando la máxima pesquisa de potenciales donantes.
las tres etapas más importantes para incrementar en forma sustancial
la donación de órganos son (4): (Grafico 5)
Si bien es cierto la CNTx Chile es nacional, no está sustentada dentro
del Ministerio de Salud, por lo tanto, no cuenta con las herramientas
básicas con que cuenta, por ejemplo, la ONT española como son: su
capacidad de gestión y fiscalización del sistema de salud. La Institucionalidad de la ONT está inmersa en una Política de Salud
del gobierno español que la ha hecho exitosa. Además hemos aprendido con el tiempo que la donación es mucho más que solicitar los
órganos a la familia de un fallecido e implica otros desafíos derivados
de las diferentes etapas del proceso (3).
b) La Disminución de la Negativa Familiar (Marco Legal)
El modelo español nos mostró que cada etapa de la donación de
órganos (Gráfico 4) contaba con una problemática particular y era susceptible de intervención y mejora. Asimismo se pudo determinar que
a) Mejorar la Detección de Potenciales Donantes
c) Mantenimiento del Potencial Donante
Por lo anteriormente expuesto, lo básico para mejorar la donación de
órganos de un país es:
Contar con una Política de Salud concordante que priorice
la donación de órganos y los trasplantes como un problema
sanitario relevante para el país y que dentro de sus funciones
se preocupe de analizar críticamente las diferentes etapas del
proceso de donación determinando, las dificultades existentes y los puntos de mejora en el sistema.
A continuación nos concentraremos en las más importantes.
155
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 152 - 159]
Análisis por Etapas: Proceso de Donación de Órganos
para Trasplante
1) Detección del Potencial Donante:
Corresponde a la etapa más importante en el proceso, en especial,
por el impacto directo en el número de donantes de un país determinado. Al mismo tiempo, es la más difícil de estandarizar, principalmente,
porque involucra dos datos que requieren una fiscalización constante
por parte de los sistemas de salud como son: Número de Personas que
fallecen en muerte encefálica y Cuántos de estos son identificados como
potenciales donantes. La relación de ambos datos nos permitirá conocer
la tasa de donación potencial de un área determinada. De ello se traduce que lo más importante es contar con un seguimiento prospectivo
de las muertes encefálicas sumado a una fiscalización retrospectiva mediante auditorias de fichas clínicas.
Cuando analizamos los datos poblacionales y estudios existentes nos
encontramos con resultados más bien dispares, pero que coinciden en
lo siguiente: la tasa de potenciales donantes se sitúa en 50 potenciales
donantes por millón de población (5, 6, 7); la tasa de muerte encefálica
corresponde al 2-3% del total de fallecidos en un centro hospitalario y corresponden al 14% de los fallecidos en Unidades de Cuidados Intensivos,
pero hay que considerar que de este universo aproximadamente un 20%
será portador de alguna contraindicación para la donación (7, 8, 9).
En relación a lo anterior, es de suma importancia algo con lo que, de
momento, en Chile, no contamos, que es realizar un diagnóstico sobre
la capacidad de generar potenciales donantes, ya que los datos internacionales no son fácilmente extrapolables. De igual manera, cada centro
asistencial (público o privado), también variará en relación a sus realidades demográficas: población asignada, patología neuroquirúrgica (ACVTEC), accidentes de tránsito (mortalidad por tráfico), etc.
Estos datos son fundamentales para evaluar los puntos de intervención
y así poder definir las estrategias para cada realidad particular. De esto
se desprende que, grandes estrategias nacionales no son suficientes sino está definida la problemática local involucrada.
Al mismo tiempo, la optimización de la Tasa de Potenciales Donantes
pasa por la Detección precoz en unidades de generación que corresponden, principalmente, a Unidades de Emergencia y Unidades de Paciente Crítico; por ende, inevitablemente, debe conocerse la capacidad
de recursos sanitarios con los que se cuenta: Infraestructura hospitalaria
(camas de UCI; ventiladores mecánicos, equipamiento, personal, etc.);
equipos neuroquirúrgicos, laboratorio, capacidad de realizar diagnóstico
de muerte encefálica, capacidad de contar con equipos de apoyo, etc.
La mejor manera de operativizar lo anteriormente expuesto es:
a) Fundamentalmente sustentando la actividad en una Política de Salud Pública con recursos y medidas de gestión asignados y
donde la donación de órganos se transforme en una prioridad sanitaria;
por ejemplo: Mediante compromisos de gestión en base a metas en
donación-trasplante.
156
b) Implementar Programas de Detección de Potenciales Donantes: Con un protocolo de identificación y seguimiento activo de
potenciales donantes que tenga toda la información identificando claramente los puntos donde se pierden y atribuyendo responsabilidades
sanitarias a cada etapa del proceso.
c) Desarrollar programas educacionales a nivel del personal
sanitario: con tal de unificar conceptos y criterios al momento de enfrentar un potencial donante.
d) Contar con un equipo profesional de Coordinación de Trasplantes Intrahospitalario: Esta coordinación será responsable de
integrar todas las acciones relacionadas con la pesquisa de potenciales
donantes, llevar registros de muertes encefálicas, definir estándares locales de calidad, desarrollar programas de detección de donantes y su
fiscalización; al mismo tiempo que desarrollará protocolos y metas a alcanzar por el centro asistencial en cuestión. Lo ideal es que los equipos
de coordinación dependan directamente del Director de la Institución;
sean independientes de los equipos de trasplante y den cuenta de su
gestión a la dirección del establecimiento como a la Coordinación Nacional del país.
2) Mantenimiento del Potencial Donante:
Una vez seleccionados los potenciales donantes es necesario mantener,
lo más estable, las variables internas del organismo con tal que la mayor cantidad de órganos sean viables y puedan ser trasplantados. Un
mantenimiento inadecuado condiciona pérdida de donantes pero, más
aún, implica deterioro en la calidad del proceso que se puede traducir
en órganos sub-óptimos y trasplantes de mayor riesgo.
En estudios españoles (8, 10, 11), se observó, que entre un 8-14%
de los potenciales donantes se perdían por problemas derivados del
mantenimiento, en especial, por paro cardiaco. En Chile la situación no
difiere del todo, la pérdida de potenciales donantes, por problemas de
mantenimiento, corresponde a la segunda causa de pérdida (por debajo
de la negativa familiar) estimándose en un 16% (2) (Grafico 6).
Para mejorar este punto es indispensable que las unidades de paciente crítico (UPC) asuman que son ellas, finalmente, las responsables del
manejo de los potenciales donantes. Un manejo precoz, oportuno, con
personal entrenado en el tema y, lo más importante, protocolizado, se
traduce en disminución de pérdida de potenciales donantes y en una
mayor cantidad de órganos viables para trasplante.
En los últimos años, en Chile, hemos logrado incluir a nivel de la Sociedad de Medicina Intensiva el tema: logrando que, el año 2008, más del
80% de los potenciales donantes se hayan manejado en UPC y Protocolizar el mantenimiento de potenciales donantes lo que también se ha
visto reflejado en que ya hace +- 4 a 5 años que más del 60% de los
donantes en Chile son multiorgánicos (2) (Gráfico 7).
Por lo tanto la respuesta a ¿Cómo resolveré este punto? está en:
[NECESIDAD DE ÓRGANOS EN CHILE: ¿QUÉ HACER PARA PROGRESAR? - DR. JOSÉ LUIS ROJAS B.]
GRÁFICO 7. DONANTES MULTIORGÁNICOS V/S ÓRGANO EXCLUSIVO EN CHILE 2008
100%
0%
`92
`93
`94
`95
`96
`97
`98
`99
`00
`01
`02
`03
`04
`05
`06
Órgano exclusivo
100
93%
67%
70%
60%
56%
40%
35%
42%
41%
42%
38%
46%
40%
39% 43%
`07
`08
34%
Multiorgánico
0%
7%
33%
30%
40%
44%
60%
65%
58%
59%
58%
62%
54%
60%
61% 57%
66%
a) Incluir a UPC como responsables en el manejo de potenciales
donantes.
por criterios cardiovascular. Al mismo tiempo, el castigo al comercio de
órganos también está plenamente definido (12).
b) Capacitación de UPC en el tema
Desde el año 2007 que se venía gestionando, en nuestro país, una
modificación legal para cambiar el tipo de consentimiento vigente
(desde consentimiento expreso a consentimiento presunto) con el objetivo de corregir el profundo déficit de donantes del último tiempo.
Esta ley, finalmente, se firma el 06 de enero de 2010 poniéndose en
vigencia a contar del año en curso.
c) Protocolización de manejo del potencial donante transmitiendo en forma continua los avances que vayan apareciendo en el tema.
3) Disminución de Negativa Familiar: Marco legal:
Es indispensable, para sustentar una programa nacional de donación
de órganos y tejidos de un país, que se cuente con una legislación concordante con las expectativas y metas establecidas. Internacionalmente
se ha recomendado que toda legislación debiera incluir los siguientes
puntos :
a) Criterios para el diagnóstico de muerte encefálica.
b) Tipo de consentimiento a la donación.
c) Registro y confidencialidad de los datos tanto de los donantes como
de los receptores de órganos.
d) Necesidad de evitar, perseguir, denunciar y condenar cualquier forma
de comercio de órganos.
e) Forma de acreditación de la actividad de procuramiento y trasplante
de órganos.
GRÁFICO 8. EVOLUCIÓN DE NEGATIVA
FAMILIAR EN ESPAÑA. ONT. 1992-2004
Porcentaje de Negativa Familiar
sobre total de Entrevistas Realizadas
Negativas Familiares
30
25
20
15
10
5
2004
2003
2002
2001
2000
1999
1998
1997
1996
1995
1994
Año
1993
0
1992
En Chile, desde la publicación de la Ley de Trasplante 19.451 del año
1996, el concepto de muerte encefálica dejó de ser un problema. Están
claramente definidos los criterios para el diagnóstico, consensuado por
la comunidad neurológica y amparado incluso con el fallo del tribunal
constitucional del año 1995 que califica la muerte por criterios encefálicos como la muerte en Chile sin diferenciación de la muerte definida
157
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 152 - 159]
La importancia del porcentaje de donantes perdidos por negativas
familiares obliga, cada cierto tiempo a los países a elegir y modificar
cierto tipo de consentimiento y, en ese momento, aparece el debate
entre quienes defienden la necesidad de instaurar leyes de consentimiento presunto estricto (se nace o se transforma automáticamente
en donante a determinada edad) y quienes defienden la idea de seguir
solicitando autorización a las familias de los fallecidos.
Si bien es cierto, el consentimiento presunto, parecería lógico que mejorara las tasas de donación (13) no es menos cierto que conlleva una
gran problemática (14):
a) Son difíciles de implementar por el rechazo a la imposición por
parte de la población general.
b) Para su implementación necesita la creación de un registro de no
donantes (que se asocia a una infraestructura onerosa y difícil de implementar).
c) Necesita un profundo proceso de educación y capacitación de la
población general y el personal de salud.
El caso de España es interesante porque refleja esta dualidad. Como
país, cuentan con las cifras más exitosas en donación de órganos a nivel
mundial con cerca de 34 donantes pmp y una legislación que consagra
el donante presunto, pero que operativamente no se utiliza como tal. Es
decir, en España toda donación pasa por un proceso de comunicación
y entrevista familiar. Es más, en encuestas poblacionales se vio que, a
pesar que España es muy favorable a la donación, la mayoría de los españoles está en contra de cambiar esta forma de funcionamiento y sólo
el 6% piensa que la extracción de órganos debiera llevarse a cabo sin
preguntar la opinión de la familia (15, 16). Cuando se analizan las cifras
de España, vemos que tardaron más de 10 años para disminuir a menos
de 20% las cifras de negativa familiar (Gráfico 8). Tal como lo demuestran diferentes encuestas, la población general en forma espontánea se
manifiesta proclive a la donación (16, 17).
Comparando esta situación, vemos que en Chile, la percepción social
hacia la donación es sumamente positiva: según encuestas públicas (18)
más del 85% de los chilenos se manifiesta proclive a la donación y
al existir una voluntad positiva expresa (carnet, autorización notarial,
voluntad verbal, etc.) más del 90% de las familias respeta esa voluntad.
Si a esto sumamos que, las cifras de negativa familiar (Gráfico 9) se han
mantenido en valores promedio de 35% (prácticamente inalterables en
los últimos 10 años) podemos deducir que, si bien es cierto, las cifras
de negativa familiar son perfectibles, lo más importante para aumentar
el número de donantes sigue siendo aumentar la pesquisa de éstos (2).
Los dos hechos más relevantes de la nueva legislación vigente en Chile (y a los que pocos han prestado atención) son:
1) Existirá confidencialidad de los datos de los donantes y
158
los receptores: lo que terminará con la publicación, en los medios
de comunicación, de las identidades de tanto los donantes como de
los receptores, de trasplantes de órganos.
2) El Ministerio de Salud será responsable de generar una
Coordinadora Nacional de Trasplantes: El Estado cobra un papel
preponderante en el éxito de las políticas para enfrentar la escasez
de donantes.
Los modelos exitosos en el mundo nos han enseñado que cambios en
la legislación por sí mismos, no asociados a una Política de Salud y a
la Educación de la población, no condicionan un aumento automático
en las tasas de donantes de un país.
Paralelamente, es vital educar también a los medios de comunicación
ya que las noticias negativas pueden ser una vía confundente frente
al tema. Nadie puede plantear que los temas conflictivos en trasplante
son “invento de los periodistas”, pero está claro que los medios deben
contar con todas la herramientas para que esas preguntas reales que
pueden surgir, sean contestadas en forma oportuna, precisa y correcta.
Finalmente la mejor forma para disminuir la negativa familiar es:
a) Contar con personal de salud cada vez más entrenado en
la comunicación de malas noticias y con personal dedicado al
procuramiento especializado en el acercamiento familiar.
b) Cambiar la percepción negativa que pudiera tener parte
de la población general con Educación con tal de desmitificar
aquellas dudas razonables que rodean el proceso: tráfico de órganos,
inequidad en el acceso a trasplantes (listas de espera) y el mismo
concepto de muerte encefálica.
GRÁFICO 9. EVOLUCIÓN DE LA NEGATIVA
FAMILIAR EN CHILE 1999-2008
Porcentaje de Negativa Familiar
sobre total de Entrevistas Realizadas
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
39
36
35
35
32
1999 2000 2001
39
41
34
33
30
2002
2003 2004
2005 2006 2007
2008
Año
[NECESIDAD DE ÓRGANOS EN CHILE: ¿QUÉ HACER PARA PROGRESAR? - DR. JOSÉ LUIS ROJAS B.]
Conclusión
La necesidad de órganos para trasplante es una realidad en el mundo, y la
mayoría de los países no han logrado disminuir la brecha existente entre,
la falta de donantes, y el crecimiento exponencial de las listas de espera.
Como hemos expuesto, este déficit no se subsana sólo con una legislación eficiente, sino que, lo más importante, es que vaya ligado a una
Política de Salud que le dé institucionalidad a la actividad priorizando
la donación de órganos y concentrando sus acciones en: la Pesquisa de
Potenciales Donantes (creación de organización nacional de trasplantes,
realización de un diagnóstico local y nacional de capacidad de generación de donantes, creación de coordinaciones locales de trasplante,
coordinación con los UPC, etc.) asociado a la Capacitación Continua del
personal de salud y la Educación de la población general.
REFERENCIAS BIBLIOGRáFICAS
1. Registro Nacional de Trasplante de Órganos. Sección de Histocompatibilidad.
11. Cabrer C. Applicatión del diagrama ASME al proceso de obtención de
Subdepartamento de Inmunología Instituto de Salud Pública. 2002-2007.
órganos para Trasplante Ed. by University of Barcelona. 1994.
2. Memorias Anuales. Corporación del Trasplante. 1993-2009.
12. Ley de Trasplantes 19.451. Chile. Marzo 1996.
3. El Modelo Español de Coordinación y Trasplantes. Rafael Matesanz. Aula
13. Roels L, Varenterghem Y, Waerm Christiaens MR et al. Three years of
Médica Ediciones. 2008. Pag. 1-9.
experience with a "Presumed Consent Law" in Belgium: Its impact on
4. Benchmarking de Procesos y Donación de Órganos. Plan Donación
multiorgan donation. Transp. Proc. 1.991; 23: 903-904.
Cuarenta. Organización Nacional de Trasplantes. Proceso de Donación en
14. Kittur DS, Hogan MN, Thurkay KJ et al. Incentives for organ donation.
Muerte Encefálica. Pag. 4-6. Junio 2008.
Lancet 1991; 338: 1441-1443.
5. Garrison RN, Bentley FR, Raque GH, et al. There is an answer to the shortage
15. Martin A. Donación de órganos para trasplante: Aspectos psicosociales.
of organ donors.Surg. Gyn & Obst. 1991; 173: 391-396.
Nefrología 1991; 11: 62-68.
6. Aranzabal J, Navarro A, Gil J et al. Capacidad Generadora de Donantes.
16. Martin A, Martinez JM, López JS. La donación en España: Un estudio sobre
Potencial de donación en distritos CCAA Españoles. X Reunión Nacional de
los aspectos psicosociales In: Coordinación y Trasplantes. El modelo Español.
Coordinadores Santander Mayo 31/junio 2 1995.
Ed. by R. Matesanz, B. Miranda, Ed. Aula Médica. Madrid 1995 pp 143 164.
7. R. Mizraji, S. Pérez, I. Álvarez. Epidemiología de la muerte encefálica.
17. The Gallup Survey. The American public attitudes towards organ donation
Capacidad Generadora de Donantes. Revista Española de Trasplantes.2002,Vol
Boston MA. S Princeton, New Jersey : Gallup organisation
12 Número 4.
18. Encuesta Poblacional: Donación de Órganos: IPSOS Chile. 2002-2007.
8. Navarro A, Brain death epidemiology. The Madrid Study. Transp. Proc. 1996;
28: (in press).
9. Gore SM, Cable DJ, Holland AJ. Organ donation from intensive care units
in England and Wales. Two year confidential Audit of deaths in intensive care.
B.M.J. 1992; 304: 349-355.
10. Evans Rw, Orians CE, Ascher NL. The potential supply of organ donors.
JAMA 1992; 267: 239-246.
El autor declara no tener conflictos de interés, en relación
a este artículo.
159
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 160 - 165]
MUERTE ENCEFÁLICA:
CONSIDERACIONES CLÍNICAS Y
LEGALES
BRAIN DEATH: CLINICAL AND LEGAL CONSIDERATIONS
DR. ARNOLD HOPPE W. (1), (2)
1. Jefe de Servicio de Neurología. Clínica Alemana de Santiago.
2. Profesor Titular de Neurología. Facultad de Medicina Clínica Alemana - Universidad del Desarrollo.
[email protected]
RESUMEN
Temor y ambivalencia son aspectos centrales en la matriz
sociocultural relacionada con la muerte encefálica. Para el
médico que debe evaluar pacientes y certificar el diagnóstico de muerte encefálica es crucial contar con una sólida
comprensión de la fisiopatología, los criterios diagnósticos
y de los exámenes complementarios. La existencia de un
marco legal coherente y completo para el diagnóstico de
muerte encefálica, independiente de la potencial donación
de órganos, es ciertamente crucial para el médico. La relevancia que tiene en este sentido el fallo del Tribunal Constitucional de Chile del 13 de agosto de 1995 se analiza en
profundidad.
Palabras clave: Muerte encefálica /di (diagnóstico); muerte
encefálica /pp (fisiopatología), muerte encefálica /lj (legislación
& jurisprudencia), trasplante de órganos /lj (legislación &
jurisprudencia), examen neurológico/ st (normas) examen
neurológico/ mt (métodos), apnea /di (diagnóstico), actitud
frente a la muerte, actitud del personal de salud, características
culturales, Chile.
SUMMARY
Fear and ambivalence are key aspects of the sociocultural
frame related to brain death. For those physicians who have to
evaluate patients and certify the diagnosis of brain death a sound
comprehension of the physiopathology, the clinical features and
the complementary diagnostic test is crucial. The existence of a
comprehensive and coherent legal regulation for the diagnosis
160
Artículo recibido: 14-12-09
Artículo aprobado para publicación: 15-01-10
of brain death, clearly independent of the potential of organ
donation is also crucial. The relevance of the judgment given
in 1995 by the Chilean Constitutional Court to provide these
consistency is pointed out.
Key Words: Brain death / di (diagnosis), brain death /
pp (physiopathology), brain death / lj (legislation and
jurisprudence), tissue and organ procurement / lj (legislation
and jurisprudence) diagnostic techniques and procedures,
neurologic examination, apnea / diagnosis, attitude to death,
cultural characteristics, humans, Chile.
INTRODUCCIÓN
Desde una perspectiva psicosocial la condición clínica de muerte encefálica plantea desafíos importantes que tienen dos vertientes fundamentales: el temor y la ambivalencia. Es ancestral el temor a ser sepultado
vivo y buena parte del transcurso temporal del rito funerario se asienta
en las precauciones que se consideran necesarias para adquirir la certeza de la muerte. Una variante moderna de esto es el temor a ser donante
de órganos sin estar definitivamente muerto (1). La sola idea resulta
terrorífica y la sociedad tiene el derecho a exigir que tal posibilidad sea
nula. El otro elemento perturbador es la ambivalencia que deriva del
aspecto físico que presenta una persona en muerte encefálica: nada lo
diferencia, a ojos de un observador inexperto, de otros pacientes que
se encuentran en coma y sometidos a ventilación mecánica. Las dudas
e incluso las suspicacias del observador inexperto son comprensibles
y razonables (2). Sólo la explicación clara y completa de la radical diferencia entre la condición clínica de uno y otro permite resolver esta
ambivalencia y los temores asociados a ella (3, 4).
[MUERTE ENCEFÁLICA: CONSIDERACIONES CLÍNICAS Y LEGALES - DR. ARNOLD HOPPE W.]
FISIOPATOLOGÍA DE LA MUERTE ENCEFÁLICA
La muerte encefálica es, en la inmensa mayoría de los casos, el resultado de un paro circulatorio cerebral (5). La condición fundamental
de la fisiopatología de la muerte encefálica es el hecho anatómico
de que el encéfalo se encuentra alojado en un espacio rígido e inextensible dado por el cráneo y la duramadre. Esta condición determina
una limitada capacidad para acoger aumentos en el volumen de los
componentes habituales (cerebro, LCR y sangre) o de masas patológicas. Ya sea que aumente el volumen del cerebro por edema, aumente
el volumen de LCR por una hidrocefalia o se agregue bruscamente
una masa patológica como una hemorragia cerebral o un tumor, la
cavidad craneana podrá acomodar el volumen adicional a expensas
del desplazamiento de alguno o varios de sus componentes. Pero esta
capacidad de ajuste no supera el 10% del volumen intracraneal si
esto ocurre en forma brusca o rápida. Más allá de este volumen se
produce un incremento de presión que determina una hipertensión
intracraneal. La presión intracraneal se transfiere directamente a las
pequeñas venas corticales, que son en la práctica las que constituyen
el punto de salida del torrente sanguíneo después de cruzar el encéfalo. El punto de entrada del torrente sanguíneo es el sistema de arterias
intracraneales cuya presión es idéntica a la presión arterial sistémica.
La presión de perfusión cerebral resulta de la simple resta aritmética
de las presiones de entrada y la presión de salida de este sistema. En
términos clínicos esta resta corresponde a la presión arterial media
(PAM) menos la presión intracraneal (PIC). Cuando una catástrofe
neurológica determina un incremento de la presión intracraneal de
magnitud tal que iguala a la presión arterial, la presión de perfusión
cerebral se reduce a cero (PAM - PIC = 0). Esto significa que ocurre
un paro circulatorio cerebral. No resulta difícil entender que en tales
circunstancias el encéfalo deja de ser viable, se produce un infarto
masivo y con el devenir de los días la liquefacción de todo el tejido
cerebral, lo que constituye la neuropatología clásica de la muerte encefálica (6, 7, 8).
La condición anatómica fundamental de una caja craneal rígida e
inextensible no se cumple en algunas importantes situaciones: en
los menores de 1 año y en pacientes sometidos a craniectomía descompresiva. En los menores de un año las suturas craneales pueden
no haber completado su fusión, por lo que la cavidad craneal en su
conjunto conserva un cierto grado de distensibilidad. Esto determina
un margen de adaptabilidad frente a fenómenos de hipertensión intracreaneana masiva y es por ello que en la valoración clínica de la
muerte encefálica en este grupo etario se contemplan habitualmente
al menos 2 exploraciones separadas por un intervalo de tiempo y el
uso de métodos de diagnóstico complementarios (9). La craniectomía
descompresiva, por su parte, se realiza justamente para impedir que
una masa patológica genere una hipertensión intracraneana masiva.
Si la intervención es tardía o la injuria primaria es muy extensa (como
en un TEC severo), el tejido cerebral que se “salvará” será apenas el
suficiente para no alcanzar la condición de muerte encefálica, abriendo paso a desenlaces no menos infelices como un estado vegetativo o
una demencia severa (10).
Sólo excepcionalmente el mecanismo que lleva a la muerte encefálica
clínica es distinto: ello ocurre cuando la lesión no es tisular sino estrictamente celular neuronal. Las neuronas requieren para su viabilidad del
aporte constante de glucosa y oxígeno a través de un flujo sanguíneo
continuo. En ocasiones se produce una disminución extrema de alguno de estos aportes por tiempo prolongado. Una hipoglucemia severa,
una hipoxia extrema, una intoxicación por monóxido de carbono o una
hipoxia-isquemia cerebral severa por un paro cardio-respiratorio (PCR)
pueden dañar selectivamente las neuronas al punto que se pierde globalmente toda función encefálica, sin que ocurra un paro circulatorio
cerebral en el sentido antes descrito (11, 12). Al afectar la noxa tan
selectivamente a los elementos neuronales las imágenes eventualmente
no mostrarán ningún daño tisular, pudiendo ser incluso normales. Pero
ciertamente estos casos son excepcionales (13). En la gran mayoría de
los casos en que estas mismas noxas derivan en una muerte encefálica
lo hacen producto de un edema cerebral difuso con hipertensión intracraneana y un paro circulatorio cerebral como consecuencia última de
este (8). Cuando no ocurre este edema cerebral masivo, lo más frecuente es que el daño selectivo neuronal no sea tan extremo y se conserve
la actividad neuronal de la mayoría de las estructuras subcorticales que
suelen ser más resistentes (7). En estos casos el cuadro clínico característico es un coma con reflejos tronco-encefálicos conservados, que
deriva en las semanas y meses siguientes en un estado vegetativo o
demencia severa. Un examen clínico riguroso no da lugar a confusión
entre estos cuadros y la muerte encefálica propiamente tal.
CONSIDERACIONES CLÍNICAS
El diagnóstico de muerte encefálica es un diagnóstico eminentemente
clínico (3, 5, 8, 14,1 5). Esto puede parecer chocante para quienes no
están familiarizados con los diagnósticos neurológicos, pero para quién
tenga un mínimo de competencia en la semiología neurológica resulta
obvio que los signos clínicos son insustituibles para el diagnóstico de
una gran variedad de condiciones patológicas. Nadie dudaría, por ejemplo, que el diagnóstico de la Enfermedad de Parkinson es un diagnóstico
fundamentalmente clínico, en el que las imágenes y otros instrumentos
tecnológicos juegan un rol marginal. Afortunadamente los elementos
clínicos, específicamente la ausencia de ciertas funciones y ciertos reflejos, son extraordinariamente robustos en términos de su interpretación
clínica si se han descartado algunas situaciones potencialmente confundentes. Estas se refieren a condiciones que por sí solas podrían llegar
a abolir estos signos y reflejos: hipotermia, trastornos metabólicos o
endocrinos severos, intoxicación por neurodepresores o bloqueo neuromuscular. Enfrentado a alguna de estas condiciones la pregunta clínica
es muy precisa: ¿la magnitud en que se encuentra presente la condición
podría abolir los reflejos al punto de determinar un cuadro clínico falsamente positivo? Dosis terapéuticas de fenobarbital o una hiponatremia
crónica, por ejemplo, no son capaces de deprimir reflejos de troncoencéfalo y no deben considerarse factores confundentes relevantes.
La ausencia de reactividad a todo estímulo interno y externo configura
el diagnóstico de coma. Es importante explorar siempre la reactividad
161
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 160 - 165]
a estímulos nociceptivos profundos como ocurre con la maniobra de
Foix (presión intensa sobre la rama mandibular). Toda actividad motora
que se origine en estructuras corticales o subcorticales descartan de
inmediato el diagnóstico de muerte encefálica. Las crisis convulsivas
se originan en la corteza hemisférica y las sinergias de decorticación o
decerebración se originan en estructuras subcorticales y son incompatibles con el diagnóstico de ME. Dado que la fisiopatología de la muerte
encefálica no involucra a la médula espinal, la actividad que se integra en la médula como los reflejos de estiramiento, el reflejo plantar
y las respuestas de triple flexión son plenamente compatibles con el
diagnóstico. Otros fenómenos motores más complejos de origen espinal, también compatibles con el diagnóstico, como el llamado signo de
Lázaro son infrecuentes si no concurre una hipoxemia o hipotensión
sistémicas (16).
Los reflejos tronco-encefálicos son fáciles de explorar y dada la localización anatómica de sus centros de integración permiten evaluar cada
porción del tronco individualmente. El reflejo pupilar o fotomotor se
integra en el mesencéfalo. Los reflejos corneales, oculovestibulares y
oculocefálicos se integran en la protuberancia. El reflejo traqueal y el
reflejo respiratorio se integran en el bulbo raquídeo. Solo la ausencia de
todos y cada uno de ellos configura el diagnóstico de muerte encefálica.
Esto comprende, sin duda alguna al reflejo respiratorio. Por ende, la
realización de un test de apnea para certificar la ausencia de reflejo
respiratorio es insoslayable (17).
A pesar de que la apnea es un elemento cardinal del examen, frecuentemente es mal explorada (18, 19). La mera suspensión del ventilador
para observar la actividad respiratoria por algunos minutos no es garantía de ausencia del reflejo respiratorio, dado que no es la hipoxemia el
estímulo más poderoso para gatillar la ventilación, sino la hipercapnia.
Basado en datos de experimentación animal y observación clínica se
ha consensuado que el nivel de hipercapnia suficiente para constituirse
en un poderoso estímulo es de 60 mmHg (20, 21). La sola excepción la
constituyen los pacientes con enfermedad respiratoria crónica con retención crónica de CO2. Es importante considerar que muchos pacientes
con enfermedades neurológicas en ventilación mecánica se encuentran
al menos moderadamente hiperventilados, vale decir en hipocapnia. En
condiciones de apnea la Pa CO2 asciende aproximadamente 3 mm Hg
por minutos, por lo que es conveniente ajustar el nivel de Pa CO2 basal
a niveles cercanos a los 40 mmHg a fin de asegurar que se alcanzará
el nivel meta de 60 mmHg al cabo del período de apnea (22). Un test
de apnea apropiado debe permitir al médico observar la presencia o
ausencia de esfuerzo respiratorio en esta condición de hipercapnia sin
caer en hipoxemia. La técnica más usada para ello consiste en una preoxigenación con Fi O2 = 1 (O2 al 100 %) por 30 minutos, lo que en ausencia de patología pulmonar aguda eleva la Pa O2 a niveles entre 300
y 400 mmHg. Durante la desconexión del ventilador se mantiene una
oxigenación pasiva a través de una cánula dispuesta a nivel de la carina
con aporte de O2 al 100 % a 8 litros por minuto. Con esta maniobra la
Pa O2 no descenderá por debajo de 200 mm Hg antes de 7 minutos y si
se realiza el adecuado ajuste previo de la Pa CO2 a niveles de 40 mmHg
162
o superiores, el test de apnea podrá completarse sin riesgo de hipoxemia (23). En estas condiciones la ausencia de todo esfuerzo ventilatorio
espontáneo comprueba ausencia de reflejo respiratorio.
Cuando existen factores que impidan una interpretación unívoca del
examen clínico tiene plena cabida la utilización de técnicas de laboratorio para establecer el diagnóstico de muerte encefálica. En la Resolución
Exenta Nº48 del MINSAL del 1º de abril de 2000 se han establecido los
parámetros técnicos para la realización de los estudios válidos para la
legislación chilena: electroencefalografía, angiografía convencional y
cintigrafía de perfusión encefálica.
Ciertamente la elección de la técnica a utilizar depende de las circunstancias que obliguen a su uso. En esencia ésta es también una decisión
clínica. Por ejemplo, si se debe recurrir a una técnica de laboratorio porque el paciente está bajo efectos de una intoxicación por barbitúricos,
no tiene sentido realizar un EEG, puesto que éste también estará alterado por el efecto farmacológico.
El EEG es el estudio complementario más clásico, pero ciertamente no el
mejor. Tiene una especificidad de 90% (21), pero es frecuente registrar
actividad eléctrica residual después de documentarse la muerte encefálica por otros métodos (25). En un estudio de 56 pacientes consecutivos
que cumplían los criterios clínicos de muerte encefálica, un 20% de los
casos presentó actividad electroencefalográfica residual que se prolongó hasta 168 horas (26). Un factor adicional que limita la utilidad del
EEG es la dificultad técnica de obtener un EEG libre de artefactos en un
ambiente de UCI (21).
Tanto la angiografía convencional como la angiografía isotópica son
técnicas que se basan en establecer la ausencia de flujo intracraneal
efectivo, vale decir, permiten establecer el paro circulatorio cerebral. Por
ello son las técnicas de elección en la mayoría de los casos en que
existen factores tóxicos (ej coma barbitúrico) o metabólicos (ej hiponatremia severa) que impiden un diagnóstico clínico confiable. El inconveniente de ambas técnicas es que obligan a trasladar al paciente fuera
del ambiente de UCI lo cual suele ser engorroso y riesgoso dada la intensidad del apoyo médico que estos pacientes suelen estar recibiendo
al momento de plantearse la sospecha de muerte encefálica.
El doppler transcraneal es una técnica extraordinariamente útil como
estudio complementario ya que, al igual que los estudios angiográficos, permite establecer la ausencia de flujo efectivo intracraneal. Tiene
una cierta limitación en sujetos añosos, particularmente en mujeres, en
quienes el grosor del cráneo puede ser tal que impida obtener registros
confiables a través de la escama temporal. Sin embargo, el doppler
transcraneal tiene la enorme ventaja de permitir la realización del examen sin necesidad de movilizar al paciente fuera del ambiente de la UCI
y que puede ser repetido secuencialmente tantas veces como se considere necesario. Su uso se ha validado internacionalmente como estudio
complementario en el diagnóstico de muerte encefálica (21), pero aún
no ha sido incorporado a la reglamentación chilena.
[MUERTE ENCEFÁLICA: CONSIDERACIONES CLÍNICAS Y LEGALES - DR. ARNOLD HOPPE W.]
CONSIDERACIONES LEGALES
La regulación legal de la muerte encefálica en Chile tiene 2 vertientes: una
vertiente jurisprudencial dada por la Sentencia del Tribunal Constitucional rol 220 del 13 de agosto 1995 y una vertiente normativa dadas
por la Ley 19.451 (Diario Oficial 10 de abril de 1996) el Decreto Supremo
Nº 656 (Diario Oficial 17 de diciembre de 1997) y la Resolución Exenta
N° 48 del Ministerio de Salud (1° de abril de 2000) (3,4).
La Sentencia del Tribunal Constitucional antecede a la Ley 19.451 puesto que fue justamente parte del proceso legislativo de la Ley de Trasplante de Órganos. En el trámite parlamentario de esta ley, en el año
1994, un conjunto de 12 senadores impugnó la constitucionalidad de la
Ley 19.451 ante el Tribunal Constitucional. En lo medular se alegó que
el concepto de muerte encefálica, en la forma que se especificaba en
esta ley sería inconstitucional por (27):
1. Violación del Artículo 7° de la Constitución Política de Chile
“ninguna magistratura, ninguna persona ni grupo de personas pueden
atribuirse, ni aun a pretexto de circunstancias extraordinarias, otra autoridad o derechos que los que expresamente se les hayan conferido
en virtud de la Constitución o las leyes”. La Ley sería objetable porque
estaría facultando a determinados profesionales para declarar en estado
de muerte a una persona, mientras su cuerpo está vivo, para permitir el
trasplante de sus órganos.
2. Violación del Artículo 19 de la Constitución Política de Chile
El derecho a la vida y a la integridad física y psíquica de la persona
“puesto que nadie está autorizado para declararla muerta mientras aún
tiene signos vitales o éstos no han cesado permanente e irreversiblemente” y “declarar que esa persona es cadáver sin serlo y permitir su
desmembramiento es violar el derecho a la vida y a la integridad física”.
3. Violación del Art. 19 de la Constitución Política de Chile que
asegura a todas las personas la igualdad ante la ley. Las normas cuestionadas consagrarán "un estado de muerte" para los efectos de hacer
trasplantes y, sin embargo, esa concepción de muerte no sería aplicable
al resto de los casos contemplados en la legislación”. Esta situación, a
juicio de los requirentes, “viene a establecer que se puede estar muerto
para efectos de trasplantes y seguir estando vivo para todos los demás
efectos legales” y “en Chile habrá dos calidades de muertos”.
Ante estos argumentos el Tribunal Constitucional emitió su fallo el 13 de
agosto de 1995 en el que se hace cargo y resuelve las disyuntivas planteadas en el requerimiento (27). En las consideraciones previas al fallo
destaca que “el Título Preliminar del Código Civil establece normas para
la interpretación de la ley, entre las que a juicio del sentenciador, destaca el artículo 21 que expresa: "Las palabras técnicas de toda ciencia
o arte se tomarán en el sentido que les den los que profesan la misma
ciencia o arte; a menos que aparezca claramente que se han tomado
en sentido diverso“ y en consecuencia “la palabra ‘muerte natural’ a
que se refiere el citado artículo 78, debe considerarse en ese contexto
y ser interpretada de acuerdo a los principios de la ciencia que cubre su
ámbito, en este caso, la medicina” Y señala que “siendo así, la ley debe
precisar cuándo ocurre la muerte y, todo vacío o interpretación de las
normas relativas a ese trascendente hecho le corresponde a la ciencia
médica” “por lo tanto, la persona está muerta cuando un médico lo
certifica, de acuerdo a la ley que así lo expresa”. Esto hace referencia al
Decreto Supremo Nº 460, del Ministerio de Salud (Diario Oficial de 18
de Julio de 1970) que establece que “son los médicos, de acuerdo a los
criterios de la medicina, los que extenderán el certificado de defunción
una vez producida la muerte”. El fallo del Tribunal Constitucional no fue
unánime: fue aprobado por su Presidente don Marcos Aburto Ochoa,
y los Ministros Manuel Jiménez Bulnes, Servando Jordán López y Juan
Colombo Campbell. Emitieron un voto disidente los Ministros Luz Bulnes
Aldunate, Ricardo García Rodríguez y Osvaldo Faúndez Vallejos (27).
En lo medular el fallo del Tribunal Constitucional está contenido en su
artículo 15° que señala:
15º.- Que examinados los informes científicos antes señalados… se
llega a la conclusión de que la abolición total e irreversible de todas
las funciones encefálicas constituye la muerte real, definitiva, unívoca e
inequívoca del ser humano.
Es importante subrayar que este fallo fue anterior a la dictación de la
Ley 19.451 puesto que era prerrequisito para su promulgación. La trascendencia de esto para la interpretación del propio texto legal no fue
clara para los médicos chilenos al momento de promulgarse el nuevo
cuerpo legal. En particular por la frase "para los efectos previstos en
esta ley..." contenida en los artículos 7° y 11° de la Ley. Dicha frase fue
interpretada en términos restrictivos, es decir, que los preceptos legales
contenidos en la Ley eran sólo válidos para efectos del trasplante de
órganos. De esto derivó la noción de que estos preceptos no serían
aplicables a las personas en muerte encefálica que no fuesen a ser donantes (3). Sin embargo, esta contradicción ya había sido resuelta por el
Tribunal Constitucional al señalar:
16º.- Que en cuanto a la pretendida violación a la garantía de igualdad
ante la ley, aquélla no es posible dado que no pueden existir conforme
a lo ya considerado en esta sentencia, dos estados de muerte diferentes.
En consecuencia, no cabe llegar a otra conclusión que la de desestimar
también este motivo de inconstitucionalidad. La expresión que emplea
el proyecto de ley, en los artículos 7º y 11º, y que señalan que "Para
los efectos previstos en esta ley...", no tiene otro significado de que
la muerte encefálica declarada en la forma que los mismos preceptos
disponen, es presupuesto indispensable para realizar un trasplante de
órganos. Por tanto, este Tribunal considera que el significado de tal expresión consagra exigencias más estrictas para poder realizar un trasplante de órganos, ordenando que concurran todas las condiciones que
en las mismas normas se señalan y que se han expuesto anteriormente
en esta sentencia. El legislador, en consecuencia, ha sido más estricto
para la declaración del deceso por muerte encefálica y no puede, por lo
tanto, deducirse de aquellos términos que la muerte así declarada, no
produzca todos los efectos a que pueda dar lugar de acuerdo con la
legislación común.
163
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 160 - 165]
En suma, el proceso diagnóstico de la muerte encefálica lleva a la constatación del fallecimiento de la persona, independientemente de que
sea candidato a trasplante o no. El certificado de defunción se extiende
al concluir las 2 evaluaciones médicas establecidas por el reglamento
y la hora de fallecimiento corresponde a la hora en que se concluyó la
última evaluación.
Conclusión
No existen ambivalencias ni ambigüedades en la legislación chilena
de muerte encefálica. El fallo del Tribunal Constitucional dio coherencia a la legislación de la muerte encefálica en su conjunto y para
todos los efectos en nuestro país. Ha sido el desconocimiento de estos
aspectos jurisprudenciales lo que ha generado incertidumbre en la
cultura médica nacional. Para el médico que debe certificar la muerte
del paciente el imperativo ético fundamental es la rigurosidad clínica.
En la medida que proceda con rigor, obtendrá del examen clínico da-
tos robustos y si existen factores que impidan o resten validez a los
signos clínicos podrá elegir, en conocimiento de la fisiopatología de
la muerte encefálica, las técnicas complementarias más adecuadas.
Como lo señalara el Papa Juan Pablo II en su discurso del 29 de agosto
de 2000 con ocasión del XVIII Congreso Internacional de la Sociedad
de Trasplantes en referencia a los signos encefálicos de muerte “…el
agente sanitario que tenga la responsabilidad profesional de la certificación puede basarse en ese criterio para llegar, en cada caso, a aquel
grado de seguridad en el juicio ético que la doctrina moral califica
con el término de "certeza moral". Esta certeza moral es necesaria y
suficiente para poder actuar de manera éticamente correcta” (28). Es
precisamente esta certeza la que le permitirá al médico comunicar a
los deudos que su familiar ha fallecido, tanto desde el punto de vista
médico como legal. Y permitirá a ellos decidir, en consideración a los
deseos expresados por el fallecido y como parte ya de los ritos de la
despedida funeraria, si se procederá a la donación de órganos o a la
mera desconexión.
REFERENCIAS BIBLIOGRáFICAS
164
1. García D. Determinación del momento de la Muerte. Consecuencias éticas.
10. Howard JL, Cipolle MD, Anderson M, Sabella V, Shollenberger D, et al.
Ética de los Confines de la Vida Ética y Vida: Estudios de Bioética 3 Editorial
Outcome after decompressive craniectomy for the treatment of severe
El Búho, 1998.
traumatic brain injury. J Trauma. 2008 Aug;65(2):380-5;
2. Rassin M, Lowenthal M, Silner D. Fear, ambivalence, and liminality: key
11. Mellado P, Sandoval P. Encefalopatía Hipóxico-Isquémica. Cuad Neur
concepts in refusal to donate an organ after brain death. Healthc Law Ethics
2002; 26:
Regul 2005; 7 : 79-83.
12. Suh SW, Hamby AM, Swanson RA. Hypoglycemia, brain energetics and
3. Muerte encefálica bioética y trasplante de órganos . Grupo de Estudios
hypoglycemic neuronal death. Glia. 2007 Sep;55(12):1280-6.
sobre Muerte Encefálica, de las Sociedades Chilenas de Nefrología y de
13. Koerner MM, Tenderich G, Minami K et al. Extended donor criteria: use
Trasplante. Rev Méd Chile 2004; 132: 109-118.
of cardiac allografts after carbon monoxide poisoning. Transplantation 1997
4. Hoppe A. Muerte Encefálica. En Tratado de Neurología Clínica. Eds
May 15;63(9):1358-60.
Nogales Gaete J, Donoso A, Verdugo R. Sociedad de Neurolgía Psiquiatría y
14. American Academy of Neurology Practice Parameters for Determining Brain
Neurocirugía Editorial Universitaria, 2005. Pp 57-65.
Death in Adults (summary statement). Neurology 1995; 45: 1012-1014.
5. Brain blood flow in the neurological determination of death: Canadian expert
15. Conference of Medical Royal Colleges and Faculties of the United Kingdom
report. Canadian Journal of Neurological Sciences. 35(2):140-5, 2008 May.
Diagnosis of Brain Death. BMJ 1976; 2 : 1187.
6. Wijdicks EFM. The diagnosis of brain death. N Engl J Med 2001; 344:1215-21.
16. Saposnik G. Basile V. Young B. Movements in brain death: a systematic
7. Leestma J. Neuropathology of Brain Death. Pp 45 - 60 In Brain Death: a
review. Canadian Journal of Neurological Sciences. 36(2):154-60, 2009 Mar.
clinical guide Ed Eelco Wijdicks. Lippincott Williams & Wilkins, 2001.
17. Wijdicks E, Rabinstein F, Manno A, Atkinson E. Pronouncing brain death:
8. Wijdicks EFM. Clinical diagnosis and confirmatory testing of brain death in
Contemporary practice and safety of the apnea test. Neurology. 71(16):1240-
adults. In Brain Death: a clinical guide Ed Eelco Wijdicks. Lippincott Williams &
4, 2008 Oct 14.
Wilkins, 2001. Pp 61 - 90.
18. Earnest MP, Beresford HR, McIntyre HB. Testing for apnea in brain death:
9. Mejia RE, Pollack MM. Variability in brain death determination practices
methods used by 129 clinicians. Neurology 1986;36:542-4.
in children.
19. Mejia RE, Pollack MM. Variability in brain death determination practices in
JAMA 1995;274:550-3.
children. JAMA 1995;274:550-3.
[MUERTE ENCEFÁLICA: CONSIDERACIONES CLÍNICAS Y LEGALES - DR. ARNOLD HOPPE W.]
20. Belsh JM, Blatt R, Schiffman PR. Apnea testing in brain death. Arch Intern
Electroencephalographic activity after brain death. Arch Neurol
Med 1986;146:2385-8.
1987;44:948-54.
21. Wijdicks EFM. The diagnosis of brain death. N Engl J Med 2001;344:1215-21
26. Buchner H, Schuchardt V. Reliability of electroencefalogram in the diagnosis
22. Schafer JA, Caronna JJ. Duration of apnea needed to confirm brain death.
of brain death. Eur Neurol 1990; 30: 138 – 141.
Neurology 1978;28:661-6.
27. http://www.tribunalconstitucional.cl/index.php/sentencias/view/397
23. Ropper AH, Kennedy SK, Russell L. Apnea testing in the diagnosis of brain
28.http://www.vatican.va/holy_father/john_paul_ii/speeches/2000/jul-sep/
death: clinical and physiological observations. J Neurosurg 1981;55:942-6.
documents/hf_jp-ii_spe_20000829_transplants_sp.html.
24. Goudreau JL, Wijdicks EF, Emery SF. Complications during apnea
testing in the determination of brain death: predisposing factors. Neurology
2000;55:1045-8.
25. Grigg MM, Kelly MA, Celesia GG, Ghobrial MW, Ross ER.
El autor declara no tener conflictos de interés, en relación
a este artículo.
165
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 166 - 177]
DETECCIÓN Y MANEJO MÉDICO
DEL DONANTE FALLECIDO EN
MUERTE ENCEFÁLICA
POTENCIAL ORGAN DONOR DETECTION AND THEIR MEDICAL MANAGEMENT
BEFORE DONATION PROCEDURE
DR. DAVID BENAVENTE M. (2), (3), DR. FERRO CHARLES (1), DR. RODRIGO OROZCO B. (2), (3), (4)
1. Médico Nefrólogo, Unidad de Nefrología del Queen Elizabeth Hospital, Birmingham, Reino Unido.
2. Unidad de Nefrología. Departamento de Medicina Interna. Clínica las Condes.
3. Profesor Asistente, Facultad de Medicina, Universidad de Chile.
4. Médico Jefe de Unidad de Hemodiálisis, Clínica las Condes.
[email protected]
RESUMEN
El trasplante de órganos sólidos se ha incorporado al tratamiento de pacientes portadores de una gran variedad de
condiciones clínicas. La falta de una adecuada pesquisa de
donantes así como su inadecuado manejo médico son factores relevantes para la ocurrencia de la actual gran carencia de órganos sólidos disponibles para ser trasplantados
en nuestro País. En este artículo se presenta una revisión
acotada de los términos usualmente empleados y luego se
refiere primordialmente a los donantes fallecidos en muerte encefálica (DFME). Se hace énfasis en las ultimas cifras
nacionales, las formas con las que contamos para poder
predecir la capacidad generadora de potenciales donantes,
cómo y dónde detectarlos, las principales estrategias para
aumentar su detección, los aspectos fisiopatológicos subyacentes a esta particular condición. Finalmente se presentan
algunas recomendaciones para el adecuado manejo del donante potencial, desde su detección hasta que se convierte
en donante efectivo.
Palabras clave: Transplante de órganos sólidos, muerte encefálica, tipos de donantes, detección, manejo médico del
donante potencial fallecido en muerte encefálica.
SUMMARY
Solid organ transplantation has been incorporated as a valid
treatment option for patients that suffer several conditions.
166
Artículo recibido: 14-09-09
Artículo aprobado para publicación: 13-01-10
The failure to identify potential cadaveric donors early and
their subsequent inadequate treatment are undoubtedly
relevant factors that go some way to explain the actual
shortage of organs available to be transplanted in Chile.
In this article we present a review and explanation of the
terminology associated with organ donation before focusing
on the legal criteria required for the clinical diagnosis of
brain-stem death. We use data from other countries in
order to predict how many donors should be available in our
country as well as trying to anticipate their diagnoses and
where they are usually located. The discussion then moves on
to present the current reality in Chile before reviewing some
measures that have been found useful in other countries to
increase donation rates. Finally we present some suggestions
on how the patient should be managed from the moment
they are considered as a potential donor until they complete
the donation process.
Key Words: Solid organ transplantation, brain stem death,
donation rates, medical management of potential donors.
INTRODUCCIÓN
Con el avance del conocimiento y de la tecnología médica muchas
áreas de la Medicina han sufrido un fuerte impacto. Quizás una de las
más destacadas en términos de lo vertiginoso de su avance ha sido el
trasplante de órganos sólidos (TOS). El TOS ha pasado así de ser una
[DETECCIÓN Y MANEJO MÉDICO DEL DONANTE FALLECIDO EN MUERTE ENCEFÁLICA - DR. DAVID BENAVENTE M. Y COLS.]
terapia experimental a una terapia médica real para un determinado
grupo de pacientes, sustentado en resultados exitosos.
Con el progresivo incremento en la expectativa de vida de la población,
la prevalencia de enfermedades crónicas así como de patología oncológica se ha generado un mayor número de personas que requieren de
un TOS. Ante este incremento progresivo de la demanda de órganos
para ser trasplantados como país debemos trabajar unidos seriamente,
aunando esfuerzos para así ser capaces de generar tanto las institucionalidad requerida como las condiciones necesarias para tener una suficiente generación de órganos sólidos de la mejor calidad, que puedan
ser ofrecidos a nuestros compatriotas.
Todo el proceso del trasplante de órganos sólidos está constituido por
una muy particular cadena de eventos, los cuales necesariamente deben
ocurrir en una forma ordenada y estructurada. Ello exige la existencia de
una entidad coordinadora con cobertura nacional muy bien organizada
que tenga la potestad requerida como para poder cumplir con el objetivo de poder identificar a los potenciales donantes y lograr que la mayor
cuantía de dichos órganos sólidos extraídos tengan una calidad mínima
como para ser trasplantados a sus potenciales receptores, garantizando
la mayor duración de los mismos.
El eslabón más importante en la cadena de generación de trasplantes de
órganos sólidos (OS) lo constituye el tener una suficiente cantidad de OS
de adecuada calidad, susceptibles de ser trasplantados. Tal es así que se
ha llegado a acuñar la frase “SIN DONANTES NO HAY TRASPLANTES“,
la que grafica de buen modo lo gravitante de ello.
Los órganos sólidos que serán transplantados pueden provenir de un donante vivo (DV) o bien de una persona previamente fallecida o donante
fallecido (DF). El donante vivo (DV) puede ser genéticamente relacionado
(DVGR), emocionalmente relacionado (DVER) y no relacionado (DVNR ), el
que a su vez puede ser altruista o cruzado. El donante fallecido (DF) puede
llegar a esa condición por la vía de la muerte encefálica (DFME) o bien
directamente por la vía del paro cardiaco (DFPC), también conocido como
donante con corazón detenido o en Inglés non heart beating donor.
GLOSARIO DE TÉRMINOS USUALMENTE UTILIZADOS (1)
Donante de órganos sólidos y/o tejidos (DOST): Persona que ha
permitido la extracción de sus órganos y/o tejidos en vida (donante vivo)
o después de su muerte (donante fallecido), para serles implantados a
un receptor que padece una insuficiencia terminal de algún órgano o
requiere de la implantación de un tejido.
Donante potencial (DP): Persona que no presenta ninguna contraindicación médica ni legal para la donación de órganos y tejidos.
Donante real (DR): Se denomina así al donante al que se le extirpa
mediante métodos quirúrgicos reglados uno o más órganos o tejidos,
para ser implantados en un receptor adecuado.
Donante efectivo (DE): Es el donante al que se le extrae uno o más
órganos con o sin tejidos, los que son efectivamente implantados en
un(os) receptor(es).
Donante vivo (DV): Persona que decide donar algún órgano o parte
de él en vida. En estos casos se puede donar un riñón (órgano par), un
segmento de hígado, un lóbulo pulmonar, un segmento de intestino
delgado y ya existen reportes de donación parcial de páncreas.
Donante vivo genéticamente relacionado (DVGR): Subclase de
DV en que el donante tiene una vínculo sanguíneo con el potencial
receptor.
Donante vivo emocionalmente relacionado (DVER): El donante
conoce al receptor y si bien no tiene con éste un vinculo sanguíneo, sí
mantiene una relación emocional estable que lo une a él. Puede ser la
pareja o amigo/a de un paciente por ejemplo.
Donante vivo no relacionado (DVNR): Es un donante no emparentado con el receptor que dona sus órganos sin recibir ningún tipo de
compensación por ello. Dentro de esta categoría está el donante vivo
altruista (DVA) quien permite la extracción de un órgano o parte de él a
su persona en pleno uso de sus facultades mentales, como genuino acto
de generosidad al prójimo no recompensada sino con la sola satisfacción
de hacerle un bien a un tercero. Otra opción es el donante vivo cruzado
(DVC); en esta situación hay dos enfermos que tienen donantes, pero
que están imposibilitados de donarles sus órganos sólo a su respectivo
receptor y no al otro receptor. Es así que si bien un donante da su órgano
o parte de él a un tercero que no conoce, lo hace con la expectativa de
que como retribución otro donante le de un órgano al enfermo con el
que él está relacionado.
Donante fallecido (DF): Es aquella persona que se convierte en donante de órganos y tejidos una vez ocurrido su fallecimiento.
Donante fallecido en muerte encefálica (DFME): Aquella persona
que ha muerto bajo criterios neurológicos (muerte encefálica), en la que
todos los órganos menos el cerebro y el tronco encefálico continúan
irrigados y oxigenados porque aún se mantiene la función de bomba
cardíaca y la oxigenación está asistida por un ventilador mecánico.
Donante fallecido en paro cardiaco (DFPC): Lo es una persona que
ha muerto en paro cardiaco presenciado o no, que no ha respondido a
las maniobras de reanimación así como aquella que con una patología
declarada fuera del alcance terapéutico, se le retiran medidas de soporte
vital y que a su vez cumple con ciertos criterios de inclusión y exclusión.
*Esta práctica no se realiza en nuestro país actualmente*.
Donante fallecido multiorgánico (DFMO): Se denomina así al donante real al que se le extraen dos o más órganos sólidos como pueden
ser la combinación de riñones, hígado, pulmones, corazón, páncreas,
intestino con o sin tejidos.
167
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 166 - 177]
Donante Ideal (DI): Es un potencial donante que reúne todas las
características clínicas, de laboratorio o histológicas que hacen poder
predecir el que ese injerto funcionará de la mejor forma y por el mayor
tiempo posible una vez trasplantado.
Donante con criterios de aceptación expandidos (DCAE):
Aquel donante que tiene determinadas características clínicas, de laboratorio o histológicas que hacen predecir el que si bien sus órganos
tendrán una menor sobrevida que el promedio de los órganos ideales
trasplantados, aún darán un beneficio real al receptor que justifica
plenamente el hacerlo.
Los órganos provenientes de donantes vivos han demostrado ser una
muy buena alternativa terapéutica, pero tienen asociado un inherente
riesgo para el donante, lo que hace que su realización esté justificada
sólo para el aumento de el pool de órganos ante la creciente escasez de
órganos disponibles.
Se privilegia el que la mayor cuantía de órganos provenga de donantes
fallecidos en la medida de que uno de los principios rectores de esta
actividad es la de nunca generar daño a persona alguna (Primum non
nocere). No se le generará jamás daño alguno a un individuo fallecido
utilizando sus órganos para darle vida y/o mejorar la calidad de vida en
otras personas.
Dentro del grupo de los DF a su vez, la prioridad la deben tener los
que lo hacen en muerte encefálica por sobre los que lo hacen en paro
cardiaco en la medida que la calidad de los órganos obtenidos de los
primeros es superior a la de los obtenidos desde la segunda categoría.
De lo anteriormente expuesto se extrae que se debe poner énfasis
en la precoz detección de DFME y evitar el que una vez identificado
un potencial donante, se pierda éste por cualquier motivo, particularmente por un inadecuado manejo médico antes de convertirse en
donante efectivo.
Para lograr este objetivo es básico tener claridad absoluta del concepto
de muerte, ya que cualquier grado de incerteza al respecto impide avanzar en la consecución de éste.
Mucho se ha escrito de la muerte, no existiendo una definición que
abarque todos los ámbitos comprendidos por ella. En el diccionario de
la Real Academia de la lengua Española se estipula que el término proviene del latín mors o mortis y se la define como la cesación o término
de la vida así como también la separación del cuerpo y el alma.
La muerte es una sola, no debe relativizarse su existencia ni su definición. Lo único que ha pasado es que por el avance de la ciencia y del
soporte vital actualmente existente ella ha ido variando su lugar de ocurrencia y el contexto en el que se produce. Antes la muerte se daba en
situaciones en las que se carecía de soporte vital y podía ser fácilmente
reconocida clínicamente, pero luego de la aparición de Unidades de
Cuidados Intensivos (UCI) debemos ser capaces de reconocerla, en un
168
ambiente muy distinto. En ellas el paciente se encuentra bajo el efecto
de drogas potencialmente depresoras del sistema nervioso central, intubado, conectado a un ventilador mecánico y ademas está eventualmente con apoyo de drogas vasoactivas para mantener su presión arterial
en rangos adecuados.
Conceptualmente se reconoció una nueva forma para definir la muerte
de una persona, caracterizada única y fundamentalmente por la determinación de la pérdida total e irreversible de todas las funciones de sus
estructuras neurológicas intracraneales incluyendo los hemisferios cerebrales y el troncoencéfalo, la que se equiparó a la previamente existente
basada en el cese irreversible de las funciones cardio-respiratorias. Así
se hizo posible establecer el diagnóstico de muerte con toda seguridad
en una persona que, teniendo un daño estructural severo e irreversible
de su tejido encefálico, seguía respirando, teniendo pulso y presión sólo
gracias al soporte dado por el ventilador mecánico y drogas vasoactivas.
Ello porque dicha persona está irremisiblemente destinada a tener un
cese de su actividad cardiaca, refractario a todas las medidas médicas
en un corto periodo de tiempo.
A partir de este concepto, se hizo necesario establecer normativas para
definir con absoluta precisión la existencia de la muerte. Se publicó el
primer grupo de criterios en 1968 (criterios de Harvard) (2). Posteriormente fueron publicadas las dos normas sobre el diagnóstico de
muerte que cuentan con mayor aceptación universal en el presente y
que son el Código del Reino Unido para el Diagnóstico de Muerte Encefálica 1979 (3) y las Guías de la Comisión Presidencial
de los EE.UU. para el diagnóstico de muerte 1981 (4).
En Chile el marco legal regulatorio que rige las actividades concernientes a la donación, procuramiento y trasplante de órganos y tejidos se encuentra contenido en la ley 19.451 de trasplante publicada
en el diario oficial el 10 de abril 1996, en su reglamento publicado
en 1997 y en el artículo 129 del Código Sanitario. Recientemente se
discutió y aprobó la Ley Nº 20.413 del donante Universal. Ella fue
aprobada el 22 de diciembre del 2009 por la Cámara de Diputados y
promulgada el día 6 de enero del 2010 por la presidenta de nuestro
país. En ella se estipula que todo chileno mayor de 18 años será
considerado donante potencial a no ser que en vida se haya opuesto
a ello por escrito, le entrega la responsabilidad al Ministerio de Salud
de implementar la Política Nacional de Trasplante y que crea la Coordinadora Nacional de Donación y Trasplante del Ministerio de Salud,
que será el organismo encargado de la promoción del trasplante, pesquisa de donantes y trasplante de órganos sólidos en los diferentes
hospitales de nuestro país.
PESQUISA DE DONANTES POTENCIALES
Actualmente en nuestro país la entidad que lleva un recuento de el
número de donantes potenciales y efectivos fallecidos en muerte encefálica es la Corporación Nacional de Fomento del Trasplante. Las cifras
obtenidas en Chile se muestran en el gráfico 1.
[DETECCIÓN Y MANEJO MÉDICO DEL DONANTE FALLECIDO EN MUERTE ENCEFÁLICA - DR. DAVID BENAVENTE M. Y COLS.]
GRÁFICO 1. EVOLUCIÓN TASA DE DONANTES EFECTIVOS / PMP CHILE
Evolución de la Tasa Donantes efectivos por un millón hbts. en Chile
12
8
10
9,9
10
8,8
9
8,4
7,7
8,9
8,1
8,3
7,7
7
6
4
2
2008
2007
2006
2005
2004
2003
2002
2001
2000
1999
1998
0
Fuente Corporación Nacional de Fomento del Transplante.
Para poder desarrollar una estrategia adecuada para la pesquisa de los
donantes potenciales es imprescindible poder saber o estimar la máxima capacidad de generación de los mismos a objeto de poder evaluar
la efectividad del programa así como el impacto de las medidas instauradas.
En nuestro país no existe una medición de la real capacidad generadora
de donantes potenciales fallecidos por ME en la medida que el reportar
su existencia al Servicio Nacional de Salud (SNS) no es obligatorio. Lo
que nos resta entonces es hacer una estimación de su ocurrencia. Esto
se puede hacer aplicando a nuestra realidad las tasas de donantes generados, obtenidas por otros programas nacionales de trasplante. Estos hicieron una acuciosa detección de cada uno de los donantes potenciales
en sus hospitales y así establecieron ciertos indicadores de incidencia de
los mismos que luego compararon contra el número total de habitantes
de la región, tipo de hospital, número de camas UCI disponibles, etc.
pacientes fallecidos en la UCI del hospital y de si cuentan o no con una
Unidad de Neurocirugía en su interior (5) como muestra el grafico 2
Una vez estimada la máxima capacidad generadora de DFME del país,
de una región e incluso de un determinado hospital y conocida su real
generación en el presente, se podrá desarrollar una estrategia que mejore su pesquisa.
GRÁFICO 2. TASAS DE DFME EN ESPAÑA
AÑO 2009
Cifras para recordar. Segun datos de la ONT en España fallecerán por Muerte Encefálica en promedio :
Un 2- 2,5% del total de fallecidos en todos los Hospitales
En España, país líder mundial absoluto en este campo, la Organización
Nacional de Trasplante (ONT) audita todos los fallecimientos en las UCIs
de ese país, como parte del programa de garantía de calidad del proceso
de donación. Así cuantifica rigurosamente cuántos de los pacientes fallecidos en UCIs lo hicieron en muerte encefálica. Con esta aproximación
se ha demostrado que la capacidad teórica de generación de DFME de
un país está directamente relacionada con el tamaño de su población,
la accesibilidad de ella a sus hospitales, tamaño del hospital, número de
pacientes fallecidos en el hospital, número de camas de UCI, número de
Un 1,2% del total de fallecidos en los Hospitales sin neurocirugía
Un 3% del total de fallecidos en los Hospitales con neurocirugía
Un 12% del total de fallecidos en todas las UCI
Un 7% de los fallecidos en UCI de Hospitales sin Neurocirugía
Un 14% de los fallecidos en UCI de Hospitales con Neurocirugía
Fuente: Libro El modelo español de coordinación y trasplantes. Matezans y cols.
169
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 166 - 177]
ESTRATEGIAS PARA MEJORAR LA PESQUISA
La medida más eficiente al respecto fue la propuesta en el “modelo
español”, que consistió en la generación de la figura del coordinador
de trasplante en cada UCI. Este funcionario corresponde a un médico
que depende directamente del director del hospital y que se desempeña
como médico de turno en la misma UCI. Él es quien conocerá a todos
los pacientes de dicha UCI y en los que se encuentren en ME, planteará
la opción de la donación como parte natural del proceso de atención del
paciente que, refractario a las medidas y esfuerzos por salvarle la vida,
se convierte en un donante potencial.
Esta fue la principal medida que catapultó a España en pocos años a
la cima de los países con las mayores tasas de donación y lo convirtió en un referente internacional en el tema. Lo mejor es que ella fue
igualmente eficiente al ser transferida a otras culturas y otros países,
como fue demostrado en el programa de trasplante de la Toscana en
Italia (6).
Complementariamente a lo expuesto se pueden generar otras estrategias que potencien aún más el incremento de la donación efectiva;
- Estrategia retrospectiva; en la que todo paciente fallecido en UCI
sea auditado y si se considera que pudo haber sido considerado como
un potencial DFME sin haberlo sido (una fuga) analizar el caso, aprender
de él y no volver a cometer el mismo error nuevamente.
- Estrategia prospectiva, en la que se identifique trazador que obligue a seguir la evolución del paciente en su hospitalización dado su
mayor riesgo de fallecer en ME y de ser así, diagnosticarla a tiempo y
proceder en consecuencia.
La estrategia prospectiva se basa en la utilización del valor obtenido
de la escala de evaluación del coma de Glasgow (GCS) (7) descrita en
TABLA 1. Escala de evaluación del Coma de
Glasgow
Apertura ocular
Respuesta verbal
Respuesta motora
Espontánea 4
Orientada 5
Obedece órdenes 6
Al hablarle 3
Confusa 4
Localiza el dolor 5
Al dolor 2
Palabras
inapropiadas 3
Retirada ante el
dolor 4
Ninguna 1
Sonidos
incomprensibles 2
Flexora ante el dolor 3
Ninguna 1
Extensora ante el
dolor 2
Ninguna 1
1 Fuente : Assessment of coma and impaired consciousness. A practical scale.
Lancet. 1974 Jul 13;2(7872):81-4 ).
170
la Tabla 1 al ingreso al hospital de pacientes que sufrieron una injuria
cerebral, como elemento predictor del desarrollo de ME.
Este modelo se desarrolló al identificar en forma retrospectiva el que un
47% de los pacientes con injuria cerebral grave que ingresaron con un
GCS de 6-8, evolucionan a un coma persistente o fallecieron y a el que
un 85% de los que ingresan con un valor de 3-5 lo hacen.
Luego se buscó la capacidad predictiva del valor de GCS al ingreso de
pacientes con injurias cerebrales graves con respecto a su potencial evolución a la ME. Ello lo demostró el Dr. Senouci y colaboradores (8) en un
estudio multicéntrico hecho en UCIs francesas. Un 15% de los pacientes ingresados con GCS igual o menor a 8 falleció en ME.
Con estos antecedentes en Argentina se inició en Septiembre del 2003
un programa nacional multicéntrico prospectivo de detección precoz de
potenciales donantes sobre la base de identificar a su ingreso a UCI
a pacientes con injurias cerebrales graves con un GCS igual o inferior
a 7. Su experiencia fue publicada en el 9º Congreso mundial de terapia intensiva y luego en el Transplantation proceedings (9). De 5.561
pacientes estudiados, la etiología del coma que motivó las admisiones
con mayor frecuencia en las UCIs resultó el accidente cerebrovascular
(43%), seguido por el traumatismo craneoencefálico (32%), la encefalopatía anóxica (9%), los tumores cerebrales (4%) y misceláneas (11%)
identificadas como otras causa. Luego se estableció en este grupo de
pacientes la asociación de la causa de su injuria cerebral y la evolución
a la muerte, tanto por la vía de la ME como por la de el paro cardiaco.
(Tabla 2 ).
Cuando se analiza la evolución de acuerdo a la etiología del coma, edad
y sexo, los pacientes de sexo masculino entre 20 y 29 años con herida
por arma de fuego son los que fallecen en ME con mayor frecuencia y
aquellos con encefalopatía anóxica sin importar edad o sexo fallecen
con mayor frecuencia en paro cardiaco. En un periodo de dos años con
la aplicación de este simple modelo, siguiendo la evolución de estos
pacientes en forma eficiente Argentina aumentó, por la vía de la mayor
pesquisa, la procuración de órganos de pacientes DFME en un 67%.
Complementariamente al uso de la escala de Glasgow aplicada al ingreso de pacientes con injurias cerebrales graves se puede usar la medición
de la proteína S-100b sérica como un marcador del daño neurológico
capaz de predecir la evolución hacia un daño neurológico irreversible
refractario a medidas terapéuticas que determine la ME del paciente.
Esta proteína ligadora de calcio tiene su origen en los astrocitos y en
las células de Schwann y parece tener una relevancia parecida a las
enzimas cardíacas como indicadora de daño tisular. Su vida media plasmática es de 2 horas aproximadamente luego de ser liberada al torrente
sanguíneo y para su detección inmunoenzimática se utilizan dos anticuerpos monoclonales. Dimopoulou y colaboradores (10) la midieron
en los pacientes ingresados a UCI por traumatismo craneoencefálico.
Demostraron que la asociación de valores mayores de los 2 ug/L de
[DETECCIÓN Y MANEJO MÉDICO DEL DONANTE FALLECIDO EN MUERTE ENCEFÁLICA - DR. DAVID BENAVENTE M. Y COLS.]
TABLA 2. Relación entre el diagnóstico de ingreso y evolución de pacientes ingresados a UCI
con GCS de igual o inferior a 7
Etiología
TEC por
Alta (%)
Paro Cardíaco (%)
Muerte encefálica (%)
44%
30%
26%
12%
27%
61%
39%
34%
27%
45%
31%
24%
25%
52%
23%
17%
45%
38%
17%
35%
48%
28%
50%
22%
23% / 31%
41% / 51%
36%/ 18%
28%
40%
32%
accidente de tránsito
Heridas encefálicas
por arma de fuego
Traumatismo
craneano por caída
Otros Traumatismos
Craneanos
Accidente vascular
encefálico
Hemorragia
Intracerebral
Hemorragia
Subaracnoidea
Encefalopatía
Anóxica
Tumores Cerebrales /
Misceláneas
Total
2. Fuente : Glasgow Coma Scale 7 or less surveillance program for brain death identification in Argentina: Epidemiology and outcome. J.Bustos, K. Surt, C. Soratti.
Transplantation proceedings, volume 38, Issue 10, pages 3697-3699
S-100b medidos antes de transcurridas 6 horas de ocurrida la injuria cerebral en sujetos con un score de GCS de 6 o menos a su ingreso, es un
marcador pronóstico de muerte encefálica con un 75% de sensibilidad
y 82% de especificidad.
CUIDADOS DEL DONANTE POTENCIAL ( DFME )
Un donante multiorgánico ideal puede regalarle un total de 55 años de
sobrevida a la sociedad aproximadamente, los que se repartirán entre
los diferentes pacientes que reciban los órganos por él donados.
Desgraciadamente no todos los donantes potenciales detectados se
transformarán en donantes efectivos ni reales. (Gráfico 3).
Las causas que motivan el que un donante potencial se pierda y no llegue a ser donante real son variadas, pero se mantiene una constante: en
la mayoría de los países la causa subyacente es un inadecuado manejo
médico del donante potencial (Tabla 3).
En nuestro país ello también ocurre, de los escasos donantes potenciales detectados muchos se pierden en la etapa previa a que se conviertan
en donantes reales, lo que profundiza aún más la carencia de órganos
disponibles para ser trasplantados (Tabla 3). Cerca de un 40% de estos
no llegan a ser donantes reales.
En cuanto a las causas que motivan el que un donante potencial se
pierda y no llegue a ser un donante real son variadas, pero se mantiene
una constante; en la mayoría de los países, en un gran número de casos
la causa subyacente es un inadecuado manejo del donante potencial.
En nuestro país según cifras de la Corporación Nacional de Fomento del
Trasplante de Chile, un 55 a 61% de los potenciales donantes no llegan
a convertirse en donantes efectivos (Gráfico 4).
De este grupo un 11% se pierde por un inadecuado manejo médico en
el periodo que media entre la donación y la extracción de los órganos
donados en pabellón.
Dada la tremenda escasez de órganos disponibles para ser donados, el
perder un donante potencial por un inadecuado manejo médico en la
fase que media desde su diagnóstico hasta que se lo lleva a pabellón,
171
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 166 - 177]
N.º donantes pmp
GRÁFICO 3. DONANTES DETECTADOS Y REALES PMP EN ESPAÑA (1987-2006)
Fuente : Página 51 libro El modelo español de coordinación y trasplantes. Matezans y cols.
TABLA 3. DONANTES EN CHILE AÑO 2006
Tasas de Donantes Potenciales y Efectivos y tasas de trasplantes por órganos.
ITEM
NºABSOLUTO
TASA X MILLÓN HBTS.
Donante Potencial País
385
25.3
Donante Potencial RM
178
28.7
Donante Potencial Regiones
209
23.2
Donante Efectivo País
152
10
Donante Efectivo RM
93
15
Donante Efectivo Regiones
59
6.5
Tx. Renal Donante Cadáver
265
17.4
Tx. Hepático Donante Cadáver
86
5.7
Tx. Cardiaco
20
1.3
Tx. Pulmonar
7
0.5
Tx. Intestinos
0
0
Tx. Páncreas
1
0.07
*Población Chile 2002: 15.2 millones; RM: 6,2 millones de Hbts., Regiones 9,0 millones Hbts.
Fuente Corporación Nacional de Fomento del Transplante.
resulta intolerable. Por tanto es imperativo conocer la fisiopatología de
estos pacientes, para así anticiparse a los eventos que se desarrollan en
su evolución y realizar un manejo médico dedicado y de calidad, tenien-
172
do en mente que si lo hacemos bien, no sólo aumentaremos la cuantía
de donantes efectivos y de órganos donados, sino también la calidad de
dichos órganos será mejor, beneficiando aún más a los receptores.
[DETECCIÓN Y MANEJO MÉDICO DEL DONANTE FALLECIDO EN MUERTE ENCEFÁLICA - DR. DAVID BENAVENTE M. Y COLS.]
TABLA 4. Análisis de las causas de pérdida de donantes potenciales en relación al total de
ME España 1998 - 2006.
Años
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
4
3.5
3.0
3.1
3.6
2.5
2.8
4.2
5.3
Contraindicaciones Médicas %
29.1
27.9
30.2
29.4
29.1
29.3
27.7
27
25
Problemas de Mantenimiento %
5.5
5
3.7
3.8
3.1
3.2
2.7
3.1
2.1
Negativas Familiares %
13.1
15.1
16.6
14.9
14.1
11.7
10.5
11.4
12.6
Negativas judiciales %
0.1
0.1
0.4
0.4
0.6
0.3
0.2
0.1
0.2
No confirm. ME %
1.1
0.3
0.2
0.1
0.1
0.2
0.05
0.1
0.1
Ausencia receptor adecuado %
0.4
0.5
0.5
0.7
0.9
0.5
0.5
1.1
0.6
-
0.6
0.6
0.4
0.5
0.4
0.3
0.4
0.8
No Comunicadas %
Problemas organizativos %
Fuente: Programa de calidad en la donación de órganos (ONT) España. TABLA 10.5 página 158. libro El modelo español de coordinación y trasplantes. Matezans y
cols.
GRÁFICO 4. RELACIÓN DONANTES NO
EFECTIVOS/DONANTES EFECTIVOS DE UN TOTAL
DE 382 DONANTES POTENCIALES EN EL PAIS.
CHILE 2006
GRÁFICO 5. CAUSAS DE PÉRDIDA DE DONANTES
EFECTIVOS CHILE 2006
Causas de pérdida Donantes No Efectivos
99
Relación donantes efectivos/donantes
no efectivos
152 Donantes
efectivos
230
61%
39%
41
152
13
43
1
3
Donantes no efectivos
Donantes efectivos
Fuente: Corporación Nacional de Fomento de Trasplante de Chile.
7
23
Negativa Familiar
Mantenimiento
Contraindicación Médica
S/DG. M. E.
Administrativos
Fam. No. Ubicable
S/Receptores
No Aviso
Fuente: Corporación Nacional de Fomento de Trasplante de Chile.
173
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 166 - 177]
FISIOPATOLOGÍA DE LA MUERTE ENCEFÁLICA
Efectos sobre la Termoregulación:
La presencia de hipotermia es un fenómeno constante en el DFME por la
lesión del centro termorregulador hipotalámico. Se define la hipotermia
por el registro de temperaturas corporales centrales menores a 35 °C.
Será hipotermia leve entre 32-35°C, moderada entre 28-32°C y severa
a la de menos de 28°C.
Sus consecuencias pueden ser graves ya que afecta al miocardio en su
actividad contráctil (depresión miocárdica) y eléctrica facilitando la generación de arritmias auriculares y ventriculares. Restringe la entrega de
oxígeno desde la hemoglobina por la desviación de la curva de saturación de oxígeno de la hemoglobina hacia la izquierda, contribuyendo
a la disminución de la oferta de oxígeno a los tejidos (hipoxia). A nivel
renal disminuye la capacidad de reabsorción de agua, agravando la poliuria asociada a la diabetes insípida central. A nivel hematológico en
hipotermias profundas puede producirse: Coagulación Intravascular Diseminada (CID), granulocitopenia, hemoconcentración y plaquetopenia.
Efectos hemodinámicos:
La situación de inestabilidad hemodinámica que acompaña a la muerte
encefálica ha sido descrita como un estado de desacople autonómico cardiovascular que implica la pérdida de la oscilación normal de la
presión arterial, invariabilidad de la frecuencia cardíaca, pérdida de la
actividad de los barorreceptores y colapso vasomotor.
Sebening y colaboradores (11) comunicaron que existe una primera fase
hiperdinámica aguda que duraría unos 15 minutos caracterizada por taquicardia con o sin hipertensión, volumen minuto cardíaco aumentado y
catecolaminas plasmáticas elevadas, denominada tormenta adrenérgica
o catecolamínica. En ella se libera particularmente noradrenalina, neuropéptidoY (NPY) y simultáneamente, a través de la estimulación de los
nervios esplácnicos colinérgicos adrenalina al torrente circulatorio desde
la glándula suprarrenal.
Luego sobreviene una segunda fase de estabilización seguida por una
hipotensión arterial y disminución de la contractilidad miocárdica acompañada de disminución de catecolaminas plasmáticas, refractariedad
a su presencia en la circulación sanguínea secundaria a la disfunción
endotelial existente y una disminución de hormona antidiurética (vasopresina) sérica.
Efectos endocrinos:
- Déficit de Vasopresina
Los DFME suelen tener un profundo compromiso de las áreas hipotalámicas y neurohipofisarias involucradas en la síntesis y almacenamiento
de la vasopresina u hormona antidiurética (ADH), tales como los núcleos
supraquiasmático o paraventricular y causan un típico síndrome de diabetes insípida central. Las estadísticas sugieren que ella ocurre en más
del 70% de las ME. Ella se caracteriza por osmolaridad plasmática
> 300 mOsm/kg de agua, densidad urinaria menor a 1.005, poliuria
superior a 4 ml/kg/h, osmolaridad urinaria <300 mOsm/kg de agua y
174
cuando la reposición de fluidos es inadecuada se presentan signos clínicos de deshidratación e hipotensión arterial.
- Déficit de Hormona Tiroídea
En DFME se ha descrito una entidad clínica conocida como el síndrome
eutiroídeo enfermo (11), en el que se detectan valores séricos disminuidos de triiodotironina libre (FT3), tiroxina libre (T4) normal, tirotrofina
(TSH) normal, aumento de T3 reversa (T3R) por mayor conversión desde
T4, disminución de proteína transportadora (TBG) y menor unión de ella
a su ligando. La administración de T3 o de T4 por vía endovenosa produce efectos hemodinámicos inmediatos (minutos) a través de la ligadura a receptores localizados en la superficie celular. Esta acciones han
sugerido que puede incluirse a las hormonas tiroídeas en la resucitación
hormonal en el donante hemodinámicamente inestable. Sin embargo,
esta conducta no demostró beneficio sobre la recuperación de la función contráctil miocárdica en DFME (12).
- Cortisol
La secreción de cortisol suele afectarse en todas las situaciones de stress.
Se recomienda seguir actualmente los criterios de Annane, que exigen la
determinación del cortisol plasmático y luego administra ACTH sintética
(synachten 1mg IV) observando la respuesta. El paciente en muerte encefálica en aquellos que no superan los valores de cortisol de 18 ug/dl a los
30 minutos de la prueba (76% de los donantes), se autoriza la infusión de
corticoides. La UNOS según la publicación de Rosendale y colaboradores
(13) incluye en el protocolo de resucitación hormonal a la metilprednisolona (15 mg/kg en bolo), pero con un criterio antiinflamatorio.
- Hiperglucemia - Insulina
Se observa hiperglucemia en aproximadamente el 40% de los potenciales donantes. Está asociada a la tormenta catecolamínica, a la disfunción pancreática responsable de una falla en la liberación temprana
de insulina, al desarrollo de hormonas contrarregulatorias, resistencia
periférica a la insulina con la consecuente refractariedad de los receptores a la insulina por desacople y al aporte terapéutico de dextrosa. La
insulina tiene capacidades antiapoptóticas y protectoras de la función
endotelial a través de la estimulación de la óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS).
Efectos sobre la Coagulación:
Durante la muerte encefálica se produce la liberación de material neuronal y endotelial al torrente sanguíneo. Entre los productos liberados
a la circulación sanguínea destaca la tromboplastina o factor tisular,
particularmente en los traumatismos craneoencefálicos y en la hemorragia cerebral. Un 30 a 90% de los donantes presenta algún trastorno
bioquímico de la coagulación, la mayoría sin expresión clínica. Si la hay,
la mayoría de las veces será como una coagulación intravascular diseminada (CID), la que usualmente se presenta en forma clínica después
de las 48 horas de diagnóstico de ME.
Debe tenerse en cuenta el que si como parte del manejo del donante
se le administra desmopresina o vasopresina, existirán efectos de ella
[DETECCIÓN Y MANEJO MÉDICO DEL DONANTE FALLECIDO EN MUERTE ENCEFÁLICA - DR. DAVID BENAVENTE M. Y COLS.]
sobre algunos factores de la coagulación como el factor VIII y Von
Willebrand, cuya secreción endotelial es estimulada por la hormona.
propuesta de MANEJO MÉDICO DEL DONANTE POTENCIAL
(DFME)
Desde el momento en que se diagnostica la muerte encefálica (ME), los
cuidados del enfermo se transforman en medidas de mantenimiento de
un DP de órganos; así el esfuerzo terapéutico pasa de estar centrado
en el tratamiento de la lesión cerebral al adecuado mantenimiento del
donante y de sus órganos.
Estas son algunas sugerencias de manejo de condiciones que usualmente se presentan en un paciente fallecido en muerte encefálica y que es
un donante potencial.
1) Manejo Hemodinámico
• Hipertensión: Es mencionada inicialmente por su frecuencia en
la instauración de la muerte encefálica. Puede ser frecuente la crisis
hipertensiva debido a la liberación masiva de catecolaminas (tormenta
adrenérgica). Deben ser tratadas por que pueden producir lesiones hemorrágicas y/o microinfartos en órganos como el corazón y pulmón. El
objetivo es mantener una PAM < de 90 mmHg cuando el donante es
hipertenso, pero siempre por sobre los 65-70 mmHg (14).
• Hipotensión: Es el hallazgo más habitual en el potencial donante
(80%). Lo primario es descartar una hemorragia oculta. Una vez realizado ello, la hipotensión puede estar dada por una pérdida del tono vasomotor que causa vasodilatación, por disminución de la contractilidad
miocárdica o hipovolemia absoluta (la mayoría de las veces generada
por el uso previo de manitol, diuréticos, por hiperglucemia o diabetes
insípida no adecuadamente tratadas) o relativa (pérdida del tono vasomotor con el incremento de la capacitancia venosa o hipotermia tratada
con medidas de calentamiento periférico).
Luego se procede a la reanimación en forma reglada con fluidos con
el objetivo de conseguir una PAM no menor a 65 mm Hg con una PVC
óptima entre 8 a 12 mmHg (10/15 cm H2O) y una diuresis de alrededor
de 1 ml/kg/hr.
Una estrategia más liberal con los líquidos (balances positivos) puede
realizarse cuando previamente se ha descartado la donación pulmonar
o multiorgánica, en caso contrario se recomienda una estrategia restrictiva (PVC 8 mmHg).
Un 70 a 90 % de los potenciales donantes pueden ser exitosamente
reanimados recuperando su precarga y con dosis bajas de vasopresores,
los que se deben administrar en forma reglada y protocolizada.
Protocolo vasopresor de rutina (15)
1) Comenzar con dopamina a 5 ug/kg/min
2) Seguir aumentando hasta alcanzar la PAM deseada
3) Dosis máxima de dopamina 10 ug /kg/min
4) Si no se logra la PAM deseada con la dosis máxima de dopamina
comenzar con Noradrenalina a 0.5 ug /kg/min. Dosis máxima de noradrenalina 0.25 ug /kg/min. Considerar introducción de vasopresina en
infusión endovenosa continua para intentar retiro de vasoactivos.
2) Manejo endocrinológico:
En los DFME se producen una serie de alteraciones hormonales ya comentadas, a las que debemos anticiparnos y tratar en forma adecuada.
Se recomienda:
1) Metilprednisolona 15 mg/Kg
2) Insulina 1 U/hr como mínimo titulada por HGT horario
3)Vasopresina 1U bolo , seguida de 0.5-4 U/hr
4) T3 4ug en bolo IV seguido de 3ug/hr en infusión continua o T4 20 ug
en bolo y 10 ug/hr en infusión continua.
3) Glicemia
• Hiperglicemia : Es frecuente hallar hiperglicemia en los potenciales
donantes. El tratamiento consiste en retirar las soluciones glucosadas
e iniciar Insulina idealmente por vía endovenosa, titulando su dosis por
HGT horario.
4) Temperatura
• Hipotermia: La muerte encefálica causa pérdida de la regulación
térmica en el donante y el desarrollo de hipotermia es de regla. No
debe utilizarse el control de temperatura axilar o bucal , sino central. El
objetivo es mantener el cuerpo entre 36°C - 37.5°C. Se debe minimizar
la superficie expuesta del cuerpo, adecuar la temperatura ambiente (aire
acondicionado) y usar como tratamiento de calentamiento:
1) Mantas térmicas o mantas múltiples con bolsas de agua caliente
entre ellas cuidando no provocar quemaduras locales.
2) Líquidos IV calientes (Cristaloides) hasta 41°C (cautela con caramelización de soluciones glucosadas).
3) Calentamiento de los humidificadores de cascada del respirador hasta 38.5°C.
• Hipertermia: Es menos frecuente la elevación de la temperatura
corporal, ocasionalmente en la fase final de destrucción del centro termorregulador del hipotálamo pueden aparecer picks febriles transitorios. Se debe tratar retirando los medios de calentamiento y usar medios
físicos en los que se privilegie la pérdida de calor por convección. Nunca
enfriar el gas inspirado en el ventilador mecánico ya que se produce
parálisis ciliar.
5) Anemia
Si el donante será multiorgánico la recomendación será mantener el
Hto por encima de 30%. El procedimiento quirúrgico de extracción de
órganos puede producir sangrados y subsecuente anemia que dañe la
perfusión de los órganos a donar por hipoxia tisular.
6) Coagulación
El que un DFME tenga una CID de laboratorio es la regla, eventualmen-
175
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 166 - 177]
te puede tener expresión clínica. OBJETIVO: alcanzar valores normales,
de tiempo protrombina(TP) menor 14.5 seg., recuento de plaquetas
> 150.000/mm3 y Tiempo Parcial de Tromboplastina (TTP) 35.6 seg.,
Fibrinógeno (150 - 350 mg/dl). Se deberá reponer con hemoderivados
si; el recuento de plaquetas es < 65.000 /mm3, el TP y TTP son mayores
de 15 y 38 seg. respectivamente y/o si el fibrinógeno < 100 mg/dl.
7) Ventilación mecánica
El manejo respiratorio se complica frecuentemente por la existencia de
injuria pulmonar primaria o por la presencia de edema pulmonar neurogénico asociado a otras complicaciones. El objetivo de la ventilación
mecánica es alcanzar una saturación de O2 > 95%, con la menor Fi O2
posible (ideal < 40%).
Se recomienda: (16)
• Elevar la cabeza del paciente 30º.
• Ventilación controlada por Volumen (VCV).
• Ventilación por minuto 8-10 l/min.
• Volumen Corriente (Tidal) 8-15 ml/kg peso ideal.
• PEEP (presión positiva de fin de espiración) > 5 cm H2O.
• Presión Peak de vía aérea < 30 cm H2O.
• Presión plateau (meseta) < 25 cm H2O.
• PCO2 entre 30-35 mmHg.
• Ph arterial 7.35 - 7.45.
• Patrón de flujo desacelerado.
Cuando la presión plateau es mayor de 30 cm H2O se sugiere utilizar
PCV (Ventilación controlada por Presión), para alcanzar los mismos objetivos. Se puede realizar una broncoscopía con el objetivo de evaluar la
anatomía, realizar cultivos y toilette de secreciones. Se recomienda prevenir las atelectasias, realizar maniobras kinésicas para tal fin y técnicas
de expansión pulmonar.
8) Manejo de Electrolitos
• Sodio; - Hipernatremia: (Na > 150 mEq/l ) Se asocia a disfunción primaria del injerto hepático. Es la anomalía hidroelectrolítica más
frecuente y se produce por poliuria asociada a uso de diuréticos osmóticos y/o a la diabetes insípida (DI) propia de la ME. Tratamiento: Iniciar
con 1ug de desmopresina IV (amp. 4ug) e iniciar la reposición con solución hipotónica. OBJETIVO: Mantener una diuresis entre 75/100 ml/h
(1 ml/kg/h) con natremia normal.
Hiponatremia: ( Na < 133 mEq/l )En general se debe al aporte de soluciones hipotónicas. Se corrige con aporte de soluciones hipertónicas.
• Potasio; - Hiperpotasemia: Se asocia a arritmias cardiacas.
Debe tratarse cuando los niveles sean superiores a 5.8 mEq/l. Se asocia
a destrucción tisular en los politraumatizados, por lo que está indicado
solicitar creatin kinasa plasmática ante una eventual rabdomiolisis e insuficiencia renal. Si se confirma la Hiperpotasemia deberán instaurarse
las medidas para estabilizar el potencial de membrana y así prevenir
176
arritmias cardiacas, redistribuir e incrementar la eliminación de el potasio del organismo. - Hipopotasemia. Se asocia a arritmias cardiacas.
Deben tratarse cuando el potasio sea menor a 3.4 mEq/l. Está asociada
a poliuria y déficit en el aporte.
• Magnesio; - Hipomagnesemia: Puede asociarse a arritmias.
Debe tratarse cuando es menor a 1.5 mg/dl. Se asocia al uso de diuréticos, a hipopotasemia y a pérdidas por SNG. Se trata con sulfato de
Magnesio ev.
• Fósforo; - Hipofosfatemia: Puede asociarse a Falla cardiaca
transitoria. Debe tratarse cuando la fosfatemia es menor a 2.2 mg/dl.
Administrar 30 mEq de fosfato de sodio o de potasio durante 3 horas
y controlar al finalizar la infusión. Se puede repetir la dosis de ser necesario.
• Calcio; se debería medir regularmente y tratar los niveles fuera de
rango del calcio iónico, dado que el calcio total puede descender por sobrecarga de volumen, hemodilución o hipoproteinemia. - Hipocalcemia. Se asocia a disfunción sistólica y a arritmias. Iniciar el tratamiento
cuando el calcio iónico es menor a 4.4 mg/dl. Administrar gluconato de
calcio 10 ml al 10%, en bolo lento y controlar a la hora.
9) Alteraciones del Estado Ácido-Base
Se recomienda mantener el Ph sanguíneo dentro de parámetros normales (7.35 - 7.45). En caso de acidosis metabólica se administra bicarbonato de sodio endovenoso, previa administración de gluconato o cloruro
de calcio por una vía distinta.
CONCLUSIÓN
El trasplante de órganos sólidos es una actividad en franco crecimiento
en el mundo entero. Nuestro país y por sobretodo nuestros pacientes
requieren de nosotros que como equipo médico que hagamos nuestro
máximo esfuerzo para que ello también sea una realidad en Chile. Para
lograr un transplante exitoso se requiere de la ocurrencia de una serie
de eventos muy particulares concatenadamente y con una coordinación
muy precisa. En esta cadena de eventos hay eslabones que resultan
críticos (fases limitantes), tales como la pesquisa del donante potencial y su adecuado manejo médico. La implementación de estrategias
bien orientadas, que estén dirigidas a la mejora de la eficiencia en estas
etapas particulares del proceso, con toda seguridad tendrán una mayor
eficiencia en la consecución del objetivo final, que no es otro sino el que
una mayor cuantía de nuestros pacientes puedan beneficiarse de esta
terapia tan promisoria.
[DETECCIÓN Y MANEJO MÉDICO DEL DONANTE FALLECIDO EN MUERTE ENCEFÁLICA - DR. DAVID BENAVENTE M. Y COLS.]
REFERENCIAS BIBLIOGRáFICAS
1. Manual de la Comision de seleccion y mantenimiento del donante de
10. Dimopoulou, S. Korfias, U. Dafni, A. Nthi, C. Psachoulia, G. Jullien, et al.
organos. INCUCAI Republica de Argentina. Diciembre 2005
Protein S-100b serum levels in trauma-induced brain death. I. Neurology
2. A definition of ireversible coma. Report of the Ad Hoc Comittee of Harvard
2003; 60 : 947-951.
Medical School to examine the definition of brain death. JAMA 205: 337, 1968.
11. G.Szabo, T.Hackert, C.Sebening, C.Friedrich, S. Haghl. Modulationof
3. Dagnosis of death. Memorandum issued by the honorary secretary of the
coronary perfusion pressure can reverse cardiac dysfunction afer brain death.
Conference of the Medical Royal Collegues and their Faculties in the United
Annals of Thoracic Surgery 1999; 67: 18-25
Kingdom on 15 January 1979. British Medical Journal 1: 332,1979.
12. Novitzky, D Cooper. Change from aerobic to anaerobic metabolism after
4. Guidelines for the determination of death: Report of the medical Consultants
brain death and reversal following triiodothyronine therapy. Transplantation
on the diagnosis of death to the President´s Comission for the study of ethical
1988; 45 : 32 - 36
problems in Medicine and behavioral research. JAMA 246: 2184,1981. (
13. R.Venkateswaran, R Steeds, D. Quinn, P.Nightingale, I. Wilson, J. Mascaro,
Reprinted in Neurology 32: 395,1982
et al. The haemodynamic effects of adjunctive hormone therapy in potential
5. Programa de Garantía de calidad en el proceso de donación Española.
heart donors: a prospective randomized double-blind factorially designed
ONT. Capítulo 10 páginas 149-160. Libro El modelo Español de Coordinación
controlled trial. European Heart Journal Advance access March 26, 2009
y Trasplantes.
14. D. Cooper, J.Rosendale, H. Kauffman. Hormonal resuscitation therapy
6. La traslación del modelo español a otros Países. Cooperación internacional.
in the management of the brain-dead potential organ donor. International
Capítulo 18 Páginas 271 - 308. Libro El modelo Español de Coordinación y
Journal of surgery, volume 6,Issue1, page 3.
Trasplantes.
15. Medical Management to optimize donor organ potential: A Canadian
7. Assessment of coma and impaired consciousness. A practical scale. Lancet.
Forum. February 23-25, 2004 Mont Tremblant, Quebec. Report and
1974 Jul 13;2(7872):81-4 ).
recomendations. The Canadian Council for donation and transplantation.
8. Kamel Senouci, Patrice Guerrini, Eloi Diene, Alain Atinault, Jacky Claquin,
16. Rosengard, BR, et al. Report of the Crystal City meeting to maximaze the use
Francis Bonnet, et al. A survey on patients admitted in severe coma: Implications
of organs recovered from the cadaver donor . Am J Transplant 2002; 2: 701.
for brain death identification and organ donation. Intensive Care Med. 2004
Jan;30(1):38-44.
9. J.Bustos, K. Surt, C. Soratti. Glasgow Coma Scale 7 or less surveillance
program for brain death identification in Argentina: Epidemiology and outcome.
Transplantation proceedings, volume 38, Issue 10,pages 3697-3699
Los autores declaran no tener conflictos de interés, en relación
a este artículo.
177
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 179 - 185]
SISTEMA DE DISTRIBUCIÓN DE
ÓRGANOS EN CHILE: PROPUESTAS PARA
UNA MODIFICACIÓN DE LA DISTRIBUCIÓN
DE RIÑONES DE DONANTES CADAVÉRICOS
PARA TRASPLANTE
ORGAN ALLOCATION SYSTEM IN CHILE: PROPOSALS FOR A MODIFICATION
OF THE DISTRIBUTION OF CADAVERIC KIDNEYS FOR TRANSPLANTATION
DR. JAVIER DOMÍNGUEZ C. (1)
1. Presidente de la Corporación del Trasplante. Profesor Asociado Departamento de Urología. Pontifícia Universidad Católica de Chile.
[email protected]
RESUMEN
El sistema de distribución de órganos en Chile está determinado por un reglamento del Ministerio de Salud. En gran medida
privilegia una buena compatibilidad HLA como una forma de
asegurar los mejores resultados. En el presente trabajo se analiza el sistema chileno, se establecen los principios éticos en los
que pudiera basarse una distribución centrada en la equidad
y eficiencia, se analizan los factores que debieran considerarse
en la distribución de los riñones cadavéricos para trasplante
(compatibilidad, tiempo en diálisis, edad del receptor, grado de
sensibilización, etc.) y se propone un nuevo sistema que logre
un mejor balance entre estos factores, ajustándose al impacto
que tienen ellos en la sobrevida del injerto y del receptor.
Palabras clave: Trasplante renal, distribución órganos.
SUMMARY
The organ allocation system in Chile is determined by
regulations from the Ministry of Health. Largely it privileges
good HLA matching as a way to ensure the best results. This
paper analyzes the Chilean system, the ethical principles on
which organ allocation, centered on equity and efficiency,
should be based and the factors that could be considered in
the distribution of the kidneys (compatibility, time on dialysis,
recipient age, degree of sensitization). A new allocation system
is proposed in order to achieve a better balance between these
Artículo recibido: 31-12-09
Artículo aprobado para publicación: 30-01-10
factors, related to their impact on graft and patient survival.
Key Words: Kidney trasplantion, organ allocation.
INTRODUCCIÓN
El trasplante renal es hoy en día la mejor terapia de sustitución renal
existente.
No sólo es la que les permite a los pacientes la mejor calidad de vida
sino que también permite mejorar la sobrevida de los pacientes. Más
aún ha demostrado ser, después del primer año, considerablemente más
barata que la diálisis.
Lamentablemente el éxito del trasplante ha llevado a la escasez de órganos
ya que las indicaciones para trasplante son cada vez mayores y los grupos
de enfermos que se benefician del trasplante cada vez más. De hecho hoy
en día en Chile esperan un trasplante renal cadavérico más de 1.500 personas y sólo realizamos un promedio de 250 trasplantes al año.
Es tarea por lo tanto de la comunidad transplantológica el lograr que
la distribución de este bien escaso sea acorde a principios basados en
criterios científicos, trasparentes, conocidos y acordados ojala por consenso de todos los actores involucrados.
En general existe consenso en la literatura médica, que la distribución
de un bien escaso como son los órganos para trasplante, deben regirse
por dos principios básicos: lograr optimizar el beneficio de este bien y
179
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 179 - 185]
permitir además un acceso equitativo al bien a todos aquellos que lo
necesitan (1).
En el trasplante renal es donde se plantea con mayor frecuencia los distintos criterios para la distribución de órganos, ya que ante la alternativa
de la diálisis el priorizar por la gravedad como es la tendencia actual en
el trasplante hepático pierde importancia.
Esto quiere decir que, una vez seleccionados aquellos receptores que tienen
compatibilidad de grupo sanguíneo (con algunas salvedades) y ausencia
de anticuerpos circulantes contra el donante (crossmatch negativo), existirá para cada órgano solo un subgrupo del total de receptores de la lista de
espera a los cuales les servirá ese órgano. Para ellos regirá esta priorización
basada en un puntaje que se calcula de acuerdo a la formula:
En este artículo revisaremos los principios por los que se rige hoy en día
la distribución de riñones en Chile, luego analizaremos los factores que
podrían estar involucrados en una adecuada distribución de órganos
para satisfacer estos principios y por último se presentará una propuesta
para invitar al debate y llegar a un consenso.
EL SISTEMA ACTUAL
Actualmente la distribución de órganos se rige por la ley 19.451 y el reglamento de ella dictado por el MINSAL en 1996. En ellos se estipula que:
Existirá una lista de espera nacional y los receptores podrán
estar en una sola lista de espera. Cada paciente se inscribe en un
centro de trasplante y es obligación del centro de diálisis donde se encuentra el informar de la alternativa de trasplante y derivar al paciente
al centro de trasplante que le corresponda para ser estudiado y definir si
es candidato a trasplante renal.
Artículo 30: La priorización para la recepción de órganos provenientes de cadáveres, se efectuará en estricto orden y de acuerdo
a la localización del procuramiento, sin perjuicio de la valorización
clínica del equipo médico que efectuará el trasplante.
La primera prioridad se asignará a aquellos receptores calificados
como urgencia médica, bastando para la asignación del órgano,
que se cumpla con las exigencias técnicas mínimas que hacen factible el trasplante.
La priorización considerará la compatibilidad - grupo sanguíneo y
HLA según órgano- anticuerpos linfocitotóxicos y tiempo de espera en programa para trasplante, de acuerdo a los requerimientos
del órgano a trasplantar. En trasplante renal y combinado de páncreas-riñón, se ponderarán estos criterios en 60,20 y 20%, respectivamente, con un puntaje adicional para pacientes pediátricos. En
trasplantes de hígado, corazón o simultáneo con otros órganos, se
aplicarán estos criterios en forma secuencial. Si al aplicar criterios
clínicos se altera la selección original, deberá ser informado por
escrito por el centro de trasplante al Instituto de Salud Pública en
el término de 24 horas, al igual que cualquier causa que impida el
trasplante del o de los receptores seleccionados.
El Instituto de Salud Pública deberá mantener un registro con el
orden de la selección de los receptores de cada donante cadáver y
de la asignación final de dichos órganos.
180
P=
0,6 * HLA + 0,2 * TE + 0,2 * PRA
En el que HLA (human leukocyte antigens) es un puntaje de acuerdo al
número de mismatch (MM) o diferencias entre el receptor y donante en
cada uno de los 6 antígenos más importantes (A,B, DR), partiendo en
orden por el DR luego el B y luego el A. El mayor puntaje lo recibe quien
tiene 0 MM y el menor 6 de acuerdo a una escala (Tabla N 1).
TABLA 1. PUNTAJE ASIGNADO A LA
COMPATIBILIDAD HLA
MM-A
MM-B
MM-B
Puntaje HLA
0
0
0
50
1
0
0
45
2
0
0
40
0
1
0
35
1
1
0
33
2
1
0
30
0
0
1
28
1
0
1
26
2
0
1
25
0
2
0
24
1
2
0
23
2
2
0
22
0
1
1
21
1
1
1
20
2
1
1
19
0
0
2
18
1
0
2
17
2
0
2
16
0
2
1
15
1
2
1
14
2
2
1
13
0
1
2
12
1
1
2
11
2
1
2
10
0
2
2
6,6
1
2
2
3,3
2
2
2
0
[SISTEMA DE DISTRIBUCIÓN DE ÓRGANOS EN CHILE: PROPUESTAS PARA UNA MODIFICACIÓN DE LA DISTRIBUCIÓN DE RIÑONES DE DONANTES... - DR. JAVIER DOMÍNGUEZ C.]
El TE o tiempo de espera se calcula desde la inscripción en la lista y depende del centro de trasplante en que momento ocurre esto. El puntaje
se asigna de acuerdo a una tabla (Tabla Nº 2) que asigna mayor puntaje
mientras mayor tiempo lleve esperando, pero dando proporcionalmente
más puntaje a los 3 primeros años (5 puntos cada 6 meses) que a los 7
últimos (2,5 cada 6 meses) con un tope de 10 años, después de lo cual
no aumenta el puntaje.
El PRA (Panel Reactive Antibodies) se refiere al porcentaje de reactividad ante un panel de anticuerpos que representa a la población y
por la tanto se asemeja a la probabilidad de tener un crossmatch (XM)
negativo. Se le asigna por lo tanto mayor puntaje a aquellos enfermos
sensibilizados para que tengan la prioridad si es que aparece un riñón
ante el cual no tienen anticuerpos (Tabla 3).
Adicionalmente existe un puntaje extra para los pacientes pediátricos
(<18 años), como una forma de privilegiar a aquellos que deberán sobrevivir más años con un trasplante.
Como el riñón normalmente es un órgano doble y solo se requiere uno
para trasplante, la distribución de cada uno de ellos se hará asignando
un riñón al receptor con mayor puntaje del centro donde se produjo
el donante, si es centro de trasplante o al de quien haya procurado el
órgano si el hospital no es centro de trasplante (riñón casa). El otro
ira al pool nacional, es decir al receptor que tenga el mayor puntaje
de todo el país (riñón pool). Esto pretende recompensar y fomentar
TABLA 2. PUNTAJE ASIGNADO AL TIEMPO EN
LISTA DE ESPERA
MESES
Puntaje TE
que los centros de trasplantes estimulen la obtención de donantes en
sus centros.
Para determinar la compatibilidad de grupo, se permite la asignación
de los donantes Grupo 0 (donante universal) solo a los receptores 0,
B o AB y no a los del grupo A. Esto se basa en que al permitir que los
receptores A recibieran riñones 0 se produce un desbalance muy significativo, resultando en que los receptores 0 tienen significativamente
menos probabilidades de recibir un órgano.
Posteriormente en la resolución Nº 1.709 se estableció un balance entre
órganos procurados y recibidos de modo de fomentar la pesquisa de
órganos por cada centro y de castigar a aquellos que no procuran. De
acuerdo a esta si un centro de trasplante tiene balance negativo mayor
a 4 (es decir ha recibido 4 riñones más de los que ha aportado al pool),
sus pacientes quedarán fuera de la lista hasta que la situación se revierta. En el caso de centros que solo realicen trasplantes pediátricos este
número será de 6.
Por otro lado en esta misma resolución se intentó regionalizar el procuramiento y derivación para trasplante renal (Por ejemplo, los órganos
provenientes de donantes del Norte se entregan a receptores de la V Región o Metropolitana ) esto último en la práctica no ha sido aplicable.
El ISP realiza periódicamente reuniones para cada órgano para evaluar
los criterios de asignación en el marco de lo ya señalado donde por
mayoría se modifican estos criterios. Sin embargo dado que la priorización está determinada por el reglamento antes descrito, solo el MINSAL
puede varias estos criterios generales.
No existen en la actualidad criterios uniformes para permitir el ingreso a
lista de espera y estos dependen de lo que cada centro estime pertinente.
Es así como un paciente puede estar en lista de espera y no haber iniciado
diálisis. Si bien esto se ha prestado para problemas, existe clara evidencia
que la sobrevida del paciente y del injerto es mejor si el receptor no ha pasado por diálisis. Sin embargo el ingreso a ésta antes de la diálisis es difícil
para una mayoría de los enfermos cuyo diagnóstico de Insuficiencia Renal
se hace en etapa terminal cuando ya requieren diálisis. Claramente esto es
0a6
5
6 a 12
10
12 a 18
15
18 a 24
20
24 a 30
25
30 a 36
30
36 a 42
32,5
42 a 48
35
48 a 54
37,5
54 a 60
40
60 a 66
42,5
PRA MÁXIMO HISTÓRICO (%)
Puntaje PRA
66 a 72
45
60 a 100
40
72 a 84
47,5
50 a 59
30
84 a 96
50
30 a 49
20
96 a 108
52,5
20 a 29
10
108 a 120
55
10 a 19
5
más de 120
60
menos de 10
0
TABLA 3. PUNTAJE ASIGNADO A LA
SENSIBILIZACIÓN
181
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 179 - 185]
algo en lo que se debe llegar a un consenso para lo cual se propone al final un criterio especifico. Por otro lado la incorporación del la Insuficiencia
Renal Crónica terminal al GES ha creado cierta incertidumbre al respecto
ya que se ha interpretado erróneamente que para ser beneficiario de esta
garantía se requiere necesariamente estar en diálisis.
Por último, luego de un trabajo conjunto entre la Sociedad de Trasplante,
la Corporación del Trasplante y el ISP, se creó un programa de Donantes de
Criterio Expandido (órganos de donantes que por edad, patología de base
u otra condición tienen una menor sobrevida, que sin embargo es de todas formas mejor a la sobrevida del paciente en diálisis). En este programa
se privilegia la incorporación de receptores de más edad, previa firma de
un consentimiento específico, y se asignan los órganos principalmente por
el tiempo en lista de espera y con el menor tiempo de isquemia posible.
¿CÓMO LOGRAR QUE LA DISTRIBUCIÓN DE ÓRGANOS SEA
ÉTICAMENTE ACEPTABLE?
El dilema de repartir recursos escasos en medicina es compartido por varias situaciones, desde emergencias sanitarias al trasplante de órganos.
Existen distintas alternativas planteables que desde el punto de vista
ético pueden tener distintas interpretaciones y grado de aceptación.
Analizaremos algunos de los principios en los que teóricamente se puede basar esta distribución, de acuerdo a una publicación reciente (2).
I. Tratar a todos por igual (EQUIDAD)
El derecho a recibir el trasplante es igual para todos los que están en la
lista de espera. Implica transparencia y que los criterios para ingresar a
esta, sean homogéneos y acordados por todos los actores. Aun así existen naturales diferencias entre distintas regiones o centros para ingresar
enfermos a la lista de espera.
Dos sistemas aplican este principio:
a) La lotería: la asignación viene de un sorteo aleatorio. Bajo el supuesto
de que el sorteo no es manipulable implica favorecer la equidad en el sentido de que todos tienen igual derecho a recibir un órgano. Sin embargo
por sí sola parece intuitivamente poco atractiva dado que no da cuenta de
el intento de obtener el mayor rendimiento posible de un recurso escaso.
b) El que primero llega (o se inscribe en la lista de espera) tiene
prioridad. No da cuenta de diferencias en la capacidad para entrar a la
lista motivada por capacidad económica, contactos etc. Por otro lado
requiere de definir en el caso del trasplante renal como considerar a
aquellos que sin estar en diálisis claramente necesitan una terapia de
reemplazo renal.
II. Maximizar el beneficio (UTILITARISMO)
Implica que quienes más se beneficiaran tienen mayor prioridad. Actualmente se usa en el trasplante al asignar mayor puntaje a quienes tiene
mejor compatibilidad y a los receptores pediátricos.
Se puede aplicar de 2 formas
a) Maximizar el número de vidas salvadas. Dado que el trasplante
182
es indivisible, este principio no se aplica cabalmente ya que se supone
que siempre se salvará una vida con el trasplante.
b) Mejor pronóstico medible en años de vida ganados y/o
calidad de vida. Parece muy interesante el maximizar el beneficio
evaluando este aspecto que cada vez ha adquirido mayor relevancia.
Implicaría el otorgar mayor puntaje a aquellos que tienen más por vivir
(jóvenes) con mejor pronóstico del trasplante (compatibilidad) y además
beneficiarlos con los mejores órganos.
III. Favorecer a quienes estén peor (PRIORITARISMO)
a) Los más enfermos primero. En la medicina es un principio muy
usado (ej. en la urgencia). Sin embargo tiene el defecto que no toma
en consideración el pronóstico. Un trasplante hepático de urgencia si
bien es la única forma de salvar la vida puede ser y de hecho es de peor
pronóstico que uno electivo. Por otro lado, si este es el único criterio
podríamos terminar trasplantando solo pacientes muy graves y no beneficiar a aquellos de mejor pronóstico. Por lo tanto por si solo no es
suficiente pero debiera siempre considerarse.
b) Los más jóvenes primero. En los sistemas actuales se reconoce que
los pacientes pediátricos (< de 15 o 18 años) deben tener prioridad. Se
presume que ellos tienen más años de vida por delante En ese sentido se
prioriza a los que están peor es decir con menos años de vida por delante
o que morirán habiendo tenido menos años de vida por delante.
IV. Promover y recompensar la utilidad social
a) Valor instrumental. En este caso se prioriza aquellos que presentan un valor único e irreemplazable para la sociedad. Es difícil definir
quienes satisfacen esta condición y generalmente se presta para abusos,
así es que no debiera aplicarse para trasplantes.
b) Reciprocidad. Permite recompensar a alguien que haya realizado
un sacrificio en el pasado y/o promovido un bien para la sociedad. En
lo que nos atañe podría plantearse dar prioridad a aquellos que han
donado un órgano con anterioridad.
¿CUÁLES SON LOS FACTORES QUE DEBIERAN ESTAR INVOLUCRADOS EN LA DECISIÓN DE ASIGNAR UN RIÑÓN?
Como punto de partida es necesario definir claramente en qué momento y bajo qué condiciones deben los pacientes ingresar a la lista de
espera. ¿Puede alguien que no está en diálisis esperar un trasplante?
¿cuáles son los requisitos mínimos? ¿debe existir una edad (fisiológica
o cronológica) tope?
Buscando satisfacer los dos principio básicos de Eficiencia y Equidad,
debiéramos para el primero privilegiar el pronóstico y para el segundo el
acceso equitativo al trasplante.
Si decidimos priorizar de acuerdo al pronóstico debemos considerar
todos los factores que influyen en este y que cada uno sea considerado proporcionalmente a la importancia que estos tienen para definir el
[SISTEMA DE DISTRIBUCIÓN DE ÓRGANOS EN CHILE: PROPUESTAS PARA UNA MODIFICACIÓN DE LA DISTRIBUCIÓN DE RIÑONES DE DONANTES... - DR. JAVIER DOMÍNGUEZ C.]
pronóstico. Es necesario por lo tanto desarrollar modelos basados en la
evidencia científica disponible.
el pronóstico. Parece por lo tanto razonable ofrecerles la oportunidad de
cierta prioridad si es que tienen un riñón con XM negativo y 0 MM (6).
Analizaremos estos factores que tradicionalmente se han contemplado
y luego como se ha resuelto el problema de la distribución en otros
sistemas de trasplante.
Opinión de los pacientes. En general la opinión de los pacientes en
lista de espera nunca ha sido adecuadamente considerada. De hecho en
una encuesta hecha a pacientes en lista de espera y ante distintos casos,
se pudo apreciar que la mayoría prefería un sistema que priorizara el
tiempo en lista de espera antes que el pronóstico basado en el grado
de compatibilidad (7).
Compatibilidad. Es innegable que una muy buena compatibilidad ofrece
un mejor pronóstico al receptor de un Trasplante renal (no así para otros
órganos). Sin embargo el subgrupo que más relevancia tiene es aquel que
tiene 0 mismatches (MM) o identidades en los 6 antígenos del HLA y por
lo tanto ellos deben priorizarse. La mejoría del pronóstico observada con
otros niveles de compatibilidad ha ido perdiendo cada vez mayor importancia al aparecer mejores protocolos de inmunosupresión. En todo caso
la diferencia de sobrevida a 5 años entre un riñón con 0 MM y otro con 6
MM no es en ningún caso mayor al 10% (3). Por otro lado aquí en Chile
las distinciones en puntaje entre distintas grados de compatibilidad no
son proporcionales al real beneficio que éstas pudieran representar.
Es razonable por lo tanto priorizar un trasplante con 0 MM, sin embargo
es necesario simplificar el resto de las identidades e intentar que el peso
que tengan estas sea equivalente al beneficio obtenido.
Edad del receptor. Hoy en día está universalmente aceptado que la edad
per se, no es una contraindicación para un trasplante renal. De hecho los
pacientes de edad, adecuadamente seleccionados, incluso mayores a 80
años, sometidos a trasplante renal gozan de un beneficio significativo en
sobrevida en comparación a permanecer en diálisis. Sin embargo, es claro
que aquellos pacientes de más edad tienen menor posibilidad de sobrevivir
dada la competencia con otras causas de muerte. De hecho a mayor edad
del receptor la sobrevida del injerto disminuye no por la pérdida de éste
sino por la muerte del paciente. La principal causa de pérdida del injerto en
los receptores de edad es la muerte con injerto funcionante (4).
El priorizar por edad ya existe en la mayoría de los sistemas de distribución, toda vez que a los pacientes pediátricos se les asigna un puntaje
adicional. La pregunta es ¿por qué se deben beneficiar sólo los menores
de 15- 18 años? ¿No sería razonable que la priorización por edad sea
continua y que no solo beneficie a los pediátricos?
Tiempo de espera. El tiempo en diálisis (más que el tiempo en espera),
es un factor de riesgo reconocido para falla del injerto. Algunos estudios
incluso revelan que la diferencia en sobrevida del injerto entre enfermos
con tiempos de diálisis menores a 6 meses vs. mayores a 24 meses se
asemejan a la diferencia en sobrevida entre 0 y 6 MM (10%) (5). Sería
razonable por lo tanto que el peso del tiempo en diálisis fuera equivalente
al de la compatibilidad, lo que a su vez aportaría más equidad al sistema
al permitir que los que esperan más tengan más prioridad.
Sensibilización. Los pacientes hipersensibilizados (>80%), tienen claramente peor pronóstico y menor probabilidad de encontrar un injerto al que
no tengan anticuerpos. Además, mientras mejor la compatibilidad mejor
Características del donante. Aunque en la mayoría de los algoritmos de alocación el donante no ha sido considerado, en la práctica los
equipos de trasplante toman decisiones sobre si aceptar un donante
de características límites en muchas oportunidades. Por un lado para
receptores pediátricos en general solo se ofrecen riñones de donantes
jóvenes. Pero muchas veces en casos más intermedios (P.Ej. Donante
de 59 años con dudoso antecedente de HTA para receptor de 18 años,
probablemente sería rechazado por muchos centros).
En un intento por objetivar esto se ha creado un score (Kidney Donor
Risk Index) que compara el riesgo de falla del injerto de un determinado
donante sobre un donante tipo sano de 40 años. Esto se ha basado
en un modelo que incorpora 14 variables del donante y el trasplante
(compatibilidad, edad, tiempo de isquemia, etc.) (8).
¿CóMO FUNCIONAN LOS SISTEMAS EN OTROS PAISES?
Todos los sistemas funcionan con puntajes que contemplan algunos o todos los factores ya mencionados. La diferencia está en los énfasis que se
les da a cada uno de estos factores. En el sistema de EE.UU. la alocación
de riñones prioriza el compartir obligatoriamente los riñones con 0 MM
y asignar un puntaje muy significativo al tiempo de espera por sobre la
compatibilidad. Por el contrario en el sistema Europeo del Eurotrasplant
se privilegia más la compatibilidad que el tiempo en espera (9).
En EE.UU., preocupados por la cada vez mayor alocación de órganos
con muy buenas proyecciones de sobrevida post trasplante a receptores con corta expectativa de vida, la UNOS (United Network of Organ
Sharing) se ha abocado al diseño de un sistema que permita asignar los
riñones de acuerdo al beneficio en años de vida, ajustado por calidad
de vida obtenibles con el trasplante. Esto se ha denominado Life Years
From Transplant (Años de vida desde el trasplante) que corresponde al
número de años ajustado por calidad de vida que obtiene el receptor
(con un determinado donante) más los años en diálisis post trasplante
menos los años de vida si no se hubiera trasplantado.
Para ello se estudiaron los registros de más de 100.000 pacientes en lista
de espera y trasplantados y con modelos estadísticos se evaluaron los
factores que determinaban la vida media del injerto (10). Este concepto
incorpora dos nociones muy importantes; por un lado es un modelo basado en la evidencia que permita maximizar la eficiencia y además incorporara la calidad de vida en la fórmula del cálculo. El problema con este
183
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 179 - 185]
modelo es que ha resultado muy difícil de comprender para la comunidad
en general y que su predictibilidad ha sido muy cuestionada. Por el momento no ha existido el consenso necesario para adoptar este sistema.
En Gran Bretaña (www.uktransplant.org.uk) se ha implementado un
sistema que incorpora en forma balanceada muchas de las consideraciones previas. Prioriza primero los receptores pediátricos y asegurándoles además la mayor compatibilidad de modo que tengan la mejor sobrevida posible y que en el caso de rechazar el injerto su sensibilización
sea la menor posible. El sistema se basa en escalones en los que primero
se busca los receptores pediátricos con O MM y los sensibilizados, para
después ir incorporando los receptores adultos. El puntaje de asignación
incorpora conceptos como la relación entre la edad del receptor con
la compatibilidad de modo que se privilegia una buena compatibilidad
para los receptores jóvenes y no tanto para los mayores. Por otro lado se
hace hincapié en el uso local de los órganos y que la diferencia de edad
entre el donante y el receptor sea menor. Además el tiempo en lista de
espera tiene un puntaje significativo
PROPUESTA
A continuación se esboza una propuesta basada en lo anterior y en la
experiencia de otros países que pretende recoger en parte los conceptos
ya mencionados.
1.- Como primer punto debe existir consenso en cuanto a cuál es el
momento en que debe entrar a lista de espera (LE) un paciente.
La alternativa más usual es la de esperar a que el paciente ingrese a
diálisis. Sin embargo existe evidencia muy significativa que demuestra
que la sobrevida del paciente y del injerto es mejor si el receptor no ha
pasado por diálisis o este periodo es mínimo. Además está demostrado que para pacientes pediátricos los resultados en cuanto a permitir
un mejor crecimiento y desarrollo intelectual se obtienen con un trasplante pre-diálisis. Es por esto que la propuesta es que los pacientes
pediátricos ingresen a LE con un Clearence calculado igual o inferior
a 20 ml/min y en ellos desde ese minuto cuente el tiempo en LE.
Para los adultos podrían ingresar con Clearence calculado inferior a
15 ml/min, sin embargo para ellos el TE comenzaría a regir desde el
instante en que comiencen la diálisis.
2.- Se propone que la asignación de órganos sea de acuerdo a ciertos
escalones, de modo que primero se ofrezca el órgano al primer escalón
y si no hay receptores que cumplan los criterios seguir al segundo sucesivamente. En el caso del primer y segundo escalón la distinción ente
riñón casa y pool no existirá.
• Primer escalón.
PRIORIDAD MÉDICA
Definida por una comisión integrada por expertos. Las resoluciones de
ella serán públicas y quedarán en actas en el ISP.
• Segundo escalón
DONANTE DE RIÑÓN EN LISTA DE ESPERA
El riñón se ofrecerá primero a algún donante vivo que con el tiempo
haya caído en insuficiencia renal como una forma de recompensar a
aquellos que han hecho un sacrificio (Reciprocidad). Si bien la probabilidad de falla renal en un donante es bajísima, el reconocer esto podría
permitir incentivar la donación entre vivos.
• Tercer escalón.
0 MISMATCH
Dada la diferencia significativa en pronóstico de ellos se le priorizará. Si
existe más de un receptor con 0 MM priorizar al pediátrico seguido por
el altamente sensibilizado, seguido por cualquier receptor.
• Cuarto Escalón.
RESTO DE LOS PACIENTES
La priorización de ellos se hará de acuerdo a un puntaje que debiera
incluir: HLA, Tiempo en Diálisis (TD) y Edad del receptor en un porcentaje similar.
TABLA 4. Propuesta para la agrupación y puntaje de la compatibilidad HLA
Niveles de MM HLA
Nivel (Puntaje)
Resumen
Combinaciones de MM HLA (ABDR)
1
000
000
2 (75)
[0 DR y 0/1 B]
100, 010, 110, 200, 210
3 (50)
[0 DR y 2 B] o [1 DR y 0/1 B]
020, 120, 220, 001, 101, 201, 011, 111, 211
4 (25)
[1 DR and 2 B] or [2 DR]
021, 121, 221, 002, 102, 202, 012, 112, 212
022, 122, 222
184
[SISTEMA DE DISTRIBUCIÓN DE ÓRGANOS EN CHILE: PROPUESTAS PARA UNA MODIFICACIÓN DE LA DISTRIBUCIÓN DE RIÑONES DE DONANTES... - DR. JAVIER DOMÍNGUEZ C.]
HLA
Dado que el puntaje actual tiene diferencias muy marcadas para situaciones en las cuales no existe una real relevancia clínica, se propone
simplificar el (de acuerdo al sistema británico) puntaje agrupando el
numero de MM (Tabla N 4).
SENSIBILIZACIÓN
Como un puntaje adicional a los 3 anteriores relacionado al porcentaje
de sensibilización similar al actual.
TD (tiempo en diÁlisis)
20 puntos por cada año en diálisis, sin máximo contado desde el ingreso
a diálisis y no desde que el paciente logra tener su estudio. Incluso en
los casos en que médicamente no es recomendable un trasplante inmediato es válido esto ya que el deterioro del paciente será el mismo y el
beneficio con un trasplante será igual.
4.- Desarrollar un KDRI local que permita tomar decisiones las cuales
serán de responsabilidad del equipo de trasplante y deberán ser informadas al receptor
EDAD DEL RECEPTOR COMO UN CONTINUO (100-edad)
Parece razonable que los más jóvenes tengan más acceso sobre todo a
donantes jóvenes. Por otro lado esto incentivará a que los receptores de
más edad opten por donantes de criterio expandido antes que esperar
más por un trasplante.
3.- Mantener y potenciar el programa de donante de criterio expandido.
Esto es solo una propuesta provocadora para comenzar a trabajar. No
está basada en la evidencia nacional y por lo tanto sujeta a grandes
errores. Como punto de partida se propone realizar un modelo en base
a los resultados de los últimos 10 años en los que se apliquen estos
criterios y de acuerdo a eso ver si esto cumple los criterios de equidad
y eficiencia esbozados.
Puede diferenciarse más para los pacientes pediátricos.
REFERENCIAS BIBLIOGRáFICAS
1. Courtney A, Maxwell A The challenge of doing what is right in
7. Geddes CC, Rodger RS, Smith C, Ganai. Allocation of deceased donor
renal transplantation: balancing equity and utility. Nephron Clin Pract.
kidneys for transplantation: opinions of patients with CKD. Am J Kidney Dis.
2009;111(1):c62-7.
2005;46(5):949-56.
2. Persad G, Wertheimer A, Emanuel E. Principles for allocation of scarce
8. Rao PS, Schaubel DE, Guidinger MK, et al. A comprehensive risk
medical interventions. Lancet. 2009 ;373(9661):423-31.
quantification score for deceased donor kidneys: the kidney donor risk index.
3. Opelz G, Döhler B. Effect of human leukocyte antigen compatibility on
Transplantation. 2009;88(2):231-6.
kidney graft survival: comparative analysis of two decades. Transplantation.
9. Mayer G. Persijn G. Eurotransplant kidney allocation system (ETKAS):
2007;84(2):137-43.
rationale and implementation. Nephrol Dial Transplant (2006) 21: 2–3.
4. Moreso F, Ortega F, Mendiluce A. Recipient age as a determinant factor of
10. Wolfe RA, McCullough KP, Schaubel DE, et al. Calculating life years from
patient and graft survival Nephrol Dial Transplant. 2004 ;19 Suppl 3:iii16-20.
transplant (LYFT): methods for kidney and kidney-pancreas candidates. Am J
5. Meier-Kriesche HU, Kaplan. Waiting time on dialysis as the strongest
Transplant. 2008;8(4 Pt 2):997-1011.
modifiable risk factor for renal transplant outcomes: a paired donor kidney
análisis. Transplantation. 2002;74(10):1377-81.
6. Persijn GG. Allocation of organs, particularly kidneys, within Eurotransplant.
Hum Immunol. 2006;67(6):419-23.
El autor declara no tener conflictos de interés, en relación
a este artículo.
185
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 187 - 193]
PROTOCOLOS DE SELECCIÓN Y ESTUDIO
DEL DONANTE Y RECEPTOR, APLICABLES
A LA PRÁCTICA CHILENA, EN TRASPLANTE
RENAL
SCREENING AND SELECTION PROTOCOL OF DONOR AND RECIPIENT IN
KIDNEY TRASPLANTATION, APPLIED TO CHILEAN PRACTICE
DR. JORGE MORALES B. (1)
1. Centro de Trasplante. Clínica Las Condes.
[email protected]
RESUMEN
En el trasplante de órganos siempre hay un donante y receptor cuyas voluntades deben ser respetadas y que deben
ser estrictamente evaluados desde el punto de vista médico,
social, psicológico y moral para determinar la idoneidad de
cada uno para recibir la acción médica. En el presente artículo se describen las pautas para estudiar a un potencial
donante renal vivo o cadavérico y a los potenciales receptores
de un trasplante renal para evitar yerros que compliquen el
trasplante o atenten contra normas éticas y científicas básicas
universalmente aceptadas que se aplican al trasplante de órganos sólidos en general y de riñón en particular.
Palabras clave: Donante renal, receptor renal, protocolos.
SUMMARY
Organ transplantation is a medical procedure that should
be accomplished by the concurrence of a deceased or living
donor and a recipient. Both participants should be submitted
to a rigorous screening that includes medical, social,
psychological and moral evaluation, before being accepted
as donor and recipient. In the present article we describe the
worldwide established protocols that must be performed in
order to assure the optimal quality of either participant in
Artículo recibido: 05-10-09
Artículo aprobado para publicación: 29-12-09
the donation/acceptation process, in order to avoid mistakes
that shade solid organ transplantation in general and kidney
transplantation among them.
Key Words: Transplantation, protocols, donation/acceptation
process.
CONSIDERACIONES GENERALES
El trasplante de órganos significa la transferencia de un órgano sano a
un sujeto con enfermedad irreparable de ese órgano. Estrictas normas
éticas y médicas deben cumplirse para evitar daño a las personas o
trasgresiones a la voluntad de los donantes, sean estos vivos o fallecidos. La Organización Mundial de la Salud (The revised official WHO
Guiding Principles on Human Cell, Tissue and Organ Transplantation 26
May 2008) se ha preocupado del tema de los trasplantes de células,
tejidos u órganos y ha establecido los siguientes principios generales
que se resumen a continuación (1).
Principio 1. La obtención de órganos de sujetos fallecidos con
propósito de trasplante requiere de un consentimiento según leyes
locales y la ausencia de presunta objeción en vida de la persona
fallecida.
Principio 2. Los médicos que participan en el diagnóstico de muerte
187
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 187 - 193]
del eventual donante no deben estar involucrados en el trasplante en
forma directa o indirecta ni en el cuidado de los receptores.
Principio 3. La donación de órganos de personas fallecidas debe desarrollarse en su máxima potencialidad terapéutica y regulada localmente. La donación de personas vivas debe regularse localmente y son
aceptables cuando hay consentimiento voluntario e informado (riesgos,
beneficios, consecuencias); cuando el cuidado del donante antes y después de la obtención del órgano es prolijo y bien organizado; cuando la
selección es escrupulosamente aplicada y monitoreada. El donante vivo
debe ser legalmente competente y capaz de sopesar la información; deben actuar voluntaria y deseosamente, libre de influencias o coerción.
Principio 4. No son aptos para la donación de vivo los menores de
edad a no ser condiciones excepcionales, en cuyo caso deberá solicitarse
el consentimiento del menor. Esto es aplicable a las personas legalmente incompetentes.
Principio 5. En la donación de un vivo no es aceptable ninguna compensación o retribución sea en dinero o de otro tipo. Esta restricción
no incluye el reembolso razonable y verificable en que pueda incurrir
el donante (incluida la pérdida de ingreso por ausencia laboral) y los
costos del procuramiento.
Principio 6. La promoción pública de la donación altruista debe ser regulada localmente y debe prohibirse la publicidad de oferta de órganos
y la existencia de organizaciones dedicadas al comercio o distribución
de órganos que incluyan pagos.
Principio 7. Médicos y personal de salud al igual que aseguradoras de
salud no deben participar en programas en lo que la obtención de órganos se efectúa por explotación, coerción o pago sea al donante mismo
o a un sujeto relacionado con el donante cadavérico.
Principio 8. Los servicios profesionales de la actividad de procuramiento y trasplante deben ser remunerados solamente de acuerdo a las normas locales y no incluir pagos que exceden tales normas.
Principio 9. La distribución de células, órganos y tejidos debe ceñirse
solamente a normas clínicas y éticas generadas por comités apropiados;
deben ser equitativas, justificadas y transparentes.
Principio 10. En procuramiento y trasplante deben aplicarse procedimientos de alta calidad, eficientes y de bajo riesgo, con apropiadas
actualizaciones. Los resultados a largo plazo deben ser determinados
tanto en donante vivo como en receptores implementándose control de
calidad, vigilancia, reportes de eventos adversos y reacciones.
Principio 11. La organización y ejecución de las acciones relacionadas con la donación y el trasplante y los resultados clínicos deben ser
transparentes a la comunidad, escrutados, asegurando el anonimato y
la privacidad de donantes y receptores.
188
EL DONANTE VIVO DE RIÑÓN
Requisito para la donación renal de vivo es ser compatible de grupo sanguíneo y tener un Cross match negativo a células T y B, con el eventual
receptor. Recién en 2008 se ha analizado en Chile la posibilidad de realizar un trasplante en receptor con un donante Cross Match (CM) positivo,
después de una terapia de desensibilización y conversión del CM. Este
procedimiento ya implantado en algunos centros de trasplante de EE.UU.
y Europa permite ampliar la cobertura del trasplante renal.
La Transplantation Society generó el año 2004 el Foro Internacional Para
el Cuidado del Donante Vivo Renal, cuyo propósito fue establecer los
mejores cuidados que deben realizarse con el donante vivo renal en
términos de selección y control posterior al trasplante (2). Información
dada por la Dra. Ingela Fehrman-Ekhlom y Arthur Matas (3-5), de Suecia
y EE.UU. respectivamente, indicó que los donantes vivos de riñón tiene
una sobrevida similar o superior a la población normal de la misma
edad, sexo y etnicidad, lo que puede explicarse por la rigurosa selección
de este grupo de pacientes. También el deterioro de la función renal
propia del envejecimiento es igual a la de sujeto sanos con dos riñones;
sólo tres donantes de 400 desarrollaron alguna enfermedad renal y uno
requirió de diálisis. Hasta el año 2005, 56 sujetos nefrectomizados para
donación renal estaban en lista de espera para diálisis o trasplante en
EE.UU., de un total de más de 50.000 donaciones (6). De 10.828 nefrectomías para donación 2 se complicaron fatalmente (0.02%). Otras
estimaciones de mortalidad de donación dan una cifra de 0,03% (7).
Un tercio de los donantes después de 20 años de nefrectomía presentan hipertensión arterial, pero los análisis ajustados por edad no dan
diferencia con la población normal. Proteinuria igual o > de 1,0 g/L se
observa en el 9% de los donantes en coincidencia con menor filtración
glomerular e hipertensión (4). Se recomienda diferir el inicio de un
embarazo para un periodo de a lo menos dos meses post nefrectomía, pero las gestaciones son normales lo mismo que el pronóstico de
futuros embarazos. En resumen individuos estudiados rigurosamente
como donantes tienen similar sobrevida, riesgo de enfermedad renal
crónica y calidad de vida que la población general (8).
Sujetos con hipertensión arterial leve de tipo esencial pueden ser donantes renales si se descartan factores orgánicos de hipertensión y/o
impacto en órganos tales como riñón (microalbuminuria patológica),
fondo de ojo, corazón, vascular periférico, o la asociación de otros factores de riesgo cardiovascular tales como: hiperlipemia, diabetes, stress
crónico, tabaquismo, vasculopatía previa. G Thiel ha comunicado el caso
de 18 donantes levemente hipertensos en los que la evolución de la
función renal es igual a la de sujetos nefrectomizados no hipertensos.
Conclusiones similares ha comunicado el grupo de Clínica Mayo (9).
En conclusión respecto a la donación y la hipertensión arterial se ha
determinado que:
1. No son aceptables candidatos con una presión arterial mayor de
140/90 (determinada por monitores ambulatorio ABPM).
[PROTOCOLOS DE SELECCIÓN Y ESTUDIO DEL DONANTE Y RECEPTOR, APLICABLES A LA PRÁCTICA CHILENA, EN TRASPLANTE RENAL - DR. JORGE MORALES B. ]
2. Las decisiones deben basarse en exámenes de ABPM.
3. Pacientes con HTA de fácil control, mayores de 50 años,
VFG > 80 ml/min, UalbV menor de 30 mg/día pueden ser aceptados
como donantes renales.
4. Estos donantes deben ser regularmente controlados de por vida.
En relación con la obesidad, el Foro de Amsterdam ha concluido que
sujetos con IMC > 35 kg/m2 deben ser excluidos de donación; obesos
en general deben ser sometidos a un programa de reducción de peso
previo a la operación, informados de los mayores riesgos que conlleva
la operación e instruidos para modificar estilo de vida después de la
nefrectomía. La dislipidemia "per se" leve o moderada no es contraindicación de donación renal.
En relación con la VFG permitida para aceptar a un sujeto como donante, las siguientes guías han sido propuestas:
1.- No es aceptable una VFG < a 80 ml/min o 2 desviaciones estándar
bajo lo normal basado en edad, sexo y superficie corporal.
2.- El seguimiento funcional del donante es obligatorio.
No son aceptables como donantes sujetos con microalbuminuria persistente mayor de 50 mg/día o individuos con microhematuria (mayor de
3-5 hematíes por campo) si no se han descartado causas urológicas y
glomerulares de hematuria, lo que incluye una biopsia renal.
La diabetes mellitus diagnosticada con las determinaciones más exigentes es una contraindicación de donación renal (glicemia en ayunas
mayor de 126 mg/dl (7,0 mmol/L) en dos determinaciones, TTG mayor
de 200 mg/dl (11,1 mmol/L).
Respecto a la litiasis renal se ha establecido que un sujeto con historia
de litiasis puede ser apto para la donación si no presenta hipercalciuria,
hiperuricosuria, acidosis metabólica, cistinuria, hiperoxaluria, infección
urinaria recurrente (cálculos de struvita), calcificaciones múltiples, nefrocalcinosis en CT scan, litiasis asociada a procesos inflamatorios del
intestino. Es potencial donante el sujeto que presenta una calcificación
< 1,5 cm o de mayor tamaño, pero removible en el trasplante.
Es una contraindicación en general para cualquier trasplante de vivo el
individuo que tiene historia de malignidades: melanoma, cáncer testicular, coriocarcinoma, malignidad hematológica, cáncer bronquial,
gamopatía monoclonal. Portadores de cánceres curados pueden donar:
cáncer de colon Dukes A > 5 años de sobrevida, cáncer de piel no melanoma, cáncer cérvico uterino in situ tratado (10,11).
Un resultado positivo para virus VIH-1, VIH2 (confirmados por test de
neutralización y western blot), HTLV 1 y 2 (por PCR) impiden la donación de vivo. Sujeto VHC positivos sólo podrán donar a receptores en
igual condición y en casos extremos, por riesgo de sobreinfección por
diferentes genotipos virales. El antígeno de superficie para hepatitis B
excluye la posibilidad de donación. El virus Herpes 8 que puede inducir
Sarcoma de Kaposi no es determinado de rutina en eventuales donantes
y se carece de información a la fecha de su incidencia en la donación
de órganos (G. Thiel).
El sujeto potencial donante no debe ser portador de infecciones activas
y según zonas geográficas debe procederse a estudiar específicamente:
tuberculosis, chagas, sífilis, esquistosomiasis, malaria, lepra, leishmaniasis, strongiloides, brucelosis (11).
En algunos países se acepta la donación de sujetos no relacionados consanguíneamente, el intercambio de donantes en caso de incompatibilidad de grupo sanguíneo. Las recomendaciones a los donantes incluyen:
la cesación de hábito de cigarrillo a lo menos 4 semanas previas a la
cirugía, la cesación del abuso de alcohol (definido como 60 gramos de
alcohol al día por 6 meses) por a lo menos 4 semanas.
Todo donante deber ser evaluado además cardiológicamente y pulmonarmente para disminuir la incidencia de complicaciones cardiovasculares y anestésicas.
Finalmente, la Sociedad Internacional de Trasplante, recomienda que
para evitar conflictos de interés, la evaluación del donante vivo sea hecha por un equipo de salud distinto de los que evalúan al receptor.
EL DONANTE CADAVÉRICO DE RIÑÓN
El 67% de los riñones trasplantados en Chile son de origen cadavérico
(Registro Nacional de Trasplante de Órganos, ISP, 2008), el 65% con
12 a 24 horas de isquemia fría. La sobrevida de injertos a 5 años con
estos dadores es ligeramente inferior que con donante vivo (76% vs
84% con donante vivo). El diagnóstico de muerte cerebral debe hacerse
siguiendo las pautas de la Ley de Trasplante 19.451 y su Reglamento. La
mantención del donante se hace en una Unidad de Tratamiento Intensivo y el Procuramiento es multi orgánico en la mayoría de los casos. El
donante renal debe tener < de 60 años, excepcionalmente más de 60
años (criterio expandido), no tener cáncer ni infecciones intratables, tener función renal normal o solo afectada por factores prerenales propios
de la patología que lo llevó a UTI. No son contraindicación ni la diabetes
ni la hipertensión arterial a no ser que estas enfermedades se asocien
a compromiso de órganos blancos significativos. El estudio en UTI debe
incluir a lo menos hemograma, perfil bioquímico, perfil lipídico, electrolitos plasmáticos, glicemia, estudio completo de coagulación, creatinina
plasmática, serología de VIH, hepatitis B y C, VDRL, Citomegalovirus y
Epstein Barr, radiografía de tórax, ecotomografía de abdomen. Donantes
con VIH, hepatitis B y C, VDRL positivos son excluidos de donación.
Cuando el tiempo de isquemia fría sobrepasa las 30 horas las posibilidades de necrosis tubular aguda no recuperable son grandes generándose
un riñón trasplantado primariamente no funcionante lo que ha llevado
a no aceptarse esta situación de isquemia fría para obtención de riñones
para trasplante.
En la práctica diaria del procuramiento se presentan donantes potencia-
189
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 187 - 193]
les con algunas imperfecciones y que han sido denominados Donantes
con Criterio Expandido (9). Por ejemplo sujeto mayor de 60 o 65 años
y menor de 70 años sin patología agregada; mayores de 55 años portadores de diabetes mellitus o hipertensión arterial, o sujetos de cualquier edad con creatinina plasmática al momento del procuramiento
> de 1,5 mg/dl o su equivalente una filtración glomerular calculada
< de 60 ml/min. Si no hay antecedentes de enfermedad renal o sistémica y la ecografía muestra riñones normales se puede atribuir a causas
pre renales, se procede a la extracción de órganos y finalmente la visión
macroscópica puede dar la respuesta de la viabilidad de los órganos; en
caso de persistir las dudas deberá efectuarse biopsia rápida (microscopía óptica).
Se ha sugerido que los pacientes receptores de riñones con criterio expandido deben ser seleccionados de entre sujetos mayores de 60 años,
o diabéticos de 40 o más años de edad, receptores con restricción severa en accesos vasculares para hemodiálisis, no estar sensibilizados
(PRA<10%), tener el consentimiento previo de los potenciales receptores y recibir, en todos los casos, terapia de inducción con anticuerpos. Se
estima que en estos casos la isquemia fría no debiera ser superior a las
12 horas para no agravar la precariedad funcional del injerto.
Un criterio más depurado es asignar los órganos provenientes de sujetos
añosos, o diabéticos o hipertensos, después de efectuada una biopsia
del riñón (12). Es el score histológico efectuado en cada riñón obtenido
(glomérulo, túbulos, intersticio; grados de severidad 0-1-2-3 en cada
ítem) el que define si se injerta un riñón o dos en el mismo sujeto, o
ninguno. Score 0 a 3 permiten trasplantar el riñón así calificado. Scores
de 0 a 3 en un riñón y de 4 o más en el otro obliga al trasplante de los
dos riñones en un individuo y lo mismo ocurre con score de 4 a 6 en
los dos riñones. Si un riñón tiene un score entre 4 y 6 y el otro un score
de 7 o más, ambos deben ser descartados. Se estudia implantar esta
modalidad o versiones similares en Chile.
EL RECEPTOR DE TRASPLANTE RENAL
Los pacientes con Insuficiencia Renal Crónica (IRC) Etapa 5
(VFG < 15 ml/min/1,73m2) o que están en diálisis o que presentan una
disfunción severa del injerto deben ser candidatos a trasplante o retrasplante. Es la terapia de elección por tener ventajas sobre la diálisis
en sobrevida de pacientes, calidad de vida y costos en el mediano y
largo plazo. La donación de vivo, si está disponible, es la mejor elección
en todos los aspectos, y mejor aun si el trasplante es previo al eventual
inicio de diálisis. El ideal es iniciar el estudio para trasplante entre 6 a 12
meses previo a la fecha supuesta de inicio de diálisis (10).
Todos los pacientes con IRC progresiva Etapa 4 o 5 deberían ser estudiados para trasplante, informados de los resultados esperados, de las
complicaciones y del pronóstico y sobrevida de injertos y pacientes.
Los objetivos de una prolija evaluación previa al trasplante son: asegurarse que el trasplante es técnicamente posible, asegurarle al paciente que sus posibilidades de sobrevida no están amenazadas por
190
el trasplante, tomar seguridades de que la sobrevida del injerto no se
comprometerá por una muerte prematura del receptor, determinar que
ninguna enfermedad pre existente se agravará con el trasplante, identificar medidas que minimicen complicaciones peri operatorias, informar
adecuadamente de los riesgos y beneficios del trasplante en cada caso.
Las contraindicaciones absolutas para trasplante renal son: cáncer no
controlado, VIH positivo, infección sistémica activa, compromiso neurológico o psiquiátrico intratables, no adherencia al tratamiento. El límite
de edad, por ejemplo > de 70 años, debe considerarse una contraindicación relativa, lo mismo que enfermedades sistémicas como el mieloma
múltiple respecto al cual existen actualmente modalidades de trasplante
combinado médula y riñón. La recurrencia de cánceres obliga a un periodo de observación previo al trasplante por ejemplo de < de 2 años en
el caso de tumores renales incidentales, carcinomas in situ, neoplasias
únicas focales y pequeñas, cáncer de vejiga, cánceres de piel de tipo
basal. Este periodo debe ser > de 2 años en el caso de melanomas malignos, cáncer de mama, cáncer colorectal y cáncer de útero no in situ.
La Hepatitis B activa debe ser tratada previamente a la inscripción en
lista de espera y estar inactiva, pero cuando se presenta asociada a
cirrosis hepática lo indicado es un trasplante combinado de hígado y
riñón. En el caso de Hepatitis C con viremia negativa se puede proceder
al trasplante renal; en caso de hepatitis crónica activa deben trasplantarse de riñón solo si hay respuesta a terapia antiviral. Hay casos en que
está indicada la biopsia hepática del potencial receptor para la correcta
evaluación del pronóstico.
El estudio del receptor debe incluir los siguientes datos clínicos y de
laboratorio (también indicados en Tabla 1):
Grupo sanguíneo y Rh (local y en ISP), antígenos HLA A,B,DR (ISP), anticuerpos linfocitotóxicos (ISP), serologías (VDRL, Chagas, Toxoplasma,
Cándida, Epstein Barr, Virus Herpes Zoster, Citomegalovirus, VIH, HbsAg, VHC), perfil bioquímico y lipídico, electroforesis de proteínas en
sangre, electrolitos plasmáticos, parasitológico deposiciones, evaluación
de infecciones ocultas (senos paranasales, dentales, pulmonares, urinarias, digestivas), evaluación cardiológica (test de esfuerzo, estudios
de perfusión miocardio, angiografía en casos especiales), evaluación
vascular periférica (doppler, angiografía según sospecha), evaluación
neuropsiquiátrica (en casos especiales), evaluación gástrica y colónica
(endoscopías u otros procedimientos), evaluación prostática (antígenos
en mayores de 40 años), evaluación ginecológica (incluye PAP) y mamaria (Ecotomografía y mamografía). Evaluación urológica en todo mayor
de 45 años y en pacientes que tengan patología urológica previa. En
pacientes con riñones poliquísticos, deberá evaluarse el área de ocupación de los riñones poliquísticos dentro del abdomen en relación al futuro trasplante y eventualmente angio RNM de cerebro para investigar
aneurisma cerebral.
El uso de Aspirina en bajas dosis no es contraindicación para la cirugía
de trasplante y puede ser continuada en el post operatorio.
[PROTOCOLOS DE SELECCIÓN Y ESTUDIO DEL DONANTE Y RECEPTOR, APLICABLES A LA PRÁCTICA CHILENA, EN TRASPLANTE RENAL - DR. JORGE MORALES B. ]
TABLA 1. ESTUDIO BÁSICO DEL RECEPTOR DE TRASPLANTE RENAL
Nombre
Fecha de nacimiento
Enfermedad original
Enfermedades previas
Diabetes
Hipertensión Infección urinaria
Tuberculosis
Cáncer (más de 2 a 5 años)*
Otras
Embarazos y Partos (fechas)
Operaciones
Trasplante previo(s), fechas
Número y fecha (aprox) de transfusiones
Fecha inicio de diálisis
Fístula arterio venosa: fecha
Localización
Peso seco estimado y Peso actual**
Talla
Presión arterial actual
Medicamentos actuales (aspirina no es contraindicación)
Grupo sanguíneo y Rh
Hemograma
Perfil bioquímico
Perfil lipídico
Electroforesis de proteínas en sangre
Clearance de creatinina (Función residual)
Orina completo/urocultivo
Proteinuria/creatininuria (si hay función renal residual)
TTPK/protrombina/T. de sangría
Electrolitos plasmáticos
Gases venosos
Magnesemia
PTH
Péptido C, Insulinemia ( en caso de DM 1)
Antígeno prostático (varones > 45)
Test de embarazo (mujeres fértiles)
Serología de Chagas
Serología Toxoplasma
Serología Lues (VDRL u otro)
IgG de Citomegalovirus
IgG de Epstein Barr virus
Antígeno de superficie hepatitis B
Anticuerpo hepatitis C
Varicela herpes zoster
VIH
Ecotomografía abdominal
continua...
191
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 187 - 193]
Ecotomografía renal
Radiografía de tórax a.p. y lateral
TAC de abdomen (en caso de Enfermedad Renal Poliquística)
Mamografía
Ginecología y PAP
Cardiología y pase quirúrgico
Coronariografía en caso de D.M. 1 ***
Gastroscopía****
Colonoscopía (mayores de 50 años)****
Evaluación urológica (cistoscopía opcional)
Uretrocistografía
Angio resonancia de cerebro (en caso de Enf. Renal y/o Hepática Poliquística)
Estudio de histocompatibilidad
HLA A, B, DR
Cross match por linfocitotoxicidad y citometría de flujo en donante vivo previo al trasplante
Determinación de PRA (anticuerpos preformados)
Otras Interconsultas opcionales: psiquiatría, dermatología, nutrición
Estudio básico de laboratorio de un eventual donante vivo
Grupo sanguíneo y RH, Hemograma y recuento de plaquetas,
HLA A, B, DR, cross match citometría de flujo con receptor
Chagas y Toxoplasma, serología
Hemoglobinopatía (casos especiales)
VIH
TTPK, Protrombina, Tiempo de coagulación
HTLV 1/2
G6PD deficiency (casos especiales)
Malaria (casos especiales)
Perfil Bioquímico
Citomegalovirus IgG
Perfil Lipídico
Trypanozome cruzi (casos especiales)
Examen de orina completo
Epstein-Barr virus IgG
Proteinuria y albuminuria en orina de 24 horas
Schistosomiasis (casos especiales)
Urocultivo
PCR HHV8 and HSV (casos especiales)
Creatinina en plasma, cálculo de la VFG (Cockroft-Gault, MDRD)
Strongyloides (casos especiales)
Clearance de creatinina medido con la colección de orina 24 horas
(opcional)
Typhoid (casos especiales)
Electrolitos en sangre
Evaluación cardiológica
Test de tolerancia a la glucosa
Radiografía de tórax
T3, T4, TSH
Ecotomografía abdominal
Test de embarazo
Electrocardiograma de reposo y esfuerzo
Antígeno prostático (varones > 45 años)
Ecocardiografía (casos especiales)
Antígeno de superficie Hepatitis B
Angio RNM de arterias renales
Anticuerpo hepatitis C
192
Test de lues
Brucellosis (casos especiales)
[PROTOCOLOS DE SELECCIÓN Y ESTUDIO DEL DONANTE Y RECEPTOR, APLICABLES A LA PRÁCTICA CHILENA, EN TRASPLANTE RENAL - DR. JORGE MORALES B. ]
REFERENCIAS BIBLIOGRáFICAS
1. Human organ and tissue transplantation. Sixty-Second World Health
8. Ibrahim H.N., Foley R., Tan LP. et al. Long-Term Consequences of Kidney
Assembly A62/15 Provisional agenda item 12.10 26 March 2009. Report by
Donation. N Engl J Med 2009;360:459-69.
the Secretariat.
9.Textor S.C., Taler S.J., Driscoll N., et al. Blood pressure and renal function
2. The Consensus Statement of the Amsterdam Forum on the Care of the
after kidney donation from hypertensive living donors. Transplantation 2004;
Live Kidney Donor. The Ethics Committee of the Transplantation Society.
78: 276.
Transplantation 2004;78:491-2.
10. Dudley C., Harden P. Clinical Practice Guidelines Module 4: Assessment For
3. Fehrman-Ekholm I, Duner F, Brink B, et al. No evidence of accelerated loss
Renal Transplantation Uk Renal Association 4th Edition, 2008.
of kidney function in living kidney donors: results from a crosssectional follow-
11. Australian Government. Organ And Tissue Donation By Living Donors.
up. Transplantation 2001; 72: 444.
Guidelines for Ethical Practice for Health Professionals. National Health and
4. Fehrman-Ekholm I, Elinder CG, Stenbeck M, et al. Kidney donors live longer.
Medical Research Council. Endorsed 15 March 2007.
Transplantation 1997; 64: 976.
12. Remuzzi G., Cravedi P., Perna A. et al. for the Dual Kidney Transplant
5. Matas AJ, Bartlett ST, Leichtman AB, Delmonico FL. Morbidity and mortality
Group. Long-Term Outcome of Renal Transplantation from Older Donors. N
after living kidney donation, 1999-2001: Survey of United States transplant
Engl J Med 2006;354:343-52.
centers. Am J Transplant 2003; 3: 830.
6. A Report of the Amsterdam Forum On the Care of the Live Kidney Donor:
Data and Medical Guidelines. Transplantation 2005;79: S53-S66.
7. Gai M., Giunti M., Lanfranco G., Segoloni G.P. Potential risks of living kidney
donation-a review. Nephrol Dial Transplant (2007) 22: 3122-3127.
El autor declara no tener conflictos de interés, en relación
a este artículo.
193
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 194 - 198]
SELECCIÓN DE DONANTES Y RECEPTORES
EN TRASPLANTE PULMONAR:
PROCEDIMIENTOS GENERALES
DONOR AND RECIPIENT SELECTION IN LUNG TRASPLANT:
GENERAL PROCEDURES
DRA. MARÍA TERESA PARADA C. (1)
1. Centro de trasplantes y Centro de enfermedades respiratorias. Departamento de Medicina Interna. Clínica Las Condes.
[email protected]
RESUMEN
El trasplante pulmonar es una alternativa terapéutica que se
ha validado en lo últimos 30 años para aquellos pacientes
portadores de una enfermedad pulmonar terminal. Las características propias del trasplante pulmonar dadas por su
conexión al ambiente a través de la vía aérea y la isquemia
presente en las suturas durante el primer mes han constituído por mucho tiempo la principal causa de morbilidad y
mortalidad de los pacientes trasplantados pulmonares. Los
nuevos medicamentos inmunosupresores, la mejoría de las
soluciones de preservación y de las técnicas quirúrgicas han
disminuido las complicaciones y mortalidad precoz, siendo el
gran desafío aún, el rechazo crónico conocido como el Sindrome de Bronquiolitis Obliterante (SBO).
La selección del receptor de acuerdo a la patología de base se
ha modificado, promoviendo la derivación precoz en patologías como la fibrosis pulmonar y la fibrosis quística disminuyendo así la mortalidad en la lista de espera.
194
during the first month have constituted for a long time the
main cause of morbidity and mortality of the pulmonary
trasplanted patients. The new inmunosupresores medicines,
the improvement of preservation solutions and the surgical
techniques have diminished the complications and precocious
mortality, being the great challenge still the known chronic
rejection as the Bronchiolitis Obliterative Syndrome (BOS).
The selection to the pathology basic receiver has changed,
promoting early referral pathologies as pulmonary fibrosis
and cystic fibrosis decreasing mortality in the waiting list.
Key Words: Lung transplantation, bronchiolitis obliterative
syndrome, acute rejection.
Palabras clave: Trasplante pulmonar, sindrome de bronquiolitis obliterante, rechazo agudo.
introducción
El trasplante pulmonar constituye la única alternativa terapéutica para
pacientes seleccionados, portadores de una enfermedad pulmonar
avanzada, refractaria a tratamiento médico, con una muy pobre calidad
de vida y expectativas de sobrevida que no alcanzan los dos años (1).
SUMMARY
The lung transplantation is a technique that has been
validated in last the 30 years for those carrying patients of
a terminal pulmonary disease. The own characteristics of the
lung transplant given by their connection to the atmosphere
through the aerial route and isquemia present in the sutures
En la actualidad los grandes centros internacionales luchan por la
escasez en el número de donantes efectivos, lo que ha llevado a un
incremento de los pacientes en lista de espera y de la mortalidad de
ellos. Desde el año 2005 se ha utilizado un puntaje para medir la
gravedad del paciente en lista de espera (LAS: Lung Score Allocation)
y determinar así su prioridad, intentado de este modo optimizar el
uso de los injertos. Según este nuevo sistema para asignación de un
Artículo recibido: 08-12-09
Artículo aprobado para publicación: 30-01-10
[SELECCIÓN DE DONANTES Y RECEPTORES EN TRASPLANTE PULMONAR: PROCEDIMIENTOS GENERALES - DRA. MARÍA TERESA PARADA C.]
órgano tienen prioridad los pacientes portadores de Fibrosis pulmonar
y Fibrosis quística y disminuyen en prioridad los pacientes con Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (2, 3).
Se ha avanzado en profilaxis de infecciones principalmente en Citomegalovirus (CMV), detección precoz del Rechazo Celular Agudo (RCA),
uso de inmunosupresores con menor riesgo de nefrotoxicidad y se han
identificado factores no alogénicos relacionados con el desarrollo de
SBO tales como el Reflujo Gastroesofágico (RGE) y la infección por
Pseudomonas sp, todo con el fin de mejorar la sobrevida del injerto a
largo plazo que permita una buena calidad de vida para el paciente
trasplantado (4).
TABLA 1. ESTUDIO DE CANDIDATO A
TRASPLANTE PULMONAR
Ex Laboratorio generales:
Imágenes:
-Bioquímica sanguínea
-TAC tórax
-Hemograma
-Rx CPN
-Pruebas de coagulación
-TAC de abdomen
Función Pulmonar:
Evaluación de especialidad:
-Espirometría basal y
-Ginecológica
broncodilatador
-Urológica
-Capacidad de difusión de CO
INDICACIONES DE TRASPLANTE PULMONAR
En Estados Unidos, la principal indicación de trasplante pulmonar lo
constituye la EPOC, en nuestro centro y a nivel nacional lo constituye
la Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI).
El momento de realizar un trasplante debe mantener un delicado equilibrio entre lo precoz y lo tardío, evitar la precocidad por el uso prolongado de inmunosupresión y sus complicaciones, y lo tardío porque el
paciente puede fallecer en lista de espera o llegar con mayor deterioro
físico, por lo cual se han desarrollado guías estrictas para la selección
de candidatos a recibir un trasplante pulmonar (5). El estudio de un
candidato a trasplante pulmonar se describe en la Tabla 1.
Las patologías del tipo Fibrosis pulmonar y Fibrosis quística requieren
una derivación precoz por la rápida progresión de estas enfermedades
y sus complicaciones asociadas, es por esto que en la actualidad se
mide el puntaje de gravedad (LAS) que determina un lugar de priorización en la lista de espera y no solo por la fecha de inscripción en ella.
Los pacientes portadores de EPOC tienen una sobrevida mayor aún
sin trasplante, por lo que se considera su ingreso de acuerdo al compromiso sistémico de su patología medido por el índice de BODE (6)
(B: body mass index, O: oxigenation, D: disnea scale, E: exercise test).
Las indicaciones de trasplante pulmonar de acuerdo a la patología de
base se actualizaron el año 2006 y se resumen en la Tabla 2 (7).
TIPO DE TRASPLANTE PULMONAR:
Existen diferentes técnicas según la enfermedad basal y la edad del
paciente:
Monopulmonar: se indica en pacientes aquejados de patología no
séptica de tipo Fibrosis pulmonar y mayores de 55 años.
Bipulmonar: se indica en pacientes con patología séptica pulmonar
como la Fibrosis quística y bronquiectasias de otro origen. También
se indica en pacientes portadores de enfermedades no supurativas
menores de 55 años.
Cardiopulmonar: se indica principalmente en pacientes con Hipertensión pulmonar severa secundaria a cardiopatía habitualmente con-
-Test de Caminata 6 minutos (TC6 m)
-Cintigrama V/Q (unipulmonar)
-Psiquiátrica
-Nutricional
-Kinésica
-Dental
Estudio inmunológico:
Evaluación cardiovascular:
-Grupo y Rh
-Coronariografía (> 50 años)
-PRA*
-Ecocardiografía (todos)
-HLA ( pacientes sensibilizados)
-Doppler carotídeo (> 60 años)
-Angiografía pulmonar (en
hipertensión pulmonar severa)
Estudio infectológico:
Evaluación digestiva:
-Serologías virales: CMV,
-Impedanciometría gastro
Ebstein Barr, hepatitis B-C
esofágica
-Serología Chagas, toxoplasma
-Endoscopía digestiva alta
-PPD
-Endoscopía digestiva baja
-VIH 1-2
( >55 años)
-Cultivo nasal y bronquial
*PRA:(panel de reactividad linfocitaria)
génita. En ocasiones especiales en pacientes aquejados de Fibrosis
quística severa con disfunción cardiaca secundaria.
CONTRAINDICACIONES
De acuerdo a normas internacionales las contraindicaciones absolutas se describen en la Tabla 3 (8).
Las contraindicaciones relativas se refieren a la presencia de las siguientes condiciones que deben corregirse para permitir un trasplante
pulmonar destacando:
-Compromiso nutricional severo IMC < 16 o > 30.
-Diabetes mellitus no controlada.
-Hipertensión arterial no controlada.
-Osteoporosis severa.
-Dependencia de ventilación mecánica invasiva.
La edad es un punto de controversia respecto a los pacientes mayores. Las evidencias actuales sugieren no trasplantar pacientes mayores
de 67 años debido a las complicaciones asociadas (9).
195
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 194 - 198]
TABLA 2. INDICACIONES DE TRASPLANTE
PULMONAR SEGÚN PATOLOGIA*
TABLA 3. CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS DE
TRASPLANTE PULMONAR
FIBROSIS PULMONAR:
Enfermedad maligna:
Evidencia histológica o radiológica de Fibrosis pulmonar asociado
Se requiere un periodo de 5 años libre de enfermedad.
a alguno de los siguientes criterios:
El cáncer escamoso cutáneo no contraindica.
-DLCO < 39%
-Deterioro espirométrico de CVF > 10% en 6 meses
-Caída de Sa02 < 88% en test caminata de 6 minutos
-Tomografía de tórax con panalización avanzada
FIBROSIS QUÍSTICA:
-VEF1 < 30% o deterioro acelerado o independiente de VEF1
asociado a:
Disfunción severa de otro órgano vital:
-Corazón (el trasplante corazón pulmón puede considerarse en
casos especiales)
-Hígado
-Riñón
Infección crónica extrapulmonar no curada:
-Incremento requerimientos de oxígeno
-Hepatitis B
-Hipercapnia
-VIH
-Hipertensión pulmonar
-Sepsis
ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA:
Infección pulmonar no controlada:
-Indice de BODE 7- 10 o:
-Hipercapnia
-Hipertensión pulmonar secundaria
Infección a germen panresistente
Deformación significativa de la pared torácica
-VEF < 20% y DLCO<20%
-Patrón tomográfico de enfisema difuso
Psiquiátricos:
HIPERTENSIÓN PULMONAR PRIMARIA:
-Falta de adherencia a terapia o seguimiento
-Falta de respuesta a tratamiento médico
- Test de Caminata (TC) de 6 minutos < 350 mts
-Indice cardiaco < 2 litros
-Capacidad funcional III-IV
-Condición psiquiátrica que contraindique
-Adicción a sustancias: alcohol, cigarrillo, drogas
Falta de red social de soporte
*Current Opinion in Organ Transplantation 2007, 12:479–484
* Proc Am Thorac Soc Vol 6. pp 20–27, 2009
SELECCIÓN DEL DONANTE
El donante de un injerto pulmonar es un paciente en muerte cerebral,
conectado a un ventilador mecánico, el que debe mantener un intercambio de oxígeno adecuado, sin signos de infección activa, sin lesiones del parénquima pulmonar y sin antecedentes de cirugía torácica
previa. Todo lo anterior dificulta el donante ideal, ya que la causa que
ha llevado a la muerte cerebral puede favorecer la aspiración de contenido gástrico al pulmón, o si se trata de un accidente automovilístico
una lesión de tórax puede causar una contusión pulmonar secundaria
y además un paciente rescatado de asfixia por inmersión tampoco es
un candidato a donante pulmonar. Los criterios de donante ideal se
describen en la Tabla 4.
En los países con un mayor número de pacientes en lista de espera,
como una manera de incrementar los trasplantes, se utilizan donantes marginales, que son aquellos de mayor edad a 55 años, una
Pafi02 < 300, con antecedentes tabáquicos > 20 paquetes año, ventilación mecánica más allá de 72 horas y periodos de isquemia que
196
superan las 6 horas. Este tipo de donantes ha permitido optimizar el
número de trasplantes en pacientes críticos que no pueden esperar y
si bien el post operatorio es de mayor complejidad, los resultados a
largo plazo son favorables (10).
Finalmente, existe la posibilidad de donante vivo de lóbulos pulmonares, procedimiento escogido para receptores pediátricos, o aquellos
pacientes que por su gravedad no alcanzan a obtener un donante
cadavérico apropiado. Para la realización de esta técnica se necesitan
2 familiares compatibles a los que se extirpa un lóbulo pulmonar. Estos injertos de lóbulos pulmonares logran buenos resultados a largo
plazo y la principal indicación la han constituído los niños con fibrosis
quística (11).
La tasa de donación en nuestro país según estadísticas 2008 de la
Corporación del trasplantes es baja (7 donantes efectivos por millón
de habitantes) si nos comparamos con países como España, en que
toda persona es donante salvo que explicite en forma legal la negación al procedimiento.
[SELECCIÓN DE DONANTES Y RECEPTORES EN TRASPLANTE PULMONAR: PROCEDIMIENTOS GENERALES - DRA. MARÍA TERESA PARADA C.]
TABLA 4. CRITERIOS DE DONANTE PULMONAR
IDEAL
-Edad < 55 años
-Compatibilidad ABO
-Tamaño adecuado donante-receptor
-Tabaco < 20 paquetes año
-Sin cirugía torácica previa
-Sin trauma torácico
-Sin antecedentes claros de aspiración gástrica
-Rx de tórax limpia
-Pafi02 > 300
-Sin evidencias de infección macroscópica
Sem Resp Crit Care Med 1999.
SELECCIÓN DEL RECEPTOR
El candidato a trasplante pulmonar debe realizar una serie de exámenes de función pulmonar basal para determinar la severidad de su
enfermedad, y de acuerdo a ella planificar la técnica de injerto recomendada. En este periodo se realiza cintigrama de perfusión pulmonar
para determinar cuál pulmón recibe menor perfusión y así elegirlo en
el caso de trasplante monopulmonar.
Es de gran importancia verificar la repercusión cardiovascular de la
patología pulmonar, ya que la hipoxemia persitente desencadena una
hipertensión pulmonar secundaria, el que es un índice de gravedad
para el trasplante y en caso de ser severa, requiere la evaluación con
una angiografía pulmonar que descarte fenómenos tromboembólicos
y una ventriculografía derecha para estimar la función cardiaca derecha. Todo lo anterior mencionado puede ser muy importante para
decidir en el momento de la cirugía la necesidad de conexión a circulación extracorpórea intraoperatoria.
La evaluación inmunológica del receptor es mandatoria, ya que de
existir una alta sensibización inmunológica, puede llegar a contraindicar el trasplante, para esto se mide un PRA basal (panel de linfocitos activados), de ser altamente positivo puede requerir terapia de
desensibilización o la realización de cross match preoperatorio ante
un posible donante.
Además de los exámenes generales mencionados los pacientes deben
mantenerse en control periódico con nutricionista principalmente los
portadores de fibrosis quística por la desnutrición asociada. Durante el
periodo de espera se intenta mantener las mejores condiciones físicas
del futuro receptor, por lo que los equipos de rehabilitación pulmonar
son importantes para lograr actividad física en pacientes con severa
limitación respiratoria.
Finalmente la ayuda profesional psiquiátrica es muy importante porque es frecuente encontrar cuadros ansiosos y depresivos asociados
al menoscabo físico de la dependencia de oxígeno y los temores a
enfrentar un futuro trasplante.
ETAPAS DEL TRASPLANTE PULMONAR
El equipo de trasplante está constituído por un grupo multidisciplinario de profesionales compuesto por médicos broncopulmonares adultos y pediatras, cirujanos de tórax, enfermeras coordinadoras, psiquiatras, kinesiólogos, nutricionistas y con apoyo externo de infectólogos,
intensivistas, anestesistas, cardiólogos y nefrólogos según necesidad.
La evolución de un paciente portador de una enfermedad crónica pulmonar desde que es referido al programa de trasplante pulmonar
hasta su posterior trasplante se divide en diferentes etapas:
• Candidato a trasplante.
• Paciente en lista de trasplante.
• Paciente trasplantado.
-Candidato a trasplante pulmonar:
Se refiere al paciente portador de una enfermedad pulmonar avanzada
con esperanza de vida < a 2 años, es sometido a un estricto protocolo
de exámenes y evaluaciones médicas con el fin de determinar la presencia de alguna patología asociada que deba corregirse previamente
o constituya una contraindicación al trasplante. Además se realizan
exámenes para evaluar el grado de sensibilización inmunológica y el
riesgo de rechazo asociado. Una vez superada esta etapa el paciente
es inscrito en lista nacional de espera.
-Paciente en lista de trasplante:
El paciente inscrito se mantiene en control en el Centro de trasplante
cada 2- 3 meses, y debe establecer su residencia a una distancia no
mayor de 200 km del centro de trasplante.
En esta etapa el paciente recibe sus vacunas de inmunización: influenza y neumococo, se realiza control de su nutrición, se educa en uso
progresivo de 02, inicia algún tipo de rehabilitación y apoyo psiquiátrico si es necesario.
-Paciente trasplantado:
Posterior al alta el paciente mantiene un esquema de controles en los
que se vigila la inmunosupresión por niveles plasmáticos, se monitoriza a diario espirometría en domicilio con un equipo portátil personal
y se controla radiografía de tórax, todo esto destinado a realizar un
diagnóstico precoz de complicaciones como el rechazo agudo, lesiones
de sutura o infecciones asociadas a su inmunosupresión. Se evalúa su
197
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 194 - 198]
nutrición y rehabilitación motora. Una vez estabilizado alrededor de
4 - 6 meses el paciente retorna a su lugar de origen, manteniendo
controles en Centro de Trasplante original.
FUTURO
En centros de trasplantes con un alto índice de injertos anuales se ha
optimizado aquellos pulmones obtenidos de pacientes que han sufrido
un paro cardiaco, en los cuales no se puede precisar su funcionalidad,
los que son conectados a un ventilador mecánico y perfundidos (sistema ex vivo), y si se logra una oxigenación adecuada son incorporados
como una alternativa válida para ser trasplantados (12-13).
En nuestro país, el futuro de los programas de trasplante pulmonar,
no solo está dado por incrementar la donación, sino que aumentar
el sistema de coordinación general del procedimiento y así facilitar el
cuidado de un potencial donante multiorgánico.
El gran desafío futuro para los programas pulmonares en nuestro país
es poder desarrollar programas para pacientes pediátricos, ya sea con
injertos reducidos o donantes vivos.
REFERENCIAS BIBLIOGRáFICAS
1. Studer S, Levy R, McNeil K, Orens J. Lung transplant outcomes: a review
8. Kreider1 M and Kotloff1 R. Selection of Candidates for Lung Transplantation.
of survival, graft function,physiology, health-related quality of life and cost-
Proc Am Thorac Soc 2009; l 6: 20-27.
effectiveness. Eur Respir J 2004; 24: 674-685.
9. Weiss E, Merlo C, Shah A. Impact of Advanced Age in Lung Transplantation:
2. Corris P and Christie J. Update in Transplantation 2007.Am J Respir Crit
An Analysis of United Network for Organ Sharing Data. J Am Coll Surg
Care Med 2008 ; 177: 1062-1067.
2009;208:400-409.
3. Gries CJ, Mulligan MS, Edelman JD, Raghu G, Curtis JR, Goss CH.Lung
10. Botha P. Extended donor criteria in lung transplantation. Curr Opin Organ
allocation score for lung transplantation: impact on disease severity and
Transplant. 2009 Apr;14(2):206-10
survival. Chest 2007;132:1954-1961.
11. L. Barr, F.A. Schenkel, M.E. Bowdish, and V.A. Starnes Living Donor Lobar
4. Mason D. Lung transplantation 2007: we are making progress. Current
Lung Transplantation: Current Status and Future Directions Transplantation
Opinion in Organ Transplantation 2007; 12:451-452.
Proceedings 2005: 37; 3983-3986.
5. Merlo C and Orens J. Selection of candidates for lung transplantation.
12. de Antonio DG, Marcos R, Laporta R, García-Gallo C, Moradiellos J, Ussetti
Current Opinion in Organ Transplantation 2007, 12:479-484.
P, et al. Results of clinical lung transplant from uncontrolled non-heart-beating
6. Celli BR, Cote CG, Marin JM, Casanova C, Montes de Oca M, Mendez RA,
donors. J Heart Lung Transplant. 2007 May;26(5):529-34
et al. The body-mass index, airflow obstruction, dyspnea, and exercise capacity
13. Egan TM, Haithcock JA, Nicotra WA, Koukoulis G, Inokawa H, Sevala M,
index in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2004;350:1005-
et al. Ex vivo evaluation of human lungs for transplant suitability. Ann Thorac
1012.
Surg. 2006 Apr;81(4):1205-1.
7. Orens JB, Estenne M, Arcasoy S, et al. International guidelines for the
selection of lung transplant candidates: 2006 update a consensus report from
the Pulmonary Scientific Council of the International Society for Heart and
Lung Transplantation. J Heart Lung Transplant 2006; 25:745-755.
198
La autora declara no tener conflictos de interés, en relación
a este artículo.
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 199 - 207]
PROTOCOLOS DE SELECCIÓN Y ESTUDIO
DEL DONANTE Y RECEPTOR APLICABLES A
LA PRÁCTICA CHILENA, EN TRASPLANTE
CARDIACO
DONOR RECIPIENT SCREENING AND SELECTION PROTOCOLS IN CARDIAC
TRASPLANTATION APPLIED TO CHILEAN PRACTICE
DR. MARCELO LLANCAQUEO V. (1)
1. Departamento de Enfermedades Cardiovasculares. Clínica las Condes.
[email protected]
RESUMEN
La terapia actual de la insuficiencia cardiaca (IC) logra disminuir la morbilidad y la mortalidad, ésta persiste siendo
elevada en etapas avanzadas, por lo que el trasplante cardiaco (TC) constituye la mejor alternativa terapéutica en la
fase terminal de la enfermedad. Como todo procedimiento
quirúrgico, una adecuada selección de los candidatos, tanto
receptor como donante, es fundamental para el éxito de un
programa de trasplante cardíaco, más aún cuando constituye un procedimiento electivo. La indicación de TC está dada
por la presencia de una cardiopatía con severa limitación de
la capacidad funcional (CF III o IV) sin otra alternativa de terapia médica y/o quirúrgica. La evaluación del receptor se
basa en el descarte de enfermedades sistémicas, infecciones
o neoplasias activas, así como de hipertensión pulmonar no
reversible, y de cualquiera otra condición que comprometa
la expectativa de vida del paciente. El estudio del donante se
base en descartar una cardiopatía estructural o disfunción
sistólica y enfermedades trasmisibles. En suma la morbilidad
y mortalidad en un programa de TC depende la adecuada
selección de los candidatos a receptor y el donante, así como
del delicado equilibrio entre el nivel de la terapia inmunosupresora necesaria para controlar el rechazo y los efectos
secundarios de la misma, como el aumento de la susceptibilidad a las infecciones.
SUMMARY
Even though the present therapy for heart failure (HF)
successfully decreases the morbidity and mortality rates,
these are persistently high in advanced stages. Therefore
Cardiac Transplantation (CT) constitutes the best therapeutic
alternative in terminal stages of the illness.
As in every surgical procedure, an adequate selection of
the candidates - both transplant patient and donor- are
fundamental for the success of the cardiac transplantation,
even more when this constitutes an elective procedure.
The normal recommendation for CT is given in the presence
of cardiopathy with severe limitation of functional capacity
(FC) III or IV without other alternative of medical or surgical
therapies. The receptor evaluation is based on the absence of
systemic diseases –infections, active neoplasia or non reversible
pulmonary hypertention as well or any other condition which
can compromise the patiente life expectancy.
Palabras clave: Falla cardiaca, trasplante cardiaco.
Key Words: Heart Failure - Cardiac Transplantation.
Artículo recibido: 20-11-09
Artículo aprobado para publicación: 14-01-10
The donors study is based on discard structural cardiophaty,
systolic dysfunction and transmissible diseases. In summary in
a programme of CT the morbidity and mortality rates depends
on an adequate candidates selection to transplant patient and
donor, as a delicate equilibium between immunosuppressant
therapy needed to control rejection and colateral effects
related to this and to the increased sensitivity to infections.
199
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 199 - 207]
introducción
El tratamiento médico actual de la insuficiencia cardiaca es eficaz para
mejorar los síntomas y retrasar la progresión de la enfermedad (1-5). A
pesar de la mejoría en la sobrevida con terapia médica en el manejo de la
Insuficiencia Cardiaca (IC), en relación a introducción de fármacos como
los IECA, espironolactona, Beta-bloqueadores, y de otras alternativas terapéuticas no farmacológicas, la mortalidad es aún es muy elevada en
los casos de IC avanzada, siendo al año de un 30% en los enfermos con
clase funcional III y del 40-50% en los que están en la clase funcional
IV (1-5). Por lo que sigue un Transplante Cardíaco (TC) siendo la mejor
alternativa terapéutica en la fase terminal de la enfermedad (6, 7).
Desde que en el año 1967, el Dr. Barnard, realizó primer trasplante cardiaco en el mundo, esta alternativa terapéutica ha tenido una amplia
difusión. En Chile la historia de este procedimiento se remonta al año
1968, cuando el Dr. Kaplan realiza el primer trasplante cardiaco en nuestro país. Actualmente, gracias a la mejora de la inmunosupresión, especialmente con la introducción en la década del ’80 de la Ciclosporina, el
mejor control de las enfermedades infecciosas y la adecuada selección
tanto de los donantes como de los receptores, los resultados han mejorado notablemente de forma que la supervivencia se acerca al 80%- 90%
el primer año posterior al TC (6,7).
Según el registro de la International Society for Heart and Lung
Transplantation (ISHLT) (7) desde el año 1982 hasta el 2007 se habían
realizado 74.833 trasplantes cardiacos, con una sobrevida de 80% al
año y supervivencia media global de 10 años. Por otro lado, el registro
Español, hasta diciembre de 2007 (6), consta de 5.482 procedimientos
con una mortalidad aguda, a los 30 días del 14% y una supervivencia
al 1°, 5 y 10 años del 78%, 67% y del 53%, respectivamente, con una
supervivencia media de 10,7 años (6).
Estos buenos resultados contribuyeron al aumento del número de trasplantes en todo el mundo. Sin embargo, en los últimos años, se observa
una caída y/o estabilización del número de procedimientos en la mayoría
de los registros (6,7). Aún el aumento de las necesidades de trasplante
cardíaco, la falta de donantes adecuados frena el aumento del número
de procedimientos (8). Esto ha llevado a mayores tiempos en lista de
espera, mayor mortalidad en lista y cada vez más frecuente el trasplante
en calidad de urgencia (6-8), (www.ont.es).
En Chile, considerando una tasa más bien intermedia, de 3-4 trasplantes
pmp/año, sobre una base de 16 millones de habitantes, es esperable una
cifra de unos 48 a 64 procedimientos al año. Sin embargo entre los años
1994 y 2008 se realizaron sólo 182 trasplantes cardiacos en nuestro
país, de 10 a 20 por año en el último tiempo, lo que da una tasa menor
al 1 pmp/año. La explicación de estas cifras es multifactorial, entre ellas
falta de apropiadas políticas públicas y marco legal, una baja tasa de
donación, falta de atención apropiada de cuidados a los posibles donantes, el desconocimiento y/o falta de entrenamiento del personal de salud,
así como una no apropiada cobertura financiera. Tras la creación de la
Organización Nacional de Trasplantes (ONT), España ha pasado de 14
200
donantes por millón de población (pmp) a 34,6 donantes pmp. Esto es,
de estar en la parte media-baja de los índices de donación en Europa,
a tener el índice más elevado, no ya de Europa, sino del mundo (www.
ont.es). En Chile la tasa de donantes permanece en 7 a 10 pmp, es decir
entre 112 a 160 donantes al año, siendo alrededor de 2/3 multiorgánicos
(www.trasplante.cl). Sin embargo se debe tener en cuenta además de la
baja tasa de donación multiorgánica en nuestro país, y considerando los
criterios de donante expandido o no ideal, en el mejor de los escenarios
se puedan utilizar un 25% a 40% de estos órganos, las cifras esperadas
serían de 40 a 64 procedimientos al año en nuestro país.
Por lo tanto la morbilidad y mortalidad en un programa de Trasplante
Cardiaco depende la adecuada selección de los candidatos a receptor
y el donante, así como del delicado equilibrio entre el nivel de la terapia inmunosupresora necesaria para controlar el rechazo y los efectos
secundarios de la misma, como el aumento de la susceptibilidad a las
infecciones post trasplante (9, 20).
En este artículo se revisarán algunos aspectos básicos, en los que se basa
la evaluación del receptor y el donante en un programa de trasplante
cardiaco, las indicaciones de trasplante, el estudio del receptor candidato
a trasplante, así como los aspectos a evaluar en el donante de corazón.
Receptor
Como todo procedimiento quirúrgico, una adecuada selección de los
candidatos es fundamental para el éxito de un programa de trasplante
cardíaco, más aún cuando constituye un procedimiento electivo (9-15).
La indicación de TC está dada por la presencia de una cardiopatía en
general isquémica o dilatada, y menos frecuentemente de origen valvular
o congénito, con severa limitación de la capacidad funcional (CF III o IV)
sin otra alternativa de terapia médica y/o quirúrgica (9-15).
Si bien la insuficiencia cardiaca es un problema de salud en aumento,
no todos los pacientes con insuficiencia cardiaca terminal son adecuados
candidatos como receptores. De hecho la evaluación de este grupo se
basa en la ausencia de enfermedades sistémicas, infecciones o neoplasias
activas, insuficiencia renal, vasculopatía periférica severa y/o la reactivación de enfermedades latentes, como neoplasias o infecciones, en relación a la terapia inmunosupresora, así como cualquiera otra condición que
comprometa la expectativa de vida del paciente (9-15). En general es la
misma evaluación global de cualquier paciente en estudio como candidato a Trasplante de órgano sólido. Mención especial requiere la presencia
de la hipertensión pulmonar no reversible del receptor de TC, hecho que
por sí mismo ensombrece el pronóstico post operatorio, sobre todo precoz
y que puede ser motivo de contraindicación de trasplante (9-15, 20).
Indicaciones del Transplante Cardiaco
Insuficiencia Cardiaca Terminal
Corresponde a la Insuficiencia cardiaca avanzada, con severa limitación
de la CF, se caracteriza por la presencia de síntomas en reposo (CF IV
[PROTOCOLOS DE SELECCIÓN Y ESTUDIO DEL DONANTE Y RECEPTOR APLICABLES A LA PRÁCTICA CHILENA, EN TRASPLANTE CARDIACO - DR. MARCELO LLANCAQUEO V.]
NYHA), a pesar de tratamiento máximo con los fármacos de probada utilidad en insuficiencia cardiaca. Son pacientes con cardiopatía estructural
avanzada que requieren hospitalizaciones frecuentes por descompensación y pronóstico malo, con una mortalidad mayor al 20% al año.
Los datos entregados por el registro de la International Society for Heart
and Lung Transplantation (ISHLT) nos revelan que las etiologías más
frecuentes de trasplante cardiaco es la cardiopatía coronaría (38%) y
las miocardiopatías (45%) (7). Otras etiologías menos frecuentes son
las valvulopatías (2%), las cardiopatías congénitas (3%), el retrasplante
(2%) y otras cardiopatías menos frecuentes 10%. Entre ellas las cardiopatías por daño cardíaco tóxico/metabólico, infiltración del miocardio,
infecciones y también drogas (7).
En general la indicación del trasplante cardíaco se realizará en aquellos
enfermos con insuficiencia cardiaca grave en los que se hayan agotado las
opciones médicas o quirúrgicas y que incapacite severamente al paciente
o lo pongan en riesgo grave de muerte. No existe ningún factor pronóstico
aislado que nos indique el momento óptimo para realizar el trasplante en
aquellos pacientes con una insuficiencia cardiaca avanzada. Nos ayudará
a tomar la decisión los datos obtenidos en la evaluación clínica, la etiología, la tolerancia al tratamiento, y una serie de parámetros como la clase
funcional, la capacidad de esfuerzo, datos hemodinámicos, la fracción de
eyección, los niveles natremia y catecolaminas, así como la presencia de
arritmias. De hecho son muchos los trasplantadores que utilizan en forma
rutinaria el Heart Failure Survival Score (HFSS) con el objeto de determinar
el pronóstico de los pacientes que ingresan a evaluación inicial de un programa de trasplante cardiaco (21). Por otro lado la edad del receptor es un
importante factor pronóstico de supervivencia posterior al TC por lo cual
se limita la población a la comprendida a menores a 65 años. Los casos
con edades superiores a los 65 años se valorarán de forma excepcional
por el equipo de trasplante.
Trasplante Urgente Estadio IA: Corresponde a pacientes que están
hospitalizados con alguna de las siguientes características
a) Con soporte ventricular (Balón de contrapulsación, ECMO, Abiomed/
Ab 5000, o cualquier otro dispositivo de asistencia).
TABLA 1. INDICACIONES DE TRASPLANTE CARDÍACO
Indicaciones definitivas para trasplante cardíaco
1. Pacientes portadores de insuficiencia cardiaca Clase funcional IV de la NYHA a pesar de la terapia médica máxima.
2. Consumo máximo de oxígeno < 10 ml/Kg./min. habiendo alcanzado el umbral anaeróbico.
3. Shock cardiogénico refractario.
4. Dependencia de drogas vasoactivas para mantener la perfusión adecuada en pacientes con insuficiencia cardiaca.
5. Paciente en asistencia ventricular, balón de contrapulsación o ventilación mecánica por insuficiencia cardiaca.
6. Isquemia severa que limita la actividad diaria y no es susceptible de revascularización quirúrgica ni angioplastía.
7. Arritmias ventriculares sintomáticas recurrentes refractarias a todas las modalidades terapéuticas aceptadas.
Indicaciones probables para trasplante
1. IC NYHA clase III-IV asociado a marcadores de mal pronóstico.
2. Consumo máximo de oxígeno < 14 ml/kg/min y limitación significativa de la actividad diaria.
3. Hospitalizaciones recientes por insuficiencia cardiaca congestiva. Inestabilidad entre el balance de líquidos y la función renal no debida a mal
cumplimiento por parte del paciente del control del peso, tratamiento diurético y restricción de sal.
4. Isquemia inestable recurrente no susceptible de revascularización quirúrgica ni angioplastía con FE < 30%.
5. Actividad ectópica ventricular de «alto grado» con historia familiar de muerte súbita.
Indicaciones inadecuadas para trasplante
1. Baja fracción de eyección < 20% aislada.
2. NYHA clase I-II-III e historia de CF IV.
3. Angina de esfuerzo estable con fracción de eyección de ventrículo izquierdo > 20%.
4. Arritmias ventriculares previas.
5. Consumo máximo de oxígeno > 15 ml/kg/min sin otras indicaciones.
Modificado de Indicaciones para Trasplante Cardiaco. ACC/AHA Pracice Guidelines, 2005.
201
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 199 - 207]
b) Ventilación mecánica
c) Infusión de drogas vasoactivas en dosis alta (ie: dobutamina 7,5 ug/k/
min o más; Milrinona 0,5 ug/k/min o más) o más de una droga, asociado
a uso de catéter de Swan Ganz.
TABLA 2. Protocolo de Estudio de
Candidatos a Trasplante Cardiaco
EXAMENES
Solicitar
Fecha Petición
Grupo y Rh
d) Falla primaria del injerto con compromiso hemodinámico significativo.
Trasplante Urgente Estadio IB: Corresponde a pacientes hospitalizados con uso de drogas vasoactivas pero sin ninguna de las características mencionadas en status 1 (infusión de una o más drogas, pero
en dosis bajas o sin necesidad de monitorización invasiva o ventilación
mecánica).
• Las urgencias 1A y 2B deben reevaluarse cada 7 días para actualizar
su orden de prioridad.
Trasplante No Urgente: Corresponde a pacientes que esperan transplante y no cumplen criterios para trasplante urgente. - Insuficiencia
cardiaca grave, refractaria tanto al tratamiento médico como quirúrgico
convencional. En Clase Funcional (NYHA) IV o en clase funcional III, en
esta última se tendrá en cuenta aquellos pacientes con factores asociados
a mayor mortalidad a corto plazo, como: Ingresos repetidos en el hospital
por progresión de los síntomas en los últimos meses, caquexia cardiaca
progresiva, deterioro inicial de la función renal o hepática, así como factores de riesgo hemodinámicos asociados a mortalidad precoz elevada:
1. Fracción de eyección < 25%
2. Presión capilar pulmonar > 24 mm Hg
3. Índice cardíaco < 2.2 L/min/m2.
4. Arritmias ventriculares malignas.
5.Consumo de oxígeno máximo<11 ml O2/Kg/min en la Prueba
Cardiorespiratoria.
En igualdad de status, los pacientes tienen prioridad sobre aquellos candidatos a Tx de corazón/pulmón o corazón/otro órgano, en virtud del
más óptimo aprovechamiento de cada corazón donado.
PRA
Perfil bioq., hepático, lipídico
y Creatinina O. Completa y Urocultivo
Clearence Creatinina
Proteinuria 24 hrs.
Fondo de ojo
Electrocardiograma
Ecocardiograma
Coronariografía
Ventriculografía Isotópica
Test Cardiopulmonar
Test de Marcha
Sondeo Derecho
Espirometría
Rx. de Tórax AP y L
Ecotomografía Abdominal
Vésico-prostática
Antígeno Prostático Especifico
Eco Abdominal
Endoscopia Digestiva Alta
HIV
- VHA - VHB - VHC
CMV - VVZ - VHS - VEB
Toxoplasma - Chagas - VDRL
Evaluación Dental
Evaluación Ginecología / Urología
Densitometría Osea
ESTUDIO PRE-TRASPLANTE:
1. RECEPTOR:
La evaluación pre operatoria de los pacientes candidatos a trasplante
cardiaco incluye una historia clínica detallada, tanto proximal como remota, con especial hincapié en infecciones recientes y remotas, historia
oncológica personal y familiar, presencia de factores de riesgo cardiovascular, especialmente diabetes, historia de cirugía cardiaca previa, posibles reacciones adversas, alergias a medicamentos. Se debe realizar un
minucioso examen físico general y segmentario en búsqueda de patología vascular periférica, secuela neurológica, evidencias de enfermedad
pulmonar o hepática significativa, así como del aparato locomotor, entre
otros. Así mismo, este incluirá el examen dental y cualquier tratamiento
202
Eco Doppler Carotideo
Eco Doppler de EEII
Asistente Social
Psiquiatría
Gastroenterólogo
Broncopulmonar
Nefrología
Neurología
antibiótico se completará antes del trasplante. Se evitará trasplantar
a los pacientes con antecedentes de infartos pulmonares recientes (< 2 meses) por el elevado riesgo de neumonía en el postoperatorio
(9-14).
[PROTOCOLOS DE SELECCIÓN Y ESTUDIO DEL DONANTE Y RECEPTOR APLICABLES A LA PRÁCTICA CHILENA, EN TRASPLANTE CARDIACO - DR. MARCELO LLANCAQUEO V.]
Evaluación pre operatoria del receptor
Efectuada para verificar si existen condiciones que aumenten el riesgo
de efectuar un trasplante cardíaco o que definitivamente lo contraindiquen. En pacientes estables (trasplante cardíaco electivo) se efectúa en
forma ambulatoria, a excepción de algunos procedimientos tales como
el cateterismo cardíaco derecho e izquierdo que requieren hospitalización abreviada o formal.
En pacientes inestables (trasplante cardíaco de urgencia) se efectúa
estudio dirigido y abreviado considerando la situación clínica y por lo
tanto los pacientes candidatos habitualmente están hospitalizados en
unidades de cuidados intensivos.
A continuación se detalla el estudio completo efectuado en pacientes
ambulatorios con indicación de trasplante cardíaco electivo.
Estudios a efectuar a los pacientes tributarios de trasplante:
1. Evaluación clínica completa: Basal y luego según condición clínica y a lo menos cada 3 meses. Incluye peso y cálculo de Índice de Masa
Corporal (IMC).
2. Inmunocompatibilidad: Grupo sanguíneo (AB0), Panel de anticuerpos reactivos (PRA). Es necesario repetir cada 2 meses si porcentaje de PRA es superior a 10%, o en caso de transfusión. Se realizara
Cross - match prospectivo si PRA es superior a 10%. Cuando se disponga de un donante potencial antes del trasplante, hacer prueba
Cruzada o "Cross-Match" entre el suero del receptor y las células de
un ganglio del donante.
3. Evaluación cardiológica:
Se utiliza para evaluar la severidad de la insuficiencia cardiaca, se efectuarán exámenes basales, los que pueden requerir repetirse si el paciente permanece en lista de espera en forma prolongada o de acuerdo con
los resultados basales obtenidos cada 6 meses o anualmente. Incluyen
los siguientes: Electrocardiograma de reposo, Ecocardiograma, Cateterismo cardiaco derecho e izquierdo y coronariografía, Biopsia endomiocárdica (no es una indicación habitual en todos los pacientes, debiendo
individualizarse cada caso).
Especial atención debe recibir el Cateterismo o Sondeo cardíaco derecho. Si Presión Arteria Pulmonar Sistólica > 50 mmHg, resistencias pulmonares vasculares > 3 U. Wood o gradiente transpulmonar
>15 mmHg se hará una prueba farmacológica para evaluar reversibilidad de la hipertensión pulmonar.
Falla Primaria del Injerto (FPI)
La Falla Primaria del Injerto (FPI) es la principal causa de morbilidad y
mortalidad en el post operatorio precoz, y corresponde a la disfunción
del injerto en el periodo post TC inmediato, llegando a constituir cerca
de la mitad de la mortalidad precoz del TC, a 30 días (16, 22-27). En
su etiopatogenia se ven involucrados múltiples factores como el tiempo
de isquemia, hipertensión pulmonar del receptor y condiciones de preservación del injerto entre otros, incluyendo la posibilidad de rechazo
hiperagudo (22-28). La disfunción del injerto puede manifestarse como
fracaso ventricular derecho, izquierdo o biventricular, con un espectro
clínico que va desde la disfunción ventricular asintomática hasta el
shock cardiogénico. Lo habitual es que la disfunción del injerto, derivado de la FPI, se presente en el periodo post transplante inmediato, no
infrecuentemente imposibilita la salida de la circulación extracorpórea, o
el compromiso de la hemodinamia sea de tal magnitud que no posibilite su estabilización exclusivamente con drogas vasoactivas, y se precise
la utilización de balón de contrapulsación aórtica o algún método de
asistencia mecánica uni o biventricular, como puente a un ReTC urgente
para lograr la supervivencia del paciente (22-28).
Una forma de disminuir la frecuencia de esta dramática situación es la
adecuada selección de la relación peso/talla donante - receptor (28),
disminuir los tiempos de isquemia, mejorar los métodos de preservación del injerto y una adecuada valoración y terapia de la hipertensión
pulmonar previo al TC (20).
Pruebas farmacológicos para estudio de la Hipertensión Pulmonar en
la IC.
Test vasodilatador: Se describe uno de los test farmacológicos. Esto puede variar de acuerdo con la experiencia de cada centro y la disponibilidad
de los diferentes fármacos vasodilatadores. Este estudio requiere la instalación de un catéter de Swan - Ganz en una sala de hemodinamia o
en la unidad de cuidados intensivos, de acuerdo con la disponibilidad de
cada centro y de los fármacos requeridos para efectuar la prueba vasodilatadora. Existen protocolos basados en el uso de Nitritos intravenosos
(Nitroglicerina), orales o sub linguales como el isosorbide, Nitroprusiato
sódico, así como con sildenafilo. El objetivo es demostrar la caída, es
decir reversibilidad de la hipertensión pulmonar (HTP) en los candidatos
a trasplante cardiaco. Como se señaló con anterioridad la presencia de
HTP es uno de los principales factores de riesgo involucrados en la falla
primaria de injerto, en el post operatorio inmediato. La no reversibilidad
será causal de contraindicación del trasplante. Los cambios hemodinámicos esperados para considerarla reversible en el test vasodilatador serán
la reducción hasta niveles de: PAPs < 50 mmHg, Gradiente Transpulmonar < 15 mmHg o RVP < 3 Unidades Wood. Si no disminuye la hipertensión arterial pulmonar con los fármacos vasodilatadores, se evaluará
la posibilidad de administrar Milrinona o Dobutamina durante unos
días o bien en forma de infusiones crónicas y reevaluar el grado de
hipertensión pulmonar y su reversibilidad Mientras el paciente esté
en lista de espera, se recomienda evaluar la reversibilidad de la hipertensión pulmonar cada 3 a 6 meses, según las características de
cada paciente.
Prueba de esfuerzo cardiopulmonar con consumo de oxígeno de acuerdo
con disponibilidad, ésta permite la estratificación de riesgo y es uno de
los elementos considerados para la indicación del trasplante de acuerdo
con los valores del consumo de oxígeno obtenido.
203
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 199 - 207]
4. Evaluación de la función de órganos y sistemas:
a) Hematología y coagulación: Basal y luego cada 3 meses. Hemograma y estudio de la coagulación: Protrombina - TTPA.
b) Renal: Basal y luego cada 3 meses. Nitrógeno ureico sanguíneo,
Creatinemia y Orina completa. Clearence de creatinina de 24 horas si
hay creatinina elevada o en pacientes diabéticos. Proteinuria de 24h,
en pacientes diabéticos.
c) Hepático: Basal y luego cada 3 meses. Función hepática (bilirrubina total, bilirrubina directa, GOT - GPT - FA - GGT), albúmina y proteínas totales.
d) Glicemia y Hemoglobina glicosilada (pacientes diabéticos),
Electrolitos plasmáticos, magnesemia y Ácido úrico. (Basal y luego cada
3 meses).
e) Aparato digestivo: Eco tomografía abdominal, Endoscopía digestiva alta, Test Hemorragia oculta en deposiciones (3 muestras). Colonoscopía según antecedentes clínicos o en pacientes con edad > 50 años,
TAC de abdomen, en casos seleccionados de acuerdo con antecedentes
clínicos y/o resultado de ecotomografía abdominal.
f) Evaluación pulmonar: Radiografía de tórax postero - anterior y lateral, pruebas funcionales respiratorias (espirometría) a la cual de agregara
test de difusión de acuerdo a los antecedentes clínicos, Gases en sangre
arterial. Tomografía axial computada de tórax opcional de acuerdo con
antecedentes clínicos y/o hallazgos radiológicos. Cintigrama pulmonar de
ventilación/ perfusión opcional, de acuerdo con antecedentes clínicos.
g) Vascular: En pacientes mayores de 50 años, en diabéticos o de
acuerdo con datos clínicos. Doppler carotideo, Doppler aorta abdominal
e iliacas, Índice brazo-pierna, según indicación en cada caso.
h) Aparato Locomotor: Radiografía de columna dorsal y lumbar (perfil) y pelvis, Densitometría ósea (fémur), de acuerdo con antecedentes
clínico, mayores de 50 años o en pacientes de riesgo, para evaluar capital óseo, Calcemia, fosfemia, fosfatasas alcalinas.
i) Evaluación dental: Evaluación dental por especialista y Ortopantotomografía (panorámica)
j) Hormonal: Estudio de la función tiroidea: T4, TSH
204
• Hombres: PSA (prostático específico antígeno) en mayores de 50 años
o con antecedentes clínicos. Exploración urológica (opcional, según PSA
y en mayores de 50 años). Citologías y biopsias, si procede de acuerdo
con antecedentes clínicos.
m) Estudio Nutricional: Basal y de acuerdo con evaluación clínica.
Evaluación nutricional, Albúmina, prealbúmina y Transferrina.
5. Estudio Psicológico (evaluación por psiquiatría)
Se evaluarán los siguientes parámetros: Datos sociodemográficos, antecedentes familiares, antecedentes personales, datos relacionados con la
cardiopatía. Evaluación Psiquiátrica y de funcionamiento psicosocial.
6. Estudio del ambiente social (Trabajadora social)
Estudio del ámbito social y familiar del paciente.
7. Enfermedades infecciosas (estudio basal):
En un momento en que la mejoría de las técnicas quirúrgicas y de la
terapia inmunosupresora ha conseguido tasas de supervivencia del
90% en el primer año tras el trasplante, las infecciones siguen siendo
una causa importante de morbilidad y mortalidad en los pacientes
trasplantados (29). La incidencia de complicaciones infecciosas oscila, según las distintas series, entre el 40% y 70% de los pacientes.
La situación de inmunosupresión, hace que las infecciones sean más
graves y complejas, tanto por microorganismos habituales como oportunistas, siendo fundamental mantenerse en estado de alerta para
alcanzar un diagnóstico etiológico precoz y un tratamiento oportuno
adecuado (1, 2).
La evaluación preoperatoria de los pacientes candidatos a trasplante
cardiaco incluirá una historia clínica detallada (infecciones recientes y
remotas, las posibles alergias medicamentosas) y examen físico completo. Se consignará la tenencia de mascotas, viajes al extranjero, transfusiones, lugar y tipo de vivienda Se realizarán las siguientes pruebas
complementarias en el siguiente orden cronológico:
Al incluir el paciente en lista de espera, solicitar:
A. Serologías para Citomegalovirus (CMV), Virus Epstein Barr (EBV),
Virus Herpes tipo 1 y 2 (HSV), Virus Varicella Zoster (VVZ), Toxoplasma
gondii, Virus Hepatitis B y C (VHB, VHC), Virus de la Inmunodeficiencia
Humana (VIH), lues y Chagas.
k) Oftalmológica: Examen oftalmológico de fondo de ojo si el paciente es diabético.
B. Hemocultivos, urocultivo, frotis faríngeo, opcional de acuerdo con
antecedentes clínicos, hospitalización (catéteres, conexión a ventilación
mecánica, sondas urinarias). Estudio parasitológico seriado de deposiciones y coprocultivo, de acuerdo con antecedentes clínicos.
l) Ginecológica y Urológica: Exámenes efectuados en estudio basal.
Para descartar neoplasias se solicitará:
• Mujeres: Mamografía, en pacientes mayores de 40 años o de acuerdo
con antecedentes clínicos. Exploración ginecológica en las mujeres mayores de 18 años, sexualmente activas (Test de papanicolau).
C. Los pacientes candidatos a trasplante de acuerdo con los resultados
de las pruebas serológicas y el antecedente de vacunas requieren las
siguientes inmunizaciones: Vacunación anti – influenza: anual. Se recomienda vacunar además al grupo familiar. Vacunación antineumocócica:
cada 5 años y Vacunación Hepatitis B: (3 dosis).
[PROTOCOLOS DE SELECCIÓN Y ESTUDIO DEL DONANTE Y RECEPTOR APLICABLES A LA PRÁCTICA CHILENA, EN TRASPLANTE CARDIACO - DR. MARCELO LLANCAQUEO V.]
2. Donante
La selección del corazón donante de buena calidad es de gran importancia para el resultado del trasplante cardíaco, ya que del nuevo corazón
dependerá toda la perfusión del organismo y una respuesta inadecuada
inicial puede ser fatal. Cabe señalar que aproximadamente el 25% de la
mortalidad global, y el 50% de la precoz, de los programas de trasplante cardíaco está causada por insuficiencia cardiaca inicial posterior al TC,
y se denomina falla primaria del injerto (16-22-27).
El número de Trasplantes Cardíacos (TC) anuales en los diferentes
registros y/o programas se ha estabilizado o han disminuido en los
últimos años, probablemente debido a una estabilización en el número de donantes (6, 7). Por otro lado, hay una población creciente
de posibles receptores, asociado a la mayor supervivencia de los pacientes con Insuficiencia Cardiaca (IC) en tratamiento médico. Esto
conlleva un aumento progresivo del número de candidatos a TC y un
tiempo en lista de espera prolongado, con la consiguiente morbilidad
y mortalidad durante el tiempo en lista (6, 7), (www.ont.es). Esto
tiene como consecuencia que cada vez con mayor frecuencia el TC
se realice en situación de urgencia (6, 7). Esto último a pesar de la
paulatina expansión de los criterios de aceptación de donantes, que
conlleva a utilizar donantes no óptimos, de mayor edad, con un tiempo de isquemia esperado mayor, e incluso algunos resucitados luego
de un paro cardiaco (30-33). Cabe señalar que sólo un 20% a 30%
de los donantes de órgano sólido son aceptados como donantes de
corazón, datos no publicados de la organización nacional de trasplante de España (www.ont.es).
Uno de los criterios más ampliamente usados para decidir la utilización
de un corazón, además de los expuestos previamente, es la presencia
o incluso la sola sospecha de cardiopatía y/o disfunción ventricular. En
esta última, la ecocardiografía es de gran utilidad, siendo la técnica
más frecuentemente empleada para valorar la función ventricular del
donante. La necesidad de altas dosis de inotrópicos, generalmente se
asocia al rechazo del corazón. Es necesario señalar que no siempre
el soporte hemodinámico con altas dosis de drogas vasoactivas es
sinónimo de disfunción ventricular (30-33). Cabe señalar sin embargo
que en algunos casos esta disfunción se debe a alteraciones sólo fisiológicas o transitorias (muerte cerebral) y no necesariamente estructurales (30-33), y por tanto ser potencialmente reversibles. Entre estas
últimas están la acidosis, la anemia, la hipovolemia, algunas drogas,
etc., que pueden inducir pseudodisfunción ventricular (30-33). Es por
lo tanto de extrema importancia la adecuada reanimación hemodinámica, ácido base, hidro-electrolítico y hormonal de los potenciales
donantes multi orgánicos.
Vigilancia infectológica del donante:
Idealmente el equipo extractor debería traer 10 cc. de sangre sin Heparina del donante para realizar en diferido, serología de Virus (CMV, EBV,
HVS, VVZ), Toxoplasma gondii, Chagas y Lues. Urgentemente y antes de
proceder al trasplante se realizará Ag. y Ac. para VIH, y serologías para
los virus de la hepatitis B (Ag. y anti-core) y C, las cuales pueden, de ser
positivas, contraindicar el trasplante.
Criterios de elección del donante
Los criterios para seleccionar los donantes se han ido expandiendo continuamente dada la escasez de órganos para trasplante. Si se presentan
discrepancias en la indicación de trasplante entre el centro derivador
y el centro de trasplante, el primero podrá solicitar a otros centros de
trasplante una opinión alternativa. Por lo tanto, la siguiente es una lista
de criterios estándar para aceptar la donación cardiaca.
Criterios estándar para el donante cardíaco
Edad < 55años
Ecocardiograma (recomendado) sin alteraciones segmentarias,
FE > 50%, válvulas normales, y sin cardiopatías estructurales
significativas.
Dopamina menos de 10 mcg/kg/min.
Relación peso de donante a receptor en rango de 1.5 a 0.7
Tiempo de isquemia fría estimada menor a 4 horas.
Sin infección en el donante, serología negativa para HIV, Virus
B, C.
ECG normal o con alteraciones inespecíficas, sin anormalidades
de la conducción.
Sin evidencia de contusión cardiaca traumática.
Sin evidencia de tumor maligno extra cerebral.
Existen además los criterios expandidos de donación que están en
evolución constante. Queda a criterio de cada centro el uso de los
parámetros expandidos de donación, cuya evaluación es responsabilidad del jefe de programa de cada centro y es guiada por la literatura
actual.
Manejo del donante
a) Manejo convencional
1. Ajuste de la volemia para alcanzar una presión venosa central de
6 a 10 mmHg.
2. Corregir las alteraciones metabólicas y electrolitos plasmáticos.
• Evitar la acidosis (pH de 7.40 a7.45).
• Evitar la hipoxemia (PO2 > 80 mm Hg, saturación de O2 >95%).
• Evitar la hipercapnia (PCO2 30 a 35 mm Hg).
3. Corregir la anemia (hematocrito 30%, hemoglobina 10 g/dL).
4. Ajustar los inótropos para mantener una presión arterial media de
70 mmHg.
5. Monitoreo ECG continuo.
6. Mantener normotermia.
7. ECG y Rx de tórax.
205
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 199 - 207]
b) Evaluación de función sistólica y/o presencia de
Cardiopatía
Ecocardiograma
1. Descartar anomalías estructurales (hipertrofia ventricular sustantiva, disfunción valvular, anomalías congénitas).
2. Si la fracción de eyección es mayor a 50%, proceder con la extracción (considerar manejo agresivo por las pautas aquí establecidas) con
la evaluación final en el procuramiento quirúrgico.
3. Si la fracción de eyección es menor a 50% considerar la respuesta
al manejo antes de la extracción.
Coronariografía y Ventriculografía
En caso de donantes mayores de 55 años o con presencia de factores
de riesgo cardiovascular, se hará necesario el conocer la anatomía coronaria previo al trasplante, con el objetivo de descartar la presencia de
enfermedad coronaria significativa que contraindique la utilización de
ese corazón.
Por último será en pabellón la evaluación bajo visión directa del corazón de un cirujano experimentado el que tomará la decisión última de
coger el corazón ofertado.
c) Manejo hemodinámico agresivo
1. Iniciar simultáneamente con la resucitación hormonal. Con Vasopresina o desmopresina., Metilprednisolona: 15 mg/kg bolo (casos
seleccionados) e Insulina: 1 unit/h mínimo; titular para mantener la
glicemia entre 120 y 180 mg/dL
2. Instalación de catéter venoso central y medición de PVC. Línea arterial.
3. Ajuste de volumen, inótropos y vasoconstrictores en forma continua
para tratar de alcanzar:
• PAM >60 mm Hg.
• Presión venosa central de 4 to 12 mm Hg
Compaginación donante-receptor
Los pacientes seleccionados para el trasplante serán escogidos de la
lista de candidatos receptores, tan pronto se disponga de un donante
adecuado. En la mayoría de los casos, el coordinador del trasplante del
Centro Trasplantador, recibirá la primera llamada del centro del donante
y obtendrá la información pertinente sobre la idoneidad del donante
para el trasplante. A causa de las dificultades para obtener donantes
satisfactorios, una primera selección se hará en función de la idoneidad
en base a la compaginación del receptor:
• Compatibilidad ABO.
• Ausencia de cross-match positivo en aquellos casos con anti-cuerpos
anti-HLA positivos.
• Superficie corporal del donante que sea igual o superior, hasta un
25%, de la del receptor o menos de un 10% inferior para donante
hombre-receptor hombre. No se aceptarán donantes mujeres de tamaño inferior para receptores de sexo masculino.
• Si hay diversos candidatos adecuados se seleccionará en base a:
-Gravedad del estado clínico.
-El tiempo desde la incorporación a la lista de espera.
• En los casos los anticuerpos anti-HLA sean negativos, se realizará el
cross-match después del trasplante.
Una vez el paciente sometido al TC se hace necesario planificar el
control y manejo de todas las eventualidades y/o complicaciones del
procedimiento, unas inherentes a la cirugía propiamente tal, las otras,
propias del TC y la terapia inmunosupresora, como las frecuentes e innumerables complicaciones infecciosas y reacciones adversas a dichos
fármacos. Cabe señalar que el adecuado balance entre la intensidad
de la terapia inmunosupresora, para evitar el rechazo, y el riesgo de
infecciones es la clave del pronóstico en las etapas tempranas post
TC. Ambas, el rechazo y las infecciones, son las principales causas de
morbilidad y mortalidad en el primer año post TC (6, 7).
REFERENCIAS BIBLIOGRáFICAS
206
1. Hunt SA, Abraham WT, Chin MH et al. ACC/AHA 2005 guideline update for
3. Mariell Jessup, . Abraham W.,Casey D. Feldman, Francis GS. Ganiats TG.,
the diagnosis and management of chronic heart failure in the adult: summary
et al. CCF/AHAseGuidelines for the Diagnosis and Management of Heart
article: a report of the American College of Cardiology/American Heart
Failure in Adults A Report of the American College of Cardiology Foundation
Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update
/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Developed in
the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure). J
Collaboration With the International Society for Heart and Lung Transplantation.
Am Coll Cardiol 2005;46:1116-43.
CW. Circulation. 2009;119:1977-2016.
2. Swedberg K, Cleland J, Dargie H. et al. Grupo de Trabajo de Diagnóstico y
4. Mario Alfaro, René Asenjo, Pablo Castro, Jorge Jalil, Marcelo LLancaqueo,
Tratamiento de la Insuficiencia Cardíaca Crónica de la Sociedad Europea de
Luis Sepúlveda y cols. Guías para el diagnóstico y tratamiento de la
Cardiología; Comité de la ESC para la elaboración de las Guías de Práctica
Insuficiencia Cardíaca. En representación de la Sociedad Chilena de
Clínica. [Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure:
Cardiología y Cirugía Cardiovascular http://www.sochicar.cl/images/GUIAS/
executive summary (update 2005)] Rev Esp Cardiol. 2005 Sep;58(9):1062-92.
sochicar.pdf
[PROTOCOLOS DE SELECCIÓN Y ESTUDIO DEL DONANTE Y RECEPTOR APLICABLES A LA PRÁCTICA CHILENA, EN TRASPLANTE CARDIACO - DR. MARCELO LLANCAQUEO V.]
5. Cohn JN, Johnson GR, Shabetai R, et al. Ejection fraction, peak exercise
Heart Transplant 1987; 7: 331.
oxygen consumption, cardiothoracic ratio, ventricular arrhythmias, and plasma
21.T.Koelling, S.Joseph, K.Aaronson Heart failure survival score continues to
norepinephrine as determinants of prognosis in heart failure. Circulation
predict clinical outcomes in patients with heart failure receiving β-blockers
1993;87:Suppl VI:VI-5.
The Journal of Heart and Lung Transplantation, Volume 23, Issue 12, Pages
6. Almenar L., En representación de los Grupos Españoles de Transplante
1414-1422.
Cardíaco. Registro Español de Transplante Cardíaco. XIX Informe Oficial de
22. Kirklin JK, Naftel DC, McGriffin DC, McVay RF, Blackstone EH, Karp
la Sección de Transplante Cardíaco de la Sociedad Española de Cardiología
RB. Analysis of morbid events and risk factors for death after cardiac
(Años 1984-2007) Rev Esp Cardiol 2008;61(11):1178-1190.
transplantation. J Am Coll Cardiol 1988; 11: 917.
7. Hertz M., Aurora P., Christie J., Dobbels F., Edwards L., Kirk R. et al. Registry
23. Hauptman PJ, Aranki S, Mudge GH Jr, Couper GS, Loh E. Early cardiac
of the International Society for Heart and Lung Transplantation: A Quarter
allograft failure after orthotopic heart transplantation. Am Heart J. 1994
Century of Thoracic Transplantation. J Heart Lung Transplant 2008; 27:937-
Jan;127(1):179-86
983.
24. Jeevanandam V., Furukawa S., Prendergast TW., Todd BA., Eisen HJ.,
8. International Figures on organ donation and Transplantation 2007.
et al. Standart criteria for an acceptable donors heart are restricting heart
Newsletter Transplantation 2008;13(1):1-54.
transplantation Ann Thorac Surg 1996;62:1268-1275.
9. Costanzo MR, Augustine S, Bourge R, et al. Selection and treatment of
25. Lima B., Rajagopal K., Petersen R., et al Marginal cardiac allografts do
candidates for heart transplantation: a statement for health professionals from
not have increased primary graft dysfunction in alternate list transplantation.
the Committee on Heart Failure and Cardiac Transplantation of the Council on
Circulation 2006;114(1 Suppl):I27-32.
Clinical Cardiology, American Heart Association. Circulation 1995;92:3593-
26. Jahania MS, Mullett TW, Sanchez JA, et al. Acute allograft failure in
3612.
thoracic organ transplantation. J Card Surg 2000; 15(2): 122.
10. Montero R. y Vicente R. Selección de donante cardiaco. Tratado de
27. Stoica SC., Satchithananda DK., Charman S. et al Swan-Ganz Catheter
Trasplante de órganos 2006:Capitulo 42;421-427. Aran Ediciones 2006.
Assessment of Donors Heart: Outcome of Organs with Borderline
11. Miller, Leslie W. Listing Criteria for Cardiac Transplantation: Results of
Hemodynamics J Heart Lung Transplant 2002;210:615-622.
an American Society of Transplant Physicians-National Institutes of Health
28. Patel N., Weiss E., Nwakanma L., et al. Impact of Donor-to-Recipient
Conference. Transplantation 1998;66:947-951.
Weight Ratio on Survival After Heart Transplantation Circulation.2008; 118:
12. Mehra, M., Kobashigawa J., Starling R. et al. Listing Criteria for Heart
S83-S88.
Transplantation: International Society for Heart and Lung Transplantation
29. Jay A. Fishman, M.D. Infection in Solid-Organ Transplant Recipients N Engl
Guidelines for the Care of Cardiac Transplant Candidates-2006. J Heart Lung
J Med 2007;357:2601-14.
Transplant 2006;25:1024–42.
30. C. Chamorro, J. A. Silva and M. A. Romera Cardiac donor management:
13. María G. Crespo Leiro, Luis Almenar Bonet, Luis Alonso-Pulpón Conferencia
another point of view Transplant Proc 2004;35(5):1935-1937.
de Consenso de los Grupos Españoles de Trasplante Cardiaco. Rev. Esp.
31. Rayburn BK., Burton TM., Wannenburg T., Pennington DG. Are effort at
Cardiol. Supl. 2007;7:4B-54B.
espanding the donors pool misdirected ? J Heart Lung Transplant 1998;17:998-
14. Jonge N., Kirkels J., Klöpping C., et al.,Guidelines for heart transplantation
1003.
Netherlands Heart Journal, Volume 16, Number 3, March 2008.
32. Pflugfelder PW., Singh NR., McKenzie FN., et al. Extending cardiac
15. Gardner R., McDonagh T., MacDonald M., et al. Who needs a heart
allograft ischaemic time and donors age: Effect on survival and long-term
transplant? European Heart Journal (2006) 27, 770–772Bourge RC, Kirklin
cardiac function. . J Heart Lung Transplant 1991; 10:394-399.
JK, Naftel DC, White C, Mason DA, Epstein AE. Analysis and predictors
33. Laks H., Marelli D., Fonarow GC., Hamilton MA., Ardehali A., et las.
of pulmonary vascular resistance after cardiac transplantation. J Thorac
Use of two recipient list for adults requiring heart transplantation J thoracic
Cardiovasc Surg 1991; 101: 432.
Cardiovasc Surg 2003;125:49-59
16. Bourge RC, Kirklin JK, Naftel DC et al Analysis anfd predictors of pumonary
vascular resistance after cardia transplantataion. J Thotac Cardiovasc Surg
1991;101:432.
17. Hauer D., Beiras-Fernández A., Kur F., et al. The Management of Severe
Primary Graft Failure After CardiacTransplantation J Cardiothoracic and
Vascular Anesthesia
2009; 23 (2): 203-205.
18. Segovia J, Pulpon L., Sanmartin M., et al. Primary graft failure in heart
transplantation: a multivariate analysis. Transplant Proc. 1998; 30: 1932.
19. Segovia J., Barcelo J., Gomez-Bueno M., et al. A novel primary graft
failure risk score in heart transplantation. J Heart Lung Transplantation
2009;28(2Suppl):157–158.
20. Kirklin JK, Naftel DC, Kirklin JW, Blackstone EH, White-Williams C, Bourge
RC. Pulmonary vascular resistance and the risk of heart transplantation. J
El autor declara no tener conflictos de interés, en relación
a este artículo.
207
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 208 - 213]
PROTOCOLOS DE SELECCIÓN Y ESTUDIO
DEL DONANTE Y RECEPTOR APLICABLES A
LA PRÁCTICA CHILENA, EN TRASPLANTE DE
INTESTINO
SELECTION AND PRE TRANSPLANT EVALUATION CRITERIAS FOR SMALL
BOWELL TRASPLANTION. A CHILEAN MODEL
DR. MARIO FERRARIO B. (1), DR. JAVIER ORMAZABAL B. (2), DR. ERWIN BUCKEL G. (1)
1. Centro de Trasplante. Departamento de Cirugía. Clínica Las Condes.
2. Becado Unidad de Trasplante.
[email protected]
RESUMEN
La insuficiencia intestinal se define como la pérdida de la autonomía nutricional debido a disfunción intestinal. Su única
opción de tratamiento adecuado es la Nutrición Parenteral
Total Central. El trasplante de intestino se presenta como una
alternativa de tratamiento.
Los resultados iniciales del trasplante de intestino evidenciaron una alta incidencia de rechazo, infección y complicaciones técnicas que frenaron el desarrollo de esta técnica, sin
embargo con la disminución de los problemas técnicos por la
experiencia acumulada y la mejoría de los tratamientos inmunosupresores los resultados mejoraron en forma importante.
Si bien en Chile la experiencia es limitada la indicación para su
realización existe y aumenta debido al interés creciente por
los buenos resultados demostrados a nivel mundial.
En este breve artículo se revisan las indicaciones y contraindicaciones del procedimiento, el estudio del receptor y del
donante, la técnica de procuramiento y se analizan los resultados actuales y las perspectivas futuras.
Palabras clave: Trasplante, trasplante órganos.
SUMMARY
Intestinal insufficiency is defined as the loss of nutricional
autonomy as a result of intestinal malfunction. The only
adequate treatment option is Total Central Parenteral
Nutrition. Intestinal transplantation is proposed as a treatment
alternative.
Initial intestinal transplantation results showed a high
208
Artículo recibido: 27-11-09
Artículo aprobado para publicación: 30-01-10
incidence of rejection, infection and technical complications
that stunted the development of this technique. Results
have however greatly improved with the enhancement of
immunosuppressive therapy and increased experience which
has led to a subsequent decrease in technical problems .
Even though Chile has limited experience, the demand
for intestinal transplantation exists and increases due to a
rising interest brought about by the good results presented
worldwide.
This short article addresses the indications and
contraindications of this procedure, receptor and donor
studies, the procurement technique and also analyzes current
results and future prospects.
Key Words: Transplantation, organ transplantation.
introducción
La insuficiencia intestinal se define como la pérdida de la autonomía
nutricional debido a disfunción intestinal. Esta puede deberse a un
problema netamente anatómico, como es el caso de los pacientes con
intestino corto por cualquier causa, o a un problema funcional como
malabsorción o dismotilidad (1, 2). En estos pacientes la única opción
de tratamiento adecuado es la Nutrición Parenteral Total Central (NPTC)
que además de presentar un alto costo, trae consigo un alto índice de
complicaciones potencialmente fatales de tipo vasculares, infecciosas y
metabólicas que obligan a buscar otra alternativa de manejo (3-5).
A pesar de que el trasplante de intestino fue uno de los primeros realizados a mediados del siglo pasado, inicialmente en forma experimental
[PROTOCOLOS DE SELECCIÓN Y ESTUDIO DEL DONANTE Y RECEPTOR APLICABLES A LA PRÁCTICA CHILENA, EN TRASPLANTE DE INTESTINO - DR. MARIO FERRARIO B. Y COLS.]
por Lillihei en 1959 en un modelo canino y luego en humanos, por
Deterling en 1964 y luego Lillihei en 1967, los resultados evidenciaron
una alta incidencia de rechazo, infección y complicaciones técnicas, frenaron el desarrollo de esta técnica (2, 6, 7).
Con la mejoría de los tratamientos inmunosupresores primero con el uso
de la Ciclosporina y posteriormente de los regímenes basados en FK506,
demostrado en el trasplante de otros órganos, se retoma el interés en el
trasplante de intestino. Es así como en 1988 Deltz en Alemania realiza
el primer trasplante considerado exitoso. El receptor se mantiene libre
de NPTC durante 4 años hasta que presenta rechazo crónico del injerto.
Posteriormente, impulsados por este exitoso resultado nuevos grupos en
París, Canadá y Londres establecen programas de trasplante de intestino, para luego extenderse a todo el mundo (6).
Debido a la experiencia acumulada en este tiempo, la disminución de los
problemas técnicos iniciales y la inmunosupresión adecuada, en la década pasada los resultados mejoraron en forma importante, realizándose
sólo en EE.UU. más de 1800 trasplantes de intestino, con sobrevida que
alcanza al 90% en centros experimentados, haciendo este procedimiento ya no experimental sino una realidad que puede ser ofrecida con
seguridad a los pacientes con fallo intestinal (2, 8-11).
Si bien en Chile la experiencia es limitada, a la fecha se han realizado 2
trasplantes de este tipo, la indicación para su realización existe y aumenta debido al interés creciente por los buenos resultados demostrados a
nivel mundial y a la presencia de muchos pacientes tanto pediátricos
como adultos con insuficiencia intestinal en NPTC con múltiples complicaciones, alto costo y mala calidad de vida. Las enfermedades que se
asocian a la insuficiencia intestinal pueden ser divididas en causas quirúrgicas (anatómicas) y no quirúrgicas (funcionales) (1, 2, 12, 13). Los
primeros presentan pérdida de intestino por resecciones o estrecheces
y fístulas, como en la enfermedad de Crohn, todos ellos presentan un
síndrome de intestino corto. Las causas no quirúrgicas tienen su origen
en trastornos de motilidad o absorción en los cuales la longitud del
intestino puede ser normal (Tabla 1).
Las contraindicaciones para realizar este procedimiento se relacionan
con la existencia de patología médica asociada de alto riesgo quirúrgico
o aquellas en la cual a pesar del éxito del procedimiento la expectativa
de vida o calidad de esta no mejore. Del mismo modo la existencia
de una infección activa, Neoplasia, SIDA, o potencial falta de cuidados
postoperatorios contraindican el trasplante (2, 6).
El trasplante de intestino comprende en todos los casos intestino delgado (yeyuno-íleon). Este segmento puede ser trasplantado en forma
solitaria o en algunas ocasiones otros órganos deben ser injertados
en forma simultánea a un mismo paciente. Cuando se presenta un
daño hepático avanzado este órgano puede acompañar al intestino
trasplantado. Esto puede realizarse en conjunto o en forma separada.
El páncreas y el duodeno son ocasionalmente incluidos para facilitar
el procedimiento y obviar la reconstrucción biliar, particularmente en
pacientes pediátricos pequeños. Algunos pacientes pueden requerir el
reemplazo de todo el tracto gastrointestinal debido a trastornos intestinales coexistentes o enfermedad de otros órganos (2, 6, 14, 15). Por
ejemplo pacientes con resecciones gástricas o colónicas previas, pancreatitis crónica, falla renal, etc. En estos casos se denominan trasplante
multivisceral (Figura1-4).
A continuación se describe las evaluaciones y estudios necesarios a realizar a los potenciales receptores de intestino y los criterios de selección
a los potenciales donantes vivos y cadavéricos, y la técnica habitual de
procuramiento utilizada.
ESTUDIO DEL RECEPTOR
Todos los pacientes con diagnóstico de insuficiencia intestinal y potenciales candidatos a trasplante deben ser derivados a un equipo multidisciplinario de trasplante acreditados y reconocidos para tales efectos, que
incluya a cirujanos, gastroenterólogos, nutriólogos, anestesistas, psiquiatras, enfermeras y asistentes sociales. Se debe seguir un exhaustivo
proceso de evaluación y selección, considerando la condición clínica del
TABLA 1. INDICACIONES DE TRASPLANTE
Distribución de enfermedades entre receptores de
trasplante de intestino
Enfermedad
Adultos (N=1031) Niños (N=733)
Síndrome de intestino corto
• Vólvulo
Porcentaje
17
7
21
1
2
8
13
1
1
25
0
12
8
0
2
8
6
0
0
0
0
0
2
0
• Pseudo-obstrucción
9
9
• Enf. de Hirschsprung
• Gastrosquisis
• Trauma
• Enterocolitis necrotizante
• Isquemia
• Enfermedad de Crohn
• Atresia intestinal
• Otros
Defecto mucoso (absorción)
• Inclusión microvellositaria
• Diarrea secretora
• Enteritis autoinmune
• Otros
Defecto de motilidad
• Aganglionosis
8
0
• Otros
1
0
Tumores
1
15
Retrasplante
8
7
Otros
2
5
Datos del Registro de trasplante intestinal USA (www.intestinaltransplant.org)
209
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 208 - 213]
FIGURAS 1-4.
Figura 1. Injerto.
Figura 3. Trasplante de hígado e intestino con
preservación de páncreas.
Figura 2. Trasplante aislado de intestino.
Figura 4. Trasplante multivisceral.
Kato T, et al., World J Surg 2002;26:226-37.
210
paciente, los exámenes pertinentes, su condición social y psiquiátrica.
Evaluaciones por otras especialidades deben considerarse caso a caso,
dependiendo de las necesidades propias del paciente (1, 2, 14, 16, 17).
necesidad de tratamiento y control posterior al trasplante. Esta educación debe reforzarse en todos los aspectos necesarios hasta el final del
proceso para lograr un consentimiento informado adecuado.
La entrevista inicial debe incluir una detallada anamnesis, examen físico
exhaustivo, con un diagnóstico general del estado de enfermedad. Se
debe incluir además educación de la patología que deriva la necesidad
de trasplante, los beneficios y potenciales riesgos del procedimiento, la
Los estudios imprescindibles comprenden:
Estudio de laboratorio
• Hemograma
• Perfil bioquímico
[PROTOCOLOS DE SELECCIÓN Y ESTUDIO DEL DONANTE Y RECEPTOR APLICABLES A LA PRÁCTICA CHILENA, EN TRASPLANTE DE INTESTINO - DR. MARIO FERRARIO B. Y COLS.]
• Pruebas de coagulación
• Grupo ABO y Rh
• Tipificación HLA
• Cross match para linfocitos B y T con donante
• Función Renal
• Pruebas hepáticas
• Evaluación nutricional
• Serología Epstein-Barr y Citomegalovirus
Evaluaciones adicionales
• Radiografía de tórax
• ECG
• Estudio radiológico del tracto gastrointestinal
• Endoscopía digestiva alta y baja
• Estudio vascular del abdomen con Angio TAC
• Otros estudios de acuerdo a las necesidades de cada paciente
La incorporación en la lista de espera debe realizarse por el equipo de
trasplantes una vez finalizado el proceso de evaluación. Posteriormente
se debe realizar la coordinación necesaria con su centro de origen para
realizar un manejo adecuado para que el paciente esté a tiempo y condiciones de ser operado cuando aparezca un donante según la prioridad
que le corresponda.
Los pacientes deben ser evaluados al menos cada tres meses para determinar cualquier cambio en su estado, deterioro de función hepática
o renal, o desarrollo de problemas médicos adicionales que sea necesario tratar o que contraindiquen el trasplante. Debe existir una monitorización cercana de la NPTC para minimizar el riesgo de desarrollo
de esteatosis hepática o fibrosis, para estos efectos debe mantenerse
un adecuado balance de carbohidratos y lípidos en las soluciones administradas. Se deben chequear frecuentemente los accesos vasculares
de tal forma de pesquisar y tratar las complicaciones asociadas, tales
como infección y trombosis. El balance hidroelectrolítico es fundamental
mantenerlo en rangos adecuados, lo que presenta dificultades principalmente en aquellos pacientes que se mantienen con ingesta oral de
comidas o líquidos debido a la frecuente pérdida de estos elementos
en un paciente con escasa o nula capacidad de absorción intestinal y
pérdidas excesivas por el intestino residual, en fin este tipo de enfermos
requiere una monitorización permanente debido a las múltiples posibilidades de complicaciones.
SELECCION DE DONANTES
Donantes cadavéricos
Todos los donantes cadavéricos son potenciales donantes de intestino
(6, 14, 18) (TABLA 2). Los donantes cadavéricos deben ser ABO compatibles con el receptor. En la mayoría de los casos, la cavidad peritoneal
del receptor se encuentra disminuida por resecciones intestinales previas por lo que se requiere un match de un 50 a 75% del peso del donante, ahora bien, esto es relativo pues se pueden reducir parcialmente
el tamaño de intestino a trasplantar.
Se deben descartar aquellos donantes con antecedentes de enfermedades gastrointestinales significativas. Como en todos los órganos donados no debe existir inestabilidad hemodinámica significativa, sepsis,
historia de malignidad o infecciones crónicas, hipoxia o acidosis severa
y la serología para HIV, Hepatitis B y C deben ser negativas. Un cross
match debe ser realizado utilizando técnica de citotoxicidad estándar
o citometría de flujo y este debe ser negativo para linfocitos B y T. Si
bien es cierto que hay grupos de vasta experiencia, no solicitan crossmatch previo al trasplante, creemos que esta información es vital para
minimizar el riesgo de rechazo hiper agudo, principalmente en pacientes
hipersensibilizados.
Otra consideración importante es el estado serológico CMV y EBV
del donante y receptor. El trasplante de un donante seropositivo en
un receptor negativo a CMV puede traer consecuencias desastrosas.
Además del riesgo de la infección sistémica por CMV, se puede producir una enteritis por CMV que puede llevar a la pérdida del injerto.
Del mismo modo, por el alto nivel de inmunosupresión necesario en
este tipo de trasplantes, una nueva infección por EBV presenta un
alto riesgo de desarrollar una enfermedad linfoproliferativa post trasplante.
Si el donante es considerado adecuado, se debe instalar una SNG para
administrar antibióticos por esa vía, con la finalidad de disminuir la
carga bacteriana del injerto. Habitualmente se han utilizado Anfotericina B, Neomicina y Eritromicina previo al inicio del procuramiento
multiorgánico. Una preparación formal del intestino por lo general no
esta indicado. Algunos centros consideran útil la administración de Timoglobulina en el donante para disminuir el número de linfocitos en
el injerto previo al trasplante. La real utilidad de esta conducta no ha
sido demostrada.
Como de mencionó anteriormente, se debe minimizar el tiempo de isquemia fría a menos de 6 horas, por lo que debe existir una coordinación adecuada entre procuramiento y trasplante para no exceder este
tiempo crítico.
Donantes vivos
Si se considera un potencial donante vivo, éste debe ser evaluado por
un equipo multidisciplinario de forma similar a la evaluación descrita
previamente en relación al estudio del receptor. Es necesario realizar
una extensa y clara educación sobre el procedimiento y sus potenciales
complicaciones. El trasplante debe estar enmarcado dentro de un contexto ético, donde el único incentivo debe ser la motivación altruista y
solidaria del donante hacia el receptor, descartándose cualquier beneficio pecuniario de por medio (6, 14, 19).
Si existe más de un potencial donante, debe elegirse el que presente
la mejor compatibilidad en el HLA. Obviamente al igual que en el trasplante con donante cadavérico, el donante y el receptor deben tener
el mismo grupo ABO, aunque en algunas circunstancias combinaciones
ABO compatibles pueden ser consideradas.
211
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 208 - 213]
Los donantes deben estar libres de cualquier patología gastrointestinal
significativa, ser sanos, descartándose donantes con antecedentes de
Diabetes, infecciones crónicas o malignidad. Cualquier problema psiquiátrico significativo, así como el abuso de drogas y Alcohol contraindica la donación. Debe estudiarse la infección por HIV y virus de Hepatitis
B y C, pues en caso de positividad la donación debe descartarse. La
serología para CMV y EBV debe considerarse y descartarse la donación
de aquellos donantes positivos a receptores negativos.
El estudio de laboratorio no difiere significativamente del estudio del
receptor, incluyendo exámenes de laboratorio de rutina, hemograma,
electrolitos, pruebas de función hepática y renal, coagulación y perfil
bioquímico. Debe tomarse de rutina ECG y Rx de tórax y ser evaluado
por un cardiólogo y anestesiólogo para precisar el riesgo quirúrgico. Un
estudio endoscópico del tracto gastrointestinal y en ocasiones estudios
radiológicos del mismo permiten descartar patología asintomática que
contraindique la donación. Finalmente la anatomía mesentérica arterial
y venosa es estudiada con un Angio TAC con reconstrucción vascular.
El día previo a la cirugía el potencial donante es mantenido con una dieta líquida, administrándose Neomicina 1 gramo y Eritromicina 1 gramo
vía oral 3 veces al día para disminuir la carga bacteriana al momento del
trasplante. Además es ideal realizar una preparación formal del tracto
gastroeintestinal con Polietilenglicol o similar.
Técnica de procuramiento
Es importante que exista una adecuada coordinación entre los distintos
equipos quirúrgicos que realizan el procedimiento de extracción de órganos, principalmente en los casos de extracción multiorgánica. Al iniciar el
procedimiento debe definirse la sección de los elementos vasculares tales
como vena mesentérica superior como arteria mesentérica superior (14,
19, 20). De cualquier modo es necesario extraer segmentos extras de arteria y vena del receptor, para esto se extraen los vasos iliacos para realizar
posteriormente las reconstrucciones vasculares que se requirieran. Para la
perfusión de la solución de preservación (solución de Wisconsin), se utiliza
la misma técnica que para otros órganos abdominales, esto es por vía
aórtica y la salida por vía cava inferior. Debe ser embalado en condición
de asepsia y enviado al centro de trasplante (Figura 5).
RESULTADOS Y PERSPECTIVAS FUTURAS
Los resultados del procedimiento han mostrado una mejoría importante
en la última década. La sobrevida del injerto desde el año 1997 al 2005,
aumento de un 52 a un 75% al año y la sobrevida de los pacientes de un
57 a un 80%. La expectativa a más largo plazo es aún modesta alcanzando un 61% a 3 años y sólo un 47% a 5 años. Estos resultados varían
ampliamente entre distintos centros, alcanzado en algunos con más experiencia sobrevidas al año sobre el 90% lo que puede traducirse en mejores
resultados a largo plazo (2, 8, 9). Los pacientes admitidos desde su hogar
para el trasplante, los de menor edad, los que reciben su primer trasplante
y los que reciben terapia de inducción con anticuerpos o de mantención
con Sirolimus muestran mejores sobrevidas. Estos hallazgos enfatizan la
importancia de la referencia precoz para ingresar pacientes en mejores
212
condiciones que permitan el manejo domiciliario en la espera del trasplante y toleren regímenes de inducción más agresivos (2, 21, 22).
En relación a la nutrición posterior al trasplante logran independizarse del soporte parenteral un 80% de los pacientes, lo que claramente
se traduce en una mejoría en su calidad de vida. La función intestinal
luego del trasplante es prácticamente normal, sólo requiriendo algunas
restricciones. Los alimentos ricos en hidratos de carbono o fibras pueden
provocar síntomas de dumping precoz. Por lo tanto la dieta debe modificarse por un médico especialista de acuerdo a la tolerancia del paciente.
En los pacientes con segmentos de colon remanente largo, la función
intestinal puede mejorar, pero es habitual el uso de medicamentos antidiarreicos. La absorción de vitaminas, minerales y micronutrientes es
normal por lo que por lo general no se requiere suplementación. Los
pacientes quedan con una ileostomía en asa con la finalidad de evaluar
el débito, débito alto va relacionado con rechazo celular agudo, pero
además nos permite un seguimiento endoscópico seriado. Esta ostomía
se mantiene por los primeros seis meses (2, 6, 23-25).
Comentario
Cada año muere por sepsis un número importante de pacientes con isquemia intestinal, enterocolitis necrotizante, vólvulos u otros trastornos
que llevan a la insuficiencia intestinal en los cuales se cancela una resección intestinal. Esta práctica puede cambiar si se tiene en cuenta los
buenos resultados en calidad de vida de la nutrición parenteral domiciliaria y posterior trasplante, con potencial reinserción a la vida laboral.
Si bien el número de trasplantes de intestino es menor comparativamente con otros, los buenos resultados actuales permiten pronosticar un
aumento en número y en indicaciones. Es importante que los médicos
internistas, pediatras y cirujanos generales conozcan e incorporen este
procedimiento como una alternativa válida para el tratamiento de los
enfermos con insuficiencia intestinal en NPTC, además es de vital importancia que se contacten con centros de trasplantes capacitados en esta
técnica con la finalidad de manejar en conjunto tan complejo enfermo.
FIgura 5. Injerto.
[PROTOCOLOS DE SELECCIÓN Y ESTUDIO DEL DONANTE Y RECEPTOR APLICABLES A LA PRÁCTICA CHILENA, EN TRASPLANTE DE INTESTINO - DR. MARIO FERRARIO B. Y COLS.]
REFERENCIAS BIBLIOGRáFICAS
1. Bond, g., et al., intestinal and multivisceral transplantation. 4 ed. rogers'
atlas of transplantation, ed. a. humar, a. matas, and w. payne. 2006: springer.
textbook of pediatric intensive care, ed. d. nochols. 2008.
15. Todo, S., et al., Intestinal transplantation in composite visceral grafts or
2. Fishbein, T.M., Intestinal transplantation. N Engl J Med, 2009. 361(10): p.
alone. Ann Surg, 1992. 216(3): p. 223-33; discussion 233-4.
998-1008.
16. Pironi, L., et al., Italian guidelines for intestinal transplantation: potential
3. Van Gossum, A., et al., Clinical, social and rehabilitation status of long-term
candidates among the adult patients managed by a medical referral center for
home parenteral nutrition patients: results of a European multicentre survey.
chronic intestinal failure. Transplant Proc, 2004. 36(3): p. 659-61.
Clin Nutr, 2001. 20(3): p. 205-10.
17. Palmo, A., et al., Potential adult candidates for intestinal transplantation:
4. Howard, L., et al., Current use and clinical outcome of home parenteral
data from a single institutional experience during a 15-year period. Transplant
and enteral nutrition therapies in the United States. Gastroenterology, 1995.
Proc, 2002. 34(3): p. 859-62.
109(2): p. 355-65.
18. Testa, g. and g. klintmalm, assessing suitability of cadaver donor. organ
5. Howard, L., Home parenteral nutrition: survival, cost, and quality of life.
procurenet and preservation. 1999: landes bioscience.
Gastroenterology, 2006. 130(2 Suppl 1): p. S52-9.
19. Osman, a. and l. marlon, surgical technique for multiple organ recovery.
6. Fryer, J., intestinal transplantation. 2 ed. organ transplantation, ed. s. frank,
organ procurement and preservation. 1999: landes bioscience.
a. michael, and k. dixon. 2003.
20. Jovine, E., et al., Procurement technique for isolated small bowel,
7. Starzl, T.E., et al., Homotransplantation of multiple visceral organs. Am J
pancreas, and liver from multiorgan cadaveric donor. Transplant Proc, 2002.
Surg, 1962. 103: p. 219-29.
34(3): p. 904-5.
8. Casey, L., et al., 10-year review of pediatric intestinal failure: clinical factors
21. Lopushinsky, S.R., et al., The optimal timing of intestinal transplantation
associated with outcome. Nutr Clin Pract, 2008. 23(4): p. 436-42.
for children with intestinal failure: a Markov analysis. Ann Surg, 2007. 246(6):
9. Grant, D., et al., 2003 report of the intestine transplant registry: a new era
p. 1092-9.
has dawned. Ann Surg, 2005. 241(4): p. 607-13.
22. Ueno, T., et al., Growth after intestinal transplant in children. Transplant
10. Buchman, A.L., J. Scolapio, and J. Fryer, AGA technical review on short
Proc, 2006. 38(6): p. 1702-4.
bowel syndrome and intestinal transplantation. Gastroenterology, 2003.
23. Sudan, D., Cost and quality of life after intestinal transplantation.
124(4): p. 1111-34.
Gastroenterology, 2006. 130(2 Suppl 1): p. S158-62.
11. Abu-Elmagd, K., et al., Clinical intestinal transplantation: a decade of
24. Sudan, D., et al., Quality of life after pediatric intestinal transplantation:
experience at a single center. Ann Surg, 2001. 234(3): p. 404-16; discussion
the perception of pediatric recipients and their parents. Am J Transplant, 2004.
416-7.
4(3): p. 407-13.
12. Kaufman, S.S., et al., Indications for pediatric intestinal transplantation: a
25. Horslen, S.P., Optimal management of the post-intestinal transplant
position paper of the American Society of Transplantation. Pediatr Transplant,
patient. Gastroenterology, 2006. 130(2 Suppl 1): p. S163-9.
2001. 5(2): p. 80-7.
13. American Gastroenterological Association medical position statement:
short bowel syndrome and intestinal transplantation. Gastroenterology, 2003.
124(4): p. 1105-10.
14. Fishbein, t. and c. matsumoto, intestinal and multivisceral transplantation.
Los autores declaran no tener conflictos de interés, en relación
a este artículo.
213
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 214 - 217]
TRASPLANTE DE PÁNCREAS
TIPOS, SELECCIÓN DE
RECEPTORES Y DONANTES
PANCREAS TRASPLANTION: THE DIFFERENT MODALITIES, DONOR AND
RECIPIENT SELECTION
DR.CARLOS ZEHNDER B. (1).
1. Unidad de Nefrología, Departamento de Medicina Interna. Clínica Las Condes.
[email protected]
RESUMEN
En este artículo se describe el estado actual del trasplante de
páncreas, los tipos de trasplante más frecuentes -trasplante
de páncreas aislado, trasplante de páncreas riñón- sus indicaciones, resultados y las características de receptores y donantes.
inmunosupresor permanente, especialmente la toxicidad renal de los
anticalcineurínicos (ciclosporina A, tacrolimus). El 30% de los pacientes
trasplantados sólo de páncreas, necesitará de tratamiento de sustitución de la función renal a los 10 años de trasplante, debido fundamentalmente a la nefrotoxicidad asociada a los inmunosupresores
mencionados (1).
Palabras clave: Diabetes, trasplante pancreático, nefropatía,
trasplante simultáneo páncreas - riñón.
El 30% de los pacientes con diabetes tipo 1, así como también aquellos
con diabetes tipo 2, desarrolla enfermedad renal crónica en el curso de
20 años (2), convirtiendo a esta enfermedad en la primera causa de
insuficiencia renal crónica en el mundo. En Chile, como en otros países occidentales, se observa un preocupante aumento de los pacientes
diabéticos en hemodiálisis, de 22 a 34 % en los últimos doce años (3).
De acuerdo a la última Encuesta Nacional de Salud, la prevalencia de
diabetes es de 0.1% para los menores de 44 años, aumentando significativamente a 9.4% en la población de 45 a 64 años, hasta llegar a
15.2% en los mayores de 65 años (4), gracias a un incremento de los
pacientes con diabetes tipo 2. El pronóstico de los pacientes diabéticos
con insuficiencia renal en tratamiento de diálisis es sin duda, bastante
sombrío, con una sobrevida acumulada a cinco años de sólo un 23%
(5). En cambio, el trasplante renal ofrece un pronóstico más auspicioso
debido a nuevos esquemas inmunosupresores, obteniéndose resultados
significativamente mejores que la diálisis. Este hecho ha motivado a distintos equipos en el mundo a trasplantar en forma simultánea páncreas
y riñón para un buen control metabólico y evitar mayores complicaciones
de la diabetes, asumiendo los riesgos de la inmunosupresión necesaria
para evitar el rechazo de los órganos. Los primeros diez trasplantes
simultáneos fueron comunicados el año 1970 y en Chile, los primeros
pacientes datan del año 1994 (6, 7). La calidad de vida y la sobrevida
a largo plazo, mejora sustancialmente en pacientes diabéticos tipo 1
SUMMARY
This article describes pancreas transplantation, the more
frequent modalities such as pancreas transplantation alone
and simultaneous pancreas kidney transplantation, their
indications and outcomes, as well as the characteristics of
suitable recipients and donors.
Key Words: Diabetes, pancreas transplatation, nephropathy,
simultaneous pancreas - kidney transplantation.
INTRODUCCIÓN
El trasplante de páncreas es en la actualidad, la mejor opción terapéutica para lograr un estado permanente de normoglicemia en pacientes
portadores de diabetes mellitus tipo 1 y en grupos seleccionados de
enfermos de diabetes tipo 2. Si bien, este tipo de trasplante mejora
sustancialmente la calidad de vida del enfermo y contribuye a disminuir las complicaciones tardías de la diabetes, sus beneficios deben
ser sopesados con las complicaciones quirúrgicas y las del tratamiento
214
Artículo recibido: 29-07-09
Artículo aprobado para publicación: 17-12-09
[TRASPLANTE DE PÁNCREAS TIPOS, SELECCIÓN DE RECEPTORES Y DONANTES - DR.CARLOS ZEHNDER B.]
menores de 50 años trasplantados en forma simultánea de los dos órganos, comparados con enfermos de similares condiciones transplantados
sólo de riñón o en tratamiento de diálisis. La sobrevida ajustada a diez
años, de un total de 13.467 pacientes diabéticos tipo1, es de 67 y 46%
para el trasplante combinado y el trasplante renal, respectivamente (8).
En comparación, la mortalidad de pacientes en diálisis que esperan más
de cuatro años el trasplante combinado de los tres órganos, asciende
a un 50% (9).
La experiencia chilena de trasplante simultáneo de páncreas y riñón es
bastante reducida y asciende a quince pacientes en un plazo de catorce
años. Esta realidad contrasta profundamente con el elevado número de
enfermos de diabetes tipo1 en tratamiento de diálisis: 568 el año 2008
(3). La sobrevida actuarial a diez años, de doce pacientes trasplantados
en Clínica Las Condes alcanza a un 75% (Comunicación personal: Dr.
Alberto Fierro). De estos enfermos, tres han fallecido y dos han perdido
el injerto renal.
Selección de receptores y tipos de trasplante
Consideraciones generales
El objetivo primordial del trasplante pancreático es conseguir valores de
glicemia normales para evitar las complicaciones tardías de la diabetes
y especialmente el desarrollo de nefropatía. El estrecho control metabólico disminuye el riesgo de nefropatía en un 34% en diabéticos tipo 1 y
en un 30% en diabéticos tipo 2 (10), pero se acompaña de frecuentes
episodios de hipoglicemia en pacientes tratados con insulina. El trasplante de páncreas está indicado en pacientes con gran inestabilidad
en el control de la diabetes (hipoglicemia, cetoacidosis), hipoglicemia
con escasos síntomas y signos premonitorios y con alto riesgo de complicaciones como nefropatía, retinopatía y neuropatía (11). El trasplante
aislado de páncreas en pacientes diabéticos con función renal normal,
aún resulta controversial debido a una mayor mortalidad global y a los
riesgos de un tratamiento inmunosupresor permanente. Se describe,
para este grupo en particular de pacientes, una sobrevida a cuatro años
de un 85.2% para los trasplantados en comparación a un 92.1% para
los tratados médicamente (12).
La función renal juega un rol fundamental en la elección del tipo de trasplante: pacientes con filtración glomerular igual o mayor de 80 ml/min
pueden recibir un trasplante aislado de páncreas y probablemente, no
necesiten de un trasplante renal en el futuro.
En cambio, pacientes con filtración glomerular menor de 80 y mayor de
40 ml/min, posiblemente requieran de un trasplante renal 5 a 10 años
después del pancreático debido al desarrollo de insuficiencia renal crónica inducida por esquemas inmunosupresores, en la actualidad irreemplazables, basados en tacrolimus o ciclosporina A. Pacientes con filtración
glomerular igual o menor de 40 ml/min, son candidatos a un trasplante
combinado de páncreas y riñón en alguna de las siguientes modalidades: trasplante simultáneo de páncreas y riñón; y trasplante de páncreas
después de riñón. Esta última modalidad es elegible para pacientes que
cuentan con un donante vivo de riñón, con la opción de efectuar el tras-
plante de este órgano antes que el paciente necesite de diálisis y esperar
el injerto pancreático procedente de un donante cadavérico.
Por las razones descritas, el trasplante simultáneo de páncreas riñón
representa aproximadamente el 88% de todos los trasplantes pancreáticos realizados.
Otra alternativa es el trasplante de islotes. Esta modalidad consiste
en la infusión de islotes de páncreas con células beta de un donante cadavérico a través de la vena porta del receptor, para que éstas,
anidadas en el hígado, produzcan insulina. Si bien, la técnica de este
procedimiento es de menor complejidad que el trasplante del órgano
completo, tiene varias desventajas: necesita también de tratamiento
inmunosupresor y generalmente se necesitan de varias infusiones de
donantes distintos (2 o 3), para lograr una adecuada producción de
insulina. Los buenos resultados iniciales (13), no se han confirmado
en otros estudios. Ryan del Centro de Trasplantes pionero en esta técnica de Edmonton, Canadá, reporta a 65 pacientes con trasplantes de
islotes. En esta experiencia sólo un 10% se mantiene sin insulina a los
cinco años de evolución (14).
Tipos de trasplante e indicaciones
• Trasplante de páncreas aislado
Indicado en pacientes diabéticos tipo 1 de difícil tratamiento, evidenciado
por una gran labilidad para un adecuado control glicémico (Tabla 1).
TABLA 1. Trasplante de páncreas aislado
Indicaciones
Diabetes mellitus tipo 1 con complicaciones metabólicas
de riesgo vital frecuentes: hipoglicemia, especialmente
hipoglicemia sin síntomas de alarma, hiperglicemia y
cetoacidosis
Edad: menor de 50 años
Péptido C: < 0.5 ng/ml
Filtración glomerular: > 40 ml/min
Normo o microalbuminuria: < 300 mg/24 h
Ausencia de cardiopatía coronaria o tratada con
revascularización
Ausencia de enfermedad vascular obstructiva
Ausencia de neuropatía motora o autonómica
incapacitante
Rápida progresión de albuminuria, retinopatía o
neuropatía a pesar de un óptimo régimen de insulina
215
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 214 - 217]
• Trasplante combinado de páncreas riñón
Indicado en pacientes diabéticos con insuficiencia renal (Tabla 2). En
los últimos años se ha ampliado el criterio de edad límite para estos
pacientes con buenos resultados (15). También se ha comenzado a
trasplantar a diabéticos tipo 2 seleccionados de acuerdo a los criterios
enumerados. El número de enfermos es aún reducido y no supera el
7.7% (11).
Contraindicaciones
Las contraindicaciones más importantes, corresponden a las generales
para un trasplante, se describen en la Tabla 3.
TABLA 3. Trasplante de páncreas y
páncreas riñón
Contraindicaciones generales
Enfermedad coronaria: lesiones críticas no corregibles, infarto
del miocardio reciente
Insuficiencia cardiaca: fracción de eyección < 50%
Obesidad
Insuficiencia respiratoria
Insuficiencia hepática
Donante de páncreas
Las condiciones exigidas para un donante de páncreas son más estrictas
que para un trasplante renal. La edad, en general, no debe ser mayor de
50 años, debido a que donantes mayores se relacionan con un aumento
de complicaciones quirúrgicas del receptor, especialmente trombosis y
TABLA 2. Trasplante de páncreas RIÑÓN
Infección activa
Enfermedad cancerosa
Fumador activo, abuso de alcohol y drogas, mala
adherencia a tratamientos médicos
Hemorragia retiniana reciente
Prueba de cross-match positiva para linfocitos T
Indicaciones
• Diabetes mellitus tipo 1
Edad: menor de 50 años, valoración individual de pacientes
mayores
Péptido C: < 0.5 ng/ml para diabetes mellitus tipo 1
Filtración glomerular: < 40 ml/min
Ausencia de cardiopatía coronaria o tratada con
revascularización
Ausencia de enfermedad vascular obstructiva severa con
riesgo de isquemia de las extremidades inferiores
Ausencia de neuropatía motora o autonómica
incapacitante.
• Diabetes mellitus tipo 2
Además de requisitos comunes para diabetes tipo 1:
216
fístulas. El donante debe pesar por lo menos 30 kg, con donantes de
menor peso y vasos pequeños, se favorece la complicación trombótica.
Obesidad e infiltración grasa del órgano también son factores de mayor
riesgo para el éxito del trasplante.
Las características generales de un donante pancreático se consignan
en la Tabla 4.
TABLA 4. Características especiales de los
donantes de páncreas
Edad: 15 - 45 años
IMC: < 30 kg/m2
Peso mínimo: 30 kg
Sodio plasmático: <155 mEq/l,
Amilasa: < 130 U/l
Lipasa: < 160 U/l
-Péptido C presente
Sin historia de diabetes mellitus
-Ausencia de cetoacidosis
Sin historia de ingesta alcohólica
-Indice de masa corporal (IMC) < 30 kg/m2
Ausencia de traumatismo abdominal severo
-Dosis de insulina < 1 U/kg/día
Tomado en parte de: Vinckers MT, Rahmel AO, Slot MC et al. Transplantation
Proceedings 2008; 40:1275-78.
[TRASPLANTE DE PÁNCREAS TIPOS, SELECCIÓN DE RECEPTORES Y DONANTES - DR.CARLOS ZEHNDER B.]
La hiperglicemia es un hallazgo relativamente común en los pacientes
con muerte encefálica. Está ligada al estrés, a la prescripción de corticoides, de catecolaminas y a la administración de infusiones de soluciones
glucosadas. No es una contraindicación para la donación, con la excepción de un potencial donante diabético. La elevación aislada de amilasas, tampoco es una contraindicación para la donación siempre que no
se deba a un traumatismo directo sobre el páncreas. La prescripción de
drogas vasoconstrictoras es en este contexto, sólo una contraindicación
relativa.
REFERENCIAS BIBLIOGRáFICAS
1. Sutherland DE, Gruessner RW, Dunn DI et al. Lessons learned from more
9. Gruessner RW, Sutherland DE, Gruessner AC. Mortality assessment for
than 1000 pancreas transplants at a single institution. Ann Surg 2001;
pancreas transplant. Am J Transplant 2004; 41:2018-26.
233:463-501.
10. Fioretto P, Bruseghin M, Berto I et al. Renal protection in diabetes: role
2. Jerums G, Paragliotopoulos S, Premaratne E et al. Integrating albuminuria
of glycemic control. J Am Soc Nephrol 2006; 17:S86-9.
and GFR in the assessment of diabetic nephropathy. Nat Rev Nephrol 2009;
11. White SA, Shaw GA, Sutherland DER. Pancreas transplantation. Lancet
5:397-406
2009; 373:1808-17.
3. Poblete H. XXVII Cuenta de hemodialisis crónica (HDC) en Chile.
12. Venstrom JM, McBride MA, Rother KI et al. Survival after pancreas
Sociedad Chilena de Nefrología. Registro de Diálisis.
transplantation in patients with diabetes and preserved kidney function.
4. Encuesta Nacional de Salud 2003. Ministerio de Salud, Chile [www.
JAMA 2003; 290/21):2817-23.
minsal.cl]
13. Shapiro AM, Lakey JR, Ryan EA et al. Islet transplantation in seven
5. Morioka T, Emoto M, Tabata T et al. Glycemic control is a predictor of survival
patients with type 1 diabetes mellitus using a glucocorticoid-free regime. N
for diabetic patients on hemodiálisis. Diabetes Care 2001: 24:909-13
Engl J Med 2000; 343:230-8.
6. Lillehei RC, Simmons RL, Najarian JS et al. Pancreatic-duodenal
14. Ryan EA, Paty BW, Senior PA et al. Risks and side effects of islet
allotransplantation: experimental and clinical experience. Ann Surg 1970;
transplantation. Curr Diabetes Rep. 2004;4: 304-309.
172:405-36.
15. Ablorsu E, Ghazanfar A, Mehra S et al. Outcome of pancreas
7. Buckel E, Morales J, Aguiló J et al. Trasplante simultáneo de páncreas y
transplantation in recipients older than 50 years: a single-centre experience.
riñón. Primeros casos en Chile. Rev Med Chil 1996; 124:83-88.
Transplantation 2008; 86(11):1511-4.
8. Ojo AO, Meier-Kriesche HU, Hanson JA et al. The impact of simultaneous
pancreas-kidney
transplantation
Transplantation 2001; 71:82-90.
on
long-term
patient
survival.
El autor declara no tener conflictos de interés, en relación
a este artículo.
217
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 218 - 226]
SELECCIÓN DE RECEPTORES
PEDIÁTRICOS EN TRASPLANTE
DE RIÑÓN
SELECTION OF PEDIATRIC RENAL TRASPLANT RECIPIENTS
DRA. VIOLA M. PINTO S. (1, 2)
1. Servicio de Pediatría, Unidad de Nefrología. Hospital de Niños Dr. Exequiel González Cortés. Clínica Las Condes.
2. Departamento de Pediatría. Clínica Las Condes.
[email protected]
RESUMEN
El trasplante renal es la terapia de elección para el manejo de
la Enfermedad Renal Crónica Terminal (ERCT) en pediatría.
La evaluación previa debe ser cuidadosa, para minimizar los
riesgos del trasplante y de las condiciones que afecten la sobrevida del paciente y del injerto. El estudio comprende una
adecuada selección del donante, y una evaluación completa
del paciente, que debe considerar la etiología de la ERCT, las
infecciones e inmunizaciones que ha presentado el paciente a lo largo de su vida, así como el estado serológico para
ciertas infecciones relevantes como el CMV y EBV. El estudio
inmunológico comprende antecedentes de eventos sensibilizantes, tipificación de grupo sanguíneo y HLA, estudio de anticuerpos y pruebas cruzadas (XM), que permita predecir los
riesgos de rechazo y planificar estrategias de inmunosupresión individualizadas, de acuerdo a cada situación particular.
Se describen los nuevos métodos de estudio, en fase sólida,
de la respuesta aloinmune.
Palabras clave: Epidemiología, evaluación trasplante renal pediátrico.
SUMMARY
Kidney transplantation is the therapy of choice for
management of chronic renal disease (ESRD) in children.
The appraisal should be careful to minimize the transplant
risks and conditions that affect patient and graft survival.
The study includes an adequate selection of the donor, and
218
Artículo recibido: 26-11-09
Artículo aprobado para publicación: 14-02-10
a thorough patient evaluation, which must consider the
etiology of ESRD, infections and immunizations presented
by the patient throughout their lives, and the serologic
status for certain relevant infection, as CMV and EBV. The
immunological assesment includes accurate donor typing,
history of sensitizing events, blood group and HLA typing
and HLA antibody study and crossmatch (XM), to predict
the risk of rejection and plan individualized strategies of
immunosuppression, according to each particular situation.
Novel methods of measuring T-cell alloinmune potential are
briefly discussed.
Key Words: Epidemiology-evaluation-kidney transplantationpediatric.
introducción
La progresión de la Enfermedad renal crónica (ERC) hacia la fase terminal, es una realidad habitual e inexorable, una vez que se ha establecido
un deterioro significativo de la función renal, independiente de la causa
que la originó.
Las alternativas terapéuticas actuales en el paciente pediátrico, con
Enfermedad Renal Crónica Terminal (ERCT) incluyen tratamientos de
sustitución de la función renal, transitorios, como la diálisis, y terapias
definitivas como el Trasplante renal.
Los avances médicos y quirúrgicos, de los últimos años, han permitido
que un creciente número de niños accedan al trasplante y una mejoría
significativa en la sobrevida de pacientes e injertos (1, 2). Para la ma-
[SELECCIÓN DE RECEPTORES PEDIÁTRICOS EN TRASPLANTE DE RIÑÓN - DRA. VIOLA M. PINTO S.]
yoría de los pacientes (receptores), seleccionados en forma adecuada,
el trasplante renal mejora la calidad de vida y reduce la mortalidad,
comparado con los pacientes que se mantienen en diálisis.
Los estudios colaborativos, y los sistemas de registro, especialmente el
NAPRTCS (North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study) iniciado en el año 1987, han permitido identificar los factores que
influencian la sobrevida del trasplante pediátrico, especialmente en lo
que se refiere a utilización adecuada de diferentes inmunosupresores
para prevención del rechazo agudo y crónico, así como la profilaxis y
tratamiento de infecciones (3).
Por los resultados obtenidos con esta modalidad terapéutica, así como
por la calidad de vida obtenida, y los menores costos involucrados en
esta nueva condición, el trasplante renal es la terapia de elección para
el niño con ERCT.
Los procedimientos de sustitución renal, como la diálisis peritoneal o
hemodiálisis, son terapias transitorias en el paciente pediátrico, quien
siempre debe ser considerado un candidato para Trasplante renal (4).
Epidemiología
Los datos obtenidos a través de la encuesta nacional realizada el año
2007 por la Rama de Nefrología de la Sociedad Chilena de Pediatría,
reportan una incidencia de ERC de 10,32 pacientes por millón de habitantes <15 años y una prevalencia de 64 por millón de habitantes <15
años (5).
Las causas más frecuentes de ERCT, que llegan al trasplante, en este
grupo son:
• Hipo/displasia renal
: 26,0%
• Glomerulopatías
: 19,0%
(Glomeruloesclerosis focal y segmentaria 6%)
• Infección urinaria y Reflujo
: 16,0%
• Uropatías Obstructivas
: 14,0%
• Nefropatías Vasculares
: 8,5%
• Enfermedades hereditarias
: 7,6%
Evaluación del receptor
Haciendo las consideraciones de que cada candidato a trasplante es un
individuo diferente y que enfrenta condiciones clínicas y psicosociales
únicas, es muy difícil lograr una evaluación que cubra todas las necesidades individuales.
Sin embargo, el avance del conocimiento y la experiencia clínica, de
los diferentes grupos de trasplante, alrededor del mundo, ha permitido
trabajar en consensos, recomendaciones y Guías de Práctica Clínica, que
facilitan la evaluación de los candidatos a trasplante renal. Los futuros
candidatos deben ser cuidadosamente evaluados, con el propósito de
reducir los riesgos del receptor y corregir condiciones que afecten la
sobrevida del injerto (1, 2, 4, 6).
En ocasiones la evaluación puede ser completada antes de la falla terminal y el paciente optar por un trasplante preventivo (antes de iniciar la diálisis). Existen algunos factores adversos a la selección de esta
modalidad, como la pérdida de utilización de la función de los riñones
nativos en su máxima capacidad y la pérdida de la inmunosupresión
condicionada por la uremia, que podría teóricamente reducir el riesgo
de rechazo post trasplante. Además se ha sugerido que en estos pacientes la adherencia a la terapia inmunosupresora en el post trasplante
sería menor, por no haber experimentado la morbilidad asociada a la
diálisis, la cual es considerada como un estímulo para reforzar la adherencia. Esta desventaja, debiera tenerse presente fundamentalmente en
adolescentes (7, 8).
Sin embargo, el NAPRTCS (3) ha reportado que la sobrevida mejora
cuando el paciente es trasplantado en forma preventiva, cifra que alcanza actualmente al 25% de los pacientes que acceden por primera vez
a un trasplante, siendo más frecuente en pacientes con Donante Vivo
(DV), 34%, que Donante Cadáver (DC), 13%. A la vez la experiencia
reportada por los centros europeos de trasplante, demuestra sobrevida
para injerto renal al menos iguales que para los pacientes en diálisis. Y
recomiendan esta modalidad, en vista de los beneficios otorgados en
relación a calidad de vida y a la mayor sobrevida, a largo plazo, si se
considera que hay una menor exposición a la Insuficiencia renal y a los
efectos deletéreos de la uremia, como la hipertensión arterial asociada
(7, 8).
La evaluación inicial de un candidato para trasplante renal, debe permitir identificar las posibles barreras que permitan un trasplante exitoso.
Además debe considerar la entrega de información al paciente y/o su
grupo familiar, sobre los riesgos y beneficios del trasplante.
Existen contraindicaciones absolutas y relativas, para que un paciente
acceda a un Trasplante, que se señalan en la Tabla1.
TABLA 1. CONTRAINDICACIONES DE
TRANSPLANTE
Absolutas
Relativas
Neoplasia no controlada
Incompatibilidad ABO
Alcoholismo o drogadicción
Infección viral (VIH, VHB, VEB)
Falla multiorgánica
< 6 meses de edad
Crossmatch CDC-AHG(+)
(actual)
R. Mental severo y/o discapacidad
adicional
Factores que afectan el trasplante
Edad del receptor
La edad óptima para el trasplante en los niños pequeños, permanece
en controversia. Muchos centros han optado por esperar una edad o
un peso mínimo, basados en que historicamente los niños pequeños te-
219
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 218 - 226]
nían menor sobrevida atribuída a mayor incidencia de rechazo, función
renal retardada y complicaciones técnicas de la cirugía, que condicionan
mayor incidencia de trombosis vasculares (1, 2, 3). Actualmente, con la
mayor experiencia de los equipos médicos y mejor inmunosupresión, no
se observan diferencias significativas en la sobrevida del injerto, por lo
cual la tendencia sigue siendo trasplantar niños mayores de 1 año.(4).
El niño pequeño que sobrevive al período precoz post trasplante tiene
una mejor sobrevida que cualquier otro grupo.
sus capacidades cognitivas, también pueden evolucionar favorablemente después del trasplante, si cuentan con una red de apoyo suficiente, lo
que les proporciona una mejor calidad de vida.(2,12).
La peor sobrevida de injertos, la tienen los adolescentes, lo cual queda
evidenciado tanto en los resultados del estudio multicéntrico chileno,
como en reportes de distintos grupos extranjeros (9, 10, 11). Los adolescentes tienen una mayor incidencia de rechazo agudo tardío, consecuencia habitualmente de falta de adherencia al tratamiento. Se ha
atribuído este problema a la ausencia de supervisión paterna, conflictos
entre padres e hijos, enfermedades psiquiátricas, trastornos cognitivos
y crisis familiares entre otros. Los adolescentes deben ser activamente
involucrados en los procesos relacionados con el trasplante, y en caso de
manifestar su negativa, el trasplante debe ser postergado (1, 9).
Enfermedad renal primaria
En contraste con el adulto, las enfermedades renales primarias, responsables de la ERCT en el niño, son en su mayoría congénitas o hereditarias.
Deben ser evaluadas adecuadamente, porque pueden provocar problemas en el riñón trasplantado, disminuyendo la sobrevida del injerto.
Edad del donante
El riesgo de pérdida de injerto es mayor cuando se usan donantes cuya
edad es < de 6 años y > de 55 años, existiendo un riesgo equivalente
para ambos grupos. En la selección del donante se recomienda considerar otros factores como parear la edad, y mantener la relación peso
entre el donante y el receptor a un valor sobre 1 (1, 2).
En el pasado los niños eran seleccionados para recibir preferentemente
donantes cadavéricos < 10 años de edad (3). Estos donantes se asocian
a mala evolución, consecuencia de complicaciones técnicas, especialmente trombosis del injerto. El NAPRTCS reporta que los receptores de
donantes < 10 años ha disminuido significativamente. Los donantes
cadavéricos mayores de 50 años tampoco son recomendables para pacientes pediátricos, observándose un aumento en la incidencia de rechazo agudo, en este grupo de pacientes, lo que afecta la sobrevida del
injerto a largo plazo (1,2,12,13).
Datos publicados recientemente por OPTN/UNOS (Organ Procurement
Transplantation and Network / United Network of Organ Sharing) sugieren que el uso de riñones de Donante Vivo < 55 años, ofrece al receptor
pediátrico mejor sobrevida cuando se compara con receptores de Donante Cadavérico, incluyendo los del DC ideal (12, 13).
220
Esta condición debe ser discutida ampliamente con los padres, e incluso
solicitar ayuda al Comité de ética local, para evaluar los beneficios del
trasplante así como para garantizar la adherencia al tratamiento y un
adecuado seguimiento posterior.
Evaluación de la vía urinaria
Los candidatos a trasplante renal deben ser clasificados de acuerdo a
las alteraciones fisipatológicas y anatómicas del tracto urinario, las que
deben ser resueltas antes del trasplante (1, 13, 14). Por estos motivos la
Uretrocistografía miccional y el Estudio urodinámico son indispensables
en todo paciente con sospecha de malformación del tracto urinario. En
la Infección Urinaria recurrente asociada a Uropatía Obstructiva o Reflujo Vesicoureteral severos, puede ser necesaria la nefroureterectomía,
si bien no hay consenso sobre este punto. La presencia de los riñones
nativos y diuresis residual permiten un manejo más adecuado de los
fluídos en la etapa dialítica y en los primeros días del trasplante. Además
facilita la reparación de la vía urinaria en caso de complicaciones quirúrgicas posteriores al trasplante, como la necrosis del uréter del riñón
trasplantado (1, 2, 14).
El trasplante en una vejiga disfuncional puede llevar con frecuencia a
complicaciones urológicas, que contribuyan a una sobrevida menor del
injerto, por lo cual es muy importante realizar un estudio completo, para
definir la necesidad de ampliación vesical, reeducación vesical y/o cateterismo vesical intermitente (14, 15).
Otras situaciones en las que es pertinente, considera la nefrectomía de
los riñones nativos, previo al trasplante son: hipertensión arterial severa,
proteinuria masiva y riesgo de cáncer renal (Síndrome de Denis-Drash).
Estado neurológico y mental
La capacidad intelectual, nivel de escolaridad, el desarrollo psicomotor
y emocional tienen un impacto relevante en la sobrevida del injerto
y deben ser evaluados previamente. El déficit cognitivo o el retardo
mental no deben excluir automáticamente al paciente de un posible
trasplante (1).
Síndrome Nefrótico
La proteinuria presente en el Síndrome Nefrótico Corticorresistente (SNCR)
es un hallazgo común en la ERC y si bien tiende a disminuir en la medida
que disminuye la función renal residual, esta puede persistir incluso estando el paciente en fase terminal. La desnutrición, hipoalbuminemia, hiperlipidemia y los estados de hipercoagulabilidad asociados a esta condición
contribuyen a la trombosis del injerto, por lo cual se sugiere la nefrectomía
médica o quirúrgica, de los riñones nativos antes del trasplante. Sin embargo este concepto también es controvertido (16, 17).
La ERC se asocia con deterioro en las funciones cognitivas, que mejoran
después del trasplante. Más aún los niños con deterioro irreversible de
Recurrencia de la Enfermedad renal primaria
Se estima que la recurrencia causa un 6% de las pérdidas de injerto, aun-
[SELECCIÓN DE RECEPTORES PEDIÁTRICOS EN TRASPLANTE DE RIÑÓN - DRA. VIOLA M. PINTO S.]
que esta cifra puede estar subestimada por un número importante de rechazos y disfunciones crónicas que no son documentadas con biopsia (3).
Una de las enfermedades que presenta más comúnmente recurrencia es
la GEFS, con una incidencia de 30-40% en el primer trasplante y hasta
de 80% en segundos trasplantes. De los que recurren, 50% pierden
el injerto. La recurrencia exhibe un espectro de severidad, desde la no
función primaria hasta la proteinuria crónica, con deterioro lento y progresivo de la función renal (17).
Factores de riesgo identificados: Progresión rápida de la enfermedad a
la fase terminal (< 3años), debut en pacientes > 6 años, hipercelularidad mesangial difusa en la biopsia, nefrectomía de los riñones nativos y
terapias de inducción, en el trasplante.
La sobrevida del injerto en estos pacientes con recurrencia, es significativamente menor y se pierde el efecto beneficioso del trasplante con
DV. A pesar de ello, con la disponibilidad actual de nuevos tratamientos
preventivos y terapéuticos, la evolución es potencialmente excelente,
por lo que el trasplante DV debe ser considerado (17, 18, 19).
En la etiopatogenia de la enfermedad, se ha postulado la existencia de
un Factor de Permeabilidad (FP) circulante, el cual podría iniciar la injuria
glomerular. Esto ha sido apoyado por la efectividad de la plasmaféresis
(PP) en inducir remisión. La PF practicada en forma preventiva antes del
trasplante y después del mismo, en caso de recurrencia, ha demostrado
ser efectiva mejorando la sobrevida del injerto en aquellos que alcanzan
remisión.
También se ha observado un rol patogénico de las células B, en la generación de este FP. Este FP no ha sido bien caracterizado aún, pero se
sospecha que sería una molécula de bajo Peso Molecular, probablemente una citoquina, con estructura similar a fragmentos de Inmunoglobulina. El rituximab, anticuerpo monoclonal quimérico, anti- CD20, podría
inducir remisión a través de disminución de las células B, eliminando la
producción de Inmunoglobulinas y disminución la presentación antigénica por LB a LT. Reportes recientes muestran resultados promisorios con
esta terapia (19, 20).
En la última década, diversas mutaciones, etre ellas el gen NPHS2 que
codifica para podocina, han sido observadas en pacientes con formas
familiares y esporádicas del SNCR y se ha observado un riesgo reducido
de recurrencia en portadores de dos mutaciones patogénicas del gen.
Esto plantea la necesidad de practicar este estudio en todos los pacientes con GEFS, corticorresistentes y ciclosporina resistentes, para establecer riesgo de recurrencia, pronóstico y conductas terapéuticas (17, 18).
El Síndrome Nefrótico congénito (mutación en el gen NPHS1 que codifica para nefrina), presenta recurrencia hasta en un 25% de los casos.
La recurrencia del Síndrome Hemolítico Urémico se reporta en un 8.2%
de los pacientes y no se ha demostrado asociación con inmunosupresores inhibidores de la calcineurina (21).
La recurrencia de la nefropatía por Ig A, es frecuente en el post trasplante. En los centros que realizan biopsias renales de protocolo, alcanza a
50-60% de recurrencia histológica. La incidencia estimada de pérdida
del injerto, a 10 años, alcanza 9,7%.
Otras glomerulopatías que pueden recurrir en el post trasplante son
Schonlein Henoch y glomerulonefritis mesangiocapilar (21).
Enfermedad maligna preexistente
Pacientes portadores de neoplasia con riesgo vital, pero que potencialmente están curados, pueden ser candidatos para trasplante, transcurrido un intervalo apropiado. El tumor de Wilms es la neoplasia que con
mayor frecuencia causa enfermedad renal crónica en el niño, afectando
a 1:10.000 niños, pudiendo ser bilateral en un 5-7% de ellos (1, 3, 22).
El reporte del NAPRTCS 2005, muestra que los pacientes trasplantados
en un período ≤1 año después del tratamiento quimioterápico tienen
recurrencia o metástasis en 47%, comparado con 0% en aquellos que
esperaron entre 1-2 años para trasplantarse (3, 22). La causa de recurrencia son las metástasis o la remoción incompleta del tumor. Las
metástasis pulmonares a diferencia de las abdominales, no parecen
aumentar la mortalidad o el riesgo de recurrencia. La recomendación
actual apoya un período de 1-2 años, post quimioterapia, para acceder
al trasplante. En este grupo la sobrevida observada es comparable a la
de otras patologías (22).
Infecciones
La relación entre dosis de inmunosupresión e infección ha sido bien documentada. Por estos motivos, cuando sea posible, todas las infecciones
deben ser erradicadas, antes del trasplante (1, 2, 3, 13, 23, 24). Uno de
los principales propósitos de la evaluación previa, es eliminar las infecciones que puedan persistir post trasplante y poner en riesgo la vida del
receptor. En las primeras etapas del trasplante se requiere inmunosupresión máxima, motivo por el cual el trasplante está contraindicado en
todo paciente portador de una infección activa y se recomienda un plazo
de espera de 15 días, después de controlada la infección.
Las infecciones virales son de ocurrencia habitual en los niños, por lo
cual es muy importante en todo candidato a trasplante conocer el estado previo de exposición a virus así como las vacunas recibidas, y cuando
sea posible vacunarlos contra las infecciones más prevalentes. Muchos
pacientes pediátricos no han estado expuestos a virus, especialmente de
la familia de los herpes virus (varicela zoster, herpes simple, citomegalovirus, Epstein-Barr virus) lo que condiciona gran riesgo de morbimortalidad (23, 24).
El citomegalovirus (CMV) es considerado el patógeno oportunista más
frecuente y está asociado con morbimortalidad significativa. Este patógeno se caracteriza por desarrollar estrategias que le permiten evadir
la respuesta inmune, permaneciendo en forma latente en el individuo,
pudiendo reactivarse en casos de inmunosupresión. La infección se manifiesta generalmente durante los primeros 6 meses post trasplante. Dependiendo del estado serológico del receptor puede presentarse como
221
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 218 - 226]
una primo infección o una reactivación, que cause efectos directos como
un Síndrome viral agudo, afección de distintos órganos como neumonitis,
hepatitis, nefritis o enterocolitis. También puede causar efectos indirectos
como rechazo, riesgo de enfermedad linfoproliferativa e incluso muerte.
La incidencia de infección es 3 veces mayor en donante sero(+)/receptor
sero(-). Por estos motivos el conocimiento del estado serológico donante/
receptor es importante para definir las estrategias de profilaxis y vigilancia
post trasplante. Más aún cuando se utilizan esquemas inmunosupresores
potentes, los cuales aumentan el riesgo de enfermedad invasiva (23, 24).
El virus de Epstein-Barr (EBV) está asociado a Enfermedad Linfoproliferativa Post Trasplante (PTLD). La prevalencia varía según el órgano
trasplantado, siendo para el riñón de 1.2 a 9% (3, 4). Los receptores
que no han tenido exposición previa al virus (serología negativa), como
lo son habitualmente los pacientes pediátricos, están en gran riesgo de
desarrollar un PTLD. El tipo y la intensidad de las terapias inmunosupresoras actuales, son factores de riesgo independiente. Con el uso de anticuerpos antitimocitos (ATG), los pacientes son incapaces de iniciar una
respuesta citotóxica específica contra el EBV. Por estos motivos conocer
la condición serológica previa al trasplante y la vigilancia, midiendo la
carga viral, permite identificar grupos de riesgo y desarrollar estrategias
de prevención (23).
Inmunizaciones
Los pacientes con ERC presentan una respuesta inmunológica alterada. El
compromiso inmunológico se acentúa con el deterioro de la función renal
presentando una respuesta variable a las inmunizaciones, en cualquiera
de los modos de sustitución renal, hemodiálisis, peritoneodiálisis o trasplante renal, por lo que se recomienda la vacunación en etapas precoces
de la ERC. Sin embargo, esto no siempre es posible, por lo cual a veces es
necesario vacunar después del trasplante (1, 2, 4, 13, 23, 25).
Las recomendaciones para pacientes pediátricos candidatos a trasplante
de órganos, se observan en la Tabla 2.
Factores que afectan la sobreviva del injerto
SELECCIÓN DEL DONANTE
Donante vivo. La selección del donante es un factor clave en el éxito
del trasplante.
Los resultados del trasplante renal en término de sobrevida del injerto,
con donante Vivo (DV) son superiores a corto y largo plazo. Esta diferencia se ha hecho menos notoria en la última década, probablemente
relacionado con los nuevos esquemas inmunosupresores (1, 2, 3, 4, 12,
13, 26). Las ventajas que ofrece un DV son:
- Menor tiempo de espera para trasplante.
- Menor tiempo en diálisis o sin diálisis previa.
- Mejores condiciones al momento de la cirugía.
- Mejor compatibilidad HLA.
TABLA 2. INMUNIZACIONES
222
VACUNA
EDAD
DOSIS
RECOMENDACIÓN
BCG
R.N.
1
No en inmunosuprimidos
DPT
Esquema habitual en< 7 años
5
DT
Desde los 7 años
1
Polio
Esquema habitual
5
No en inmunosuprimidos
Polio inactivada
Esquema habitual
5
En inmunosuprimidos y contactos
Haemophilus influenza b
Esquema habitual
3
Influenza
> 6 meses
1 (c/vacuna previa)
1 vez al año
2 (s/vacuna previa)
otoño
Neumocócica conjugada
< 2 años
4
Neumocócica polisacárida
> 2 años
1
Revacunar c/2-3 años, Medir niveles Ac
Hepatitis B
Desde R.N.
3
Serología previa y Anual. Repetir dosis con títulos <10 mIU/ml
Hepatitis A
> 2 años
2
En etapa precoz
Trivírica
Esquema habitual
1
No en inmunosuprimidos
Varicela
1 a < 13 años
2
No en inmunosuprimidos
Varicela
> 13 años
2
No en inmunosuprimidos
[SELECCIÓN DE RECEPTORES PEDIÁTRICOS EN TRASPLANTE DE RIÑÓN - DRA. VIOLA M. PINTO S.]
- Minimiza el riesgo de la función renal retardada.
- Mejores resultados a corto y largo plazo.
- Programar terapias específicas en caso de pacientes sensiblizados.
En la Tabla 3 se señalan las contraindicaciones a la donación de vivo.
Donante cadáver. Se considera potencial donante a todo paciente
en estado de muerte cerebral por traumatismo encefalocraneano, accidente vascular encefálico, anoxia o tumor benigno no metastizante. Los
principales factores que influyen en la sobrevida del injerto son: edad
del donante, tiempo isquemia fría (función renal retardada), compatiblidad HLA (1, 2, 13, 26).
En la Tabla 4 se señalan las contraindicaciones a la donación de cadáver.
Estudio Inmunológico
Antes de la realización del trasplante se debe realizar una evaluación
inmunológica completa del donante y receptor. Esta evaluación com-
TABLA 3. CONTRAINDICACIONES A LA
DONACIÓN DE VIVO
Absolutas
Relativas
Edad < 18 años
Edad > 55 años
Diabetes
Alteraciones anatómicas del riñón
Proteinuria (> 300 mg/24 hrs.)
Hipertensión arterial
Filtración glomerular anormal
Obesidad
(Clearence de creatinina <75 ml/min) Trastorno psiquiátrico
Antecedentes de tromboembolismo Hematuria
Enfermedad médica significativa
Historia de nefrolitiasis bilateral
TABLA 4. CONTRAINDICACIONES A LA
DONACIÓN DE CADáVER
Absolutas
Relativas
VIH(+)
Edad <5 y > 55 años
VHB (+)
VHC (+)
Sepsis / Falla multiorgánica
Hipertensión arterial
Neoplasia potencialmente metastásica
Diabetes mellitus
Enfermedad renal crónica
Insuficiencia renal aguda
Isquemia fría prolongada
prende grupo sanguíneo, tipificación HLA, detección de anticuerpos
circulantes y pruebas cruzadas (1, 2, 3, 13). La historia de transfusiones
sanguíneas es un antecedente que no debe ser olvidado (27). El propósito del estudio es proporcionar al receptor conocimiento y garantía
del riesgo inmunológico, con el cual se verá enfrentado, respecto a la
selección de un determinado donante.
Las técnicas utilizadas para tipificar los antígenos HLA y la detección de
anticuerpos, han mejorado en sensibilidad y especificidad, permitiendo
actualmente ser un muy buen complemento de la evaluación clínica.
Transfusiones sanguíneas. La frecuencia de transfusiones sanguíneas a los pacientes con ERCT ha disminuído dramáticamente con
la disponibilidad de Eritropoyetina y Fierro EV. El efecto inmunomodulador de las transfusiones es controvertido y no se ha observado
beneficio a largo plazo en la sobrevida del injerto en pacientes que
reciben transfusiones pre trasplante (2 ,3, 4, 27). Existe además el
riesgo de sensibilizar al paciente, a través de la producción de anticuerpos específicos contra antígenos HLA, que dificulten el trasplante.
Los pacientes que reciben más de 5 transfusiones tienen más riesgo
de necrosis tubular aguda, rechazo y deterioro del injerto, por lo cual
deben evitarse.
Compatiblidad de grupo sanguíneo. Históricamente el sistema de
grupos sanguíneos ABO ha representado una barrera mayor al trasplante de órganos sólidos, no así la compatibildad Rh, cuyo rol antigénico es
mínimo. Los antígenos ABO están expresados en forma variable en casi
todos los tejidos del organismo y se producen anticuerpos IgG e IgM,
independientes de células T, contra los antígenos A y/o B, no presentes
en el receptor, condicionando el riesgo de rechazo agudo mediado por
anticuerpos (1, 2, 27, 28).
Actualmente considerando la escasez de donantes cadavéricos, el trasplante renal ABO incompatible ha sido considerado una alternativa válida, también para el paciente pediátrico, especialmente con DV. Han sido
publicados, recientemente, reportes de trasplantes exitosos cruzando la
barrera del grupo sanguíneo, tratando previamente al paciente con Plasmaféresis e Inmunoglobulina EV (28).
El registro de NAPRTCS 2008, reporta 54 pacientes (0.5%) trasplantados a través de la barrera de compatibilidad ABO (3). En este pequeño grupo, pareciera ser que los títulos bajos de anticuerpos, especialmente anti-A, en receptores O, están asociados a evolución favorable.
Particularmente el grupo sanguíneo A2, tiene diferencias cualitativas y
cuantitativas en su expresión, que resultan ser menos antigénicos y se
expresan a títulos más bajos.
Complejo mayor de histocompatibilidad
Se ubica en el brazo corto del cromosoma 6, y está constituido por
un grupo de genes estrechamente relacionados, que contienen la base
estructural de los antígenos del trasplante y otros múltiples genes que
regulan la respuesta inmune. Puede ser dividido en tres regiones, de
223
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 218 - 226]
las cuales las clase I y clase II, contienen los locus para los antígenos
de histocompatibildad humanos o antígenos HLA (Human Leucocyte
Antigen). Los genes de la región de clase I, codifican las cadenas α de
los antígenos clase I, HLA-A, B y C, y están presentes en la superficie
de todas las células nucleadas. Los genes de la región de clase II son
más complejos, e incluyen cadenas α y β de las moléculas de clase II,
HLA-DP, DN, DO, DQ y un número variable de genes DR, dependiendo
del haplotipo. Se encuentran en los macrófagos, monocitos, linfocitos B
y algunos linfocitos T activados. Una de las características peculiares del
sistema HLA, es que cada locus puede estar representado por un gran
número de alelos, por lo que la combinación aleatoria de ellos puede
derivar en millones de fenotipos distintos (29, 30, 31).
El principal gatillador de la respuesta aloinmune, en el trasplante de
órganos sólidos, es el reconocimiento por parte del linfocito T, de lo
antígenos HLA extraños.
El estudio HLA se puede realizar por métodos serológicos (citotoxicidad
dependiente de complemento) o moleculares.
Los métodos serológicos, requieren sueros que contengan anticuerpos
bien identificados, contra una amplia variedad de especificidades HLA.
Los linfocitos del paciente se hacen reaccionar con distintos sueros, en
presencia de complemento y colorante vital. Si los linfocitos tienen antígenos en su superficie, para los anticuerpos que están contenidos en
el suero, se produce reacción, activación de complemento y lisis celular,
que se evidencia por la entrada del colorante a la célula. Estos se visualizan a través de microscopio de fase contrastada. La ventaja del método
serológico, es su rapidez, por lo cual es útil para tipificar donantes cadavéricos. Sin embargo puede ser difícil identificar todos los alelos HLA,
porque se requieren sueros que contengan la suficiente cantidad de
especificidades, lo que no siempre está disponible (30, 31).
Los métodos moleculares son más específicos, utilizan sondas con secuencia específica del ADN, oligonucleótidos (SSOP) o incluyendo métodos de PCR primer específicos (SSP). Permiten identificar en forma más
precisa los distintos alelos HLA, identificando así las diferencias entre
donante y receptor (30).
La caracterización del tipo de HLA, varía dependiendo del método utilizado. Es importante considerar esta situación porque si bien en general existe correspondencia entre los métodos serológico y molecular,
pueden haber ciertas incongruencias. El desconocimiento de ello, puede
derivar en la no identificación de anticuerpos anti-HLA específicos.
Anticuerpos circulantes (PRA)
Se determinan periódicamente en el suero de receptores de trasplante DC, la presencia de anticuerpos anti-HLA, reactivos contra un panel
de linfocitos representativos de la población, a través de técnicas de
citotoxicidad dependiente de complemento. Se expresa en % y refleja
el número de donantes contra los que reacciona el suero del receptor.
La desventaja es que requiere un gran panel de linfocitos viables (1, 2,
3, 29).
224
La presencia de anticuerpos anti-HLA es consecuencia habitualmente de
transfusiones sanguíneas, trasplantes previos fracasados o embarazos.
De acuerdo al % de anticuerpos detectados, se ha considerado clásicamente al receptor como: sensibilizado (10-49% ) o Hipersensibilizado
(≥ 50%). Actualmente existe debate en relación a la cifra o % de PRA
que debe se considerado de alto riesgo.
Las nuevas técnicas, para detectar anticuerpos han permitido investigar
la presencia de anticuerpos específicos anti-HLA, no anti-HLA y discriminar si estos son anticuerpos donante-específicos (DSA). Con la identificación precisa de las especificidades de anticuerpos, está claro que es
la especificidad y no el % de PRA, lo que define el riesgo clínico. Incluso
un título bajo de anticuerpos puede representar un riesgo significativo,
si son donante específicos. Esto entrega una información esencial para
facilitar el trasplante, especialmente en pacientes sensibilizados. Permite
categorizar el riesgo de los pacientes y adoptar estrategias preventivas,
como inmunosupresión más agresiva, plasmaféresis y/o inmunoglobulina EV, para minimizar el riesgo de un rechazo agudo mediado por anticuerpos (29, 30, 31).
Los pacientes hipersensibilizados tienen un acceso limitado a trasplante
renal, y alto riesgo de fracaso en nuevos trasplantes.
Cross match o pruebas cruzadas (XM)
El propósito de este examen es detectar la presencia, en el receptor, de
anticuerpos específicos contra los antígenos HLA del donante, y debe
ser realizada obligatoriamente antes del trasplante.
Patel y Terasaki en la década de los 60, pusieron los límites para la
aceptación de un trasplante, definiendo que un XM(+) por citotoxicidad, entre las células del donante y el suero del receptor, era una
contraindicación para el trasplante. El estudio original tenía un 4% de
falsos negativos y un 20% de falsos positivos, demostrando que este
examen no es lo suficientemente sensible ni específico (31).
El paradigma de no cruzar la barrera de un XM positivo, fue modificado cuando se reconoció que los XM (+) por citotoxicidad, resultantes
de anticuerpos no HLA (ej. autoanticuerpos), no tenían impacto en la
sobrevida del injerto, y podían ser ignorados en forma segura. Posteriormente hubo observaciones crecientes de que los anticuerpos anti-HLA
fijadores de complemento, no detectables por técnicas de citotoxicidad,
eran clínicamente relevantes. Estas observaciones y la necesidad de distinguir en forma precisa los anticuerpos HLA de los no-HLA, llevaron a
desarrollar técnicas más sensibles para detectar anticuerpos, que están
en uso actualmente e incluyen:
- CDC-AHG (citotoxicidad enriquecida con antiglobulina humana). Se administra una antiglobulina humana, fijadora de complemento,
que se une a cualquier DSA ubicado en la superficie del linfocito, mejorando la sensibilidad del método.
- Sistemas de detección de anticuerpos en Fase Sólida (SPADS),
que utilizan sólo moléculas HLA solubles o recombinantes, a diferencia
[SELECCIÓN DE RECEPTORES PEDIÁTRICOS EN TRASPLANTE DE RIÑÓN - DRA. VIOLA M. PINTO S.]
de los linfocitos, que contienen moléculas HLA y no-HLA. Estos métodos
incluyen Citometría de Flujo (FC), y métodos por Luminex (panel de anticuerpos reactivos por flujo/xMAP multibeads based technology).
- El FCXM (crossmatch por citometría de flujo) permite detectar
DSA pero en vez de complemento, utiliza un anticuerpo fluorescente
contra Ig G humana. Cuando se hace pasar por el citómetro de flujo, los
DSA pueden ser detectados a títulos muy bajos, medidos por la fluorescencia emitida, comparado con un control negativo.
- La técnica de Luminex, utiliza moléculas HLA del donante, solubles
que se unen a fase sólida. Luego se adiciona un anticuerpo anti Ig G
humana, conjugado con una enzima, que reacciona con anticuerpos Ig G,
unidos a las moléculas HLA del donante, produciendo una cambio de color, el cual se detecta por un luminómetro. Sólo detecta anticuerpos HLA.
Estos nuevos métodos han permitido detectar gran cantidad y espe-
cificidad de anticuerpos anti-HLA, con un alto grado de sensiblidad y
seguridad. La detección de estos alo-anticuerpos, tiene actualmente una
relevancia aún desconocida, pero ha permitido una mejor selección de
los donantes.
Es actualmente aconsejable utilizar las distintas técnicas, para minimizar
el riesgo.
Una vez completada la evaluación del donante y receptor, y teniendo
como último examen un XM, se puede proceder a realizar el trasplante
renal (29, 30, 31).
Los pacientes con XM(+) por cualquiera de las técnicas actualmente en
uso, CDC o FC, deben ser valorados en su riesgo inmunológico, antes
de decidir el trasplante y adoptar las medidas necesarias para minimizar
los riesgos (Tabla 5).
TABLA 5. DIFERENCIAS DE LOS DISTINTOS MÉTODOS DE ESTUDIO ANTICUERPOS
Anticuerpo identificado
Método estudio por citotoxicidad
Método de estudio en Fase sólida
Ac HLA Clase I
Sí
Sí
Ac HLA Clase II
Sí (con LB)
Sí
Ac no-HLA
Sí
No
Ac Ig M
Sí (con DTT)
No
Títulos bajos de Ac
No
Sí
Especificidad Ac
No
Sí (perlas Ag single)
Ac no fijadores de C`
No
Sí
Ac anticuerpo, Ag antígeno (31)
REFERENCIAS BIBLIOGRáFICAS
1. Kasiske B. L, Cangro Ch B, Hariharan S, Hricik D E, Kerman R H, Roth D, et
3. North American Pediatric Renal Trails and Collaborative Studies
al. MR for the American Society of Transplantation. The Evaluation of Renal
(NAPRTCS), 2008 Annual Report.
Transplant Candidates: Clinical Practice Guidelines. Am J Transpl 2001;Suppl
4. Benfield M. Current status of kidney transplant: update 2003.Pediatr Clin
1:Vol2:5-95.
N Am 2003;50:1301-1334.
2. Hillerman W, Russell C, Barry D et al. Evaluation guidelines for adult
5. Registro Enfermedad Renal Crónica, Rama Nefrología, Sociedad Chilena
and pediatric kidney transplant programs: the Missouri experience. Prog
de Pediatría, presentado en Congreso Conjunto de las Sociedades de
Transplant 2002 Mar;12(1):30-5.
Nefrología, Hipertensión y Trasplante, Pucón 1-4 Octubre, 2008.
225
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 218 - 226]
6. Wray J. The role of the Psychosocial Team in Decision-Making around
19. Nakayama M, Kamei K, Nozu K, Matsuoka K, Nakagawa A, Sako M
Transplantation: The good, the Bad or the Necessity. UCL Insitute of Child
et al. Rituximab for refractory focal segmental glomerulosclerosis. Pediatr
Health and Great Ormond Street Hospital NHS Trust. Post graduate course,
Nephrol,2008;23:481-485.
5th Congress of the International Pediatric Transplant Association, April 18-
20. Pescovitz M, Book B and Sidner R. Resolution of Recurrent Focal
21 Istanbul, Turkey.
Segmental Glomerulosclerosis proteinuria after rituximab treatment. N Engl
7. Cransberg K, Smits JM, Offner G, Nauta J, Persjin G. Kidney Transplantation
J Med 2006, May 4,354;18:1961-1962.
Without Prior Dialysis in Children: The Eurotransplant Experience. Am J
21. Choy BY, Chan TM and Lai KN. Recurrent Glomerulonephritis after
Transplant 2006;6:1858-1864.
kidney transplantation. Am J Transplant 2006;6:2535-2542.
8. Vats A, Donaldson L, Fine R, Chavers B. Pretransplant dialysis status and
22. Kilt-van Holthe J, Ho PL, Stablein D, Harmon WE, Baum MA. Outcome of
outcome of renal transplantation in North American children: a NAPRTCS
renal transplantation for Wilm`s tumor and Denys-Drash syndrome: A report
Study. North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study.
of the North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study. Pediatr
Transplantation 2000 Apr 15;69(7):1414-9.
Transplant 2005;9:305-310.
9. Fine R.N, Becker Y, De Geest S, Eisen H, Ettenger R, Evans R et al.
23. Avery R K. and Ljungman P. Prophylactic Measures in Solid-Organ
Nonadherence Consensus Conference Summary Report. Am J Transpl
Recipient before Transplantation. CID 2001:39(Suppl 1)S15-S21.
2009;9:35-41.
24. Hartmann A, Sagedal S, Hjelmesœth J. The natural course of
10. Dobbles F, Van Damme-Lombaerts R, Vanhaecke J, De Geest S. Growing
Cytomegalovirus infection and Disease in renal transplant recipient.
pains: Non-adherence with the immunosuppressive regimen in adolescent
Transplantation 2006 Jul 27;82(2S):S15-S17.
transplant recipients. Pediatr Transplant 2005;9:381-390.
25. Janus N, Vacher L-V, Karie S, Ledneva E and Deray G. Vaccination and
11.- Rosati P, Pinto V, Delucchi A, Salas P, Cano F, Zambrano P et al.Pediatric
chronic kidney disease. Nephro Dial Transplant 2008;23:800-807.
Renal Transplantation: 13 Years of Experience-Report From The Chilean
26. Meier-Kriesche HU, Kaplan B. Waiting time on dialysis as the strongest
Cooperative Multicenter Group, Transplantation Proceedings, 37; 1569-
modifiable risk factor for renal transplant outcomes: a paired donor kidney
1573, 2005.
analysis. Transplantation 2002;74:1377-81.
12. EBPG Expert Group on Renal Transplantation. European best practice
27. Chavers B, Sullivan E, TejaniA, Harmon W. Pre-transplant blood
guidelines for renal transplantation. Section IV:Long-term management of
transfusion and renal allograft outcome: a report of the North American
the transplant recipient. IV.11 Paediatrics(specific problems) Nephrol Dial
Pediatric Renal Transplant Cooperative Study. Pediatr Transplant 1997
Transplant 2002;17 Suppl 4:55-8.
Aug;1(1):22-8.
13. Ghio L, Garavaglia R. Renal transplantation in the pediatric age. Minerva
28. Shishido S and Hasegawa A. Current status of ABO-incompatible kidney
Pediatr 2003 Apr;55(2):103-8.
transplantation in children. Pediatr Transplantation 2005;9:148-154.
14. Hatch D, Koyle M, Baskin L et al. Kidney transplantation in children
29. The British Transplantation Society. Guidelines for antibody incompatible
with urinary diversion or bladder augmentation. J Urol 2001 Jun;165(6 Pt
Transplantation. September 2006.
2):2265-8.
30. Gupta A, Sinnott P. Clinical relevance of pretransplant human leucocyte
15. Adams J, Mehls O, Wiesel M. Pediatric renal transplantation and the
antigen donor- specific antibodies in renal patients waiting for a transplant:
dysfunctional bladder. Transpl Int 2004 Nov;17(10):596-602.
A risk factor. Hum Immunol 2009; 70:618-622.
16. Kim M, Harmon W. Congenital Nephrotic Syndrome: preemptive
31. Tinckam K. Histocompatiblity methods Transplantation Reviews 23
bilateral nephrectomy and dialysis before renal transplantation. J Am Soc
(2009)80-93.
Nephrol 1992;3:260-3.
17. Fine R. Recurrence of nephrotic syndrome/focal segmental
glomerulosclerosis following renal transplantation in children. Pediatr
Nephrol 2007;22:496-502.
18. Burgess E. Management of focal segmental glomerulosclerosis: evidence
based recommendations. Kidney Int 1999;55 (Suppl 70):S26-S32.
226
La autora declara no tener conflictos de interés, en relación
a este artículo.
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 227 - 237]
MONITOREO INMUNOLÓGICO:
EL COMIENZO DE UNA NUEVA ERA
EN TRASPLANTES
INMUNE MONITORING: THE START OF A NEW AGE IN TRANSPLANTATION
DR. JUAN ALBERTO FIERRO C. (1).
1. Unidad de Nefrología, Departamento de Medicina Interna. Clínica Las Condes.
[email protected]
RESUMEN
La necesidad de ajustar la inmunosupresión en forma individualizada ha estimulado la emergencia de técnicas que permiten predecir eventos clínicos como rechazo agudo o tolerancia. Esta revisión analiza, considerando principalmente el
trasplante renal, las limitantes actuales de la inmunosupresión para concluir que una terapia individualizada permitiría
mejorar la sobrevida de pacientes y órganos trasplantados
en el largo plazo. En segundo lugar describe los métodos
diagnósticos que en forma más consistente han demostrado
tener valor predictivo con importancia clínica. Entre ellos se
cuentan ensayos funcionales, determinación de anticuerpos
específicos y linfocitos reactivos contra el donante, así como
el análisis de marcadores a nivel de proteínas o genómicos.
Los avances logrados auguran el comienzo de una nueva era
en trasplantes.
immunosupression to the particular needs of each individual
patient. The requirement to optimize immunosupression
makes necessary to improve the immunologic assessment
and therefore has promoted the development of new
immunological diagnostic tools.
This review addresses first the need to tailor immunosupression,
and then focuses in the value of anti HLA antibodies,
alloreactive T cells, phenotypic analysis of lymphocytes and
cytokines, repertoire analysis and genetic approaches, as well
as in vivo studies.
Further validation and standardization of these tests are
needed in order to enter the routine clinical practice.
Accomplishment of these goals would signal the beginning
of a new era in transplantation.
Key Words: Transplantation monitoring, antobodies.
Palabras clave: Monitoreo inmunológico, anticuerpos.
SUMMARY
Organ transplantation is often related to higher survival and
lower morbidity than conservative treatments. Nevertheless,
survival and morbidity could be optimized tailoring the
Artículo recibido: 29-07-09
Artículo aprobado para publicación: 29-12-09
INTRODUCCIÓN
El trasplante renal se ha convertido en una terapia muy exitosa en el
sentido que se relaciona tanto con una mayor sobrevida como con
una mejor calidad de vida. A pesar de ello el trasplante renal tiene
limitaciones, como la falta de órganos y la pérdida de injertos en el
largo plazo.
227
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 227 - 237]
A pesar de la elevada sobrevida de injertos y pacientes en el corto plazo, la sobrevida en el largo plazo no ha mejorado en la misma medida.
La pérdida de injertos en el largo plazo contribuye a aumentar la brecha entre oferta y demanda, aumentando la demanda por segundos o
terceros trasplantes. Esta revisión tiene por objeto entregar una visión
de las principales causas de pérdida de trasplantes renales en el largo
plazo y de cómo el mejor monitoreo inmunológico puede contribuir a
mejorar los resultados. Es oportuno destacar que los trasplantes de
diversos órganos tienen características comunes y características que
son específicas para cada órgano. De ello se deduce que los marcadores con valor diagnóstico pueden variar dependiendo del órgano
trasplantado. Una revisión más detallada en referencia a marcadores
de tolerancia para los diversos órganos se encuentra en el trabajo de
Turka LA y Lechler RI (1).
La principal causa de mortalidad es enfermedad cardiovascular, seguido
de enfermedades infecciosas y neoplasias (Figura 3) lo que guarda relación con efectos colaterales del tratamiento inmunosupresor.
Los medicamentos anticalcineurínicos (ciclosporina, tacrolimus) han
significado un enorme progreso en la reducción de los episodios de
rechazo agudo. Sin embargo también se relacionan con una mayor
incidencia de enfermedad cardiovascular, neoplasias, infecciones y
FIGURA 2. SOBREVIDA AJUSTADA DEL
TRASPLANTE RENAL A LOS 5 AÑOS.
100
Sobrevida de injertos a corto y largo plazo
Diversos factores han contribuido a mejorar sustantivamente el pronóstico del trasplante renal. En la década de 1980 fue la introducción de la
ciclosporina, en la década de 1990 la introducción de nuevos antivirales
y antifúngicos y desde los finales de esa misma década la introducción
de la rapamicina, el alemtuzumab y el rituximab. Ello se ha traducido en
una sobrevida de órganos y pacientes superior al 90% en el primer año
de trasplante (Figura 1).
En el mediano y largo plazo el pronóstico registra también una mejoría.
Sin embargo, esta mejoría no alcanza la misma proporción que en el
corto plazo (Figura 2) y contribuye substancialmente a la lista de espera
(2). Este fenómeno tiene dos componentes. Por un lado, la mortalidad
de pacientes con injerto funcionando y por otro lado la pérdida de función del riñón trasplantado.
90
80
70
%
60
50
40
30
20
10
1982
1986
1990
1994
1998
Deceased donor
Living donor
USRDS 2005 Annual Data Report: NIH and NIDDK, Bethesda, MD, 2005.
FIGURA 1.
FIGURA 3. CAUSAS DE MORTALIDAD CON
INJERTO FUNCIONANTE, EN FUNCIÓN DEL
TIEMPO TRANSCURRIDO DESPUÉS DEL
TRASPLANTE
100
90
80
60
50
40
30
20
10
1982
1986
1990
1994
1998
2002
Deceased donor
Living donor
La sobrevida de trasplante renal al primer año ha mejorado en forma continua.
USRDS 2005 Annual Data Report: NIH and NIDDK, Bethesda, MD, 2005.
228
Deaths/100 pt yrs w/functioning grant
70
%
Months post-trasplant (4-month intervals)
USRDS 2005 Annual Data Report: NIH and NIDDK, Bethesda, MD, 2005.
[MONITOREO INMUNOLÓGICO: EL COMIENZO DE UNA NUEVA ERA EN TRASPLANTES - DR. JUAN ALBERTO FIERRO C]
disfunción del injerto en el largo plazo (3). Los esteroides se utilizan
actualmente en dosis muy bajas o se suspenden del todo por su perfil
de efectos colaterales. Los inhibidores de la proliferación (azatioprina,
micofenolato mofetil o sódico) y los inhibidores mTOR (rapamicina
o sirolimus y everolimus) tienen también efectos colaterales significativos que pueden limitar tanto la esperanza de vida como la vida
media del trasplante. Por lo tanto, el óptimo sería tener elementos de
laboratorio que permitan modular la inmunosupresión en forma individual para evitar tanto fenómenos de rechazo inmunológico como
sus efectos colaterales.
Las causas específicas de pérdida del injerto se señalan en la Tabla
1. Entre ellas, la más frecuente es la “nefropatía crónica del injerto”.
Esta corresponde al cuadro histológico de atrofia tubular, fibrosis intersticial y obsolescencia glomerular. Sus causas son complejas y no
se encuentran plenamente esclarecidas (4). Juegan un rol muy importante la edad del donante y del receptor, la causa del fallecimiento,
la isquemia fría, la compatibilidad, la ocurrencia de rechazo agudo,
la intensidad de características de la inmunosupresión. También juegan un rol importante otros fenómenos como la posible existencia
de hipertensión arterial, dislipidemia y, diabetes mellitus. Cualquiera
sean las causas, cuando la nefropatía crónica del injerto es detectada
por elementos clínicos, ya es irreversible. De allí emanan los esfuerzos
dirigidos a prevenir la nefropatía crónica del injerto y a encontrar elementos clínicos y de laboratorio que permitan predecir su aparición
en el futuro.
TABLA 1. diagnóstico diferencial de la
disfunción del riñón trasplantado
1- Nefrotóxicos
2- Nefropatía crónica del injerto
-Daño túbulo-intersticial esclerosante inespecífico
-Rechazo celular crónico
-Rechazo humoral crónico
-Nefrotoxicidad por anticalcineurínicos
-Glomerulopatía del trasplante
3- Rechazo agudo tardío y recurrente
-Falta de adherencia
Instrumentos tradicionales para la evaluación
funcional del trasplante
Los instrumentos tradicionales no invasivos como la creatinina o la
medición de la filtración glomerular son claramente elementos tardíos, que solamente reflejan el daño ya producido. Los estudios de
correlación entre biopsias realizadas regularmente en un protocolo de
estudio y la filtración glomerular medida por la creatinina plasmática
y métodos cintigráficos ilustran claramente esta afirmación. En el estudio del grupo de Sydney (5) la filtración glomerular alcanza su mejor
nivel a los 6 meses con 60 ml/min. Luego, esta hiperfiltración inicial
inicia un descenso en paralelo con alteraciones histológicas. Estas
consisten en fibrosis intersticial, atrofia tubular, hialinosis arteriolar.
Si existe rechazo subclínico este sólo puede observarse en biopsias
de protocolo. En este estudio la creatinina sólo registra un alza clínicamente evidente cuando la filtración glomerular alcanza valores de
30 ml/min. (Figura 4). En ese momento en la histología ya se observan alteraciones avanzadas, que incluyen la obsolescencia glomerular.
Desde ese momento en adelante, la progresión hacia la insuficiencia
renal es una realidad inevitable.
La ecotomografía doppler del riñón trasplantado puede prestar cierta
ayuda en el monitoreo. Por un lado es útil para diagnosticar colecciones y obstrucción del flujo urinario. Por otro lado se ha visto que
índices de resistencia mayores a 0.8 se correlacionan con un pronóstico más limitado (6). Ello permite identificar pacientes con riesgo
muy elevado de pérdida del injerto. Sin embargo, el examen carece
de la sensibilidad necesaria para detectar una nefropatía inicial, leve
o moderada.
La biopsia renal constituye actualmente el método de referencia para
monitorizar la evolución del trasplante. La utilización de agujas automáticas más finas y el apoyo in situ de la ecotomografía han permitido
bajar la frecuencia de complicaciones mayores (transfusiones de sangre
o intervenciones) en pacientes trasplantados a menos del 1% (7, 8).
Por esa razón la biopsia renal se ha convertido en un método prácticamente de rutina en el seguimiento de los pacientes trasplantados. Se
trata sin embargo de un método invasivo que tiene morbilidad y costos
relacionados. Por último, a pesar de ser el mejor método disponible
todavía está lejos de ser perfecto. Entre sus limitantes se cuenta el
requerimiento de alta especialización para la interpretación correcta
de los resultados. Por otro lado aún cuando la información morfológica es bastante detallada, la información referida a la funcionalidad
es limitada.
-Latrogénico/inmunológico
4- Infecciones:
-Nefropatía por virus polioma
-Pielonefritis recurrente/reflujo vésico-ureteral
5- Glomerulonefritis: recurrencia y de novo
6- Obstrucción del flujo urinario
7- Estenosis de arteria renal
De lo señalado se desprende la necesidad de disponer de métodos de
seguimiento de naturaleza no invasiva que permitan evaluar funcionalmente los diversos aspectos de la respuesta biológica del riñón trasplantado, incluyendo la capacidad de predecir ciertas patologías, antes
que ocurran cambios histológicos irreversibles. Estos métodos deben ser
capaces de indagar en la condición del sistema inmune previo al trasplante, así como en la interacción del donante y el receptor en forma de
ensayos funcionales (9).
229
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 227 - 237]
FIGURA 4.
En la parte superior se señalan los principales factores incidentes en la disfunción crónica del trasplante renal graficados en función de su tiempo de aparición. En la
parte inferior se observa que el alza de creatinina es un marcador tardío en relación a la disminución de la filtración glomerular. Información extraída de los trabajos de
Chapman JR, Nankivell BJ et al.
Determinación de anticuerpos anti HLA
Peter Morris describió la formación de anticuerpos en pacientes trasplantados en el año 1969 (10). Paul Terasaki fue el primero (11) en estudiar el problema en forma dirigida al realizar mediciones seriadas de
anticuerpos durante ocho años en la evolución de 139 pacientes trasplantados renales. 29 de esos pacientes evolucionaron hacia un “rechazo crónico” en ese período. En todos estos pacientes se demostró la formación de anticuerpos anti HLA ya sea preexistentes o de novo. Cuando
se analizan los datos en forma retrospectiva en todos los pacientes que
perdieron el injerto (n=14) se detectó la aparición de anticuerpos previo
a la pérdida. Un estudio prospectivo, multicéntrico en 2.231 pacientes
(12) ha venido luego a confirmar el valor predictivo de la detección de
anticuerpos en la evolución post trasplante (Figura 5).
En pacientes hipersensibilizados (es decir aquellos que presentan anticuerpos anti donante antes del trasplante) se ha estudiado la relación
230
entre la presencia de anticuerpos anti HLA y la incidencia de rechazo
agudo (13). El estudio realizado en 70 pacientes permite extraer las
siguientes conclusiones. Por una parte, la presencia niveles elevados de
anticuerpos donante-específicos se correlaciona con una mayor incidencia de rechazo humoral agudo. Por otra parte los niveles permanecen
bajos en los pacientes que no hacen rechazo humoral agudo, mientras
que cuando suben (alrededor del día 10 post trasplante) se observa una
elevada incidencia de rechazo humoral (92%).
Sin embargo la evaluación de anticuerpos anti HLA tiene limitaciones.
Se ha visto que en algunos pacientes los anticuerpos anti HLA pueden
persistir por años sin deterioro aparente de la función renal y que pueden estar presentes en pacientes que cursan con tolerancia operacional
(14). Una segunda limitante es la gran variabilidad de las técnicas y
falta de estandarización entre los diferentes laboratorios. Las técnicas
principales de determinación de anticuerpos anti donante son el cross-
[MONITOREO INMUNOLÓGICO: EL COMIENZO DE UNA NUEVA ERA EN TRASPLANTES - DR. JUAN ALBERTO FIERRO C]
En la práctica, la determinación de anticuerpos anti HLA es un instrumento que permite identificar -tanto antes del trasplante como durante
su evolución- aquellos pacientes de mayor riesgo inmunológico, lo que
tiene consecuencias terapéuticas. Entre estas no disminuir la inmunosupresión, motivar un estudio histopatológico y eventualmente realizar
un tratamiento destinado a disminuir la formación de anticuerpos. Por
esa razón se propone realizar esta determinación en forma rutinaria en
períodos regulares (Figura 6).
FIGURA 5.
Sobrevida del injerto
100
Ab negativo (n=1753)
90
80
Ab positivo (n=478)
70
(p<0.00001 by t-test)
60
50
40
30
a
HLA anticuerpo
de 2 años previos
0.5
1.0
1.5
2.0
años
Los pacientes que desarrollan anticuerpos anti HLA tienen una menor sobrevida.
Las diferencias se acentúan en función del tiempo transcurrido desde el trasplante. Terasaki PI, Ozawa M.
Valor predictivo de Ac HLa y creatinina sérica en rechazo crónico: resultados de
estudio prospectivo de 2 años.
match por linfocitotoxicidad y el cross-match por citometría de flujo. Las
principales técnicas de determinación de anticuerpos anti HLA específicos son el ELISA, la citometría de flujo y el sistema xMAP-Luminex. Recientemente la técnica xMAP-Luminex ha sido adaptada también para
la realización de crossmatch.
Otros instrumentos emergentes para la evaluación
funcional del trasplante
Determinación de linfocitos T (LT) Aloreactivos
El sistema inmune adaptable reconoce antígenos presentados en el
marco del MHC propio. En ese contexto la detección de antígenos presentados por MHC extraño constituye una excepción a la regla y una
paradoja en el funcionamiento del sistema inmune. Se estima que la
frecuencia de linfocitos T periféricos que reconocen antígenos del donante varía entre el 1 y el 10% dependiendo de los métodos utilizados.
Utilizando diversas técnicas se ha comprobado que la cantidad de estos
linfocitos “aloreactivos” se correlaciona con la presencia de rechazo en
la evolución post trasplante (15) y que las terapias de inducción con anticuerpos benefician especialmente a los pacientes con una frecuencia
elevada de LT aloreactivos. Las técnicas más comúnmente empleadas
con esta finalidad son las siguientes:
El cultivo mixto linfocitario, en su forma más tradicional pone en
contacto células del donante irradiadas con células del receptor midien-
FIGURA 6. ALGORITMO PARA LA DETERMINACIÓN DE ANTICUERPOS ANTI HLA Y SUS CONDUCTAS
DERIVADAS EN PACIENTES CON FUNCIÓN RENAL ESTABLE
Anticuerpos anti HLA
positivos
Biopsia renal
Determinación
cada 6 meses
C4d positivo difuso
tratamiento
C4d positivo focal
tratamiento con IVIG
Re-biopsiar en 6 meses
C4d negativo
Anticuerpos anti HLA
negativos
Repetir la determinación
cada 6 meses
Durante el primer año de evolución o si la función renal es fluctuante la determinación debería ser hecha en forma mas frecuente. Clínica Las Condes 2009 (Mayo).
IVIG: Inmunoglobinas intravenosas en dósis de 2 grs por kilo de peso, dosis máxima 140 grs.
231
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 227 - 237]
do la proliferación celular por medio de la incorporación de timidina
marcada radioactivamente. Este ensayo creó inicialmente grandes expectativas, sin embargo tiene limitaciones, como el hecho que permite
observar sólo la presentación directa y no la presentación indirecta,
que en el concepto actual constituye el principal mecanismo de pérdida de injertos en el largo plazo.
El análisis de dilución limitante estima la frecuencia de precursores aloreactivos por medio de diluciones seriadas de células respondedoras en contacto con células del donante. El ensayo se mide en
términos de producción de citoquinas, de proliferación o citotoxicidad.
Utilizando esta metodología se ha observado que un aumento en el
número de precursores de LT citotóxicos anticipa un episodio de rechazo agudo durante el primer año de evolución (16). Sus principales
limitantes son su laboriosidad y dificultades en la reproducibilidad de
los resultados.
La técnica de ELISPOT (Enzyme-Linked Immunosorbent Spot) en su
forma más clásica, consiste en poner en contacto células presentadoras del donante (generalmente irradiadas) con respondedoras del receptor en una placa que permite la captura y detección de citoquinas
en el lugar en que es secretada. Ello permite la detección a nivel de
células individuales, lo que le da una extraordinaria sensibilidad. Esta
técnica se utilizó primero para evaluar la presentación directa (17) y
luego la presentación indirecta (18) . Estudios prospectivos demostraron que la detección de LT productores de interferon gama antes del
trasplante constituye un factor de riesgo de rechazo en los primeros
meses de evolución (19) que se correlaciona a su vez con la función
renal en el corto (20) y largo plazo (21). Por las razones señaladas
se ha propuesto su utilización como un análogo del crossmatch para
evaluar la reactividad celular antes del trasplante (22). Especialmente
interesante podría ser la monitorización de la reactividad de subpoblaciones linfocitarias. Se ha evaluado la respuesta de PBMC comparando
antes y después de depletar LT reguladores (CD4+, CD25high), observando en algunos pacientes que la presencia de esta subpoblación
disminuye la producción de interferón gama por LT efectores expuestos a presentación indirecta. Esta reacción fue observada en 40 %
de los pacientes que no habían experimentado nunca un episodio de
rechazo (23).
Experimentos en modelo animal sugieren que la activación seguida
de agotamiento y deleción de linfocitos T CD8+ aloreactivos constituye un predictor de aceptabilidad y tolerancia (24). Especialmente, LT
reactivos en presentación indirecta podrían tener gran importancia en
la evolución del trasplante (25).
EL ANÁLISIS DEL REPERTORIO DE LOS RECEPTORES DE
LINFOCITOS T (TCR)
Se basa en la demostración que pacientes que han perdido el injerto
renal por rechazo crónico tienen linfocitos infiltrantes cuyo TCR tiene
un repertorio fuertemente alterado (26), sugiriendo que un número
232
limitado de determinantes antigénicas son críticas para estimular el
sistema inmune del receptor y provocar una disfunción crónica y pérdida del injerto.
Un fenómeno similar de alteración en el repertorio de TCR, junto a
una falta de producción de ciertas citoquinas se observa en pacientes
tolerantes al injerto (27).
No existen aún pruebas consistentes que el estudio del repertorio de
TCR en forma aislada (por tipificación espectral) constituya un buen
instrumento para predecir eventos clínicos. Sin embargo, la utilización
de esta técnica puede ser útil en el marco de estudios genómicos
complejos. Utilizando estos instrumentos la empresa TcLand, localizada en Nantes ha desarrollado un “Kidney Score” de aceptación o
rechazo y ofrece este servicio a pacientes trasplantados (http://www.
tcland-biotech.com/).
CD30 SOLUBLE (TUMOR NECROSIS FACTOR RECEPTOR
SUPERFAMILY, MEMBER 8)
CD30 es una molécula de superficie perteneciente a la familia de
receptores del Factor de Necrosis Tumoral TNF que se sobre expresa
y libera a la circulación luego de la activación de LT. Tanto LT activados de memoria como efectores contribuyen a su concentración
circulante (28). Se ha observado una buena correlación entre los niveles de CD30 soluble pre trasplante con la posibilidad de rechazo
o pérdida de injerto (29, 30), sin embargo existen también reportes en contrario (31, 32). Existe información en el sentido que su
elevación podría ser predictiva de bronquiolitis obliterante en trasplante pulmonar (33). Por tratarse de un marcador inespecífico cuya
elevación es característica de infecciones (34) y otros fenómenos
como el embarazo (35), es posible que otras variables oscurezcan
su valor.
CUANTIFICACIÓN DE CITOQUINAS CIRCULANTES
La concentración plasmática de ciertas citoquinas así como la detección de sus mensajeros (36) han sido evaluadas con resultados contradictorios respecto de su posible valor predictivo de disfunción del
injerto en trasplante renal o hepático. Se han publicado estudios que
asignan un valor predictivo positivo para rechazo a los valores elevados de IL-6 (37) o al balance de TGF beta y PDGF-BB (38). Otros estudios entregan resultados distintos (39). Seguramente su corta vida
media, su influencia potencial por múltiples factores no relacionados
al trasplante, su distancia al sitio del injerto y sus funciones reverberantes hacen que sus valores sean demasiado fluctuantes y complejos
para revelar las interacciones estables entre el huésped y el órgano
trasplantado. Una estrategia alternativa es el seguimiento de ciertas
citoquinas en los productos del órgano trasplantado. Así por ejemplo,
la expresión del mRNA de IL23 e IL17 se encuentra elevada en células
de secreción bronquial en pacientes trasplantados de pulmón que cursan con bronquiolitis obliterante (40).
[MONITOREO INMUNOLÓGICO: EL COMIENZO DE UNA NUEVA ERA EN TRASPLANTES - DR. JUAN ALBERTO FIERRO C]
El ANÁLISIS DE SUBPOBLACIONES LINFOCITARIAS constituye
un nuevo recurso para monitorizar el sistema inmune del paciente
trasplantado. Gracias al conocimiento de marcadores característicos
de los diversos grupos celulares su análisis puede realizarse en sangre
por medio de citometría de flujo y en tejido por inmunohistoquímica.
La subpoblación de linfocitos T reguladores que expresan el factor de
transcripción Foxp3 es fácilmente identificable y su análisis ha permitido la introducción de nuevos conceptos en la inmunología del
trasplante. En especial, su presencia se encuentra relacionada tanto
a tolerancia (41) como a rechazo (42) hacia el órgano trasplantado.
En ese sentido existe experiencia publicada que evalúa la presencia
de linfocitos T reguladores en relación a LT totales (43), así como LT
efectores y de memoria (44).
La principal ventaja del microarray es el análisis simultáneo de gran
cantidad de genes, incluso aquellos aparentemente no relacionados
con los procesos inmunológicos. Ello equivale a identificar el RNA
mensajero de proteínas que no han sido buscadas en forma dirigida.
Luego es posible identificarlas y cuantificarlas con la ayuda de PCR, lo
que se puede realizar tanto en sangre como en tejido. Ambas técnicas
tienen una correlación adecuada (51).
La detección de diversos tipos de células dendríticas puede constituir
también un elemento valioso de monitoreo inmunológico. Se ha observado que aquellos pacientes tolerantes que no tienen inmunosupresión o tienen inmunosupresión mínima tienen una mayor proporción
de células dendríticas plasmocitoides (45). Más tarde, el mismo grupo
ha demostrado que la razón de PD-L1 (programmed death ligand-1)/
CD86 se relaciona con LT reguladores Foxp3+ (46). Un fenómeno que
apunta en la misma dirección se observa en pacientes trasplantados
de pulmón. En estos pacientes se ha observado que la presencia de
bronquiolitis obliterante se asocia a la presencia de células dendríticas más maduras, a una menor cantidad de LT reguladores y a una
mayor expresión de CTLA-4 en los LT. Para interpretar adecuadamente
la información referida a LT reguladores, debe considerarse que estas
células también pueden aumentar en el órgano trasplantado durante
los fenómenos de rechazo (47).
En trasplante renal esa búsqueda se ha iniciado exitosamente tanto
en modelos murinos (53) como humanos (54). Recientemente se ha
identificado en forma consistente en sangre periférica un set de 343
genes que permite clasificar correctamente a > 80 % de los pacientes
(55, 56).
La determinación de LT de memoria central y efectores también tiene el potencial para correlacionarse con eventos clínicos como se ha
observado en casos aislados tratados con alemtuzumab (48). En otra
serie clínica más extensa se ha observado que la incidencia de rechazo
agudo al retirar los anticalcineurínicos se correlaciona con una mayor
proporción de LT de memoria versus LT reguladores antes de la suspensión (49).
El ANÁLISIS DE EXPRESIÓN GÉNICA incluye diversas técnicas
para identificar secuencias específicas del DNA o RNA que a su vez
se correlacionan con ciertas funciones del sistema inmune. Para
ello utiliza las técnicas de microarray, PCR (Reacción de Polimerasa
en Cadena) en tiempo real y recientemente se ha agregado el complejo sistema DASL (DNA-mediated Annealing, Selection, extension
and Ligation) (50). El microarray permite el análisis simultáneo de
hasta miles de genes en forma no sesgada, mientras que el análisis
y cuantificación dirigida de algunos de ellos es dominio del PCR. El
sistema DASL permite el análisis de expresión de ciertos genes en
tejido fijado en formalina. Para ello “reconstruye”el mRNA alterado y parcialmente degradado (http://www.illumina.com/downloads/
WGDASLAssay_Datasheet.pdf).
El trasplante hepático ha permitido identificar pacientes en los que
la inmunosupresión ha sido suspendida sin efectos negativos para el
órgano trasplantado. En esos pacientes se han identificado en sangre
periférica los RNA mensajeros de proteínas cuya expresión se manifiesta en forma de patrones característicos (52).
Al restringir el análisis a ciertos grupos celulares se pueden observar
fenómenos específicos como la sobreexpresión de transcriptos de linfocitos B, células plasmáticas e inmunoglobulinas a lo largo del tiempo (57) o los transcriptomas de LT efectores de memoria y citotóxicos
(58).
La misma metodología ha permitido evaluar la expresión génica en
relación a rechazo en orina o secreción bronquial, lo que constituye un
examen no invasivo y por lo tanto exento de riesgos (59). Ello es especialmente valioso cuando se requiere un monitoreo continuo, como
es el diagnóstico de rechazo agudo durante un episodio de necrosis
tubular (60).
QUIMERISMO
El estudio de la presencia de células del donante en el receptor constituye un tema central en el trasplante de médula ósea. En trasplante
de órganos sólidos se ha detectado la presencia de quimerismo en
un número substancial de los pacientes (61, 62). El valor clínico de la
presencia de quimerismo ha sido extensamente discutido en la literatura. Existen reportes que plantean que la presencia de quimerismo se
correlaciona y sobre todo favorece la inducción de tolerancia (63), sin
embargo ello no es sinónimo de un buen predictor del curso clínico
del trasplante. Mientras algunos reportes informan su detección como
un buen indicador de aceptación del órgano trasplantado (64) otros
observan resultados variables (65), faltos de valor predictivo (66) o
dependientes del órgano trasplantado (67). Actualmente no se considera la detección de microquimerismo un instrumento útil en el seguimiento de pacientes trasplantados bajo inmunosupresión estándar y
su valor podría estar más bien relacionado a los mecanismos posibles
de inducción de tolerancia.
La reacción de HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA TRANSVIVO
233
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 227 - 237]
representa otro posible predictor de rechazo o aceptación del injerto.
Este tipo de análisis se realiza rutinariamente para evaluar la respuesta
inmune frente a antígenos como la tuberculosis. En el caso de pacientes trasplantados se utilizan células de sangre periférica del receptor
junto a antígenos del donante obtenidos por sonicación celular y la
reacción se observa utilizando ratones portadores de inmunodeficiencia combinada severa (SCID) (68). El estudio por lo tanto constituye
un ensayo funcional en el que participan todos los tipos celulares de
la sangre periférica del receptor, las proteínas sonicadas del donante y
un medio (oreja o pie del animal) con capacidad para secretar citoquinas, reclutar células accesorias y aumentar la permeabilidad vascular.
Ello le confiere características que lo distinguen de las reacciones de
cultivo mixto linfocitario y le agrega similitud a la situación del trasplante. En contraposición su evaluación es subjetiva y sujeta a factores
incontrolables como la variación interindividual de los ratones. Los
estudios publicados permiten identificar pacientes hiporespondedores
en los cuales se ha retirado la inmunosupresión (69, 70). Sin embargo, en estudios clínicos más amplios no se ha podido demostrar el
valor predictivo de este examen (71). Su importancia principal es que
ha permitido observar detalladamente fenómenos relacionados a la
patogenia de la aceptación y rechazo (72).
La REACTIVIDAD DE LT LUEGO DE ACTIVACIÓN POLICLONAL
medida por la producción de ATP es un ensayo funcional que entrega
una medida de la inmunoreactividad inespecífica y por esa vía un estimado del nivel global de inmunosupresión. La activación de LT puede
realizarse con PHA y su activación puede ser medida por la expresión
de marcadores de superficie como CD69 (73) o la concentración de
ATP. La última técnica, con el nombre de ImmuKnow ha alcanzado
cierto desarrollo luego de su aprobación por la FDA (http://www.cylex.
net/products.html).
En principio, sangre entera es incubada con PHA por 15-18 hrs. Se
separan LT CD4+ por método inmunomagnético, se lisan las células y
se mide el ATP liberado utilizando luciferasa como trazador. La lectura
se realiza en un luminómetro comercial. Un estudio multicéntrico ha
permitido establecer valores normales así como valores predictivos de
infección o de rechazo (74). Existe información reciente en el sentido
que sus resultados se correlacionan con la aparición de rechazo agudo
precoz (75).
Conclusiones
Los métodos tradicionales de vigilancia de la función del trasplante
renal no permiten la detección temprana de una respuesta inmune
de rechazo, especialmente crónico. Los niveles de creatinina se elevan
tardíamente, en general cuando existen alteraciones histológicas irreversibles. Ello hace necesario la incorporación de nuevas tecnologías
que permitan monitorizar tanto la respuesta inmune como los efectos
biológicos de la terapia inmunosupresora.
Los últimos dos años han registrado avances importantes para monitorizar en mejor forma la respuesta inmune en pacientes trasplantados. Especialmente la detección de anticuerpos anti HLA se está introduciendo rápidamente en la práctica clínica. Otros métodos todavía
experimentales permiten tener información más detallada tanto de
la respuesta inmune celular como humoral. Para ello hacen uso tanto
de modelos funcionales como de detección de proteínas o expresión
génica de ciertos marcadores. La tarea del momento se centra en la
necesidad de validar los mejores marcadores. La utilización de estas
nuevas herramientas pavimenta el camino para una medicación ajustada a las necesidades individuales de cada paciente. De esa forma
las nuevas formas de monitoreo representan el inicio de una nueva
era en trasplantes.
REFERENCIAS BIBLIOGRáFICAS
234
1. Turka LA, Lechler RI. Towards the identification of biomarkers of
5. Chapman JR, O’Connell PhJ, Nankivell BJ. Chronic allograft dysfunction J Am
transplantation tolerance. Nat Rev Immunol. 2009 Jul;9(7):521-6.
Soc Nephrol 2005; 16: 3015-3026.
2. Meier-Kriesche HU, Schold JD, Srinivas TR, Kaplan B: Lack of improvement in
6. Radermacher J, Mengel M, Ellis S, Stuht S, Hiss M, Schwarz A, et al. H. The
renal allograft survival despite a marked decrease in acute rejection rates over
renal arterial resistance index and renal allograft survival. N Engl J Med. 2003
the most recent era. Am J Transplant 2004; 4:378-383.
Jul 10;349(2):115-24.
3. Naesens M, Kuypers DR, Sarwal M. Calcineurin inhibitor nephrotoxicity. Clin
7. Schwarz A, Gwinner W, Hiss M, Radermacher J, Mengel M, Haller H. Safety
J Am Soc Nephrol. 2009 Feb;4(2):481-508.
and adequacy of renal transplant protocol biopsies. Am J Transplant. 2005
4. Nankivell BJ, Borrows RJ, Fung CL, O'Connell PJ, Allen RD, Chapman JR.
Aug;5(8):1992-6.
The natural history of chronic allograft nephropathy. N Engl J Med 2003; 349:
8. Furness PN et al Protocol biopsy of the stable renal transplant: A multicenter
2326-2333.
study of methods and complications rates. Transplantation 2003; 76: 969-973.
[MONITOREO INMUNOLÓGICO: EL COMIENZO DE UNA NUEVA ERA EN TRASPLANTES - DR. JUAN ALBERTO FIERRO C]
9. Sawitzki B, Pascher A, Babel N, Reinke P, Volk HD. Can we use biomarkers
24. Steger U, Denecke C, Sawitzki B, Karim M, Jones ND, Wood KJ. Exhaustive
and functional assays to implement personalized therapies in transplantation?
differentiation of alloreactive CD8+ T cells: critical for determination of graft
Transplantation. 2009 Jun 15;87(11):1595-601.
acceptance or rejection. Transplantation. 2008 May 15;85(9):1339-47.
10. Morris PJ, Mickey MR, Singal DP, et al. Serotyping for homotransplantation,
25. Hernandez-Fuentes MP, Lechler RI. Chronic graft loss. Immunological and
XXII: specificity of cytotoxic antibodies developing after renal transplantation.
non-immunological factors. Contrib Nephrol. 2005;146:54-64.
Br Med J. 1969; 1: 758.
26. Gagne K, Brouard S, Giral M, Sebille F, Moreau A, Guillet M, et al. Highly
11. Lee PC, Terasaki PI, Takemoto SK, Lee PH, Hung CJ, Chen YL, Tsai A, Lei
altered V beta repertoire of T cells infiltrating long-term rejected kidney
HY. All chronic rejection failures of kidney transplants were preceded by the
allografts. J Immunol. 2000 Feb 1;164(3):1553-63.
development of HLA antibodies. Transplantation. 2002 Oct 27;74(8):1192-4.
27. Brouard S, Dupont A, Giral M, Louis S, Lair D, Braudeau C, et al. Operationally
12. Terasaki PI, Ozawa M. Predictive value of HLA antibodies and serum creatinine
tolerant and minimally immunosuppressed kidney recipients display strongly
in chronic rejection: results of a 2-year prospective trial. Transplantation. 2005
altered blood T-cell clonal regulation. Am J Transplant. 2005 Feb;5(2):330-40.
Nov 15;80(9):1194-7.
28. Saini D, Ramachandran S, Nataraju A, Benshoff N, Liu W, Desai N, et al.
13. Burns JM, Cornell LD, Perry DK, Pollinger HS, Gloor JM, Kremers WK, et al.
Activated effector and memory T cells contribute to circulating sCD30: potential
Alloantibody levels and acute humoral rejection early after positive crossmatch
marker for islet allograft rejection. Am J Transplant. 2008 Sep;8(9):1798-808.
kidney transplantation. Am J Transplant. 2008 Dec;8(12):2684-94.
29. Wang D, Wu GJ, Wu WZ, Yang SL, Chen JH, Wang H, et al. Pre- and post-
14. Roussey-Kesler G, Giral M, Moreau A et al. Clinical operational tolerance
transplant monitoring of soluble CD30 levels as predictor of acute renal
after kidney transplantation. Am J Trnsplant 2006; 6: 1017.
allograft rejection. Transpl Immunol. 2007 Jun;17(4):278-82.
15. van der Mast BJ, van Besouw NM, de Kuiper P, Vaessen LM, Gregoor
30. Heinemann FM, Rebmann V, Witzke O, Philipp T, Broelsch CE, Grosse-
PJ, IJzermans JN, van Gelder T, Claas FH, Weimar W. Pretransplant donor-
Wilde H. Association of elevated pretransplant sCD30 levels with graft loss in
specific helper T cell reactivity as a tool for tailoring the individual need for
206 patients treated with modern immunosuppressive therapies after renal
immunosuppression. Transplantation. 2001 Sep 15;72(5):873-80.
transplantation. Transplantation. 2007 Mar 27;83(6):706-11.
16. Mestre M, Massip E, Bas J, Alsina J, Romeu A, Castelao AM, Buendia E, et
31. Kovac J, Arnol M, Vidan-Jeras B, Bren AF, Kandus A.Does pretransplant
al. Longitudinal study of the frequency of cytotoxic T cell precursors in kidney
soluble CD30 serum concentration affect deceased-donor kidney graft function
allograft recipients. Clin Exp Immunol. 1996 Apr;104(1):108-14.
3 years after transplantation? Transplant Proc. 2008 Jun;40(5):1357-61.
17. Merville P, Pouteil-Noble C, Wijdenes J, Potaux L, Touraine JL, Banchereau
32. Giannoli C, Bonnet MC, Perrat G, Houillon A, Reydet S, Pouteil-Noble C,
J. Detection of single cells secreting IFN-gamma, IL-6, and IL-10 in irreversibly
Villar E, et al. High pretransplantation soluble CD30 levels: impact in renal
rejected human kidney allografts, and their modulation by IL-2 and IL-4.
transplantation. Transplant Proc. 2007 Oct;39(8):2574-5.
Transplantation. 1993 Mar;55(3):639-46.
33. Golocheikine AS, Saini D, Ramachandran S, Trulock EP, Patterson A,
18. Najafian N, Salama AD, Fedoseyeva EV, Benichou G, Sayegh MH. Enzyme-
Mohanakumar T. Soluble CD30 levels as a diagnostic marker for bronchiolitis
linked immunosorbent spot assay analysis of peripheral blood lymphocyte
obliterans syndrome following human lung transplantation. Transpl Immunol.
reactivity to donor HLA-DR peptides: potential novel assay for prediction of
2008 Jan;18(3):260-3. Epub 2007 Sep 11.
outcomes for renal transplant recipients. J Am Soc Nephrol. 2002 Jan;13(1):252-
34. Bharat A, Narayanan K, Golocheikine A, Steward N, Crippin J, Lisker-Melman
9.
M, et al. Elevated soluble CD30 characterizes patients with hepatitis C virus-
19. Nickel P, Presber F, Bold G, Biti D, Schönemann C, Tullius SG, et al. Enzyme-
induced liver allograft cirrhosis. Transplantation. 2007 Dec 27;84(12):1704-7.
linked immunosorbent spot assay for donor-reactive interferon-gamma-
35. Kusanovic JP, Romero R, Hassan SS, Gotsch F, Edwin S, Chaiworapongsa
producing cells identifies T-cell presensitization and correlates with graft
T, et al. Maternal serum soluble CD30 is increased in normal pregnancy, but
function at 6 and 12 months in renal-transplant recipients. Transplantation.
decreased in preeclampsia and small for gestational age pregnancies. J Matern
2004 Dec 15;78(11):1640-6.
Fetal Neonatal Med. 2007 Dec;20(12):867-78.
20. Hricik DE, Rodriguez V, Riley J, Bryan K, Tary-Lehmann M, Greenspan N, et
36. Brabcova I, Petrasek J, Hribova P, Hyklova K, Bartosova K, Lacha J, et al. Genetic
al. Enzyme linked immunosorbent spot (ELISPOT) assay for interferon-gamma
variability of major inflammatory mediators has no impact on the outcome of
independently predicts renal function in kidney transplant recipients. Am J
kidney transplantation. Transplantation. 2007 Oct 27;84(8):1037-44.
Transplant. 2003 Jul;3(7):878-84.
37. Berber I, Yiğit B, Işitmangil G, Tellioğlu G, Ozgezer T, Gülle S,et al. Evaluation
21. Bestard O, Nickel P, Cruzado JM, Schoenemann C, Boenisch O, Sefrin A, et
of pretransplant serum cytokine levels in renal transplant recipients. Transplant
al. Circulating alloreactive T cells correlate with graft function in longstanding
Proc. 2008 Jan-Feb; 40(1):92-3.
renal transplant recipients. J Am Soc Nephrol. 2008 Jul;19(7):1419-29.
38. Pozzetto U, Abeni D, Citterio F, Castagneto M, Capogrossi MC, Facchiano
22. Augustine JJ, Siu DS, Clemente MJ, Schulak JA, Heeger PS, Hricik DE. Pre-
A. Balance of transforming growth factor-beta1 and platelet-derived growth
transplant IFN-gamma ELISPOTs are associated with post-transplant renal
factor-BB is associated with kidney allograft rejection. Ann Clin Biochem. 2008
function in African American renal transplant recipients. Am J Transplant. 2005
Mar;45(Pt 2):213-4.
Aug;5(8):1971-5.
39. Kita Y, Iwaki Y, Noguchi K, Griffith BP, Tzakis AG, Todo S, et al. Daily serum
23. Salama AD, Najafian N, Clarkson MR, Harmon WE, Sayegh MH.
interleukin-6 monitoring in multiple organ transplantation with or without liver
Regulatory CD25+ T cells in human kidney transplant recipients. J Am Soc
allografts. Transplant Proc. 1996 Jun;28(3):1229-34.
Nephrol. 2003 Jun;14(6):1643-51.
40. Vanaudenaerde BM, De Vleeschauwer SI, Vos R, Meyts I, Bullens DM,
235
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 227 - 237]
236
Reynders et al. The role of the IL23/IL17 axis in bronchiolitis obliterans syndrome
operational renal allograft tolerance. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Sep
after lung transplantation. Am J Transplant. 2008 Sep;8(9):1911-20.
25;104(39):15448-53.
41.Bestard O, Cruzado JM, Mestre M, Caldés A, Bas J, Carrera M, et al.
55. Braud C, Baeten D, Giral M, Pallier A, Ashton-Chess J, Braudeau C, et al.
Achieving donor-specific hyporesponsiveness is associated with FOXP3+
Immunosuppressive drug-free operational immune tolerance in human kidney
regulatory T cell recruitment in human renal allograft infiltrates. J Immunol.
transplant recipients: Part I. Blood gene expression statistical analysis. J Cell
2007 Oct 1;179(7):4901-9.
Biochem. 2008 Apr 15;103(6):1681-92.
42. Bunnag S, Allanach K, Jhangri GS, Sis B, Einecke G, Mengel M, et al. FOXP3
56. Sivozhelezov V, Braud C, Giacomelli L, Pechkova E, Giral M, Soulillou JP,
expression in human kidney transplant biopsies is associated with rejection and
et al. Immunosuppressive drug-free operational immune tolerance in human
time post transplant but not with favorable outcomes. Am J Transplant. 2008
kidney transplants recipients. Part II. Non-statistical gene microarray analysis. J
Jul;8(7):1423-33.
Cell Biochem. 2008 Apr 15;103(6):1693-706.
43. Bestard O, Cruzado JM, Rama I, Torras J, Gomà M, Serón et al. Presence
57. Einecke G, Reeve J, Mengel M, Sis B, Bunnag S, Mueller TF, Halloran PF.
of FoxP3+ regulatory T Cells predicts outcome of subclinical rejection of renal
Expression of B cell and immunoglobulin transcripts is a feature of inflammation
allografts. J Am Soc Nephrol. 2008 Oct;19(10):2020-6.
in late allografts. Am J Transplant. 2008 Jul;8(7):1434-43.
44. Kreijveld E, Koenen HJ, van Cranenbroek B, van Rijssen E, Joosten I,
58. Hidalgo LG, Einecke G, Allanach K, Mengel M, Sis B, Mueller TF, Halloran
Hilbrands LB. Immunological monitoring of renal transplant recipients to
PF. The transcriptome of human cytotoxic T cells: measuring the burden of CTL-
predict acute allograft rejection following the discontinuation of tacrolimus.
associated transcripts in human kidney transplants. Am J Transplant. 2008
PLoS ONE. 2008 Jul 16;3(7):e2711.
Mar;8(3):637-46.
45. Mazariegos GV, Zahorchak AF, Reyes J, Chapman H, Zeevi A, Thomson AW.
59. Anglicheau D, Suthanthiran M. Noninvasive prediction of organ graft
Dendritic cell subset ratio in tolerant, weaning and non-tolerant liver recipients
rejection and outcome using gene expression patterns. Transplantation. 2008
is not affected by extent of immunosuppression.
Jul 27;86(2):192-9.
Am J Transplant. 2005 Feb;5(2):314-22.
60. Aquino-Dias EC, Joelsons G, da Silva DM, Berdichevski RH, Ribeiro AR,
46. Tokita D, Mazariegos GV, Zahorchak AF, Chien N, Abe M, Raimondi G,
Veronese FJ, Gonçalves LF, et al. Non-invasive diagnosis of acute rejection in
et al. High PD-L1/CD86 ratio on plasmacytoid dendritic cells correlates with
kidney transplants with delayed graft function. Kidney Int. 2008 Apr;73(7):877-
elevated T-regulatory cells in liver transplant tolerance. Transplantation. 2008
84.
Feb 15;85(3):369-77.
61. Starzl, T. E., Demetris, A. J., Trucco, M., Murase, N., Ricordi, C., Ildstad, S., et
47. Stenard F, Nguyen C, Cox K, Kambham N, Umetsu DT, Krams SM, et al.
al. (1993) Hepatology 17:, 1127-1152.
et al. Decreases in circulating CD4(+)CD25(hi)FOXP3(+) cells and increases
62. Elwood ET, Larsen CP, Maurer DH, Routenberg KL, Neylan JF, Whelchel JD,
in intragraft FOXP3(+) cells accompany allograft rejection in pediatric liver
et al. Microchimerism and rejection in clinical transplantation. Lancet. 1997
allograft recipients. Pediatr Transplant. 2008 Mar 10.
May 10;349(9062):1358-60.
48. Trzonkowski P, Zilvetti M, Friend P, Wood KJ. Recipient memory-like
63. Starzl TE. Chimerism and tolerance in transplantation. Proc Natl Acad Sci U
lymphocytes remain unresponsive to graft antigens after CAMPATH-1H
S A. 2004 Oct 5;101 Suppl 2:14607-14.
induction with reduced maintenance immunosuppression. Transplantation.
64. Fu YW, Wang WG, Zhou HL, Cai L. Presence of donor-and-recipient-derived
2006 Nov 27;82(10):1342-51.
DNA microchimerism in the cell-free blood samples of renal transplantation
49. Kreijveld E, Koenen HJ, van Cranenbroek B, van Rijssen E, Joosten I,
recipients associates with the acceptance of transplanted kidneys. Asian J
Hilbrands LB. Immunological monitoring of renal transplant recipients to predict
Androl. 2006 Jul;8(4):477-82.
acute allograft rejection following the discontinuation of tacrolimus. PLoS ONE.
65. Hisanaga M, Hundrieser J, Böker K, Uthoff K, Raddatz G, Wahlers T, et al.
2008 Jul 16;3(7):e2711.
Development, stability, and clinical correlations of allogeneic microchimerism
50. Hoshida Y, Villanueva A, Kobayashi M, Peix J, Chiang DY, Camargo A, et al.
after solid organ transplantation. Transplantation. 1996 Jan 15;61(1):40-5.
Gene Expression in Fixed Tissues and Outcome in Hepatocellular Carcinoma. N
66. Norris S, Lawler M, McCann S, Hegarty J, O'Farrelly C. Donor type
Engl J Med. 2008 Oct 15.
microchimerism is an infrequent event following liver transplantation and is not
51. Allanach K, Mengel M, Einecke G, Sis B, Hidalgo LG, Mueller T, et
associated with graft acceptance. Hepatology. 1997 Oct;26(4):848-52.
al. Comparing microarray versus RT-PCR assessment of renal allograft
67. Reinsmoen NL, Jackson A, McSherry C, Ninova D, Wiesner RH, Kondo M,
biopsies:similar performance despite different dynamic ranges. Am J Transplant.
et al. Organ-specific patterns of donor antigen-specific hyporeactivity and
2008 May;8(5):1006-15.
peripheral blood allogeneic microchimerism in lung, kidney, and liver transplant
52. Martínez-Llordella M, Lozano JJ, Puig-Pey I, Orlando G, Tisone G, Lerut J,
recipients. Transplantation. 1995 Dec 27;60(12):1546-54.
et al. Using transcriptional profiling to develop a diagnostic test of operational
68. Carrodeguas L, Orosz CG, Waldman WJ, Sedmak DD, Adams PW, Van-
tolerance in liver transplant recipients. J Clin Invest. 2008 Aug;118(8):2845-57.
Buskirk AM. Trans vivo analysis of human delayed-type hypersensitivity
53. Sawitzki B, Bushell A, Steger U, Jones N, Risch K, Siepert A, et al.
reactivity. Hum Immunol 1999; 60: 640.
Identification of gene markers for the prediction of allograft rejection or
69. Carrodeguas L, Orosz CG, Waldman WJ, et al. Trans vivo analysis of human
permanent acceptance. Am J Transplant. 2007 May;7(5):1091-102.
delayed-type hypersensitivity reactivity. Hum Immunol 1999; 60: 640.
54. Brouard S, Mansfield E, Braud C, Li L, Giral M, Hsieh SC, et al. Identification
70. Jankowska-Gan E, Rhein T, Haynes LD, et al. Human liver allograft acceptance
of a peripheral blood transcriptional biomarker panel associated with
and the tolerance assay. II. Donor HLA-A, -B but not DR antigens are able to
[MONITOREO INMUNOLÓGICO: EL COMIENZO DE UNA NUEVA ERA EN TRASPLANTES - DR. JUAN ALBERTO FIERRO C]
trigger regulation of DTH. Hum Immunol 2002; 63: 862. Hum Immunol. 2007
74. Kowalski RJ, Post DR, Mannon RB, Sebastian A, Wright HI, Sigle G, et al.
Jun;68(6):514-22. Epub 2007 Mar 28.
Assessing relative risks of infection and rejection: a meta-analysis using an
71. Pelletier RP, Bickerstaff AA, Adams PW, Orosz CG. Evaluation of immune
immune function assay. Transplantation. 2006 Sep 15;82(5):663-8.
regulation in transplant patients using the trans vivo delayed type hypersensitivity
75. Reinsmoen NL, Cornett KM, Kloehn R, Burnette AD, McHugh L,
assay. Hum Immunol. 2007 Jun;68(6):514-22. Epub 2007 Mar 28.
Flewellen BK, et al. Pretransplant donor-specific and non-specific immune
72. Warnecke G, Chapman SJ, Bushell A, Hernandez-Fuentes M, Wood KJ.
parameters associated with early acute rejection. Transplantation. 2008 Feb
Dependency of the trans vivo delayed type hypersensitivity response on the
15;85(3):462-70.
action of regulatory T cells: implications for monitoring transplant tolerance.
Transplantation. 2007 Aug 15;84(3):392-9.
73. Lindsey WB, Lowdell MW, Marti GE, Abbasi F, Zenger V, King KM, et al. CD69
expression as an index of T-cell function: assay standardization, validation and
use in monitoring immune recovery. Cytotherapy. 2007;9(2):123-32.
El autor declara no tener conflictos de interés, en relación
a este artículo.
237
UNA
DOSIS
DIARIA
tacrolimus de acción prolongada
PA R A N O P E N S A R L O D O S V E C E S
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 239 - 247]
INMUNIDAD HUMORAL Y
TRASPLANTE RENAL
POSIBILIDADES TERAPÉUTICAS
HUMORAL INMUNITY AND RENAL TRASPLANT. THERAPEUTIC POSSIBILITIES
DRA. JACQUELINE PEFAUR P. (1), DRA. SUSANA ELGUETA M. (2)
1. Departamento de Nefrología, Servicio Medicina Hospital Barros Luco Trudeau, Universidad de Chile,
2. Subdepartamento de Inmunología, Instituto de Salud Pública.
[email protected]
RESUMEN
El trasplante renal es el tratamiento de elección para los pacientes con falla renal terminal. Las principales causas de pérdida
de injertos son la muerte del paciente con injerto funcionante,
especialmente de causa cardiovascular y la nefropatía crónica
del injerto, con una pérdida crónica de injertos que resulta en
un problema relevante. Dentro de las causas de nefropatía
crónica destaca la causa inmunológica. Una de las causas de
pérdida de injertos de origen inmunológico son los rechazos
agudos, los que pueden ser de origen celular y humoral. Por
otra parte, y a pesar de los avances en la comprensión de los
mecanismos responsables de la inmunidad celular y el desarrollo de nuevas drogas inmunosupresoras (DIS), el rechazo
mediado por anticuerpos o humoral aparece hoy como un
peligro para la sobrevida del injertos a corto y a largo plazo.
Afortunadamente el tratamiento del rechazo agudo humoral
con drogas específicas ha resultado exitoso, sin embargo no
ha ocurrido lo mismo con el rechazo mediado por anticuerpos
de presentación más tardía, posiblemente por su comportamiento subclínico y un diagnóstico tardío, permaneciendo
como un nuevo desafío recientemente reconocido.
Por otra parte y basado en el exitoso tratamiento del RAH,
se ha planteado mejorar las expectativas de llegar a realizar
un trasplante a los pacientes sensibilizados. Esto es posible
conseguir aplicando protocolos de desensibilización que se
basan en la utilización de las mismas drogas para tratar RAH,
consiguiendo ampliar las posibilidades de trasplante. El éxito
de éstas es relativo al tipo de protocolos y a la intensidad de
Artículo recibido: 02-11-09
Artículo aprobado para publicación: 18-01-10
la sensibilización. La sobrevida del injerto en esta situación es
plausible en la gran mayoría de los casos, sin embargo existe
riesgo de presentar rechazo agudo humoral, y más complejo
aún es el hecho que la sobrevida a largo plazo de los injertos
sigue siendo todavía desconocida.
Palabras clave: Rechazo humoral, desensibilización, anticuerpos donante específicos.
SUMMARY
Renal Transplantation is the therapy of choice for patients with
end-stage renal failure. The main causes for graft losses are
patient death with functioning graft, mainly of cardiovascular
etiology and chronic allograft nephropathy. Among the
causes of chronic allograft nephropathy, the immunological
ones are among the most important; one of them are the
acute rejection episodes, which can be of cellular or humoral
etiology; in addition, and despite the understanding of
the mechanisms responsible for the cell immunity and the
development of new immunosuppressive drugs (DIS) the
antibody mediated rejection o humoral rejection has become
today a danger for the short and long term allograft survival.
Fortunately, the treatment of acute humoral rejection with
specific drugs has become successful, however, the situation
is different with late occurring antibody mediated rejection
episodes, probably due to its subclinical behavior and a late
diagnosis, remaining as a new challenge recently recognized
239
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 239 - 247]
On the other hand based on the successful treatment of the
RAH, expectations of performing a transplant in sensitized
patients have been improved. This is possible to achieve using
desensitizing protocols base don the same drugs used to
treat RAH, thus increasing transplant possibilities. The success
is related to the type of protocols and the intensity of the
desensitizing. Graft survival in this situation is possible in the
large majority of cases, however, the risk of acute humoral
rejection is present, but even more complex is the fact that
long-term survival is still unknown.
pacientes altamente sensibilizado, sin embargo para lograr el éxito
de este trasplante es prioritario conocer la magnitud de la respuesta
aloinmune, información que ayudara a tomar decisiones terapéuticas.
La sobrevida del injerto en esta situación es plausible en la gran mayoría de los casos, a pesar de que existe un alto riesgo de presentar
rechazo agudo humoral, sin embargo resulta incierta aún la sobrevida
a largo plazo de los injertos. Puede que nuevas estrategias inmunosupresoras como bortesomib e inhibidores del complemento mejoren los
resultados a largo plazo.
Key Words: Humoral rejection, desensitizing, donor-specific
antibodies.
Rechazo agudo mediado por anticuerpos
La incidencia de rechazo agudo humoral (RAH) alcanza a un 10%, la que
ha aumentado por un mejor reconocimiento de éste, y es causa de pérdida de los injertos de 27% a 40% al año. Esto difiere del comportamiento
clínico del rechazo agudo celular, el cual es más benigno y es causa de
pérdida de injertos de 3% a 7% al año.
Abreviaciones:
RAH =rechazo agudo humoral;
RHP =rechazo humoral precoz; RHT=rechazo humoral tardío;
IVIG=inmunoglobulina IV;
IA = inmunoabsorción;
DIS= drogas inmunosupresoras;
ADE = anticuerpos donante específico;
NTA = necrosis tubular aguda;
PTC = capilares peritubulares;
CAN = nefropatía crónica de aloinjerto o injuria crónica del aloinjerto;
PP=plasmaféresis;
PRA=anticuerpos reactivos contra panel de linfocitos;
CDC-AHG=crossmatch por citotoxicidad con AHG;
FCXM = crossmatch por citometria de flujo;
HLA = antígeno de histocompatibilidad (HLA en especie humana).
INTRODUCCIÓN
El tratamiento del rechazo agudo mediado por anticuerpos (RAH) basado en plasmaféresis/ inmunoabsorción (IA), inmunoglobulina intravenosa (IVIG) a altas dosis, rituximab, parecen seguros y altamente
efectivos. En contraposición, el rechazo tardío del injerto mediado por
anticuerpos (RHT) y cuya manifestación puede ir desde una proteinuria inicial hasta rasgos histológicos de una glomerulopatía del injerto,
su tratamiento resulta ser poco efectivo, probablemente por ser el
resultado de una intervención tardía. Más aún, no es posible determinar cuándo y con qué intervenir precozmente dado que éste tiene un
comportamiento habitualmente subclínico. El efecto de bajos niveles
de Anticuerpos Donante Específicos (ADE) pueden estar asociado con
rechazo humoral crónico y más específicamente con glomerulopatía
del trasplante. La existencia de acomodación o niveles de ADE muy
bajos o no dañinos para el injerto es un tema en discusión. Realizar
trasplantes en pacientes altamente sensibilizados resultan en un reconocido mayor riesgo de rechazo, pérdida de injerto y menor sobrevida
del injerto a largo plazo, sin embargo, este riesgo está asociado a la
presencia de ADE más que al grado de sensibilización en sí. Protocolos de desensibilización pueden resultar efectivos para hacer virar
un crossmatch de positivo a negativo y posibilitar un trasplante en
240
Del total de episodios de rechazo agudo (15% a 25%), un tercio corresponde a rechazo humoral precoz (RHP) o RAH. Este se caracteriza por
inicio súbito de una rápida, progresiva y severa disfunción del injerto
que ocurre típicamente en el primer mes del trasplante, sin embargo,
esto también puede ocurrir meses o incluso años después del trasplante
(rechazo humoral crónico o tardío), asociadas especialmente a una falta
de adherencia terapéutica o alteraciones transitorias en la absorción de
las DIS de mantención. Sin embargo, puede haber desde el punto de
vista clínico, manifestaciones menos severas e incluso asintomáticas de
disfunción del injerto de causa humoral, las que pueden ocurrir precozmente como también de forma tardía y cuyo significado y más aún su
intervención terapéuticas resultan inciertas.
La severa disfunción del injerto característica del RAH, se acompaña de
evidencia histológica consistente en acumulación de neutrófilos en los
capilares peritubulares y glomerulares, vasculitis o necrosis fibrinoide de
arterias y arteriolas a la microscopía de luz y depósitos de C4d difusos en
capilares peritubulares.
Se han descrito tres tipos histomorfológicos de RAH o precoz; 1: tipo
Necrosis Tubular Aguda (NTA), 2: tipo capilar y tipo 3 con necrosis fibrinoide arterial. El rechazo humoral más frecuente es el que compromete
los capilares peritubulares (1).
El diagnóstico clínico de RAH se basa en los siguientes criterios:
I-Tinción C4d en capilares peritubulares (PTC) en biospia renal.
II-Uno de los siguientes patrones morfológicos: neutrófilos en los capilares peritubulares, necrosis fibrinoide e injuria tubular.
III- Presencia de anticuerpos donante específicos circulantes de novo o
preformados (2).
IV- Evidencia clínica de disfunción aguda del injerto (3).
En un 25% de los pacientes la histomorfología subestimará el diagnóstico de rechazo humoral, ya que se presentará como un rechazo
[INMUNIDAD HUMORAL Y TRASPLANTE RENAL. POSIBILIDADES TERAPÉUTICAS- DRA. JACQUELINE PEFAUR P. Y COL.]
celular o simplemente como NTA, de manera que la tinción con C4d
en la histología, es fundamental para el manejo actual de los pacientes
trasplantados que sufren de disfunción del injerto. Esta puede ser por
IF o inmunohistoquímica.
El marcador de injuria mediado por anticuerpos, C4d, asociado con una
alta sensibilidad y especificidad a la presencia de ADE, se ha trasformado en un marcador necesario al momento de evaluar pacientes trasplantados con disfunción precoz del injerto, más aún cuando cuadros
clínicos e histológicos que semejan NTA pueden esconder un rechazo
humoral precoz.
El C4d es el producto de la degradación del factor del complemento C4
activado, un componente de la vía clásica, la cual es iniciada típicamente
por la unión de un anticuerpo al antígeno presente en la superficie celular. La activación de C1 seguida de la activación y degradación de la
molécula de C4, permite que los grupos de tio-ester queden expuestos,
se produzca la unión covalente transitoria del C4d a la superficie de las
células endoteliales y componentes de la matriz extracelular, cerca de los
sitios de activación de C4.
El C4d se encuentra también en vacuolas intracitoplasmáticas de las
células endoteliales. Los enlaces covalentes convierten al C4d en una
molécula estable que puede ser detectada fácilmente por inmunohistoquímica. La detección de C4d es observada como un signo indirecto de
una respuesta a anticuerpos.
La persistencia de C4d en el tiempo, se explica por la unión de éste a
proteínas estructurales en la proximidad de la activación de la vía clásica
del complemento, proteínas que no son exclusivas del endotelio y que a
diferencia de los complejos antígeno-anticuerpo (Ag-Ac) no se eliminan
con la modulación, descamación o muerte celular.
Se ha planteado que los mecanismos de injuria mediada por anticuerpos
se producen por un efecto directo de éstos sobre el endotelio, activándose la vía clásica del complemento con la consiguiente activación de
la cascada de la coagulación, citoquinas inflamatorias y moléculas de
adhesión (4).
protectores, en este estado existen anticuerpos circulantes, pero su presencia no determinaría daño endotelial.
Si la presencia de anticuerpos pueden o no ser dañinos para el injerto es
un tema controversial.
Tratamiento del rechazo agudo mediado por
anticuerpos
Desde un punto de vista clínico, dos tercios de los rechazos corresponden
a rechazos celulares y un tercio a rechazos humorales. Los rechazos celulares son corticosensibles en el 50% de los casos y los restantes son corticorresistentes sin embargo sensibles a anticuerpos antilinfocitarios. El tratamiento antirrechazo tradicional para rechazo celular, resulta usualmente
inefectivo para tratar un rechazo humoral agudo, ya que estas terapias
están dirigidas hacia el control primariamente de la inmunidad celular.
El objetivo del tratamiento del rechazo agudo humoral, es eliminar anticuerpos preformados en el receptor y evitar o disminuir la formación de
anticuerpos de novo post trasplante. Consiste en :
(1.-) Remover los anticuerpos circulantes deletéreos a través de Plasmaféresis (PP) o Inmunoabsorción (IA);
(2.-) Inhibir la proliferación y activación de células B, a través de micofenolato; rituximab: monoclonal anti CD20 y; suero anticuerpos antilinfocíticos que también induce apoptosis de células B.
(3.-) Prevenir la síntesis de aloanticuerpos a través de inmunoglobulina
intravenosa en altas dosis (IVIG: 1-2 g/kg), o inmunoglobulina hiperinmune CMV a bajas dosis (100mg/kg) como también alternativamente
con el uso de rituximab.
Entre otras hipótesis, también ha sido planteado que podría existir una
falla de los mecanismos protectores del endotelio frente a la injuria mediada por anticuerpos. Los anticuerpos y el complemento también inducen
expresión de genes en las células endoteliales, lo cual se piensa remodela
arterias y membranas basales, conduciendo a lesiones anatómicas fijas e
irreversibles que comprometen permanentemente la función del injerto.
Los mecanismos de acción de la IVIG son tan amplios como por ejemplo altera el tamaño y composición de los complejos inmunes, liga e
inactiva componentes del complemento C3b y C4b, modula citoquinas
pro-inflamatorias, disminuye dosis dependiente la producción de IL6 y
suprime la síntesis de TNF- alfa y de IL 2, interactúa con los fragmentos
Fab y Fc de la inmunoglobulina entregando una señal negativa a células
B con cesación de la proliferación y probable inducción de apoptosis. Por
otra parte anticuerpos antiidiotipos presentes en la IVIG ligarían a través
de la región hipervariable al receptor de células T, y así se inhibiría
también el rechazo mediado por células T. También los anticuerpos antiidiotipos se unirían a anticuerpos libres y de esta manera se facilitaría
su eliminación por el sistema retículo endotelial (5), (6).
Estos ADEs son patogénicos dependiendo de sus características, la densidad, la afinidad, y avidez con que se engranan al endotelio y la cantidad
o títulos alcanzados. En este contexto cobra importancia la presencia de
mecanismos protectores inherentes al endotelio. Se describe el estado
de “acomodación” como el balance determinado por la patogenicidad
de los anticuerpos y por el otro lado la presencia de estos mecanismos
El Rituximab es un anticuerpo monoclonal específico contra célula B CD20
positivas, induce apoptosis de células pre B, células B inmaduras, células B
maduras y células B de memoria, sin embargo, no induce apoptosis de células plasmáticas, ya que CD20 no es expresado en éstas, de manera que al
menos desde un punto de vista teórico no induciría reducción de anticuerpos.
Sin embargo, ha sido demostrado en pacientes en diálisis que además de
241
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 239 - 247]
inducir depleción de célula B, induce reducción de los títulos de anticuerpos
después de su aplicación, con disminución de títulos de anticuerpos reactivos
con panel (P.R.A.) de 55% a 18%. Este anticuerpo monoclonal es una terapia disponible para los casos de refractariedad a las otras terapias.
La timoglobulina, droga que lleva 30 años en uso, es la única droga
que produce apoptosis del linaje completo de célula B, incluyendo células plasmáticas, haciendo la diferencia con alemtuzumab (anticuerpos
antiCD52) y rituximab que no comprometen células plasmáticas, por
lo cual no solo sirve para el control de proliferacion de células T sino
que también células B y tendría un rol en modular la respuesta y en el
tratamiento del RAH.
El rol de los inhibidores del complemento está aún en evaluación. Los
inhibidores de C5 previenen la formación de moléculas proinflamatorias
C5a y C5b-9, que pueden jugar un rol clave en el rechazo del injerto;
experimentalmente ha sido demostrado que la monoterapia Anti-C5
puede inhibir completamente la activación del complemento y atenuar
el rechazo agudo vascular (RAV) en modelos de trasplante renal en ratas,
sugiriéndose que la inhibición del complemento usando un anticuerpo
monoclonal (mAb) anti C5 puede ser una efectiva terapia coadyuvante
en prevenir rechazo vascular en trasplante clínico (7).
Más recientemente ha aparecido el Bortesomib, inhibidor de proteasome
indicado en el tratamiento del mieloma múltiple, el que ha demostrado
inmunomodular la tasa de ADE en más del 50% a los 14 días. Esta reducción de la tasa de anticuerpos se presenta de manera prolongada y
además es capaz de controlar efectivamente el rechazo agudo celular
como también el mediado por anticuerpos (RAH) (8).
Los injertos que cursan con RAH y reciben tratamiento específico tienen
una sobrevida exitosa, con tasas de un 80% a 90% al año, incluso semejándose a tasas de sobrevida de aquellos que cursan con rechazo celular
(9), (10), (11).
Los anticalcineurínicos asociados a Micofenolato parecieran ser efectivos
en prevenir el rebote de ADE (12).
Inmunidad humoral en la disfunción tardía del injerto
La inmunidad humoral tiene un importante rol en el desarrollo de rechazo agudo y ha sido estudiado también el lugar de esta en la disfunción
tardía y pérdida de los injertos.
Estudios in vitro han demostrado que anticuerpos anti HLA clase I inducen expresión de receptores de factores de crecimiento de fibroblastos
sobre células endoteliales y células musculares lisas (13). Los anticuerpos
anti HLA clase I pueden jugar un rol importante en controlar la función
de las células endoteliales, ligando las moléculas Clase I sobre la superficie de las células endoteliales y activando señales intracelulares. Ha sido
descrito dos funciones efectoras primarias de los anticuerpos antiHLA:
estimular la proliferación celular y up-regular los genes de sobrevida
242
celular. Resulta interesante destacar la influencia de las concentraciones
de los anticuerpos en la respuesta de los eventos intracelulares, así se
describe que altas concentraciones estimulan la proliferación de células endoteliales y confieren mayor riesgo de ateroesclerosis del injerto,
mientras bajas concentraciones promueven la expresión de proteínas
antiapoptóticas en el injerto, lo que puede resultar beneficioso para la
sobrevida de las células endoteliales, promoviendo el estado de acomodación del injerto (14), (15).
En 2004 Smith y Colvin publican un interesante trabajo experimental
(16) en el cual se puede observar la historia natural del rechazo crónico
humoral en primates; en este estudio 105 monos fueron trasplantados
e inmunomodulados, luego se abandonó la inmunusupresión a los 28
días. Secuencialmente pudo evidenciarse como el 43% de ellos desarrolló anticuerpos ADE circulantes medidos por citometría de flujo a los
210 a 237 días, 32% presentó depósitos de C4d a los 168 a 307 días,
25% presentó daño tisular característico de nefropatía crónica del injerto a los 197 a 340 días y finalmente un 27% presentó disfunción del
injerto a los 174 a 362 días.
Se definieron 4 categorías de reactividad humoral crónica: Respuesta
humoral latente correspondiendo a la presencia de ADE circulantes, Rechazo humoral silente con presencia de depósitos C4d positivos, Rechazo
humoral subclínico con evidencia de daño tisular por morfología y finalmente Rechazo humoral crónico en el que se agrega a los elementos
anteriores disfunción clínica del injerto.
Esta es una fuerte evidencia del rol de los ADE circulantes en el rechazo
crónico humoral. Es destacable que la marca del rechazo humoral, C4d,
puede ser detectada en el injerto antes de la evidencia histológica de
rechazo crónico.
Ya en el año 1991, N Suciu–Foca publica la estrecha asociación entre
ADE circulantes y nefropatía crónica del aloinjerto (CAN) (17). Hay numerosos estudios en la literatura (18, 19, 20) que apoyan esta asociación. La producción de anticuerpos medidos a través de citotoxicidad
constituye un factor pronóstico negativo para la sobrevida del injerto
a un año.
Otro estudio que incluyó 76 receptores de trasplante renal no sensibilizados, pudo observar que aquellos que desarrollaron anticuerpos (11/12),
el 82% perdieron sus injertos, mientras que sólo lo pierden el 11% de
aquellos que no desarrollaron anticuerpos. Así entonces los anticuerpos
fueron predictivos de rechazo y estos fueron pesquisados antes de la falla del injerto. La clara evidencia que los anticuerpos preceden el rechazo
fue proporcionada por los estudios de Lee. En un período de 8 años Lee
evaluó anual y sistemáticamente el desarrollo de anticuerpos en 139
pacientes. Los 29 pacientes que desarrollaron rechazo crónico presentaron anticuerpos anti HLA, a veces precedido por años, antes de que se
manifestara la falla del injerto. De los 110 pacientes con función renal
estable, sólo el 27% desarrolló anticuerpos HLA post trasplante (21).
Piazza en el año 2001, reporta 120 pacientes trasplantados renales no
[INMUNIDAD HUMORAL Y TRASPLANTE RENAL. POSIBILIDADES TERAPÉUTICAS- DRA. JACQUELINE PEFAUR P. Y COL.]
sensibilizados, CDC-AHG negativos y crossmatch por citometría de flujo
negativo previo al trasplante, con un período de seguimiento de 2 años,
la inmunosupresión incluyó en todos ellos micofenolato. Se monitorizó
ADE, los días 7, 14, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 270, y 365. El 24% de los
pacientes no sensibilizados previo a un primer trasplante desarrollaron
ADE en el período post trasplante, y el 85% de los ADE fueron anti- HLA
clase I (por flow- PRA). En aquellos que desarrollan ADE post trasplante,
la incidencia de rechazo agudo fue significativamente mayor, 62% versus 13%; la falla del injerto 34% versus 1% y el nivel de creatinina fue
también significativamente más elevada con 2.5 mg% versus 1.7 mg%
a los dos años de observación. Se concluyó que la producción de anticuerpos puede ser un factor de riesgo más importante que el rechazo
agudo en el desarrollo de nefropatía crónica del injerto.
entidad diferente a la nefropatía crónica y está asociada a anticuerpos
anti-HLA circulantes y depósitos C4d (+) en capilares peritubulares y
glomerulares. Regele demostró en un estudio de 213 pacientes con CAN
que el 34% de ellos presentaba depósitos C4d en PTC en un período
de seguimiento mayor de 12 meses (media de 4.9 años). Del 27% que
presentaban glomerulopatía del injerto, más del 50% (39/58) de ellos
presentaba tinción C4d positivo glomerular. Esta información sugiere
que la aloractividad humoral contribuye a la glomerulopatía crónica del
trasplante (30).
La presencia de ADE circulantes parece tener mayor impacto que la
presencia de rechazo agudo clínico, pudiendo ser el rechazo subclínico
mediado por anticuerpos efectivamente la causa de pérdida de injertos
en ausencia de síntomas e incluso en ausencia de rechazo agudo. La
sensibilidad y la especificidad de ADE medidos por crossmatch por citometría de flujo (FCXM) para disfunción crónica del injerto es de 91% y
93% respectivamente (22).
El tratamiento del rechazo tardío o crónico mediado por anticuerpos
es altamente controversial, existen grupos que los abordan como si se
tratase de un rechazo agudo humoral, otros más conservadores utilizan
sólo las terapias como IVIG y rituximab sin someter al paciente a PP,
guiados por los hallazgos histológicos y grado de cronicidad encontrado. Los resultados son pobres y pareciera que la mejor estrategia
es evitar que se desarrollen ADE. En este sentido los antiproliferativos
como Micofenolato asociados a anticalcineurínicos han mostrado ser
el denominador común con el menor porcentaje de desarrollo de anticuerpos HLA de novo.
La hipótesis que la presencia de anticuerpos determina el daño crónico
del injerto es sustentable, sin embargo, la interferencia de las drogas inmunosupresoras, como también el desarrollo de anticuerpos antiidiotipo,
pueden modular su agresividad y retardar el daño, por lo que resulta difícil evaluar esta variable aislada en el desarrollo de nefropatía crónica del
injerto donde además sabemos que existen factores no inmunológicos
involucrados en su patogenia.
Anticuerpos antiidiotipicos donante específicos mejoran la sobrevida del
injerto renal, sin embargo otros autores plantean que estos podrían estimular la producción de anti HLA por linfocitos B (23). Estos anticuerpos
de isotipo IgM también se han descrito en la protección del injerto renal
en trasplante combinado hígado riñón (24). Paradójicamente se ha encontrado en el estudio de los pacientes, aumento de PRA después de
tratar el suero con DTT (dithiotreitol), lo que evidencia la presencia de
IgM bloqueante de la reactividad de IgG o de IgM antiidiotípico que interactúa con IgG anti HLA, lo que pudiera determinar una mejor sobrevida
de los injertos en estos pacientes.
Debe también considerarse el rol de los anticuerpos anti HLA en el efecto
de la acomodación ya descrita y donde anticuerpos anti HLA clase I en
bajas concentraciones podrían tener un efecto modificador aumentando
la expresión de genes protectores del endotelio como Bcl-2 y Bcl-xL.
Estudio de los mecanismos del proceso de iniciación de la formación de
nuevos aloanticuerpos en el tiempo, ocupan a muchos investigadores. El
rol de la vía indirecta del reconocimiento antigénico ha sido involucrado
por muchos de ellos en el desarrollo de CAN (25), (26), (27), (28), (29).
Ha sido sugerido que la glomerulopatía crónica del trasplante es una
Es indiscutible la contribución de la inmunidad humoral en el desarrollo
de CAN, sin embargo existen aún importantes temas a resolver y otros
nuevos por revelarse en el futuro.
Crossmatch positivo y desensibilización
Basado en el éxito alcanzado en el tratamiento del rechazo agudo
humoral se plantea el desafío de cruzar la barrera del crossmatch o
desensibilizar para dar la oportunidad de trasplante a pacientes altamente sensibilizados. A pesar de que tradicionalmente el trasplante renal es
realizado con cross match negativo, existe la posibilidad de intentar un
trasplante con un crossmatch positivo, bajo ciertas condiciones y tratamientos específicos.
Los objetivos de la desensibilización son bajar la tasa de ADE bajo el
umbral de injuria de las células endoteliales, “nivel seguro” al momento
del trasplante, prevenir la respuesta de memoria y mantener bajos estos
niveles de ADE en el período posterior al trasplante (mantener los niveles
de ADE bajos después de re-exponerse al antígeno).
El éxito en la desensibilización está determinado por los niveles de ADE
previa a esta, así pacientes con títulos de crossmatch CDC-AHG menores
a 1:4, que son relativamente bajos, utilizar sólo IVIG será suficiente para
lograr su negativización; en cambio títulos mayores como 1:32 requerirán protocolos de desensibilización más intensos que incluyan PP, IVIG y
rituximab/timoglobulina para alcanzar el viraje en la mayoría de los pacientes (31).
Tener un crossmatch CDC-AHG positivos implica altos títulos de ADE, en
cambio un CDC-AHG negativo, pero un FCXM positivo significa títulos
de ADE bajos.
243
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 239 - 247]
La desensibilización deben considerar los títulos de anticuerpos al momento de planificar la modalidad de desensibilización y su exitosa conversión (34).
Los esquemas son muy variados e incluyen desde sólo IVIG a asociaciones como: Plasmaféresis (PP) o IA más IVIG (32); PP, IVIg, Rituximab día
-5,-3,-1 y día +5, PP día 1, 3, 5, 7, y Timoglobulina (33) y en algunos
casos esplenectomía. Estos protocolos, a pesar de representar series muy
pequeñas, son efectivos en conseguir viraje de crossmatch de positivo a
negativo en un 70% a 100% de los casos. Con una sobrevida de injertos
de 80% a 100% y una sobrevida pacientes de un 87% a 100% a 1 y 2
años; sin embargo existe una alta incidencia de rechazo agudo humoral
(25% a un 50% de los pacientes).
La mayor parte de los equipos consideran contraindicado el trasplante si
no logran viraje del cross match CDC-AHG a negativo, no así FXCM ya
que su positividad con concomitante CDC-AHG negativa refleja bajos
títulos de anticuerpos que lo hacen aceptable.
Sin embargo los pacientes que se trasplantan con CDC-AHG negativo,
pero FCXM positivo también tienen alto riesgo de rechazo agudo humoral, ya que a pesar que existe una débil reacción con el antisuero,
pueden estimular la respuesta de memoria en pocos días y presentar
rechazo agudo humoral. Si FCXM actual es positivo, el riesgo es mayor
que si sólo el FCXM histórico es el positivo, sin embargo en ambos existe
riesgo de RAH y deben tomarse medidas preventivas como PP e IVIG post
trasplante en el caso de FCXM positivo actual y, en el caso del FCXM positivo histórico debe realizarse una estrecha monitorización de ADE post
trasplante (35). En este último caso existe una ventana hacia la historia
o memoria inmunológica, y esto sumado a la naturaleza dinámica de los
anticuerpos, puede resultar en un incremento rápido de la tasa de ADE
y RAH.
La recomendación a seguir para los pacientes según presenten CDC-AHG
y/o FCXM actual o histórico positivo para linfocitos B y T, están basadas
en ASHI 2003 , que evalúa el riesgo de los receptores de trasplante para
presentar RAH.
Si la detección de un anticuerpo es una contraindicación o factor de riesgo
para el trasplante, debe ser definido para cada paciente en particular (36).
Por otra parte cada laboratorio debe establecer en conjunto con los centros de trasplante, la relación del nivel de anticuerpos anti HLA que se
traduce en un FCXM positivo y el valor de FCXM de importancia clínica.
La literatura da valores muy heterogéneos para MCS (de la sigla en inglés
Mean Channel Shift) que van de MCS ≥15 (Warner) a MCS >52 para LT y
MCS>106 para LB (Stegall). El valor de corte de XM expresado en MESF
(de la sigla en inglés Molecules of Equivalent Soluble Fluorochrome) es
de 2000 para Shumway y de 2254 en LT y de 2169 en LB para Hartono.
La interpretación del resultado de un XM debe hacerse conjuntamente
con la información de la determinación de anticuerpos anti clase I y II y
los antecedentes de eventos sensibilizantes en cada paciente. El uso de
244
las técnicas de fase sólida en el screening de anticuerpos anti HLA y en la
determinación de la especificidad anti HLA, han mejorado su sensibilidad
(elisa< luminex< citometría de flujo) y especificidad. Tanto la citometría
de flujo como la tecnología de LuminexR utilizan micropartículas (perlas)
a las que se les han unido antígenos HLA aislados, teniendo Luminex la
gran ventaja de permitir el procesamiento simultáneo de un gran número
de muestras.
En un intento por homologar las mediciones entre diferentes laboratorios
y facilitar la interpretación de los resultados clínicos en que los títulos
de FCXM varían entre unos y otros, se ha empleado la cuantificación
de anticuerpos por unidades MESF. El uso de perlas con cantidades estandarizadas de moléculas de fluorocromo soluble, permite extrapolar
la intensidad de fluorescencia o el cambio de media de canales (MCS) a
estas unidades.
La determinación de especificidad de anticuerpos empleando perlas con
antígenos HLA individuales permite establecer de acuerdo al nivel de anticuerpo, expresados en MFI (median fluorescence intensity) o en MESF,
que antígenos serían no aceptables para un determinado paciente.
Algunos de los valores de positividad de laboratorio para anticuerpos
anti HLA por técnicas de fase sólida utilizando perlas con antígenos individuales descritos en la literatura se señalan en la Tabla 1.
Todos los pacientes desensibilizados deben ser monitorizados post trasplante con títulos de ADE, proponiéndose los días 4, 10 y 28, y aparentemente un buen método predictor de Rechazo agudo humoral es la elevación de BFXM por sobre 300 de MCS según Stegall y la medición de ADE
total por técnicas con perlas con antígenos individuales. Los protocolos
de desensibilización consideran la indicación preventivo de 4 a 7 sesiones PP e IVIG post trasplante. Si los títulos ADE aumentan después del
día 4, el riesgo de RAH es alto aún en aquellos casos en que no sufrieron
desensibilización (títulos pre trasplante menores a 300 MCS).
Los rechazos humorales en pacientes desensibilizados generalmente no
se presentan después de 6 semanas (37) y por regla general el nivel de
ADE alcanzado se correlaciona con el grado de injuria histológica.
Los títulos de anticuerpos pre trasplante varían de persona a persona y
varían también en el tiempo, así los pacientes con ADE positivos y FXCM
negativo en comparación con aquellos con ADE negativo y FXCM negativo tiene mayor riesgo de rechazo humoral (38). Las determinaciones
de los ADE pueden no describir la función biológica ni las consecuencias
clínicas de los anticuerpos, es el crossmatch es el test que más se aproxima a medir esta función. Sin embargo, no podemos olvidar que el cross
match también pesquisa anticuerpos no HLA, y que en su mayoría no
son nocivos para el trasplante.
Atravesar la barrera del crossmatch es una alternativa clínica posible,
terapias intensivas y especificas permiten que pacientes altamente sensibilizados y/o con crossmatch positivo tanto T como B, puedan exitosamente ser convertidos a crossmatch negativos y llevar a cabo su trasplan-
[INMUNIDAD HUMORAL Y TRASPLANTE RENAL. POSIBILIDADES TERAPÉUTICAS- DRA. JACQUELINE PEFAUR P. Y COL.]
TABLA 1. Valores de positividad para determinación de anticuerpos anti HLA
AUTOR
ANTICUERPOS CON PERLAS CON ANTÍGENOS INDIVIDUALES
Lachmann (2009)
MFI normalizada >500
Everly (2009)
MESF ≥ 3 veces el MESF de Ag HLA autólogos
Lefaucher (2009)
MFI o Adj valor 1 >300
Billen (2009)
MFI normalizada >2.000
Asocia a FCXM +
Warner (2009)
MFI 2.000
MFI <1.500-2.000
Asocia a FCXM +
Ac débil
Higgins (2007)
MFI >2.000
MFI 7.000-10.000
Asocia a FCXM +
Asocia a CDC XM +
Reinsmoen (2008)
SFI (Standard fluorescence intensity)
>105 SFI asocia a riesgo rechazo por Ac
Vaidya(2008)
SFI (Standard fluorescence intensity)
>105 SFI asocia a riesgo rechazo por Ac
Vaidya(2008)
MESF >18.000 (fuerte)
MESF 6.000-10.000(débil)
Zachary (2008)
MFI 6.000
MFI 10.000
te renal. La terapia inmunosupresora de mantención debe ser siempre
intensiva.
La sobrevida del injerto en esta situación es plausible en la gran mayoría de los casos, sin embargo existe un conocido y alto riesgo de
rechazo agudo humoral, pero más complejo aún es el hecho que la
sobrevida a largo plazo de estos injertos sigue siendo todavía desconocida. Puede ser que estos pacientes cursen con bajos niveles de ADE
o fluctuaciones de ADE en el tiempo, los que pueden a su vez estar
asociados con rechazo humoral crónico específicamente con glomerulopatía del trasplante. Puede ser que nuevas estrategias inmunosupresoras como bortesomib e inhibidores del complemento mejoren los
resultados a largo plazo.
Conclusión
Entre los progresos de la última década se considera el reconocimien-
OTRAS RELACIONES
FCXM +
CDC XM +
to del rechazo agudo humoral como una nueva entidad clínica, como
también el control de la producción de aloanticuerpos, lo cual es posible
a través de las nuevas terapias inmunosupresoras específicas, especialmente relacionadas al tratamiento del rechazo agudo humoral severo.
Estrategias terapéuticas para el control de la producción crónica de
aloanticuerpos parece una maniobra posible y que podría permitir prevenir el desarrollo de nefropatía crónica del injerto.
El rol de la inmunidad humoral en el desarrollo de la nefropatía crónica
del injerto ha adquirido relevancia a la luz de los más recientes hallazgos. Más estudios serán necesarios para determinar el rol y el valor de la
inmunidad humoral en el desarrollo, manejo terapéutico y el pronóstico
de los pacientes que desarrollarán ADE en el curso de su trasplante.
Finalmente, cruzar la barrera del crossmatch es un escenario posible
pero aún con limitaciones, no obstante se abre una interesante posibilidad para muchos de nuestros pacientes sensibilizados que esperan un
donante por largos períodos de tiempo.
REFERENCIAS BIBLIOGRáFICAS
1. Racusen, LC, Colvin RB, Solez K, Mihatsch MJ, Halloran PF, Campell PM, et al:
2. Feucht HE: Significance of donor-specific antibodies in acute rejection.
Antibody-mediated rejection criteria -an addition to the Banff 97 classification
Transplant Proc 2005; 37(9):3693-4.
of renal allograft rejection. Am J Transplant 2003; 3(6): 708-14.
3. Bohming G, Regele H: Diagnosis and treatment of antibody -mediated
245
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 239 - 247]
246
kidney allograft rejection. Transpl Int, 2003; 16(11):773-87.
Transplantation 1989; 48(5):751-5.
4. Colvin RB, Smith RN: Antibody-mediated organ-allograft rejection. Nat
19. Regele H, Bohmig GA, Habicht A, Gollowitzer D, Schillinger M,
Rev Immunol 2005; 5(10):807-17.
Rockenschaub S, et al. Capillary deposition of complement split product
5. Jordan S, Cunningham-Rundies C, McEwan R Utility of intravenous
C4d in renal allografts is associated with basement membrane injury in
Immune Globulin in kidney transplantation: Efficacy, safety and Cost.
peritubular and glomerular capillaries: a contribution of humoral immunity
American Journal of Transplantation 2003; 3:653-664.
to chronic allograft rejection. J Am Soc Nephrol. 2002; 13(9): 2371-80.
6. Akalin E, Bromberg JS. Intravenous Immunoglobulin induction treatment
20. Terasaki PI: Humoral theory of transplantation. Am J Transplant 2003;
in flow cytometry cross-match -positive kidney transplant recipients .Human
3 (6): 665-673.
Immunology 2005; 66, 359-363.
21. Lee PC, Terasaki PI, Takemoto SK, Lee PH, Hung CJ, Chen YL, et al: All
7. Wang H, Jiang J, Liu W, Kubelik D, Chen G, Gies D, et al. Prevention
Chronic rejection failures of kidney transplants preceded by development of
of acute vascular rejection by a functionally blocking anti-C5 monoclonal
HLA antibodies HLA. Transplantation 2002; 74:1192-1194.
antibody combined with cyclosporine. Transplantation. 2005 May 15;
22. Piazza A, Poggi E, Borrelli L, Servetti S, Monaco PI, Buonomo O, et al:
79(9):1121-7.
Impact of donor-specific antibodies on chronic rejection occurrence and graft
8. Bortezomib Provides Effective Therapy for Antibody- and Cell-Mediated
loss in renal transplantation: posttransplant analysis using flow cytometric
Acute Rejection Everly, Matthew J et al Transplantation: 27 December 2008-
techniques. Transplantation 2001; 71(8):1106-12.
Volume 86 - Issue 12 - pp 1754-1761.
23. Rifle G, Mousson C, Martin L, Guignier F, Hajji K. Donor-specific antibodies
9. Iñaki Y, Teraski P Primary nonfunction in human cadáver kidney
in allograft rejection: clinical and experimental data. Transplantation. 2005;
transplantation: evidence for hidden hyperacute rejection.
79(3 Suppl): S14-8.
Clin
Transplantation ,1987;1;125-131.
24. McAlister CC, Gao ZH, McAlister VC, Gupta R, Wright JR Jr, MacDonald
10. Rocha PN, Butterly DW, Greenberg A, Reddan DN, Tuttle-Newhall
AS, et al: Protective anti-donor IgM production after crossmatch positive
J, Collins BH, et al: Beneficial effect of plasmapheresis and intravenous
liver-kidney transplantation Liver Transp. 2004; 10(2):315-319.
immunoglobulin on renal allograft survival of patients with acute humoral
25. Baker RJ, Hernandez Fuentes MP, Brookes PA, Chaudhry AN, Cook HT,
rejection. Transplantation 2003; 75(9):1490-1495.
Lechler RI: Loss of direct and maintenance of indirect alloresponses in renal
11. Shah A, Nadasdy T, Arend L, Brennan J, Leong N, Coppage M, et al:
allogrtf recipients: Implications for the pathogenesis of chronic allograft
Treatment of C4d-positive acute humoral rejection with plasmapheresis and
nephropaty. J Immunol 2001; 167: 7199-7206.
rabbit polyclonal antithymocyte globulin. Transplantation 2004 , 77: 1399-
26. Poduval RD, Kadambi PV, Josephson MA, Cohn RA, Harland RC,
1405.
Javaid B, et al: Implications of Immunohistochemical Detection of C4d
12. Zachary AA, Montgomery RA, Ratner LE, Samaniego-Picota M, Haas
along Peritubular Capillaries in Late Acute Renal Allograft Rejection.
M, Kopchaliiska D, et al: Specific and durable elimination of antibody to
Transplantation. 2005.; 79(2): 228-235.
donor HLA antigens in renal-transplant patients. Transplantation 2003; 76
27. Dickenmann M, Steiger J, Descoeudres B, Mihatsch M, Nickeleit V. The
(10):1519-1525.
fate of C4d positive kidney allografts lacking histological signs of acute
13. Harris PE, Bian H, Reed EF: Induction of high affinity fibroblast growth
rejection. Clin Nephrol 2006; 65(3):173-9.
factor receptor expression and proliferation in human endothelial cells by
28. Sijpkens YW, Joosten SA, Wong MC, Dekker FW, Benediktsson H, Bajema
anti-HLA antibodies: a possible mechanism for transplant atherosclerosis. J
IM, et al Immunologic risk factors and glomerular C4d deposits in chronic
Immunol. 1997; 159(11): 5697-704.
transplant glomerulopathy. Kidney Int. 2004 Jun; 65(6): 2409-18.
14. Jin YP, Jindra PT, Gong KW, Lepin EJ, Reed EF: Anti-HLA class I antibodies
29. Bestard,*† Peter Nickel,* Josep M. Cruzado,† Constanze Schoenemann,‡
activate endothelial cells and promote chronic rejection. Transplantation
Olaf Boenisch,*§ Anett Sefrin,* et al. Clinical Research Jasn 2009 Circulating
2005; 79(3 Suppl): S19-21.
Alloreactive T Cells Correlate with Graft Function in Longstanding Renal
15. Coupel S, Leboeuf F, Boulday G, Soulillou JP, Charreau B: RhoA activation
Transplant Recipients Oriol
mediates phosphatidylinositol 3-kinase-dependent proliferation of human
30. Palomar R, López-Hoyos M, Pastor JM, Fernández-Fresnedo G, Rodrigo
vascular endothelial cells: an alloimmune mechanism of chronic allograft
E, Ruiz JC, Cotorruelo JG, et al. Impact of HLA antibodies on transplant
nephropathy. J Am Soc Nephrol 2004; 15(9): 2429-39.
glomerulopathy. Transplant Proc. 2005 Nov; 37(9):3830-2.
16. Smith RN, Kawai T, BOskovic S, Nadazdin O, Cardarelli F, Dorer DJ, et
31. Stegall MO ,Gloor J, Winters JL, Moore SB, Degoey S., A comparison
al: Natural history of chronic humoral rejection of renal allografts in a non
of plasmapheresis versus high-dose IVIG desensitization in renal allograft
human primate. Transplantation 2004; suppl 78 (2): 167.
recipients with high levels of donor specific alloantibody Am J Transplant
17. Suciu-Foca N, Reed E, D'Agati VD, Ho E, Cohen DJ, Benvenisty AI, et
2006, 6,346-361.
al: Soluble HLA Antigens, Anti-HLA Antibodies and Antiidiotypic Antibodies
32. Sonnenday CJ, Ratner LE, Zachary AA, Burdick JF, Samaniego MD, Kraus E,
in the Circulation of Renal Transplant Recipients. Transplantation 1991; 51:
et al. Preemptive therapy with plasmapheresis/intravenous immunoglobulin
593-601.
allows successful live donor renal transplantation in patients with a positive
18. Oluwole SF, Tezuka K, Wasfie T, Stegall MD, Reemtsma K, Hardy MA.
cross-match. Transplant Proc 2002; 34(5):1614-6.
Humoral immunity in allograft rejection. The role of cytotoxic alloantibody
33. Thielke J, DeChristopher PJ, Sankary H, Oberholzer J, Testa G, Benedetti
in hyperacute rejection and enhancement of rat cardiac allografts.
Highly successful living donor kidney transplantation after conversion to
[INMUNIDAD HUMORAL Y TRASPLANTE RENAL. POSIBILIDADES TERAPÉUTICAS- DRA. JACQUELINE PEFAUR P. Y COL.]
negative of a previously positive flow-cytometry cross-match by pretransplant
38. Patel A M,Pancpoka C , Mulgaonkar S , Weng FL Renal transplantation
plasmapheresis. Transplant Proc. 2005 Mar; 37(2): 643-4.
in patients with pre-transplant donor-specific antibodies and negative flow
34. Stegall MD, Gloor J, Winters JL, Moore SB, Degoey S A comparison of
cytometry crossmatches. Am J Transplant 2007, 2371-7.
plasmapheresis versus high-dose IVIG desensitization in renal allograft
recipients with high levels of donor specific alloantibody. Am J Transplant.
2006 Feb; 6(2):346-51.
35. Kathryn Tinckam. Transplantation Reviews 23 (2009) 80-93
Histocompatibility methods.
36. Cecka JM, Zhang Q, Reed EF: Preformed cytotoxic antibodies in
potencial allograft recipients: recent data Hum Immunology 2005; 66:
343-349.
37. Burns JM, Cornell LD, Perry DK, Pollinger HS, Gloor JM, Kremers WK,
Gandhi MJ, Dean PG, Stegall MD. Alloantibody levels and acute humoral
rejection early after positive crossmatch kidney transplantation.Am J
Transplantation, 2008, 8, 2684-94.
Las autoras declaran no tener conflictos de interés, en relación
a este artículo.
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 248 - 253]
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
EN TRASPLANTE
DRUG INTERACTIONS IN TRASPLANT
DR. RODRIGO OROZCO B. (1), DR. DAVID BENAVENTE M. (1)
1. Unidad de Nefrología. Departamento de Medicina Interna. Clínica Las Condes.
[email protected]
RESUMEN
Las interacciones farmacológicas representan un problema
mayor en el manejo de los pacientes trasplantados. La comprensión de los distintos pasos del metabolismo de estos fármacos permite anticipar y prevenir complicaciones derivadas
de su uso. Cada nuevo medicamento introducido en la terapia
de estos pacientes debe ser acompañado de una revisión de
las interacciones con los inmunosupresores y otros fármacos
prescritos.
cidos, pero además pueden interaccionar entre ellos y con otra serie de
fármacos que habitualmente recibe este tipo de paciente. La necesidad
de tratar problemas como la hipertensión arterial, diabetes, gota, infecciones, dislipidemia, osteoporosis, cáncer y la aparición continua de
nuevos fármacos enfrenta al paciente y equipo médico ante el riesgo de
interacciones cada vez más frecuentes. En el paciente trasplantado están presentes gran parte de los riesgos clásicos de interacciones farmacológicas, como son polifarmacia, edad avanzada, fármacos con umbral
terapéutico estrecho o que requieren un monitoreo estricto.
Palabras clave: Trasplante, medicamentos / interacciones,
inmunosupresores ciclosporina, tacrolimus.
En este artículo revisaremos los mecanismos involucrados en este tipo
de interacciones y las pautas para evitar los riesgos potenciales.
SUMMARY
Drug interactions are a major problem in the management
of transplant patients. Understanding the various steps in
the metabolism of these drugs allows us to anticipate and
prevent complications arising from their use. Each new
drug introduced in the therapy of these patients should be
followed by a review of interactions with immunosuppressive
agents and other drugs prescribed.
Principios generales
Las interacciones entre fármacos pueden ser farmacocinéticas o farmacodinámicas. La interacción farmacocinética puede producirse en la
absorción, distribución, metabolismo o eliminación de una droga. La
interacción farmacodinámica ocurre cuando una droga disminuye o
aumenta la acción de otra o altera su toxicidad. Las interacciones farmacocinéticas pueden producirse a nivel de tracto gastrointestinal, circulación enterohepática, sitios de unión a tejidos o proteínas, excreción
biliar, enzimas metabólicas de drogas y sistema de transporte.
Key Words: Organ transplant, drug interactions,
immunosuppressive agents, cyclosporine, tacrolimus.
Interacciones farmacológicas en trasplante
El paciente trasplantado se ve sometido a una serie de problemas
médicos, destacando entre estos los efectos adversos de los fármacos
inmunosupresores. Estos medicamentos causan efectos adversos cono-
248
Artículo recibido: 18-12-09
Artículo aprobado para publicación: 30-01-10
Luego de la administración oral de un inmunosupresor varios factores
afectan la absorción oral como: la cantidad que llega al intestino (que a
su vez se afecta por el pH gástrico, presencia de alimento en estómago
o su vaciamiento), absorción, metabolismo intestinal y el primer paso
hepático. La absorción se produce principalmente en intestino delgado
y los agentes procinéticos aceleran la absorción de inmunosupresores
como los anticalcineurínicos.
[INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS EN TRASPLANTE - DR. RODRIGO OROZCO B. Y COL.]
Entre los factores principales destaca el hecho que muchos inmunosupresores son metabolizados en el hígado a través del sistema enzimático conocido como citocromo P450 (CYP450). Este sistema se ubica
también en intestino, dónde se acompaña de una proteína transportadora de drogas llamada P-glicoproteína (P-gp), que tiene como función
contra-transportar los fármacos hacia el lumen intestinal. El CYP450
pertenece a una superfamilia de enzimas de tipo oxigenasas. Este sistema participa en la primera fase (fase I) del metabolismo hepático
de una droga (Figura 1). Se ubican en el retículo endoplásmico liso y
catalizan la biotransformación de las drogas en compuestos más hidrosolubles. En general las enzimas CYP producen metabolitos con menor acción biológica, sin embargo existen múltiples excepciones que
se refieren a la generación de productos activos con efectos tóxicos
o carcinogénicos. Se conocen 57 tipos de formas de CYP en los seres
humanos y la mayoría se expresa en el hígado. Se agrupan por familias
(CYP 1-10) y subfamilias. Las familias de CYP 4 a 10 están encargadas
del metabolismo de compuestos endógenos y no son inducibles por sustancias exógenas (drogas). Tres familias (CYP1, CYP 2 y CYP3) son las
más importantes en el metabolismo hepático de sustancias exógenas y
drogas. Más del 50% de los fármacos utilizados en la práctica clínica
son metabolizados por la subfamilia CYP3A. Entre estos destacan gran
parte de los inmunosupresores conocidos y muchos medicamentos de
uso común. En la población general este sistema presenta un polimorfismo genético importante. Estas alteraciones genéticas pueden determinar un menor metabolismo, ausencia de metabolismo o aumento de
actividad metabólica sobre una droga en particular.
La segunda fase del metabolismo hepático (fase 2) es la conjugación
de los metabolitos producidos en la fase I con moléculas hidrosolubles
(ácido glucurónico, sulfato, acetato…). En general, esta reacción crea
sustancias inactivas, no tóxicas y fáciles de excretar.
La inhibición del sistema CYP450 origina un menor metabolismo de
drogas, que determina una mayor exposición al fármaco y por tanto
mayor riesgo de toxicidad específica. Al contrario, la inducción del sistema causa una mayor cantidad de enzimas ya sea por mayor síntesis
o menor degradación. Es así que 2 o más fármacos interactúan a este
nivel y pueden cambiar el metabolismo del otro y por tanto su nivel
plasmático y por tanto sus efectos terapéuticos y reacciones adversas
(Figura 2). La inhibición de estas enzimas se produce rápidamente luego
de administrar una droga inhibidora, pero la inducción enzimática es un
proceso más lento que puede tardar 2 semanas.
Monitoreo terapéutico
La medición de los niveles de los fármacos inmunosupresores es una
práctica habitual en clínica. Se utilizan los niveles valle, los niveles
pico (Cmax), y la estimación del área bajo la curva (AUC). La medición
de estos niveles debe realizarse siempre que exista riesgo de interacción. Su frecuencia u oportunidad dependerá de la importancia de la
interacción, sus riesgos clínicos y su tiempo de aparición. En general
los pacientes trasplantados son más susceptibles a las interacciones
durante los primeros meses de trasplante o si han presentado episodios de rechazo agudo.
A continuación revisaremos las interacciones específicas de los inmunosupresores habituales.
Interacción de Ciclosporina y Tacrolimus (anticalcineurínicos):
Los fármacos Ciclosporina (CSA) y Tacrolimus (TAC) son metabolizados en
hígado por el sistema enzimático CYP450 3A. La CSA es extensamente
metabolizada en hígado por esta enzima y menos del 0.1% es excretada como tal en orina. Se identifican cerca de 25 metabolitos de CSA en
sangre, orina, bilis y heces. Estos metabolitos son menos activos y tóxicos
que la droga madre. La CSA interacciona en forma importante con varios fármacos de uso común y productos naturales. Cualquier sustancia
que afecte la acción de CYP3A puede alterar la concentración plasmática
de CSA. Los inhibidores de CYP3A reducirán el metabolismo de CSA incrementando el riesgo de toxicidad. Considerando estas interacciones se
utiliza la asociación con Ketoconazol y Diltiazem para disminuir costos al
reducir la dosis de CSA en un 80% y 50% respectivamente en los pacientes trasplantados. Otro ejemplo es el jugo de pomelo que debe evitarse en
FIGURA 1. METABOLISMO HEPÁTICO DE FÁRMACOS
Fase I
Fármaco
Sistema enzimático CYP
Fase II
Metabolito
Transferasas
Metabolito
conjugado
Excreción renal
249
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 248 - 253]
FIGURA 2. MODULACIÓN DE LA ACTIVIDAD DEL SISTEMA CYP
Inhibición o
estimulación de CYP
Inhibición o
estimulación de CYP
Sistema CYP
Fármaco A
Fármaco B
Metabolismo y
eliminación de
fármacos
pacientes trasplantados porque puede aumentar el AUC de CSA hasta en
200%. Al contrario los estimuladores de CYP3A causan una caída en los
niveles plasmáticos de CSA y con esto aumentan el riesgo de rechazo. Un
ejemplo son los anticonvulsivantes Fenitoína y Fenobarbital que reducen
en 50% la biodisponibilidad de CSA. En la Tabla 1 se detallan los fármacos
habituales que pueden interactuar con CSA y TAC. A su vez tanto CSA
como TAC reducen la actividad de CYP3A en un 30%, lo que afecta el
metabolismo de otras drogas que utilizan este sistema.
Interacción con antifúngicos y otros:
Todos los azoles inhiben en con distinta potencia el CYP3A4, siendo el
Ketoconazol el más potente seguido de Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol y Fluconazol en orden decreciente. El Ketoconazol aumenta el AUC
de CSA en 3 veces y se ha utilizado para reducir los costos del uso de CSA.
El Voriconazol, agente de amplio espectro, eleva en 1.7 veces el AUC de
CSA y se recomienda reducir la dosis de esta última en 50% al combinarse. Similar efecto tiene sobre el AUC de TAC, recomendándose reducciones
de dosis de 60 a 70%. En caso de uso de Posaconazol se recomienda una
reducción de dosis de 25% para CSA y de 66% para TAC.
Una nueva clase de antifúngicos de amplio espectro son las equinocandinas, representadas por la Caspofungina. Estos fármacos no afectan
el sistema CYP450. Sin embargo en el uso concomitante con CSA se
ha reportado elevación de transaminasas en algunos pacientes. Otros
reportes en trasplante hepático con CSA o TAC no muestran hepatotoxicidad al utilizar Caspofungina. Se recomienda la monitorización de
pruebas hepáticas al utilizar esta nueva clase de antifúngicos junto con
anticalcineurinicos.
nativas a su uso, deben preferirse las formas liposomales de anfotericina e
hidratar adecuadamente al paciente antes y después de administrarla.
La Rifampicina es un potente inductor de CYP3A4 y es capaz de reducir
la concentración valle de CSA en 73%. Si se utilizan en forma combinada debe aumentarse la dosis de CSA en 2.5 a 3 veces. Con TAC ocurre
algo similar y se reportan incrementos de 10 veces en su dosis para
mantener niveles adecuados.
TABLA 1. Fármacos que aumentan o
disminuyen los niveles de Ciclosporina
(CSA) y Tacrolimus (TAC)
Aumento de los niveles
de CSA o TAC
Baja de los niveles de
CSA o TAC
Diltiazem
Rifampicina
Verapamilo
Carbamazepina
Fluconazol
Fenobarbital
Itraconazol
Fenitoína
Ketoconazol
Octreotide
Claritromicina
Ticlopidina
Eritromicina
Orlistat
Lansoprazol
Alopurinol
Bromocriptina
La anfotericina-B se utiliza en las micosis invasoras y es nefrotóxica. Esta
toxicidad se ve aumentada en trasplantados por la disfunción renal preexistente y el uso concomitante de los anticalcineurínicos. Si no hay alter-
250
Colchicina
Amiodarona
[INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS EN TRASPLANTE - DR. RODRIGO OROZCO B. Y COL.]
Interacción con antihipertensivos:
Los bloqueadores de los canales de calcio no dihidropiridínicos Verapamilo y Diltiazem son potentes inhibidores del CYP3A y P-gp, por lo que
incrementan el nivel de CSA y TAC entre 1.5 a 6 veces. Se recomienda
en caso de uso con CSA o TAC, reducir la dosis de estos entre 25 a
75%. Esta interacción es menor para los bloqueadores de los canales de
calcio dihidropiridínicos, como Amlodipino, Felodipino y Nicardipino. Sin
embargo el efecto parece ser mayor para Nifedipino.
Los beta-bloqueadores son seguros y bien tolerados en trasplante. Solo
se ha reportado un incremento en los niveles valle de CSA al iniciar
Carvedilol, al parecer por inhibición de la P-gp.
Interacción con Hipolipemiantes:
Los fármacos de la familia de las estatinas son substratos metabólicos de
CYP3A4, por lo que el uso concomitante con CSA o TAC favorece la toxicidad muscular de estos fármacos. Todas las estatinas presentan riesgo de
rabdomiolisis al utilizarlas junto con CSA, salvo Fluvastatina metabolizada
a través de CYP2C9. En cambio la Pravastatina y Rosuvastatina tienen
solo un metabolismo mínimo por el sistema CYP. El riesgo aumenta en relación a la dosis de estatina utilizada. Por lo que se recomienda utilizarlas
en la menor dosis posible y preferir aquellas con metabolismo diferente al
sistema CYP. En un estudio reciente el TAC no mostró interacciones significativas con Atorvastatina, sin embargo se desconoce si esta ausencia de
interacciones se aplica a otras estatinas. En general, cuando se administra
un anticalcineurínico junto con una estatina el paciente debe ser seguido
de cerca en busca de síntomas o signos de miopatía o rabdomiolisis.
Los fibratos son metabolizados por CYP3A4 y excretados por vía renal.
Los estudios sugieren una reducción del AUC de CSA con estos fármacos. La combinación entre fibratos, estatinas y CSA incrementa máximamente el riesgo de toxicidad muscular.
Se ha reportado que la CSA aumenta la concentración plasmática de
Ezetimibe en 12 veces.
Interacción con anti-plaquetarios:
La Ticlopidina reduce la concentración de CSA a través de la inducción
del CYP3A. No existen datos con TAC. Por otra parte CSA y TAC pueden
reducir la concentración del metabolito activo del Clopidogrel, disminuyendo el efecto anti-plaquetario.
Interacción con terapia antirretroviral:
Gracias a la exitosa terapia antirretroviral los pacientes VIH han ingresado a los programas de trasplante, sin embargo con esto se han evidenciado las interacciones de estas terapias con los inmunosupresores. Los
inhibidores de proteasa causan una significativa inhibición de CYP3A4
y Pgp, lo que se traduce en un incremento en el nivel plasmático de sus
sustratos. Cuando se administran junto con los anticalcineurinicos se
debe disminuir la dosis de CSa o TAC en forma significativa. En trasplante renal la combinación Lopinavir/Ritonavir incrementa en 10 veces la
vida media de TAC y la combinación Nelfinavir/Indinavir obliga a reducir en 85% la dosis de CSA. En trasplante hepático la introducción de
Nelfinavir obliga a reducir la dosis de TAC entre 16 a 70 veces. Por el
contrario los inhibidores de la transcriptasa reversa, como el Efavirenz y
la Nevirapina, estimulan el metabolismo de sustratos del CYP3A4 como
CSA. Cualquier cambio en la terapia antirretroviral debe ser seguido de
una vigilancia en los niveles de inmunosupresión para evitar ya sea toxicidad o mayor riesgo de rechazo. En la tabla 2 se señalan interacciones
importantes entre inmunosupresores y antirretrovirales (Tabla 2).
Interacción con antidepresivos:
La depresión es frecuente en los pacientes trasplantados o en lista de
espera. En general se utilizan los inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina. Entre estos la Nefazodona y la Fluvoxamina son potentes inhibidores del CYP3A4 y pueden elevar los niveles de CSA hasta
10 veces. La Fluoxetina, Sertralina, Mirtazapina y Paroxetina tienen un
efecto inhibitorio débil sobre el CYP3A4. Una alternativa terapéutica es
la Venlafaxina, que es metabolizada por otra isoenzima, el CYP2D6.
Fuera de las interacciones citadas se debe señalar que otros psicofárma-
TABLA 2. INTERACCIONES DE LA TERAPIA ANTIRRETROVIRAL CON INMUNOSUPRESORES
INMUNOSUPRESOR
ANTIRRETROVIRAL
INTERACCIÓN
INTERVENCIÓN
CSA o TAC
Inhibidor proteasa
 nivel CSA o TAC

dosis o frecuencia de CSA
CSA o TAC
Efavirenz
nivel CSA o TAC
o TAC
monitorear niveles de CSA
o TAC
Sirolimus
Inhibidor proteasa
 nivel SRL

dosis o frecuencia de SRL
Micofenolato mofetil
Abacavir
 nivel intracelular de los
no se ajusta dosis
Didanosina
3 antirretrovirales
Tenofovir
251
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 248 - 253]
cos pueden ver aumentada su toxicidad en caso de deterioro de función
renal por los anticalcineurínicos. Este es el caso del Haloperidol, Quetiapina u Olanzapina que pueden prolongar el intervalo QT.
Interacción con antiepilépticos:
El uso concomitante de CSA o TAC con Fenitoína reduce los niveles de
estos inmunosupresores y puede elevar la concentración plasmática del
antiepiléptico. Este último efecto se debe a la gran unión a proteínas
plasmáticas de CSA y TAC y el consecuente desplazamiento de la Fenitoína de su proteína transportadora. La Carbamazepina y Oxcarbazepina son potentes estimuladores del metabolismo de CSA y TAC y pueden
reducir sus niveles hasta 4 veces. Este efecto puede durar hasta 4 meses
post suspensión de la droga. Fármacos alternativos que no inhiben la
CYP3A4 son el Ácido Valproico, Gabapentina, Lamotrigina y Vigabatrina. Otra alternativa anticonvulsivante es el Levetiracetam que no es metabolizado en hígado y por tanto su uso es seguro en trasplante.
Interacción con anti-gotosos:
La CSA puede producir una acumulación de Colchicina y sus metabolitos
en los tejidos. Esto causa un cuadro clínico de náuseas, vómitos, mialgias,
debilidad muscular, ictericia y parestesias. Se recomienda el uso de Colchicina por tiempo breve, a dosis bajas y suspender si aparecen síntomas.
Inhibidores de mTOR:
Interacción de Sirolimus y Everolimus:
Sirolimus o Rapamicina (SIR) tiene una biodisponibilidad baja (14% de
la dosis oral) dado su extensa metabolización en intestino e hígado por
CYP3A4 y su co-transporte intestinal por P-gp. Uno de sus metabolitos
es el Everolimus (EVER), fármaco activo. Al presentar un metabolismo
por CYP3A4 se ve afectado por las mismas drogas que afectan a CSA y
TAC. A su vez SIR reduce la actividad de CYP3A en 38% y su uso combinado con CSA la reduce en 55%, aumentando la toxicidad renal de
Inhibidores de la calcineurina como CSA y TAC.
Interacción con fármacos habituales:
Los antifúngicos azoles (Ketoconazol, Voriconazol, Fluconazol) tiene un
efecto potente en cuanto a incrementar la AUC y la Cmáx de SIR y EVER.
Los bloqueadores de los canales de calcio tienen un efecto moderado
sobre SIR y EVER. Las estatinas en cambio tienen un efecto débil.
Interacción con Ciclosporina y Tacrolimus:
La administración simultánea de SIR y CSA produce un aumento significativo de los niveles pico y valle del SIR. En cambio si la dosis de SIR era
administrada 4 horas después de la de CSA se producía un incremento
3 veces menor. Además del problema de interacción farmacológica, la
combinación CSA-SIR aumenta la hipertrigliceridemia, la nefrotoxicidad
y el riesgo de síndrome hemolítico urémico. La fórmula modificada de
la CSA incrementa la Cmáx y la AUC de EVER significativamente, por
mecanismos no claros.
Aunque SIR y TAC tienen un mecanismo de acción diferente, compar-
252
ten la misma proteína transportadora (FKBP-12). A pesar de esto, los
estudios no muestran inhibición competitiva. A diferencia de CSA, la
administración conjunto de TAC y SIR no altera sus niveles plasmáticos.
Sin embargo, se ha reportado en receptores de trasplante renal que
utilizaron la combinación de TAC-SIR una nefropatía similar a la de las
cadenas livianas del mieloma múltiple.
Interacción con Micofenolato:
El uso conjunto de SIR y Micofenolato Mofetil (MMF) eleva significativamente la AUC de MMF, a diferencia del uso de CSA con MMF. Se recomienda una reducción en la dosis de MMF al 50% al combinarlo con SIR.
Agentes anti proliferativos
Interacción de Micofenolato:
El MMF es rápidamente absorbido en tubo digestivo y transformado por
esterasas hepáticas en ácido micofenólico. Este último es inactivado por
glucuronidación y eliminado por riñón. Entre 8-12 horas post dosis se
observa un segundo pico en el nivel plasmático causado por la recirculación entero-hepática. El MMF no tiene un efecto significativo sobre la
actividad de CYP3A.
La absorción de MMF se ve afectada por la toma simultánea de antiácidos o hierro oral, por lo que se debe separar su ingesta por 2 a 4 horas.
La Colestiramina es capaz de reducir los niveles de MMF al interferir en
su circulación entero-hepática, por esto se recomienda no administrar
simultáneamente. Los niveles de MMF son reducidos por CSA al interferir en la recirculación entero-hepática, un efecto que no tiene TAC ni los
inhibidores de mTOR. Por esto se recomienda vigilar los efectos tóxicos
y reducir la dosis de MMF luego de cambiar un paciente de CSA a TAC
o inhibidores de mTOR.
Especial mención requiere la asociación de inhibidores de mTOR y MMF
en relación a anemia y aumento del tránsito intestinal que puede llegar
a ser motivo para el retiro de una de ellas.
Interacción de Azatioprina:
La Azatioprina (AZA) es una pro-droga, siendo convertida rápidamente
a 6-mercaptopurina. Esta última puede seguir distintas vías y dar origen a otros metabolitos, entre ellos destaca la 6-tioguanina, principal
causante de la toxicidad medular. Un porcentaje de la población (11%),
por causas genéticas, presenta una actividad reducida de las enzimas
necesarias para evitar la acumulación de este metabolito tóxico.
El Alopurinol y su metabolito activo inhiben a la enzima xantino-oxidasa,
incrementando el nivel de 6-mercaptopurina. Se reportan múltiples de
casos de leucopenia, anemia y trombocitopenia al combinar Alopurinol
y AZA. Se recomienda evitar la asociación o al menos reducir las dosis
de ambos en 70 a 80%. La triple asociación con inhibidores de la ECA
(IECA), en algunos pacientes incrementa severamente el efecto de supresión medular, por lo que se recomienda cautela o evitar su indicación
cambiando AZA por Micofenolato de ser necesario.
[INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS EN TRASPLANTE - DR. RODRIGO OROZCO B. Y COL.]
La AZA en dosis altas (> 100 mg/día) puede causar resistencia al efecto
anticoagulante de la Warfarina.
Conclusiones
El predecir una interacción farmacológica en un trasplantado es difícil.
Estos pacientes toman una gran cantidad de fármacos inmunosupresores y no inmunosupresores, con riesgos potenciales de efectos adversos
graves. Existe una relación bidireccional entre el sistema citocromo P450
y los distintos fármacos utilizados. El comprender el funcionamiento del
sistema CYP ayuda a predecir posibles interacciones entre fármacos.
Las interacciones entre drogas siguen siendo un problema clínico importante que afecta a los receptores de trasplante. Por esto deben ser
constantemente supervisadas cuando se añade o se elimina algún medicamento a estos pacientes.
BIBLIOGRaFÍA SUGERIDA
1. Robert L. Page, II, Geraldine G. Miller and JoAnn Lindenfeld. Drug therapy
4. Wana Manitpisitkul, Erin McCann, Sabrina Lee and Matthew R. Weir.
in the heart transplant recipient: Part IV: Drug-Drug interactions. Circulation
Drug interactions in transplant patients: what everyone should know.
2005;111;230-239.
Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2009, 18:000-000
2. Fawzy A. Elbarbry, Travis Marfleet, and Ahmed S. Shoker. Drug-Drug
interactions with immunosuppressive agents: Review of the in vitro
functional assays and role of cytochrome P450 enzymes. Transplantation
2008;85: 1222-1229.
3. Rajani V. Dinavahi, Anita Mehrotra, Barbara T. Murphy and Shirish
Huprikar. Human immunodeficiency virus and renal transplantation. Kidney
Int 2009.
Los autores declaran no tener conflictos de interés, en relación
a este artículo.
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 254 - 265]
TRASPLANTE HEPÁTICO PEDIÁTRICO
ESTUDIO DESCRIPTIVO DE LA EXPERIENCIA RECOGIDA
POR EL GRUPO DE TRASPLANTE PEDIÁTRICO DE CLÍNICA
LAS CONDES Y HOSPITAL LUIS CALVO MACKENNA
PEDIATRIC LIVER TRANSPLANTATION: DESCRIPTIVE STUDY OF THE
EXPERIENCE IN LIVER TRANSPLANTATION AT CLÍNICA LAS CONDES AND
LUIS CALVO MACKENNA HOSPITAL
DR. MARIO URIBE M. (1), DR. BESSIE HUNTER M. (2), DRA. ANDREA ALBA G. (2).
1. Centro de Trasplantes. Departamento de Cirugía. Clínica Las Condes.
2. Centro de Trasplantes. Departamento de Pediatría. Clínica Las Condes.
[email protected]
RESUMEN
El trasplante hepático pediátrico (THP) es la única alternativa
de tratamiento para niños que padecen enfermedades hepáticas terminales, ya sean éstas agudas o crónicas.
En Chile el THP representa aproximadamente un 20% del total de trasplantes de hígado realizados en nuestro país.
Objetivo: Exponer las indicaciones, procedimientos y principales complicaciones del THP desde el punto de vista teórico
y realizar un estudio descriptivo de la experiencia recogida
por el grupo de trasplante pediátrico de Clínica Las Condes
y Hospital Luis Calvo Mackenna desde 1994 a 2009 en esta
materia.
Material y Métodos: Se recolectaron los datos de 209 trasplantes hepáticos realizados a 173 pacientes menores de 18
entre 1994 y 2009 en ambos centros, realizando estadística
descriptiva y curvas de sobrevida de Kaplan y Meier.
Resultados: Las principales causas de trasplante fueron Atresia de Vías Biliares (48%) y Falla hepática aguda (28%). Cuarenta y un trasplantes se realizaron en niños menores de 10
kilos. Se trasplantaron con donante vivo 27% de los casos.
Las complicaciones vasculares se presentaron en 13% de los
casos y las biliares en 14%. Rechazos moderados o severos se
diagnosticaron en 36% de los trasplantes. Enfermedad por
Citomegalovirus se detectó en 30% de los pacientes dentro
del primer año post trasplante y síndrome linfoproliferativo
en 5%. La sobrevida actuarial de pacientes a 1 año ha sido de
76%, a 5 años de 67% y a 10 años de 65%.
Conclusión: Los resultados del THP en términos de sobrevida
y complicaciones es similar a la experiencia de centros extran-
254
Artículo recibido: 31-12-09
Artículo aprobado para publicación: 30-01-10
jeros, la cual es superior a las expectativas y calidad de vida
de los pacientes sin trasplante. Las áreas de mayor desarrollo
de nuestro centro y que presentan los mayores desafíos son
el trasplante hepático en niños menores de 10 kilos, en falla
hepática aguda, y el uso de donante vivo.
Palabras clave: Trasplante hepático pediátrico.
SUMMARY
Pediatric liver transplantation (PLT) is the only therapeutic
option for children with acute or chronic end stage liver
disease. In Chile PLT represents approximately 20% of all liver
transplants performed.
Objective: To present indications, procedures and main
complications of PLT from an theoretic point of view and
describe the experience achieved by the pediatric liver
transplant team of Clínica Las Condes and Hospital Luis Calvo
Mackenna from 1994 to 2009 in this field.
Methods: Data from 209 liver transplants performed in 173
patients younger than 18 years old, between 1994 and 2009
were analyzed with descriptive statistics. Kaplan-Meier’s
actuarial survival graphs were calculated.
Results: The main liver diseases leading to PLT were Biliary Atresia
(48%) an dAcute Liver Failure (28%). Forty-one transplants
were performed in children weighting ≤ 10 kilograms. Living
donor was used in 27% of the cases. Vascular complications
occurred in 13% and biliary reoperations performed in 14%.
Moderate and severe acute graft rejection was diagnosed in
[TRASPLANTE
[TRASPLANTEHEPÁTICO
HEPÁTICOPEDIÁTRICO
PEDIÁTRICO-DR.
-DR.MARIO
MARIOURIBE
URIBEM.
M.YYCOLS.
COL. ]
36% of the transplants. Cytomegalovirus disease occurred
in 30% of the cases and post transplant lymphoproliferative
disease in 5%. Actuarial patients survival at 1 year has been
76%, at 5 years 67% and at 10 years 65%.
Conclusion: Results of PLT in terms of survival and
complications is comparable to foreign transplant centers,
which is superior to life expectancy and quality of life of these
patients without liver transplant. The areas that have exhibit
major development in our center and represent the biggest
challenge are liver transplant in small children, in patients
with acute liver failure, and the use of living donors.
fermedad, pudiendo presumir un pronóstico vital y qué calidad de vida
puede esperarse.
Key Words: Pediatric liver transplant.
El momento adecuado del trasplante será aquel en el que la propia enfermedad presente complicaciones graves, un deterioro importante de la
calidad de vida o riesgo de muerte comparado con los riesgos asumibles
del trasplante y los inconvenientes de la inmunosupresión prolongada,
asumiendo que al trasplantar el beneficio potencial a obtener sea claramente positivo.
Trasplante Hepático Pediátrico
El trasplante hepático pediátrico (THP) es la única alternativa de tratamiento para niños que padecen enfermedades hepáticas terminales, ya
sean éstas agudas o crónicas.
En Chile el THP representa aproximadamente un 20% del total de trasplantes de hígado realizados en nuestro país. Las indicaciones de trasplante hepático en niños pueden clasificarse en las siguientes (1, 2):
Indicaciones de Trasplante hepático pediátrico
1. - Enfermedades Colestásicas
Atresia de vías biliares, hipoplasia de conductos biliares, síndrome de
Alagille, colestasis intrahepática progresiva familiar o hereditaria, hepatitis neonatal, colangitis esclerosante primaria.
2.- Enfermedades crónicas no colestásicas / cirrosis
Hepatitis autoinmune, hepatitis por virus B, hepatitis por virus C.
3.-Enfermedades metabólicas que causan cirrosis
Déficit de alfa 1 anti tripsina, tirosinemia tipo I, enfermedad de Wilson,
glucogenosis III, IV y I, hemocromatosis neonatal, fibrosis quística, defectos de oxidación de los ácidos grasos, enfermedades de la cadena
respiratoria mitocondrial sin compromiso sistémico, fibrosis hepática
congénita.
4.- Errores innatos del metabolismo
Crigler-Najjar tipo I, defectos del ciclo de la urea, alteraciones del metabolismo de aminoácidos ramificados, hiperoxaluria tipo I, hipercolesterolemia familiar homozigota.
5.- Tumores
Malignos y benignos, no resecables.
6.- Misceláneas
Enfermedad fibropoliquística, síndrome de Caroli, enfermedad venooclusiva, tumores neuroendocrinos metastáticos
7.- Retrasplante
Una vez que se ha confirmado el diagnóstico etiológico y si el paciente es susceptible de ser trasplantado, se debe realizar una evaluación
funcional hepática que nos aproximará al estado evolutivo de la en-
Con estos datos se podrá realizar una estimación de la necesidad del
trasplante, sopesando riesgos y beneficios. A partir de este punto, se
evaluará cuál es el momento oportuno para incluir al paciente en la
lista de espera como candidato, y para ello debe considerarse cuánto
es el tiempo medio en la lista de espera en nuestro país, debido a que
los pacientes con enfermedad muy avanzada o desnutrición grave los
riesgos del trasplante y la morbilidad post operatoria se incrementan en
forma considerable (3-5).
El momento oportuno será aquel en que exista (4, 5):
a) Disfunción bioquímica que hace presumir una menor supervivencia
sin trasplante que con él.
b) Ascitis importante, refractaria al tratamiento médico.
c) Colangitis a repetición o peritonitis bacteriana, que requiere antibioterapia agresiva con hospitalizaciones prolongadas.
d) Episodios recidivantes de sangrado digestivo por hipertensión portal
intrahepática o suprahepática, con riesgo vital y sin otras alternativas
terapéuticas ya sean quirúrgicas o radiológicas.
e) Prurito intratable que condiciona una mala calidad de vida.
En casos de insuficiencia hepática aguda debe descartarse siempre la
existencia de enfermedad hematológica o tumoral.
El grado de urgencia para realizar el trasplante estará definido por la
esperanza de vida si el trasplante no se realizara. Los enfermos con
insuficiencia hepática aguda grave, los trasplantados que presenten
falla primaria del injerto dentro de los 3 meses post-trasplante y los
que presenten trombosis de la arteria hepática dentro de los 3 meses
post-trasplante tienen prioridad absoluta sobre cualquier otro candidato, pudiendo ser activados como urgencia. En el resto de los candidatos
el trasplante se realizará en forma electiva (3, 4, 6).
Evaluación de la condición general y hepática del
paciente
1.- Evaluación psicosocial
En los resultados del trasplante hepático a largo plazo influyen en forma
decisiva la motivación, disciplina, conocimientos y capacidad de los padres
o cuidadores para cumplir las indicaciones médicas en cuanto a medicamentos y cuidados, así como disponer de un medio ambiente adecuado.
Por esta razón se debe realizar una evaluación social y familiar con el fin
de proporcionar las condiciones y el adiestramiento necesarios.
255
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 254 - 265]
Se requiere de personal de asistencia social que evalúe al grupo familiar
desde el punto de vista social, cultural y económico, en lo referente a
enfrentar la vida con un miembro de su grupo familiar que requerirá
tratamiento inmunosupresor de por vida, con complicaciones tardías
post trasplante y los tratamientos que estas conllevan.
Además, se recomienda apoyo psicológico familiar que les oriente en
pautas de conducta adecuadas para que a medida que aumenta la edad
del paciente éste sea el responsable de sus cuidados favoreciendo así su
autonomía personal (3).
2.-Evaluación hepática
Se debe realizar una completa y cuidadosa anamnesis clínica, que se
acompañará de exámenes bioquímicos y hematológicos: grupo sanguíneo, hemograma, estudio de coagulación, y si fuera necesario estudio de
la función plaquetaria, función hepática: (transaminasas glutámico oxaloacética y pirúvica, bilirrubina total y directa, fosfatasas alcalinas, amonio,
proteinemia, albuminemia, gammaglutamiltranspeptidasa, determinación
de alfa-feto proteínas y estudio de autoinmunidad, y otras pruebas que
fueran necesarias para llegar al diagnóstico etiológico, si éste no está aclarado al momento de ser evaluado para trasplante hepático.
No es necesario hacer estudio de histocompatibilidad en el caso de trasplante hepático.
Dentro del estudio de imágenes se debe hacer una ecografía abdominal
con doppler, donde se evaluará la ecogenicidad del parénquima hepático, flujo portal, diámetro de la vena porta, índice de resistencia arteria
hepática, flujos vasculares esplénicos y pancreáticos, y se descartará trombosis vasculares o tumores. Si fuera necesario se harán otros estudios de
imágenes complementarios como resonancia magnética, tomografía axial
computarizada, angiografía espleno-mesentérico-portal o cavografía.
Debe evaluarse la repercusión general de la enfermedad hepática sobre
otros órganos y descartar patologías independientes de su hepatopatía
(3-6).
3.-Evaluación del estado nutricional
Los pacientes con hepatopatía crónica avanzada generalmente se encuentran con desnutrición severa. La etiología es multifactorial y está
claramente relacionada con mayor morbilidad pre y post-trasplante, lo
que justifica efectuar conductas terapéuticas para mejorar el estado
nutricional, si es posible, con aportes calóricos y proteicos suficientes
según la edad, usando suplementos alimentarios y diferentes técnicas
de alimentación como alimentación enteral continua si fuera necesario y en situaciones en que ésta no es tolerada por complicaciones
como ascitis o hemorragia variceal intratable es necesario usar nutrición parenteral.
Se deben evitar los ayunos prolongados, ajustar los horarios para dar
mayor frecuencia de comidas al día, evitando depleción de glucógeno
y mejorando el balance nitrogenado. Si existiera hiperamonemia debe
administrarse fórmulas en base a aminoácidos ramificados (4, 5).
256
4.-Evaluación cardiológica y pulmonar
El trasplante hepático está asociado con importantes cambios hemodinámicos durante las fases quirúrgica y anhepática, por lo que se requiere
evaluación de la función cardíaca y respiratoria previo al trasplante. Debe
efectuarse electrocardiograma, ecocardiografía con contraste de burbujas
y gases en sangre arterial. Los pacientes con atresia de vías biliares tienen
mayor incidencia de enfermedades cardíacas congénitas, especialmente
defectos del tabique atrial y ventricular, los pacientes con síndrome de
Alagille tienen estenosis de rama pulmonar, en los pacientes sometidos
a quimioterapia previamente por tumores hepáticos, así como en los con
tirosinemia tipo I y los con acidemias orgánicas pueden desarrollar miocardiopatía por lo que deben ser evaluados en forma específica buscando
esta complicación. En algunos casos especiales es necesario efectuar cateterización cardíaca para determinar si la función cardíaca es adecuada
para soportar los efectos hemodinámicos del trasplante hepático o si
se requiere de cirugía cardíaca previo a él. En caso de ser inoperable, el
trasplante hepático pudiera estar contraindicado (3, 6).
Las hepatopatías crónicas en etapa avanzada pueden presentar alteraciones en el intercambio pulmonar de gases, si se asocian con síndrome
hepatopulmonar (shunt arteriovenoso pulmonar) por vasodilatación intrapulmonar o por shunt anatómico intrapulmonar. El síndrome hepatopulmonar es infrecuente en el niño, se caracteriza por ser un trastorno
de ventilación-perfusión con shunt intrapulmonar derecho-izquierdo y
defecto de difusión, hipoxemia arterial con presión arterial de oxígeno
menor de 70 mmHg y gradiente alvéolo-arterial de oxígeno aumentada (mayor de 15 mmHg), ocasionalmente puede existir una alteración
en la difusión de dióxido de carbono que no es concordante con la
normalidad de la espirometría. Estas alteraciones pueden remitir post
trasplante y, por lo tanto, la existencia de un Síndrome Hepatopulmonar
progresivo y sintomático puede ser indicación de trasplante, aunque la
hepatopatía esté estable, y siempre y cuando la hipoxemia responda a
la administración de oxígeno. En casos de PaO2 menor a 50 mmHg,
hipoxemia grave, existe mayor mortalidad peri operatoria (3, 6).
La hipertensión pulmonar es otra complicación vista en los cuadros de
cirrosis y se clasifica en leve Presión Arteria Pulmonar Media (PAPM) de
25-35 mmHg, moderada (PAPM sistólica de 36-45) y grave (PAPM mayor o igual a 46 mmHg). Estas dos últimas condiciones contraindican
el trasplante por la alta mortalidad perioperatoria precoz secundaria
a insuficiencia cardíaca derecha, además, de no ser reversible con el
trasplante hepático, en esta situación debería plantearse trasplante hepatopulmonar (3, 6).
5.-Evaluación renal
Debe efectuarse estudio de la función renal, además de urocultivo y
ecografía renal, para descartar que exista alguna lesión orgánica asociada. Los pacientes con hepatopatía avanzada descompensada, frecuentemente, presentan insuficiencia renal prerrenal o incluso un síndrome
hepatorrenal. Si el cuadro es prerrenal mejorará con la reposición de
líquidos lo que no ocurrirá si es un síndrome hepatorrenal, glomerulopatía o necrosis tubular aguda.
[TRASPLANTE HEPÁTICO PEDIÁTRICO -DR. MARIO URIBE M. Y COLS. ]
El síndrome hepatorrenal revierte con el trasplante, aunque en muchas
oportunidades se asocia con una mayor mortalidad post operatoria.
Ésta puede disminuirse sometiendo al paciente a diálisis pre y post operatoria, si fuera necesario, con lo que la sobrevida a largo plazo puede
ser buena, pero tendrán mayor morbilidad (infección, mayor estadía en
unidad de cuidados intensivos). Si está presente una lesión estructural
previa con insuficiencia renal y el paciente está en diálisis previa al trasplante, deberá evaluarse el trasplante hepatorrenal (3, 6).
6.- Evaluación del desarrollo neurológico
Debido a que el objetivo del trasplante es mejorar la calidad de vida es
importante evaluar la presencia de alteraciones neurológicas o psicológicas pre-existentes y la necesidad de tratamiento, esto es particularmente
importante en niños con falla hepática fulminante ya que la presencia de
daño cerebral irreversible es una contraindicación de trasplante (3, 5, 6).
7.- Evaluación dental
La enfermedad hepática avanzada tiene efectos adversos sobre todos
los aspectos del crecimiento y desarrollo incluyendo la dentición, entre
estos está la hipoplasia del esmalte e hiperplasia gingival, además debe
establecerse una buena higiene dental previa al trasplante.
8.- Estudio serológico de infecciones previas
Establecer susceptibilidad a virus de Epstein Barr (a través de IgG), citomegalovirus (IgG), virus de inmunodeficiencia humana (con test de
ELISA), virus de hepatitis B (Ag de superficie VHB y anticuerpos anticore VHB) y hepatitis C (IgG), parvovirus B19 (IgG), varicela zoster (IgG)
si el antecedente de varicela clínica es negativo o no precisable, virus
linfotrópico de células T humano (HTLV-I/II) (IgG), virus herpes simple
(IgG), toxoplasma (IgG), enfermedad de Chagas (IgG), lúes (VDRL), y reacción de tuberculina al paciente y su grupo familiar, investigación que
es discutible, pero considerando la situación epidemiológica actual de
tuberculosis, ésta debe ser descartada, y prever que paciente no será
expuesto una vez iniciada su terapia inmunosupresora a un contacto
con esta enfermedad (3, 6).
9.- Vacunas
Además de exigir el esquema que corresponda a su edad según el Programa Ampliado de Inmunizaciones (PAI) del MINSAL deberán haber recibido
vacuna anti neumococo tipo 7 valente dos dosis separadas por 2 meses,
anti Varicela 1 dosis, pero en mayores de 13 años deben recibir 2 dosis separadas por 1 mes y como mínimo 1 mes antes del trasplante, anti Hepatitis A 2 dosis separadas por 6 meses desde el año de edad, anti-hepatitis
B en los nacidos antes del año 2005, 3 dosis con esquema de 0, 1 y 6
meses o esquema acelerado 0,7 y 21 días; A y anti Neisseria meningitidis
C 1 dosis en mayores de 1 año; a los nacidos antes del julio de 1996 debe
administrárseles 1 dosis de anti-Haemophillus Influenzae tipo b (3).
Contraindicaciones
Las contraindicaciones del trasplante hepático pueden ser: absolutas o
relativas.
Respecto de las absolutas se refiere a situaciones en que el trasplante
es técnicamente imposible o estados en que existe una enfermedad de
base extrahepática, en los cuales la baja supervivencia post trasplante
hacen prohibitiva esta terapia o incapacita al paciente para mantener
autonomía, de acuerdo a su edad, después del trasplante. Se consideran
contraindicaciones absolutas: las enfermedades neurológicas graves e irreversibles, neoplasias hepáticas con metástasis o la presencia
de metástasis hepáticas de otro tumor primario, enfermedad terminal,
septicemia o infección activa no controlada fuera del árbol biliar. La
inmunosupresión agrava mucho estos cuadros (3, 6).
En el caso de hipertensión pulmonar moderada a grave (presión de arteria pulmonar media mayor de 35 mmHg) con o sin insuficiencia cardíaca, es considerada una contraindicación absoluta ya que no revierte
post trasplante y tiene alta mortalidad perioperatoria (3).
Respecto de las contraindicaciones relativas, éstas se encuentran
asociadas a la presencia de un compromiso grave de otro órgano sin
tratamiento alternativo y a la trombosis no tumoral de la vena porta.
En relación a esta última situación la cirugía tendría mayor riesgo de
complicaciones, para lo cual deberá hacerse un estudio exhaustivo angiográfico mesentérico y evaluar alternativas técnicas que permitieran
mejorar los resultados del trasplante (3, 6).
También son contraindicaciones relativas el síndrome hepatorrenal y la
encefalopatía hepática, cuando existe alteración electroencefalográfica
grave y se presuman secuelas. Ambas situaciones están asociadas a mayor morbilidad y menor supervivencia post trasplante (3, 5, 6).
En el caso de pacientes con enfermedades neoplásicas malignas tratadas, y sin recaída, de origen no hepático, se recomienda un mínimo
de dos años desde el momento teórico de la curación para efectuar el
trasplante hepático (3).
Existen situaciones en que está claramente definido que hay mayor morbilidad postoperatoria y estas son (3, 5, 6):
Edad menor de un año: debido a que con alta probabilidad, por el
tipo de donante disponible en mayor frecuencia, el injerto deberá ser
segmentario o reducido, lo que aumenta la morbilidad. También la inmunosupresión, a tan corta edad, aumenta el riesgo de primoinfección
o reactivación del virus Epstein Barr y mayor frecuencia de síndrome
linfoproliferativo.
Desnutrición grave.
Encefalopatía hepática grado III-IV.
Síndrome hepatorrenal.
Múltiples cirugías previas.
La sobrevida del THP varía, dependiendo de la etiología del daño hepático. Sin embargo los trasplantes electivos tienen una sobrevida al año
que en buenos centros puede superar el 90% y a 5 años el 80%-85%, la
que ha ido mejorando en los últimos años ya que en la década del 90 no
superaban el 70% al 75% a cinco años, en la mayoría de los centros.
257
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 254 - 265]
La sobrevida de pacientes sometidos a trasplante por falla hepática fulminante es menor, con sobrevida a 5 años de un 75% aproximadamente dependiendo de las series (7-10).
Sistema de lista de espera
Chile tiene un sistema nacional de lista, en que los pacientes que están
a la espera de un órgano se encuentran inscritos en el Instituto de Salud
Pública y, están debidamente clasificados por grupos sanguíneo. En la
medida que se cuenta con donantes se van distribuyendo los diferentes
órganos a los pacientes. En el caso específico de hígado, el tiempo de
enrolamiento en dicha lista es, después del grupo sanguíneo, el principal
criterio para la asignación.
Actualmente existe un nuevo sistema de priorización por gravedad llamado PELD, (Pediatric End Stage Liver Disease). Este sistema permite
trasplantar a los pacientes más graves, pero no se encuentra vigente
en nuestro país, sin embargo está en vías de estudio su pronta implementación. La utilización del PELD ha sido criticada por algunos sectores
ya que sus probables ventajas no estarían claramente demostradas (11).
Un puntaje de 15 es considerado, en muchos países, como la cifra mínima para ingresar a la lista de espera. El paciente continuará con el tratamiento de la enfermedad de base y de las eventuales complicaciones
que pudiera presentar, manteniendo sus controles médicos frecuentes y,
según lo requiera su situación clínica, repitiendo los exámenes de laboratorio pertinentes. Paralelamente debe instituirse un soporte emocional
al niño y a sus padres, o núcleo familiar, para sobrellevar la ansiedad y el
impacto psicológico que involucra la espera de un órgano
El sistema nacional de distribución asegura que los órganos provenientes
de donantes pediátricos son destinados a receptores pediátricos, lo que
representa una clara ventaja para este grupo de enfermos, comparado
con la legislación de otros países donde no existe esta consideración.
Aquellos pacientes portadores de falla hepática fulminante (FHF) y los
que han sido trasplantados hace menos de tres meses y presentan trombosis vasculares o fallas primarias del injerto pueden ser activados como
prioridad nacional. También existen algunas excepciones para casos de
descompensación grave de pacientes crónicos, hospitalizados en unidades de cuidados intensivos o con algún tipo de soporte vital.
Técnica quirúrgica
En los niños existe, a diferencia de los adultos, mayores limitaciones
para la obtención de órganos ya que por ser más pequeños no pueden recibir el injerto completo. La masa hepática a trasplantar debe ser,
idealmente, mayor de un 1%. Sin embargo se han realizado trasplantes
con porcentajes de tejido hepático de hasta un 0,6% del peso corporal.
Lo ideal es que sea entre un 1% y un 2%. De acuerdo a lo anterior es
necesario efectuar algún tipo de reducción del hígado completo para
poder injertarlo en la cavidad abdominal de los niños, especialmente
cuanto éstos tienen un peso bajo. Se describen las siguientes técnicas:
El hígado reducido, consiste en seleccionar los segmentos izquierdos del
258
hígado proveniente de donante cadáver, habitualmente los segmentos II
y III que entregan un volumen que en nuestro país representa aproximadamente 150 a 250 gramos es decir se pueden trasplantar niños de 15 y
hasta 20 o 25 kilos. Si se adiciona el segmento IV, también izquierdo, se
puede obtener un volumen de 400 gramos, aproximadamente.
El hígado dividido es una técnica en que la mitad más grande del hígado, es decir el lóbulo derecho, se destina a un receptor adulto y el
izquierdo, más pequeño, es injertado en el paciente pediátrico.
Otra alternativa es la utilización del llamado hígado auxiliar, donde no
se efectúa extracción del hígado nativo y se pone sólo un segmento de
hígado del donante en el receptor.
Y por último la técnica del donante vivo relacionado, en la cual el padre
o la madre donan una parte de su hígado para su hijo (9). Pueden ser
otros familiares cercanos. El trasplante hepático pediátrico con donante
vivo representa una excelente alternativa para poder trasplantar en forma precoz a los niños que están en lista de espera, evitando con esto
el deterioro de su cuadro. Sus resultados son similares a los de niños
trasplantados con donante cadáver, sin embargo la oportunidad de la
intervención permite finalmente disminuir la mortalidad en la lista de
espera (9, 12). Desafortunadamente, no siempre se puede realizar esta
técnica. Hemos estudiado, en nuestro medio, las causas por las cuales
algunos potenciales donantes no llegan a materializarse como tales.
Un 36,4% ha rechazado serlo por temor a complicaciones quirúrgicas,
un 18,2% por dependencia de drogas ilícitas, un 18,2% por razones
médicas y un 9,1% por razones técnicas (anatomía desfavorable que
amenaza el éxito del trasplante) (13).
Trasplante y falla hepática fulminante
La falla hepática fulminante (FHF) ha sido definida en pediatría como la
presencia de evidencia bioquímica de injuria hepática, en ausencia de enfermedad hepática conocida. A esto se suma coagulopatía y encefalopatía
(14). El trasplante por falla hepática fulminante representa en algunas
series un 13% de las indicaciones de trasplante (14). En nuestro programa hemos reportado una incidencia de 20,4%. La causa es desconocida
en un 48,1%, infección por virus de hepatitis A en un 37% (10, 15). El
porcentaje de retrasplante en nuestra experiencia es de 14,8% con una
sobrevida actuarial de 1 y 5 años de 74,1% (15). Dada la escasez de
órganos que se asocia a mortalidad en los casos de hepatitis fulminante,
donde la urgencia para obtener los mismos es máxima, es que se han
postulado diferentes alternativas, dentro de ellas está el uso de injertos de
grupo AB0 incompatible y la técnica de donante vivo relacionado. Nuestro
grupo ha reportado la utilización del AB0 incompatible en un 1,3% de
todos los trasplantes hepáticos y un 8,8% de los trasplantes por falla hepática fulminante (16). Es un procedimiento de elevada complejidad y alto
costo. No es infrecuente que los pacientes deban ser retransplantados.
Otra técnica utilizable es la de donante vivo relacionado. Esta opción
terapéutica tiene la ventaja de permitir obtener un injerto antes que el
[TRASPLANTE HEPÁTICO PEDIÁTRICO -DR. MARIO URIBE M. Y COLS. ]
paciente se deteriore en forma irreversible. Nuestra experiencia reportada de 43 pacientes portadores de falla hepática fulminante, en 16
de ellos (37,2%) se realizó el trasplante con injertos provenientes de
donante vivo relacionado (17). En todos los casos los padres se ofrecieron como voluntarios. La evaluación preoperatoria de los donantes
se completó en menos de 12 horas. El estudio incluyó una entrevista,
anamnesis, examen físico, estudio bioquímico, pruebas de función hepática, electrocardiograma, eco doppler hepático y estudio imagenológico
del hígado con angioTAC, asegurando la posibilidad técnica de realizar
las anastomosis respectivas y un volumen del injerto de a lo menos un
1%. Los candidatos fueron evaluados por especialistas independientes,
otorgando los pases preoperatorios respectivos.
Uno de los factores más importantes al utilizar esta técnica es tener una
baja morbilidad y ausencia de mortalidad. No encontramos complicaciones importantes en los donantes en este estudio y no hubo mortalidad
en la serie (17).
Complicaciones.
Los problemas del implante en su período post trasplante inmediato
son, mayoritariamente, rechazo celular agudo, trombosis vasculares,
complicaciones biliares, infecciones y toxicidad por drogas.
Rechazo celular agudo
El rechazo celular agudo en pacientes trasplantados pediátricos se
presenta hasta en un 60% (9). Nuestro grupo ha presentado estudios
donde este porcentaje es de 50% (10). El régimen de inmunosupresión utilizado habitualmente incluye un esquema triasociado basado
en esteroides, anticalcineurínicos (ciclosporina o tacrolimus) y micofenolato mofetyl o ácido micofenólico. Estas últimas drogas vienen a reemplazar a la azatioprina, ampliamente utilizada en años previos. Todos los episodios de rechazo son comprobados a través de una biopsia
percutánea bajo guía ecográfica. El tratamiento inicial consiste en tres
bolos de metilprednisolona, en dosis de 20 mg/kg administrados en
días alternos. En casos de fracaso, debe considerarse la utilización de
anticuerpos (10).
Complicaciones biliares
Las complicaciones biliares han sido consideradas como el talón de
Aquiles del trasplante hepático.
La mayoría tiene su origen en el período precoz peri trasplante, ya sea
daño por preservación, isquemia/reperfusión, trombosis de arteria hepática o isquemia hepática no obstructiva, en caso de pacientes con shock
hipovolémico prolongado. También puede ser por problemas técnicos en
la realización de las anastomosis biliares o por combinación de factores.
En el postoperatorio inmediato se presenta como fístula biliar, manifestada por salida de bilis por los drenajes. El tratamiento más frecuente
es la reoperación.
Puede presentarse en el período alejado post trasplante como un sín-
drome colestásico. En este caso el estudio se inicia con una ecotomografía abdominal. Si hay dilatación de la vía biliar debe hacerse una
colangiografía por resonancia magnética (RM).
El tratamiento consiste en solucionar la obstrucción a través de procedimientos percutáneos, endoscópicos o quirúrgicos.
En caso que haya daño hepático irreversible, o existan complicaciones
biliares intrahepáticas secundarias a isquemia, o daño por reperfusión
el tratamiento será el retrasplante (18).
Complicaciones vasculares
Las complicaciones vasculares pueden dividirse en precoces y tardías.
La obstrucción del vaso es la más frecuente en el post operatorio
inmediato. La trombosis arterial se sospecha por alteración de las
pruebas hepáticas y aumento de la LDH. Su confirmación se realiza
por estudio doppler, angio TAC, angio RM o angiografía directa. Esta
última alternativa permite el tratamiento endovascular en casos seleccionados. La gran mayoría de estos pacientes deberá resolverse
quirúrgicamente.
En caso de trombosis portal hay intenso compromiso del estado general, alteración de las pruebas hepáticas, coagulopatía e hipoglicemia. El
tratamiento es la reintervención inmediata.
Las complicaciones vasculares alejadas son trombosis, estenosis y dilataciones aneurismáticas. Pueden comprometer la arteria hepática, vena
porta y venas suprahepáticas. Estas condiciones producen alteraciones
inespecíficas de las pruebas hepáticas cuando hay obstrucciones parciales. Si hay una trombosis alejada aguda su presentación es similar
al cuadro post trasplante inmediato con citolisis, aumento de LDH y
compromiso del estado general. Lo más frecuente es que frente a alteraciones inespecíficas de las pruebas hepáticas se encuentren estenosis
arteriales o portales que pueden ser tratados endovascularmente con
dilataciones o prótesis. En algunos casos es preciso hacer reconstrucciones vasculares más complejas ante la presencia de estenosis o aneurismas portales utilizando parches de Poli Tetra Fluorano Expandido (PTFE)
o de vena safena.
La estenosis de arteria hepática puede llevar a isquemia mantenida de
la vía biliar intrahepática con sus consecuentes complicaciones. En casos severos puede ser necesario un retrasplante.
La oclusión de las venas suprahepáticas puede ocasionar un síndrome
de Budd-Chiari agudo o crónico. En el primer caso se manifiesta por
un cuadro ascítico severo, falla primaria del injerto y derrame pleural.
El tratamiento es la reoperación. Si se presenta en forma crónica. Éste
puede ser indistinguible de una cirrosis hepática descompensada de otra
etiología. En este caso, el tratamiento, en la medida que las alteraciones
sean reversibles, puede ser dilatación con balón percutáneo transyugular
o quirúrgico. Si existe un daño irreversible, la alternativa es el retrasplante
(19 -22).
259
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 254 - 265]
Eventos trombóticos
Los eventos trombóticos, no relacionados con el trasplante mismo,
fundamentalmente trombosis venosa profunda, contribuyen en forma
significativa a la morbimortalidad de los niños trasplantados. El síndrome postflebítico puede desarrollarse hasta 2 años después de una
trombosis venosa profunda. Sin embargo el rol del tratamiento profiláctico anticoagulante, con el objetivo de prevenir trombosis venosas en
extremidades, y el consiguiente tromboembolismo pulmonar, no está
claramente determinado en niños (23).
Enfermedad veno-oclusiva
Enfermedad poco frecuente caracterizada por oclusión no trombótica de
las venas hepáticas de pequeño calibre. Se asocia a múltiples etiologías,
siendo las más frecuentes el uso de algunas drogas anticancerosas y anticonceptivos. La irradiación del hígado es otro factor desencadenante.
En su forma crónica se presenta con hiperbilirrubinemia, elevación de
transaminasas y, en casos más graves con trombocitopenia.
La biopsia revela fibrosis intimal y estenosis de las vénulas hepáticas
terminales con fibrosis y pérdida del lumen. Puede haber proliferación
endotelial. En casos más severos los hallazgos son similares al síndrome de Budd Chiari, pudiendo llegas hasta la cirrosis. El tratamiento es
fundamentalmente del factor etiológico (24).
Una complicación alejada es la disfunción tardía del injerto, definida
como un inadecuado funcionamiento del hígado trasplantado en un
período alejado, habitualmente transcurridos más de 2 meses post trasplante, luego de un período de funcionamiento adecuado del injerto.
Debe diferenciarse de la falla o disfunción primaria del injerto, que se
presenta en el período post trasplante inmediato y que se relaciona con
daño por preservación, isquemia/reperfusión, hígado graso, isquemia
fría o caliente prolongada o simplemente desconocido.
La disfunción tardía del injerto se asocia tanto a presentación de nuevas
patologías, recurrencia de enfermedades conocidas o como consecuencia de problemas ocurridos en las etapas tempranas post trasplante
como períodos de isquemia que pudiera producir alteraciones biliares
alejadas. Existen patologías nuevas y recurrentes, las que trataremos en
forma separada.
Patologías nuevas
Rechazo crónico: Puede presentarse en forma excepcional en pacientes
sin antecedentes de cuadros de rechazo anterior. Lo más frecuente es que
aparezca en aquellos pacientes que han presentado múltiples episodios
de rechazo, resistentes a esteroides o rechazo persistente. Se presenta,
en general, después de los 2 meses y hasta varios años post trasplante,
representado entre un 2% y un 17% de los pacientes trasplantados.
Los pacientes pueden ser asintomáticos, pero sin pruebas hepáticas revelarán un patrón colestásico y citolisis. En etapas tardías puede apare-
260
cer estenosis biliares intrahepáticas, barro biliar e infartos hepáticos.
El diagnóstico final es a través de una biopsia hepática.
El algunos casos afortunados, detectados precozmente, el injerto puede
ser rescatado aumentado y/o cambiando el esquema de inmunosupresión. En la mayoría de los casos es necesario un retrasplante (25 - 27).
Síndrome linfopoliferativo (PTLD): Su incidencia varía entre un 2%
y un 5% de los pacientes trasplantados, siendo mucho más frecuente en
la población pediátrica. Se asocia a la presencia de virus de Epstein-Barr,
sobreinmunopresión y/o uso de anticuerpos.
Su presentación es variable con alteraciones inespecíficas de las pruebas
hepáticas asociado con fiebre y linfoadenopatía. Las formas más avanzadas pueden presentarse como obstrucción intestinal. El estudio por
imágenes puede revelar desde pequeñas linfoadenopatías toracoabdominales, hasta grandes masas, con compromiso visceral. El diagnóstico
se efectúa por biopsia hepática (28).
El tratamiento consiste en disminución y hasta suspensión de la inmunosupresión, asociando a terapia específica anti CD 20, si el inmunofenotipo es acorde y, eventualmente quimioterapia. Ocasionalmente es
necesaria una intervención quirúrgica para solucionar problemas obstructivos del tracto gastrointestinal, o resección quirúrgica del tumor
cuando sea posible (24, 29, 30).
La incidencia de PTLD, recientemente reportada en nuestra serie de pacientes trasplantados pediátricos fue de 8 casos de un total de 197 trasplantes
realizados en 157 receptores menores de 15 años lo que representa un 5%,
acorde con los reportes internacionales (30). La mitad aparecieron durante
los 2 primeros años post-trasplante. El 87,5% se presentó con masas abdominales o torácicas. El tratamiento efectuado fue la disminución drástica o
suspensión de la inmunosupresión, utilización de anticuerpos monoclonales
y cirugía en casos de complicaciones obstructivas intraabdominales. La mortalidad de nuestra serie fue de un 37,5% (30).
Infecciones virales: Las infecciones virales pueden recurrir o presentarse de novo post trasplante, tal es el caso de las infecciones por virus
hepatitis B y C. Existe otra infección viral que se puede presentar primariamente en el injerto, tal es la infección por citomegalovirus (CMV) que
trataremos en esta sección.
Infección por CMV: Entre el 50% 90% de los adultos han tenido
exposición a este virus. La infección es más frecuente, en aquellos receptores CMV seronegativos que han recibido un injerto CMV seropositivo.
Estos pacientes deberían ser tratados con ganciclovir en el periodo post
trasplante inmediato. Pese a lo anterior, no es infrecuente su presentación que puede ser ocasional, crónica o persistente.
Su presentación es más frecuente entre el primer y tercer mes post
trasplante. Clínicamente hay presencia de un cuadro febril, asociado a
pruebas hepáticas con un patrón hepatítico. Tienen eco doppler normal.
[TRASPLANTE HEPÁTICO PEDIÁTRICO -DR. MARIO URIBE M. Y COLS. ]
El diagnóstico se efectúa a través de una antiginemia o Reacción de
Polimerasa en Cadena (PCR) específica para este virus (31). Las infecciones por CMV en nuestra serie representan un 29.8% (10).
La enfermedad se mantiene silente por alrededor de 3 meses y luego
se manifiesta como hepatitis aguda, pudiendo progresar a cirrosis en
menos de un año.
Colestasia pura: Existen algunos pacientes que presentan síndromes
colestásicos alejados, sin alteraciones de la vía biliar intra o extrahepática.
Debe descartarse la ingesta de drogas que pudieran originar el cuadro.
El diagnóstico de recurrencia es sencillo, pocos meses post trasplante
se presenta elevación de las transaminasas. Se detecta antígeno de
superficie VHB positivo y DNA-VHB en suero.
La biopsia hepática muestra reactividad lobular y se encuentra reacción
inmunohistoquímica positiva para antígeno de superficie y antígeno anti
core (HbcAg).
La etiología es desconocida, probablemente multifactorial. El tratamiento con ácido usodeoxicólico tiene resultados en algunos casos. Ocasionalmente hay prurito asociado, el que debe tratarse con medidas
habituales (29).
Hepatitis Autoinmune de novo: Se describió en 1998, se encontró
disfunción del injerto asociado a hallazgos de laboratorio de autoinmunidad. Se desarrolla tardíamente, aproximadamente 24 meses post
trasplante en pacientes trasplantados por indicación distinta a hepatitis
autoinmune.
La mayoría de los que presentan esta complicación responde a un aumento o al agregado de Prednisona junto con azatioprina asociado a su
tratamiento con Ciclosporina o FK (32, 33).
Patologías recurrentes
Hepatitis Autoinmune (HAI): Está aceptado actualmente que la HAI
recurre post trasplante. La recurrencia se estima en aproximadamente
un 30%.
Diagnóstico: Es más difícil hacer el diagnóstico de la HAI que recurre
que el diagnóstico inicial.
La mayoría de los trasplantes por HAI mantienen autoanticuerpos positivos e hipergammaglobulinemia independiente de la función hepática o de
las características histológicas, por lo tanto, los autoanticuerpos y la hipergammaglobulinemia no son concluyentes para hacer el diagnóstico.
La recurrencia aparece muchos meses después del trasplante y a medida
que pasa el tiempo aumenta el riesgo.
Hay acuerdo en que a los pacientes trasplantados por HAI no debería suspendérseles los corticoides. No está claro el rol del aumento de dosis de
otras drogas inmunosupresoras como tacrolimus o ciclosporina (32 - 34).
Hepatitis B: Hasta hace algunos años se consideraba una contraindicación para el trasplante hepático, con una tasa de recurrencia de
80% y una mortalidad de 50%. La profilaxis y el tratamiento actual han
llevado a una mejoría en el resultado del trasplante por virus B.
Está documentado que el VHB puede vivir en células distintas a los hepatocitos, (células del bazo, médula ósea, páncreas). Se postula que
el virus reinfecta el injerto desde estas células en el primer mes post
trasplante.
El mejor tratamiento es la prevención de la recurrencia. Se debe usar
pretrasplante gammaglobulina para inmunidad pasiva (no sirve vacunar), se administra vía endovenosa durante el intraoperatorio en la fase
anhepática y posteriormente en forma diaria por 6 días, luego mensualmente hasta obtener niveles de anticuerpos anti antigeno de superficie
sobre 100 UI/L. en aquellos paciente que eran antígeno e y DNA negativo antes del trasplante, pero cuando eran antígeno e o DNA positivos el
nivel que se requiere es sobre 500 UI/l. Para disminuir costos se puede
continuar con administración vía intramuscular, en lugar de endovenosa.
Se han utilizado varias drogas para tratar la recurrencia de VHB, entre
ellas destaca la lamivudina, que ha logrado hacer una depuración de
100% del virus (24, 35).
Hepatitis C: Existe una tasa de casi el 100% de recurrencia por VHC
del injerto dentro de los 2 primeros años post trasplante. Es poco frecuente en niños, pero sí lo es en adultos, dado que el trasplante en ese
grupo etario por cirrosis secundario a infección viral por virus C, es mucho más frecuente.
El tratamiento estándar para infección crónica por VHC es interferón
más ribavirina. El retrasplante es un tratamiento efectivo, ampliamente aceptado para los pacientes con VHC que desarrollan cirrosis en el
nuevo hígado. La excepción son pacientes con hepatitis colestásica fibrosante (24,36).
Enfermedades malignas hepatobiliares: La indicación de trasplante
en esta patología es discutible. En el caso de hepatoblastoma la recidiva
es mucho más frecuente en aquellos casos en que el trasplante hepático
fue indicado como salvataje después del fracaso de un intento de cirugía
resectiva. Otra indicación es el hepatocarcinoma asociada a cirrosis.
Los pacientes deben controlarse y estudiarse para pesquisar eventuales recidivas tumorales ya que mucho de ellas son asintomáticas y sin
alteraciones de las pruebas hepáticas hasta estadios avanzados de la
enfermedad (8, 37).
Enfoque diagnóstico de las complicaciones
La frecuencia de controles en el seguimiento de pacientes trasplantados
y el estudio realizado es cada una de dichas consultas es variable según
los diferentes grupos trasplantológicos y debe adaptarse a las características personales de cada paciente y su historia. Elementos importantes
261
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 254 - 265]
a considerar es cual fue la indicación de trasplante, y las características
del donante. Existen enfermedades que no recurren en el injerto como
enfermedad de Wilson, deficiencia de alfa 1 antitripsina, atresia de vías
biliares extrahepática, tumores benignos, hepatitis fulminante por virus
A, hepatitis fulminante de causa desconocida, enfermedad por depósito
de glicógeno, polineuropatía amiloidótica familiar, tirosinemia, déficit
de ornitin transcarbamilasa. Hay otras que sí lo hacen, como tumores
malignos, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar
primaria y colangitis esclerosante primaria.
Es diferente el enfoque que se dará con los pacientes trasplantados por
cirrosis y virus C que otro por atresia biliar. También es diferente si era
un donante joven sano que otro añoso, con alteraciones vasculares o
hígado graso.
Ante una historia de cirugía compleja, tiempos de isquemia fría o caliente prolongada o antecedente de trombosis arterial se debe estar atento
ante la aparición de eventuales complicaciones biliares tardías intra o
extrahepáticas.
Sin embargo podemos esbozar una estrategia general del estudio que
permita indicar un tratamiento adecuado.
Lo primero es observar si las pruebas hepáticas tienen un patrón colestásico o hepatítico. Posteriormente debe analizarse la historia del paciente
y sus eventuales riesgos de complicación, reinfección viral, síndrome linfoproliferativo, complicaciones biliares, etc. La historia debe ser acuciosa
para detectar consumo de drogas que producen daño hepático.
Posteriormente debe hacerse un ecodoppler que permitirá descartar alteraciones vasculares como estenosis de arteria hepática o vena porta,
obstrucción de venas suprahepáticas, etc. Si existe sospecha de alguna
de ellas deberá realizarse estudios angiográficos más avanzados como
angio TAC, angio RM o angiografía directa.
El tratamiento puede ser endovascular o quirúrgico dependiendo de los
hallazgos y las características del paciente.
Si hay dilatación de la vía biliar intrahepática debe descartarse de
problemas biliares como colecciones, biliomas o abscesos. Una TAC,
idealmente multicorte, permitirá evidenciarlos. El tratamiento puede ser
percutáneo o quirúrgico. Si se encuentra dilataciones saculares intrahepáticas debe realizarse una colangio RM. Puede complementarse con
biopsia hepática. Si el contexto es de una ictericia progresiva, formación
de abscesos y otras complicaciones como consecuencia de una vía biliar
isquémica el tratamiento deberá ser, probablemente, un retrasplante.
Si existe sospecha de un síndrome linfoproliferativo, debe investigarse el
tumor, realizándose biopsia y fenotipificación. Además debe realizarse
TAC de cerebro, tórax, abdomen y pelvis y mielograma para tener un
estudio del estadio de la enfermedad.
Si hay sospecha de recurrencia de enfermedad tumoral, el estudio ima-
262
genológico de elección es le TAC multicorte. En la mayoría de los casos
el contar con dos estudios por imágenes concluyentes, sumado al antecedente de patología tumoral previa, son suficientes para el diagnóstico. El nivel de alfa feto proteína puede ser de gran ayuda en casos de
hepatocarcinoma o hepatoblastoma. Si persiste duda debe considerarse
una biopsia hepática, considerando que el riesgo de diseminación en
pacientes inmunosuprimidos es elevado.
El estudio de carga viral, antigenemia para CMV, estudio de anticuerpos,
etc., debe adoptarse a cada paciente según sospecha clínica. Debe ser seriado y programado ya que en muchos casos son asintomáticos en etapas
tempranas. Si no se tiene un diagnóstico certero, o si se desea certificar
una hipótesis diagnóstica debe recurrirse a la biopsia hepática. Ésta es
mejor realizarla con marcación previa bajo ecografía y, en casos seleccionados como trasplante con hígado reducido y alteraciones anatómicas
severas de la caja torácica debe realizarse bajo guía ultrasonográfica.
Resultados
En el programa conjunto de trasplante hepático pediátrico Clínica Las
Condes - Hospital Luis Calvo Mackenna, desde sus inicios en 1994 hasta
noviembre 2009, hemos efectuado 209 trasplantes en 173 niños menores de 18 años. Las principales causas de trasplante son presentadas
en la siguiente tabla:
TABLA 1. Etiología del daño hepático que
llevó al trasplante a los 173 niños
DIAGNÓSTICO
NÚMERO
PORCENTAJE
Atresia de vías biliares
83
48%
Falla hepática aguda
49
28%
Otros Síndromes colestásicos
16
9%
Enfermedades metabólicas
12
7%
Hepatitis autoinmune
6
4%
Hepatoblastoma
2
1%
Otros
5
3%
Retrasplante
40
23%
Un paciente recibió un trasplante hepatorrenal.
36 niños fueron retrasplantados, 4 de ellos 2 veces.
Las principales complicaciones postrasplante en nuestro grupo fueron,
al igual que en centros de similares condiciones a nivel mundial, quirúrgicas, infecciosas e inmunológicas.
Las complicaciones vasculares se presentaron en 27 casos (13%), 13
trombosis de arteria hepática, 11 trombosis de vena porta y 3 trombosis
de ambos vasos. En 30 pacientes hubo que reintervenir la vía biliar en
el post trasplante (14%).
[TRASPLANTE HEPÁTICO PEDIÁTRICO -DR. MARIO URIBE M. Y COLS. ]
Se registraron 60 episodios de rechazo agudo moderado (29%) y 15 de
rechazo agudo severo (7%), 1 de los cuales llevó a pérdida del injerto.
La sobrevida actuarial de los trasplantes hepáticos pediátricos en nuestro grupo es de 76,2% a 1 año, 66,9% a 5 años y 64,9% a 10 años.
La sobrevida global de injerto es de 69% a 1 año, 58,6% a 5 años y
52,3% a 10 años.
Trasplante en niños menores de 10 kg.
El trasplante en pacientes pediátricos menores de 10 kg. representa un
importante desafío para los equipos quirúrgicos y anestésicos por las
dificultades técnicas involucradas en cuanto a accesos venosos, manejo de la hipotermia, reposición de volumen, técnicas de anastomosis y
control de hemorragias, entre otras. La mayoría de los estudios definen
el peso de 10 kilos como un límite en el que aumentarían las complicaciones. La sobrevida actuarial de series internacionales llega al 73% al
año, 66% a 5 años y 63% a 10 años (38).
De los 209 trasplantes realizados por nuestro grupo, 41 han sido en
receptores menores de 10 kilos. Esta experiencia la hemos comunicado
recientemente en eventos científicos internacionales (39). Nuestros resultados señalan que las patologías primarias fueron:
TABLA 2. Indicaciones de trasplante en
niños menores de 10 kilos
DIAGNÓSTICO
NÚMERO
PORCENTAJE
Atresia de vía biliar
25
61%
Síndrome de Allagille
3
7,3%
Hepatitis fulminante
2
4,9%
Hepatitis neonatal
2
4,9%
Re-trasplantes
5
12,2%
Causas misceláneas
4
9.7%
La edad promedio al trasplante fue de 1,3+/- 0,5 años, siendo 22
(54%) hombres. Los donantes cadavéricos (DC) fueron 18 (43,9%)
utilizándose injerto completo en 9 (50%) y en el resto injerto reducido.
Los donantes vivos relacionados (DVR) fueron 23 (56,1%) utilizándose en todos ellos los segmentos II y III como injertos. Fue necesario
re-operar 21 casos (51,2%), por trombosis portal (TVP) 8 (38,1%),
para aseo quirúrgico 6 (28,6%), por filtración biliar 4 (19,1%), por
obstrucción Intestinal 2 (9,5%), por trombosis de la arteria hepática
2 (9,5%) y para explorar la vía biliar en 1 caso (4,8%). La sobrevida
actuarial (Kaplan-Meier) de pacientes y del injerto al 1 año fue 75,7%
y a 5 y 10 años 67,1%. La TVP fue la principal causa de pérdida de
injertos (42,8%). La causa de muerte más frecuente fue la sepsis en el
47,7% de los casos. La sobrevida y resultados del trasplante hepático
en niños pequeños en un programa chileno son comparables favorablemente con series extranjeras y lo valida como terapia en este grupo
de alto riesgo.
Retrasplante
El retrasplante hepático pediátrico está indicado en caso de falla del injerto original debido a complicaciones. La sobrevida del paciente y del
injerto es menor que en el trasplante original. Representa un 19,3% de las
indicaciones de trasplante en nuestro programa (40). Los reportes internacionales señalan un porcentaje de retrasplante que varía entre un 8-29%
(9). La sobrevida actuarial reportada por nuestro grupo es de un 76% a 1
y 5 años en aquellos pacientes que fueron retrasplantados una vez y de un
60% a 1 y 5 años en pacientes con más de un retrasplante.
La falla primaria del injerto representa un 30% de las indicaciones de
retrasplante en nuestro programa, siendo otras causas importantes la
trombosis de la arteria hepática y el rechazo crónico, con un 20% cada
una (40). El retrasplante además presenta un alto impacto económico
por los costos involucrados.
Cabe destacar que en nuestra serie, reportamos 2 pacientes retrasplantados por pérdida del injerto por AB0 incompatible, pese a haber utilizado plasmaféresis y agresivos esquemas de inmunosupresión. Dado
que los 2 pacientes presentaban un cuadro de hepatitis fulminante, el
primer injerto, incompatible, sirvió de puente para poder tener la opción
de un segundo injerto, habiendo sobrevivido ambos casos (40). Debemos destacar que el porcentaje de retrasplante ha disminuido en forma
significativa en los últimos 5 años.
Calidad de vida
La calidad de vida en los pacientes trasplantados pediátricos también ha
sido un tema de constante preocupación. Múltiples áreas han sido evaluadas por diferentes autores considerando las más importantes la salud
mental, funcionamiento físico, desarrollo cognitivo y habilidades para el
diario vivir (41). Algunos estudios revelan que tanto el desarrollo físico
como psicosocial son algo menores en niños trasplantados, comparados
con la población general. Sin embargo, la mayor diferencia es observada
en el área del desarrollo escolar con alteraciones del aprendizaje en
comparación con sujetos no transplantados. Es probable que la pérdida
de días de clases, debida a controles o enfermedades relacionadas con
su trasplante pueda influir en estos resultados. Otro problema importante que ha sido detectado, es la falta de adherencia al tratamiento el
que puede llegar a un 30% (41). Esto se hace más patente durante la
adolescencia, en que un sentimiento de rebeldía se desarrolla progresivamente llevando al incumplimiento del tratamiento inmunosupresor.
En nuestra experiencia algunos pacientes han perdido el injerto por este
motivo (40). Además quisimos investigar si las interacciones familiares
de nuestros niños trasplantados eran normales. Para ello efectuamos un
263
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 254 - 265]
GRÁFICO 1. SOBREVIDA ACTUARIAL DE PACIENTES MENORES DE 18 AÑOS SOMETIDOS A
TRASPLANTE HEPÁTICO, SEPARADOS POR PESO
1,00
0,75
0,50
0,25
0,00
1
5
10
estudio donde se evaluaban 3 factores del entorno familiar comparando niños trasplantados versus sanos. Los elementos estudiados fueron:
respeto a reglas y límites de comportamiento, relaciones de alianza u
oposición entre los miembros de la familia y respeto a la jerarquía familiar. Nuestros resultados demostraron que no había diferencias entre la
estructura familiar y el comportamiento en ambos grupos con un nivel
socioeconómico similar (42).
15
Años post trasplante
Pese a que el entorno familiar pueda ser normal, la no adherencia al tratamiento durante la adolescencia, sumado a la transferencia a centros
trasplantológicos de adultos, donde deben comenzar por conocer a sus
nuevos equipos tratantes, constituyen una problemática adicional para
estos pacientes y un constante motivo de preocupación para los que
estamos involucrados en su cuidado.
REFERENCIAS BIBLIOGRáFICAS
264
1. Pérez R, et al. Trasplante Hepático. En: Uribe M. editor, Guías Sociedad
7. Bucuvalas J. Long-Term outcomes in pediatric liver transplantation. Liver
Chilena de Trasplante. Editorial Graphica, 1ª edición 2010. Pág: 416-418.
Transpl 2009; 15: s6-s11.
2. UK Department of Health National Liver Transplant Standards. Publication
8. Otte JB. History of pediatric liver transplantation. Where are we coming
date: August 2005.
from? Where do we stand?. Pediatr Transplant 2002; 6: 378-387.
3. Díaz- Fernández M.C. Evaluación del candidato. En : Trasplante hepático
9. Spada M, Riva S, Maggiore G, Cintorino D, Gridelli B. Pediatric liver
en niños. Jara P. Primera edición 2006 Capítulo 13.
transplantation. World Journal Gastroenterol 2009; 15: 648-674.
4. Kelly D. Liver failure and transplantation. En: Pediatric Gastrointestinal
10. Uribe M, Buckel E, Ferrario M, Godoy J, González G, Hunter B, et al.
and Liver Diseases. Robert Wyllie, Jeffrey Hyams. Third Edition 2006.
Pediatric Liver Transplantation: Ten Years of Experience in a Multicentric
Chapter 65.
Program in Chile. Transplant Proc 2005; 37: 3375-3377.
5. Tiao G, Alonso M, Ryckman F. Liver transplantation in children. En: Liver
11. Gana AJC, Soriano HE. Liver Transplantation in pediatric candidates. Rev
disease in children. Suchy F, Sokol R, Balistrieri W.Third Edition 2007.
Med Chil 2009; 137: 131-132.
Chapter 41.
12. Bartlett A, Rela M. Progress in surgical techniques in pediatric liver
6. Murray K, Carithers R: AASLD Practice Guidelines: Evaluation of the
transplantation. Pediatr Transplant 2009. Publicado on-Line el 29 Julio
patient for liver transplantation. Hepatology, Vol 41, No 6, June 2005.
2009. DOI: 10.1111/j.1399-3046.2009.01209.x.
[TRASPLANTE HEPÁTICO PEDIÁTRICO -DR. MARIO URIBE M. Y COLS. ]
13. Uribe M, Buckel E, Ferrario M, Godoy J, González G, Ceresa S, et al.
Aceptado para publicación el 11 de febrero 2009. DOI: 10.1111/j.1399-
Living Related Liver Transplantation. Why This Option Has Been Discarded
3046.2009.01181.x.
in a Pediatric Liver Transplant Program in Chile. Transplant Proc 2005; 37:
29. McDiarmid SV. Current status of liver transplantation in children. Pediatr
3378-3379.
Clin North Am 2003; 50: 1335-1374.
14. Heffron TG, Pillen T, Smallwood G, Rodriguez J, Sekar S, Henry S, et al.
30. Uribe M, Hunter B, Alba A, Calabrán L, Flores L, Soto P, et al. Posttransplant
Pediatric liver transplantation for acute liver failure at a single center: A 10-
lymphoproliferative disorder in pediatric liver transplantation. Transplant
yr experience. Pediatr Transplant 2009. Publicado on-Line el 09 Junio 2009.
Proc 2009; 41: 2679-2681.
DOI: 10.1111/j.1399-3046.2009.01202.x.
31. Singh N. Impact of current transplantation practices on the changing
15. Uribe M, Buckel E, Ferrario M, Godoy J, Blanco A, Hunter B, et al.
epidemiology of infections in transplant recipients. Lancet Infect Dis 2003;
Epidemiology and Results of Liver Transplantation for Acute Liver Failure in
3:156-161.
Chile. Transplant Proc 2003; 35: 2511-2512.
32. Mieli-Vergani G, Vergani D. Immunological Liver Diseases in Children.
16. Uribe M, Buckel E, Ferrario M, Segovia R, González G, Hunter B, et
Semin Liver Dis 1998: 18:271-279.
al. ABO-Incompatible Liver Transplantation: A New Therapeutic Option for
33. Kerkar N, Hadzić N, Davies ET, Portmann B, Donaldson PT, Rela M, et
Patients With Acute Liver Failure in Chile. Transplant Proc 2005; 37: 1567-
al. De Novo autoimmune hepatitis after liver transplantation. Lancet 1998;
1568.
351: 409-413.
17. Uribe M, González G, Alba A, Godoy J, Ferrario M, Hunter B, et al. Living
34. Milkiewicz P, Hubscher SG, Skiba G, Hathaway M, Elias E. Recurrence
Donor Liver Transplantation in Pediatric Patients With Acute Liver Failure:
of Autoimmune Hepatitis after Liver Transplantation. Transplantation 1999;
Safe and Effective Alternative. Transplant Proc 2008; 40: 3253-3255.
68: 253-256.
18. Park JS, Kim MH, Lee SK, Seo DW, Lee SS, Han J, et al. Efficacy of
35. Hayashi PH, Di Bisceglie AM. The progression of hepatitis B- and
endoscopic and percutaneous treatments for biliary complications after
C-infections to chronic liver disease and hepatocellular carcinoma:
cadaveric and living donor liver transplantation. Gastrointest Endosc 2003;
presentation, diagnosis, screening, prevention, and treatment of
57: 78-85.
hepatocellular carcinoma. Infect Dis Clin North Am 2006; 20: 1-25.
19. Vivarelli M, Cucchetti A, La Barba G, Bellusci R, De Vivo A, Nardo B, et
36. Biggins SW, Terrault NA. Treatment of recurrent hepatitis C after liver
al. Ischemic arterial complications after liver transplantation in the adult:
transplantation. Clin Liver Dis 2005; 9: 505-523.
multivariate analysis of risk factors. Arch Surg 2004; 139: 1069-1074.
37. Marsh JW, Geller DA, Finkelstein SD, Donaldson JB, Dvorchik I. Role
20. Jain A, Costa G, Marsh W, Fontes P, Devera M, Mazariegos G, et al.
of liver transplantation for hepatobiliary malignant disorders. Lancet Oncol
Thrombotic and nonthrombotic hepatic artery complications in adults and
2004; 5: 480-488.
children following primary liver transplantation with long-term follow-up in
38. Polak WG, Peeters PM, Miyamoto S, Sieders E, de Jong KP, Porte RJ,
1000 consecutive patients. Transpl Int 2006; 19 : 27-37.
et al. The outcome of primary liver transplantation from deceased donors
21. Karakayali H, Boyvat F, Coskun M, Isiklar I, Sözen H, Filik L, et al. Venous
in children with body weight < or =10 kg. Clin Transplant 2008; 22: 171-
complications after orthotopic liver transplantation. Transplant Proc 2006;
179.
38: 604-606.
39. M Uribe, A Alba, B. Hunter, C Valverde, J. Godoy, M Ferrario, et al. Trasplante
22. Shibasaki S, Taniguchi M, Shimamura T, Suzuki T, Yamashita K, Wakayama
hepatico en niños menores de 10 kilos en Chile.Libro de resúmenes XX
K, et al. Risk factors for portal vein complications in pediatric living donor
Congreso Latinoamericano y del Caribe de Trasplante. II Congreso Chileno
liver transplantation. Pediatr Transplant 2009. Publicado on-Line el 19 de
de trasplante. 22 al 26 de Septiembre, Viña del Mar, Chile.
Noviembre 2009. DOI: 10.1111/j.1399-0012.2009.01123.x.
40. Uribe M, Buckel E, Ferrario M, Hunter B, Godoy J, González G, et al.
23. Ooi CY, Brandão LR, Zolpys L, De Angelis M, Drew W, Jones N, et al.
Pediatric Liver Retransplantation: Indications and Outcome. Transplantation
Thrombotic events after pediatric liver transplantation. Pediatr Transplant
Proceedings 2007: 39: 609-611.
2009. Publicado on-Line el 22 de Octubre 2009. DOI: 10.1111/j.1399-
41. Alonso EM. Quality of life for pediatric liver recipients. Liver Transpl
3046.2009.01252.x.
2009; 15 Suppl 2:S57-62.
24. Kanel GC, Korula J. Liver Biopsy Evaluation. 1st Ed., W.B. Saunders.
42. Uribe M, Hunter B, González G, Jorquera M, Salazar G, Salas S, et
2000. Estados Unidos.
al. Family Interactions of Liver Transplanted Children: Are They Normal?
25. Rand EB, Olthoff KM. Overview of Pediatric Liver Transplantation.
Transplant Proc 2007; 39: 615-616.
Gastroenterol Clin North Am 2003; 32: 913-929.
26. Bloom RD, Goldberg LR, Wang AY, Faust TW, Kotloff RM. An overview of
solid organ transplantation. Clin Chest Med 2005; 26: 529-543.
27. Hepp J. Daño Crónico del Injerto en Trasplante Hepático. En: 1er Curso
de Trasplantes año 2000. Pefaur J, Toro J. Editores, Soc. Chilena Trasplantes.
nov 2001.
28. Gallego S, Llort A, Gros L, Sanchez de Toledo Jr J, Bueno J, Moreno
A, et al. Post-transplant lymphoproliferative disorders in children: The
role of chemotherapy in the era of rituximab. Pediatr Transpl 2009.
Los autores declaran no tener conflictos de interés, en relación
a este artículo.
265
Š
.ǘġɞǘȀ x ź ¨Ǯ¨Ȁʐ x źʐ
˜ÃÌ>˜Ì?˜iœ
i݈Li‡ ?Ã̈Vœ
˜VœœÀœ‡/À>˜Ã«>Ài˜Ìi
Îä >šœÃ `i iÝ«iÀˆi˜Vˆ>
-i}ÕÀˆ`>` ۈÀ> Þ L>VÌiÀˆ>˜>
«ÀœL>`œ «œÀ -*
> “>ޜÀ iÝ«iÀˆi˜Vˆ> V‰˜ˆV> “Õ˜`ˆ>
*ÀiÃi˜Ì>Vˆœ˜ià `i £ ‡ Î ‡ È }Àð
i݈Lˆˆ`>` `i `œÃˆÃ
ÃÌÕ`ˆœÃ V‰˜ˆVœÃ Vœ“«ÀœL>`œÃ Vœ˜
`œÃˆÃ iÝVÕÈÛ>
6HOHFWLRQ
> œ˜Vi«Vˆ˜ n£ "vˆVˆ˜> xä{ U œ˜œ ­Ó®ÓÎx ÎäÇÇ É *ÀœÛˆ`i˜Vˆ> ->˜Ìˆ>}œ É >«iÃÃiiV̈œ˜JÀœÞ>«…>À“>°V
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 267 - 272]
DIECISÉIS AÑOS DE EXPERIENCIA
DE TRASPLANTE HEPÁTICO EN
CLÍNICA LAS CONDES
LIVER TRANSPLANT IN CLINICA LAS CONDES, SIXTEEN YEARS OF EXPERIENCE
DR. ERWIN BUCKEL G.(1), DRA. ANDREA ALBA G.(2).
1. Centro de Trasplante . Departamento de Cirugía.Clínica Las Condes.
2. Centro de Trasplante. Departamento de Pediatría. Clínica Las Condes.
[email protected]
RESUMEN
El trasplante hepático ya es reconocido a nivel mundial y nacional como la mejor alternativa terapéutica en casos de daño
hepático terminal. Los avances en técnica quirúrgica e inmunosupresión han permitido sobrevida global de alrededor de
80-75% a 5 y 10 años, con calidad de vida cada vez mejor.
Clínica Las Condes ha sido uno de los centros pioneros y líderes en esta materia en Chile. En 16 años de experiencia, el
equipo de trasplante hepático de Clínica Las Condes-Hospital
Salvador y Hospital Luis Calvo Mackenna ha realizado 400
trasplantes hepáticos, 212 de ellos en Clínica Las Condes
Objetivo: Presentar los resultados de los trasplantes hepáticos realizados en Clínica Las Condes entre diciembre 1993 y
diciembre 2009.
Métodos: Se analizaron retrospectivamente los datos de 212
trasplantes hepáticos realizados entre las fechas mencionadas
en Clínica Las Condes, evaluando indicaciones, técnica quirúrgica, sobrevida y principales complicaciones post trasplante.
Para el análisis de las variables se utilizó estadística descriptiva
y para el cálculo de sobrevida actuarial de paciente e injerto se
usó fórmula de Kaplan y Meier.
Resultados: De los 212 trasplantes realizados, 138 (65%)
fueron en pacientes adultos y 74 (35%) en pediátricos. De
ellos, 29 han sido con donante vivo. Las principales indicaciones han sido Hepatocarcinoma y Daño Hepático secundario a
Virus Hepatitis C en adultos y en niños Atresia de Vías Biliares
y Falla Hepática Aguda. La sobrevida actuarial de adultos en
nuestro centro ha sido de 80,7% a 1 año y 72,6% a 5 y 10
años y en niños 82% a 1 año y 74,8% a 5 y 10 años. Las complicaciones vasculares se han presentado en 9% de adultos y
16% de los niños y en 8,5% se ha reintervenido la vía biliar.
Artículo recibido: 06-01-10
Artículo aprobado para publicación: 18-02-10
Un 16% de los adultos y 36% de los niños han presentado
rechazo celular agudo moderado o severo. La tasa de retrasplante ha sido de 11%, la mayoría pediátrico. En los últimos
5 años no ha habido retrasplantes en adultos y sólo se han
realizado 2 en niños.
Conclusión: Los resultados obtenidos por el equipo de trasplante de Clínica Las Condes son en todo comparables a las
series publicadas por centros internacionales y confirman la
utilidad de esta terapia a nivel nacional. Aún existen nuevos
desafíos que vencer en términos de inmunosupresión, infecciones y adherencia al tratamiento.
Palabras clave: Trasplante hepático, trasplante hepático pediátrico.
SUMMARY
Liver transplantation is already recognized as the best
therapeutic option for end stage liver disease in our country and
worldwide. The advances in surgical and immunosuppressive
issues have allowed an overall survival of 80-75% at 5 and
10 years with improving patients’ quality of life. Clinica Las
Condes has been one of the pioneer and leading centers in
liver transplantation in Chile. In 16 years of experience the
liver transplant team of Clínica Las Condes-Hospital Salvador
y Hsopital Luis Calvo Mackenna has performed 400 liver
transplants, 212 of them in Clínica Las Condes.
Objective: the aim of this descriptive study is to present the
results of liver transplants performed in Clinica Las Condes
from December 1993 to December 2009.
Methods: clinical data from 212 liver transplants performed in
267
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 267 - 272]
Clinica Las Condes during the observation period mentioned
above were collected and analyzed using descriptive statistics,
in terms of diagnosis, surgical techniques, and main post
transplant complications. Actuarial patient and graft survival
was determined using Kaplan Meier formula.
Results: of the 212 liver transplants, 138 (65%) were performed in adults and 74 (35%) in children less than 18 years old.
Twenty-nine of them have been performed with living related
donor. The main liver diseases requiring transplant in adults
have been Hepatocellular Carcinoma and Liver damage secondary to Hepatitis C Virus and in children Biliary Atresia and
Acute Liver Failure. Adults actuarial survival in our center at 1
year has being 80,7% and at 5 and 10 years 72,6%. Pediatric survival has being 82% at 1 year and 74,8% at 5 and 10
years. Vascular complications have occurred in 9% of adults
and 16% of children and in 8,5% biliary surgery has been
needed. Moderate or severe acute cellular rejection has been
diagnosed in 16% adults and 36% of pediatric liver transplant
patients. Re-transplant rate has been 11%, most of them in
pediatric patients. In the last 5 years a second transplant has
been performed in only 2 children and no adult.
Conclusion: Results obtain by Clinica Las Condes transplant
team are in all aspects comparable to other series publish by
international centers and confirm the usefulness of this therapy in our country. There are still challenges to achive in terms
of immunosuppression, infections and patients’ compliance.
te agrupados en 2 etapas: en el pretrasplante, referente a donación y
sistema de asignación de órganos, y en el postrasplante en relación a adherencia y efectos colaterales de la inmunosupresión a largo plazo (1, 4).
Key words: Liver
transplantation.
En cuanto a la adherencia, este es uno de los grandes desafíos a los
que se enfrentan los trasplantes de órganos sólidos a nivel mundial,
principalmente durante la adolescencia, período en el cual constituye la
principal causa de pérdida de injerto. Es por ello que se debe poner énfasis en equipos de trabajo multidisciplinarios, con contacto permanente
y refuerzo de la educación hacia el paciente y su familia, y muy apoyado por la unidad de salud mental del centro trasplantador. Así mismo,
el concepto de terapia ajustada al paciente debe también considerar
favorecer medicamentos de más fácil administración aceptación y con
menos efectos colaterales (1, 4).
transplantation,
pediatric
liver
INTRODUCCIóN
El trasplante hepático es catalogado a nivel mundial como el principal
adelanto terapéutico de los últimos 40 años para pacientes con falla
hepática terminal (1). Desde el primer trasplante exitoso, realizado por
Tomas Starzl en EE.UU. el año 1967, se han producido importantes
avances, principalmente en el área quirúrgica y de inmunosupresión,
lo que ha llevado a que la sobrevida global del trasplante a 1 año sea
sobre 80% y a 5 años sobre 70%, cifras muy superiores a la expectativa
de vida de los pacientes sin trasplante (2). Así mismo, la incidencia de
rechazo agudo moderado a severo ha disminuido de 50% a 15-20% y
las complicaciones quirúrgicas mayores, tanto biliares como vasculares
se presentan actualmente en sólo 20 a 30% (1, 2).
En Chile, el trasplante hepático se realiza desde el año 1984 contando
hasta diciembre 2008 con 692 trasplantados en 7 centros de trasplante hepático. El equipo de trasplante de Clínica Las Condes, por sí solo
y como parte de un programa multicéntrico metropolitano-oriente de
trasplante, que congrega 2 centros públicos y 1 privado, se ha consolidado como uno de los pioneros y más prestigiosos en esta área (3).
Los grandes desafíos del trasplante hepático en Chile están principalmen-
268
En relación a la donación, la tasa chilena que se ha mantenido bajo
10/pmp en los últimos 2 años está muy por debajo de los requerimientos de órganos de nuestros pacientes. Anualmente fallecen en lista de
espera 1 de cada 4 pacientes con hepatopatías crónicas y 1 de cada
3 pacientes con Falla hepática aguda, por falta de donante (3). Es
por eso que en los últimos años ha ido cobrando importancia el uso
de donante vivo (5), especialmente en pacientes pediátricos con falla hepática aguda, y el donante con criterio expandido, especialmente
en pacientes adultos con hepatocarcinoma o con daño hepático crónico
y alto riesgo de fallecer en lista (1).
La asignación de órganos que rige actualmente, contempla la lista única nacional, sólo categorizada por grupo sanguíneo y tiempo en lista
de espera, lo que no considera la gravedad del paciente ni prioriza a
aquellos que por su condición clínica obtendrían mayor beneficio del
trasplante. Ya hace algunos años, países desarrollados han ido desarrollando e incorporando a la asignación de órganos sistemas de puntuación más objetivos, que valoren el riesgo de fallecer del paciente en los
meses siguientes. El MELD (Model for End Stage Liver Disease) y PELD
(Pediatric End Stage Liver Disease) son los sistemas de puntuación usados por la UNOS y que se espera se incorporen en Chile en la asignación
de injertos hepáticos en un futuro cercano (3, 6).
Por último, grandes cambios se han producido en los últimos 20 años
en términos de inmunosupresión. Desde la década de los 80 en que el
uso de anticalcineurínicos permitió mejorar la sobrevida del trasplante
en el corto y mediano plazo, hemos llegado a un período en el cual
los efectos sistémicos deletéreos de estos fármacos impiden mejorar
los resultados del trasplante a largo plazo. Es por ello que han ido desarrollándose nuevos inmunosupresores, como los inhibidores mTOR,
que parecen tener una acción protectora del daño crónico de injerto o
ductopénico y se han ido buscando estrategias de generar un estado de
tolerancia, algunas con resultados promisorios (7, 8).
Desde 1993 a la fecha el equipo quirúrgico de trasplante hepático de
Clínica Las Condes ha realizado 400 trasplantes hepáticos en 3 centros
(Hospital Salvador, Hospital Luis Calvo Mackenna y Clínica Las Condes).
[DIECISÉIS AÑOS DE EXPERIENCIA DE TRASPLANTE HEPÁTICO EN CLÍNICA LAS CONDES - DR. ERWIN BUCKEL G Y COL.]
De ellos, 212 se han realizados en 188 pacientes en esta institución.
Para el manejo previo, intra y postrasplante Clínica las Condes cuenta
con un equipo multidisciplinario conformado por cirujanos especialistas
en el área de trasplante multivisceral abdominal, con experiencia internacional, apoyados por médicos gastroenterólogos, hepatólogos, infectólogos, radiólogos enfermeras, psiquiatras, nutricionistas, y equipos de
apoyo de las diferentes unidades de la clínica.
El objetivo del presente artículo es presentar los resultados obtenidos
por el equipo de trasplante hepático en Clínica Las Condes desde diciembre 1993 (cuando se inició en programa) a diciembre 2009.
PACIENTES Y MéTODOS
Para realizar este estudio descriptivo, se recopilaron retrospectivamente los registros clínicos de los 212 trasplantes hepáticos realizados en
Clínica Las Condes en el periodo de observación ya mencionado. Las
variables analizadas fueron diagnósticos de base, técnica quirúrgica
empleada, inmunosupresión y manejo postrasplante, complicaciones
quirúrgicas y presencia de rechazo celular agudo. Para el análisis de los
datos se usó estadística descriptiva y se separó el grupo total de acuerdo a la edad (≥ ó < 18 años) en trasplantados adultos y pediátricos.
Además se calculó la sobrevida actuarial de pacientes e injerto usando
curvas de Kaplan Meier.
RESULTADOS
De los 212 trasplantes realizados, 138 trasplantes han beneficiado a 124
pacientes adultos y 74 trasplantes a 63 niños menores de 18 años. Nueve
han sido trasplantes combinados hépato-renales y uno hépato-cardiaco.
La edad promedio de los receptores ha sido de 31,5 ± 23 años, con un
rango de 7 meses a 69 años, siendo de género masculino el 53%.
Las principales patologías hepáticas de base en trasplantados adultos
han sido Cirrosis hepática secundaria a virus de hepatitis C (VHC) y
Hepatocarcinoma (HCC), representando en conjunto el 40% de las indicaciones de trasplante. El HCC apareció como diagnóstico primario
en 8 casos y asociado a otras causas de daño hepático en 16: VHC en
7 casos, hígado graso no alcohólico (NASH) en 3, hepatitis autoinmune
en 2 y causas misceláneas en el resto. En niños más de la mitad de los
trasplantes hepáticos se han debido a Atresia de Vías Biliares (60%),
seguidos por Falla Hepática Aguda (26%). Las principales etiologías,
diferenciadas por grupo etáreo, se resumen en la tabla 1.
Los donantes han sido cadavéricos (DC) en 183 casos (86%). De los
29 trasplantes con donante vivo relacionado (DV), 26 han sido para
receptores pediátricos, lo que representa el 35% de los trasplantes
pediátricos. La técnica quirúrgica en los caso de DC han sido hígado
completo en 154 casos, 23 reducidos, 5 split y 1 segmentos II-III. En los
DV se ha utilizado en 23 casos segmentos II-III y en 5 el lóbulo hepático derecho. Ningún donante vivo ha presentado alguna complicación
post cirugía. Ocho pacientes adultos recibieron trasplante combinado
hépato-renal y uno hépato-cardíaco. Un paciente pediátrico recibió un
trasplante hépato-renal.
El manejo inmunosupresor usado por Clínica Las Condes no contempla
terapia de inducción de rutina, sólo se ha utilizado Basiliximab en casos
de trasplante combinado o retrasplante por causa inmunológica. De man-
TABLA 1. Etiología del daño hepático crónico que llevó al trasplante y porcentaje de
retrasplante, separado por grupo etáreo
Niños
(63 pacientes- 74 trasplantes)
Adultos
(124 pacientes- 138 trasplantes)
DIAGNóSTICO
N
%
Atresia Vías Biliares
38
60
Falla Hepática Aguda
15
26
OTRAS
11
17
Retrasplante
10
14
Virus Hepatitis C (VHC)*
27
22
Hepatocarcinoma*
22
18
Hepatitis Autoinmune (HAI) *
19
15
Cirrosis Biliar Primaria
17
14
Falla Hepática Aguda
12
10
Hígado graso no alcohólico (NASH)*
11
9
OTRAS
34
27
Retrasplante
14
10
*16 pacientes adultos tuvieron hepatocarcinoma como diagnóstico secundario, siendo el primario VHC en 7, NASH en 3, HAI en 2 y otros misceláneos en 4.
8 pacientes adultos recibieron trasplante hépatorrenal y uno hépatocardiaco. Un paciente pediátrico recibió un trasplante hépatorrenal.
269
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 267 - 272]
tención se ha usado terapia triasociada inicial, en base a anticalcineurínicos (Ciclosporina en los primeros años y luego de preferencia tacrolimus), antiproliferativos (Azatioprina inicialmente y luego micofenolato)
y esteroides. Los protocolos de inmunosupresión han ido adaptándose
en los últimos 5 años, incorporando el retiro paulatino de esteroides y
antiproliferativos en pacientes cuya evolución así lo permita y reduciendo
las dosis de anticalcineurínicos usadas al principio del programa, con el
fin de evitar los efectos sistémicos deletéreos de estos fármacos.
El resto del manejo post trasplante ha consistido en mantención de profilaxis habituales a otros trasplantes de órganos sólidos, especialmente
Pneumocystis jirovecci y Citomegalovirus (CMV). La profilaxis de CMV
se ha realizado de acuerdo al seroestatus receptor-donante y posterior
a ello se ha mantenido monitoreo de la infección por CMV con antigenemia o carga viral por reacción de polimerasa en cadena en sangre,
de manera seriada, con enfoque de tratamiento anticipado. Esto ha
permitido bajar las tasas de enfermedad por CMV a menos del 10% en
los pacientes durante el primer año postrasplante, lo que probablemente influirá en la sobrevida a largo plazo del injerto como lo demuestran
estudios internacionales (9, 10).
Se ha mantenido también, especialmente en pacientes adultos, el monitoreo seriado de factores de riesgo cardiovascular y función renal y
en los pacientes con HCC y/o VHC, seguimiento estricto de imágenes y
laboratorio en busca de elevación de marcadores tumorales o reactivación viral (1).
Las complicaciones en este período post trasplante se pueden dividir
clásicamente en quirúrgicas y médicas, a su vez en precoces y tardías.
Dentro de las quirúrgicas precoces, en nuestro grupo han requerido
reoperación dentro de la primera semana 83 pacientes (39%), lo que
corresponde a 50% en niños y sólo 36% en adultos. Las principales causas de reoperación en términos globales han sido hemostasia y cierre de
laparotomía (40%), manejo de trombosis vasculares (30%), y revisión
de vía biliar (22%). Las causas de complicaciones quirúrgicas separadas
por grupo etáreo se resumen en la tabla 2.
En adultos se han diagnosticado 23 casos (16,6%) de rechazo agudo moderado o severo, con confirmación histológica, y 24 en niños
(32%). El tratamiento en todos los casos se ha realizado con esteroides y sólo un 15% han requerido asociar algún anticuerpo poli o
monoclonal. No ha habido pérdidas de injerto secundarias a rechazo
agudo refractario y en los últimos 5 años no se ha evidenciado ningún
rechazo severo. El detalle de los tipo de rechazo por grupo etáreo se
resume en la tabla 2.
A pesar de no contar con un registro actualizado de las complicaciones
infecciosas, estas siguen siendo la principal causa de morbimortalidad
en el postrasplante. En el período inmediato las infecciones bacterianas,
y en menor grado las fúngicas (Candida y Aspergillus sp), han dado
cuenta de largas hospitalizaciones y de complejos tratamientos antiinfeccioso. En el período intermedio, la infección por CMV ha afectado
aproximadamente al 30% de los pacientes pediátricos, sin embargo, la
gravedad de dicha infección ha sido notoriamente modificada por el
uso de profilaxis en pacientes de alto riesgo (receptores seronegativos
pretrasplante) y el enfoque de terapia anticipada.
El porcentaje de retrasplante global ha sido de 11%, siendo un poco
mayor en niños, asociado a la mayor complejidad quirúrgica por uso de
donantes vivos e hígados reducidos y mayor riesgo de complicaciones
vasculares. Las causas de retrasplante en edad pediátrica (10 casos) se
han debido a complicaciones vasculares en 5 casos (3 TAH y 2 TVP),
TABLA 2. Complicaciones más frecuentes en el post trasplante separadas por grupo etáreo.
Clínica Las Condes,1993-2009
NIÑOS (n=74)
Complicación
Quirúrgica
Rechazo
Fallecidos
*TAH, trombosis arteria hepática
**TVP, trombosis vena porta
270
ADULTOS (n=138)
n
%
n
%
TAH*
4
5,4
12
8,7
TVP**
5
6,7
1
0,7
TAH +TVP
3
4
0
0
Revisión Vía biliar
8
10,8
10
7,2
Hemoperitoneo
3
4
9
6,5
Total
23
31
32
23
Leve
16
21,6
31
22,4
Moderado
21
28,3
17
12,3
Severo
3
4
6
4,3
26
41
51
41
[DIECISÉIS AÑOS DE EXPERIENCIA DE TRASPLANTE HEPÁTICO EN CLÍNICA LAS CONDES - DR. ERWIN BUCKEL G Y COL.]
falla primaria del injerto en 2 casos y un caso de complicaciones biliares,
otro de rechazo crónico y un daño crónico por virus hepatitis C. En adultos de los 14 retrasplantes, 6 han sido por complicaciones vasculares
(4 TAH, 2 TSH), 3 por complicaciones biliares, 3 fallas primarias de injerto, 1 rechazo crónico y 1 rechazo por incompatibilidad de grupo sanguíneo. Es importante destacar que en los últimos 5 años no ha ocurrido
ningún retrasplante en adultos y sólo 2 en niños.
permitido que el promedio de permanencia de los pacientes en lista
de espera no sea superior a las expectativa de vida con la patología
de base. Esto ha sido de especial relevancia en el paciente pediátrico,
realizándose en Clínica Las Condes 1 de cada 3 trasplantes hepáticos
pediátricos con donante vivo relacionado. Así, en varios casos de falla
hepática aguda se ha logrado acceder a un injerto y salvar la vida del
paciente sin complicaciones en el donante (12). Además, ha permitido
trasplantar pacientes pequeños con enfermedad hepática avanzada
que estaban lejos de llegar por tiempo a encabezar la lista de espera
de donante cadáver.
La sobrevida reportada por nuestro centro de trasplante hepático en
adultos ha sido de 80,7% a 1 año y 72,6% a 5 y 10 años y en niños
82% a 1 año y 74,8% a 5 y 10 años, cifras un poco inferiores en los
extremos de la vida y en algunas condiciones médicas de mayor riesgo
como son la Falla Hepática Aguda y las enfermedades hepáticas crónicas en situación de descompensación aguda severa (11). En los últimos
años se evidencia una mejoría de la sobrevida de paciente e injerto, lo
que se aprecia en los Gráficos 1 y 2.
El segundo punto a destacar es la incorporación en el postrasplante de los
avances en inmunosupresión y monitoreo que permiten generar una inmunosupresión ajustada e individualizada al paciente, teniendo en cuenta
los efectos adversos y factores de riesgo cardiovascular y oncológicos de
manera de mejorar no solo la sobrevida sino la calidad de vida (4). Además en los años recientes se han incorporado las áreas de salud mental
y nutrición tan importantes para apoyar la transición del paciente tanto
adulto como pediátrico, desde una afección terminal a la enfermedad del
trasplante, patología crónica pero que busca mejorar la sobrevida y calidad de vida del paciente. Esto ha influido positivamente en la adherencia
a tratamiento, variable que deberá ser incorporada en los factores a monitorizar objetivamente en el postrasplante en los años venideros (15).
DISCUSIÓN
La experiencia en términos de diagnóstico, complicaciones y sobrevida del trasplante hepático en Cínica Las Condes no difiere de centros
internacionales de igual envergadura (11, 12, 13). Especial mención
merecen dos aspectos relacionados con el trasplante hepático en Clínica Las Condes que lo distinguen en esta materia. En primer lugar,
si bien en Chile la tasa de donación es aún muy baja, la optimización
del procuramiento multiorgánico, la aceptación de donantes con criterio extendido y el desarrollo y potenciación del donante vivo, han
En conclusión, el trasplante hepático es una terapia consolidada en
nuestro país, con resultados y sobrevida del grupo de trasplante de Clínica Las Condes a nivel de centros de prestigio mundial. Los adelantos
GRÁFICO 1. SOBREVIDA ACTUARIAL DE PACIENTES TRASPLANTADOS HEPÁTICOS EN CLÍNICA LAS
CONDES SEPARADOS POR PERÍODO DE TRASPLANTE: 1993-2000 Y 2001-2009
1
,8
SOBREVIDA
,6
2001 a 2009
1993 a 2000
,4
,2
0
0
730
1460
2190
2920
3650
TIEMPO (DÍAS)
271
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 267 - 272]
GRÁFICO 2. SOBREVIDA ACTUARIAL DE INJERTOS DE TRASPLANTADOS HEPÁTICOS EN CLÍNICA LAS
CONDES SEPARADOS POR PERÍODO DE TRASPLANTE: 1993-2000 Y 2001-2009
1
,8
SOBREVIDA
,6
2001 a 2009
1993 a 2000
,4
,2
0
0
730
1460
2190
2920
3650
TIEMPO (DÍAS)
e investigaciones generadas a nivel local e internacional nos impulsan a
plantearnos nuevos desafíos. Optimizar la asignación de órganos, mejorar la tasa de donación, reducir las complicaciones médicas y quirúrgi-
cas, optimizar el monitoreo inmunológico, evitar los efectos deletéreos
de anticalcineurínicos a largo plazo y mejorar la adherencia y calidad de
vida, serán las áreas de desarrollo de nuestro centro en este siglo XXI.
REFERENCIAS BIBLIOGRáFICAS
1. Abbasoglu O. Liver transplantation: Yesterday, today and tomorrow. World J
9. Razonable RR. Cytomegalovirus infection after liver transplantation: Current
Gastroenterol 2008; 14(20): 3117-3122.
concepts and challenges. World J Gastroenterol 2008; 14(31): 4849-4860.
2. Koffron A, Stein J. Liver Transplantation: Indications, Pretransplant
10. Huprikar S. Update in Infectious Diseases in Liver Transplant Recipients.
Evaluation, Surgery, and Posttransplant Complications Med Clin N Am 2008;
Clin Liver Dis 2007;11:337-354.
92: 861-888.
11. Buckel E, Uribe M, Brahm J,et al. Outcomes of orthotopic liver
3. Hepp J, Zapata R, Buckel E, et al. Trasplante hepático en Chile: Aspectos
transplantation in Chile. Transplant Proc. 2003; 35(7):2509-10.
generales, indicaciones y contraindicaciones (Documento de consenso). Rev
12. Uribe M, González G, Alba A, Godoy J, Ferrario M, Hunter B, et al. Living
Méd Chile 2008; 136: 793-804-
Donor Liver Transplantation in Pediatric Patients With Acute Liver Failure: Safe
4. Perry I, Neuberger J. Immunosuppression: towards a logical approach in liver
and Effective Alternative. Transplant Proc 2008; 40: 3253-3255.
Transplantation. Clinical and Experimental Immunology 2005; 139:2-10.
13. Uribe M, Buckel E, Ferrario M, Hunter B, Godoy J, González G, et al.
5. Brown R. Live Donors in Liver Transplantation. Gastroenterology 2008;
Pediatric Liver Retransplantation: Indications and Outcome. Transplantation
134(6): 1802-1813.
Proceedings 2007: 39: 609-611.
6. Coombes J, Trotter J. Development of the Allocation System for Deceased
14. Alonso EM. Quality of life for pediatric liver recipients. Liver Transpl 2009;
Donor Liver Transplantation. Clinical Medicine & Research 2005: 3 (2): 87-92.
15 Suppl 2:S57-62.
7. Pillai A, Levitsky J. Overview of immunosuppression in liver transplantation.
World J Gastroenterol 2009; 15(34): 4225-4233.
8. Zarkhin V, Sarwal M. Microarrays: Monitoring for Transplant Tolerance and
Mechanistic Insights. Clin Lab Med 2008; 28: 385-410.
272
Los autores declaran no tener conflictos de interés, en relación
a este artículo.
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 273 - 277]
TRASPLANTE PÁNCREAS Y RIÑÓN
EN CLÍNICA LAS CONDES
SIMULTANEOUS KIDNEY PANCREAS TRANSPLANT, CLÍNICA LAS CONDES EXPERIENCE
DR. MARIO FERRARIO B. (1), DRA. ANDREA ALBA G. (2) , DR ALBERTO FIERRO C.(3), DR. ERWIN BUCKEL G. (1)
1. Departamento de Cirugía, Clínica Las Condes.
2. Departamento de Pediatría, Clínica Las Condes.
3. Departamento de Medicina Interna, Clínica Las Condes.
[email protected]
RESUMEN
El trasplante combinado páncreas-riñón (TPR) para pacientes
portadores de Diabetes Mellitus 1 con insuficiencia renal crónica terminal, ha demostrado ser la única terapia que permite
alcanzar el estado de normoglicemia de manera estable, situación que lleva a una disminución de las complicaciones
crónicas de la DM y mejora la expectativa y calidad de vida.
En nuestro país la tasa de realización de este trasplante es aún
muy baja, lo que se debe a factores asociados a la donación y
a una insuficiente divulgación de los resultados nacionales.
Objetivo: Describir los resultados obtenidos por el equipo de
trasplante de Clínica Las Condes en TPR desde el inicio del
programa, en marzo1994 a marzo 2009.
Método: Se recopiló la información de los 12 pacientes sometidos a TPR en nuestro centro entre 1994 y marzo 2009, analizando las variables con estadística descriptiva y la sobrevida
con curvas de Kaplan-Meier.
Resultados: La sobrevida actuarial de pacientes a 5 y 10 años
fue de 75%. La sobrevida actuarial de páncreas fue 83% a los
5 y 10 años, y la de riñón 74% en los mismos periodos. Nueve
pacientes presentan injertos funcionantes a marzo 2009, todos los cuales realizan una vida normal.
Discusión: Estos resultados son comparables a los presentados por centros extranjeros de prestigio internacional y se
deben principalmente a avances en las técnicas quirúrgicas
y de inmunosupresión. La baja tasa de complicaciones y alta
sobrevida presentada refuerzan la necesidad de potenciar esta
terapia en nuestro país.
SUMMARY
Combined kidney-pancreas transplant (KPT) for patients with
type 1 Diabetes Mellitus complicated with end stage renal
disease has shown to be the best treatment to achieve a
stable metabolic condition, which may lead to a decrease in
chronic diabetes complications and improves quality of life
and patient survival. In our country, the rate of this transplant
is still very low, associated with donation issues and little
knowledge of the results achieved by Chilean experience.
Objective: describe the results obtained by Clínica Las
Condes transplant team in KPT, from the beginning of the
program in March 1994 to March 2009.
Methods: Information of 12 patients undergoing KPT in
our center from 1994 to march 2009, was collected and
analyzed through descriptive statistics. Actuarial survival was
calculated with Kaplan Meier formula.
Results: Patient survival was 75% at 5 and 10 years. Kidney
transplant survival was 74% and pancreas survival was 83%
in the same periods. Nine patients have functioning grafts, all
of them living a normal life.
Discussion: These results are similar to those reported by
foreign centers of international status and are due to
advances in surgical techniques and immunosuppressive
treatment. The low rate of complications and excellent
survival presented in this article enforces the need to
potentates this therapy in our country.
Palabras clave: Trasplante páncreas - riñón, trasplante páncreas, trasplante renal, Diabetes Mellitus.
Keywords: Combined kidney-pancreas transplant, pancreas
transplant, kidney transplant, Diabetes Mellitus.
Artículo recibido: 05-01-10
Artículo aprobado para publicación: 18-02-10
273
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 273 - 277]
INTRODUCCIÓN
La diabetes mellitus (DM) afecta a un 6% de la población, constituyendo
a nivel mundial una de las tres primeras causas de morbimortalidad en el
adulto (1). La DM es un factor de riesgo independiente para enfermedad
coronaria y muerte de causa cardiaca, estimándose que el 80% de los
diabéticos mueren por complicaciones arterioscleróticas. El daño renal terminal asociado de la DM es la complicación que más se asocia a deterioro
de calidad y expectativa de vida del diabético. En nuestro medio cerca
del 30% de la población que recibe tratamiento de diálisis tiene como
enfermedad de base DM 1 o 2, registrándose el año 2009, 487 enfermos
con DM1 en diálisis (4% del total de dializados) (1, 2). La hemodiálisis
en pacientes diabéticos se asocia a una mortalidad de más del 50% en 4
años (2). Las otras complicaciones de la diabetes a largo plazo, tales como
la neuropatía y retinopatía continúan progresando; el 10% de los DM
serán sometidos a la amputación de algún miembro durante su existencia.
La esperanza de vida después de los 55 años, es aproximadamente de 10
años, muy por debajo de una persona sana (3).
El trasplante de páncreas (TxP) es actualmente el único tratamiento
que restablece el estado de normoglicemia, con una normalización a
largo plazo de los niveles de hemoglobina glicosilada. El DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) ha demostrado claramente que un
mejor control de la glicemia conlleva un menor número de complicaciones secundarias. Sin embargo, esto es a costa de un tratamiento insulínico intenso y un mayor número de reacciones adversas y episodios
hipoglicémicos. Por consiguiente, hoy día está demostrado que el perfecto control del metabolismo de los hidratos de carbono y lipídico solo
puede conseguirse con el TxP. El trasplante combinado de páncreas y
riñón (TPR) busca resolver la insuficiencia renal y el déficit de insulina,
mejorando así las expectativas de los pacientes con DM1 y daño renal.
Si bien el tratamiento para la Insuficiencia renal crónica terminal asociada a DM es el trasplante renal, el TPR permite el control metabólico
necesario para aminorar el daño crónico cardiovascular asociado a la
DM, sin aumentar el riesgo quirúrgico. De hecho, en el registro de la
United Network for Organ Sharing (UNOS), la supervivencia de los receptores de páncreas-riñón es comparable a la de los receptores de
riñón solo. La normoglicemia alcanzada con el TPR es capaz de estabilizar las lesiones de retinopatía (o incluso de revertirlas si no son muy
avanzadas) y de mejorar la neuropatía, previniendo el desarrollo de
nefropatía en el injerto renal (4, 5). Así mismo, el TPR ha demostrado
disminuir el riesgo de mortalidad a la mitad, al compararlo con DM en
lista de espera en diálisis, con un RR 0,4 a 5 años de seguimiento (1).
El primer trasplante de páncreas fue realizado en 1966 por Kelly y
Lillemoe en la Universidad de Minnesota, con grandes desafíos y dificultades en inmunosupresión y drenaje exocrino del páncreas. Los
resultados iniciales fueron desalentadores con sobrevida del injerto al
año de 21%, debido a un gran número de complicaciones técnicas y
a pérdidas por rechazo. Actualmente, son más de 10.000 los trasplantados a nivel mundial, con una supervivencia del injerto y del paciente
al año del 80% y 90% respectivamente (3). En Chile, desde 1994 se
han realizado 14 TPR, 12 de ellos en Clínica Las Condes. Esto da una
tasa de TPR en Chile de sólo 0,06 por millón de habitantes (2), lo que
274
está fuertemente relacionado a una baja tasa de donación, criterios
de aceptación del órgano limitados y desconocimiento de los médicos
tratantes del beneficio y real indicación que tiene esta terapia en el
manejo de la nefropatía diabética terminal y la DM en general.
El objetivo de este trabajo fue realizar un estudio descriptivo de la
experiencia de Clínica Las Condes en TPR.
MATERIAL Y MÉTODO
Se recolectaron retrospectivamente los datos de 12 pacientes sometidos a TPR en Clínica Las Condes desde el inicio del programa en marzo
1994 a marzo 2009. Los pacientes, todos adultos, fueron ingresados
según los protocolos de selección y estudio del donante y receptor aplicados en la práctica chilena.
Las variables analizadas fueron características demográficas y de condición clínica de la DM1 previo al trasplante, sobrevida actuarial de
paciente y órgano, técnica quirúrgica de TPR, tipo de inmunosupresión,
rechazo y condición cínica al término del período de observación. Para
ello se aplicó estadística descriptiva y la sobrevida actuarial de pacientes y órganos se calcularon con fórmula de Kaplan y Meier.
RESULTADOS
El grupo de pacientes trasplantados estuvo conformado por 12 adultos,
con edad promedio al momento del trasplante de 38 ± 9 años, distribución por género igual para ambos sexos y con un tiempo promedio de
evolución de la DM 1 de 22 ± 8,6 años. El tiempo promedio de espera
en diálisis fue de 10 ± 6,8 meses (Tabla 1).
El promedio de edad de los donantes fue de 26 ± 13 años, siendo 7
de ellos de género masculino. Los órganos de donantes cadavéricos
fueron obtenidos en la misma institución en 4 casos.
El injerto renal fue abocado a vasos ilíacos izquierdos (arteria y vena)
con anastomosis término lateral y el uréter implantado a vejiga con
técnica antireflujo de Lich-Gregoir en todos los pacientes. El páncreas
se abocó a vejiga en los primeros 7 casos y luego a íleon en los siguientes 5 pacientes. El tiempo promedio de isquemia fría (TIF) del páncreas
fue en promedio de 5,6 horas, y el TIF del riñón de 7 horas (Tabla 2).
El promedio de sensibilización pre trasplante medido con el PRA (anticuerpos preformados medida por técnica de citotoxicidad mediada por
complemento) fue de 3,3%, con PRA máximo 27%. El promedio de
mismatch HLA (MM) fue 4.3 (rango 3 a 6).
Los pacientes recibieron inducción con Timoglobulina en 5 casos,
Alemtuzumab en 3 casos, y Basiliximab en 3 pacientes. Un receptor no
recibió inducción. Todos los pacientes recibieron Metilprednisolona en
dosis decrecientes. En el post operatorio, 5 receptores recibieron Ciclosporina y 7 Tacrolimus. El anticalcineurínico fue asociado a Azatioprina
en 3 casos, a Micofenolato Mofetil en 8 receptores y a Sirolimus en 1
caso (Tabla 2).
[TRASPLANTE PÁNCREAS Y RIÑÓN EN CLÍNICA LAS CONDES - DR. MARIO FERRARIO B. Y COLS.]
TABLA 1. Datos demográficos y de la DM 1 de los receptores de TPR
Edad
Género
Tiempo Hemodiálisis
Promedio Insulina /día
(meses)
(UI de Ins-NPH)
(años)
IMC
HbA1c
Péptido C
(mg/dl)
23,4
9,6
0
1
33
F
9
23
2
33
M
12
10
3
33
F
6
20
9,38
21,7
<0,2
4
26
M
4
20
10,9
21,5
<0,2
5
47
F
24
14
11
23,5
0,9
6
40
M
6
30
11,1
21,1
<0,5
7
47
F
7
22
8,2
15,4
0,3
8
39
M
11
30
12,6
21,5
<0,5
20,7
9
32
F
16
20
12
22,3
0,5
10
51
M
0
14
7,2
21,9
<0,5
11
47
M
5
55
18,9
29,4
0,04
12
24
F
18
12
9,6
20,9
0,5
F: femenino, M: masculino, HbA 1c: Hemoglobina glicosilada, IMC: índice de masa corporal.
TABLA 2. Características de donante, receptor y trasplante
Donante
Tiempo isquemia Tiempo isquemia PRA receptorœ Anastomosis Diálisis Post tx
Edad Género HLA MMª
páncreas
fría páncreas
fría renal
(%)
(años)
1
50
F
3
2
36
M
5
3
12
M
4
4
34
F
5
5
14
M
4
6
18
F
7
25
M
8
10
9
25
10
11
12
Inmunosupresión *
10
0
vejiga
No
Est/aza/CsA
6
8
8
vejiga
No
Est/aza/CsA
16
19
0
vejiga
No
Est/aza/CsA
10
12
5
vejiga
No
Est/MMF/CsA
4
5
0
vejiga
No
Est/MMF/FK
4
3
4
0
vejiga
No
Est/MMF/FK
5
5
3
0
vejiga
No
Est/Rapa/FK
M
4
4
3
0
vejiga
No
Est/MMF/FK
F
3
5
4
0
íleon
No
Est/MMF/FK
33
M
4
12
10
0
íleon
No
Est/MMF/FK
18
M
6
6
8
27
íleon
No
Est/MMF/FK
42
F
5
4
3
0
íleon
No
Est/MMF/FK
8
MM: mismatch; œ PRA: pannel reactive antibodies; *Inmunosupresion: Est: Esteroides, Aza: Azatioprina, CsA: Ciclosporina, MMF: Micofenolato, FK: Tacrolimus.
La sobrevida de pacientes fue de 75% a los 5 y 10 años. En el periodo
de seguimiento fallecieron 3 pacientes: 1 caso por complicaciones vasculares severas y dos por complicaciones infecciosas, uno de ellos con
función satisfactoria de ambos órganos.
La independencia de requerimientos de insulina se observó aproximadamente a los 30 minutos después de abrir la circulación de la arteria
esplénica en todos los pacientes. Dos pacientes (17%) presentaron
pérdida funcional de páncreas, un caso asociado a la pérdida de función renal por rechazo crónico 18 meses post trasplante y un caso con
pérdida funcional de páncreas asociado a disfunción renal y que perduró después de un segundo trasplante renal. La sobrevida actuarial de
páncreas a los 5 y 10 años fue de 83%. El péptido C promedio como
marcador de la producción de insulina del órgano trasplantado, en los
años 1, 5, y 10 post trasplante fue: 4.3 ± 2.2 ng/ml, 3.4 ± 2.8 ng/ml y
9.3 ± 11.7 ng/ml, respectivamente.
No ocurrió ningún caso de función retardada del injerto renal, evaluada por el requerimiento de diálisis post trasplante precoz. En 15
años de observación, 3 pacientes retornaron a diálisis: un paciente por
275
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 273 - 277]
nefropatía crónica del injerto ocurrida 12 años después del trasplante;
2 pacientes por rechazo crónico 12 y 18 meses post trasplante. En un
receptor la función renal persistió hasta el fallecimiento 3 años post
trasplante. La sobrevida actuarial del riñón en los años 5 y 10 fue de
74%. Los promedios de clearance de creatinina calculados en los años
1, 5 y 10 post trasplante han sido 63.8 ± 23 ml/min/m2, 53.9 ±16 ml/
min/m2, 35.5 ± 3 ml/min/m2 respectivamente.
En el primer TPR se produjo una filtración irreparable de la anastomosis
vascular arterial del riñón que obligó a la nefrectomía del injerto y el reemplazo por un segundo riñón del mismo donante. En un paciente la derivación a vejiga fue transformada en anastomosis pancreoileal cinco años
post trasplante debido a la recurrencia de hematuria, uretritis y cistitis.
Un paciente perdió la función de ambos injertos 18 meses post trasplante, falleciendo 18 meses después de ingresado a diálisis a consecuencia de severo compromiso vascular sistémico asociado a obstrucción arterial progresiva, cardiopatía coronaria e insuficiencia cardiaca.
Un segundo paciente sufrió 4 meses posterior al trasplante un infarto
medular con paraplejía de extremidades inferiores y vejiga neurogénica. Este paciente falleció 3 años post trasplante por sepsis de focos
urinario y escara sacra con los órganos funcionando. Una tercera paciente presentó disfunción de ambos órganos al año post trasplante
recibiendo un segundo injerto renal y posteriormente trasplante de
islotes. La función renal del segundo injerto se mantuvo en niveles
adecuados. El trasplante de islotes produjo normoglicemia y liberación
de insulina por 12 meses. La evolución posterior se caracterizó por
progresiva caquexia falleciendo a los 3 años y 6 meses desde el primer
trasplante por una probable sepsis fúngica (Tabla 3).
Se presentaron 8 episodios de rechazo agudo, 3 pacientes se trataron
solo con metilprednisolona, 2 sólo con Timoglobulina y 1 con metilprednisolona y OKT3. Dos pacientes presentaron rechazo agudo mediado por anticuerpos, confirmados con presencia de anticuerpos circulantes y C4d+ en biopsia renal. Se manejaron con Metilprednisolona,
Plasmaféresis y Rituximab, en un caso asociado a Inmunoglobulina y en
el otro a Timoglobulina endovenosa, con buena respuesta. En un paciente, el deterioro funcional renal tardío se debió a nefropatía crónica
del injerto documentada por biopsia renal.
Un paciente requirió amputación a nivel de falanges de una extremidad
inferior y otro paciente requirió amputación a nivel articular de una
extremidad inferior. Un tercer paciente –ya descrito- tuvo un infarto
medular a nivel lumbar, con secuela neurológica permanente.
En 9 de los 12 pacientes se produjeron las siguientes infecciones: ar-
TABLA 3. SEGUIMIENTO DE LOS PACIENTES SOMETIDOS A TPR
Año de
Tiempo de
Pérdida páncreas
Pérdida renal
Rechazo Agudo/
Condición actual
Causa pérdida o
TPR
seguimiento
(años post TRP)
(años pos TRP)
tratamiento
del paciente
fallecimiento
(años)
1
1994
15
-
13
Celular/ Timog
Vivo/diálisis
Nefropatía cr del injerto
2
1994
3
2
1
Celular/ Esteroid
Fallece a los 3 años
Pérdida por rechazo.
post trasplante.
Fallece por cardiopatía y
vasculopatía.
3
1995
14
-
-
Celular/ Esteroid- OKT3
Vivo
4
1997
12
-
-
Celular/ Esteroid
Vivo
5
2000
9
-
-
No
Vivo
6
2001
3
3
3
Celular/ Esteroid
Fallece a los 3
Sepsis.
años con órganos
funcionando
7
2001
3
2
1
Celular/ Timog
Fallece a los 3 años
Pérdida por rechazo.
Fallece por sepsis.
8
2001
8
-
-
No
Vivo
9
2004
5
-
-
Humoral/ Esteroid PPF
Vivo
10
2005
4
-
-
11
2006
3
-
12
2007
2
-
-IgG-Ritux
No
Vivo
-
No
Vivo
-
Humoral/ Esteroid-Timog-
Vivo
Ritux
276
[TRASPLANTE PÁNCREAS Y RIÑÓN EN CLÍNICA LAS CONDES - DR. MARIO FERRARIO B. Y COLS.]
tritis estafilocócica punto de partida catéter venoso, infección escara
sacra de decúbito recurrente por Pseudomona aeruginosa, infección
urinaria por Cándida en presencia de vejiga neurogénica parcial, criptocococis intestinal, osteomielitis del calcáneo secundaria a micosis sistémica, onicomicosis en extremidades inferiores, mucormicosis sinusal.
Se registraron 2 casos de infección por citomegalovirus, ambos tratados y curados. En 2 receptores se presentó un síndrome febril atribuído
al anticuerpo Alemtuzumab después de descartar causas infecciosas:
un caso respondió espontáneamente y otro caso requirió de terapia
esteroidal mínima. No se presentaron enfermedades neoplásicas. Los
9 pacientes con función pancreática adecuada realizan sus actividades
laborales en forma normal.
CONCLUSIONES
La experiencia de TPR en Clínica Las Condes muestra excelentes resultados en términos de sobrevida y calidad de vida post trasplante comparada con la permanencia en diálisis. Estos resultados son en todo
similares a los reportados por grandes series a nivel mundial y obedecen a grandes avances en dos áreas; técnicas quirúrgicas y pautas de
inmunosupresión (5, 7).
La modalidad quirúrgica del TPR actual utiliza el bloque duodenopancreático total con anastomosis intestinal, la que presenta menos
complicaciones quirúrgicas e infecciosas que la derivación vesical y no
se ha relacionado con aumento en la tasa de rechazos. Por otro lado,
los avances en las técnicas de extracción, preservación de órganos, y en
anastomosis vasculares, han conducido a un menor número de pérdidas del injerto por estas causas (8, 9).
El segundo aspecto que ha mejorado los resultados del TPR son los
adelantos en inmunosupresión. En los últimos años, el tacrolimus (FK
506) y el micofenolato mofetil (MMF) han reducido significativamente
el riesgo de rechazo (34%) y han mejorado la función de ambos injertos a corto y largo plazo. Además, recientemente, se han introducido
los anticuerpos monoclonales quimérico / humanizados anti-IL-2R y
anti CD52 que parecen mejorar aún más los resultados. Así, el porcentaje de pérdidas del injerto por rechazo ha descendido al 2% para
el SRP (10, 11).
Otros factores que tienen impacto en la supervivencia del injerto son
la edad del donante (< 40 años), la edad del receptor (< 45 años) y la
causa de muerte del donante (cerebrovascular vs traumática). Por tanto, es absolutamente necesario realizar una correcta selección tanto de
los donantes como de los receptores para alcanzar resultados óptimos
(11). Las complicaciones más severas en nuestro grupo provinieron de
la enfermedad vascular sistémica de los sujetos con DM 1 trasplantados con TPR, lo que acentúa la trascendencia de los cuidados vasculares preventivos en esta población de pacientes, concepto válido para el
periodo de diabetes previo y posterior a la complicación nefrológica.
REFERENCIAS BIBLIOGRáFICAS
1. Poblete H. XXIX Cuenta de hemodiálisis crónica (HDC) en Chile. Sociedad
8. Boggi U, Vistoli F, Del Chiaro M, Signori S, Di Candio G, Amorese G, et al.
Chilena de Nefrología. Agosto de 2009.
Surgical techniques for páncreas transplantation. Current Opinion in Organ
2. Sanhueza ME, Cotera A, Elgueta L y cols. Diabetes y hemodiálisis.
Transplantation 2005,10:155 -168.
Caracterización de una cohorte y seguimiento a cuatro años. Rev Méd Chile
9. Kaufman D, Salvalaggio P. Immunosuppression for pancreas transplantation.
2008;136: 279-286.
Current Opinion in Organ Transplantation 2005,10:169-175.
3. Andreoni KA, Brayman KL, Guidinger MK, Sommers CM and Sung RS. Kidney
10. Singh R, Stratta R. Advances in immunosuppression for páncreas
and Pancreas Transplantation in the United States,1996-2005. American
transplantation. Current Opinion in Organ Transplantation 2008,13:79-84
Journal of Transplantation 2007;7(Part 2):1359-1375.
11. Sutherland DE, Gruessner R, Dunn D, Matas A, Humar A,
4. Sollinger Lipshutz G, Wilkinson A. Pancreas-Kidney and Pancreas
Kandaswamy R, Mauer SM, et al. Lessons learned from more than 1,000
Transplantation for the Treatment of Diabetes Mellitus. Endocrinol Metab Clin
pancreas transplants at a single institution. Annals of Surgery 2001; 233(4):
N Am 2007; 36: 1015-1038.
463-501.
5. White SA, Shaw J, Sutherland DE. Pancreas transplantation. Lancet
2009;373:1808-17.
6. Dean P, Kudva Y, Stegall M. Long-term benefits of páncreas transplantation.
Current Opinion in Organ Transplantation 2008,13:85-90.
7. Iwanaga Y, Sutherland D, Harmon J, Papas K. Pancreas preservation for
páncreas and islet transplantation. Curren Opinion in Organ Transplantation
2008,13: 445-451.
Los autores declaran no tener conflictos de interés, en relación
a este artículo.
277
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 278 - 285]
TRASPLANTE PULMONAR:
EXPERIENCIA EN CLÍNICA LAS
CONDES
LUNG TRANSPLANTATION: CLÍNICA LAS CONDES EXPERIENCE
DRA. MARÍA TERESA PARADA C. (1)
1. Centro de Trasplantes y Centro de Enfermedades Respiratorias. Departamento de Medicina Interna. Clínica las Condes.
[email protected]
RESUMEN
En la actualidad el trasplante pulmonar es considerado el tratamiento de elección para pacientes portadores de una enfermedad pulmonar avanzada que no presenten otras patologías
severas y cuya sobrevida estimada es menor a dos años. La
mejoría de la técnica quirúrgica y las drogas inmunosupresoras han permitido optimizar la calidad de vida, disminuyendo
las complicaciones y extendiendo así la sobrevida.
Hace 10 años Clínica Las Condes inicia su programa de trasplante pulmonar el que ha sido pionero nacional en número
de injertos realizados y resultados obtenidos a largo plazo.
Se realiza una revisión de las indicaciones, complicaciones
precoces y tardías, capacidad física posterior al trasplante y
sobrevida alejada de los pacientes trasplantados de pulmón
en nuestro programa.
Palabras clave: Trasplante pulmonar, sindrome de bronquiolitis obliterante, rechazo agudo.
SUMMARY
Currently the lung transplant is considered the treatment
of choice for patients showing no other severe pathologies
advanced lung disease carriers whose estimated survival
rate is less than two years. The improvement of the surgical
technique and immunosuppressive drugs has made it possible
to optimize the quality of life, reducing complications and
extending the survival rate.
278
Artículo recibido: 16-09-09
Artículo aprobado para publicación: 28-12-09
For 10 years Clínica las Condes has been initiating your lung
transplantation program which has been pioneering national
in number made grafts and results obtained long-term.
Performs a review indications, early and late complications,
transplantation and survival away from transplanted patients
lung our physical capacity.
Keywords: Lung transplantation, bronchiolitis obliterative
syndrome, acute rejection.
INTRODUCCIÓN
El trasplante pulmonar desde fines de la década de los ochenta se ha
consolidado como una alternativa terapéutica para pacientes seleccionados, portadores de una enfermedad pulmonar avanzada, refractaria
a tratamiento médico, con una muy pobre calidad de vida y expectativas de sobrevida que no alcanzan los dos años (1).
El injerto pulmonar se ha considerado de mayor complejidad por condiciones como la conexión al ambiente a través de la vía aérea que
facilita las infecciones, el mayor grado de inmunogenecidad respecto
a otros órganos sólidos y el riesgo de isquemia de las suturas, todas
complicaciones que se han ido superando en el tiempo con la profilaxis de infecciones principalmente a Citomegalovirus (CMV), con el
uso de nuevos inmunosupresores de mayor potencia y más especificidad, los que disminuyen efectos colaterales como la nefrotoxicidad,
la detección precoz del Rechazo Celular Agudo (RCA), del Sindrome de
Bronquiolitis Obliterante (SBO) y los factores asociados a su desarrollo
(2).
[TRASPLANTE PULMONAR: EXPERIENCIA EN CLÍNICA LAS CONDES - DRA. MARÍA TERESA PARADA C..]
Desde el año 2005 ante la escasez de donantes y con el fin de optimizar los injertos se ha utilizado un puntaje para medir la gravedad del
paciente en lista de espera (LAS: Lung Score Allocation) y determinar
así su prioridad. Según este nuevo sistema para asignación de un órgano tienen prioridad los pacientes portadores de Fibrosis pulmonar y
Fibrosis quística (3-4).
RESULTADOS DE TRASPLANTE PULMONAR EN CLC
El primer trasplante pulmonar se realiza en Chile en el año 1998 y
posteriormente el año 1999 Clínica Las Condes inicia el desarrollo de
su programa cardiopulmonar habiendo efectuado a la fecha el mayor
número de injertos pulmonares en nuestro país.
El equipo de trasplante está constituído por un grupo multidisciplinario
de profesionales compuesto por médicos broncopulmonares adultos
y pediatras, cirujanos de tórax, enfermeras coordinadoras, psiquiatras,
kinesiólogos, nutricionistas y con apoyo externo de infectólogos, intensivistas, anestesistas, cardiólogos y nefrólogos según necesidad.
Entre el año 1999 y el 2009 se han trasplantado 56 pacientes, con
una edad de 55 años (r 13 - 71) y predominio del sexo masculino de
64%. En la Tabla 1 se describen las características demográficas de
pacientes trasplantados pulmonares.
INDICACIONES
La principal patología de base que motivó el trasplante pulmonar en
nuestro grupo ha sido la Fibrosis pulmonar con un 56%, seguido por la
Fibrosis quística, el enfisema y la silicosis pulmonar. Ver Tabla 1.
Es destacable que los pacientes aquejados de Fibrosis pulmonar, son
derivados en forma tardía, ya que habitualmente se espera el deterioro espirométrico, lo cual es un signo de enfermedad avanzada y este
grupo de pacientes ha presentado la mayor mortalidad en la lista de
espera. La literatura recomienda la derivación precoz a un centro de
trasplante en cuanto se evidencie compromiso de la saturación arterial
de oxígeno < a 88 % en el examen de caminata de 6 minutos.
INMUNOSUPRESIÓN
Todos los pacientes han recibido terapia triasociada con inhibidores
de calcineurina (ciclosporina o tacrolimus), inhibidores del ciclo celular
(azatioprina o micofenolato mofetil) y esteroides. Recibieron además
terapia de inducción con anticuerpo monoclonal anti CD25 (Basiliximab) los últimos 35 pacientes.
Se realizan controles de niveles plasmáticos seriados de inmunosupresores, para evitar efectos subterapéuticos o toxicidad asociada. Los niveles requeridos varían en el tiempo siendo mayores durante el primer
año del trasplante. El esquema de inmunosupresión se mantiene de por
vida con dosis progresivamente menores.
PROFILAXIS:
Uno de los problemas del injerto pulmonar que facilita las infecciones
es su comunicación al exterior a través de la vía aérea.
La profilaxis habitual ha permitido evitar o retardar la aparición de
infecciones en trasplantes de órganos sólidos (5) y ésta incluye la cobertura de:
• Virus de tipo CMV.
• Virus Herpes simple.
• Pneumocistis Jirovecci.
• Nocardia.
• hongos.
TABLA 1. Características demográficas de
56 pacientes trasplantados pulmonares
EDAD
X 55 años (rango 13 – 71)
SEXO
n
%
Masculino
36
64
Femenino
20
36
Fibrosis pulmonar
31
56
En la Fibrosis quística debe considerarse además de la juventud de los
pacientes también su rápido deterioro sistémico con severo compromiso nutricional al presentar episodios de infecciones pulmonares a repetición, algunos de estos pacientes han requerido incluso la instalación
de gastrostomía previo al trasplante.
Fibrosis quística
8
14
Enfisema
7
13
Silicosis
6
11
HTPP*
2
3
Los pacientes portadores de EPOC constituyen nuestra tercera indicación y si bien ellos presentan una mala calidad de vida, su sobrevida
es francamente mayor sin trasplante respecto a la fibrosis pulmonar
y la fibrosis quística. Solo se eligen para el trasplante los pacientes
con un compromiso sistémico de su enfermedad evidenciado por el
índice de BODE. (Ver artículo de selección de donante y receptor de
esta revista).
Bronquiolitis
2
3
TRASPLANTE UNIPULMONAR
31
55
TRASPLANTE BIPUMONAR
25
45
IgG Citomegalovirus( + )
41
80
DIAGNÓSTICO
*HTPP: hipertensión pulmonar primaria
279
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 278 - 285]
La inmunosupresión a su vez puede provocar la reactivación de infecciones latentes de tipo viral como el Citomegalovirus (CMV), el que
juega un importante papel en los trasplantes de órgano sólido y en el
caso de pulmón la infección previa se ha asociado al desarrollo de un
rechazo agudo y eventual rechazo crónico posterior (6).
La terapia profiláctica está compuesta de:
• Aciclovir por 4 meses.
• Valganciclovir por 4 meses (en pacientes con IgG negativo a CMV).
• Itraconazol por 1 año.
• Cotrimozaxol Forte trisemanal de mantención.
POSTOPERATORIO
Una vez realizado el trasplante el paciente ingresa a UTI y se mantiene dormido conectado a ventilación mecánica, de la cual es retirado
una vez alcanzado un intercambio de oxígeno adecuado y recuperado
conciencia.
El paciente inicia precozmente su inmunosupresión la que se monitoriza con niveles plasmáticos, se efectúa profilaxis de infecciones, se retiran progresivamente los drenajes torácicos e inicia suspensión de 02.
En este periodo el apoyo de kinesiólogos especializados es fundamental por la falta de reflejos pulmonares y la necesidad de rehabilitación
motora progresiva. Es también en este periodo de gran importancia el
manejo y educación nutricional de los pacientes que habitualmente
posterior a una cirugía de esta envergadura se ve muy comprometido.
Previo al alta se realiza revisión de las suturas bronquiales por medio
de Fibrobroncoscopía (FBC). Se entrega además un microespirómetro
portátil para medición diaria de espirometría.
280
INMEDIATAS:
Ocurren desde el intraoperatorio y están relacionadas al acto quirúrgico en donde pueden presentarse los mayores sangramientos y se inicia
la etapa de reperfusión del pulmón injertado .
a.-Disfunción primaria de injerto (DPI):
Es una de las complicaciones precoces más temida y puede presentarse
entre un 10-20% en diferentes grados de severidad, se caracteriza por
infiltrados pulmonares difusos e insuficiencia respiratoria (7).
En nuestra experiencia la DPI severa se ha presentado en 8 de 56
pacientes que han requerido de apoyo con Circulación extracorpórea
(ECMO), el 50% de los pacientes sobrevivió a esta complicación.
b.- Rechazo hiperagudo:
Se presenta en pacientes previamente sensibilizados (PRA alto), provoca fenómenos de trombosis vascular e insuficiencia respiratoria severa
(8).
Esta complicación la hemos observado en 2 pacientes, en ellos se realizó plasmaféresis y apoyo con ECMO, sin embargo ambos fallecieron
antes de 72 horas.
PRECOCES:
Ocurren después de la primera semana y las más frecuentes son: infecciones, rechazo celular agudo ( RCA) y lesiones de sutura.
a.- Infecciones:
Las fuentes de infección pueden venir desde el donante (se encuentra en
muerte cerebral conectado a ventilación mecánica), del receptor y facilitado por las múltiples líneas vasculares utilizadas en UCI y asociado a la
inmunosupresión. Los gérmenes predominantes son bacterias (9).
SEGUIMIENTO
Los pacientes se mantienen en control semanal con exámenes generales, niveles plasmáticos de inmunosupresión, radiografia de tórax y
espirometría.
En nuestra casuística de 56 pacientes hubo 33 episodios de infecciones
en los tres primeros meses, con predominio de foco pulmonar y bacterias del tipo Pseudomonas a ver Tabla 2.
Entre el segundo y tercer mes los controles se realizan cada 15 días y
luego mensuales durante el primer año.
Las infecciones por hongos precoces se presentaron en 6 pacientes dos
aspergillosis invasivas, 3 no invasivas y una candidiasis sistémica.
El objetivo es detectar complicaciones en etapa precoz y así determinar
una mayor protección del injerto. En nuestro grupo, a la fecha existen
pacientes en seguimiento con un periodo posterior al trasplante desde
3 meses a 9 años.
Las infecciones virales en este periodo fueron exclusivamente por CMV,
en dos casos enfermedad invasora y en siete sólo reactivación del virus
sin compromiso de otros órganos.
COMPLICACIONES:
En nuestra experiencia podríamos clasificarlas como inmediatas, precoces y tardías; si ocurren antes o después de 6 meses del trasplante.
b.-Rechazo:
El rechazo celular agudo (RCA) se presenta en general después de la
primera semana y puede alcanzar hasta el 50% de los pacientes en
el primer año, este puede ir desde episodios asintomáticos a cuadros
severos (10).
Hemos observado que el mayor número de complicaciones se presenta
el primer año con un 63%.
En 27 pacientes se identificaron 39 episodios de rechazo agudo (X 1,4
episodios por paciente), 70% el primer año post trasplante.
[TRASPLANTE PULMONAR: EXPERIENCIA EN CLÍNICA LAS CONDES - DRA. MARÍA TERESA PARADA C..]
TABLA 2. infecciones en 56 pacientes trasplantados pulmonares: tipo de germen y tiempo
post trasplante
GERMEN
0-3m
4-6m
7-12m
>12m
TOTAL
Pseudomonas a.
7
4
-
2
13
Acinetobacter b.
2
1
-
1
4
Staphylococcus a.
2
2
-
2
6
E Coli.
2
1
1
1
5
Otros Bacilos G (-)
5
3
-
-
8
Aspergillosis invasiva
2
-
1
1
4
Aspergillosis no invasiva
3
1
-
1
5
Candidiasis invasora
1
-
-
1
2
Viremia CMV
7
1
1
1
10
Enfermedad CMV
2
3
-
2
7
Influenza
-
-
-
9
9
Otros virus
-
2
-
1
3
-
1
-
3
4
BACTERIAS: 36
HONGOS: 11
VIRUS: 29
MICOBACTERIAS: 4
TBC pulmonar
TOTAL
Durante los tres primeros meses post trasplante se confirmó un episodio de RCA por biopsia transbronquial en 14 pacientes. El tratamiento
consistió en Metilprednisolona 1g por 3 días.
c.-Lesiones de vía aérea:
La zona de anastomosis bronquial ha sido una de las principales causas
de morbi-mortalidad en el trasplante pulmonar, asociado en general a
la técnica quirúrgica y a la isquemia regional. Se describe que alrededor
del 20% de los pacientes presentan alguna complicación (11).
En nuestro grupo en 7 pacientes ocurrieron en forma precoz, todos cercanos a la sutura, 5 de ellos con estenosis que requirieron FBC seriadas
para realizar dilatación bronquial y en 3 de ellos instalación de Stent
endobronquial y en un caso cirugía con reanastomosis bronquial con
excelente resultado clínico.
TARDÍAS:
Son complicaciones manifestadas después del sexto mes, persistiendo
aún el RCA, aparecen los episodios de rechazo crónico (SBO), algunas
lesiones de vía aérea, infecciones y neoplasias.
80
a.-SBO:
Constituye la principal complicación a largo plazo y la que determina
la sobrevida del injerto. En la evolución del trasplante pulmonar se
describe la aparición de SBO en alrededor de hasta un 50% a 5 años
(12-13), en diferente grado de severidad. Los factores descritos como
de riesgo son el antecedente de RCA, infecciones de tipo CMV y actualmente asociado al RGE (14-15).
En nuestro grupo hemos identificado18 pacientes (32%) quienes desarrollaron SBO. En 7 pacientes moderado y en 6 de ellos severo; con
una sobrevida X̄ de 18,5 meses desde el momento del diagnóstico. De
los factores de riesgo asociados al desarrollo de SBO: 13 pacientes
(72%) presentaron RCA previo y 4 de ellos en dos oportunidades. En
nuestra serie, la mitad de los pacientes tenía antecedentes de RGE
demostrado por phmetría pretrasplante y en dos pacientes posterior
al injerto.
b.-Lesiones de vía aérea tardía:
Se presentaron en dos pacientes con lesiones de tipo malacia en la
281
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 278 - 285]
zona de sutura, lo que llevó a instalación de stent endobronquial corrigiendo completamente esta complicación.
c.- Infecciones :
Después de los seis primeros meses disminuyen los episodios de infección en forma progresiva con 24 casos a 9 años de seguimiento. En
este periodo se demostraron 3 episodios de tuberculosis (un paciente
portador de silicosis con 2 episodios), aparecen los virus comunitarios: 5 casos de influenza común y el año 2009, 4 casos de influenza
AH1N1.
d.- Neoplasias:
El uso de inmunosupresión prolongada puede facilitar el desarrollo de
enfermedades neoplásicas en forma tardía (16).
En nuestro grupo, siete pacientes (12,5%) desarrollaron enfermedad
neoplásica de predominio cutáneo. Hubo tres pacientes con adenocarcinoma, uno de ellos gástrico al 5º año, uno pulmonar al 4º año y uno
prostático al 5º año.
Otro paciente al quinto año desarrolló un Linfoma de células T que
respondió favorablemente a la terapia y al año posterior desarrolló un
Mieloma múltiple muy agresivo que le ocasionó la muerte.
En general las complicaciones del trasplante pulmonar disminuyen progresivamente en el curso del tiempo, presentándose en
nuestra experiencia el 63% de ellas durante el primer año (17).
Ver Figura 1.
CAPACIDAD FÍSICA POSTERIOR AL TRASPLANTE
Las patologías de base que culminan en un trasplante pulmonar lo
hacen por la severa alteración del intercambio gaseoso que lleva a un
deterioro progresivo de la capacidad física del paciente y dependencia
absoluta de 02 aún en reposo.
En esta etapa el paciente debe abandonar su trabajo, los estudios y
limitar su actividad progresivamente.
Test de caminata de 6 minutos:
Si bien la espirometría ha sido considerada como el examen que puede
llevar a la decisión de un trasplante, su deterioro es en general tardío en
patologías como la fibrosis pulmonar. Es por esto que se ha incorporado la
medición del test de caminata de 6 minutos (TC6 m) como un indicador de
la severidad de la enfermedad (18). En este examen además de la distancia
caminada es muy relevante observar el compromiso de la saturación de 02
lo que permite establecer un pronóstico previo al deterioro espirométrico y
a su vez realizar una derivación precoz a un equipo de trasplante (19).
Una vez que el paciente se ha trasplantado el TC6m es un importante
indicador de la capacidad física y se correlaciona mejor con las actividades de la vida diaria que la espirometría.
En nuestros pacientes el TC6m pre trasplante fue en x 260 mts (no
todos los pacientes logran realizarlo por su insuficiencia repiratoria).
En nuestro seguimiento a largo plazo el TC6m es mayor a 400 mts: a 1,
3 y 5 años en 22, 20 y 13 pacientes respectivamente.
FIGURA 1. TRASPLANTE PULMONAR Y COMPLICACIONES EN EL TIEMPO
282
[TRASPLANTE PULMONAR: EXPERIENCIA EN CLÍNICA LAS CONDES - DRA. MARÍA TERESA PARADA C..]
Actividad física
Probablemente el principal efecto posterior al trasplante es la suspensión de oxígeno y la mejoría de la capacidad física en forma progresiva.
En la primera etapa los pacientes se encuentran vinculados al Programa de Rehabilitación de Clínica Las Condes, lo que les permite un entrenamiento progresivo con monitorización cardiovascular.
De los pacientes en seguimiento a 1, 3, 5 y 7 años la actividad física, no
se encuentra limitada en 26 ,16 , 6 y 4 pacientes respectivamente.
Sólo los pacientes que han presentado un SBO severo han requerido
el uso de oxígeno nuevamente y en nuestro grupo lo han necesitado
7 pacientes.
Ver Figura 2 tipo de limitación post trasplante.
ACTIVIDAD LABORAL
Una vez superados los primeros 6 meses post trasplante, los pacientes
en buenas condiciones pueden reinsertarse a su actividad laboral o
estudiantil.
SOBREVIDA
Un paciente candidato a trasplante es aquel cuya sobrevida estimada
por su patología de base no sobrepasa los 2 años. Los resultados iniciales mostraron que menos del 50% de los pacientes superaban los 5
años posterior al trasplante (20). Con los nuevos esquemas inmunosupresores y el diagnóstico precoz de las complicaciones se ha observado
una mejoría progresiva alcanzando alrededor de un 60% a 5 años,
30% a 10 años y 20 % a 20 años (21).
En nuestro grupo la sobrevida estimada por Kaplan Meier global al
año, 3, 5 y 10 años es de 79%, 66%, 55% y 11% respectivamente, lo
cual es muy semejante a lo reportado por la literatura. Ver figura 3.
CAUSAS DE MORTALIDAD
Considerando los tres los primeros meses como el periodo precoz posterior al trasplante nuestras principales causas de mortalidad fueron: dos
pacientes con sepsis a gram negativo, dos pacientes con hemoptisis masiva (lesión aspergillar), dos disfunciones primarias de injerto y una hemorragia cerebral secundaria a un aneurisma no conocido previamente.
En nuestro grupo a los 6 meses posteriores, once pacientes realizan
actividad laboral con jornada completa, siete de ellos lo hacen con
jornada parcial y cinco jóvenes vuelven a estudiar.
Entre las causas de mortalidad tardía, la principal fue la insuficiencia
respiratoria secundaria a un SBO en etapa avanzada en ocho pacientes,
tres pacientes con neumonia refractaria seguido de tres pacientes con
enfermedad neoplásica.
En nuestro grupo han sido trasplantados 8 pacientes por Fibrosis quística y a la fecha 3 de ellos realizan estudios universitarios y otro ejerce
jornada completa como kinesiólogo. Es importante destacar este grupo
de pacientes, ya que la Fibrosis quística avanzada, requiere múltiples
hospitalizaciones para terapia antibiótica con un alto costo económico,
familiar y social.
COMENTARIO
El principal resultado observado en los pacientes trasplantados pulmonares es el cambio en su calidad de vida, permitiéndoles en su gran mayoría la independencia absoluta del oxígeno, lo que facilita la inserción
familiar y laboral en forma evidente.
FIGURA 2. LIMITACIóN DE ACTIVIDAD FÍSICA POSTERIOR AL TRASPLANTE
n
25
Sin
Leve
Moderada
Severa
20
15
10
5
0
1 año
3 años
5 años
7 años
283
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 278 - 285]
FIGURA 3. ACTIVIDAD LABORAL Y ESTUDIANTIL POSTERIOR AL TRASPLANTE PULMONAR
6 MESES
POST TRASPLANTE
Trabajo
completo
11
Trabajo
parcial
7
Los grandes problemas iniciales fueron las complicaciones asociadas a
las lesiones de sutura que provocaron la muerte de muchos pacientes
en los programas pioneros, pero con la mejoría de las técnicas quirúrgicas y principalmente por evolución de los nuevos inmunosupresores
estos problemas se han superado en forma progresiva dando paso en
la actualidad al gran dilema que es la escasez de donantes, esto último ha conducido a la priorización de pacientes en las listas de espera
según puntaje de gravedad.
Estudiantes
5
Sin actividad
laboral
18
FIGURA 4. CURVA DE SOBREVIDA DE
PACIENTES TRASPLANTADOS PULMONARES
Es destacable que entre las indicaciones de trasplante pulmonar en
nuestro grupo aparece la silicosis en seis pacientes, considerando el
ambiente minero de nuestro país este puede ser un grupo de riesgo
en un futuro próximo. En la literatura existen solo escasos reportes de
trasplante pulmonar en esta patología (22).
En nuestro medio la tarea es aún ardua, debido principalmente a la
falta de cobertura económica para la gran mayoría de los pacientes
que requieren un trasplante pulmonar, la no existencia de programas
de salud pública que consideren esta alternativa terapéutica, la limitación de exámenes para pacientes hipersensibilizados y la escasez
progresiva de donantes efectivos.
A lo anterior debe mencionarse el muy escaso desarrollo de los programas de trasplante pulmonar pediátrico, principalmente en niños
secuelados por adenovirus o con Fibrosis quística avanzada, para este
grupo el acceso a un donante en muerte cerebral es muy ocasional, y
Kapplan Meir
debe plantearse en un futuro próximo el trasplante con donante vivo
relacionado.
A pesar de las dificultades mencionadas, Clínica Las Condes cuenta
con un programa de trasplante pulmonar pionero a nivel nacional, con
resultados comparables a grandes centros internacionales y se basa
principalmente en la conformación de un equipo multidisciplinario con
un gran compromiso con los pacientes del programa.
REFERENCIAS BIBLIOGRáFICAS
284
1. Studer S, Levy R, McNeil K, Orens J. Lung transplant outcomes: a review
4. Mason D. Lung transplantation 2007: we are making progress. Current
of survival, graft function,physiology, health-related quality of life and cost-
Opinion in Organ Transplantation 2007; 12:451-452.
effectiveness. Eur Respir J 2004; 24: 674-685.
5. Fishman J .Infection in Solid-Organ Transplant Recipients.N Engl J Med
2. Corris P and Christie J. Update in Transplantation 2007.Am J Respir Crit
2007;357:2601-14.
Care Med 2008 ; 177: 1062-1067.
6. Eid A and. Razonable R.Cytomegalovirus disease in solid organ transplant
3. Gries CJ, Mulligan MS, Edelman JD, Raghu G, Curtis JR, Goss CH.Lung
recipients advances lead to new challenges and opportunities: Current Opinion
allocation score for lung transplantation: impact on disease severity and
in Organ Transplantation 2007;12:610–617.
survival. Chest 2007;132:1954-1961.
7. Hoffman S, Robinson N and Christie J. Primary graft dysfunction.Current
[TRASPLANTE PULMONAR: EXPERIENCIA EN CLÍNICA LAS CONDES - DRA. MARÍA TERESA PARADA C..]
Opinion in Organ Transplantation 2007; 12:473-478.
late cases. J Heart Lung Transplant 2001; 20:1054-1063.
8. Hadjiliadis D, Chaparro C, Reinsmoen N, Gutierrez C, Singer L, Hutcheon
17. Parada MT, Mascaró J, Gil R, Undurraga A,Espìnoza R, Herzog, Cet
M, et al. Pre-Transplant Panel Reactive Antibody in Lung Transplant Recipients
al.Trasplante pulmonar: evolución y complicaciones. Experiencia de Clínica las
is Associated with Significantly Worse Post-Transplant Survival in a Multicenter
Condes. Rev Chil Enf Respir 2003; 19: 84-92.
Study. J Heart Lung Transplant 2005;24:S249-S254.
18. Lama VN, Flaherty KR, Toews GB, Colby TV, Travis WD, Long Q, et al.
9. Fischer S. Infections Complicating Solid Organ Transplantation Surg Clin N
Prognostic value of desaturation during a 6-minute walk test in idiopathic
Am 2006; 86 : 1127-1145.
interstitial pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2003;168:1084-1090.
10. Snell GI, Boehler A, Glanville AR, et al. Eleven years on: a clinical update
19. Lederer DJ, Arcasoy SM, Wilt JS, D’Ovidio F, Sonett JR, Kawut SM. Six-
of key areas of the 1996 lung allograft rejection working formulation. J Heart
minute-walk distance predicts waiting list survival in idiopathic pulmonary
Lung Transplant 2007;26:423-30.
fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2006;174:659-664.
11. Murthy S. Anastomotic airway complications following lung transplantation
20. Hosenpud JD, Bennett LE, Keck BM, et al. Effect of diagnosis on survival
Current Opinion in Organ Transplantation 2007: 12:453-458.
Benefit of lung transplantation for end-stage lung disease. Lancet
12. Estenne M, Hertz MI. Bronchiolitis obliterans after human lung
1998;351:24-27.
transplantation. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:440-444.
21. McCurry KR, Shearon TH, Edwards LB, et al. Lung transplantation in the
13. Belperio J, Weigt S, Fishbein M, and Lynch J .Chronic Lung Allograft Rejection
United States, 1998–2007. Am J Transplant 2008; 9:942–958.
Mechanisms and Therapy. Proc Am Thorac Soc 2009 ; 6: 108-121, 2009.
22. Parada MT, Aliste V, Rodriguez P, Fica M, , Herzog C, Calabrán L et al.
14. Cantu E, Appel JZ, Hartwig MG, et al. Early fundoplication prevents chronic
Silicosis y trasplante pulmonar. Rev Chil Enf Respir 2007;23:99-105
allograft dysfunction in patients with gastroesophageal reflux disease. Ann
Thorac Surg 2004;78:1142-51.
15. Blondeau K, Mertens V,Vanaudenaerde B, Verleden G, Van Raemdonck, D,
Sifrim D. Nocturnal Weakly Acidic Reflux Promotes Aspiration of Bile Acids
in Lung Transplant Recipients. J Heart Lung Transplant 2009;28:141-8.
16. Paranjothi S, Yusen RD, Kraus MD, et al. Lymphoproliferative disease after
lung transplantation: comparison of presentation and outcome of early and
La autora declara no tener conflictos de interés, en relación
a este artículo.
285
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 286 - 292]
INTERVENCIÓN PSIQUIÁTRICA
EN PROGRAMA DE TRASPLANTES
PSYCHIATRIC INTERVENTION IN A TRANSPLANTATION PROGRAM
DR. OCTAVIO ROJAS G. (1), DRA. VANIA KRAUSKOPF P. (1), DR. JUAN AGUSTÍN UMAÑA M. (1), DR. RODRIGO ERAZO R. (1),
1. Departamento de Psiquiatría. Clínica Las Condes.
[email protected]
RESUMEN
En los últimos años la Psiquiatría de Enlace e Interconsulta ha
experimentado un salto cualitativo, acercándose al espacio
común del resto de las especialidades médicas: el hospital
general. La participación de psiquiatras en programas clínicos específicos como las unidades de trasplantes de órganos
sólidos tiene fundamentaciones técnicas precisas dada la correlación entre síntomas psíquicos y las características clínicas
específicas de las enfermedades médicas que requieren de
este procedimiento. Cada vez hay una mayor preocupación
en los clínicos y cirujanos en relación a los factores psíquicos
que obstaculizan la adherencia a los tratamientos e indicaciones médicas tanto antes como después de efectuado el trasplante. La población de pacientes pre y post-trasplantados
exhiben elevadas tasas de cuadros psiquiátricos específicos
que ameritan un tratamiento coordinado multidisciplinario.
El objetivo de este trabajo es mostrar la experiencia inicial
que estamos desarrollando en la Unidad de Trasplantes de
Clínica Las Condes.
Palabras clave: Psiquiatría de enlace; trasplante de órganos,
desorden adaptativo, complicaciones psiquiátricas; psicofarmacología
286
Artículo recibido: 14-09-09
Artículo aprobado para publicación: 22-12-09
SUMMARY
In recent years consultation-liaison psychiatry has experienced
a quantum leap closer to the common space of the other
medical specialties: the general hospital. The participation in
clinical programs such as the units of solid organ transplants
have required technical arguments given the correlation
between psychiatric symptoms and the clinical features of
specific medical illness that require this procedure. During the
last time, there have been and increasingly concern among
clinicians and surgeons in regard to the psychological factors
that affect the adherence to treatment and medical advice
before and after transplant. The population concerning pre
and post transplantation issues, exhibits significant rates of
specifics psychiatric disorders which require evaluation and
drug treatment specialist coordination. The aim of this paper
is to show the initial experience we have developed in the
transplant unit of Clínica Las Condes, concerning psychiatric
and psychosocial issues.
Key Words: Consultation-Liaison psychiatry; organ
transplantation;
adjustment
Disorder;
psychiatric
complications; psychopharmacology.
[INTERVENCIÓN PSIQUIÁTRICA EN PROGRAMA DE TRASPLANTES - DR. OCTAVIO ROJAS G. Y COLS.]
INTRODUCCIÓN
La Psiquiatría de Enlace e Interconsulta se ocupa del estudio, análisis
y práctica de la relación entre trastornos médicos y psiquiátricos. Los
psiquiatras actúan como consultores de otros médicos o profesionales
de la salud en contextos quirúrgicos o médicos estableciendo diagnósticos relativos a su campo de acción y proporcionado esquemas de
seguimiento terapéuticos, trabajando así con los pacientes, sus familias
y con el equipo médico tratante que solicita la intervención del psiquiatra (1). El desarrollo de esta modalidad ha sido un lento, pero decidido
proceso que ha ido gestándose a partir del esfuerzo de visionarios psiquiatras que enfrentando prejuicios y resistencias desde hace 80 años
en EE.UU. y Europa, lograron finalmente abrirse paso al interior del
hospital general, con la irrefutable idea de dar atención especializada
a los pacientes con patologías médicas. Existe una diferencia entre un
servicio de interconsultas y uno de enlace, en el cual el primero se
limita a atender los requerimientos solicitados por otro médico esperando que se haga un diagnóstico y se indique un tratamiento (2), en el
segundo caso el psiquiatra forma parte del equipo tratante del paciente
participando activamente en la toma de decisiones e interactuando con
los demás profesionales de la salud a cargo del paciente. El campo de
acción de la Psiquiatría de Enlace e Interconsulta se resume esquemáticamente en la tabla 1.
La relación entre síntomas psiquiátricos y enfermedades médicas se
da en un doble sentido: muchos cuadros médicos producen síntomas
psiquiátricos per se. El delírium ostenta cifras superiores al 10% en pa-
cientes hospitalizados, los estados psicóticos y los trastornos de personalidad graves dificultan la implementación de los planes de tratamiento en pacientes con patologías físicas; los pacientes con enfermedades
médicas crónicas no transmisibles exhiben altas tasas de trastornos
ansiosos, anímicos y de abuso de sustancias.
En los últimos 30 años han habido áreas específicas o nichos donde
se ha requerido la ejecución de programas interdisciplinarios con la
participación de psiquiatras, tal es el caso de las Unidades de Cuidados
Intensivos, Unidades de Hemodiálisis, Psico oncología y las Unidades
de Trasplante de Órganos.
Los programas de trasplante han tenido un importante desarrollo en
la última década dado los avances tecnológicos y la implementación
de novedosas técnicas quirúrgicas. La idea del “producto dinámico”
acuñada por el Dr. T. E. Starzl quien realizó en 1963 el primer trasplante
hepático, se ha ido cristalizando a pasos agigantados: lo que era una
utopía hace muy pocos años son casuísticas consolidadas en muchos
centros: trasplantes de órganos simultáneos, trasplantes en niños menores de 10 kg y en pacientes mayores de 60 años, trasplantes de
intestino, trasplantes de cara.
Los psiquiatras como interconsultores y como miembros activos de los
equipos multidisciplinarios que conforman las unidades de trasplantes
juegan un importante rol conteniendo a pacientes y familiares en el
largo proceso desde que se indica el procedimiento hasta que se con-
TABLA 1. Campo de acción de la psiquiatría de enlace e interconsulta
1-Comprender el impacto de la enfermedad médica y el sistema en la que es tratada, y cómo afecta a la presentación, la
experiencia y el impacto de la morbilidad psiquiátrica y psicosocial.
2-Dirigir una evaluación biopsicosociocultural, crear una formulación e implementar el tratamiento adecuado en el contexto del
hospital general incluyendo la comunicación efectiva con el resto del equipo terapéutico.
3-Evaluar las reacciones a la enfermedad, y distinguir la presencia de ansiedad y depresión en el ámbito médico.
4-Comprender las trayectorias combinadas de la enfermedad y las cuestiones del desarrollo de la persona con problemas de
salud mental y la enfermedad mental.
5-Capacidad para evaluar y tratar la somatización y los trastornos somatomorfos.
6-Capacidad para evaluar y tratar trastornos neuropsiquiátricos, con un énfasis especial en el delírium.
7-Comprender las necesidades particulares de la población especial con morbilidad psiquiátrica y psicosocial en el ámbito
médico, incluyendo a los jóvenes, los ancianos, los indigentes y quienes tengan discapacidades intelectuales.
8-Asesorar y tratar casos de patología psiquiátrica aguda y de urgencia que se presentan en el ámbito de la medicina general.
Del Royal Australian and New Zealand College of Psychiatry.
287
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 286 - 292]
suma el hecho concreto del trasplante. Durante este período se aborda
en conjunto con el paciente, su familia y el resto del equipo tratante el
impacto del diagnóstico médico, la idea del trasplante como solución
de sobrevida, la ansiedad que rodea al proceso, las diversas significaciones y el temor a la muerte, el rechazo del órgano, los cambios
adaptativos post-trasplante.
Objetivo
La idea del presente trabajo es mostrar en categorías las observaciones diagnósticas apreciadas en las evaluaciones realizadas a pacientes
candidatos a trasplantes de órganos sólidos en la unidad de trasplantes
de CLC como una forma de mostrar las altas tasas de cuadros psiquiátricos específicos que exhiben varias publicaciones internacionales en
esta particular población de pacientes. Así mismo mostraremos algoritmos iniciales de evaluaciones y manejo que hemos estado aplicando
en estos pacientes donde se incluyen tratamientos de cuadros psiquiátricos específicos y evaluaciones del grupo familiar del candidato a
trasplante, dado el relevante rol que ocupa la familia en este grupo
de pacientes.
Trasplante y Salud Mental
En la actualidad, la evaluación de los pacientes candidatos a trasplante
surge desde la petición expresa de interconsulta del médico tratante
y/o desde las reuniones multidisciplinarias de la unidad de trasplante para evaluar la presencia de sintomatología psiquiátrica y eventual
contraindicación relativa o absoluta desde el punto de vista psicopatológico para la cirugía. Muchas veces los pacientes manifiestan síntomas en sus respectivos controles médicos que pudieran afectar el largo
proceso que se inicia toda vez que se indica un trasplante de órganos
sólidos, las dificultades comienzan con la aceptación y el proceso de
elaboración del diagnóstico médico al saber enfermedades con índices
de gravedad y altas tasas de mortalidad, por lo que aceptar un procedimiento médico como el trasplante lejos de provocar alivio muchas
veces genera posturas ambivalentes y angustia creciente en los pacientes y sus familiares. Este es el clima que rodea, al menos inicialmente,
la indicación del trasplante.
Debido a las complejidades que giran en torno al procuramiento de
órganos y a la creciente baja en el número total de donaciones con
el consecuente engrosamiento de las listas de espera, la ansiedad de
los pacientes y sus familiares en torno a esta muchas veces gatillan
cuadros psiquiátricos específicos. Los pacientes en estas condiciones
están sometidos a múltiples duelos superpuestos: enfermedad médica
con mal pronóstico, baja tasa de donación de órganos, trasplante de
órganos como única solución terapéutica.
La labor del psiquiatra en este marco reviste gran importancia puesto
que los cuadros específicos que se pesquisan obstaculizan la disposición y la adherencia a las indicaciones médicas. Una situación clínica
específica por su urgencia y por el dramatismo que rodea al proceso de
288
toma de decisiones es el caso de la insuficiencia hepática aguda grave
donde son necesarias intervenciones de apoyo a familiares en situación
de crisis y bajo estrés agudo.
GRÁFICO 1. EVALUACIONES PSIQUIÁTRICAS EN
CLÍNICA LAS CONDES
30
25
20
15
10
5
0
Trasplante Trasplante Trasplante Trasplante Trasplante
Hepático
Pulmón Intestino
Renal
Corazón
Dew et al han mostrado en numerosas investigaciones que los porcentajes de no adherencia a tratamiento e indicaciones médicas generales son importantes en esta población de pacientes y varían acorde
al tipo de órgano trasplantado (3). Estos autores plantean que el no
cumplimiento del tratamiento inmunosupresor es más frecuente en los
pacientes trasplantados de riñón, que los pacientes cardiacos frecuentemente no cumplen con los planes de ejercicios indicados y que los
con diagnóstico de abuso de sustancias pre-trasplante presentan altas
tasas de abuso post-trasplante, comprometiéndose seriamente el éxito
concreto del procedimiento. Acorde a distintas publicaciones en relación al trasplante de pulmón, el contradictorio consumo de tabaco en
los pacientes con patologías pulmonares candidatos a trasplante es
un índice de no adherencia al cumplimiento de indicaciones médicas
post-trasplante (4). Mc Callum y Masterton realizaron una revisión de
22 estudios donde se abordaba el trasplante hepático en pacientes con
daño hepático crónico y dependencia alcohólica arrojando resultados
variables en esta compleja asociación. Concluyeron que la falta de insight, en este caso concreto referido a la no conciencia de enfermedad
y las dificultades socioeconómicas se constituyen como predictores de
mal pronóstico y de riesgo de recaída en consumo de alcohol posttrasplante. Curiosamente en muchos de estos estudios no se consigna
al consabido período de abstinencia de 6 meses en consumo de alcohol, requerido en muchos centros para acceder al trasplante hepático,
como un factor asociado al pronóstico. Los factores reportados como
protectores frente a la recaída en consumo de alcohol incluyen en estos
estudios: la ausencia de alcoholismo en familiares de primer grado,
estabilidad en sistemas familiares y redes sociales de apoyo, tratamientos previos de alcoholismo exitosos, edad del paciente superior a
50 años, historia de buena adherencia a tratamientos médicos y cumplimiento de indicaciones, sin comorbilidad con patologías psiquiátri-
[INTERVENCIÓN PSIQUIÁTRICA EN PROGRAMA DE TRASPLANTES - DR. OCTAVIO ROJAS G. Y COLS.]
cas graves y la ausencia de polidependencia de sustancias (5). Desde
nuestro punto de vista es muy importante el rol activo del psiquiatra en
la monitorización post-trasplante en este tipo de pacientes, supervisando el cumplimiento de las indicaciones y pesquisando la exposición del
paciente a situaciones de alto riesgo (SAR) de recaída en consumo de
alcohol. Muchas conductas adictivas permanecen activas en los pacientes a pesar del menoscabo que produjo en su salud física el consumo
de alcohol y de lo que representó en su vida y en su entorno cercano y
familiar el trasplante. Trabajar en torno al riesgo de recaída va más allá
de la racionalidad del cuidado médico post-trasplante y tiene que ver
con mantener y reforzar a través del tiempo la conciencia de enfermedad adictiva en los pacientes con dependencia alcohólica y nicotínica.
Proceso de evaluación y diagnóstico en pacientes CLC
Las evaluaciones pre-trasplante fueron realizadas en pacientes candidatos a trasplante hepático, pulmonar, renal, cardiaco e intestino. Siendo solicitadas directamente por el médico tratante o en las reuniones
multidisciplinarias realizadas. El objetivo de estas evaluaciones es la
pesquisa de psicopatología en el paciente o en su familia y la indicación de tratamiento con la finalidad de lograr la mejor adherencia en
la evolución postquirúgica. Se realizaron 1 o 2 entrevistas iniciales al
paciente y a un familiar en las cuales se evaluó el perfil del paciente
candidato (Tabla 2) y los factores que determinan la adherencia como
TABLA 2. Evaluación del paciente pre
trasplante
el ánimo, funcionamiento cognitivo, personalidad y red de apoyo. En los
casos en los cuales se pesquisó algún grado de disfunción familiar fueron derivados a la Unidad de familia para su evaluación y tratamiento
correspondiente.
Nuestros resultados en términos diagnósticos no difieren de lo publicado por otros centros donde se realizan evaluaciones psiquiátricas
pre y post- trasplantes (Gráficos 2, 3 y 4). Lejos el trastorno adaptativo
con ánimo ansioso, depresivo o mixto continúa siendo el diagnóstico
psiquiátrico más comúnmente pesquisado en las evaluaciones iniciales
pre-trasplante. Consideramos que su identificación es crucial dado que
GRÁFICO 2. EVALUACIÓN PRE-TRASPLANTE
Polidependencia
de Sustancias
Ansiedad Generalizada
Disfunción Familiar
Trastorno Adaptativo
EDM
Dependencia OH (CH)
0
5
10
15
GRÁFICO 3. EVALUACIÓN TUTORES
- Perfil del paciente: relaciones interpersonales, nivel
educacional, trabajo, historia legal.
- Falla orgánica: causas, complicaciones, evolución,
adherencia al tratamiento.
- Mecanismos de afrontamiento de la enfermedad pasado
y presente.
Sin Psicopatología
Trastorno Eje 2
Trastorno de Pánico
Trastorno Adaptativo
Dependencia OH
Dependencia Sustancias
0
2
4
6
8
10
12
- Expectativas de la cirugía, incluyendo las fantasías y red
de apoyo.
- Dificultades psiquiátricas existentes y plan de
GRÁFICO 4. EVALUACIÓN POST-TRASPLANTE
tratamiento.
- Historia psiquiátrica personal y familiar, antecedentes de
abuso de sustancias.
Trastorno Adaptativo
EDM
Series 1
- Examen mental.
Delirium
- Comprensión del procedimiento y competencia para
firmar el consentimiento informado.
0
1
2
3
4
5
289
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 286 - 292]
es un cuadro con la potencialidad de evolucionar hacia un trastorno
psiquiátrico mayor que en esta población específica de pacientes tendría consecuencias directas en relación al cumplimiento de las indicaciones médicas pre y post trasplante. Es un diagnóstico directamente
relacionado con el estrés y los mecanismos adaptativos de los que
dispone el paciente. Podemos referirnos a diversas fuentes estresoras:
diagnóstico médico y sus consecuencias, riesgos del procedimiento, calidad de vida post-trasplante, tiempos de espera, escasez creciente de
donación de órganos, dificultades económicas y previsionales en torno
a la cobertura de seguros médicos.
La manera de abordar este diagnóstico desde el punto de vista terapéutico es variable y puede incluir controles ambulatorios frecuentes que
son fundamentales para monitorizar la evolución, tratamiento farmacológico sintomático de la ansiedad/ ánimo y en muchos casos la derivación a terapia de familia. De mantenerse en el tiempo y dependiendo de
si los síntomas predominantes son anímicos o ansiosos podría evolucionar el cuadro clínico hacia un trastorno de ansiedad, trastorno por estrés
post-traumático o hacia un episodio depresivo mayor. El trastorno por
estrés post-traumático tiene una incidencia del 17% en pacientes con
trasplante cardíaco (6). Los trastornos depresivos se presentan, acorde
a estudios, en cifras que van entre el 19% al 58% durante los primeros años posteriores al trasplante (7). En relación al episodio depresivo
mayor su diagnóstico en el período post operatorio requiere la máxima
atención para un inicio precoz de tratamiento en caso de existir, ya que
durante este período los síntomas depresivos conllevan a conductas de
mala adherencia, ideas de rechazo del órgano e ideación suicida (8).
Los cuadros de delirium reportados han demandado un abordaje interdisciplinario estrecho dada la complejidad de los mismos y la necesidad
de un uso racional de psicofármacos que no interfieran con los protocolos terapéuticos de cada trasplante en particular. Más adelante nos referiremos al uso de psicofármacos en este grupo de pacientes. Existen
reportes de una incidencia de delirium en el período post-trasplante
con cifras que oscilan entre un 25 y 50% dependiendo del tipo de
trasplante, siendo más frecuente en trasplante de pulmón y hepático
que en cardíacos y renales (9).
En el caso del gráfico referido a los tutores es necesario aclarar que
esta denominación incluye a padres y familiares del grupo de pacientes
pediátricos que requieren evaluación para lograr una aproximación en
relación a la capacidad de cumplimiento de las indicaciones médicas y
a la capacidad para oficiar como potenciales donantes vivos.
Consideramos que un objetivo central a desarrollar por nuestra unidad,
además de la labor clínica descrita inserta en los equipos interdisciplinarios de las unidades de trasplante, sería el estudiar las distintas variables
psicosociales involucradas en los pacientes que sometidas a trasplante
de órgano sólido. Al momento actual existen dos escalas que intentan
estandarizar el objetivo planteado: el instrumento TERS (Transplant
Evaluation Rating Scale) (10) y el PACT (Psychosocial Assessment for
Transplantation) (11).Ambas escalas abordan similares temáticas donde se
290
incluyen las redes sociales de apoyo, el sistema familiar y su capacidad
de contención, existencia de psicopatología y los riesgos de desarrollar
enfermedad psiquiátrica, los estilos de vida, los antecedentes de abuso
de sustancias, la historia previa de adherencia a los tratamientos médicos y la capacidad de comprensión del real significado de un procedimiento tan complejo como lo es el trasplante de órganos.
Consideraciones farmacológicas
En los pacientes con disfunción orgánica en etapa terminal y trasplantados existen altas tasas de comorbilidad psiquiátrica por lo que
muchas veces es necesario o conveniente implementar un tratamiento
psicofarmacológico al ya establecido por su enfermedad de origen.
En la elección de los psicofármacos es imprescindible considerar que
todo paciente en estas condiciones está recibiendo o va a recibir un tratamiento inmunosupresor ya que es una parte esencial del tratamiento
de los pacientes trasplantados y es necesaria mientras dure la función
del órgano donado. Su objetivo es regular la respuesta inmune contra el
órgano trasplantado para elevar la sobrevida del injerto y del paciente.
Este tratamiento es individualizado existiendo múltiples combinaciones
adaptables a las características clínicas y serológicas del paciente y a
cada momento del curso evolutivo del trasplante (12).
Los diversos fármacos inmunosupresores se pueden clasificar en cinco
grandes grupos (12):
1. Corticoesteroides.
2. Inhibidores de la calcineurina: ciclosporina y tacrólimus.
3. Inhibidores de la síntesis de nucleótidos: micofenolato mofetil
(MMF), micofenolato sódico con cubierta entérica (EC-MFA), azatioprina.
4. Inhibidores del m-TOR o de la señal de proliferación: sirólimus o everólimus.
5. Anticuerpos antilinfocitarios policlonales (ATG) o monoclonales anti CD3
(OKT3), o anti receptor de IL-2 (basiliximab, daclizumab).
En la mayoría de los protocolos habituales se utiliza una combinación
de tres fármacos -terapia triple- con corticoesteroides, inhibidores de
la calcineurina (tacrólimus o ciclosporina) y MMF-ECMFA o sirólimuseverólimus (12).
Con respecto al uso de los inhibidores de la calcineurina, la elección
dependerá de las características clínicas del paciente y de la experiencia
de cada centro, siendo hoy más frecuente la utilización del tacrólimus
(70%) que la de ciclosporina(12). Tanto el tacrólimus como la ciclosporina son metabolizados por el citocromo P450 3A4 y un porcentaje
mínimo (1% en el caso del primero y 6% en el caso del segundo) se
elimina por la orina (14). La elevación de los niveles plasmáticos de la
ciclosporina puede producir nefrotoxicidad severa (14).
El incremento de los niveles plasmáticos de tacrólimus tiene molestos
[INTERVENCIÓN PSIQUIÁTRICA EN PROGRAMA DE TRASPLANTES - DR. OCTAVIO ROJAS G. Y COLS.]
efectos secundarios, tales como temblor, cefalea, náuseas, diarrea, hipertensión y alteración de la función renal (13) y la disminución de los
niveles plasmáticos puede traducirse en la inefectividad de la terapia
suministrada por lo que el uso de dosis adecuadas y la monitorización
de la concentración plasmática resultan fundamentales (13).
Considerando lo anterior, resulta esencial que el uso de psicofármacos
evite las interacciones, tanto estimulantes como inhibitorias, con el citocromo P 450 3A4 y de no ser posible, por la gravedad o las características de la psicopatología; que su uso sea estrictamente monitoreado
tanto clínicamente como con niveles plasmáticos de tacrólimus y se
realicen los ajustes de dosis necesarios para cada paciente.
Psicofarmacología en trasplantes
Considerando exclusivamente las características farmacocinéticas y específicamente que la metabolización no se realice en el citocromo P450
3A4 (14), disponemos hoy en día para tratar las distintas patologías
psiquiátricas y sus múltiples posibilidades sintomáticas (síntomas depresivos, ansiosos, psicóticos, confusionales, agitación, insomnio, etc.)
psicofármacos seguros señalados a continuación debajo de cada grupo
que podemos agrupar en cuatro grandes grupos:
1. Antidepresivos:
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) tales como
sertralina y antidepresivos duales como la venlafaxina, desvenlafaxina y
en particular milnacipran por tener un metabolismo renal significativo.
2. Antipsicóticos:
Olanzapina, único antipsicótico de segunda generación que no tiene
metabolismo en el CYP 450 3A4 y el antipsicótico de primera generación haloperidol. También es importante considerar el aumento de
prolactina secundario al neuroléptico que puede aumentar el rechazo
del injerto (15).
3. Estabilizadores del ánimo/ antiepilépticos:
Gabapentina y pregabalina por metabolizarse principalmente a nivel
renal, evitando el uso de carbamazepina y ácido valproico.
4. Ansiolíticos/ inductores del sueño.
El único sin metabolismo en 3A4 es el lorazepam, todos los otros comúnmente usados sí lo tienen, al igual que los inductores zopiclona
y zolpidem.
Intervenciones familiares en el paciente en proceso
de trasplante
La propuesta de la Unidad de Enlace del Departamento de Psiquiatría
en relación al Programa de Trasplantes ha decidido incluir una dimensión
contextual-relacional de carácter sistémico, con el propósito de dimensionar el impacto de los factores psicosociales en el proceso de trasplante;
en particular, aquellos relacionados con el modo en que los miembros del
grupo familiar influyen, afectan o son afectados por aquel.
Con ese fin, fue solicitado a la Unidad de Familia y Enfermedad Crónica
de CLC (UFEC), un estudio de las posibles intervenciones en ese campo.
El supuesto inicial fue el de instituir una evaluación habitual para cada
uno de los grupos familiares en que uno de sus miembros se encontraba
en proceso de trasplante. La evaluación de este equipo sobre la realidad
de las familias de los pacientes en tal proceso, ha ido marcando derroteros diferentes. Muchas de esas familias, ya debilitadas emocional y
económicamente por el proceso de trasplante, registraban dificultades
para acudir en grupo a las sesiones pactadas. Aunque no existía una
demanda de cobro económico de tal prestación para las familias de
bajos ingresos, la sola demanda de acudir a consultas familiares, ya
representaba una solicitud excesiva.
Hasta el momento de esta publicación, un total de siete familias en
que uno de sus miembros era candidato a trasplante o ya había sido
trasplantado, recibió algún tipo de evaluación o intervención familiar.
La totalidad de ellos eran o habían sido receptores de un trasplante
de hígado o pulmón. Se efectuó un total de 20 sesiones de una hora
y media para todo el grupo (30 horas), de las cuales, tres de las intervenciones (11 sesiones), resultaron intervenciones terapéuticas (dos
de trasplante de hígado y una de pulmón). El resto de las sesiones se
podría calificar como evaluaciones sobre la capacidad de cumplimiento
o de adaptación al trasplante dentro del grupo familiar.
De las evaluaciones cualitativas efectuadas por el equipo (las sesiones
han sido registradas en audio-video con la conformidad de cada uno de
los grupos familiares), desprendemos que la fortaleza de este enfoque
reside en la mayor capacidad de ciertos grupos familiares a adherir al
compromiso hacia el proceso de trasplante de su pariente, en tanto es
más consciente de las tareas necesarias para su cumplimiento. Las observaciones efectuadas, en su mayoría puntuaciones sobre dinámicas
inter-personales observadas y otros, asociados a aspectos dentro del
área de la psicoeducación, parecieran influir de manera favorable en las
acciones con que el equipo de Terapia Familiar contribuye a la toma de
decisiones o a las recomendaciones entregadas a cada grupo familiar
con el fin de optimizar la capacidad de los grupos familiares respecto de
su organización interna en relación al trasplante.
Como equipo, nos ha parecido de mayor valor redistribuir los recursos disponibles en intervenciones específicas, destinadas a marcar una diferencia
sobre aspectos del funcionamiento y dinámica familiares que interfieran
de manera negativa en el proceso de trasplante. Constituiría materia de
un artículo aparte la experiencia caso a caso en este campo. Nos resta subrayar la importancia de los aspectos contextuales y relacionales respecto
de la posibilidad de intervenir en este campo, en el complejo terreno de
trasplante, ya bastante interferido por diversos agentes en su desarrollo.
Conclusiones
Los trasplantes de órganos se han convertido en un área de interés
291
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 286 - 292]
para la psiquiatría de enlace e interconsulta dada la alta frecuencia
de cuadros específicos que presentan esta población de pacientes. Las
intervenciones están prioritariamente destinadas a pesquisar la presencia de psicopatología tanto en los pacientes candidatos a trasplante
como en sus familiares (tutores) que podría influir negativamente en el
proceso, apoyar y contener al paciente y su familia durante la espera
desde que se indica el trasplante de órganos, considerando el deterioro o fallecimiento de algunos pacientes en este proceso. Desde esta
perspectiva se desprende que existen diferencias clínicas en relación
a las tres etapas más importantes por las que atraviesan los pacientes
que serán trasplantados: período de espera del órgano (diagnóstico y
evaluación pre-trasplante), trasplante propiamente tal (post-quirúrgico
y etapa de hospitalización) y la etapa de post-trasplante. Los cuadros
psiquiátricos pueden evolucionar desde estados primarios de síntomas
leves a diagnósticos más complejos con menoscabo de la calidad de
vida de los pacientes y con conductas de no cumplimiento de indicaciones médicas que ponen en riesgo el éxito del trasplante.
Las intervenciones familiares contribuyen enormemente al cumplimiento de las indicaciones médicas y a la reacomodación de los roles
en el sistema familiar en las condiciones del trasplante. El manejo
psicofarmacológico previo y postquirúrgico debe estar en función de
las especificidades clínicas de los pacientes trasplantados donde se
incluyen la patología médica de base “per se“ y el uso de inmunosupresores y corticoides y las potenciales interacciones farmacológicas
con los psicofármacos.
REFERENCIAS BIBLIOGRáFICAS
1. Benjamin James Sadock y Virginia Alcott Sadock, Medicina psicosomática,
9. Fukunishi, I., Sugawara,Y., Takayama,T., Makuuchi,M., Kawarsaki,
Sinopsis de Psiquiatría Ciencias de la conducta/Psiquiatríaclínica, Décima
H., Surman, O.S. Psychiatric disorders before and after living-related
edición, Barcelona, Wolters Kluwer Health España, S.A.,2008:813-838.
transplantation. Psychosomatics 2001;42:337-343.
2. Manual de psiquiatría en hospitales generales. Massachusetts General
10. Twillman R.K., Manetto C, Wellisch D.K., et al: The Transplant Evaluation
Hospital. Ned H.Cassem, Theodore A. Stern y colaboradores. 4 Edición.
Rate Scale: a revision of the Psychosocial Levels System for evaluating organ
3. Dew M.A, DiMartini A.F, De Vito D.A,et al.Rates and risk factors for
transplant candidates. Psychosomatics 1993; 144-153.
nonadherence to the medical regimen after adult solid organ transplantation.
11. Presberg B.A., Levenson J.L, Olbrisch M.E., et al :Rating Scales for the
An excellent review of nonadherence with commonly leads to organ rejection.
Evaluation of Organ Transplant Candidates: comparison of PACT and TERS
Transplantation 2007;83:858-873.
with bone marrow transplant patients. Psychosomatics 1995;36:458-461.
4. Barbour K.A, Blumenthal J.A, Palmer S.M.Psychosocial issues in the
12. Martin P., Errasti P. Trasplante Renal. Anales Sis. San Navarra: [online].
assessment and management of patients undergoing lung transplantation.
2006, vol.29 suppl. 2 pp. 79 - 91:79-91. Visita Febrero 2010.
Chest 2006;129:1367-1374.
13. Halloran PF. Immunosuppressive drugs for kidney transplantion.N Engl J
5. McCallum S, Masterton G. Liver Transplantation for alcoholic liver disease:
Med 2004;351:2715-2729.
a systematic review of psychosocial selection criteria. Alcohol 2006;41:
14. Lin J. H.,Lu A. Y. H. Inhibition and induction of cytochrome P450 and the
358-363.
clinical implications. Clin Pharmacokinet 1998;35(5):361 - 390 .
6. Dew, M.A., Switzer,G.E., Di Martini, A.F., Matukaitis,J., Fitzgerald,M.G. y
15. Foley K.F., Kast R.E., Review of evidence that post transplantation
Kormos, R.L.Psychological assessment and outcomes in organ transplantation.
psychiatry treatment commonly affects prolactin levels and thereby influences
Progress in transplantation 2000;10: 239-261.
graft fate. General hospital psychiatry 2006; 28: 230 - 233
7. Dew,M.A, Di Martini, A.F., Switzer, G.E., Kormos,R.L., Schulberg, H.C.,
Roth, et al. Patterns and predictors of risk for depressive and anxiety-related
disorders during the first three years after heart transplantation. Psychomatics
2000;41: 191-192.
8. Grandi,S., Fabbri,S., Tossani,E., Mangelli,C. Psychological evaluation after
heart transplantation. Journal of Heart and Lung transplantation 2001;
18:202-210.
292
Los autores declaran no tener conflictos de interés, en relación
a este artículo.
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 293 - 299]
EDUCACIÓN AL PACIENTE Y LA FAMILIA
EN UN PROGRAMA DE TRASPLANTE,
EXPERIENCIA EN CLC
FAMILY AND PATIENT EDUCATION PROGRAM IN TRANSPLANT: CLÍNICA LAS
CONDES EXPERIENCE
E.U. CRISTINA HERZOG O. (1)
1. Enfermera Coordinadora. Centro de Trasplantes. Departamento de Cirugía. Clínica Las Condes.
[email protected]
RESUMEN
El trasplante es la terapia de elección que permite dar solución de salud a pacientes con una insuficiencia orgánica terminal e irreversible y que permite mejorar su calidad de vida
y sobrevida. El Centro de Trasplantes de Clínica Las Condes es
un Centro de Procuramiento de Órganos, Tejidos y Trasplantes hepáticos, renales, cardíacos, pulmonares, riñón páncreas
simultáneo y de intestino. La Enfermera Coordinadora es el
profesional que organiza el camino desde la detección de un
potencial donante, la extracción de los órganos y tejidos, la
evaluación del receptor para un trasplante, el implante de
los injertos y el seguimiento de los pacientes transplantados.
El rol educativo que cumple la enfermera coordinadora en
un programa de trasplante multiorgánico es crucial. La educación en salud dirigida tanto al paciente como a su grupo
familiar es un componente importante para el éxito y el resultado del trasplante. Este artículo presenta el componente
educativo entregado a los pacientes durante el proceso de
su trasplante, desde su ingreso al programa hasta el alta y
seguimiento ambulatorio post trasplante.
Palabras clave: Trasplante / evaluación, trasplante / educación, inmunosupresión / enfermería.
SUMMARY
Transplantation is the therapy of choice for resolving health in
patients with terminal and irreversible organ failure and allows
Artículo recibido: 04-01-10
Artículo aprobado para publicación: 23-02-10
to improve their quality of life and survival. The Transplant
Center of Clínica Las Condes is an Organ Procurement and
Transplant Center that perform hepatic, kidney, intestine,
heart, lung and simultaneous kidney-pancreas transplant.
The Nurse Coordinator is the professional who organizes the
way since identifying a potential donor, to the removal of
organs and tissue, the evaluation for a transplant recipient,
the implantation of the grafts and the monitoring of patients
after longterm post transplant. The educational role that
meets the nurse coordinator in a multi-organ transplant
program is crucial. Health education aimed at both, the
patient and their family groups, is an important component
to the success and outcome of transplantation. This article
presents the educational component delivered to patients
during all the their transplant process, since entering the
program until discharge and outpatient longterm follow-up
post transplant.
Key Words: Transplant /nursing assessment, transplant/
education, inmunosuppression/nursing.
INTRODUCCIÓN
Desde la década de los 80, el número de trasplantes de órganos como
alternativa terapéutica en pacientes con una insuficiencia terminal o
crónica severa, ha aumentado considerablemente gracias a los avances en inmunosupresión, técnicas quirúrgicas y de anestesia, cuidados
intensivos, tecnología avanzada de punta, mantención de un potencial
293
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 293 - 299]
donante, y optimización del procuramiento de órganos, permitiendo mejorar la sobrevida del injerto y del paciente.
Para lograr un programa de procuramiento y trasplante multiorgánico efectivo y exitoso se requiere de una organización y estructura
efectiva. El equipo debe ser multidisciplinario, entrenado, capacitado
y acreditado en CLC. El equipo médico está integrado por diferentes médicos especialistas de acuerdo a los diferentes programas de
trasplantes, como cirujanos, gastroenterólogos, broncopulmonares,
nefrólogos, cardiólogos, psiquiatras, etc., un médico jefe del Centro de
Trasplante que también es jefe del programa de trasplante de órganos
abdominales, un médico Coordinador de Procuramiento de órganos,
un médico jefe del programa de trasplante cardiotorácico, dos enfermeras coordinadoras de procuramiento y trasplante, una nutricionista
y una secretaria.
El Centro de trasplantes de CLC cuenta con unidades de apoyo entrenadas, especializadas y motivadas como unidades de cuidados intensivos,
pabellones, banco de sangre, laboratorio, radiología, farmacia, coordinado con un sistema de gestión y financiamiento. Se deben establecer los
protocolos de trasplante quirúrgicos, de inmunosupresión, infecciones,
tratamiento del rechazo, biopsias y protocolos de manejo del donante y
procuramiento multiorgánico.
El factor limitante de la actividad trasplantadora es la disponibilidad
de órganos y está claro que, si no hay órganos para distribuir, tampoco
podrán realizarse trasplantes.
Mecanismos de detección: En esencia, la detección de los donantes de
órganos depende de tres factores:
1. La existencia de un coordinador integrante del equipo del Programa
de Procuramiento y Trasplante.
2. La existencia de protocolos que facilitan la detección de los potenciales donantes.
Existen varias líneas para la detección: control diario de los ingresos
hospitalarios por urgencias, visita diaria del coordinador a UTI y UCI
adulto y pediátrica y finalmente el aviso del personal médico de la unidad correspondiente ante la presencia de un paciente en situación de
muerte encefálica.
3. La colaboración del personal médico y paramédico que participa en el
proceso de la generación y mantenimiento de los posibles donantes.
COORDINADOR DE TRASPLANTE
En nuestro sistema la figura clave en la obtención de órganos es el
Coordinador de Trasplantes, entendiendo como tal, al profesional que
se hace responsable del buen desarrollo del proceso de donación / trasplante, desde la detección del posible donante al implante o criopreservación de los órganos y tejidos.
294
El proceso que va desde la obtención de un órgano viable para su trasplante hasta la intervención quirúrgica del implante del injerto en el
receptor es complejo: se inicia con la identificación y mantención del
donante, solicitud de donación a la familia, coordinación de los equipos quirúrgicos de extracción de órganos y tejidos, su distribución, el
implante de los injertos y el seguimiento de los pacientes trasplantados
a largo plazo.
Las funciones del Coordinador son múltiples durante todo el proceso de
procuramiento y trasplante y se pueden distinguir las siguientes: clínica (detección, seguimiento, soporte y control de calidad), investigación,
docencia y gestión. Debe ser un profesional capacitado, acreditado, con
formación especializada, experiencia hospitalaria, poseer conocimientos actualizados sobre trasplante y procuramiento, motivado e interesado y con dedicación exclusiva. El Coordinador debe conocer y saber
aplicar los conocimientos sobre la ley de trasplantes, sus bases legales,
los criterios de manejo y muerte cerebral y brindar en caso dado asesoría al grupo médico. El trabajo del coordinador de trasplantes es complejo, requiere una disposición las 24 horas del día, y mantener buenas y
eficaces relaciones con todo el equipo multidisciplinario y profesionales
de Instituciones relacionadas con trasplante y procuramiento.
El rol de gestión se refiere a responsabilidades y toma de decisiones
sobre la utilización de recursos. Su estudio y análisis permiten que, diferenciando los diferentes procesos, se cumplan los objetivos planteados
para cada uno de ellos en forma óptima.
El rol de investigación consiste en la participación en estudios que conduzcan a la generación de órganos, a incrementar la viabilidad de los
mismos, a elevar los resultados de la técnica, en relación a sobrevida y
función de los injertos.
El rol de docencia se basa en transmitir la cultura del trasplante y donación de órganos a la sociedad y profesionales de la salud, participar en
la formación y entrenamiento de coordinadores, participar en actividades de capacitación y difusión.
EDUCACIÓN
La educación es una herramienta importante en el manejo de pacientes
portadores de una enfermedad crónica. Existen dos objetivos fundamentales para educar en salud: permitir a los pacientes tomar decisiones informadas que favorezcan la salud y conseguir su participación en el proceso
mediante una actitud crítica y toma de decisiones que favorezcan la salud.
Cuando los pacientes presentan una insuficiencia crónica terminal del órgano afectado, muchas veces no son capaces de autocuidarse, no tienen
los conocimientos necesarios y no tienen la voluntad o la fuerza para ello,
sin embargo la necesidad de aprender es importante para conseguir la
máxima independencia posible. Debemos saber que ciertos estados fisiológicos, psicosociales y patológicos pueden inhibir el proceso educativo.
En la etapa del post trasplante, más que receptores pasivos de información, los pacientes pueden considerarse participantes activos en el proce-
[EDUCACIÓN AL PACIENTE Y LA FAMILIA EN UN PROGRAMA DE TRASPLANTE, EXPERIENCIA EN CLC - E.U. CRISTINA HERZOG O.]
so de su propia asistencia, con una creación de diferentes alternativas de
cuidados. El paciente actualmente demanda cada vez más información
sobre el proceso de trasplante y sus cuidados de salud.
El paciente y familia que recibe una adecuada preparación, apoyo emocional y educación permanente durante todo el proceso, permitirá mejorar los resultados del trasplante, la sobrevida del paciente y del injerto,
la calidad de vida post trasplante, su pronta reinserción social, laboral y
escolar. La acción educativa debe considerar al paciente perteneciente a
un grupo familiar y a una comunidad, pues influye en su comportamiento y en la forma de tomar sus decisiones frente a su salud.
La enfermera, el paciente y la familia deberían trabajar juntos para
establecer metas razonables y para alcanzar los objetivos que se hayan
propuesto. Estos objetivos educacionales de mutuo acuerdo deberían
quedar reflejados en un plan de cuidados escrito.
Una de las funciones relevantes del rol de la enfermera coordinadora
es la función docente y educadora, realizando educación y promoción
para la salud y potenciando el autocuidado. Lo que deseamos es mejorar la salud y el bienestar de nuestros pacientes, “educándolos” sobre
conocimientos, motivándolos y estimulando hábitos de vida y actitudes
saludables, esto permitirá lograr una buena calidad de vida en su período a largo plazo después de su trasplante. Con la educación lograremos
que el paciente aprenda a autocuidarse, permita disminuir su ansiedad
y miedo, permitirá realizar modificaciones en su comportamiento y estilo
de vida y prevenir factores de riesgo, principalmente el rechazo y la no
adherencia, con la consecuente pérdida del injerto.
EDUCACIÓN PROCESO PRE TRASPLANTE
Todo paciente que ingresa al programa de trasplante de Clínica Las
Condes tiene una entrevista inicial con la Enfermera Coordinadora en
el Centro de Trasplantes. Participan también uno o más familiares que
acompañan al paciente. En esa instancia comienza la educación del paciente y familia, del proceso de trasplante y sus diferentes etapas: el período del pre trasplante y la activación en lista de espera, el trasplante, el
periodo post trasplante y el seguimiento ambulatorio. En la etapa inicial
se realiza un diagnóstico y valoración de las necesidades educacionales
que nos permite identificar creencias, mitos, expectativas, valores. Se
debe evaluar la capacidad del paciente, el grado de dependencia, la
motivación, y el estado de salud del paciente, que nos permita una intervención educativa ahora y en el futuro. Se evalúan los conocimientos
previos sobre su enfermedad. Esta evaluación proporcionará la información necesaria para decidir cuáles son las intervenciones de enfermería
más apropiadas en cada caso.
Se pueden realizar durante los controles diarios o planificar citaciones
periódicas. Es importante evaluar cuánto sabe el paciente en ese momento para planificar la enseñanza y que capacidad tiene el paciente
para realizar los cuidados en forma independiente. El paciente y su familia deben ser activos a la hora de diseñar un plan de enseñanza para
estar de acuerdo con él, para ayudar a elegir métodos de instrucción y
el mejor momento para llevarla a cabo. Es importante documentar el
aprendizaje del paciente con la finalidad de evaluar su eficacia y mejorar
su calidad.
En el período pre trasplante, los principales contenidos educativos entregados se refieren tanto a aspectos médicos como administrativos:
1. El equipo médico de Trasplante y sus responsabilidades.
2. El Centro de Trasplante como centro de contacto.
3. Los servicios de apoyo y su ubicación, Banco de sangre.
4. Aspectos administrativos, previsionales y financiamiento.
6. Autorizaciones Institucionales y Ministeriales.
7. Aspectos organizacionales e institucionales.
8. Aspectos legales y éticos, consentimientos informados.
9. Aspectos emocionales- Grupos de soporte y apoyo.
10. Aspectos médicos y clínicos, controles periódicos.
11. Protocolo estudio pre trasplante, exámenes, procedimientos, interconsultas médicas.
12. Estudio Inmunológico, Tipificación, Serotecas.
13. Criterios de asignación de órganos.
14. Activación en lista de espera, tiempo de espera, traslados, residencia.
15. Fármacos inmunosupresores.
16. Nutrición y dieta.
17. Programa de rehabilitación motora.
18. Modificaciones en el estilo de vida.
19. Responsabilidades del paciente y familia.
20. Vacunas.
El proceso de evaluación determina si el paciente es un candidato apto
y cumple con los criterios de inclusión para el trasplante. Incluye una
evaluación clínica, médica, social, psicológica, nutricional y de rehabilitación física motora (Figura 1).
El objetivo del proceso de evaluación es asegurar que el paciente se
encuentre en un estado de salud adecuado y pueda ser trasplantado
en forma segura.
Puede ser realizado en forma ambulatoria u hospitalizado en CLC ó en
la Institución de derivación.
ACTIVACIÓN EN LISTA
Una vez completa la evaluación pre trasplante, presentado el paciente en
reunión clínica, resueltos los aspectos administrativos, sociales, psicosociales y completado el Banco de sangre y los resultados son adecuados
y cumple con los criterios de inclusión, el paciente es activado en lista de
espera en caso de un trasplante con donante cadavérico. La enfermera
coordinadora mantiene contacto permanente con el paciente ya sea por
teléfono, en reuniones con el grupo de apoyo y en controles, otorgando
apoyo emocional y educativo al paciente y familia durante este proceso.
295
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 293 - 299]
FIGURA 1. FLUJOGRAMA TRASPLANTE DE ÓRGANOS
Paciente derivado de Unidad de Trasplante
Evaluación Internista
Evaluación Quirúrgica
Entrevista con Enfermera Coordinadora
Reunión clínica multidisciplinaria:
Selección de candidatos, discusión clínica y terapéutica
Estudio pre-trasplante según protocolo
Gestión administrativa para financiamiento
Banco de Sangre
Inscripción Lista de Espera Nacional para Trasplante:
Instituto de Salud Pública; Corporación Nacional Trasplantes
Control Médico-Quirúrgico y de EU
en período de espera
Exámenes de laboratorio, radiológicos,
procedimientos e interconsultas
Trasplante
Seguimiento en C. Trasplantes (Médicos y Enfermera Coordinadora)
Debe mantener una dieta y si su estado lo permite, mantener actividad física. Se entregan recomendaciones para llegar en las mejores condiciones
al trasplante, se explica cual será la secuencia del trasplante. El paciente
debe tener resuelto su traslado expedito al centro de trasplante en el momento de la posibilidad de un trasplante. En la figura Nº2 se menciona a
modo de ejemplo el protocolo de estudio de trasplante pulmonar.
PROCESO TRASPLANTE
La enfermera coordinadora educa al paciente y familia sobre el proceso de
trasplante, tipo de cirugía, su hospitalización, y los pasos a seguir cuando
existe la disponibilidad de un donante. En esta etapa del proceso es nece-
296
sario ocuparnos del estado psicológico del receptor y de su familia, por lo
cual es muy importante el papel de la enfermera que lo recibe y prepara. El
paciente suele presentar nerviosismo y preocupación por el procedimiento, ansiedad por miedo al dolor, muerte, desconocido. Debemos responder
a sus preguntas y dudas, mostrar confianza y tranquilidad.
Se le recomienda mantener la calma, escuchar las indicaciones, permanecer en ayunas y la necesidad de su traslado inmediato. Es muy importante
el apoyo emocional en esta etapa y la enfermera acompaña a su paciente
al pabellón. Se verifican sus exámenes de ingreso, el uso de inmunosupresión de inducción en caso indicado y el consentimiento informado firmado. También se entrega información y recomendaciones a la familia.
[EDUCACIÓN AL PACIENTE Y LA FAMILIA EN UN PROGRAMA DE TRASPLANTE, EXPERIENCIA EN CLC - E.U. CRISTINA HERZOG O.]
FIGURA 2. ESTUDIO DE CANDIDATO A TRASPLANTE PULMONAR (15)
Evaluación general
Evaluación cardiovascular
Exámen físico y psicológico
ECG, Ecocardiografía.
Laboraorio: ex generales, función renal y coagulación
Coronariografía y estudio de art. pulmonar en casos seleccionados
Evaluación nutricional
Ecografía abdominal
Estudio Inmunológico
Mujeres: evaluación ginecológica completa y densitometría ósea
Grupo y Rh y PRA
Hombre: > 40 años Ag prostático
Evaluación dental
Estudio infectológico
Evaluación social y familiar
Serología CMV, Ebstain B, Herpes Hepatitis ABC, Chagas, VIH,
cultivos corrientes y hongos
Evaluación respiratoria
Espirometría completa, difusión de CO y Contigrama V/Q
Estudio Radiológico
(restrictivos)
Tórax frontal y lateral, TAC de tórax y Rx CPN
Test caminata 6 min.
EDUCACIÓN POST TRASPLANTE
Los cuidados post-trasplante incluyen todos los aspectos de los cuidados post-operatorios generales. Una vez que el paciente se ha recuperado suficientemente del procedimiento quirúrgico, los cuidados de
enfermería suponen realizar la valoración, diagnóstico, intervención y
evaluación de la respuesta del paciente al trasplante. Incluyen la prevención y tratamiento del rechazo, de la infección, de las complicaciones
de la cirugía y de las complicaciones de la inmunosupresión. La educación al paciente para conseguir que la transición del paciente desde el
hospital al domicilio se realice sin problemas es parte integrante de los
cuidados de enfermería.
El paciente trasplantado y la familia necesitan adquirir los conocimientos sobre el tratamiento médico, la alimentación adecuada, el reconocimiento de síntomas y signos de alarma y todos aquellos factores que
le permitan un autocuidado de calidad así como el control de factores
de riesgo. Al paciente se le refuerza el concepto de paciente inmunodeprimido. Una buena adherencia al tratamiento y control, disminuye
el riesgo de complicaciones y de la pérdida del injerto. Se refuerza la
indicación de contactarse con el equipo médico ante la aparición de
signos o síntomas que puedan indicar complicaciones potenciales (infección, rechazo, etc.) El paciente es informado sobre el programa de
control médico, de enfermería y de médicos especialistas, vigilancia de
los exámenes y procedimientos necesarios posteriores a su trasplante.
Durante el seguimiento y control ambulatorio precoz y a largo plazo se
evalúa el cumplimiento de las indicaciones, pesquisa de complicaciones,
los conocimientos adquiridos, la red de apoyo familiar, y se identifican
los factores limitantes (Figura 3).
Los factores de riesgo cardiovascular, diabetes-hipertensión-hiperlipidemia, secundarios a efectos colaterales de los inmunosupresores
se relacionan con un alto riesgo de mortalidad post trasplante. Una
evaluación cardiovascular completa, identificando factores de riesgo concomitantes, obesidad, hipertensión, dislipidemia, tabaquismo,
cardiopatía, se debe realizar a comienzos del estudio pre trasplante.
Iniciar tratamiento médico con antihipertensivos, uso de estatinas, hipoglicemiantes, evitar el tabaco y el alcohol. Se recomienda control con
nutricionista, y se debe motivar cambios de estilo de vida, una dieta
saludable, control de peso, actividad física.
La metodología a través de la cual se entrega el contenido educativo
es la siguiente:
Charlas informativas: forma individual, de corta duración para no
cansar al paciente y durante toda su hospitalización con participación
activa.
Charlas educativas a familiares
Reuniones con el grupo de apoyo al trasplante de CLC: charlas
y actividades recreativas
Escrita: a través de folletos y manuales. Entrega de manuales informativos elaborados por el equipo de enfermería del Centro de Trasplante.
297
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 293 - 299]
FIGURA 3. CONTENIDOS DE LA EDUCACIÓN PARA
EL AUTOCUIDADO DEL PACIENTE TRASPLANTADO
(modificado de ref 15)
Drogas inmu-
Presentación, dosis, formas de administración,
nosupresoras:
horarios, efectos secundarios, efectos adversos,
monitorización, obtención, costos.
No automedicar.
Rechazo:
Concepto preventivo de inmunosupresión, signos
y síntomas de rechazo, importancia de adherencia
al control médico, procedimientos diagnósticos,
alternativas de tratamiento.
Infección:
Medidas de prevención de infecciones, signos y
síntomas de alerta, instrucción de aviso oportuno al
equipo de trasplante.
Nutrición:
Dieta baja en lípidos y colesterol, con restricción
de sodio y bajo recuento bacteriano (higiene en
preparación de alimentos), Factores de riesgo de
comorbilidad.
Otros:
La enfermera proporciona toda la información necesaria tanto al paciente, como a su familia, antes del alta hospitalaria. El paciente recibe
un manual informativo de consejos prácticos en el que se explica toda
la sintomatología sugestiva del rechazo, razones de la medicación
a tomar, dosis y frecuencia de la administración, monitorización de
los niveles de las drogas inmunosupresoras, interacciones con otros
medicamentos, efectos secundarios de la inmunosupresión que tanto
les afecta a los pacientes en los primeros meses post-trasplante, frecuencia de control de sus exámenes, controles médicos, medidas de
higiene, pautas dietéticas, vida social, etc.
Actividad física, actividad sexual, reincorporación
laboral, reincorporación estudios, procedimeinto
laboral, procedimientos diagnósticos y terapéuticos.
CONCLUSIONES
La enfermera tiene un rol crucial en la educación sobre los beneficios
de cambios en el estilo de vida, hábitos y adherencia a las indicaciones
médicas y tratamiento que previenen factores de riesgo de comorbilidad. Identificar aquellos pacientes que requieren mayor control y realizar intervención y manejo oportuno. El paciente y familia que recibe
una adecuada preparación, apoyo emocional y educación permanente
durante el proceso, permitirá mejorar los resultados del trasplante, la
sobrevida del paciente y del injerto, la calidad de vida post trasplante,
su pronta reinserción social, laboral y escolar. Es imprescindible que el
enfermo sea conocedor, previo al trasplante, de los beneficios y riesgos
para no crear falsas esperanzas de cara a un trasplante. Es importante
una preparación integral del paciente para enfrentar su trasplante, realizar un control permanente y establecer un seguimiento del proceso.
Mejora el pronóstico en trasplante el establecer un vínculo asistencial
fuerte y continente, fortalecer la capacidad del autocuidado, reforzar
hábitos y promover la prevención de la salud. También cuando se aplica
un adecuado plan de cuidados atendiendo a las necesidades del paciente según su estado de salud y se unifican criterios en la actuación de
enfermería evitando la improvisación y aplicación de diferentes pautas
de acción.
REFERENCIAS BIBLIOGRáFICAS
298
1. Sasso K., Galvao C., Silva O. Transplante de fígado: resultados de
6. Manzano N., Sánchez S. Protocolo de atención de enfermería al receptor de
aprendizagem de pacientes que aguardam a cirurgia. Rev. Latino-am.
un trasplante renal en una unidad de diálisis. Rev. Nure Investigación 2006,
Enfermagem 2005;13( 4):481-488.
24 (9): 1-7.
2. Cerezo M., Simón C., Muñoz M., Romanillos M., Agustí I., Canales P. Estudio
7. Arnau M., Rueda M., Vilplana M., Proyecto de implantación de un programa
del proceso educativo en el paciente con trasplante hepático. Enf. Intensiva
de educación para la salud en el proceso asistencial del paciente trasplantado
2001; 12(2):58-65.
renal. Rev Soc. Esp. Enferm. Nefrol. 2005; 8 (3): 183-186.
3. Morales JM, Domínguez-Gil B, Gutiérrez MJ. Impacto de la inmunosupresión
8. Muriana C., Puigwert C., García M., Valoración de un programa de
en el perfil cardiovascular después del trasplante renal. Revista Nefrología,
educación sanitaria a pacientes con insuficiencia renal crónica. Rev Soc Esp
2006; 26 (2).
Enferm Nefrol 2002, (5) 4: 14-17.
4. Escobar M., Quintas J., Guerrero O., Elaboración de una guía para el
9. Hopper, S. Nursing Care of Transplant Recipients. Renal Transplantation.
trasplantado renal como objetivo en la educación para la salud. Rev. Soc. Esp.
1980, 3: 117-126.
Enferm. Nefrol., 2006, 9 (2): 78-82.
10. KDIGO Clinical Practice Guidelines for the Care of the Kidney Transplant
5. Andreu L, Force E, Campistol JM. El trasplante renal: una nueva forma de
Recipient. www.kdigo.org/clinical_practice_guidelines_2.php clinical Practice
vida. Madrid: Drug-Farma; 2000.
Guidelines.
[EDUCACIÓN AL PACIENTE Y LA FAMILIA EN UN PROGRAMA DE TRASPLANTE, EXPERIENCIA EN CLC - E.U. CRISTINA HERZOG O.]
11. White-Williams C., Lung Transplantation: Postoperative Care of the Lung
15. Santander M., Parada M., Mascaró J., Coordinación de enfermeria en
Transplant Recipient , J Crit Care Med. 1996;154:1712-1717.
trasplante pulmonar.Rev. Méd. Clínica Las Condes. 2001 (7) Vol.12 Nº3.
12. Manzetti J., Hoffman L, Serika S.. Exercise, education, and quality of life in
16. Lanuza D., Care before and after lung transplant and quality of life
lung transplant candidates. J Heart Lung Transplant. 1994;13:297-305.
research. AACN Clin Issues 001 May;12(2):186-201.
13. Neyhart C., Education of Patients Pre and Post-Transplant: Improving
Outcomes by Overcoming the Barriers. Nephrology Nursing Journal, 2008 (7).
14. Parada M., Mascaró J., Gil R., Undurraga A., Espinoza R.,Trasplante
pulmonar: Evolución y complicaciones.Experiencia de Clínica Las Condes, Rev.
Chil. Enf. Resp., 2003; 19: 84-9
La autora declara no tener conflictos de interés, en relación
a este artículo.
299
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 300 - 305]
EL CENTRO DE TRASPLANTE DE CLÍNICA
LAS CONDES: DESPUÉS DE 15 AÑOS
¿CUÁL HA SIDO EL APORTE A LA MEDICINA
CHILENA?
THE TRANSPLANTATION CENTER OF CLÍNICA LAS CONDES 15 YEARS AFTER. IT
CONTRIBUTION TO CHILEAN MEDICINE DEVELOPMENT.
DR. JORGE MORALES B. (1), E.U. CRISTINA HERZOG O. (1), DR. ERWIN BUCKEL G. (1).
1. Centro de trasplante. Clínica Las Condes.
[email protected]
300
RESUMEN
El Centro de Trasplante de Clínica Las Condes se formó en 1994,
doce años después de fundada la institución, con el objetivo
de aplicar las técnicas de los trasplantes de órganos sólidos a
receptores con insuficiencia de variados órganos abdominales
y torácicos. Quince años después se pueden mostrar
resultados que considerados en su conjuntos son inéditos en
el país: 212 trasplantes hepáticos, 179 trasplantes renales, 60
trasplantes de pulmón, 20 trasplantes cardiacos, 13 trasplantes
combinados de páncreas y riñón, 2 de intestino y uno de islotes
de páncreas. Los resultados clínicos son comparables a los de
centros especializados de países desarrollados. Además, se
han procurado órganos dentro y fuera de la institución, se ha
realizado docencia de post grado en Trasplante para médicos y
enfermeras, se ha hecho investigación básica y clínica en alianza
con la Universidad de Chile, se ha innovado tecnológicamente
para ofrecer una terapia actualizada y segura. Todo ello ha
sido posible por la constitución de un sólido equipo de trabajo
asentado en una institución eficiente que estimula el progreso
y el perfeccionamiento.
SUMMARY
The Transplantation Center of Clínica Las Condes was created
in 1994, 12 years after the initiation of the based institution,
with the purpose of offering to chilean patients who suffer
end stage solid organ disease a modern therapy. Fifteen
years after the numbers of multiorgan transplants speak by
themselves: 212 liver transplants, 179 renal transplants, 60
pulmonary transplants, 20 cardiac transplants, 13 combined
páncreas and renal transplants, 2 intestine grafts, and one
pancreatic islet transplant. Clinical resulst are comparable
to those shown by centres of more developped countries.
In addition, an active organ procurement system have been
installed locally providing organs to the organ distribution
chilean system. Also, associated to the University of Chile,
post graduate teaching in the Transplantation area have
been started dedicated to medical doctors and nurses and
Basic and Clinical investigation have been performed with
significant scientific production. All this was possible thanks
to being installed in a solid health care institution that
stimulate progress and improvement.
Palabras Clave: Trasplante órganos; programa trasplante,
trasplante multiorgánico.
Key words: Organ transplant; transplant program, multiorgan
transplant.
Artículo recibido: 23-11-09
Artículo aprobado para publicación: 12-01-10
[EL CENTRO DE TRASPLANTE DE CLÍNICA LAS CONDES: DESPUÉS DE 15 AÑOS ¿CUÁL HA SIDO EL APORTE A LA MEDICINA CHILENA? - DR. JORGE MORALES B. Y COLS.,]
HISTORIA
En el año 1982 se fundó Clínica Las Condes y en octubre de 1993 se
inició el Programa de Trasplantes de Órganos. A comienzos de 1994
se formó la Unidad de Trasplantes, con la misión de ofrecer una buena
alternativa de tratamiento a pacientes con una insuficiencia aguda o
crónica terminal de órganos sólidos, dando solución a su problema de
salud y mejorando la calidad de vida del enfermo. En agosto 1995, casi
dos años después de creada la Unidad de Trasplante, la Revista Médica
de Clínica Las Condes dedicó un número a las actividades relacionadas
con el Procuramiento de Órganos y el Trasplante. Allí se declaraba que
“CLC ha hecho un esfuerzo significativo para fomentar la actividad
trasplantológica en el país, después de haber iniciado un programa de
trasplante hepático de adultos y niños, y ser los pioneros del trasplante
combinado de páncreas y riñón” (1).
En el año 2006 pasó a denominarse Centro de Trasplantes al incluir 6
Programas de Trasplantes y un Programa de Procuramiento de órganos y tejidos. Se constituyó un Centro de referencia nacional e internacional de pacientes que requieren un trasplante. A través de los años
el Centro ha logrado un importante reconocimiento por su experiencia
y excelentes resultados, similares al estándar internacional.
MISIÓN DEL CENTRO DE TRASPLANTES
1. Otorgar solución a problemas de salud a pacientes con una insuficiencia funcional terminal e irreversible de uno o más órganos a través
de un trasplante y mejorar su calidad de vida y sobrevida.
2. Proporcionar en forma permanente y continua, al paciente y familia
que ingresa al Programa de Trasplante, una calidad de atención eficiente, segura y humana, facilitando su reinserción social y mejoría de
su calidad de vida.
3. Enfatizar el trabajo en equipo y priorizar las demandas, el interés y
los derechos de los pacientes en un primer lugar, dando una atención
humanizada y un cuidado permanente.
4. Ser líder latinoamericano en la excelencia e innovación en la entrega de cuidados de la salud y en la seguridad de los pacientes, mejorando continua y sistemáticamente la calidad de nuestros servicios así
como la experiencia de nuestro público.
luación de trasplante e ingreso a los diferentes Programas
2. Proporcionar por medio de un trasplante una terapia sustitutiva que
permita mejorar la sobrevida y calidad de vida del paciente.
3. Contribuir a mejorar los indicadores de morbi-mortalidad nacional
en patologías específicas realcionadas con trasplante.
4. Elaborar Programas personalizados de educación para el autocuidado para el paciente y su grupo familiar y aplicarlo durante todo el
proceso.
5. Incorporar al paciente y familia a las actividades del Grupo de Apoyo del Programa de Trasplante para otorgar educación y apoyo emocional durante el proceso del trasplante.
FUNCIONAMIENTO
Los pacientes que ingresan al programa de Trasplantes son evaluados
por un equipo multidisciplinario y por la Enfermera Coordinadora del
Programa. Este manejo multidisciplinario de excelencia y la aplicación de tecnología avanzada se mantiene durante todo el proceso en
forma permanente y continua, incluyendo la fase ambulatoria post
trasplante.
El desarrollo del Centro de Trasplante contempla un Programa de Investigación Básica y Clínica y de Desarrollo Académico, incluyendo la
formación de especialistas en el área quirúrgica y medicina de adultos
y pediatría.
Mediante sistemas computarizados se manejan las bases de datos
actualizadas con los registros de los pacientes, de los donantes, información clínica, listas de espera.
El programa mantiene una comunicación permanente con las Instituciones relacionadas con Trasplante y Procuramiento y con aquellas Instituciones y profesionales que han derivado pacientes para evaluación
y trasplante, como también su seguimiento ambulatorio posterior.
Se aplican en forma estricta los estándares exigidos por el MINSAL
para el Programa de Procuramiento de órganos y los criterios definidos por el Departamento de Histocompatibilidad del Instituto de Salud
Pública (ISP) referente a la asignación de órganos.
5. Enfocarnos en medicina de alta complejidad y ser pioneros en la
implementación de tecnologías, terapias y modelos de tratamiento.
6. Incorporar y mantener equipos de profesionales en el más alto grado de calificación, tanto desde el punto de vista técnico, como en su
calidad humana y en su vocación académica.
OBJETIVOS DEL CENTRO DE TRASPLANTES
1. Ser un Centro de referencia de pacientes a nivel nacional para eva-
APORTES A LA MEDICINA CHILENA
1. Creación de la primera unidad de trasplante multiorgánico. En efecto,
hasta la creación del CT-CLC las unidades de trasplante del país estaban
dedicadas casi exclusivamente a trasplante de riñón, con la excepción
de un centro, que en forma independiente, tenía además un programa
de trasplante cardíaco. En el CT-CLC se organizó desde sus comienzos
un programa de trasplante multiorgánico que además de los trasplantes
de riñón e hígado incluyó el trasplante de corazón, pulmón, páncreas.
301
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 300 - 305]
Más tarde se implementaron los trasplantes combinados de páncreas y
riñón (2), hígado y riñón (3), islotes e intestino (Tabla 1).
2. En el campo de la atención al paciente en CLC se ha desarrollado
un activo programa multiorgánico en el que sobresale el programa
de trasplante hepático que incluye a pacientes pediátricos y coordina actividades de trasplante de un centro privado con dos Hospitales
Públicos, uno de adulto y el otro pediátrico (Hospital Salvador y Calvo
Mackenna) (4, 5). El equipo de trasplante inició la técnica de donación
de hígado de donante vivo en el trasplante de adulto y pediátrico y
tambien el trasplante con hígado dividido y con incompatibilidad ABO
(6). Numerosas publicaciones han dado cuenta de esta actividad de
trasplante en adultos y niños (7-15). Las actividades del programa
de trasplante pulmonar, el más importante del país, se describen en
artículo precedente. En la Tabla 2 y Gráfico 1 se resume la actividad de
trasplante desde el año 1993 hasta 2009 (Tabla 2).
TABLA 1. PROCEDIMIENTOS PIONEROS EN CHILE
• TRASPLANTE COMBINADO RIÑÓN PÁNCREAS 1994
• TRASPLANTE DE ISLOTES DE PÁNCREAS 2003
• TRASPLANTE DE INTESTINO 2004
• TRASPLANTE HEPÁTICO PEDIÁTRICO 1993
• TRASPLANTE HEPÁTICO PEDIÁTRICO (7 KGS PESO) 1994
• TRASPLANTE HEPÁTICO PEDIÁTRICO CON DONANTE VIVO 1999
• TRASPLANTE HEPÁTICO ADULTO CON DONANTE VIVO 2002
• TRASPLANTE HEPÁTICO RENAL ADULTO 1997
• TRASPLANTE CARDIOPULMONAR 1998
• TRASPLANTE PULMONAR PEDIÁTRICO 1998
• TRASPLANTE HEPÁTICO CON HÍGADO DIVIDIDO (SPLIT LIVER)
1998
GRÁFICO 1. TIPOS DE TRASPLANTES
2.7%
0.4%
4.1%
36.9%
Renal
Hepático
Pulmonar
Cardiaco
R/P
Intestino
12.4%
43.5%
TIPOS DE TRASPLANTES
1993-2009
TABLA 2. PROGRAMA TRASPLANTES CLC. Nº TOTAL TRASPLANTES 1993 - NOV. 2009: 486
302
RENAL
HEPÁTICO
PULMONAR
CARDIACO
PÁNCREAS
INTESTINO
TOTAL
179
212
60
20
13
2
486
36.9 %
43.5 %
12.4 %
4.1 %
2.7 %
0.4 %
100 %
[EL CENTRO DE TRASPLANTE DE CLÍNICA LAS CONDES: DESPUÉS DE 15 AÑOS ¿CUÁL HA SIDO EL APORTE A LA MEDICINA CHILENA? - DR. JORGE MORALES B. Y COLS.,]
3. Incorporación de nuevas tecnologías. En el área de la inmunosupresión el programa de CLC innovó con fármacos no usados antes
en Chile: micofenolato mofetil y micofenolato sódico, rapamicina,
everolimus, anticuerpos monoclonales como Alemtuzumab (Campath®) y Rituximab (Mabthera®). Estas terapias han modificado la
incidencia de rechazo agudo en el trasplante de riñón, como ocurrió
con la introducción del Basiliximab (Simulect®, a comienzos del año
2000 (Gráficos 4 y 5) y con el uso de Campath en el trasplante de
riñón páncreas lo que ha permitido una profilaxis más efectiva del
rechazo agudo y crónico cuando se ha aplicado esta técnica también
al trasplante de riñón solo (16). También se ha investigado la posibilidad de usar inmunosupresión sin anticalcineurínicos o con dosis
muy reducidas de éstos lo que ha sido posible y efectivo con el uso
de inhibidores de mTOR. (17-19). Un cambio significativo ocurrió en
el área quirúrgica al desarrollar la técnica laparoscópica para la nefrectomía en el donante vivo, lo que va en directo beneficio de éste,
reduce los días de hospitalización del donante y en consecuencia los
Páncreas
GRÁFICO 2. TRASPLANTE SIMULTÁNEO DE
PÁNCREAS RIÑÓN. SOBREVIDA ACTUARIAL DE
PÁNCREAS. 10 AÑOS = 83 % (KAPLAN-MEIER)
costos del procedimiento.
5. En el campo de la investigación básica, y en colaboración con el Departamento de Inmunología de la Facultad de Ciencias de La Universidad
de Chile, se pudo estructurar un grupo de trabajo encabezado por el Dr
J.A. Fierro dedicado al estudio de mecanismos de reconocimiento de alo
antígenos y respuesta inmunológica cuyo propósito es investigar la posibilidad de generar tolerancia al injerto (20-27). Del mismo modo se ha
investigado la población de Linfocitos T reguladores en el post trasplante
después de la inducción con Campath® demostrando una transitoria elevación de ellos (16) (Gráfico 6) y se ha participado en estudios multicéntricos explorando nuevas indicaciones para los inmunosupresores (19).
6. El CT-CLC, inéditamente en Chile, inició la formación de futuros
especialistas en Trasplante, tanto en el campo de la Cirugía como de
la Medicina Interna y Pediatría, con becas de Perfeccionamiento en
Trasplante que duran 1 año, y que son por ahora la única forma de
adiestramiento teórico práctico en una especialidad todavía no reconocida por Conacem en Chile. Las Estadías de Perfeccionamiento
tienen reconocimiento de la Escuela de Post Grado de la Facultad de
Medicina de la Universidad de Chile. También se ha efectuado anualmente docencia de post grado para estudiantes del Magister en Inmunología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile y para
GRÁFICO 3. TRASPLANTE SIMULTÁNEO
PÁNCREAS RIÑÓN. SOBREVIDA ACTUARIAL
DE RIÑÓN. 10 AÑOS = 74 % (KAPLAN-MEIER)
Riñón
Los resultados funcionales de los trasplantes son comparables a la
experiencia de los mejores centros del ámbito internacional como se
muestra en los Gráficos 2 y 3 en relación con los trasplantes combinados de páncreas y riñón, respecto a la sobrevida de los órganos en un
plazo promedio de 7 años.
Años
303
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 300 - 305]
GRÁFICO 4. SOBREVIDA ACTUARIAL DE
INJERTOS EN TRASPLANTE RENAL. INDUCCIÓN
CON BASILIXIMAB (1, 5, 10 AÑOS)
GRÁFICO 5. SOBREVIDA ACTUARIAL LIBRE DE
RECHAZO. 1, 5, 10 AÑOS POST TRASPLANTE.
INDUCCIÓN CON BASILIXIMAB
años
años
GRÁFICO 6. CONCENTRACIÓN DE FOXP3 (% de CD4+ CD25+) 4 y 20 MESES DESPUÉS DE INDUCCIÓN
CON CAMPATH EN 7 RECEPTORES DE TRASPLANTE. ELEVACIÓN DE TREG EN EL CORTO PLAZO QUE SE
ANULA EN EL LARGO PLAZO
50
% CD4+
CD25+
FOXP3+
meses 4
% prom 19,9
Dev st 14,9
40
20
5,9
2,2
30
20
10
0
1
2
3
4
5
6
7
Pacientes receptores de trasplante
becados de Nefrología adultos y Nefrología pediátrica de la misma
universidad. El CT-CLC también es formador de Enfermeras Coordinadoras de procuramiento y trasplante tanto del sistema público
como del privado, lo que se ejecuta mediante pasantías de enfermeras de distintos puntos del país. Además existe una participación
docente de la Enfermera Coordinadora para estudiantes de pregrado
y profesionales post grado de Escuela de Enfermería de la U. de
Chile en temas relacionados a procuramiento de órganos y tejidos
y trasplante.
7. Integración con la comunidad a través del GRUPO DE APOYO
AL TRASPLANTE. Es un Grupo de Apoyo abierto, en el cual participan pacientes nuevos y trasplantados. Su misión es brindar apoyo
304
emocional, educación para el autocuidado, mejorando calidad de vida
y resultados del trasplante y transmitir la cultura de la donación de
órganos. Está dirigido por la Enfermera Coordinadora y un grupo de
pacientes monitores. Es un instrumento muy valioso en la educación
del paciente y su familia, genera mayor adherencia a los tratamientos,
disminuye la ansiedad de los receptores, les informa de los resultados
buenos y malos del procedimiento, en suma optimiza los resultados.
Todo esto ha sido posible en acuerdo con el espíritu central de CLC: la
medicina del mejor nivel, entrega total, colaboración de especialistas
y variados profesionales integrados al programa de trasplantes: UTI,
Laboratorio, Imagenología, Banco de Sangre, Infectología, Patología,
Enfermería, Coordinación, Secretariado y muchos otros servicios institucionales cuando son requeridos.
[EL CENTRO DE TRASPLANTE DE CLÍNICA LAS CONDES: DESPUÉS DE 15 AÑOS ¿CUÁL HA SIDO EL APORTE A LA MEDICINA CHILENA? - DR. JORGE MORALES B. Y COLS.,]
REFERENCIAS BIBLIOGRáFICAS
1. J. Morales. "Situación actual del procuramiento de órganos en Chile" Rev.
to everolimus in renal transplant recipients: effect on renal function and
Med.Clin.Condes 1995;6(2):39.
proteinuria. Transplant Proc. 2007 Apr;39 (3):591-3.
2. Buckel E, Morales J, Aguiló J, Rosenfeld R, Pefaur J, Zavala C, et al.
18. Ayala M, Morales J., Fierro A, Herzog C., Calabran L, Buckel E. Metabolic
Simultaneous pancreas-kidney transplantation. First cases in Chile. Rev Med
changes following conversion from an anticalcineurinic based therapy to an
Chil. 1996;124.(1):83-8.
everolimus based one. A single center experience. Transplantation Proc. 2008;
3. Buckel E., Morales J., Brahm J., Fierro J.A., Silva G., Segovia R. Et al.
40(9):3265-9.
Combined liver and kidney transplantation in a multicenter transplantation
19. F. P. Schena; M. D. Pascoe et al for the Sirolimus CONVERT Trial Study
program in Chile. Transplant Proc 2005; 37(8):3380-1.
Group. Conversion From Calcineurin Inhibitors to Sirolimus Maintenance
4. Buckel E, Silva G, Brahm J, Zacarias J, Ceresa S, Carvajal C, et al. Experience
Therapy in Renal Allograft Recipients: 24-Month Efficacy and Safety Results
of a single center in liver transplantation in adults and children. Rev Med Chil.
From the CONVERT Trial. Transplantation: 2009; 87(2): 233-242.
1996; 124(1):27-36.
20. J.R.Mora, A. Fierro, J. Morales y cols. T cell cytokine expression in solid
5. Alegría S, Buckel E, Ferrario M, Ceresa S, Smok G, Brahm J. Chronic hepatitis
organ transplants. The.Immunologist.1998;Suppl1:218.
and cirrhosis caused by C virus before and after liver transplantation. Report
21. Mora JR, Bono MR, Rosemblatt M, Rodriguez S, Morales J, Buckel E, et
of one case]. Rev Med Chil. 2004;132(4):479-84.
al. CD4 and CD8 cytokine-producing T cells are transiently reduced following
6. Uribe M, Buckel E, Ferrario M, Segovia R, González G, Hunter B, et al. ABO-
cyclosporine intake: maximal inhibition occurs at 2 hours coincidental with
incompatible liver transplantation: a new therapeutic option for patients with
drug C(max). Transplant Proc. 2001;33(7-8):3310-2.
acute liver failure in Chile. Transplant Proc. 2005; 37(3):1567-8.
22. Fierro A, Mora JR, Bono MR, Morales J, Buckel E, Sauma D, et al. Dendritic
7. Uribe M, Buckel E, Ferrario M, Godoy J, González G, Hunter B, et al. Pediatric
cells and the mode of action of anticalcineurinic drugs: an integrating
liver transplantation: ten years of experience in a multicentric program in Chile.
hypothesis. Nephrol Dial Transplant.2003;18(3):467-8.
Transplant Proc. 2005;37(8):3375-7.
23. Sauma D, Mora JR, Fierro A, Morales J, Herzog C, Buckel E, et al. Low-
8. Uribe M, Buckel E, Ferrario M, Godoy J, González G, Ceresa S, et al. Living
dose prednisone accounts for a transient reduction on CD4+ and CD8+
related liver transplantation. Why this option has been discarded in a pediatric
T cells in renal transplant patients under triple therapy. Transplant Proc.
liver transplant program in Chile. Transplant Proc. 2005;37(8):3378-9.
2002;34(8):3183-4.
9. Delucchi A, Ferrario M, Varela M, Cano F, Rodriguez E, et al. Pediatric renal
24. Sauma D, Fierro A, Mora JR, Lennon-Dumenil AM, Bono MR, Rosemblatt
transplantation: a single center experience over 14 years. Pediatr Transplant.
M, et al. Cyclosporine preconditions dendritic cells during differentiation and
2006;10(2):193-7.
reduces IL-2 and IFNg production following activation: a potential tolerogenic
10. Uribe M, Buckel E, Ferrario M, Hunter B, Godoy J, González G, et al.
effect. Transplant Proc. 2003 ;35(7):2515-7.
Pediatric liver retransplantation: indications and outcome.Transplant Proc.
25. Sauma D, Michea P, Lennon-Dumenil AM, Fierro A, Morales J, Rosemblatt
2007;39(3):609-11.
M, et al. Interleukin-4 selectively inhibits interleukin-2 secretion by
11. Delucchi A, Valenzuela M, Ferrario M, Lillo AM, Guerrero JL, Rodriguez
lipopolysaccharide-activated dendritic cells. Scand J Immunol. 2004;59(2):183-
E, et al. Early steroid withdrawal in pediatric renal transplant on newer
9.
immunosuppressive drugs. Pediatr Transplant. 2007;11(7):743-8.
26. Ureta G, Osorio F, Morales J, Rosemblatt M, Bono MR, Fierro JA. Generation
12. Hepp J, Zapata R, Buckel E, Martínez J, Uribe M, Díaz JC, et al. [General
of dendritic cells with regulatory properties. Transplant Proc. 2007;39(3):633-
considerations, indications and contraindications for liver transplantation
7.
in Chile: a multicenter consensus development document]. Rev Med Chile.
27. Moore C, Sauma D, Morales J, Bono MR, Rosemblatt M, Fierro JA.
2008;136(6):793-804.
Transforming growth factor-beta and all-trans retinoic acid generate ex vivo
13. Uribe M, González G, Alba A, Godoy J, Ferrario M, Hunter B, et al. Living
transgenic regulatory T cells with intestinal homing receptors. Transplant Proc.
donor liver transplantation in pediatric patients with acute liver failure: safe
2009;41(6):2670-2.
and effective alternative. Transplant Proc. 2008;40(9):3253-5.
14. Yarur A, Castro L, Segovia R, Roblero JP, Uribe M, Ferrario M, et al. Small-forsize syndrome. Report of one case. Rev Med Chil. 2009;137(7):918-22.
15. Castro L, Yarur A, Segovia R, Ponce R, Uribe M, Ferrario M, et al.
Accomodation process: ABO-incompatible liver transplantation. Report of one
case Rev Med Chil. 2009;137(8):1061-5.
16. Morales J, Bono M.R., Fierro A., R. y cols. Alemtuzumab (CAMPATH®)
induction in kidney transplantation. Clinical results and impact on regulatory T
cells. Transplantation Proc 2008 Nov;40(9):3223-8.
17. Morales J, Fierro A, Benavente D, Zehnder C, Ferrario M, Contreras L, et
al. Conversion from a calcineurin inhibitor-based immunosuppressive regimen
Los autores declaran no tener conflictos de interés, en relación
a este artículo.
305
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 307 - 307]
LA BIBLIOTECA COCHRANE PLUS
2009 NÚMERO 3 ISSN 1745-9990
SISTEMAS DE SOPORTE
HEPÁTICO ARTIFICIAL
AGÈNCIA D’AVALUACIÓ DE TECNOLOGIA I RECERCA MÈDIQUES
Roc Boronat, 81-95 2ª planta Tel: +34 935 513 888, Fax: +34 935 517 510; [email protected] www.aatrm.net
Texto completo
http://www.update-software.com/BCP/AEC000077.pdf
Introducción
La mortalidad de pacientes con insuficiencia hepática sigue siendo, al día
de hoy, muy elevada. El pronóstico de esta enfermedad si no se consigue
realizar un trasplante hepático es muy malo. Sin embargo, la falta de órganos útiles para trasplantes hace que sólo un 10% de los pacientes que lo
requieren lleguen a ser trasplantados. Existen dos síndromes diferenciados
que pueden llevar a una insuficiencia hepática fatal. El fracaso hepático
agudo sobre un órgano hasta el momento sano (ALF) y el llamado síndrome
Acute-on-Chronic Liver Failure (ACLF), una entidad de reciente introducción,
que describe un deterioro agudo y grave de una hepatopatía crónica previamente conocida.
Objetivo
Describir los instrumentos de soporte hepático artificial actualmente utilizados y evaluar su eficacia y seguridad en los síndromes: insuficiencia hepatica
aguda grave (acute liver failure) y descompensación aguda de una hepatopatía crónica (acute-on-chronic liver failure).
Métodos
Diseño del estudio: revisión sistemática de la literatura. Se consultaron las
bases de datos Medline, The Cochrane Library Plus, Embase, Isi Web of
Knowledge mediante los términos clave de interés y las referencias de los
artículos más destacados. Se seleccionaron los artículos con mayor evidencia científica publicados en los últimos diez años.
Resultados
Fueron seleccionados diez ensayos clínicos de las 436 referencias identifi-
Artículo recibido: 20-01-10
Artículo aprobado para publicación: 30-01-10
cadas. De ellos, siete evalúan el tratamiento completo de detoxificación y
tres, una sola tanda aislada del tratamiento. Ocho aplican la intervención a
población con hepatopatía crónica de base y dos a enfermos sin antecedentes hepáticos. Las intervenciones estudiadas son MARS, Prometheus y BiologicDT. La eficacia sobre marcadores tóxicos presentes en la insuficiencia
hepática de estos sistemas queda probada en cuanto a la disminución del
nivel de bilirrubina, creatinina y otros elementos tóxicos tras la intervención
comparada con los controles. La eficacia clínica es valorada, en un número
menor de estudios, y en algunos de ellos se demuestra una mejoría de la
encefalopatía hepática y un aumento de la supervivencia. La seguridad de la
intervención es valorada en pocos estudios a partir de los acontecimientos
adversos y los más notificados son alteraciones en la coagulación.
Conclusiones
La evidencia revisada indica que los soportes de circulación extracorporeal
basados en la diálisis de albúmina son capaces de disminuir los niveles
de sustancias tóxicas en la sangre y mejorar parcialmente la clínica de los
pacientes. Sin embargo, son necesarios estudios con una mayor potencia
para evaluar los resultados sobre la supervivencia y con una metodología
estandarizada para estudiar su seguridad. Actualmente se están llevando
a cabo dos estudios multicéntricos diseñados con este propósito y que, en
los próximos años, aportarán información más sólida sobre la eficacia y
seguridad de los sistemas de soporte hepático artificial en pacientes con
insuficiencia hepática.
REFERENCIAS
Bertrán MJ, Escorsell A, Lafuente S, Mas A, Llupià A, Trilla A, Arroyo V.
Sistemas de soporte hepático artificial. Madrid: Plan de Calidad para el
Sistema Nacional de Salud. Ministerio de Ciencia e Innovación. Agència
d’Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques de Cataluña; 2009. Informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias, AATRM núm. 2007/23.
ISBN: En tramitación. 2009.
307
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 308 - 314]
DONACIÓN DE ÓRGANOS PARA
TRASPLANTE: UNA OPORTUNIDAD PARA LA
EQUIDAD EN CHILE
ORGAN DONOR FOR TRANSPLANT: AN OPPORTUNITY FOR THE EQUITY IN CHILE
DR. MARCELO MUÑOZ C. (1)
1. Master en Bioética. Instituto Borja de Bioética. Universidad Ramón Llull. Barcelona, España. Centro de Pacientes Críticos. Clínica
Las Condes. Santiago, Chile.
[email protected]
RESUMEN
La donación efectiva de órganos en Chile se encuentra en un
preocupante estancamiento. La tasa de donantes efectivos no
sólo no se ha incrementado en el periodo 1998-2008, sino que
por el contrario en los últimos años ha disminuido. Cualquier
análisis en estas circunstancias debe interpelar a los principios
o a priori que fundamentan el actual sistema de donación y
trasplante. Un modelo de donación de órganos para trasplante
y todas aquellas etapas que permiten el éxito de esta técnica
deben fundamentarse en el respeto a un principio ético central que es la equidad y en el resguardo con celo, la eficiencia,
transparencia y credibilidad del mismo.
Palabras clave: Trasplante, donante, ética.
SUMMARY
In Chile the organ donation is at a standstill situation. Till
1998- 2008 the effective donors rate have been decreasing.
Any analyses must be questioned the actual donor system, and
transplant.
An ideal transplant donation model, must be based in the
1
central ethic principles, like equity, and a jealousy protection
of the efficiency, transparency and credibility of the system.
Key words: Transplants, donors, ethics.
Introducción
La donación de órganos para trasplante constituye antes que todo un
acto voluntario y altruista, que permite la realización de una técnica
que ha desarrollado la ciencia médica para sustituir la función de múltiples órganos nobles. Por tratarse de suyo de un acto social en tanto
que siempre la acción de la donación se dirige a la búsqueda de un
beneficio en otro u otros y con la participación necesaria de diferentes
actores sociales, es que las condiciones o cláusulas que la misma sociedad acuerda para la generación de las donaciones pueden afectar
directamente el éxito de cualquier iniciativa orientada a incrementar
la tasa de donaciones.
En Chile, la tasa de donantes efectivos durante el período 1998-2008
no ha registrado avances alcanzándose en el último año una cifra
similar que hace 10 años atrás, esto es, una tasa de donación de 7
donantes efectivos /millón de habitantes1. Paradójicamente, el tema
El número de donantes efectivos en Chile se ha mantenido sin cambios significativos en la última década: en 1998 alcanzaba a 116 donantes/millón de habitantes, en el
2006 fue de 152 donantes/millón de habitantes, en el 2007 fue 134 donantes/millón de habitantes y en el 2008 nuevamente fue la misma cifra de 116 donantes/millón de
habitantes. Corporación del Trasplante. Estadísticas. <http://www.trasplante.cl> [consulta: 07 enero 2010].
308
Artículo recibido: 06-12-09
Artículo aprobado para publicación: 16-02-10
[DONACIÓN DE ÓRGANOS PARA TRASPLANTE: UNA OPORTUNIDAD PARA LA EQUIDAD EN CHILE -DR. MARCELO MUÑOZ C.]
de donación de órganos en los medios de comunicación se ha incrementado y cada vez es más frecuente la realización de campañas
para promover la donación de órganos para trasplante. Cabe entonces
preguntarse: qué no se ha realizado bien, qué se puede mejorar y
cuáles son los desafíos que deben enfrentarse para obtener mejores
resultados. Cualquier respuesta, también debería hacerse cargo de un
análisis profundo de los a priori que fundamentan el largo y complejo
proceso de donación y trasplante y que requerirían ser revisados. Desde este punto de vista la Bioética debe iluminar el debate que existe
en diversos estamentos de la sociedad como círculos profesionales,
poder legislativo, medios de comunicación y en la misma opinión del
resto de los ciudadanos, respecto de los principales principios éticos
que deberían observarse en el desarrollo de iniciativas legales, de salud pública y propiamente médicas que mejoren la donación efectiva
de órganos para trasplante.
Principales aspectos de la donación de órganos y
trasplantes en Chile:
En el período 1998-2008 la tasa de donantes efectivos de órganos no
ha presentado un crecimiento sostenido y por el contrario en el 2007
y 2008 se presenta un preocupante descenso de la misma llegando a
ser incluso menor que a inicios del periodo señalado. Así, mientras en
1998 la tasa de donantes efectivos fue de 7.7/millón de habitantes, en
2008 apenas alcanzó a 7/millón de habitantes. (Figura 1).
En este artículo expondré cuáles principios éticos deberían sustentar una
institucionalidad de donación de órganos para trasplante teniendo en
mente especialmente aquellos provenientes de la donación de cadáver
por muerte encefálica, pero bien pueden extenderse a la donación de
tejidos para trasplantes y a los donantes vivos. En cualquier caso, es imperativo ampliar los alcances de los fundamentos bioéticos a todas las
fases de la donación, trasplante y seguimiento que están involucrados en
el éxito de esta técnica.
Al revisar las cifras de los principales tipos de trasplantes en Chile y
su evolución en los últimos años, el panorama también dista de ser
auspicioso. El total de trasplantes renales (donante cadáver) en Chile
en 1998 fue de 221 y en 2008 sólo alcanzó el número de 206. El número total de trasplantes hepáticos, si bien se ha incrementado en la
última década, tuvo un máximo histórico que alcanzó a 86 trasplantes
el 2006, pero la tendencia no ha sido buena en el 2007 y en 2008 (75
y 74 trasplantes, respectivamente). Por su parte, el número total de
En el mismo período la eficiencia creciente de los equipos de trasplante en el procuramiento de órganos y los criterios aplicados para la donación de órganos han permitido un porcentaje de donante multiorgánico que ha llegado hasta un 66% en 2008, lo que ha posibilitado
que, a pesar de no incrementarse el número de donantes efectivos, el
número total de trasplantes de órganos sólidos haya crecido2.
FIGURA 1. TASA DE DONANTES EFECTIVOS POR MILLÓN DE HABITANTES (PERIODO 1998-2008).
FUENTE: CORPORACIÓN DEL TRASPLANTE.
EVOLUCIÓN DE LA TASA DONANTES EFECTIVOS POR MILLÓN HBTS. EN CHILE
12
8,8
8
10
9,9
10
9
8,4
8,9
8,3
8,1
7,7
7,7
7
6
4
2
08
20
07
20
06
20
05
20
04
20
03
20
02
20
01
20
00
20
99
19
19
98
0
2
La donación multiórgano ha permitido que el total de trasplantes de órganos sólidos haya aumentado en el período 1998-2008, así en 1998 hubo 269 trasplantes de órganos sólidos y en el 2008 el número se incrementó a 308. Fuente: Corporación del Trasplante. <http://www.trasplante.cl> [consulta: 07 enero 2010]
309
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 308 - 314]
trasplantes cardiacos se ha mantenido en torno a 20 al año, siendo en
1999 cuando se logró su mayor número (22 trasplantes); en el mismo
sentido, los trasplantes de pulmón alcanzaron su mayor número (11
trasplantes) en los años 1999 y 2003 (1).
En otro aspecto, es llamativo que el porcentaje de negativas familiares
sobre entrevistas realizadas aún sea muy alto alcanzando un máximo en
el 2007 de 41%, cifra que se logró disminuir a un todavía elevado 33%
en 2008. Estos porcentajes ponen en evidencia los potenciales conflictos que se pueden generar al aplicar la futura modificación de la Ley del
Trasplante 19.451, en el sentido de considerar a los mayores de 18 años
como donantes de consentimiento presunto toda vez que no haya una
expresión en contrario, sin considerar necesaria la opinión de los familiares directos. Sobre los alcances de una legislación de consentimiento
presunto de donación de órganos volveré más adelante.
En consecuencia, nos encontramos aún muy lejos de las mejores cifras
internacionales de donación que corresponden a España con una tasa
de donantes de 35/millón de habitantes y con porcentajes de negativas
familiares inferiores a 20% (2). Estos hechos nos obligan a revisar con
detalle y en profundidad las causas de estos magros resultados.
Reflexión en torno al análisis de las causas del caso
chileno
Es necesario que cualquier análisis de la realidad de la donación de
órganos de trasplante en Chile encaminado a lograr un incremento significativo en el número de donantes efectivos supere las explicaciones
que apuntan a:
a) Los evidentes déficits de una adecuada organización que optimice
la actividad de los coordinadores de trasplante en los diferentes niveles
del sistema de salud.
b) La inexistencia de un seguimiento y auditoría de aquellos pacientes
que evolucionaron a muerte encefálica.
c) La insuficiente formación continua del personal sanitario en todas las
temáticas relacionadas a procuramiento y trasplante.
d) La escasa educación que recibe la sociedad debido a la incorrecta
orientación de los medios de comunicación para tratar el tema de la
donación y trasplante.
e) Los exiguos incentivos económicos para los diferentes profesionales
sanitarios que participan de este complejo proceso y sus instituciones.
f) El insuficiente apoyo gubernamental para transformar a la donación
de órganos en un elemento central dentro de las políticas públicas (3).
Siendo todas estas causas necesarias de abordar, no alcanzan a ser suficientes para dar cuenta de la naturaleza social del acto de donación y
asumen la premisa que todos o la mayoría desearíamos ser donantes, en
circunstancias que la pregunta a responder es si participaríamos de un
sistema de donación de órganos para trasplante sin importar los principios
éticos en que se funda. Para enfatizar este punto, deberíamos diferenciar
que son dos asuntos muy distintos: el que motiva a participar en un acuerdo social (como es un sistema de donación de órganos para trasplante) de
aquél que conciernen exclusivamente como inclinación de nuestra voluntad (el deseo de ser donante). Parece, por lo tanto, no difícil de imaginar
que muchos tengamos una primera impresión y empatía con la donación
de órganos, pero que eso no signifique forzosamente que participaremos
en un sistema que contiene o excluye determinados principios éticos.
Conviene, en este momento, preguntarnos qué principios éticos serían los
indispensables que incluyera un sistema de donación de órganos para trasplante en Chile y si alguno de ellos sería de particular significado en el caso
chileno. Sirva como referencia lo señalado por el Consejo de Europa (4)
respecto a cuáles principios éticos deben sustentar un modelo de donación
de órganos para trasplante: equidad, transparencia, credibilidad y eficiencia. La observación de todos estos principios otorga suficiente legitimidad
a la globalidad del proceso de procuramiento, trasplante y su seguimiento.
Principios éticos para el modelo chileno de donación
de órganos para trasplante
La estructura básica de la sociedad3 y sus organizaciones derivadas para
la consecución de aquellos objetivos que sólo pueden ser alcanzados
en comunidad, emergen de realidades histórico-sociales particulares de
cada colectividad. Sin embargo, la estructura básica en una sociedad
libre debe resguardar aquellos principios que desde una posición original4 las definen como justas, como a los que se refiere John Rawls en
Teoría de la Justicia5 (5).
3
Rawls define la estructura básica de la sociedad señalando: “Para nosotros, el objeto primario de la justicia es la estructura básica de la sociedad o, más exactamente, el modo en
que las grandes instituciones sociales distribuyen los derechos y deberes fundamentales y determinan la división de las ventajas provenientes de la cooperación social. Por grandes
instituciones entiendo la constitución política y las principales disposiciones económicas y sociales”. Rawls J. La justicia como imparcialidad. Teoría de la Justicia. México. Fondo
de Cultura Económica. 1995 (segunda edición en español): pág. 20 - 24.
4
El autor investiga una posibilidad teórica en que cualquier persona moral pueda conocer “los primeros principios que tienen que ser capaces de servir como base pública
perpetua de una sociedad bien ordenada”. Dicha posición original incluye naturalmente concebir el concepto de velo de la ignorancia, bajo el cual los hombres deberían
ubicarse para conocer dichos principios puesto que así “no saben cómo las diversas alternativas afectarán sus propios casos particulares, viéndose así obligados a evaluar los
principios únicamente sobre la base de consideraciones generales”. Rawls J. La Posición Original. Teoría de la Justicia. México. Fondo de Cultura Económica. 1995 (segunda
edición en español): pág. 119 - 184.
5
Los dos principios de la justicia desde una posición original son: “Primero: cada persona ha de tener un derecho igual al esquema más extenso de libertades básicas que sea
compatible con un esquema semejante de libertades para los demás. Segundo: Las desigualdades sociales y económicas habrán de ser conformadas de modo tal que a la vez
que: a) se espere razonablemente que sean ventajosas para todos, b) se vinculen a empleos y cargos asequibles para todos”. Estos principios se aplican a la estructura básica
de la sociedad. Rawls J. Los Principios de la Justicia. Teoría de la Justicia. México. Fondo de Cultura Económica. 1995 (segunda edición en español): pág. 62 - 118.
310
[DONACIÓN DE ÓRGANOS PARA TRASPLANTE: UNA OPORTUNIDAD PARA LA EQUIDAD EN CHILE -DR. MARCELO MUÑOZ C.]
Así, siendo un modelo de donación de órganos -como ya lo he sugerido- una forma de contrato social que tiene por fin alcanzar la
satisfacción de una necesidad de la que teóricamente todos somos
potenciales benefactores y/o beneficiarios, sea como donantes y/o
receptores, es evidente que la participación de los ciudadanos debe
entenderse como parte del abanico de posibilidades que el ejercicio
de la libertad en una sociedad libre permite, y esta misma libertad es
la que se ejercita para que los donantes siempre sean voluntarios y su
acto se considere altruista, y siempre sea exento de cualquier coerción
o coacción.
que a él conducen (6). Y en el caso de la donación de órganos para
trasplante se cumplirían ambas, pues nadie puede dudar de lo encomiable del fin de las donaciones y de que el acto mismo es posible y
altruista en sí mismo, por lo que sin pretensión de requerir ciudadanos
virtuosos parece del todo razonable que la mayoría participaríamos
de una institucionalidad que nos entregue bienestar. Así, parece inevitable que se deba cumplir la tercera condición en este modelo de
donación de órganos para trasplante y es que sea la fraternidad (una
especie de amistad cívica) un elemento esencial del mismo para considerarlo justo6.
Al mismo tiempo, se debe cumplir una segunda condición, que todos
gocen de igualdad de oportunidades en similares circunstancias, esto
equivale a decir por ejemplo que nadie sufra discriminación alguna
que perjudique su condición de candidato a trasplante por causas
ajenas a los criterios médicos internacionalmente reconocidos (por
ejemplo, criterio de compatibilidad HLA, tiempo de permanencia en la
lista de espera, urgencia médica y criterio geográfico).
Es preferible usar el término fraternidad y no solidaridad pues este
último concepto se aplica para aquellas situaciones en que adherimos
circunstancialmente a la causa o empresa de otros (en este caso sería:
solidarizar con aquellos pacientes que esperan un donante, pero desde una posición distinta a ellos), en circunstancia, que para el caso de
donación de órganos para trasplante todos somos potenciales benefactores o beneficiarios y, por lo tanto, no existe una posición distinta
entre nosotros. Luego, usar el término fraternidad es más apropiado
pues implica reconocernos como iguales o en iguales condiciones o
con iguales oportunidades. Es la fraternidad la que nos hace participar
de una función social como es la donación de órganos, pues es la
única que permite superar nuestros egoísmos y ventajas naturales o
sociales, e incluye en sí misma el respeto a las normas que nos damos
y el deseo que todos alcancemos beneficios. La fraternidad, enfatiza
nuestra condición de iguales en dignidad humana.
También esta condición supone una conducta respecto a todos los
potenciales donantes, esto es, que ninguno de ellos podría estar exento de ser interrogado si acaso sería donante o no. Dicha pregunta
no es baladí, puesto que permite testimoniar la pertenencia de los
ciudadanos a un mismo contrato. La dificultad, por lo tanto, radica en
aceptar por una parte la libertad de los participantes para donar o no
y, por otro lado, encontrar un estímulo que evite que se convierta cada
uno de ellos en un imaginario participante egoísta. Llamo participante egoísta a aquel participante de un contrato social que sólo lo
utilizaría instrumental y ocasionalmente, y del cual sólo espera recibir
un beneficio, obteniendo, de este modo, una ventaja ilegítima (en este
caso, aquella persona que sólo desearía recibir un órgano, obteniendo
una ganancia del trabajo cooperativo del resto de los participantes
sin cumplir la parte que proporcionalmente le corresponde); y si bien
es factible que exista dicho participante es menos probable que se
mantenga en esta posición por mucho tiempo pues más temprano que
tarde llegaría a la conclusión que la escasez de donaciones resta su
propia oportunidad de recibirlo en caso necesario.
Sin embargo, existe otro argumento que el propio Aristóteles usó en
Política referido a una república perfecta, que se refiere a que el bienestar se obtiene mediante dos condiciones: primera, que el fin que nos
proponemos sea laudable; segunda, que sea posible realizar los actos
Ahora bien, en el caso chileno una concepción de institucionalidad
referida a la donación de órganos para trasplante no puede soslayar
el paisaje social y económico de desigualdad (índice Gini 52, según
United Nations Development Programme) que advertimos en distintos
ámbitos de la vida nacional, y que son especialmente graves en áreas
como educación y salud7, 8 (7). Y como ya fue mencionado en este
epígrafe las sociedades libres deben perseverar y alcanzar la creación
de instituciones justas. Por esta razón adquiere especial significancia y
consideración en nuestro contexto resguardar el principio de equidad.
Es por esta necesidad de las sociedades libres de dignificar la naturaleza humana, que un modelo de donación de órganos para trasplante
debería fundarse en la equidad (especialmente en Chile).
Debemos distinguir que referirse a equidad no alude a un igualitarismo utópico sino a aquella condición y característica que podemos
6
El autor reconoce en el principio de diferencia una interpretación del principio de fraternidad, y señala: “el principio de diferencia parece corresponder al significado natural de
fraternidad: a saber, a la idea de no querer tener mayores ventajas a menos que esto sea en beneficio de quienes están peor situados”. Rawls J. Los Principios de la Justicia. Teoría
de la Justicia. México. Fondo de Cultura Económica. 1995 (segunda edición en español): pág. 107 - 110.
7
Un análisis acerca del desarrollo del Plan Auge, sus avances y las serias dificultades para disminuir la inequidad del sistema de salud se encuentra en el informe: Desarrollo Humano en Chile. La manera de hacer las cosas. Programa de las Naciones Unidas para el Desarrollo. Santiago de Chile. Enero 2009: pág. 70 - 87. < http://www.desarrollohumano.
cl/informe-2009/pnud_2009.pdf>[consulta: 14 ene 2010]
8
Un resumen de la situación de las políticas públicas educacionales en apoyo a establecimientos prioritarios y asesorías, se puede leer en el informe: Desarrollo Humano en
Chile. La manera de hacer las cosas. Programa de las Naciones Unidas para el desarrollo. Santiago de Chile. Enero 2009: pág. 88 - 106.
< http://www.desarrollohumano.cl/informe-2009/pnud_2009.pdf> [consulta: 14 ene 2010].
311
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 308 - 314]
alcanzar al reconocer la fraternidad como elemento central en los
acuerdos sociales.
El principio de equidad para los participantes en un contrato social
de este tipo lo podemos expresar en una máxima: “a igual necesidad
igual tratamiento” y aunque no parece necesario subrayarlo es obvio
que también deberíamos decir que dicho tratamiento debe ser en un
tiempo oportuno, pues no bastaría que se accediera a similares terapias si las mismas se implementan con dispar pertinencia. Igualmente, es absolutamente insuficiente que los pacientes pudieran lograr
equidad únicamente al momento de ingresar a una lista de espera de
un órgano, si previamente no existió tal equidad en los tiempos de
evaluación pre-trasplante de los candidatos o si posteriormente estará
ausente (la equidad) en la oportunidad y acceso a los más adecuados
esquemas de inmunosupresión, o en el seguimiento por especialistas
médicos, o en el uso de herramientas diagnósticas para precisar alguna complicación médica o quirúrgica derivada del trasplante, o incluso
en la posibilidad de acceder a una cama de UTI resultado de un evento
o reacción adversa grave originado en cualquier momento del proceso
de trasplante o en su seguimiento.
Por lo tanto, para que la totalidad del sistema - en que se incluye la
donación de órganos para trasplante - adquiera el sentido razonable
de una institucionalidad justa, el principio de equidad debe incorporarse en todos los intersticios del proceso de procuramiento, trasplante
y seguimiento; sólo de esta forma se podrá cumplir que todos los
participantes de una institucionalidad de donación de órganos para
trasplante en Chile perciban que se les brindarán las mismas oportunidades para alcanzar los beneficios en este acuerdo social.
Los principios de eficiencia, transparencia y credibilidad completan los
pilares insustituibles de cualquier modelo de donación de órganos y todos ellos se orientan a cautelar el principio de justicia distributiva para
un recurso escaso como es la donación de órganos. Es evidente, que un
programa de donación de órganos para trasplante debe ser eficiente
pues se trata de administrar con responsabilidad los recursos humanos
y materiales (siempre escasos) para maximizar sus beneficios. Dicha
eficiencia debe llevarse a cabo de acuerdo a las más estrictas normas
de calidad durante todo el proceso y debe incluir (8):
1. Calidad en la administración: incluye el personal entrenado y la
organización; adecuados locales, equipos y materiales; acuerdos contractuales basados en criterios técnicos que puedan auditarse, especialmente aquellos que se celebran con compañías farmacéuticas.
2. Documentación.
3. Selección del donante, procuramiento, procesamiento.
4. Almacenamiento, distribución y transporte.
5. Control de calidad y validación del personal en sus tareas.
312
6. Trazabilidad (se refiere a un sistema que permite que el itinerario
tomado por cada trasplante sea trazado, desde el donante al receptor
y viceversa).
7. Investigación de reclamos y retiro de productos defectuosos o sospechosos.
8. Investigación de errores y accidentes, y reporte de eventos adversos.
9. Auditorías internas y externas.
Además, debe ser transparente en todas y cada una de las diferentes
etapas del largo proceso de donación y trasplante lo que significa que,
exceptuando aquellos ámbitos que deben gozar de confidencialidad
(por ej. la información que permita identificar a donante o receptor),
cualquier participante del sistema puede solicitar información que
debe ser pública y recibirla con precisión y oportunidad; todo esto
para resguardar con celo la credibilidad del conjunto del sistema pues
no se puede olvidar que antes que todo un programa de donación
de órganos para trasplante nace como una necesidad social que se
basa en el ejercicio voluntario, altruista y gratuito de los donantes, y
que sólo es sostenible en cuanto la confianza de los participantes no
sea vulnerada. Así, las responsabilidades de los diferentes organismos
del modelo deberán ser de tal índole que siempre deban poder rendir
cuentas por sus decisiones.
En definitiva, una institucionalidad de donación de órganos para trasplante debe promover y proporcionar similares beneficios a todos sus
participantes. Todos los participantes - los ciudadanos - en este tipo
de contrato social, deben participar libremente y en igualdad de oportunidades, y desearán hacerlo en cuanto el modelo provea soluciones
equitativas de bienestar para todos.
El sistema de donación de órganos para trasplante
y el principio de justicia distributiva
El principio de justicia distributiva atiende a la constatación de acuerdos sociales que logran las sociedades democráticas para organizar
diferentes aspectos de la vida en sociedad. El concepto va mucho más
allá de una simple consideración económica o resguardo del control
de gastos que cualquier grupo humano podría considerar en la satisfacción o solución de problemas sociales y económicos. La justicia
distributiva debe entenderse como aquel marco ético regulador de
las cargas y beneficios que los ciudadanos han convenido respetar
- alcanzado a través de un proceso democrático y deliberativo - para
todos aquellos asuntos de naturaleza pública y cooperación social.
En consecuencia, en el caso de un sistema de donación de órganos
para trasplante la aplicación de este principio nos obliga a considerar
en la toma de decisiones aquellos consensos que nos hemos auto
impuesto pues se han alcanzado libremente a través de un proceso de
deliberación. Este punto es crucial para comprender los deberes y de-
[DONACIÓN DE ÓRGANOS PARA TRASPLANTE: UNA OPORTUNIDAD PARA LA EQUIDAD EN CHILE -DR. MARCELO MUÑOZ C.]
rechos que del principio emergen, y en el caso chileno de donación de
órganos para trasplante, debemos a reflexionar acerca de un modelo
en que la equidad sea uno de los principios rectores en todo el proceso. La sociedad civil en su conjunto, las sociedades médicas y de otros
profesionales sanitarios, las instituciones de salud, los legisladores y
los medios de comunicación deben abrir un debate reflexivo acerca de
las cláusulas de un modelo de donación de órganos para trasplante
en Chile. Este debate no debe presumir de ningún a priori y debe dar
respuestas a temas tan complejos como la financiación de un modelo
de donación de órganos que ponga en el centro de la discusión el
imperativo de equidad y la garantía de una oportunidad de beneficio
a todos sus participantes. Debemos ser conscientes de los alcances
de cualquier acuerdo, especialmente de aquellos que signifiquen incrementar recursos humanos y materiales a la consecución de los objetivos que la sociedad entera se proponga y que necesariamente los
desviará de otras demandas sociales también legítimas.
La legitimidad de las cláusulas de una institucionalidad de donación
de órganos para trasplante sólo puede originarse en la deliberación
democrática que lo antecedió como condición "sine qua non" del
acuerdo.
Por lo tanto, el principio de justicia distributiva opera desde la legitimidad de su esencia democrática facilitando un marco orientador de los
deberes y derechos de los participantes e ilumina en la solución de los
conflictos que se puedan suscitar. Asimismo, el respeto de sus cláusulas fortalece las confianzas necesarias que evitan la degradación de
las sociedades organizadas.
De las peculiaridades de la donación de órganos para
considerarlo una oportunidad para la equidaD
Cuando nos hemos referido a un sistema de donación de órganos
como un tipo de contrato social que en una sociedad libre debe orientarse hacia una institucionalidad justa y por lo tanto, gozar de la fraternidad que se cristaliza en el principio de equidad, al mismo tiempo
debemos reconocer que el propio acto de donar un órgano (o tejido)
posee innegables particularidades. Como ya lo mencioné, la donación
de órganos es un acto voluntario y altruista, así lo recoge un enorme
número de documentos internacionales y nuestra propia legislación
(9, 10, 11). También siempre deberá ser un acto gratuito, puesto que
nunca el fin (disminuir la lista de espera para trasplante) podría justificar el uso de medios (la compra venta de órganos) que vulneren la
dignidad humana como lamentablemente lo constituyen la venta y
tráfico de órganos.
Los actos altruistas no pueden ser obligados a realizar por las personas, pues a nadie se le puede forzar procurar el bien a otros aun a
costa del propio. Una pregunta pertinente sería entonces: ¿cuál es el
bien propio que estaría en riesgo para que exista un acto altruista si la
donación de un órgano se concreta en un cadáver? (con esto me refiero al hecho de qué se puede perder o relegar después de fallecido; o
acaso, ¿existe algo que no se haya extinguido luego de la muerte para
que el acto se pueda considerar altruista?), porque en el caso de un
donante vivo se entiende que existe, por ejemplo, un riesgo potencial
de complicaciones derivadas del propio acto quirúrgico y por lo tanto
al donar lo hago “aun a costa de mi propio bien”.
Sin pretender una explicación definitiva, no hay riesgo en señalar
que la técnica del trasplante ha diseñado una alternativa al trato o
manipulación de los cuerpos fallecidos y que, además, ha agregado
diálogos médicos más allá del cuerpo presente sin vida para atender
a necesidades de otros cuerpos vivos, debiendo para ello identificarse
con el sufrimiento de los familiares, pero al mismo tiempo superándolo con respeto y prudencia. Así, parece ahora más claro que todo
acto de donación fuese siempre altruista, pues incluso en el caso de
un donante cadáver también existen realidades que no se extinguen al
momento de morir y que son bienes en sí mismos cargados de los más
intrínsecos simbolismos de humanidad: la manipulación del cadáver
de un ser humano y el recogimiento de los más cercanos familiares.
La comprensión reflexiva de estos hechos profundamente humanos no
debe ser nunca soslayada por el personal sanitario y ninguna legislación debe llevar a confusión acerca de la necesidad del respeto a la
opinión de los familiares antes de presumir el consentimiento para la
donación de órganos de un paciente fallecido. En mi opinión, el consentimiento presunto no extingue la obligación ética de los médicos y
del personal sanitario para preguntar a los familiares directos acerca
del consentimiento de donación de los órganos de su familiar fallecido
y aquellos deberían desistir de tomarlos en caso que los familiares no
asientan la donación. En el modelo español de donación de órganos,
no obstante poseer una ya antigua legislación que reconoce el consentimiento presunto (12), se acostumbra que los coordinadores de
trasplante consulten y respeten la opinión de los familiares cercanos
antes del procuramiento de los órganos. Es conveniente enfatizar que
dicha forma de proceder (entre muchas otras) ha permitido fortalecer
la credibilidad y transparencia en el sistema.
La posibilidad de crear una institucionalidad que considere esencial el
principio de equidad y que permita que todos los participantes puedan beneficiarse en igualdad de oportunidades, emerge como una
propuesta ética en que el acto de donación (voluntario, altruista y
gratuito) logra sentido completo, pues no hay mejor testimonio que
reconozca la dignidad humana que aquel que fomenta y promueve
la fraternidad.
Breves palabras sobre el escepticismo de alcanzar
una institucionalidad fundada en la equidad
Se puede concordar con muchos lectores que alcanzar un modelo de donación de órganos en Chile basada en la equidad sea difícil y casi imposible de lograr, pero no puedo suscribir que consideren que dicha tarea sea
una utopía. La etimología de la palabra utopía encuentra su origen en las
voces griegas ou (no) y topos (lugar), o sea, lugar que no existe.
313
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 308 - 314]
La equidad es un imperativo ético de las instituciones que aspiran a
ser justas en una sociedad libre y, como imperativo ético reside en
nuestra racionalidad, la que a su vez nos convierte en seres morales
como a todos los seres racionales; en consecuencia, está en nosotros
mismos, en cada uno de nosotros, en nuestra autonomía. Luego, no
podríamos en ningún caso decir que se halla en algún lugar fuera de
este mundo o en algún lugar que no existe, sino, que habita o mora
en nuestra capacidad autolegislante, aquella que poseemos todos los
hombres y que nos otorga dignidad: la dignidad humana (13).
La equidad en una institucionalidad de donación de órganos para
trasplante testimonia que ninguna persona puede ser utilizada como
un medio y que siempre es un fin en sí mismo, por lo tanto, es injusto
sacar ventajas que no contribuyan al beneficio de todos.
Por último, cito al propio Rawls cuando señala que “el sistema social
no es un orden inmodificable colocado más allá del control de los hom-
bres, sino un patrón de la acción humana”. Por consiguiente, en Chile
tenemos un gran desafío para alcanzar una institucionalidad justa de
donación y trasplante.
Conclusión
Las sociedades libres aspiran a que su estructura básica, y las instituciones que poseen por finalidad un bienestar que sólo se puede alcanzar
en comunidad, sean justas. Un modelo de donación de órganos para
trasplante, es un tipo de contrato social sobre el que los ciudadanos
deben deliberar libremente. El principio de equidad constituye el fundamento ético principal sobre el cual debe erigirse toda la institucionalidad chilena de donación de órganos para trasplante y todas las etapas
que determinen el éxito de la técnica. El modelo de donación de órganos para trasplante debe proveer a todos sus participantes la misma
oportunidad de obtener beneficios.
REFERENCIAS BIBLIOGRáFICAS
1. Corporación del Trasplante. Estadísticas. <http://www.trasplante.cl>
[consulta: 10 oct 2009].
[consulta: 07 enero 2010].
9. Ley de Trasplante 19.451. Artículo 3 y 6. Promulgada el 29 de marzo de
2. Rafael Matesanz (editor). El Modelo de Coordinación y Trasplantes.
1996. Publicada en el Diario oficial de Chile: 10 abril 1996.
Madrid, España. Editorial Grupo Aula Médica. 2008.
10. Real Decreto 2070/1999, de 30 de diciembre, por el que se regulan
3. Palacios J. Procuramiento de órganos: “El modelo Chileno”. Rev. Chilena
las actividades de obtención y utilización clínica de órganos humanos y la
de Cirugía. 2002; 54 (6): 573-588.
coordinación territorial en materia de donación y trasplante de órganos y
4. Council of Europe. Additional Protocol to the Convention on Human
tejidos. Publicado en Boletín Oficial del Estado (España): 4 enero 2000.
Rights and Biomedicine, on Transplantation of Organs and Tissues of
11. Principios rectores de la Organización Mundial de la Salud sobre
Human Origin. Done at Strasburg, Belgium. January 24, 2002. Entry into in
trasplante de órganos y tejidos humanos. EB 123/5, 18 abril 2008.
force 1.may.2006. <http://conventions.coe.int/Treaty/Commun/ListeTraites.
< http://www.who.int/transplantation/TxGP%2008-sp.pdf> [consulta 10
asp?CM=8&CL=ENG> [consulta: 10 ene 2010].
ene 2010]
5. Rawls J. Teoría de la Justicia. (segunda edición en español). México.
12. Ley 30/1979, de 27 de octubre, sobre extracción y trasplante de órganos.
Fondo de Cultura Económica. 1995.
Publicado en Boletín Oficial del Estado (España): 6 noviembre 1979.
6. Aristóteles. Teoría general de la ciudad perfecta. Política. Madrid, España.
13. Echegoyen J, García–Baró M (editores). Kant I. Fundamentación de la
Espasa Calpe. 2007: 164.
Metafísica de las Costumbres. Madrid, España. Mare Nostrum Comunicación.
7. Programa de las Naciones Unidas para el Desarrollo. Desarrollo Humano
2000.
en Chile. La manera de hacer las cosas. Santiago de Chile. Enero 2009.
<http://www.desarrollohumano.cl/informe-2009/pnud_2009.pdf>
[consulta: 14 ene 2010].
8. Guide to safety and quality assurance for organs, tissue and cells. 2nd
edition. Strasbourg, Belgium. Council of Europe Publishing. September
2004.
314
<http://www.coe.int/t/dg3/health/Source/GuideSecurity2_en.pdf>
El autor declara no tener conflictos de interés, en relación
a este artículo.
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 315 - 328]
ALGUNAS REFLEXIONES ÉTICAS SOBRE LOS
TRASPLANTES DE ÓRGANOS SÓLIDOS
SOME ETHICAL CONSIDERATIONS ABOUT SOLID ORGAN TRANSPLANTATION
DR. PATRICIO BURDILES P. (1), DR. OCTAVIO ROJAS G. (2)
1. Departamento de Cirugía. Clínica Las Condes. Diplomado en Bioética.
2. Departamento de Psiquiatría. Clínica Las Condes. Diplomado en Bioética.
[email protected]
RESUMEN
Durante el año 2009 se evidenció una disminución en el
número de donaciones de órganos en Chile, aún cuando las
listas de espera de pacientes que requieren un trasplante de
órganos sólidos han seguido aumentando. Estas materias
contribuyen a generar gran preocupación en los pacientes,
familiares y en los equipos de salud involucrados. La consolidación de los trasplantes como recursos terapéuticos probados y validados por varias décadas de experimentación y
experiencias clínicas, trae como consecuencia que se anhele
y promueva, desde distintos estamentos médicos, científicos
y sociales, aumentar la tasa de donaciones. Sin embargo por
ser de suyo un tema relativamente nuevo en nuestra sociedad, que involucra aspectos morales, espirituales y afectivos,
es esperable que resulten en cuestionamientos y tensiones
éticas. Esto mismo hace necesario que se genere, facilite
y profundice en los actores sociales, un debate sobre esta
materia, que toca en lo más profundo, nuestras concepciones respecto a la vida, la dignidad e integridad corporal y
en torno a la muerte y a sus definiciones. La familiarización
con estos temas y la comprensión de los principios y valores
que fundamentan los trasplantes, contribuirá a reducir la
paradójica realidad del discurso mayoritario a favor de la
Artículo recibido: 06-12-09
Artículo aprobado para publicación: 24-02 -10
donación de órganos y el escaso número real de donaciones
efectuadas en los últimos años.
Palabras clave: Donación de órganos, trasplantes de órganos, bioética, muerte encefálica.
SUMMARY
During the past year 2009 a decrease in the number of
organ donation was observed in Chile. The increasing
in waiting lists of patients needing a transplant of solid
organs has generated serious concern in patients, families
and health teams involved. The complexity of the topic
triggers ethical tensions from different social groups
because conceptions and definitions about life, death and
costs are involved in the discussion. It is urgent to promote
and to generate a debate in the whole society concerning
this issue in order to reduce the paradoxical reality of the
majority discourse in favor of the donation and the actual
number of small donation rate in the last year.
Key words: Organ donation, organ transplantation,
bioethics, brain death.
315
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 315 - 328]
INTRODUCCIÓN
Los trasplantes de órganos son actualmente una realidad de nuestro
mundo moderno y han cumplido más de medio siglo como recurso
terapéutico probadamente útil, rutinario y confiable, que ha salvado
miles de vidas y muestra una relación costo-beneficio muy favorable
cuando se compara con otras modalidades terapéuticas para fallas
orgánicas terminales (1, 2). Sin embargo, han generado una candente discusión en los círculos científicos y de especialistas biomédicos,
en el mundo legislativo, en los movimientos religiosos y en toda
la sociedad pues nos obligan a reflexionar respecto a definiciones
profundas de nuestro concepto de vida.
La nueva ley de donación universal en nuestro país ha despertado
el recelo de una parte de la ciudadanía que ve constreñido su libre
albedrío para decidir en una materia que considera de carácter exclusivamente individual; ha mostrado la suspicacia de una parte de
la sociedad hacia los sistemas y profesionales sanitarios, en cuanto al respeto y dignidad hacia los potenciales donantes y hacia la
transparencia de los sistemas de listas de espera; ha despertado
cierta desconfianza respecto a la actitud de los equipos de cuidados
intensivos para el mejor cuidado en la recuperación de un potencial donante; se sospecha de actitudes negligentes con el objeto
de permitir transformar un paciente potencialmente recuperable en
cadáver en muerte encefálica para que sea donante; se desliza como
un rumor, el eventual comercio de la venta de órganos que beneficie
a los más pudientes.
Pero junto a esto, también debemos recordar que los trasplantes se
desarrollaron con la única finalidad de salvar vidas, bajo una exigencia ética rigurosa y sostenida; que son el fruto del aporte de miles
de científicos y profesionales de todo el mundo que han trabajado
más allá del deber, creando oportunidades únicas de sobrevivir para
un grupo de enfermos. Y es pertinente saber que en nuestro país al
2009, existen más de 1.800 pacientes en espera de órganos para
ser trasplantados (riñón 1582; hígado 210; pulmón 16; corazón 10),
como única chance de sobrevivir y recuperar su vida normal y más
de 1.000 personas en espera de implante de tejidos como córneas,
válvulas cardiacas, huesos y piel (3, 4).
La bioética ha surgido como una irrefrenable respuesta a la vertiginosa innovación científica y tecnológica del siglo XX y como una
consecuencia racional del desarrollo de las ciencias biomédicas a
contar de mediados del siglo XX. Los avances en el área de la Medicina han impuesto un escenario que nos han enfrentado a dilemas
antes impensables. De acuerdo al pensamiento de Tristram Engelhardt, “la bioética comprende un complejo campo de reflexiones
filosóficas en torno a la Medicina y las Ciencias Biomédicas, un campo en el que las cuestiones morales y epistemológicas interactúan
y se encuentran íntimamente ligadas a materias y preocupaciones
prácticas en el cuidado de la salud humana” (5).
Entre otros adelantos, ahora se puede conocer malformaciones fe-
316
tales in útero, manipular el genoma humano, preservar gametos y
embriones. Disponemos de vacunas seguras para prevenir ciertas
pestes y tumores, fármacos que curan infecciones y cánceres, máquinas de diálisis, operaciones que curan o alivian, procedimientos
que mejoran o alargan la vida, máquinas que miran nuestro interior
sin necesidad de abrir nuestro cuerpo. En particular, la medicina moderna ha permitido apoyar y sostener funciones orgánicas esenciales
en condiciones de riesgo vital lo que ha constituido el germen en el
desarrollo de las Unidades de Tratamiento Intensivo y ha hecho que
sea posible reemplazar ciertos órganos en falla extrema por órganos
de otras personas. La bioética tuvo sus orígenes junto con desarrollo de la investigación científica bío-médica y la aparición de las
unidades de cuidados intensivos; particularmente surgió como una
necesidad de enfrentar problemas profundos y a veces dramáticos,
relacionados con la investigación en probandos humanos y con la
utilización de recursos extremos y escasos con resultados a veces
cuestionables.
A raíz de estos adelantos, nuestras decisiones pueden ahora, más
que antes, colisionar frontalmente con preceptos morales, principios
y valores que han evolucionado y conviven con gran diversidad en
nuestra cultura. Como profesionales sanitarios, nos enfrentamos
día a día a profundos cuestionamientos y materias debatibles que
surgen de las nuevas oportunidades que nos brindan los adelantos
científicos y tecnológicos y de los conflictos que se producen entre
lo filosófico, religioso, ideológico y pragmático que ha impregnado
por siglos a nuestra sociedad. Surgen cuestionamientos de fondo
como ser:
• ¿Debemos hacer siempre todo lo que podemos hacer?
• ¿Son la tecnología y la ciencia que la sustenta, siempre y esencialmente buenas?
• ¿Existe un límite para el esfuerzo de curar? (6)
Los diferentes actores sociales se han visto obligados a opinar frente
a esta nueva disciplina médica de los trasplantes, tal vez buscando
regular y validar socialmente, lo que en la práctica ya ha sido adoptado plenamente por el mundo sanitario en todo el orbe.
La historia de la Bioética ha compartido cercanas coincidencias con
el desarrollo de los trasplantes. En esta última disciplina, convergen
muchos de los problemas éticos de la medicina, de tal modo que los
avances en trasplantes pueden ser considerados como un modelo
de la revolución científico-tecnológica y ética del siglo XX. Al decir
de algunos expertos que han desarrollado toda su vida profesional
en íntima relación a los trasplantes de órganos sólidos: “Todo en los
trasplantes se relaciona con la ética: la investigación en seres humanos, la comunicación con la familia del donante, el consentimiento
informado y la autonomía del donante vivo, el procuramiento de
órganos, el concepto de muerte y la muerte cerebral, los criterios de
selección de los receptores, las listas de espera y los resguardos de
equidad, la relación costo/beneficio y la justa asignación de recursos
[ALGUNAS REFLEXIONES ÉTICAS SOBRE LOS TRASPLANTES DE ÓRGANOS SÓLIDOS - DR. PATRICIO BURDILES P. Y COL.]
públicos, la compra-venta y el mercado de órganos” (7).
En especial, el tema de los trasplantes de órganos tiene que ver con
nuestra conceptualización de la vida, de la salud, de las enfermedades y finalmente de aquello misterioso e incomprensible que hemos
denominado la muerte. Los trasplantes de órganos representan una
ruptura del orden natural; van en contra de nuestra conceptualización de la integridad corporal y de la individualidad de la persona
humana. Para la sociedad entera el tema es impactante; muchos lo
han catalogado como un milagro, pero que a la vez desconcierta y
confunde a otros, pues es esperable que sobre un tópico tan complejo como éste, existan profundas dudas, suspicacias y prejuicios. Pero
sabemos también que muchos avances médicos se han consolidado
superando este tipo de recelos, como por ejemplo, las vacunas, la
manipulación genética y las técnicas de reproducción asistida.
El objetivo de las presentes líneas es compartir y estimular en la
comunidad médica y profesionales de la salud, reflexiones desde el
punto de vista de la bioética, que nos ayuden a analizar, deliberar y
decidir respecto a los trasplantes, en la propia perspectiva personal
y en nuestra práctica profesional.
BREVE APROXIMACIÓN HISTÓRICA A LOS TRASPLANTES
En nuestra era moderna, en la segunda mitad del siglo XIX y en la
primera mitad del siglo XX, gracias a la anestesia, los conceptos de
asepsia y antisepsia, los antimicrobianos, la correcta comprensión de
la fisiología y del metabolismo, y muchos otros adelantos, se hizo
posible la cirugía de las grandes cavidades corporales brindando así
el terreno fértil para el desarrollo de la Cirugía de Trasplantes. Ya
desde temprano en la historia de la cirugía moderna, se conoció de
experimentos para trasplantar segmentos en otro lugar anatómico o
entre distintas especies.
El avance del conocimiento médico permitió entender que muchas
enfermedades se debían a la pérdida irreversible de la función de un
órgano (riñones, hígado, pulmones, páncreas y corazón). Esto significaba a quien lo sufría, un deterioro lento y mortificante, progresivo,
invalidante e inevitablemente fatal. Esto llevó a desarrollar la idea
de reemplazar dichos órganos en falla, por otros funcionantes. En
1902, el gran cirujano y posterior premio Nobel 1912, Alexis Carrel
publicó su técnica operatoria para anastomosis vasculares y trasplante visceral, generando posibilidades factibles para este tipo de
procedimientos, más allá de toda ficción (8). Su maestro, el Profesor
Jaboulay realizó los dos primeros trasplantes renales en humanos en
1906, al injertar riñones de cerdo y oveja en el brazo de dos nefrópata crónicos terminales, aunque sin éxito (9).
Mostraremos los avances en el trasplante renal, como un modelo común a todos los trasplantes de órganos, por la enorme cantidad de
obstáculos que se debió superar, por la contribución de incontables
individuos, grupos e instituciones a su desarrollo, y por el trascen-
dente impulso que dio al desarrollo de otras disciplinas de la Medicina, como la Inmunología y la Infectología, a la vez que enfrentó al
mundo médico a dilemas inéditos en su historia de desarrollo.
Desde la Primera Guerra Mundial y estimulados por la inmensa necesidad de injertos cutáneos a los incontables mutilados y quemados
de la guerra, se inició una audaz y vertiginosa carrera de investigación con experimentos de trasplantes entre animales y luego desde
animales a humanos. Las razones de por qué fue el riñón el órgano
que atrajo especialmente la atención de los investigadores en estas
décadas se podría resumir en primer término, porque es un órgano
par y es sabido que basta un solo riñón para llevar una vida normal;
esto hacía posible la idea de obtener un solo riñón para recuperar
la salud del afectado. En segundo lugar, el mejor conocimiento de la
función y de las enfermedades renales que permitió medir objetivamente los grados terminales de disfunción. En tercer lugar, que su
anatomía pediculada lo hace un modelo ideal para las anastomosis
quirúrgicas y por último, que la gran prevalencia de enfermedades
renales crónicas significaba la posibilidad y el deber de ayudar una
población muy numerosa. Este arduo camino de estudios experimentales, fue coronado por el cirujano ruso Yuri Voronoy el 3 de abril de
1933 en Khersov, Ucrania (ex URSS), al realizar el primer trasplante
renal en una mujer de 60 años en coma urémico por intoxicación por
sublimado de mercurio, desinfectante que utilizó con intento suicida.
Voronoy obtuvo un riñón de un hombre recién fallecido por trauma,
implantándolo en el muslo de la paciente, que sobrevivió 4 días,
pero en completa anuria. Voronoy continuó practicando trasplantes
de riñón de cadáveres frescos en pacientes urémicos graves y realizó
seis en total hasta 1949, aunque todos sin éxito, debido a lo que
posteriormente sería conocido como el fenómeno de rechazo (10).
En 1947, en el Hospital Peter Bent Brigham de Boston, EE.UU.,
Hufnagel y Hume realizaron un trasplante renal de cadáver (recién
fallecido) a una mujer en falla renal por aborto séptico. Debido a
la prohibición del director del hospital de realizar el trasplante, los
médicos lo hicieron clandestinamente en una habitación durante la
noche. El riñón fue implantado en el codo sobre los vasos humerales
y funcionó por 24 horas, lo que permitió a la paciente recuperar su
propia función renal y sobrevivir. Se considera el primer caso exitoso
de trasplante renal. Tres años después en el Presbiterian Hospital
de Chicago, Lawler realizó el primer trasplante renal ortotópico con
anastomosis a los vasos renales y anastomosis urétero-ureteral, que
funcionó por dos meses (11).
Iniciando la década del 50, René Küss del Hospital Saint Louis de
París, Francia, refinó la técnica del trasplante renal, que es un estándar desde entonces: riñón situado en la fosa ilíaca por vía retroperitoneal con anastomosis a los vasos ilíacos y reconstrucción
urinaria por anastomosis urétero-vesical. El 20 de Enero de 1951,
Küss realizó el primer trasplante renal de donante vivo en la historia
de la medicina; se trataba de un riñón extirpado a un paciente por
lesión irreparable de la vía excretora, pero que fue rechazado por el
317
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 315 - 328]
receptor. Ese mismo año 1951, Küss realizó en total cinco trasplantes renales, cuatro de donante vivo y uno de cadáver, aunque ninguno tuvo éxito. El 12 de junio de 1951 en París, Dubost y Economus
trasplantaron en una mujer de 44 años, con falla renal avanzada por
pielonefritis crónica, un riñón extraído inmediatamente después de
la ejecución por guillotina de un criminal. El riñón fue perfundido
con plasma, transferido a la sala de operaciones e implantado en la
fosa iliaca según técnica de Küss. El mismo día Servelle y Rougeulle
trasplantaron el otro riñón del mismo prisionero ejecutado, en una
mujer de 22 años de edad con nefritis crónica hipertensiva terminal
en un riñón solitario. En ambos casos, los implantes funcionaron
algunos días, pero finalmente ambas receptoras murieron antes de
1 mes post-trasplante (11, 12).
Estos fracasos fueron debidos a la incompatibilidad biológica entre
donante y receptor, y fueron un imperativo para investigar y comprender un fenómeno nuevo para la medicina: el rechazo o intolerancia al tejido ajeno, desarrollando aún más el área de la inmunología y los conceptos de histo-compatibilidad. Aunque las máquinas
de diálisis ya estaban en servicio desde la II Guerra Mundial, gracias
al holandés Willem Kolff y los aportes de Berk y Olson, su utilidad era
aún muy restringida por su escaso número y por la rápida pérdida de
los accesos vasculares en los pacientes dializados (11).
El 24 de diciembre de 1952 tuvo lugar en el Hospital Necker de
París, el primer trasplante de riñón entre parientes consanguíneos:
un joven carpintero de 16 años cayó desde un andamio y sufrió
un estallido renal derecho, que tuvo que ser extraído. Después de
la intervención quedó anúrico y se descubrió que el riñón extraído
era único. Seis días después, el Dr. Hamburger le trasplantó el riñón izquierdo de su madre. El riñón funcionó inmediatamente y la
situación clínica y biológica del receptor mejoró rápidamente. Pero,
a los 22 días del trasplante, la función del injerto fracasó por un
episodio de rechazo y pocos días después el receptor falleció: allí
no había posibilidades de diálisis y no se conocían tratamientos
para solucionar el rechazo (13).
El 23 de Diciembre de 1954 en el hospital Peter Bent Brigham de
Boston, EE.UU., el equipo liderado por el Dr. Joseph Murray realizó el
primer trasplante renal exitoso con donante vivo entre dos gemelos
idénticos univitelinos, con lo cual se obvió en ese caso particular,
el problema del rechazo; el receptor sobrevivió 7 años falleciendo
de un infarto cardiaco (14). Este hito impulsó el trasplante renal
entre gemelos, llevándose a cabo sólo en Boston, siete trasplantes similares en los tres años siguientes. El Dr. Murray recibiría el
Premio Nobel de Medicina y Fisiología el año 1990 por su enorme
aporte al conocimiento de los trasplantes de órganos. Quedando
demostrado la factibilidad y los reales beneficios del trasplante renal
bien tolerado, comenzó la investigación para manejar el rechazo del
implante renal entre sujetos no gemelares, escenario más frecuente en el que se desarrollaría esta prometedora terapia; se hicieron
trasplantes aún usando radioterapia corporal total en dosis sub-
318
letales más trasplante de médula ósea, con la esperanza de frenar
el rechazo (1958, Hospital Brigham de Boston), pero los graves y
casi siempre fatales efectos colaterales de la irradiación obligaron
a desechar esta modalidad. También se probó con diversas drogas,
como corticoides, ciclofosfamida, 6-Mercaptopurina metotrexato,
actinomicina y con este mismo propósito, pero con resultados muy
desalentadores (15).
Otro hito ocurrió el 9 de Marzo de 1960, con la introducción de
la fístula arterio-venosa mediante catéteres insertados en la arteria radial y vena cefálica, de Quinton, Dillard y Scribner de Seattle,
EE.UU., que inició la era de la hemodiálisis ambulatoria expedita y
que permitió a miles de pacientes en insuficiencia renal, ser dializados repetida y seguramente. Esta circunstancia gatilló, como era
de esperar, un explosivo desarrollo de los sistemas y centros para
hemodiálisis, aumentando varias veces la disponibilidad de estas
máquinas para el control de los nefrópatas crónicos. En palabras
del propio Dr. Belding Scribner refiriéndose a la fístula en el paciente
Clyde Shields, quien sobreviviría 11 años en hemo-diálisis: “pocas
veces en Medicina ocurrió que el éxito con un solo paciente, validara
globalmente un procedimiento”. Sin embargo, el avance definitivo
en esta materia ocurrió en 1966, con la fístula arterio-venosa subcutánea de Brescia, Cimino y Appell, que es el estándar actual en el
acceso vascular crónico para hemodiálisis (16).
Otro gran avance en esta materia lo constituyó en 1961 la introducción del antimetabolito Azatioprina, un derivado imidazólico de
la 6-Mercaptopurina y en 1963 la aparición de la Prednisolona, un
corticoide. Ambos fármacos se utilizaron conjuntamente durante algunos años en el trasplante renal, con los que se conseguía una
tasa de sobrevida del trasplante de alrededor del 40% al primer
año. Pero el gran avance ocurrió en 1972 con el descubrimiento por
J.F. Borel de la Ciclosporina A y luego en 1978 con su aplicación
clínica, demostrando su elevada eficacia en la prevención del rechazo, así como en la significativa mejoría de la sobrevida del injerto
renal y del paciente. El impacto de la Ciclosporina A en el desarrollo
de los trasplantes ha sido enorme, siendo actualmente la base de
los actuales regímenes de inmunosupresión. Además, ha permitido
el desarrollo de trasplantes de otros órganos que eran casi imposibles antes de su introducción, tales como corazón, hígado, páncreas, pulmón e intestino. La principal característica de Ciclosporina
A es su mecanismo de acción, que bloquea en forma selectiva los
mecanismos de rechazo del órgano trasplantado, mientras que la
Azatioprina y los Corticoides bloquean de forma indiscriminada la
actividad del sistema inmune. Otro paso importante en el problema
del rechazo, fue el descubrimiento, después de más de 20 años de
investigación, del sistema de Antígenos de Leucocitos Humanos HLA (acrónimo en inglés de Human Leucocyte Antigen) que forma
parte del Complejo Mayor de Histo-compatibilidad. En el año 1967,
esto permitió refinar la geno-tipificación para elegir el mayor grado
de compatibilidad inmunológica entre el receptor y el órgano ajeno
a implantar (1, 17).
[ALGUNAS REFLEXIONES ÉTICAS SOBRE LOS TRASPLANTES DE ÓRGANOS SÓLIDOS - DR. PATRICIO BURDILES P. Y COL.]
Estos hechos consolidaron finalmente la integración de los programas de diálisis y de trasplante renal, de modo que se permitió
mantener con vida y estables, a los insuficientes renales crónicos en
espera de trasplante, a la vez que aquellos en quienes el trasplante
fracasaba, podían continuar viviendo gracias a la diálisis. Sin embargo esta situación generó rápidamente el ya conocido escenario
de un número de pacientes que superaba varias veces a la disponibilidad de máquinas de diálisis y de órganos para ser implantados,
obligando a los grupos sanitarios involucrados a debatir sobre los
principios que deben regir en la selección de los pacientes que se
beneficiarán de estas complejas terapias. Además obligó a generar
normativas basadas en estrictos requisitos, cuyos fundamentos fuesen consensuados y moralmente incuestionables por la sociedad.
Paralelamente al desarrollo de los trasplantes renales, varios grupos en EE.UU. y Europa comenzaron a explorar posibilidades con
trasplante de otros órganos. El camino fue siempre largo, tortuoso
y lleno de dificultades, pero para estos notables pioneros no fueron
suficientes obstáculos a su determinación y perseverancia, que a
través de muchos años de investigación y experimentación animal,
lograron transformar lo imposible en realidad. Es así como el primer
trasplante hepático en humanos lo realizó en 1963, el Dr. Thomas E.
Starzl en la ciudad de Denver, Colorado, EE.UU., en un infante afectado por falla hepática debida a atresia de vía biliar, pero con muerte
a las pocas horas por hemorragia; el primer trasplante de corazón lo
realizó en 1967 en Capetown, Sudáfrica, el Dr. Christiaan Barnard.
En estas dos monumentales operaciones, los órganos a implantar, se
procuraron de pacientes con severo trauma encefálico, declarados
irrecuperables por los neurocirujanos, en quienes se esperó algunos
minutos después que el corazón se detuvo, para extraer los órganos.
Otros hitos históricos fueron el primer trasplante de pulmón por James Hardy en 1963, el trasplante combinado de páncreas-riñón por
William Kelly en 1966 y el trasplante combinado corazón-pulmón en
1968 por Denton Cooley (17).
En Chile hubo audaces pioneros en esta línea, que contribuyeron
a escribir la historia de los trasplantes en nuestro país. El primer
implante de córneas se realizó en el año 1943 en el Hospital San
Vicente de Paul por el Dr. Carlos Camino.
En el área de la nefrología, desde 1962, el Dr. Fernando Morgado
había trabajado en cirugía experimental en la Facultad de Medicina
de la Universidad de Chile y en la Universidad de Columbia en New
York, EE.UU. Luego de un titánico trabajo con múltiples especialistas,
pudieron hacer el primer trasplante renal en el Hospital José Joaquín
Aguirre en el año 1966, obteniendo el implante desde un paciente
con grave trauma cerebral al momento de declararse el cese de sus
signos vitales. Este paciente sobrevivió algunos meses pero falleció
de hemorragia digestiva alta masiva (18). Pocos meses después, a
comienzos de 1967, los urólogos Dres. Roberto y Fernando Vargas
Delaunoy del mismo hospital clínico, realizaron el segundo trasplante renal en Chile, esta vez a partir de un donante vivo (19). El Dr.
Gustavo Maturana en el año 1968 realizó el primer implante de
válvulas cardíacas humanas con donante cadavérico en el Hospital
Clínico de la Universidad Católica. El 28 de Junio de 1968 se realizó
el primer trasplante de corazón en Chile (Hospital Naval de Viña del
Mar) y el tercero en el mundo; la extraordinaria y audaz operación
estuvo a cargo del cirujano Dr. Jorge Kaplán. El primer trasplante
hepático lo realizó el Dr. Juan Hepp en el Hospital Militar de Santiago
en 1985. El Dr. Erwin Buckel realizó en Clínica Las Condes, el primer
Trasplante Riñón - Páncreas en el año 1994 y el primer trasplante de
intestino en el año 2004. En este mismo centro, el Dr. Jorge Mascaró
realizó en 1998, el primer trasplante combinado corazón-pulmón. En
1999 el Dr. Cristián Pizarro realizó el primer trasplante pulmonar en
el hospital Dipreca de Santiago (20).
LOS TRASPLANTES Y SU DIMENSIÓN ÉTICA: FUNDAMENTOS
PARA EL DEBATE BIOÉTICO.
El desarrollo de los trasplantes ha planteado a la sociedad, cuestionamientos de todo orden, pasando por aspectos morales y éticos,
religiosos y espirituales, jurídicos y económicos. Estos cuestionamientos han surgido porque, como se mencionó anteriormente, el
desarrollo científico-tecnológico ha permitido a la Medicina crear
oportunidades inéditas de diagnóstico y terapia, especialmente en
las instancias de riesgo vital, cuya aceptación e incorporación social
exige fundamentación clara en todos sus aspectos.
El repaso histórico nos permite apreciar que los problemas éticos
han estado presentes desde los comienzos de los trasplantes. En
este punto, para que la reflexión ética sea una herramienta útil, así
como una plataforma para acercar el saber médico a la sociedad civil
y que ésta se sienta objeto y sujeto de estos avances, es necesario
conocer los siguientes hechos (1, 17, 21).
1. Los trasplantes de órganos tiene ya medio siglo como procedimientos probados, factibles, en gran medida rutinarios y que salvan
miles de vidas cada año.
2. Son procedimientos costo-efectivos comparados en el largo plazo,
con todas las otras modalidades de soporte vital. El costo de mantener estable a un nefrópata en diálisis es varias veces mayor que un
paciente trasplantado.
3. Los trasplantes aumentan los años potenciales de vida recuperados así como la calidad de vida de los pacientes. La expectativa de
vida de un paciente trasplantado renal es 20% - 40% mayor que un
paciente dializado.
4. Cada año aumenta el número de pacientes en espera de trasplantes, en una tasa mucho mayor que el aumento de órganos disponibles de donantes cadavéricos.
5. Miles de pacientes en listas de espera fallecen en todo el mundo,
319
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 315 - 328]
debido a la escasez de órganos (en promedio, aproximadamente el
10% por año).
6. Los tiempos promedio de espera para ser trasplantado, aumentan
cada año.
7. Los pacientes trasplantados necesitarán terapia de por vida para
controlar el rechazo.
Lo anterior se puede resumir así: actualmente existe la posibilidad
de realizar los trasplantes, salvan vidas y mejoran la calidad de vida;
todo aquello en pleno beneficio del paciente. Este beneficio ha sido
establecido por la comunidad de expertos en la materia y expresado
a través de sociedades científicas, la Organización Mundial de la
Salud (OMS) y los responsables de la salud pública en los países desarrollados. Además, esta compleja disciplina ha sido legitimada por
la ética cívica como sucede en todas las democracias de inspiración
filosófica liberal. Debe quedar claro que estos consensos corresponden al espacio público de dichas democracias, donde el Estado es el
sujeto de moralidad.
Estos hechos nos permiten contextualizar la reflexión y facilitar el
análisis hacia aquellos tópicos más relevantes. A más de 100 años
de investigación y experimentación en trasplantes, a más de 50
años de consolidación como disciplina clínica y a más de 20 años
de transformarse en el mejor estándar de tratamiento para muchas
enfermedades de otro modo terminales, la realidad médica y social
dista mucho de ser la ideal. En Chile como en casi todos los países
del mundo donde se realizan trasplantes de órganos sólidos, la
brecha entre la necesidad y la disponibilidad de órganos, aumenta
día a día (3, 4).
Este escenario no es nuevo. Basta recordar la introducción de la
ventilación mecánica en la primera mitad del siglo XX, durante las
epidemias de poliomielitis en Europa y EE.UU., para sostener con
vida a los enfermos afectados de parálisis respiratoria por daño
bulbar y la desesperación para cubrir con escasos dispositivos una
demanda muchas veces mayor. Además, desde sus comienzos en la
década de 1940, las máquinas de diálisis siempre fueron escasas
para satisfacer la demanda de todos los nefrópatas terminales que
las necesitaban para seguir viviendo. Surgió en esas décadas, el desarrollo de las unidades de cuidados intensivos y los avances de las
técnicas de soporte vital avanzado, especialmente cardio-pulmonar,
que permitieron apoyar las funciones vitales, sosteniendo especialmente a personas en riesgo de muerte inminente y a aquellas con
daño cerebral profundo e irreversible y que podían, gracias a estas
medidas de soporte, permanecer con signos vitales básicos pero sin
actividad cerebral. Esto generó una situación cada vez más recurrente en las florecientes unidades de cuidados intensivos: escasez de
recursos para una necesidad creciente, problemas éticos al sostener
el apoyo artificial en casos irrecuperables, mismos casos que quedaban por años en estas unidades privando de oportunidades de
320
tratamiento a pacientes con probabilidades de sobrevivir y recuperar
una vida normal (22). Este tipo de cambios que provoca la Medicina
y sus avances en las concepciones y actitudes sociales, impactan
irreversiblemente nuestra percepción de lo que es aceptable, de lo
que “debe ser”, de lo “correcto” y de nuestra visión de lo “bueno”.
Antes de estos artificios de soporte, era natural la muerte por falla
renal terminal o de claudicación de cualquier otro órgano vital. Sólo
quedaba la resignación ante lo inevitable. Pero una vez que surgieron procedimientos para evitar estas muertes, entonces ya no cabía
tal resignación.
En esos años comenzaron a surgir los primeros debates respecto a
las definiciones de vida y muerte. Se hizo necesario revisar el clásico
y centenario criterio para comprobar la muerte de una persona,
como ha sido la ausencia de pulso y respiración o “Muerte Cardio-Pulmonar”. En 1959, los neuro-fisiólogos franceses Mollaret y
Goulon describieron un estado clínico caracterizado por apnea, flacidez y ausencia total de respuestas a cualesquiera estímulos, que
denominaron “coma dépassé” y que conducía inevitablemente a la
cesación de la actividad cardiaca a pesar de cualquier medida de
soporte vital; cualquiera fuese la causa de este estado, la disfunción
total e irreversible del encéfalo siempre conducía a la muerte del
individuo (23). Se planteó entonces que en este tipo de estado, no
tenía sentido ni fundamento continuar terapias médicas. Pero entonces, como ahora, surgieron cuestionamientos respecto a la irreversibilidad de este estado, a si esta condición realmente equivale
a estar muerto como lo está un cuerpo sin latidos ni respiración. En
relación a los trasplantes, entre 1963 y 1964, el Dr. Guy Alexandre
de Bruselas, Bélgica, y el Dr. Hamburger de París, Francia, adoptaron
los criterios de muerte cerebral y realizaron los primeros trasplantes
renales obtenidos de cuerpos en situación de “coma dépassé”, después de retirar el apoyo ventilatorio y esperar el cese de la actividad
cardiaca (22). Esta materia que toca lo más profundo de la existencia humana respecto a las definiciones de vida y muerte, causó un
gran revuelo que hasta nuestros días sigue vigente.
LA MUERTE Y LA MUERTE ENCEFÁLICA.
Es necesario detenernos un instante para reflexionar acerca de
nuestra concepción de vida y muerte pues tienen una amplia gama
de dimensiones, que abarcan desde lo biológico hasta lo espiritual.
Pareciera fácil definir quién está vivo: se mueve, respira, tiene pulso,
se comunica, duerme y se despierta cíclicamente. También parece
fácil certificar la ausencia de vida en un cuerpo inerte, frío, rígido
en el cual no hay actividad respiratoria ni cardiaca. Sin embargo, la
ciencia médica ha ido creando circunstancias artificiales en las cuales nuestros tradicionales conceptos han sido puestos a prueba: un
paciente sometido a cirugía cardíaca con circulación extra-corpórea
bajo anestesia general tiene el corazón detenido y no respira espontáneamente durante varias horas: ¿debemos concluir que está muerto? Pero sabemos que este paciente está vivo, porque sus funciones
vitales están apoyadas para que su cerebro, otros órganos y todos
[ALGUNAS REFLEXIONES ÉTICAS SOBRE LOS TRASPLANTES DE ÓRGANOS SÓLIDOS - DR. PATRICIO BURDILES P. Y COL.]
sus tejidos reciban adecuada perfusión sanguínea y oxigenación.
Mientras su encéfalo esté viable, tiene la potencialidad de seguir
vivo. Lo mismo ocurre con un paciente con taponamiento cardiaco
por trauma que ingresa en paro cardiaco y sin signos vitales a un
servicio de urgencia: si su encéfalo ha sido adecuadamente perfundido y oxigenado por los equipos de rescate durante el trayecto y
no ha sido severamente dañado, tendrá posibilidades de sobrevivir,
si es que el daño cardiaco es susceptible de reparar. O en el caso
de un niño que sufre asfixia por inmersión en agua helada, puede
resucitarse y recuperarse aún íntegramente, si su encéfalo no resultó
irreversible y totalmente dañado. En los dos últimos casos, el criterio
de muerte cardio-respiratoria no es obstáculo para intentar siempre
las maniobras de resucitación, pues como médicos, sabemos que
si el encéfalo está viable, hay posibilidades de recuperar esa vida
y esperanzas de sobrevivir. Esto es un argumento a favor de que el
sustrato de la vida humana como persona, radica en el encéfalo.
Nuestras concepciones sobre la vida misma son un conjunto de certezas y dudas: la materia viva está compuesta de los mismos átomos
que la materia inanimada a la que llamamos reino mineral. La vida
se ha organizado en moléculas complejas que interactúan, colaboran, forman células que se replican e integran unas con otras, forman
seres uni o pluricelulares que se reproducen y tratan de perpetuarse
a través de miles o millones de formas y especies, todas con vida
finita. Reconocemos para nuestra especie, dos modos de existir: una
vida orgánica y una vida de relación, de sentimientos, de raciocinio,
recuerdos, emociones y voluntades.
Hay incertezas de cuando comienza la vida humana; ¿desde el momento de la unión de los gametos? ¿Desde el momento de la implantación? ¿Cuando el embrión desarrolla su corazón? ¿Cuando tiene
potencial de vida ante un parto prematuro? La discusión al respecto
ha enfrentado a grupos religiosos, científicos, filosóficos, políticos y
aún legislativos en un debate plenamente vigente y abierto.
Lo mismo ha ocurrido con el final de la vida. Le llamamos “muerte”
desde los comienzos de nuestra historia humana. Y es pertinente
preguntarnos cuándo dejamos de estar vivos. Nuestra historia como
especie nos ha facilitado algunas respuestas desde nuestros albores: dejábamos de existir por traumas, enfermedades infecciosas y
pestes, envenenamientos, desnutrición y frío. Una caída de altura
causaba una muerte inmediata. Cuando una puñalada destrozaba
el corazón, se “moría” en segundos, lo mismo que el ejecutado en
la horca. Una infección mataba en varios días. El frío mataba en una
noche. Tal vez sólo el hambre mataba en varias semanas. Pero también desde nuestros albores debíamos aceptar otras muertes menos
comprensibles: “morir de viejo”, “morir durante el sueño”, “morir
de cáncer” es algo que nos cuesta explicar a los familiares, ya que no
hubo trauma, infección ni nada medible en nuestros conceptos de
causalidad de la muerte. En estas circunstancias ¿Se muere porque
dejó de latir el corazón? ¿O dejó de latir el corazón porque se acabó
la vida? Son preguntas que la ciencia ha tratado de responder, inves-
tigando los sustratos más profundos y misteriosos de los procesos
que sostienen la vida.
La muerte es una conceptualización humana; se le considera un
proceso de transición entre el estar vivo y el dejar de estarlo. La
modernidad ha conseguido retrasar este proceso y nos permite vivir
más años, pero también ha conseguido frecuentemente, prolongar
este proceso… y eso nos incomoda pues nos enfrenta a hechos
complejos y dolorosos cuales son observar la larga agonía de personas, con males incurables. Ahora la muerte por sepsis arrastrada,
por grandes quemaduras, o por intestino corto se puede retrasar por
meses o aún años.
Desde un punto de vista biológico, sabemos que para que nuestros
tejidos reciban la perfusión, oxigenación y nutrición adecuada, necesitamos mantener nuestra bomba cardiaca funcionando permanentemente y nuestro aparato respiratorio ciclando el intercambio
gaseoso varias veces por minuto, aún cuando estemos dormidos.
Son funciones por las cuales no tenemos que preocuparnos conscientemente: las comanda el tronco cerebral y específicamente el
bulbo raquídeo. Estos tres elementos son los que nos sostienen vivos: integración del SNC, respiración y actividad cardíaca. Podemos
morir si falla cualquiera de estos tres sistemas.
Desde siempre y de muy antiguo creíamos, que la vida era sostenida
sólo por la función cardio-pulmonar. A fines del siglo XIX ya fue
advertido en modelos experimentales, que el aumento de la presión
intra-craneana causaba paro respiratorio aunque el corazón seguía
latiendo algunos minutos. Tal hecho quedó registrado clínicamente
por uno de los padres de la neurocirugía Victor Horsley, quien en
1894 reportó que muchos pacientes con tumores cerebrales, hemorragias intra-craneanas o grandes traumas encefálicos “morían por
el cese de la actividad respiratoria y finalmente por el cese de la
actividad cardíaca”. En 1898 el médico escocés Duckworth reportó
varios casos de severas enfermedades cerebrales con paro respiratorio seguido después de varias horas, del cese completo de la circulación. En 1902, el gran Harvey Cushing dio cuenta de la muerte
por paro respiratorio en enfermedades por aumento de la presión
intra-craneana, y del efecto curativo inmediato en algunos casos de
una craneotomía descompresiva. En 1939, Crafoord ya proponía que
la muerte era sólo la consecuencia de la falta de irrigación súbita
y completa de todo el cerebro. A fines de la década de 1950, los
neuro-radiólogos habían descrito la ausencia de irrigación cerebral
en pacientes en coma profundo. En 1959 Wertheimer y Jouvet describieron la condición de “muerte del sistema nervioso” en pacientes con gran trauma encefálico o accidentes cerebro-vasculares y
fueron los primeros en proponer el retiro de la ventilación mecánica,
si se cumplían ciertos requisitos como el diagnóstico neurológico de
muerte del sistema nervioso, ausencia de actividad cortical y diencefálica en el electro-encefalograma (EEG) repetido y siempre y cuando
se hubiesen empleado los máximos esfuerzos de resucitación durante
24 horas. Algunos meses después, Mollaret y Goulon hicieron su famo-
321
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 315 - 328]
sa descripción del “coma dépassé” en casos de trauma encefálico,
paro cardiaco recuperado, hemorragias o tumores cerebrales: coma
profundo, apnea, arreflexia, flacidez, poliuria, hipotensión arterial y
ausencia de toda actividad en el EEG. Señalaron que si se suspendía
la ventilación mecánica y la infusión de norepinefrina, el paciente
“moría” rápidamente por cese de la actividad cardiaca. Ellos aún
consideraban al paciente en “coma dépassé” un ser vivo (23).
Desde 1963, varios investigadores en Europa y EE.UU. comenzaron a
proponer el concepto de “muerte cerebral”. En 1965 el médico sueco
Frykholm propuso el retiro de la ventilación mecánica en pacientes
con muerte cerebral, cuando se cumplieran criterios neurológicos
de coma, arreflexia, EEG isoeléctrico y ausencia de flujo cerebral a la
angiografía. Tal era la presión sentida por los servicios y profesionales involucrados en las unidades de cuidados intensivos, respecto a
este tema, que los cinco años siguientes fueron de intensa discusión
respecto a cómo definir estos nuevos e impensables escenarios del
final de la vida humana. Mientras, en el terreno de los trasplantes
de órganos, hasta 1968, todos los procuramientos en sujetos en
muerte encefálica se realizaron llevando el cuerpo del donante en
asistencia ventilatoria a pabellón, suspendiendo la ventilación e iniciando el procuramiento sólo después de algunos minutos de cesar
objetivamente la actividad cardíaca; hasta esos años la obtención de
órganos se hizo en caos de personas fallecidas bajo el clásico criterio
de muerte cardio-respiratoria y no de muerte cerebral .
El 5 de Agosto de 1968 ocurrieron simultáneamente dos instancias
trascendentales. En Sídney, Australia, en la 22a Asamblea Médica
Mundial se definieron materias filosóficas claves para comprender
la muerte como fenómeno biológico: “La muerte es un proceso
gradual e irreversible a nivel celular, con tejidos que poseen
variada tolerancia a la anoxia. Desde el punto de vista clínico, la vida no yace en la preservación de la viabilidad de un
grupo celular específico, sino en el conjunto organizado y
coordinado que define a un ser como persona”. Ese mismo día,
apareció en la revista JAMA el artículo seminal al respecto: “A definition of irreversible coma” que traducía el Reporte del Comité Ad
Hoc de la Escuela de Medicina de Harvard para examinar la definición
de Muerte Cerebral. Este último documento marcó un cambio formal
en la definición de la muerte mediante criterios neurológicos. Después de este reporte, el concepto de muerte cerebral fue ampliamente
(aunque no unánimemente) aceptado por la comunidad médica. Sucesivos consensos de las Facultades de Medicina del Reino Unido y
finalmente de una Comisión Presidencial de EEUU en 1981 lograron
definir los criterios de la muerte. Ésta sobreviene por el cese permanente e irreversible de todas las funciones cerebrales y del tronco cerebral (por esto se entiende también como muerte encefálica), expresión
de la pérdida del funcionamiento como un todo unitario de la persona.
Esto que ha permitido hacer más operativos los diagnósticos de irrecuperabilidad, irreversibilidad y muerte del SNC, introduciendo de paso
en las unidades de cuidados intensivos, una nueva racionalidad en
la proporcionalidad terapéutica, evitando la obstinación y liberando
322
a los equipos médicos de la costumbre de tratar hasta el límite de lo
tolerable, o lo que es peor aún, sin límite alguno (22, 24, 25).
Sea cual sea la causa, el cese total e irreversible de todas las funciones cerebrales y del tronco cerebral, siempre conduce a la muerte
mediante un paro respiratorio y luego el cese de la función coordinada cardio-circulatoria. La asistencia ventilatoria, en estas circunstancias, sólo interrumpe temporalmente los procesos y mecanismos
mediante los cuales, la muerte encefálica conduce a la muerte del
resto del cuerpo.
Para resumir esta materia, actualmente se entiende que:
a) La vida humana se expresa en la persona con todas sus características propias como la capacidad de relación, conciencia, voluntad
y memoria, además de sus potencialidades, en el caso de individuos
en pleno desarrollo (ej: embriones y fetos).
b) El control de las funciones básicas, de la vida de relación, de
la conciencia, de la voluntad y de la memoria radica en el Sistema
Nervioso Central (SNC).
c) La muerte es un proceso gradual a nivel celular, irreversible y es
asincrónico respecto de cada órgano, siendo el sistema nervioso el
más lábil y el que muere primero.
d) La muerte del encéfalo y del tronco cerebral es irreversible, llevando inevitablemente al cese de las funciones orgánicas restantes.
Los avances biomédicos nos han permitido entender que cada órgano y tejido tiene su propia capacidad de tolerar la hipoxia y el daño
por isquemia. El SNC sólo tolera unos pocos minutos de isquemia
y luego sufre daño irreversible; el riñón y las vísceras abdominales
alrededor de 1 hora; el músculo esquelético y los nervios periféricos
toleran menos de 4 horas, las córneas 6 horas y la piel hasta 8
horas. Los huesos toleran hasta 12 horas de isquemia y las uñas y
el pelo siguen creciendo varios días después de la muerte del resto
de los órganos. Es evidente entonces, que la muerte de una persona
es algo que no está en la mera detención de sus funciones cardiorespiratorias. El morir es un proceso orgánico. El dejar de estar vivo o
dejar de existir es más profundo y tiene que ver con la vida humana,
con su sentido, significado, trascendencia y dignidad como persona.
La diferencia entre la vida de una persona humana y la viabilidad de
sus partes u órganos, radica en la capacidad de integrar y coordinar
todas esas partes en un todo, capacidad ejercida exclusivamente por
el SNC. La muerte de éste significa la muerte de la persona, concepto
que ha sido también recogido por nuestro cuerpo legislativo en la
Ley de Trasplantes. Esto ha sentado las bases legales, éticas y médicas para el retiro de medios de soporte vital y para la obtención de
órganos para trasplante, cuando el diagnóstico de muerte encefálica
ha sido certificado.
[ALGUNAS REFLEXIONES ÉTICAS SOBRE LOS TRASPLANTES DE ÓRGANOS SÓLIDOS - DR. PATRICIO BURDILES P. Y COL.]
A pesar de que en esto no hay dudas en la mayor parte de la comunidad científica y de que existe actualmente un amplio consenso
que incluye diferentes síntesis filosóficas y religiosas respecto de
esta materia, el debate aún está activo en nuestro medio, como
consecuencia de una tradición médica oral mal entendida, que ha
dado lugar a que ocasionalmente encontremos actitudes dispares
entre los equipos médicos, toda vez que enfrentan el diagnóstico de
muerte encefálica (26). Por lo expresado anteriormente, la actuación
que corresponde es la suspensión del apoyo vital debido a que el
paciente ha fallecido; en el caso de que la posibilidad de donación
se concreta en el proceso descrito en este artículo, lo que procederá
es la mantención de las condiciones fisiológicas necesarias para optimizar la viabilidad de los órganos.
Puede precisarse desde nuestra realidad, que es perentorio e impostergable la necesidad de promover la donación de órganos en
Chile, pero a través de procesos de consentimiento plenamente
voluntarios, que respeten la autonomía de los involucrados, que
dispongan de información clara, plena y total, que no sean vinculantes en términos absolutos, con una actividad procuradora
transparente, libre de prácticas interesadas, engañosas o coercitivas (27).
Aunque el desarrollo de los trasplantes y del concepto de muerte
cerebral fue contemporáneo, nacieron desde circunstancias propias
y por vías de origen distintos. Recién entre 1963 y 1968 y especialmente después del reporte del Comité de Harvard, comenzaron
un camino en conjunto. Actualmente es imposible negar y por el
contrario, es honesto reconocer que, en el desarrollo y consolidación de los trasplantes de órganos sólidos, ha contribuido en gran
medida la fundamentación y definición del concepto de muerte
cerebral y el refinamiento y rigurosa aplicación de dichos criterios,
para aumentar la disponibilidad de donantes cadavéricos. También
es preocupante saber que, al menos en EE.UU., se ha estimado
que aunque todos los potenciales donantes en muerte cerebral
fuesen utilizados como donantes, no se alcanzaría a satisfacer la
demanda de órganos de los pacientes en listas de espera. Esto
ha generado un escenario de búsqueda de nuevas opciones para
satisfacer esta demanda (28).
Es muy importante que la comunidad médica sepa distinguir claramente la diferencia entre coma, estado vegetativo persistente y
muerte encefálica, pues la imprecisión en estas definiciones es la
que en gran medida ha confundido a la opinión pública.
Otro punto importante es el eventual conflicto ético entre quienes
certifican la muerte encefálica y quienes se beneficiarán de este
diagnóstico. La posibilidad de intereses en conflicto ha hecho imperativa la recomendación de que los equipos que certifican la muerte
sean absolutamente autónomos en relación a los grupos que realizan trasplantes o que están al cuidado de los futuros pacientes
trasplantados.
Paralelamente, es necesario recordar que aunque en Occidente el
tema de los donantes en muerte cerebral tiene ya 40 años de debate, en muchos países de Asia, el concepto no es aceptado por
motivos culturales y/o religiosos, predominando en estos países, los
programas de trasplante renal y hepático con donantes vivos, en
detrimento de la casi nula existencia de programas de trasplante
cardiaco, por motivos obvios.
Sin embargo, habiendo transcurrido más de 4 décadas de consensos
respecto a esta materia, que han sido adoptados por las legislaciones de prácticamente todos los países, amplios segmentos de nuestra
sociedad en pleno siglo XXI, continúan debatiendo y reflexionando
frente a la evidencia, fundamentación y consenso científico. Ignoramos en qué medida, este debate aún impacta en una actitud renuente de los familiares a donar los órganos de un sujeto en muerte
encefálica, aún cuando éste haya manifestado en vida, su voluntad
de ser donante. Pero no cabe duda que mientras exista debate, es
porque la sociedad aún está recelosa, desconfiada, probablemente
prejuiciada y en alguna medida desinformada respecto a este tema.
Esto nos obliga como médicos, a conocer en profundidad las definiciones y argumentaciones concernientes a la vida y a la muerte, para
ser los orientadores del mundo civil, en estas materias.
LA NECESIDAD DE ÓRGANOS Y EL PROBLEMA DE LOS
DONANTES VIVOS
Desde 1951 se recurrió en Francia a donantes vivos para obtener
injertos renales, aunque sin éxito; se percibía claramente que los riñones obtenidos de cadáveres fallecidos varias horas llevaban al fracaso precoz del trasplante. Fue en 1954 que el Dr. Murray de Boston
logró el primer trasplante renal exitoso de donante vivo entre dos
gemelos univitelinos, para obviar el fenómeno del rechazo. Desde
sus comienzos, esta práctica ha despertado un cauteloso debate en
el mundo médico, pues como nunca antes, se comenzó a poner en
riesgo vital a personas plenamente sanas y que no obtendrían ningún beneficio de salud ni de ningún otro tipo salvo de gratificación
espiritual. Además, en muchos países como España, la amputación
de miembros o la extirpación de órganos en personas vivas constituía el delito tipificado como “mutilación” y la extracción de un
riñón de un sujeto vivo para trasplantarlo a uno enfermo, conceptual
y jurídicamente no escapaba a dicha denominación. Debieron transcurrir varias décadas para demostrar que los beneficios de este tipo
de trasplante eran muy superiores a los riesgos y esto ha impulsado
en muchos países a complementar los preceptos jurídicos, con el
objetivo de permitir el desarrollo de los trasplantes (causar un mal
menor para obtener un beneficio mayor) (6).
El segundo problema fue el de la extracción de órganos a familiares
“compatibles”. El concepto de donación surgió bajo el precepto de
un acto de caridad o beneficencia, libre de prácticas coercitivas; es
un acto altruista que uno puede exigirse a sí mismo, pero nadie puede exigirlo a los demás. Además, por ser un acto altruista, no puede
323
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 315 - 328]
haber transacción comercial del órgano y debe ser absolutamente
voluntaria. Bajo estos tres conceptos de altruismo, gratuidad y
voluntariedad, se generó una “Doctrina Ética de Donación
de Órganos” que impulsó en gran medida el desarrollo de esta
nueva disciplina de los trasplantes de órganos. Se ha mencionado la
donación de órganos como uno de los símbolos más representativos
de la solidaridad humana y como uno de los modos más sublimes de
amor al prójimo al regalar la oportunidad de continuar viviendo.
En Estados Unidos de Norteamérica se ha debatido con un matiz
diverso, desde una postura ética más pragmática y utilitarista, pues
se considera que si un individuo tiene la opción de donar algo propio, también tiene la opción de venderlo. De hecho, la donación y la
venta son dos tipos de contratos jurídicos similares. Además se argumenta que si una persona recibe un perjuicio cual es la extracción
de un riñón sano, tiene perfecto derecho a recibir una compensación
por tal daño, base doctrinaria del Derecho Civil (6).
El gran desarrollo de la cirugía de trasplantes en todo el mundo y
su aceptación como un recurso terapéutico eficaz para pacientes
de otro modo destinados a un rápido curso fatal, ha hecho que la
brecha sea cada vez más grande entre la demanda de órganos (especialmente riñones, hígado, corazón y pulmón) y la disponibilidad
de éstos, debido fundamentalmente a una estabilización o falta de
crecimiento en las tasas de donación de donantes cadavéricos (en
muerte encefálica). En este escenario, ha surgido la estrategia de
considerar la obtención de órganos (o segmentos de éstos) para
trasplante, desde personas vivas. Actualmente, en países como Estados Unidos y Canadá, el 25% a 45% de los trasplantes se realizan gracias a la obtención de órganos desde donantes vivos. En
países como Japón, con costumbres y culturas muy propias, existe
un gran rechazo al uso de órganos de donantes cadavéricos para
trasplante, por lo que casi el 100% de estos procedimientos (riñón,
hígado, pulmón) proviene de donantes vivos (29).
Las ventajas de la obtención de órganos bajo esta modalidad son
varias, especialmente ejemplificado en el trasplante renal:
a) El riesgo operatorio para el donante es muy bajo (mortalidad de
3 en 10.000).
b) La sobrevida del riñón trasplantado es mejor que la del riñón
cadavérico.
c) Reduce los tiempos de espera.
d) La cirugía se puede programar.
Sin embargo, existen cuestionamiento éticos que han desafiado a las
sociedades civiles y científicas al enfrentarlos a situaciones inéditas:
a) Si el donante (sujeto sano) se complica o fallece, se habrá faltado
324
al mandato ético de primero y ante todo, no dañar (principio de no
maleficencia de la ética principialista).
b) Es claro el riesgo de presionar y afectar la autonomía de decisión
de un pariente que se le pide que done su riñón, o partes de pulmón o hígado; imaginamos cuán fácil es coaccionar su capacidad
de decisión. Es muy importante la ecuanimidad del equipo tratante
para evitar este escenario de coacción y respetar la autonomía en
las decisiones.
c) Existe también todos los problemas derivados de las coberturas
económicas de atención de salud, de las compañías aseguradoras.
d) Programas de intercambio de órganos entre centros de acuerdo
a los estudios de compatibilidad. Esto tergiversa el sentido personal
de la donación que casi siempre motiva al donante.
e) Escenarios para incentivos económicos a los donantes, que a su
vez puede promover un mercado de turismo y trasplantes, además
del comercio/tráfico de órganos que siempre será anti-ético, indeseable y combatido globalmente.
No obstante lo anterior, últimamente se ha tendido a buscar contrarrestar ciertos desincentivos a la donación, cuales son los gastos
generados por el servicio sanitario (estudio, hospitalización, operación, etc.), de lucro cesante y otros, mediante el reembolso de gastos
que equilibradamente protejan al donante pero que cautelen la no
obtención de lucro (30, 31).
EL TRASPLANTE DE ÓRGANOS COMO COMERCIO
Esta abominable realidad no puede ser soslayada por la comunidad
médica. La venta de órganos especialmente riñones, en países como
India, Irak, Paquistán y Filipinas llega a varios miles cada año; se
trata de órganos que son implantados en personas adineradas de
cualquier parte del mundo que buscan una solución rápida, que no
encuentran en sus propios países. Se ha denunciado casos de prisioneros ejecutados en China, que han servido como donantes (en
quienes la cirugía de procuramiento podría haber servido de acto
ejecutorio). Estas materias han sido condenadas en forma unánime
en todo el mundo occidental, porque además de ser una afrenta
directa al principio del altruismo y de la donación, atentan contra
la dignidad humana, promueven el comercio de órganos a través de
implacables criterios empresariales que se aprovechan del alto valor
de esta demanda, restringen la capacidad de decisión y autonomía
de los donantes y fomentan la venta de órganos de las poblaciones más desposeídas que ven en esta posibilidad, una única y gran
fuente de ingresos, que de otro modo les sería completamente inalcanzables. Son organizaciones que buscan el lucro, desarrollando
redes para buscar donantes en lugares pobres, cosa que ocurre en
muchos lugares de Asia, África y América Latina. Se genera así un
mercado que se aprovecha de la pobreza extrema. Además genera
cuestionamientos de calidad de los criterios de selección de donan-
[ALGUNAS REFLEXIONES ÉTICAS SOBRE LOS TRASPLANTES DE ÓRGANOS SÓLIDOS - DR. PATRICIO BURDILES P. Y COL.]
tes y de paso, puede vulnerar los criterios de seguridad en materia
de pruebas de exclusión de varios agentes contagiosos como HIV,
Hepatitis y otros. Desde el punto de vista del donante, éste queda
desprotegido de seguimiento y control futuros y en caso de morbilidad grave o muerte, no hay posibilidades de acceder a acuerdos
retributivos o compensatorios.
La Organización Mundial de la Salud, Sociedades Científicas internacionales, y diversos comités a lo largo de todo el mundo han alertado sobre esta materia, han estimulado a que se denuncie enérgicamente a los grupos que la practican y que se combata por todos los
medios legales pertinentes (31, 32).
ÓRGANOS PARA TRASPLANTE: BRECHA ENTRE LA
NECESIDAD Y LA DISPONIBILIDAD
Es bien conocido el hecho de la demanda creciente de órganos en
relación a las listas de espera. Lamentablemente las listas de espera
lejos de reducirse, siguen aumentando dramáticamente incluyendo
la abominable realidad de que fallecen personas durante este proceso. No podría esgrimirse un solo factor o una sola aproximación para
analizar equilibradamente esta situación. Lejos de lo que pudiera
pensarse en países donde se realizan gran número de trasplantes y
hay mayor fluidez en las inevitables listas de espera, existen también
otros problemas en torno a dar espacio para consentir libremente
de manera no coercitiva. Ha surgido desde los países más desarrollados, diversas estrategias para acortar esta brecha entre disponibilidad y necesidad de órganos, que incluyen extender los límites de
los requisitos del donante (de mayor edad por ejemplo) o permitir
la legalización de un mercado de órganos para trasplante bajo un
estricto marco regulatorio que evite la realidad de los mercados
negros en países en vías de desarrollo.
Otra vía de solución ha sido la estrategia de España, Israel y Singapur de regular y normar la donación universal mediante la premisa
del consentimiento presunto, bajo el supuesto de que esto permitirá
incrementar la tasa de donación en caso de muerte encefálica, como
efectivamente ha ocurrido en España. Uno de los riesgos de esta estrategia es violentar la autonomía del individuo en decidir respecto
a su propio cuerpo. Esta materia ha sido recientemente regulada
en Chile y ha levantado un lógico debate en nuestra sociedad. Nos
obliga a preguntarnos quien es el propietario de nuestro cuerpo y
órganos: ¿cada individuo o el Estado? Las respuestas están en nosotros, que como sociedad organizada podamos darnos a través de
los espacios de reflexión, debate y propuestas.
Los trasplantes en Chile están ordenados en un marco legal regulado por la Ley 19.451, en el Reglamento de la Ley de Trasplante y en
el Noveno libro del Código Sanitario. Desde hace muchos años se incentiva a la población a informarse sobre la posibilidad de inscribirse como potenciales donantes a través de campañas en hospitales,
clínicas, consultorios de atención primaria, colegios. La Corporación
del Trasplante y la Sociedad Chilena de Trasplante cumplen una labor
eficiente en temas educativos y de toma de conciencia orientados
a la población general y al personal de salud. Ambas instituciones
además, han estado involucradas en sendas discusiones con las autoridades políticas y legislativas para perfeccionar todos los marcos
regulatorios que nos rigen en la actualidad. Diversos centros de salud
donde se realizan trasplantes, han acumulado experiencia y número
de pacientes post trasplantados, logrando conformar asociaciones
de pacientes trasplantados y grupos de apoyo de pacientes, tanto de
los que esperan su oportunidad como de aquellos que ya re-iniciaron
su vida con un nuevo y ajeno órgano, funcionando como auténticos
grupos autónomos de autoayuda. Los medios de comunicación más
allá de los reparos que provocan en muchas ocasiones, contribuyen
a la difusión de esta realidad con un alto impacto masivo, ejerciendo
una creciente influencia en el carácter de la discusión pública. Es
muy relevante el poder de estos medios en influenciar al público
y del manejo que de este poder hagan y del acento y énfasis de
las noticias sobre las necesidades de órganos, puede resultar una
poderosa herramienta para sensibilizar a la sociedad acerca de este
delicado pero insoslayable tema. A pesar de todos estos esfuerzos y
de múltiples iniciativas científicas al respecto, continúa siendo negativa la relación entre necesidad y disponibilidad de órganos.
Durante el año 2008 en Chile, la proporción de donantes reales de
órganos fue de 1 por cada 1.000.000 de habitantes, 116 en total.
El año 2009 la cantidad total de donantes fue de 111. El rechazo de
familiares por donar fue del 33%. Paradojalmente sondeos estadísticos muestran que el 80% de la población estaría dispuesta a donar
sus órganos. Es oportuno recalcar lo siguiente: al momento actual
si una persona en vida se declara donante y se encuentra en estado
de muerte encefálica, sus familiares tienen el derecho de vetar esta
decisión, lo que basta para denegar e impedir la donación.
Cuando los equipos de coordinación se comunican con la familia de
un potencial donante, la prioridad sugerida para el orden en la toma
de decisión en sentido decreciente sería el siguiente: 1ºcónyuge;
2º hijos mayores de 18 años; 3º padres; 4º hermanos. Remitiéndonos al párrafo anterior como escenario, se disponen para poder ser
donados de 3 a 4 horas para el corazón y los pulmones, hígado
hasta 12 horas, páncreas entre 14 y 16 horas, riñón hasta 30 horas.
Lo que se intenta mostrar es que pocas personas cuando firman una
declaración para ser donantes imaginan que alguna vez ocurrirá esta
posibilidad. La única manera de anticiparse a esto es generar una
discusión, un análisis primero con uno mismo y posteriormente con
los familiares, pues con ellos es mucho más importante y gravitante
el deseo manifestado en vida bajo el estado jurídico actual, que la
sola firma en la licencia de conducir o portar una ficha sonriente que
diga: ¡Soy Donante!
Digamos que el tiempo es más que oro, es una cadena de acontecimientos y de cientos de personas sincronizadamente trabajando
para salvar una vida a partir de una muerte. Concordemos que la
325
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 315 - 328]
connotación especial que tiene la muerte encefálica, es la transición
vida-muerte que permite dar continuidad a otras vidas.
Dietrich von Engelhardt (33) propone que para revertir la baja tasa
de donaciones, estamos obligados primariamente a hablar libremente de la muerte, a conversar sobre ella, a que en nuestras familias
pueda existir una percepción de lo que deseamos en caso de morir y
de qué pensamos realmente en torno a la posibilidad de donar nuestros órganos y cuáles van a ser nuestros deseos y directrices ante esa
eventualidad. Los marcos jurídicos pueden agilizar y favorecer las
donaciones pero no van a resolver fácilmente el problema filosófico,
psicológico y ético de la relación del hombre con la muerte.
El principio de autonomía debe ser alimentado, estimulado y facilitado, para que las personas puedan decidir por sí mismas. Incluso
los actores involucrados en estas materias podemos contribuir respetuosamente, sin coerción, a proporcionar elementos y puntos de
vista para que el conocimiento de causa pleno que sostiene este
principio pueda ser equilibrado y ponderado. Desde la postura de
los pacientes en listas de espera, de los familiares, de las organizaciones de pacientes postrasplantados, de médicos y de trabajadores de la salud y de muchas personas, se aprecia el principio
de beneficiencia (no entendida en este uso como acción caritativa
sino como obligación) como en una balanza inclinada en el sentido
de que el respeto por el bien de los demás incluye la donación de
órganos, esto es valorado como un derecho, como un deber per
se, como una concepción ideal de la vida buena. Una manera de
mediar en todo esto seguirá siendo el establecimiento de estilos
discursivos dialógicos, simétricos, mediados por políticas de consentimiento informado con una orientación hacia lo deliberativo,
con una toma compartida de decisiones. Esta modalidad mantiene
en equilibrio los principios de autonomía, beneficencia, justicia y
no maleficencia.
A partir de los ‘90 se ha hecho evidente que el éxito de los programas de trasplante depende fuertemente de factores organizativos.
Estas organizaciones son esencialmente complejas por lo que deben
ser muy ágiles para evitar la burocracia excesiva. Exigen un elevado
nivel motivacional, con valores muy definidos y una clara conciencia
ética de su misión, que permitan siempre mantener altos estándares de calidad, imprescindibles cuando de trasplante de órganos se
trata.
Un tema ético muy relevante es el manejo de la información en el
período previo al procuramiento. Debe desarrollarse competencias
especiales en los coordinadores y responsables de esta fase, para el
diálogo con los familiares, cuando no sólo hay que dar muy malas
noticias (la muerte) sino además solicitar la donación de órganos,
que implica la disección del cuerpo del ser querido, en un momento
emocional particularmente intenso y doloroso. El modelo español
ha sido un ejemplo de carisma, organización eficiente, preparación
profesional y de resultados de gran calidad.
326
Varios aspectos de tipo ético son claves en lograr la máxima calidad
de los Programas de Trasplante. Entre ellos sobresale el actuar siempre con el máximo rigor en:
a) El diagnóstico de muerte cerebral o encefálica.
b) Impedir y denunciar la comercialización de órganos humanos.
c) Los criterios de inclusión en listas de espera.
d) Los criterios de selección en la priorización de urgencias.
e) El manejo adecuado y humano de la información.
f) Lograr formar y fortalecer un cuerpo médico sensibilizado y preparado en el tema (médicos coordinadores en Servicios de Urgencia
y de Unidades de Cuidados Intensivos alertas cuando se percibe un
potencial donante).
SUMARIO
Los conflictos éticos que tensionan nuestra práctica médica en relación a los trasplantes de órganos, están plagados de aristas múltiples, pero sin embargo, han motivado una muy dinámica y evolutiva
reflexión desde muchas perspectivas, pasando por las científicas,
valóricas, morales, religiosas, espirituales, políticas, legislativas y sociales. Las ideas y descripciones vertidas en este escrito tienen como
premisa mantener abiertos los espacios de discusión y no constituyen para nada, una forma de expresar certezas absolutas.
Hace unas pocas semanas fue aprobada en nuestro país la nueva
legislación que consagra el principio del donante universal estableciendo que todos los chilenos mayores de 18 años serán considerados donantes, a menos que en vida hayan expresado su intención o
voluntad de no serlo. Este nuevo escenario, sin duda, forzará nuevos
temas de discusión y debate, pero ciertamente, nos situarán como
sociedad en un nuevo peldaño de progreso y en una aún más desafiante frontera de la reflexión ética.
Desde ya, se ha iniciado un debate acerca de la utilidad o no de esta
medida para aumentar la tasa de donaciones. Han aparecido cuestionamientos acerca de rol que pudieran tener los familiares en la
decisión concreta de la donación del fallecido. Muchos especialistas
han manifestado como primordial, la impostergable necesidad de
mejorar los sistemas de obtención de órganos en los hospitales, para
lo cual se requieren más recursos en infraestructura y personal calificado. Entendemos así, que este nuevo marco legal, sólo ha sido el
promotor de cambios mucho más complejos que requerirán nuestros
sistemas sanitarios para adecuarse a ello.
Lo que nadie puede negar es que los trasplantes de órganos dejaron de ser procedimientos experimentales, para transformarse en
recursos terapéuticos extraordinarios y plenamente validados. La
revolución que causaron en nuestros conceptos de vida, enfermedad y muerte, es expresión elocuente de las múltiples aristas éticas
que nos tocan tanto en cuanto personas como profesionales. Las
materias éticas en este campo del trasplante son muy numerosas
[ALGUNAS REFLEXIONES ÉTICAS SOBRE LOS TRASPLANTES DE ÓRGANOS SÓLIDOS - DR. PATRICIO BURDILES P. Y COL.]
y atañen al consentimiento para donar órganos (en vida o después
de ella); el lucro como agente promotor de los trasplantes o como
elemento que desvirtúa su espíritu altruista, generoso y solidario; la
justicia y transparencia en la asignación de órganos y muchos otros.
Sólo se ha reflexionado respecto a algunas que creemos relevantes
con el objetivo de ayudar a consolidar una ética social que sustente
los principios rectores del trasplante de órganos.
Estas nuevas disciplinas exigen del mundo médico un adecuado conocimiento, de modo de ser agentes educadores de la sociedad, con
información precisa, validada y consensuada. Lo anterior da cuenta
de la permanente necesidad de nuestra comunidad de profesionales
sanitarios de profundizar la formación en bioética médica como una
disciplina imprescindible para nuestro ejercicio profesional (34).
Los autores agradecen la valiosa crítica, aportes y sugerencias de los
Dres. Manuel Pérez y Armando Ortiz.
REFERENCIAS BIBLIOGRáFICAS
1. Sayegh MH, Carpenter CB. Transplantation 50 years later: progress,
Editores Gonzalez MM y García JMB. Ed. Aula Médica, 2000, Madrid,
challenges and promises. N Engl J Med 2004;351:2761-2766.
España.
2. Montero Benzo R. La evolución del pensamiento en el devenir histórico-
12. Reyes RA. Ética y trasplante de órganos: búsqueda contínua de lo que
médico y de los trasplantes de órganos. Montero Benzo R, Vicente Guillén R.
es aceptable. Rev Invest Clin 2005;57:177-186.
Tratado de Trasplantes de Órganos. Madrid. Arán Ediciones, S.L, 2006:1-6.
13. Andreu J, Torregrosa J. La era de los trasplantes. Med Clin Barcelona
3. Corporación de Trasplante de Chile, http://www.trasplante.cl/index.php -
1993;100(supl 1).
acceso el 15 de enero de 2010.
14. Murray JE, Merrill JP, Harrison JH. Renal homotransplantation in identical
4. Instituto de Salud Pública de Chile: Registro Nacional de Trasplante de
twins. Surg Forum 1955;6:432-436.
Órganos, Informe preliminar 2009.
15. Shackman R. The story of kidney transplantation. Br Med J. 4 June
5. Engelhardt HT. The ordination of bioethicists as secular moral experts. In
1966;1:1379-1383.
Bioethics, EF Paul, FD Miller, J Paul (eds), Cambridge-New York-Melbourne,
16. Konner K. History of vascular access for haemodialysis. Nephrol Dial
Cambridge University Press, 2002, pp. 59-82.
Transplant 2005;20:2629-2635.
6. Gracia DG. Trasplante de órganos: medio siglo de reflexión ética.
17. Linden PK. History of solid organ transplantation and organ donation.
Nefrología 2001;21:13-29.
Crit Care Clin 2009;25:165-184.
7. Cooley DA, Fung JJ, Young JB, Starzl TE, Siegler M, Chen PW. Transplant
18. Allende J, Diaz H, Kappes J, Lazcano F, Morgado F, Murray G, y cols.
innovation and ethical challenges: What have we learned? Cleveland Clinic
Homostrasplante renal. Rev Med de Chile 1967;95:467-474.
J Med 2008;75 (suppl 6) :S24-S32.
19. Orozco R, Vargas R, Rosenblitt M, Hernandez LA, Rubinstein P, Plaza
8. Carrel A. La technique operatoire des anastomoses vasculaires et le
de los Reyes M et al. Trasplante renal “de vivo a vivo” en paciente con
transplantation des visceres. Lyon Med 1902;98:859-876.
insuficiencia renal crónica terminal. Rev Med de Chile 1969;97:58-68.
9. Jaboulay M. Greffe du reins au pli du coude par soudure arte. Bull Lyon
20. Historia de los trasplantes en Chile. Corporación de Trasplantes: página
Med 1906;107:575.
web. http://www.trasplante.cl/historia/index.php - acceso el 15 de Enero
10. Matevossian E, Kern H, Hüser N, Doll D, Snopok Y, Nährig J, Altomonte
2010.
J, Sinicina I, Friess H, Thorban S. Surgeon Yurii Voronoy (1895-1961) - a
21. Kulkarni S, Cronin DC. Ethical tensions in solid organ transplantation:
pioneer in the history of clinical transplantation: in memoriam at the
the price of success. World J Gastroenterol 2006;12:3259-3264.
75th anniversary of the first human kidney transplantation. Transpl Int.
22. Machado C, Korein J, Ferrer Y, Portela L, García MC, Manero J. The
2009;22:1132-1139.
concept of brain death did not evolve to benefit organ transplant. J Med
11. Maganto EP. Cap. 1. Historia del Trasplante Renal. en Trasplante Renal.
Ethics 2007;33:197-200.
327
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 315 - 328]
23. Mollaret P, Goulon M. Le coma dépassé: mémoire préliminaire. Rev
30. Gaston RS, Danovitch GM, Epstein RA, Kahn JP, Matas AJ, Schnitzler MA.
Neurol Paris 1959;101:3-15.
Limiting financial disincentives in live organ donation: a rational solution to
24. Abouna GM. Ethical Issues in Organ trasplantation. Med Princ Pract
the kidney shortage. Am J Transplant 2006;6:2548-2555
2003;12:54-69.
31. World health Organization. WHO guiding principles on human cell,
25. Flores JCH, Pérez MF, Thambo SB, Valdivieso AD. Muerte encefálica,
tissue and organ transplantation 2008.
bioética y trasplante de órganos. Revista Médica de Chile 2004; 132: 109-
32. Steering Committee of the Istambul Summit. Organ trafficking and
118.
transplant tourism and commercialism: the declaration of Istanbul. Lancet
26. Joffe AR. The ethics of donation and transplantation: are definitions
2008:372:5-6.
of death being distorted for organ transplantation? Philosophy, Ethics and
33. Von Engelhardt D. La eutanasia entre el acortamiento de la vida y el
Humanities in Medicine 2007; 2:28-34.
apoyo a morir: Experiencias del pasado, retos del presente. Acta Bioethica
27. Truog RD. Consent for Organ Donation-Balancing Conflicting Ethical
2002;8:55-66.
obligations. The New England Journal of Medicine. Massachusetts Medical
34. Pérez MF. Bioética, Fundamentos, Metodología. Rev Med Clin Condes
Society. March 20, 2008;358,12:1209-1211.
2010;21:130-134.
28. Sheehy E, Conrad SL, Brigham LE, Luskin R, Weber P, Eakin M y cols.
Estimating the number of potential organ donors in the United States. N
Engl J Med 2003;349:667-674.
29. Wright L, Faith K, Richardson R, Grant D. Ethical guidelines for the
evaluation of living organ donors. Can J Surg 2004;47:408-413.
328
Los autores declaran no tener conflictos de interés, en relación
a este artículo.
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 329 - 333]
FIBROADENOMA EN MAMA AXILAR
SUPERNUMERARIA; REPORTE DE
UN CASO
FIBROADENOMA IN SUPERNUMERARY AXILAR BREAST: ONE CASE REPORT
DRA. NUVIA ALIAGA M. (1), DR. ALVARO IBARRA V. (2), DRA. PAULINA NEIRA V. (3), DR. LUIS CONTRERAS M. (3)
1. Centro Integral de La Mama. Departamento de Cirugía. Clínica Las Condes.
2. Departamento de Anatomía Patológica. Clínica Las Condes.
3. Imágenes de La Mama. Clínica Las Condes.
[email protected]
RESUMEN
Se presenta el caso de una paciente de 41 años portadora de
mamas axilares bilaterales que consulta por dolor más masa
palpable en una de ellas. La paciente es sometida a resección
quirúrgica que mostró que el tumor era un fibroadenoma.
Palabras clave: Neplasma fibroepitelial, fibroadenoma/ diagnóstico/ tratamiento, tumor axilar.
Summary:
This is a case report, of a 41 years old patient , with bilateral
axillar fibroadenoma. The aim of the query was pain and a
tangibly mass in one of it.
Artículo recibido: 13-11-09
Artículo aprobado para publicación: 21-12-09
A surgical resection was made, and it showed a fibroadenoma
neoplasm.
Key Words: Neoplasms fibroepithelial, fibroadenoma/
diagnosis/ treatment, axillar neoplasms.
INTRODUCCIÓN
Polimastia es el término usado para describir la existencia de más de
dos glándulas mamarias. Se ha descrito entre 0,4 y 6% de la población general (1). Como sinónimos se utilizan mama supernumeraria o
tejido mamario heterotópico o accesorio. Usualmente se desarrolla a
través de la línea mamaria desde la axila a la región inguinal, siendo
la primera la localización más frecuente. Otros sitios excepcionales
329
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 329 - 333]
son ganglios linfáticos axilares (2-4), vulva (5-12), tejido subcutáneo
de brazo (13) o por debajo de la mama normal (14).
En el tejido ectópico se pueden desarrollar cambios hormonales y
cualquier enfermedad que afecte a la mama normal: lesiones inflamatorias, mastopatía fibroquística con o sin cambios proliferativos (1, 3,
4, 15), tumores benignos como fibroadenoma (1, 8, 20), tumor filodes
(21) y carcinomas (1, 5-7, 20, 22-27-28).
ARCHIVO 4X: Corte histológico teñido con hematoxilina y eosina. Se observa
lesión fibroepitelial de tipo fibroadenoma con patron peri e intracanalicular. Aumento 40x.
CASO CLÍNICO
Mujer de 41 años sin antecedentes mórbidos de importancia ni historia
familiar de cáncer. Consulta por aumento de volumen en región axilar
izquierda, asociado a dolor intermitente, irradiado a mama, de 10 días
de evolución. En el examen físico se constataron mamas axilares bilaterales con nódulo firme, redondeado, de límites algo imprecisos de
1,5 cm. de diámetro. Mamografía demostró formación nodular axilar
izquierda, de bordes no definidos e igual dimensión, catalogada como
Birads 4. Ecotomografía mamaria confirmó nódulo sólido de aspecto
sospechoso.
Se practicó biopsia bajo visión ecográfica y luego resección quirúrgica de mama axilar izquierda; en el espesor del tejido ectópico se
encontró el tumor.
HALLAZGOS ANÁTOMO-PATOLÓGICOS
La biopsia core identificó lesión compatible con fibroadenoma. La biopsia
quirúrgica confirmó fibroadenoma de 1,3 x 1 cm. con estroma mixoide. El
resto de la mama axilar tenía marcada infiltración adiposa estromal.
ARCHIVO 10X: Corte histológico teñido con hematoxilina y esoina. Fibroadenoma con estructuras ductales dilatadas. Aumento 100x.
ARCHIVO 40X: Corte histológico teñido con hematoxilina eosina. Fibroadenoma
con células estromales que exhiben un crecimiento radial y ducto rodeado de
células mioepiteliales. Asumento 400x.
330
DISCUSIÓN
Presentamos un caso infrecuente de fibroadenoma originado en tejido mamario axilar. El desarrollo de la glándula mamaria se produce
en la cuarta semana de gestación y se debe a un engrosamiento del
ectodermo o cresta mamaria que se extiende a cada lado de la pared corporal ventral. Este engrosamiento producirá la llamada línea
mamaria o surco mamario donde se originan los esbozos mamarios o
primordios mamarios en número de 8 en cada línea. La mama adulta
se desarrolla a partir del cuarto esbozo mamario, los otros primordios
mamarios se atrofian en la mujer. La forma de estudio debe ser la
habitual para cualquier masa axilar y debe incluir una mamografía y
ecotomografía mamaria. La mayoría de los casos de glándulas ectópicas se presenta a lo largo de esta línea mamaria.
Debemos enfatizar que cualquier patología mamaria usual puede
afectar estos tejidos heterotópicos, tales como inflamaciones, cambios
proliferativos benignos, tumores benignos, tumor filodes y variados carcinomas, por lo tanto el médico debe incluir dentro del diagnóstico
diferencial de masas axilares entidades tan diversas como quistes, hidrosadenitis, neoplasias cutáneas anexiales, lipomas, ganglios linfáticos
reactivos o metastáticos y tejido mamario heterotópico sin lesiones o
con cualquiera de las patologías posibles de ver en una mama normal.
[FIBROADENOMA EN MAMA AXILAR SUPERNUMERARIA; REPORTE DE UN CASO - DRA. NUVIA ALIAGA M. Y COLS.]
Extirpación fibroadenoma en mama axilar.
Mamografía
Flecha indica nódulo en mama axilar.
Extirpación mama axilar.
Fibroadenoma en mama axilar.
Nódulo sólido en mama axilar izquierda.
331
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(2) 329 - 333]
Nódulo en mama axilar.
Biopsia core nódulo mama axilar izquierda.
REFERENCIAS BIBLIOGRáFICAS
332
1. Famà F, Gioffrè Florio MA, Villari SA, Caruso R, Barresi V, Mazzei S, Pollicino
7. Intra M, Maggioni A, Sonzogni A, DE Cicco C, Machado LS, Sagona A, et
A, Scarfò P. Breast abnormalities: a retrospective study of 208 patients. Chir
al. A rare association of synchronous intraductal carcinoma of the breast
Ital. 2007; 59:499-506.
and invasive carcinoma of ectopic breast tissue of the vulva: case report and
2. Maiorano E, Mazzarol GM, Pruneri G, Mastropascua MG, Zurrida S,
literature review. Int J Gynecol Cancer. 2006; 16:428-33.
Orvieto E, Viale G. Ectopic breast tissue as a possible cause of false-positive
8. Prasad KR, Kumari GS, Aruna CA, Durga K, Kameswari VR. Fibroadenoma
axillary sentinel lymph node biopsies. Am J Surg Pathol. 2003; 27:513-8.
of ectopic breast tissue in the vulva. A case report. Acta Cytol. 1995;
3. Migliorini L. Proliferative intraductal lesion arising in ectopic breast tissue
39:791-2.
within axillary lymph node. Histopathology. 2005; 48:316-7.
9. Boscaino A, Sapere P, De Rosa GD. Fibroadenoma of the vulva. Report of
4. Kadowaki M, Nagashima T, Sakata H, Sakakibara M, Sangai T, Nakamura
a case. Pathologica. 1996; 88:444-6.
R, et al. Ectopic breast tissue in axillary lymph node. Breast Cancer.
10. Güler G, Usubütün A, Küçükali T. Fibroadenoma of the vulva. Arch
2007;14:425-8.
Gynecol Obstet. 2000; 263: 191-2.
5. Guerry RL, Pratt-Thomas HR. Carcinoma of supernumerary breast of vulva
11. Baisre A, Heller DS, Lee J, Zheng P. Fibroadenoma of the vulva. A report
with bilateral mammary cancer. Cancer. 1976; 38:2570-4.
of two cases. J Reprod Med. 2002; 47:949-51.
6. Irvin WP, Cathro HP, Grosh WW, Rice LW, Andersen WA. Primary breast
12. Atwal GS, O'Connor SR, Clamp M, Elston CW. Fibroadenoma occurring
carcinoma of the vulva: a case report and literature review. Gynecol Oncol.
in supernumerary breast tissue. Histopathology. 2007; 50:513-4.
1999; 73:155-9.
13. Amazon K, Glick H. Subcutaneous fibroadenoma on an arm. Am J
[FIBROADENOMA EN MAMA AXILAR SUPERNUMERARIA; REPORTE DE UN CASO - DRA. NUVIA ALIAGA M. Y COLS.]
Dermatopathol. 1985; 7:127-30.
23. Routiot T, Marchal C, Verhaeghe JL, Depardieu C, Netter E, Weber B,
14. Eroglu A. Fibroadenoma in supernumerary breast. J BUON. 2007;
et al. Breast carcinoma located in ectopic breast tissue: a case report and
12:285-6.
review of the literature. Oncol Rep. 1998; 5:413-7.
15. de Andrade JM, Marana HR, Sarmento Filho JM, Murta EF, Velludo MA,
24. Pardo M, Silva F, Jiménez P, Karmelic M. Mammary carcinoma in ectopic
Bighetti S. Differential diagnosis of axillary masses. Tumori. 1996; 82:596-
breast tissue. A case report. Rev Med Chil. 2001; 129:663-5.
9.
25. Shin SJ, Sheikh FS, Allenby PA, Rosen PP. Invasive secretory (juvenile)
16. Aughsteen AA, Almasad JK, Al-Muhtaseb MH. Fibroadenoma of the
carcinoma arising in ectopic breast tissue of the axilla. Arch Pathol Lab Med.
supernumerary breast of the axilla. Saudi Med J. 2000; 21:587-9.
2001; 125:1372-4.
17. Coras B, Landthaler M, Hofstaedter F, Meisel C, Hohenleutner U.
26. Avilés Izquierdo JA, Martínez Sánchez D, Suárez Fernandez R, Lázaro
Fibroadenoma of the axilla. Dermatol Surg. 2005; 31:1152-4.
Ochaita P, Longo-Imedio MI. Pigmented axillary nodule: carcinoma of an
18. Conde DM, Torresan RZ, Kashimoto E, Carvalho LE, Cardoso Filho C.
ectopic axillary breast.
Fibroadenoma in axillary supernumerary breast: case report. Sao Paulo Med
Dermatol Surg. 2005; 31:237-9.
J. 2005; 123:253-5.
27. Welch T, Lom J, Narayanan CN. Primary ectopic breast cancer of the
19. Ciralik H, Bulbuloglu E, Arican O, Citil R. Fibroadenoma of the ectopic
axilla. Conn Med. 2007; 71:587-90.
breast of the axilla--a case report. Pol J Pathol. 2006; 57:209-11.
28. Roorda A, Hansen J, Rider J. Huang Rider D. Ectopic Breast Cancer:
20. Tashiro H, Nomura Y, Takaekoh F, Hisamatsu K, Katsuta Y, Hayashi I.
Special Treatment Considerations in the Postmenopausal Patient. The Breast
Clinicopathological study of 9 cases presenting axillary masses only. Gan
Journal. 2002; 8: 286-9
No Rinsho. 1987; 33:714-19.
21. Oshida K, Miyauchi M, Yamamoto N, Takeuchi T, Suzuki M, Nagashima
T, Miyazaki M. Phyllodes tumor arising in ectopic breast tissue of the axilla.
Breast Cancer. 2003; 10:82-4.
22. Yerra L, Karnad AB, Votaw ML. Primary breast cancer in aberrant breast
tissue in the axilla. South Med J. 1997; 90:661-662.
Los autores declaran no tener conflictos de interés, en relación
a este artículo.
333
[INSTRUCCIÓN A LOS AUTORES]
INSTRUCCIÓN A LOS AUTORES
Revista Médica de Clínica Las Condes, está definida como un medio de difusión del conocimiento médico, a través de la publicación de trabajos de
investigación, revisiones, actualizaciones, experiencia clínica derivadas de la
práctica médica, y casos clínicos, en todas las especialidades de la salud. El
mayor objetivo es poner al día a la comunidad médica de nuestro país y
el extranjero, en los más diversos temas de la ciencia médica y biomédica.
Actualizarlos en los últimos avances en los métodos diagnósticos que se están desarrollando en el país. Transmitir experiencia clínica en el diagnóstico,
tratamiento y rehabilitación de las diversas enfermedades.
Está dirigida a médicos generales y especialistas, quienes pueden utilizarla
a modo de consulta, para mejorar conocimientos o como guía en el manejo
de sus pacientes
Los artículos deberán ser entregados a la oficina de Revista Médica en la
Dirección Académica de Clínica Las Condes y serán revisados por el Comité
Editorial. Los trabajos que cumplan con los requisitos formales, serán sometidos a arbitraje por expertos. La nómina de árbitros consultados se publica
una vez al año, en su último número.
Los trabajos deben ser inéditos y estar enmarcados en los requisitos “Uniformes para los manuscritos sometidos a revistas biomédicas establecidas
por el Internacional Commitee of Medical Journal Editors (Annals of Internel
Medicine 1997; 126: 36-47/ www.icmje.org). El orden de publicación de los
mismos, queda al criterio del Comité, el que se reserva el derecho de aceptar
o rechazar artículos por razones institucionales, técnicas o científicas, así
como de sugerir o efectuar reducciones o modificaciones del texto o del
material gráfico.
Los autores deberán enviar un original del trabajo y una copia en disco de
computador. Su extensión máxima será de 10 páginas para revisiones, 10
para trabajos originales, 5 para casos clínicos, 3 para comunicaciones breves
y 2 para notas o cartas al editor.
La página inicial, separable del resto y no remunerada deberá contener:
a) El título de artículo en castellano e inglés debe ser breve y dar una idea
exacta del contenido el trabajo.
b) El nombre de los autores, el primer apellido y la inicial del segundo, el
título profesional o grado académico y filiación. Dirección de contacto (dirección postal o electrónica), y país.
c) El resumen de no más de 150 palabras en castellano e inglés.
d) El o los establecimientos o departamento donde se realizó el trabajo, y los
agradecimientos y fuente de financiamiento, si la hubo.
e) Keywords de acuerdo al Mesh data base en Pubmed, en castellano e inglés.
Las tablas : Los cuadros o tablas, en una hoja separada, debidamente numeradas en el orden de aparición del texto, en el cual se señalará su ubicación.
Formato Word o Excel, texto editable, no como foto.
Las figuras: formato jpg, tiff a tamaño preferentemente de 12 x 17 cms. de
tamaño (sin exceder de 20 x 24 cms.), y a 300 dpi, textos legibles, formato
Word o Excel editable. Deben presentarse en hojas separadas del texto, indicando en éste, la posición aproximada que les corresponde.
Los dibujos y gráficos deberán ser de una buena calidad profesional. Las
leyendas correspondientes se presentarán en una hoja separada y deberán
permitir comprender las figuras sin necesidad de recurrir al texto.
334
Las fotos: formato jpg o tiff , a 300 dpi, peso mínimo 1 MB aproximadamente.
Las referencias bibliográficas deberán enumerarse en el orden en que aparecen citadas en el texto. Se presentarán al final del texto y cada referencia
debe especificar:
a) Apellido de los autores seguido de la primera inicial del nombre, separando los autores con una coma, hasta un máximo de 6 autores; si son más
de seis, colocar los tres primeros y la expresión et al.
b) Título del trabajo.
c) Nombre de la revista abreviado de acuerdo al Index-Medicus (año) (punto
y coma).
d) Volumen (dos puntos), página inicial y final de texto. Para citas de libros
deben señalarse: autor (es), nombre del capítulo citado, nombre del autor
(es) del libro, nombre del libro, edición, ciudad en que fue publicado, editorial, año: página inicial-final.
En caso de trabajo original: artículo de Investigación debe adjuntarse título
en castellano e inglés y resumen en ambos idiomas de máximo de 150
palabras. Se incluirán las siguientes secciones:
Introducción: que exprese claramente el propósito del estudio.
Material Métodos: describiendo la selección y número de los sujetos estudiados y sus respectivos controles. Se identificarán, describirán y/o citarán en
referencias bibliográficas con precisión los métodos, instrumentos y/o procedimientos empleados. Se indicarán los métodos estadísticos empleados y el
nivel de significancia elegido previamente para juzgar los resultados.
Resultados que seguirán una secuencia lógica y concordante con el texto y
con tabla y figuras.
Discusión de los resultados obtenidos en el trabajo en sus aspectos novedosos y de aportes importantes y la conclusiones propuestas. Explicar las
concordancias o discordancias de los hallazgos y relacionarlas con estudios
relevantes citados en referencias bibliográficas. Las conclusiones estarán ligadas al propósito del estudio descrito en la Introducción.
Apartados de los trabajos publicados se pueden obtener si se los solicita
junto con la presentación del manuscrito y se los cancela al conocerse la
aceptación del éste.
Todos los trabajos enviados a Revista Médica CLC (de investigación, revisiones, casos clínicos), serán sometidos a revisión por pares, asignados por el
Comité Editorial. Cada trabajo es revisado por dos revisores expertos en el
tema, los cuales deben guiarse por una Pauta de Revisión. La que posteriormente se envía al autor.
Es política de Revista Médica CLC cautelar la identidad del autor y de los
revisores, de tal manera de priorizar la objetividad y rigor académico que las
revisiones ameritan.
Toda la correspondencia editorial debe ser dirigida a Dr. Jaime Arriagada,
Editor Revista Médica Clínica Las Condes, Lo Fontecilla 441, tel: 6103254 6103250 Las Condes, Santiago-Chile. Mail: [email protected]
336