f á rm acos coan algésicos y coad yu van t es f á rm acos coan

F Á RM ACOS COAN ALGÉSICOS
Y COAD Y U VAN T ES
Estos fármacos originalmente se probaron
para el tratamiento de procesos distintos al
dolor. La mayoría se siguen utilizando con sus
indicaciones concretas, pero alivian también el
dolor en situaciones específicas. Los fármacos
que no están clasificados farmacológicamente
como analgésicos, pero se usan solos o en
combinación con los narcóticos para aliviar el
dolor, se conocen como coanalgésicos. Otros
medicamentos, que se utilizan con frecuencia
para tratar los síntomas que comúnmente
acompañan al dolor, los trastornos del sueño,
se denominan medicamentos coadyuvantes.
El uso apropiado de estos fármacos depende de una valoración cuidadosa de cada persona y de sus síntomas. Específicamente, los
coanalgésicos están indicados cuando un síndrome doloroso no responde a los narcóticos,
por ejemplo, el dolor del miembro fantasma,
causalgia o neuralgia postherpética. Los medicamentos coadyuvantes son apropiados cuando en el dolor hay un componente que los
analgésicos solos no pueden tratar, como insomnio, ansiedad o depresión. Puede haber un
considerable solapamiento de estos fármacos,
es decir, un fármaco antidepresivo (ATD) puede servir para propósitos duales. El uso de un
medicamento coadyuvante puede no sólo aliviar el dolor, sino también abarcar una dimensión de bienestar que el narcótico únicamente
no hubiera conseguido.
Típicamente, la acción de los fármacos
coadyuvantes consiste en una de estas dos:
potencian los efectos de los analgésicos narcóticos o no narcóticos o tienen propiedades
analgésicas por sí mismos.
Las posibles limitaciones de los analgésicos
coadyuvantes son:
—Los resultados son impredecibles.
—Los miembros del equipo de salud tienen
poca información sobre el uso de estos fármacos y sobre los llamados “potenciadores” de la
analgesia narcótica.
—Todos tienen el potencial de causar efectos
secundarios indeseables.
—El alivio del dolor no siempre es inmediato, y el pleno efecto de alguno de estos medicamentos puede no producirse hasta pasados
varios días o semanas.
—En ocasiones el paciente no sigue el horario prescrito de la medicación porque el alivio
no es inmediato o no ha comprendido por qué
se prescribe.
—Muchos coanalgésicos se denominan
tranquilizantes o antidepresivos, y esto puede
147
Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor
hacer que el paciente crea que no se valora su
dolor y que está empezando a ser tratado sólo
para la ansiedad o la depresión.
ANTIDEPRESIVOS
La depresión puede afectar la capacidad de
la persona para controlar el dolor. La imagen
clínica de la depresión consiste en insomnio,
anorexia, fatiga y pérdida de peso, entre otros.
En la persona con cáncer u otra enfermedad
prolongada éstos pueden ser signos de dolor
o de la propia enfermedad. Por tanto, la identificación de la depresión debe depender de
los síntomas psicológicos, como sensación de
tristeza, ansiedad, desesperanza, inutilidad,
sentimiento de culpa, pérdida de autoestima y
pensamientos de “desear la muerte”.
La diferenciación entre la causa y el efecto en
el ciclo de dolor-depresión-insomnio-ansiedad
es difícil. Lo más importante es la valoración rápida de la presencia de este ciclo, de forma que
pueda iniciarse un tratamiento activo.
ABORDAJE TERAPÉUTICO
La depresión es un síndrome que tiene manifestación clínica no sólo en pacientes con
dolor crónico sino también en dolor agudo
(dolor postoperatorio) diferente del abatimiento, la tristeza normal, presentando:
—Un patrón de sintomatología relativamente estable que puede ser identificado.
—Dependiente de alteraciones funcionales
ligadas al sistema límbico.
—Mediatizadas por las distorsiones de la
neurotransmisión.
148
En algunos pacientes los factores genéticos
parecen claramente determinantes y las variables ambientales poco relevantes. Éstos tienden a repetir el cuadro clínico depresivo de
forma bastante automática, generalmente cíclica, a lo largo del padecimiento de dolor crónico. En otros enfermos, sin embargo, los desencadenantes ambientales quedan bastante
claros y quizás no haya datos para afirmar el
componente genético o familiar.
Todas las medidas terapéuticas empleadas
en la depresión intentan controlar la situación
clínica mediante la modificación de los factores
que la determinan. Dado que en todas las depresiones existen componentes biológicos y
psicológicos, no hay subgrupos delimitados
que sean susceptibles de ser tratados exclusivamente con psicoterapia o exclusivamente
con fármacos ATD. Existen evidencias de que
un grupo importante de estas depresiones,
responden bien a los ATD (70-80%), pero incluso en éstas deben aplicarse medidas psicoterapéuticas.
Es frecuente que el tratamiento ATD falle
porque no se ha cuidado el aspecto psicológico del paciente, por ejemplo cuando éste se
culpabiliza de su situación y el médico no se da
cuenta de ello o no trata de corregir esta falsa
creencia. Inversamente, muchos síndromes depresivos de carácter reactivo o situacional no
parecen responder a la psicoterapia cuando se
emplean de forma exclusiva y, sin embargo,
responden bien cuando se suma un tratamiento farmacológico. Un error, excesivamente extendido, es el de pensar que las medidas terapéuticas (psicoterapia, farmacoterapia) son
excluyentes. En ningún caso debe dejarse de
hacer psicoterapia, siendo importante dedicar
tiempo y atención al enfermo, así como escucharlo sin prisas. A su vez, en la mayoría de las
ocasiones, junto a esta psicoterapia habrá que
administrar antidepresivos.
Unidad Didáctica 3. Capítulo 3. Fármacos coanalgésicos y coadyuvantes
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
Hoy en día, el tratamiento ATD es uno de los
más eficaces y seguros dentro de la psicofarmacología del dolor, en depresiones secundarias a otra patología médica (cáncer, neuralgias) o psiquiátrica (enfermedad de Parkinson,
anorexia nerviosa, depresiones farmacógenas),
también son útiles cuando se emplean conjuntamente con la corrección del factor orgánico
o el dolor que éste origina, sobre todo, cuando constituyen un cuadro de depresión mayor.
También responden al tratamiento ATD las depresiones enmascaradas, donde predomina
una sintomatología física (cefaleas, algias), en
ocasiones de larga evolución.
La historia de la terapéutica con ATD se resume brevemente en 3 etapas:
1. A finales de los años 50 se descubre que
un análogo estructural de la isoniazida, la
iproniazida poseía efectos activadores y
ATD notables, y que los pacientes tuberculosos que la recibían mejoraban en su
tono vital. Se comprobó que la iproniazida era un inhibidor de la monoaminoxidasa (MAO), y a partir de aquí se elaboraron nuevos inhibidores de la MAO,
hidrazínicos y no hidrazínicos, que fueron
el fundamento del tratamiento farmacológico de las depresiones.
2. Simultáneamente se descubrió que una
sustancia que se estaba ensayando como
antipsicótico, la imipramina, poseía efectos ATDs. Estos efectos parecieron desde
el primer momento superiores a los de
los IMAOs. Asimismo, su uso parecía menos complicado, en función de menor
cantidad de efectos secundarios. Es probable que el entusiasmo por las nuevas
moléculas hiciera cargar las tintas en los
efectos adversos y reacciones indeseables
(reacciones hipertensivas por interacción
con la tiramina de ciertos alimentos) que
se habían observado en los IMAOs. Se
fueron desarrollando nuevos componentes tricíclicos parecidos a la imipramina,
con la esperanza de igualar o mejorar su
efecto ATD, con disminución al máximo
de los efectos secundarios generalmente
anticolinérgicos.
3. Una tercera etapa, que se solapa con la
anterior, lleva a la creación de los denominados nuevos ATD, que pertenecen a
estructuras químicas muy diferentes y
que ponen en juego, asimismo, distintos
mecanismos de acción. Lo que se ha
perseguido en esta tercera etapa es, obviamente, el mejorar la acción antidepresiva y evitar al máximo los efectos secundarios (Tabla 1).
Antidepresivos tricíclicos
Son metabolizados en el hígado por desmetilación, oxidación e hidroxilación aromática. Sus metabolitos, también activos como
ATDs, generalmente, se conjugan con las
proteínas plasmáticas. La vida media varía,
yendo desde 8 horas (imipramina) a 35 horas
(amitriptilina), aunque incluso con el mismo
fármaco aparecen oscilaciones de esta vida
media.
Los niveles plasmáticos que se obtienen,
después de una dosis fija de un mismo ATD
tricíclico, no son constantes y la relación entre dichos niveles y la respuesta terapéutica
no está del todo aclarada, siendo uno de los
terrenos más fructíferos en la investigación
actual. Muchos trabajos van a favor de unos
niveles plasmáticos óptimos, para una buena
149
Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor
ANTIDEPRESIVOS MÁS COMUNES COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA
Familia farmacológica
Principio activo
Nombre comercial
Bicíclicos
Trazodona
Deprax
Tricíclicos
Amineptina
Amitriptilina
Amoxapina
Clorimipramina
Doxepina
Imiprina
Imipraminóxido
Lofepramina
Nortriptilina
Trimipramina
Survector*
Tryptizol
Demolox*
Anafranil
Inequan*
Tofranil
Imiprex*
Deftan*
Martimil, Paxtibi*
Surmontil*
Tetracíclicos
Pirindol
Maprotilina
Mianserina
Lifril*
Ludiomil
Lantanon
Inhibidores recaptación serotonina
Fluoxetina
Fluvoxamina
Paroxetina
Sertralina
Citalopram
Prozac, Adofen
Dumirox
Seroxat
Besitran
Seropram, Prisdal
Precursores de la serotonina
Oxitriptan
Cincofarm
Rimas
Moclobemida
Manerix*
Inhibidores recaptación
serotonina y noradrenalina
Venlafaxina
Vandral
Otros
Viloxacina
Vivarint*
*Baja o nula aplicación en la actualidad.
Tabla 1.
150
Unidad Didáctica 3. Capítulo 3. Fármacos coanalgésicos y coadyuvantes
respuesta clínica, con la nortriptilina varia entre 50/150 µg/100/ml. Niveles por encima o
por debajo de esta franja no serían efectivos,
existiendo lo que se ha dado en llamar una
ventana terapéutica. Con la imipramina no
ocurriría lo mismo, la buena respuesta terapéutica aparece alrededor de 150 µg/100/ml,
pero la relación entre nivel plasmático y respuesta terapéutica sería lineal; valores por debajo de esa cifra serían inefectivos, pero por
encima de 160 µg/100/ml aumentaría la eficacia.
Es importante recalcar las grandes variaciones individuales en este terreno, de tal forma
que factores como edad, sexo, peso, dieta, pH
urinario, tabaco, clase de dolor, sin contar la
utilización simultánea de otros fármacos, pueden influir en forma de grandes oscilaciones
de los niveles plasmáticos. Ello hace comprensible la dificultad para estandarizar definitivamente un método de dosificación plasmática
en relación directa con la eficacia terapéutica.
Así, en pacientes de edad avanzada, cáncer terminal o en depresiones, que no responden a
las dosis habituales de ATD tricíclicos, se aconseja la determinación de niveles plasmáticos,
que laboratorios bien equipados pueden proporcionar.
La excreción de tricíclicos es rápida y se
efectúa en su mayor parte por la orina. No se
ha demostrado que la vía endovenosa de estos fármacos sea superior a la oral en eficacia terapéutica para liberar su componente
activo.
frecuente. Parece que existe una predisposición
individual a la acetilación, así, son los pacientes
catalogados de “acetiladores lentos” los que
con más frecuencia pueden sufrir problemas de
toxicidad farmacológica. La irreversibilidad
para recuperar las MAO inhibidas, hace que
deban pasar semanas antes de ser sustituidas
por otras de nueva síntesis. Durante este tiempo la posibilidad de interaccionar con otros fármacos sigue persistiendo, por ello, se hace
aconsejable esperar unas tres semanas, tras interrumpir el tratamiento con IMAOs, antes de
administrar ATD tricíclicos. Estos fármacos se
eliminan casi por completo por el riñón en forma de metabolitos. No tiene una indicación importante en el tratamiento del dolor.
Otros antidepresivos no tricíclicosno IMAOs
Dado que este grupo es muy heterogéneo,
como ya se ha indicado, no existe una farmacocinética común, por lo que es recomendable el conocimiento de los datos básicos de
cada uno de estos fármacos por separado.
Debe hacerse mención de las interacciones
nocivas que los ATD pueden tener con otros
fármacos por:
1. Inhibición o inducción del metabolismo,
microsomial hepático.
2. Alteración de la fijación a las proteínas
plasmáticas.
IMAOs
3. Alteración de la fijación a los receptores
tisulares.
Son bien absorbidos por vía oral. Las hidrazidas se hidrolizan para liberar su componente
activo. La acetilación es una biotransformación
4. Interferencia de distribución en los lugares de los receptores activos.
5. Favorecimiento o retraso de la excreción.
151
Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor
NORMAS GENERALES DE TRATAMIENTO
CON ANTIDEPRESIVOS
1ª. Elección del antidepresivo: no existen criterios definidos acerca del ATD que idealmente debería prescribirse en una situación concreta. La mayoría de las veces el clínico tiende
a seguir su propia experiencia, lo que tiene la
ventaja de que, con el tiempo, va familiarizándose con el uso de determinados grupos de
fármacos, pero también el inconveniente de
disminuir las posibilidades reales de actuación.
Muchos algólogos prefieren acostumbrarse al
uso de unos pocos ATD, enviando al paciente
al psiquiatra cuando se muestra refractario. Sin
embargo, dada la frecuencia de la depresión,
cada día será más conveniente que el médico
no especialista se familiarice con su tratamiento. En la práctica las dos variables que se utilizan a la hora de elección son:
—Antecedentes de buena respuesta terapéutica a este fármaco o grupo de fármacos
en el mismo paciente o en familiares de primer
grado.
—Limitaciones debidas a los efectos secundarios.
A título orientativo pueden tenerse en cuenta las indicaciones siguientes:
IMAOs: Cuando el paciente o un familiar de
primer grado ha obtenido una buena respuesta con IMAOs, en situación clínica similar,
constituye una buena indicación de su prescripción, con probabilidad de buena respuesta.
En los trastornos generados por dolor crónico, los IMAOs parece que no mejoran los resultados obtenidos con otros ATD, aunque en
algunos casos de “depresiones resistentes” a
otros ATD están recomendados.
152
Tricíclicos: generalmente se puede empezar
con dosis mínimas 24 horas, pueden administrarse en 3 tomas diarias o en una sola toma
cuando se trate de compuestos de acción prolongada. La dosis “ideal” mínima para una buena respuesta clínica se sitúa en 150 mg/24 horas. Ésta puede conseguirse al cabo de una
semana de iniciado el tratamiento. Una vez alcanzada, se observarán los posibles efectos
secundarios, y si no aparecen o son soportables, se seguirá 2/3 semanas con esta dosificación de mantenimiento. Si al cabo de este tiempo no se ha apreciado ningún tipo de
respuesta terapéutica, está indicado aumentar
la dosis hasta 300 mg/24 horas. Si al cabo de
6 semanas no se aprecia mejoría, nos encontramos frente a una depresión resistente al tricíclico.
Sin embargo, antes de catalogar la depresión como resistente, puede efectuarse un último intento. Se trata de cambiar de ATD, en
función de sus hipotéticas afinidades por uno
u otro sistema neurotransmisor. Así, si se ha
tratado al paciente con un ATD de acción noradrenérgica, deberá repetirse el intento con
otro de acción serotoninérgica o viceversa. En
el cambio no es necesario observar la pauta de
dosificación progresiva, y puede pasarse en
forma rápida a una dosis equivalente del segundo fármaco elegido (Tabla 2).
No IMAOs-no tricíclicos: fármacos de más
moderna síntesis, elaborados con el afán de
hallar sustancias con buena eficacia antidepresiva, al menos igual a los tricíclicos, pero con
menos efectos secundarios. Con la maprotilina
las dosis iniciales medias son muy similares a
las de los tricíclicos. La mianserina se inicia a
dosis de 20-30 mg/día hasta llegar a 60-90
mg/día. La viloxacina se inicia con dosis de
100-200 mg/día hasta llegar a 200-400 mg/24
horas.
Unidad Didáctica 3. Capítulo 3. Fármacos coanalgésicos y coadyuvantes
ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS. DOSIFICACIÓN
Fármaco
Dosis inicial
Dosis de mantenimiento
Imipramina
10-25 mg/día
150-300* mg/día
Amitriptilina
10-25 mg/día
150-300* mg/día
Clomipramina
10-25 mg/día
150-300* mg/día
Desipramina
25-50 mg/día
100-250* mg/día
Nortriptilina
25-50 mg/día
100-250* mg/día
Doxepina
50-75 mg/día
150-300* mg/día
Protriptilina
5-15 mg/día
20-60*
mg/día
* Las dosis más elevadas indicadas en la dosificación de mantenimiento no son habituales.
Sólo deben utilizarse en pacientes que no han respondido durante 3-4 semanas a dosis medias inferiores.
Tabla 2.
Tricíclicos y no tricíclicos: los antecedentes
personales o familiares, de buena respuesta a
un determinado ATD, aconsejan repetir el fármaco en un nuevo episodio y numerosos trabajos apoyan la idea de que son los fármacos
de primera elección en depresiones por dolor
crónico. Así, la pérdida de apetito, pérdida de
peso, insomnio medio o tardío, despertar precoz y empeoramiento matutino hacen elegir a
los antidepresivos no IMAOs como primer
agente.
Dentro del grupo de los tricíclicos, algunos
autores considerar fármacos de primera elección a las aminas terciarias (imipramina y amitriptilina), que aunque tienen más efectos anticolinérgicos que las secundarias (desipramina,
nortriptilina, protiptilina) serían más eficaces.
Dado que las aminas terciarias tienen mayor
afinidad serotoninérgica y las secundarias noradrenérgica, el criterio de elegir una amina ter-
ciaria, como primer fármaco, tendrá la ventaja
de asegurar la presencia en el organismo de
una doble acción.
La clomipramina y la amitriptilina tienen un
efecto sedativo asociado a su propia acción farmacológica, y algunos autores recomiendan
emplear estos tricíclicos como fármacos de primera elección en las depresiones, en pacientes
con dolor agudo recurrente de origen neoplásico. Se tratará de aprovechar terapéuticamente
en un individuo un efecto asociado del fármaco
(no un efecto secundario no deseable). Sin embargo, esa misma sedación, necesaria en algunas ocasiones, podrá conseguirse administrando conjuntamente ansiolíticos (depresión
ansiosa) o neurolépticos (clorpromazina o levopromazina) en depresión con agitación. Tanto
los ansiolíticos como los neurolépticos podrán
retirarse progresivamente cuando se consiga la
sedación al cabo de una o dos semanas.
153
Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor
2ª. Inicio del tratamiento y mantenimiento
del mismo: los tricíclicos requieren iniciar el
tratamiento con una dosis relativamente baja y
aumentar progresivamente esta dosis inicial,
hasta alcanzar al cabo de una semana la dosis
terapéutica. Otros ATD, llamados también de
“segunda generación”, no requieren indispensablemente esta pauta progresiva.
Así como la aparición del cuadro depresivo
es gradual, también suele ser progresiva la
desaparición de la sintomatología, y algunos
rasgos clínicos mejoran antes que otros. Los
“síntomas objetivos” (pérdida de apetito, retardo motor) suelen ser los primeros en aparecer y resolverse, es un momento delicado,
ya que persistiendo la ideación depresiva,
puede mejorar la inhibición; el paciente tiene
entonces las “fuerzas” que le faltaban para
suicidarse.
Por ser el más conocido del grupo de los
IMAOs, y del que se dispone mayor cantidad
de trabajos controlados, se escoge la fenelzina
como prototipo. Inicialmente se venían administrando alrededor de 45 mg/día, pero parece
que deben prescribirse dosis más altas, ya que
se ha comprobado que una inhibición de más
del 80% de la MAO plaquetaria, sólo se consigue con dosis de alrededor de 60 mg/día.
La dosis inicial de fenelzina es de 15-30
mg/día, aumentándose hasta 60 mg/día en 34 días, y esperando 3-4 semanas. Si no aparece ningún signo de mejoría, se aumenta hasta
75-90 mg/día, y de persistir la sintomatología
en 6 semanas se puede considerar el cuadro
depresivo “resistente a los IMAOs” (Tabla 3).
Con nomifensin el tratamiento se inicia administrando 75-150 mg/día, según la gravedad
y características del cuadro depresivo, pudiéndose llegar, en caso necesario, hasta una dosis
total de 300 mg/día.
Por carecer prácticamente de acción anticolinérgica, no es necesario seguir una pauta de
dosificación progresiva. En estos fármacos siguen siendo válidas las mismas observaciones,
en cuanto a duración de tratamiento y mantenimiento de la dosis, que se hicieron con respecto a los tricíclicos (Tabla 4).
3ª. Disminución de la dosificación y retirada
del fármaco: una vez se ha logrado el control
de la sintomatología, deben mantenerse los
ATD por espacio de 3 a 6 meses. Una parte im-
ANTIDEPRESIVOS IMAOs. DOSIFICACIÓN
Fármaco
Fenelzina
Nialamida
Iproniazida
Dosis inicial
15-30 mg/día
25-50 mg/día
25 mg/día
Dosis de mantenimiento
45-90 * mg/día
100-200* mg/día
100-150* mg/día
* Las dosis más elevadas indicadas en la dosificación de mantenimiento no son habituales.
Sólo deben utilizarse en pacientes que no han respondido durante 3-4 semanas a dosis medias inferiores.
Tabla 3.
154
Unidad Didáctica 3. Capítulo 3. Fármacos coanalgésicos y coadyuvantes
NO IMAOs Y NO ANTIDEPRESIVOS. DOSIFICACIÓN
Fármaco
Nomifensin
Viloxacina
Mianserina
Maprotilina
Dosis inicial
75-150 mg/día
20-30 mg/día
150-300* mg/día
60-90 * mg/día
Dosis de mantenimiento
150-200 mg/día
50-75 mg/día
200-400* mg/día
150-300* mg/día
* Las dosis más elevadas indicadas en la dosificación de mantenimiento no son habituales.
Sólo deben utilizarse en pacientes que no han respondido durante 3-4 semanas a dosis medias inferiores.
Tabla 4.
portante de los fracasos es debida a un mantenimiento corto en el tiempo del ATD, y a una
retirada brusca. La supresión debe ser progresiva para que no aparezcan fenómenos de rebote. Así, deberían bajarse las dosis a un ritmo
de 25-50 mg/semana. En esta etapa muchos
enfermos temen volver a encontrarse mal, se
les ha de dar seguridad en la eficacia del tratamiento.
4ª. Control y manejo de los efectos secundarios. Quizá la principal razón por la que los pacientes con dolor y tratamiento con ATD abandonan o disminuyen la medicación es la
aparición de efectos secundarios indeseables.
Éstos se presentan durante el tratamiento
con la mayoría de los ATD. En ocasiones, son
simplemente molestos y no revisten importancia clínica, en otras, son importantes para
la salud y la propia vida del paciente. El médico debe acostumbrarse a su manejo y prevención. Muchas veces el efecto es soportable
para el enfermo, a condición de que se le haya
advertido sobre su posible aparición y se le
haya quitado importancia. Una exploración
general será suficiente para tener una idea del
estado físico previo. Esta exploración sirve
también para saber si los signos y síntomas
que se observarán después bajo el tratamiento ya estaban presentes con anterioridad, a
veces formando parte del propio cuadro depresivo. No es infrecuente que el paciente con
dolor crónico se queje de sequedad de boca o
disminución de la libido, ambas pueden aparecer debidas a los fármacos ATD, es obvio la
importancia de conocer si previamente ya
existían (Tabla 5).
También hay que recordar que los ATD tricíclicos pueden desencadenar crisis maníacas
(elevación del ánimo con exageración e hiperactividad) en pacientes bipolares, que tienden
a pasar rápidamente de un extremo a otro de
su afectividad (“cicladores rápidos”). Si esto
aparece se remite al especialista para control y
probablemente comienzo de tratamiento con
carbonato de litio. Pueden agravarse los signos
positivos de una esquizofrenia (delirio, alucinaciones). Es recomendable que se abstenga
de recetar ATD, canalizando al paciente al especialista si aparece una depresión secundaria.
La acción sobre el feto no está aclarada, habiéndose considerado que existe un potencial
155
Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor
EFECTOS SECUNDARIOS
DE LOS ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS
Vegetativos
Sequedad de boca
Estreñimiento, íleo paralítico
Palpitaciones (taquicardia)
Sudoración
Sofocaciones
Visión borrosa (alteraciones en la acomodación,
midriasis)
Hipotensión ortostática (mareos, inestabilidad, vértigos)
Disuria, retención urinaria (agravamiento de síndromes prostáticos)
Alteraciones en la eyaculación, anorgasmia
Agravamiento de un glaucoma de ángulo agudo
Centrales
Temblor
Precipitación de episodios psicóticos (manía, esquizofrenia)
Síndrome anticolinérgico central (delirium atropínico)
Crisis convulsivas (disminución del umbral convulsivógeno)
Neuroendocrinos
Síndrome de amenorrea-galactorrea
Descenso de la libido
Incremento de peso
Cardiovasculares
Alteraciones en el ECG
Aplanamiento onda T
Alargamiento segmento ST
Ensanchamiento complejo QRS
Retardo de la velocidad de conducción
Arritmias, bloqueos, taquicardia sinusal
Vegetativos
Exantema cutáneo
Tabla 5.
156
dismorfogenético de los tricíclicos. Deben administrarse con precaución en el embarazo y
es recomendable que no se prescriban durante los tres primeros meses. También se han
descrito alteraciones en el lactante, debidas al
paso de ATD a la leche materna. Es recomendable la lactancia artificial si la madre debe ser
tratada por una depresión puerperal, o por depresión previa.
Aunque no ha quedado bien aclarado el
mecanismo, es posible que si se suprimen
bruscamente los ATD, se produzcan reacciones de “rebote”, como náuseas, malestar, trastornos gástricos y trastornos del sueño. Hay
que retirar el fármaco de forma paulatina, siendo recomendable que el paciente se mantenga
con dosis bajas durante un par de semanas.
Recordar la importancia del efecto psicológico,
puesto que muchos pacientes temen que al retirar el fármaco volverá la depresión.
Los IMAOs presentan en general similares
efectos secundarios. Sin embargo, las diferencias de manejo de éstos con los tricíclicos o
con los “nuevos antidepresivos” han hecho que
los IMAOs sean considerados por muchos clínicos como los ATD de tercera elección. No
obstante, algunos clínicos siguen utilizándolos
de forma rutinaria, pero es probable que se
hayan familiarizado con ellos y controlen bien
los efectos secundarios.
La viloxacina tiene escasos efectos anticolinérgicos. La maprotilina es similar en efectos
secundarios a la mayoría de tricíclicos y se ha
informado de la aparición de crisis convulsivas, en personas predispuestas. La mianserina
tiene un perfil sedativo y pocos efectos cardiovasculares. El trazodone y la zimelidina son
serotoninérgicos de escasa acción anticolinérgica. El L-triptófano es un aminoácido sin
acción anticolinérgica, que puede producir
náuseas y otros trastornos digestivos desde el
comienzo del tratamiento.
Unidad Didáctica 3. Capítulo 3. Fármacos coanalgésicos y coadyuvantes
A los esquemas anteriores hay que añadir,
en los pacientes con mal estado general (dolor
agudo recurrente de origen neoplásico) y con
antecedentes de problemas clínicos, similares a
los que el propio tratamiento ATD puede originar, el screening completo: exploración general, ECG, hemograma y búsqueda de signos referentes a: glaucoma de ángulo estrecho,
hipertrofia prostática, cardiopatía, hepatopatía
y antecedentes convulsivos.
La presencia de un efecto secundario de repercusión clínica implica:
—Intentar valorarlo y controlarlo con las
medidas correspondientes.
—Si lo anterior no es posible se impone el
cambio de ATD, pasando a fármacos de escasa o nula acción anticolinérgica.
5ª. Vigilancia del cumplimiento de las indicaciones médicas. Instrucciones al paciente y a los
familiares ya que un porcentaje muy elevado
de pacientes no sigue correctamente las instrucciones y abandona la medicación o se autodosifica, por considerar que no es un fármaco que les produzca un efecto antiálgico.
En el tratamiento de las depresiones, la vigilancia del cumplimiento de la prescripción médica cobra un valor superior a cualquier otra
patología. Cinco son las características que
obligan a asegurarse el cumplimiento:
1. La propia alteración depresiva, que tiende
a ser de curso fásico con comienzos, períodos más o menos severos, y remisión
progresiva, todo ello en un espacio de varias semanas o meses. Muchas personas
esperan resolver la situación en pocos
días y ante el fracaso de esta expectativa,
abandonan el tratamiento.
2. La creencia extendida de que lo importante en el tratamiento del dolor son los
analgésicos. A veces, es el propio paciente y los familiares los que mantienen la
idea y tienden a infravalorar el uso de
otros fármacos.
3. La creencia de algunos enfermos con dolor crónico de que su curación no es posible, que nadie les puede ayudar y que
no tienen solución, incluso pueden surgir
ideas delirantes depresivas de la tríada hipocondria, culpa y ruina.
4. La latencia bioclínica de los ATDs es de
unas dos semanas hasta que la sintomatología empieza a remitir. Muchos pacientes tienen la dificultad en aceptar que durante este periodo seguirán deprimidos.
5. La probable presencia de efectos secundarios anticolinérgicos, hace incómodo el
tratamiento en sus comienzos. Si no existe una buena información a pacientes y
familiares, creen que se trata de fármacos
“fuertes” y dañinos.
En la práctica, el cumplimiento de la prescripción del paciente aumenta si se le entrega
información escrita con las normas a seguir y
los efectos que pueden presentársele debidos
al tratamiento (Tabla 6).
ANTIDEPRESIVOS Y TRATAMIENTO DEL
DOLOR
Los ATD han sido repetidas veces utilizados
en el tratamiento de diversos tipos de dolor
crónico que no respondieron a las terapéuticas
habituales. Así Davis y cols. trataron a varios
enfermos afectos de dolor crónico debido a
157
Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor
INSTRUCCIONES AL PACIENTE Y FAMILIARES
ANTE EL TRATAMIENTO CON ANTIDEPRESIVOS
1. Los medicamentos que va a tomar le pueden producir algunas molestias, sobre todo durante los primeros días. Es probable que tenga sequedad de boca, sensación de mareo, somnolencia o estreñimiento, no obstante, estas molestias no disminuyen el efecto beneficioso del tratamiento. Algunas
personas son más sensibles que otras a tales efectos, que paulatinamente irán desapareciendo.
2. Hasta que no pasen unos 10-15 días, no puede decirse realmente que los medicamentos están haciendo efecto, por lo que no debe dejar de tomarlos prematuramente. A partir de estos 10-15
días, se irá encontrando mejor poco a poco. Quizá mejore antes en algunos aspectos que en otros,
y notará que empieza a dormir mejor o que se encuentra algo más activo. Eso es buena señal.
Después la mejoría será más rápida.
3. Las dosis que debe tomar, y las horas en que debe hacerlo, han sido pensadas concretamente para
no aumentar la dosis de la medicación por su cuenta, pensando que acelerará la mejoría. Tampoco
la disminuirá si se empieza a encontrar mejor, o duerme ya bien. Consúltenos las dudas que tenga
o los problemas que puedan surgir, pero no modifique la pauta de medicación que se le ha indicado.
4. Si durante los primeros días se encuentra excesivamente somnoliento, podría ser útil que se quedara
en cama durante 2 o 3 días, siempre que le sea posible. Después, al ir desapareciendo esa somnolencia, se encontrará con más ánimos y fuerzas para realizar su vida normal.
5. Ya le hemos indicado que tardará 1 o 2 semanas en empezar a encontrarse mejor en todos los aspectos. De momento, hasta que eso ocurra, no le pedimos que haga ningún esfuerzo especial
aparte de tomarse la medicación. Nosotros sabemos que está poniendo de su parte todo lo posible
para mejorar y curarse, pero, precisamente porque está enfermo, esas fuerzas le fallan. Sabemos
que no está así porque quiere. Hasta que no se encuentre algo mejor, no se preocupe, confíe en el
tratamiento y no se culpabilice por estar así, ya que no depende de su voluntad. En el momento en
que empiece a encontrarse mejor, entonces es necesario que ponga de su parte todo lo posible, saliendo de casa, no quedándose demasiado tiempo en la cama, distrayéndose lo posible, haciendo
ejercicio, ayudando en las tareas domésticas o encargándose de ellas, haciendo un esfuerzo por
volver a leer los periódicos o ver la TV, si esa era su costumbre, etc. Entonces comprobará que esos
esfuerzos son útiles, y se sentirá partícipe activo de los progresos del tratamiento.
6. Muchas personas no han pasado por esta alteración y no comprenden que se trata de una enfermedad, por lo que pueden pensar que los medicamentos no sirven demasiado, y que es el enfermo
el que debe poner de su parte. No le extrañe si le dicen que está tomando demasiada medicación
o que ésta no es buena para el organismo. No debe hacer caso, y debe confiar en su médico y en
el tratamiento indicado. Es muy diferente ver las cosas desde fuera que sufrirlas desde dentro. Sólo
usted sabe realmente que su abatimiento es anormal y no depende de su voluntad.
Tabla 6.
158
Unidad Didáctica 3. Capítulo 3. Fármacos coanalgésicos y coadyuvantes
INSTRUCCIONES AL PACIENTE Y FAMILIARES
ANTE EL TRATAMIENTO CON ANTIDEPRESIVOS (continuación)
7. Mientras esté en tratamiento no debe beber alcohol, ni siquiera las bebidas alcohólicas de baja graduación como el vino de mesa. La mezcla de alcohol con la medicación le podría sentar mal.
8. No suprima el tratamiento si por cualquier razón debe añadir alguna otra medicación, por una gripe, una infección, etc. El tratamiento es compatible con antibióticos, aspirinas u otros medicamentos que le han administrado para el tratamiento del dolor. De todas formas, si otro médico le prescribe un tratamiento mientras está tomando éste, consúltenos y le indicaremos lo que debe hacer.
9. Cuando se encuentre bien, todavía deberá tomar medicación por algún tiempo, ya se lo indicaremos en su momento, pero cuente con ello desde ahora. Para entonces, es posible que no tenga
demasiadas molestias de efectos secundarios, de tal forma que no le será difícil el seguir tomando
la medicación durante varias semanas más. Esta medicación no debe suprimirse bruscamente, por
lo que ya se indicará la forma de hacerlo. A pesar de que tenga que tomar medicación durante algún tiempo, no se va a habituar a estas medicinas. Si se hace correctamente, tal como se le indica,
una vez suprimida la medicación se encontrará bien del todo.
10. Consúltenos cualquier duda que tenga. No deje de comentar con nosotros, aunque sea por teléfono, cualquier aspecto del tratamiento sobre el que quiera saber más. Si no nos dice nada, pensaremos que las cosas van bien y que todo se desarrolla según el plan previsto.
La mayor parte de las veces en que este tratamiento falla, es porque no se han seguido correctamente
las instrucciones. Nosotros sabemos que el paciente es el primero en querer curarse y salir de este bache, por lo que también confiamos en que seguirá el tratamiento al pie de la letra.
Tabla 6.
neuropatía periférica diabética con amitriptilina
(75 mg), con buenos resultados en todos ellos,
tras fracasar la terapéutica con fenotiazinas, fenitoína, carbamacepina y vitaminas. En la misma línea están los trabajos realizados por
Castaigne y cols. utilizando clorimipramina (25
a 200 mg/día), para el tratamiento de dolores
en neuropatías periféricas, fundamentalmente
post-herpéticas. Observan una disminución
del dolor espontáneo y provocado, a pesar de
que persisten sensaciones “anormales”.
También Radebold ha usado la clorimipramina
en el tratamiento del dolor crónico en pacien-
tes neurológicos, con mejoría en el 75% de los
casos.
A pesar de los buenos resultados en el tratamiento del dolor en neuropatías periféricas, la
mayoría de las publicaciones hasta la actualidad
se refieren a la utilización de imipramínicos en el
tratamiento del dolor canceroso (Shim y cols.),
destacando los de Daxemuller, Monkemeier y
Steffen. Barjou y Deuschmann, utilizaron imipramina y Adjan emplea clorimipramina. Los
ATD más utilizados para este tipo de dolor han
sido, según Shim y cols., la imipramina y amitriptilina. Probablemente, el efecto analgésico de
159
Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor
los ATD tricíclicos descansa sobre 3 pilares: a)
capacidad para potenciar los analgésicos; b) el
propio efecto ATD (efecto placebo) y c) un efecto analgésico per se (Shimm y cols.).
Potenciación de la analgesia
narcótica
Los imipramínicos puedan prolongar los
efectos de diversas drogas activas sobre el SNC
(Liu y Wang). La desmetilimipramina potencia
la analgesia morfínica (Saarnivara y Mattila) y la
inducida por metadona (Liu y Wang). Similares
resultados se han obtenido frente a morfina y
pentazocina con la administración previa de
clorimipramina (Lee y Spencer) y nomifensina
(González y cols.) así como con amitriptilina y
nortriptilina (Malseed y Goldstein). Los mecanismos por los cuales los ATD aumentan el
efecto analgésico de los opioides no están bien
establecidos. Se atribuye a interacciones: farmacocinéticas y a nivel del SNC.
Efecto antidepresivo y efecto
placebo
El carácter crónico del dolor influye en el desarrollo de alteraciones psicológicas: angustia,
ansiedad y cuadros depresivos, dando lugar a
una depresión exógena o reactiva. El tratamiento con ATD mejora tanto la sintomatología psíquica como la dolorosa. Así, un ensayo clínico
realizado en depresivos con dolor facial o de
cabeza, el tratamiento con fenelzina (15 mg/3-4
veces al día) e imipramina (25-50 mg/3 veces al
día), solas o en asociación, alivió síntomas psiquiátricos y el dolor (Nebb y Lascelles).
Sin embargo, el efecto ATD no debe ser el
único mecanismo por el cual estas sustancias
presentan actividad analgésica, ya que han sido
160
efectivas en cuadros dolorosos que no presentaban sintomatología depresiva (Gastaigne y
cols.). Además, las dosis para tratar el dolor son
menores, según Reuler y cols., que las necesarias para efectos psicoterapéuticos. El autor
achaca la analgesia al bloqueo del círculo vicioso dolor-ansiedad-depresión-dolor.
Hay autores que ven la acción analgésica de
los ATD como un efecto placebo. De hecho,
una revisión realizada por Beecher, en 1.682
pacientes con cuadros dolorosos orgánicos,
reveló que un 35% había experimentado mejoría con un placebo. No obstante, la opinión de
Veylon es que esta hipótesis no es probable, en
base al porcentaje de éxitos conseguidos y a
que el efecto analgésico es sólo evidente en
enfermos afectos de dolores crónicos resistentes a otras terapéuticas. Finalmente, los resultados favorables en cuadros dolorosos tratados con ATD alcanzan un 75% de los casos,
unido a las consideraciones anteriormente expuestas, hace difícil admitir esta hipótesis
(Tourlinhac).
Acción analgésica per se
El mecanismo íntimo de la acción analgésica
de los ATD hay que buscarlo en las modificaciones que estas sustancias producen sobre la
bioquímica de los sistemas centrales de neurotransmisión. Se sabe que la 5-hidroxitriptamina
o serotonina participa en los mecanismos centrales neuromoduladores, responsables de la
reducción del dolor (Messing y Lytle). El aumento de niveles mediante la administración de
triptófano, precursor de esta indolamina, produce efecto analgésico (Mayer y Price). Ya que
los ATD tricíclicos aumentan los niveles de serotonina a nivel sináptico (Sulser y cols.) sería
lógico pensar que éste podría ser responsable
de la analgesia.
Unidad Didáctica 3. Capítulo 3. Fármacos coanalgésicos y coadyuvantes
Por otro lado, parece ser que la serotonina,
cuyos niveles centrales se elevan tras la administración de morfina (Lee y cols.), desempeña
un importante papel en el mecanismo de acción de diversos analgésicos. Así, se ha propuesto que la analgesia morfínica estaría mediada, en parte, por la activación de vías
serotoninérgicas descendentes que bloquean
los impulsos nociceptivos a nivel del asta posterior de la médula (Weil-Fugazza y cols.). Esto
concuerda con resultados obtenidos por
Alamo y cols., según los cuales la administración de paraclorofenilalanina, inhibidor de la
síntesis de serotonina, antagoniza la analgesia
morfínica en el animal de experimentación.
Teniendo presentes todas estas consideraciones, no es difícil explicar que la acción analgésica de los narcóticos se vea potenciada por
la administración de ATD tricíclicos, ya que
puede existir un sinergismo entre las dos con
relación a la activación de las vías serotoninérgicas centrales (Ossipov y cols.).
Por otro lado, los sistemas adrenérgicos
centrales también parecen representar un papel importante en la neuromodulación de la
sensación dolorosa, de tal manera que la acumulación a nivel central de noradrenalina ha
sido asociada con un efecto antinociceptivo
(Mayer y Price). Así, la administración intracerebroventricular de noradrenalina produce un
efecto analgésico en el animal de experimentación (Gardella e Izquierdo), mientras que la administración de metil-paratirosina antagoniza
la acción analgésica de la morfina. Una de las
acciones bioquímicas de los imipramínicos es
el aumento de los niveles sinápticos de noradrenalina, por tanto, esta acción puede jugar
un papel en el desarrollo del efecto analgésico
y/o potenciador de otros analgésicos.
En dolores crónicos el mecanismo estriba
en las modificaciones que los imipramínicos
inducen sobre los sistemas centrales de neuro-
modulación. En cuanto a la potenciación de la
acción analgésica de los opioides parece ser
que, además, intervienen factores de tipo farmacocinético. El efecto placebo, así como una
acción estrictamente antidepresiva, parecen estar descartados.
ANTIDEPRESIVOS ATÍPICOS
A pesar de la efectividad de los compuestos
heterocíclicos en el tratamiento de la depresión, diversos factores han propiciado la búsqueda de nuevos compuestos ATD, para obtener productos con (Tabla 7):
1. Mayor rapidez de acción.
2. Mayor eficacia terapéutica.
3. Menores efectos adversos.
Dentro de los ATD se ha introducido recientemente para el tratamiento de la depresión la venlafaxina. Su mecanismo de acción
consiste en inhibir la recaptación de noradrenalina y serotonina y en menor grado la
dopamina. No presenta actividad sobre los receptores muscarínicos, histamínicos y, α y β
adrenérgicos, lo que da buena tolerancia, presentando pocos efectos adversos.
Es importante recalcar que la acción de estos fármacos parece ser independiente de su
efecto antidepresivo. De hecho, mejoran los
procesos dolorosos a dosis mucho más bajas
de las habitualmente eficaces en trastornos depresivos. Los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina y los inhibidores de recaptación de serotonina y noradrenalina, de
reciente introducción, están mostrando ser casi
tan eficaces como los ATD clásicos en estos
procesos sin la mayoría de los efectos secundarios (Tabla 8).
161
Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor
PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS DE LOS ISRS
Pico plasmático máximo
Fluoxetina
Fluvoxamina
Paroxetina
Sertralina
Citalopram
6-8
2-8
2-8
6-8
2-3
Vida media
1-3 días
15 horas
20 horas
25 horas
36 horas
Metabolitos activos
Norfluoxetina
No
No
Desmetilsertralina
Desmetilcitalopram
Tabla 7.
EFECTO ANALGÉSICO DE ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS FRENTE A ISRS
Sustancia
Zimelidina
Amitriptilina
Fluvoxamina
Desipramina
Moclobemida
Paroxetina
Imipramina
Fluoxetina
Desipramina
Amitriptilina
Fluvoxamina
Dosis (mg/día)
100-300
10–75
225
75
450
40
12-150
12–150
20–40
50
Duración
3 sem.
Dolor
Resultado
Neuralgia postherpética
AMI > ZIM
Inducido
DMI > FVX
DMI > MCB
FVX > MCB
PXT > PLC*
IMI > PLC*
IMI > PXT
AMI = DMI
FXT = PLC*
FVX > AMI
8 sem.
Neuropatía diabética
12 sem.
Neuropatía diabética
12 sem.
Cefalea
PLC= placebo
Tabla 8.
162
Unidad Didáctica 3. Capítulo 3. Fármacos coanalgésicos y coadyuvantes
La fluoxetina y la paroxetina se han estudiado como tratamiento para la neuropatía diabética, con resultados de menor eficacia que los
tricíclicos. La sertralina y la fluvoxamina también se han estudiado como tratamiento de
varios tipos de cefalea, con resultados dispares. Los últimos estudios indican que la venlafaxina tiene efectos analgésicos demostrados,
y algunos como la sertralina, en patologías
concretas abren sólidas líneas de investigación
en cuadros de dolor crónico, como es la fibromialgia (Tabla 9).
Estos fármacos representan un avance sobre
el resto de los ATD en el perfil de efectos colaterales. Carecen de efectos anticolinérgicos e histamínicos. No bloquean los receptores adrenérgicos no provocando hipotensión ortostática.
En general, son más seguros desde el punto de vista cardiovascular, son de baja toxicidad y relativa seguridad en sobredosis. No potencian los efectos del alcohol, sedantes,
fármacos anticolinérgicos e histamínicos. Los
efectos adversos son de tipo gastrointestinal,
náuseas y diarrea, los pacientes pueden presentar un grado variable de efecto estimulante
en forma de incremento de ansiedad, temblor,
insomnio o cefalea. Su cuadro más intenso es
similar al síndrome serotoninérgico.
MEDIDAS PSICOTERAPÉUTICAS EN LA
DEPRESIÓN
No puede hablarse de una psicoterapia, totalmente estructurada, encaminada de forma
estricta al tratamiento de enfermedades que
cursen con dolor y depresión. Sin embargo,
debe tenerse en cuenta un conjunto de medidas psicoterapéuticas básicas, que sumadas a
la farmacoterapia, tienen un efecto de sinergismo o potenciación mutua, cuyo empleo en
unidades de dolor tiene que pasar a ser rutinario. Básicamente debe prestarse apoyo:
—Al paciente y familiares, en sus posibles
sentimientos de culpa e intentando suprimirlos
EFECTO ANALGÉSICO DE DIVERSOS ANTIDEPRESIVOS ISRS
Sustancia
Citalopram
Fluoxetina
Fluoxetina
Fluoxetina
Fluoxetina
Fluoxetina
Fluoxetina
Dosis (mg/día)
Duración
20–40
20-40
20
20-60
20-40
20
8 sem.
4 sem.
3 meses
crónico
3 meses
6 sem.
Dolor
Reumático
Cefalea
Reumático
Miembro fantasma
Diverso
Cefalea
Reumático
Resultado
CTP = PLC*
Analgesia
No analgesia
Analgesia
Analgesia
FXT > PLC*
FXT = PLC*
PLC= placebo
Tabla 9.
163
Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor
en la medida de lo posible. Se debe hacer ver
que sus esfuerzos para salir de la crisis son importantes y necesarios, que el médico cuenta
con que los ponga en práctica y sabe que no
está así por su voluntad. Muchos pacientes depresivos creen que los demás pueden pensar
que no está enfermo, o no está poniendo la
suficiente fuerza de voluntad.
tes de la entidad médica y estar exacerbada
por ésta.
La terapéutica de relajación y las técnicas de
distracción son eficaces en su tratamiento. Si el
dolor está controlado, pero persiste aún la ansiedad, son útiles las benzodiazepinas (BZD),
antipsicóticos, antihistamínicos y ATD.
—La autoimagen y autoestima de estos pacientes suelen estar deterioradas. Por ello, es
importante reforzar aspectos positivos y adaptativos del paciente, es decir, una actitud positiva hacia la curación.
Objetivos generales
—El paciente depresivo con dolor crónico
tiende a aislarse. En una primera etapa del tratamiento, debería ser admitida esta actitud.
Pasados los primeros días, y pensando que la
farmacoterapia empieza a ser clínicamente
efectiva, es el momento de potenciar y propiciar salidas, relaciones sociales y, en suma,
todo aquello que vaya hacia una progresión de
la resolución del cuadro clínico.
ANSIOLÍTICOS
ABORDAJE TERAPÉUTICO
La ansiedad es un síntoma habitual en los
pacientes con dolor. Los esfuerzos para hacerle frente deben centrarse en el alivio del dolor
con analgésicos, cuando se consigue esto,
suele remitir la ansiedad. Los diferentes trastornos de ansiedad, en pacientes con dolor,
suelen ser incapacitantes.
La ansiedad puede ser aguda o crónica. La
ansiedad aguda se relaciona con el tratamiento de la enfermedad subyacente: cirugía, espera del diagnóstico o resultados de las pruebas.
La ansiedad crónica puede haber existido an-
164
Toda terapéutica ansiolítica, debe procurar:
—Devolver al paciente a niveles previos de
funcionamiento adaptativo, normalizando
comportamientos interferidos por la ansiedad.
—Mejorar o reestructurar la autoimagen o
autoestima del paciente, relaciones interpersonales, adaptación y rendimiento sociolaboral.
—Favorecer la aparición de defensas que el
individuo posee y no utiliza por el propio bloqueo del cuadro de ansiedad. Muchos pacientes con dolor saben cómo enfrentarse a determinados conflictos interpersonales, pero son
incapaces de poner en marcha conductas concretas de control de esta situación.
—Aprender mecanismos adaptativos nuevos, enseñarle formas de actuación, facilitar
que el propio paciente pueda cambiar actitudes o comportamientos. Puede postularse que
este “enseñar” o “facilitar el aprender” es en
todo caso terreno del especialista. Las terapéuticas comportamentales pretenden cambiar comportamientos y aprendizajes no
adaptativos, por otros adaptativos. El médico
de la Unidad del Dolor puede estar más capacitado, si conoce a fondo al paciente y su entorno, para proponer conductas o actitudes
alternativas.
Unidad Didáctica 3. Capítulo 3. Fármacos coanalgésicos y coadyuvantes
—Posibilitar que se enfrente al conflicto, estrés, y a sus variables vitales del momento, con
capacidad de dominio de la situación. Muchos
pacientes con esta patología se sienten dominados, indefensos, o impotentes para cambiar
aquellos aspectos concretos que, equivocadamente o no, constituyen la base de su disconfort. La terapéutica no puede modificar este
conjunto de variables externas, pero debe favorecer que cambie una actitud pasiva y fatalista por otra activa de control de la situación.
—Liberarlo de sintomatología incapacitante.
Hay pacientes que focalizan su atención en
síntomas que le preocupan: taquicardias, disnea suspirosa, temblor.
La terapéutica de los trastornos de ansiedad, especialmente la psicofarmacoterapia, no
tiene como misión sustituir las defensas propias del individuo, sino facilitar que éstas se
pongan en marcha cuando están bloqueadas
o interferidas por la propia ansiedad. No tienen tampoco la intención de eliminar el estrés
y el conflicto real del paciente, sino conseguir
que el individuo se enfrente a él.
El médico debe ser cauto en confirmar las
“etiologías” (problemas previos, enfermedad
actual, estrés, exceso de trabajo, conflictos familiares), pero negarlas totalmente y hacer hincapié en el “automatismo” psicofisiológico de
la patología, puede ser vivido de forma negativa, situándolos en una atmósfera de fatalismo
siendo inútil entonces medidas adaptativas
personales.
Instrumentos terapéuticos
Psicofarmacoterapia
La psicofarmacoterapia de los trastornos de
ansiedad es muy variada, porque existen múl-
tiples preparados útiles en el control total o
parcial de los cuadros. Disponemos de un espectro más o menos concreto de psicotropos,
ansiolíticos, capaces de aliviar, o controlar esta
patología.
Barbitúricos: están hoy día totalmente desplazados del tratamiento de los trastornos de
ansiedad (características depresoras). Se habían empleado los de vida media intermedia:
amobarbital y butabarbital, o de vida media
larga: fenobarbital. Existen pacientes que utilizan barbitúricos “habitualmente”, con fines
hipnóticos, que esconden una ansiedad mitigada por el sueño “como defensa”. De interés
a nuestros propósitos, hay que señalar tres
puntos:
—Relevancia de la inducción enzimático-microsomial hepática.
—Tolerancia cruzada con alcohol y BZD.
—Sumación de efectos con las BZD (muerte
por sobredosis).
Propanodioles: antes de la comercialización
de las BZD, el meprobamato y el tibamato eran
los fármacos “antiansiedad” prototipos. Su
efectividad en la reducción del nivel general de
ansiedad está probada, pero es inferior a la de
las BZD. La potencialidad suicida por sobredosificación, es superior. Su uso puede ser considerado no rutinario, indicados como alternativa en refractariedad.
Antihistamínicos: la hidroxicina y la clormezanona han sido utilizados en esta área de patologías, aprovechando la marcada acción sedante central. También se hallan desplazados
por las BZD por su eficacia. La hidroxicina es
utilizada por personas con rasgos ansiosos,
como “sedante” o “hipnótico habitual”.
Neurolépticos: fármacos utilizados en el tratamiento del dolor crónico, la mayoría son
bloqueantes dopaminérgicos, se denominan
165
Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor
también, “antipsicóticos”. A pequeñas dosis,
(1/5 de dosis antipsicótica), se muestran efectivos en el tratamiento de la ansiedad. No deben
ser prescritos de forma rutinaria como “antiansiedad”, por su desplazamiento por las BZD, y
sus reacciones extrapiramidales y disquinesias
tardías. Su “lugar de acción” es central a nivel
del tracto nigroestrial y los circuitos mesolímbico y tuberoinfundibular.
Beta-bloqueadores: Desde los años 60 se
han realizando estudios, especialmente con el
propranolol, para dilucidar el efecto de los
beta-bloqueadores. El máximo beneficio se deriva de su acción bloqueante beta-adrenérgica
periférica con la supresión de síntomas como
taquicardia y temblor. Las dosis son inferiores
a las del tratamiento de la hipertensión.
En la actualidad, su uso debe ser limitado a
casos concretos en los que el paciente presenta gran disconfort por su temblor y/o taquicardia. Aunque el algólogo valore estos síntomas,
esos pacientes pueden “no mejorar”, por su focalizada atención a los síntomas. Su supresión
o control pueden ser beneficiosos, por un mecanismo de feed-back mejorando autoimagen
y autoestima.
Antidepresivos: su uso es tan “clásico”
como repleto de resultados contradictorios.
La efectividad de ciertas moléculas antidepresivas, en cuadros en los que no hay aparentemente componente de depresión, plantea importantes cuestiones teóricas como la
posibilidad de un cierto continuum ansiedaddepresión o en de depresiones enmascaradas. En la práctica, puede resumirse así: la fenelzina y la imipramina son eficaces en el
tratamiento de la recurrencia de las crisis de
ansiedad (70-90% de efectividad respectivamente). Los ISRS se han incorporado al tratamiento de campos concretos de la ansiedad
(fobias, TOC,...). Las BZD por sí mismas no
parecen evitar la recurrencia de estas crisis. Su
166
acción es prioritaria, reduciendo el nivel de
ansiedad generalizada.
Factores específicos y no específicos
del tratamiento
En el tratamiento de los trastornos de ansiedad, intervienen: factores específicos propios
de los instrumentos terapéuticos y factores no
específicos de éstos, que no hay que infravalorar en el dolor crónico. Estos factores influyen
decisivamente en la eficacia del tratamiento
(Tabla10).
BENZODIAZEPINAS
Son los fármacos más eficaces en la reducción del nivel general de ansiedad en el paciente con dolor: mejora de la perfomance del
sujeto, facilita la psicoterapia, posibilita la
puesta en marcha de defensas o recursos del
individuo, paso de una situación pasiva del paciente a una posición más activa de control de
la situación. Su “lugar de acción” está a nivel
central, en íntima relación con las estructuras
del sistema límbico, y puede esperarse:
—Un cambio en la expresión verbal y no verbal de las vivencias y sentimientos de disconfort, inseguridad, nerviosismo y angustia.
—Una adecuación a la perfomance, con me jora de rendimientos más directamente ligados
a él: sueño, motivaciones psicofisiológicas (sexual, alimentación).
—Una disminución o supresión de la sintomatología periférica del cuadro clínico.
El efecto global de este triple vector es una
mejora de las relaciones interpersonales, un
Unidad Didáctica 3. Capítulo 3. Fármacos coanalgésicos y coadyuvantes
FACTORES NO ESPECÍFICOS QUE MEJORAN GLOBALMENTE LOS CUADROS DE ANSIEDAD
Del propio médico
—Relación buena, cálida y afectuosa con el paciente
—El médico se siente confortable
—Actitud positiva y realista hacia la prescripción de psicofármacos
—Expectativas a priori de buen pronóstico
—Resolución del dolor
Del paciente
—Mujer, edad adulta
—Inteligencia normal y/o normal-alta
—Carácter no-débil, indefenso o pobremente estructurado
—Estatus socioeconómico, educacional y ocupacional, medios y altos
—Casado; estatus marital estable
—Etiología subjetiva emocional (vs. somática)
—Expectativas y aspiraciones terapéuticas realistas y adecuadas
—Baja hostilidad verbal
Del cuadro clínico
—Nivel de ansiedad moderado-alto
—Relevancia de las somatizaciones
—Bajo o nulo componente obsesivo-compulsivo
—Bajo o nulo componente depresivo
—Baja o nula disminución de relaciones interpersonales
—Cuadro crónico
—Estrés precipitante plausible o reconocible (cuadro situacional)
—Enfermedad médica estructurada concomitante
—No menopausia o histerectomía
—Tratado por el médico de familia o cabecera
—No tratamientos anteriores con psicofármacos, o escasos y breves
—Antecedentes de buena respuesta a tratamientos similares anteriores
—Sedación mínima o moderada, buena respuesta global, experimentadas en las dos primeras semanas
Tabla 10.
167
Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor
cambio positivo en la autoestima del paciente
al verse liberado de las interferencias ansiosas
y sin tantas limitaciones en su funcionamiento
cotidiano, y finalmente, una mejor disposición
para afrontar la presión estresante ambiental.
Uso de benzodiazepinas
Prescripción y consumo
Existe un aparente abuso y sobreprescripción de las BZD en el mundo occidental. En
1972 el diazepam fue el fármaco más prescrito
en los Estados Unidos como complemento de
la analgesia en las Unidades del Dolor.
Mientras llegaba a esta cota, el fenobarbital, el
meprobamato y otros antiguos tranquilizantes,
fueron descendiendo. Desde los años 70 hasta la actualidad existe una disminución de las
prescripciones de estas sustancias. Además
hay que destacar su posible mal uso, no sólo
por parte de los pacientes, sino de los propios
médicos. Así, se ha podido comprobar una
mala práctica de administrar BZD de forma
ocasional y discontinua. Los expertos coinciden en que no hay una sobreprescripción de
ansiolíticos, aunque sí un uso incontrolado. El
problema está en conocer qué población, de
las Clínicas del dolor, precisa estos fármacos y
cuáles son las variables que condicionan un
posible riesgo de dependencia.
Acciones farmacodinámicas
1. Efecto ansiolítico: es la acción farmacodinámica específica por la que de forma
prioritaria se utilizan. No se han podido
demostrar diferencias sustanciales en
cuanto a potencia de esta acción entre los
diferentes fármacos del grupo, ésta podría
168
explicarse por dosificación o farmacocinética.
2. Acción miorrelajante: sobre la fibra esquelética puede ser tenida en cuenta como
acción terapéutica en cuadros con dolor,
deseada en casos en los que se pretende
disminuir tensión muscular, o como efecto adverso indeseado en otros.
3. Acción anticonvulsiva: la rápida concentración del diazepam en el cerebro, le ha
hecho ser el fármaco de primera elección
en el tratamiento de cuadros con convulsiones, especialmente por vía endovenosa. El clorazepam, otro derivado BZD, ha
sido comercializado de forma exclusiva
en función de este efecto farmacodinámico. El efecto anticonvulsivo de las BZD
tiende a desaparecer tras su uso en las
Unidades de dolor.
4. Acción hipnótica: todos los fármacos de
este grupo tienen acción inductora del
sueño. Ninguno se ha revelado como
reestructurador o corrector de las alteraciones del ritmo del sueño, produciendo
más bien distorsiones del mismo.
5. Acción sobre la memoria: estos fármacos
producen un déficit temporal de la memoria a largo plazo, en forma de amnesia
anterógrada, y cierto déficit en la memoria a corto plazo. Tal acción ha sido
deseada como medicación preanestésica,
teniendo un efecto negativo en la administración a largo plazo.
6. Acción sobre la agresividad y sobre ciertos
aprendizajes: en el animal de experimentación, las BZD se muestran como “antiagresivos” y a la vez inhibidores de la res-
Unidad Didáctica 3. Capítulo 3. Fármacos coanalgésicos y coadyuvantes
puesta de evitación a un estímulo aversivo. No está claro si en el hombre se da un
cierto paralelismo de tal acción. Ello sería
una buena razón para limitar su utilización a períodos de tiempo concretos.
En resumen, puede decirse que el conjunto
de acciones farmacodinámicas puede dividirse
en deseables o no deseables, en función de los
objetivos terapéuticos. En algunos casos puede interesar un efecto ansiolítico y a la vez hipnótico. En otros, un efecto ansiolítico sin la acción inductora de sueño y sin relajación
muscular. Finalmente, puede interesar la obtención de una relajación muscular que disminuya la tensión del paciente. La complicación
técnica real viene dada fundamentalmente por
las diferencias farmacocinéticas (Tabla 11).
Desde el punto de vista práctico pueden
proponerse dos grandes grupos terapéuticos:
1. Benzodiacepinas de absorción y eliminación rápida de compuestos de acción corta, con metabolitos inactivos: temazepam,
lorazepam, oxazepam y triazolam, fundamentalmente. De uso frecuente en dolor.
2. Benzodiacepinas de eliminación lenta de
compuestos de acción prolongada, con
metabolitos activos: clordiazepóxido, clobazam, clonazepam, diazepam, flunitrazepam, flurazepam y nitrazepam, fundamentalmente (los metabolitos del
clonazepam y nitrazepam son inactivos y
por lo tanto excepciones del subgrupo).
Efectos adversos
Junto a lo anterior, hay que destacar los siguientes efectos generalmente considerados
como adversos y no deseados:
—Somnolencia excesiva.
—Sensaciones de “mareo” y “desconexión del
medio ambiente”.
—Cefaleas y pesadez de cabeza matutinas:
con BZD hipnóticas o dosis nocturna.
—Efectos anticolinérgicos: sequedad bucal,
constipación, diarrea o visión borrosa.
—”Reacciones paradójicas”: agitación, confusión, irritabilidad, depresión, insomnio.
—Disminución de la libido.
—Amnesia.
—Ataxia.
—Interferencias con la performance.
En la presentación de estos efectos adversos es significativa en primer lugar la dosificación del fármaco, y en segundo lugar la
idiosincrasia del paciente o su vulnerabilidad
(cáncer o de edad avanzada). El mayor efecto
adverso es la interferencia de las BZD con la
performance del individuo. Se ha podido comprobar que hasta un 20% de los conductores
de vehículos, tras accidentes de tráfico, estaban tomando BZD. Se ha postulado que las
llamadas “nuevas BZD“ o 1,5-benzodiazepinas, fundamentalmente el clobazam, tienen
más ventajas, en la medida en que la interferencia con la performance cognitiva y/o motora es más baja o nula y no ejerce “efectos negativos” sobre la memoria.
Contraindicaciones relativas
Las principales contraindicaciones relativas
de la utilización de estos fármacos para el tratamiento del dolor, son:
1. Los extremos de edad de la población: niños y ancianos.
169
Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor
PROPIEDADES DE LAS BENZODIAZEPINAS
Compuestos
Vida media (horas)
Características
Vida media larga: Long acting
Clordiazepóxido
Diazepam
5-30
Absorción rápida y completa por vía oral dependiente de la edad
20-100
Niños: pico plasmático rápido; edad avanzada: absorción lentificada
Absorción muy irregular vía im (=60% vía
oral). Alta fijación a proteínas plasmáticas.
Extensa biotransformación hepática.
Acumulación del metabolito principal, desmetildiazepam, en "steady-staW', más alta
de 3-4 semanas presente, pues, durante
este tiempo, aun tras haber suprimido la administración
Medazepam
Se transforma en diazepam
Clorazepato
Se transforma en el metabolito del diazepam,
desmetildiazepam
Prazepam
No alcanza la circulación sistémica. Precursor
del desmetildiazepam que alcanza la circulación general, tras la administración de dosis única, más lentamente que proviniendo
del clorazepato
Pinazepam
Pro-desmetildiazepam
Flurazepam
50-100
Comercializado como hipnótico, su metabolito principal tiene una vida media de 50100 horas, por lo que tal extensa biotransformación hace que su farmacocinética no
sea “adecuada” como hipnótico y sí como
ansiolítico. A la 7ª noche de tratamiento se
encuentran concentraciones hemáticas 4-6
veces mayores del metabolito principal que
la primera noche
Flunitrazepam
20-30
Uso como hipnótico
Tabla 11.
170
Unidad Didáctica 3. Capítulo 3. Fármacos coanalgésicos y coadyuvantes
PROPIEDADES DE LAS BENZODIAZEPINAS (continuación)
Compuestos
Vida media (horas)
Clonazepam
24-48
Clobazam
18-50
Vida media intermedia-corta: Short-acting
Nitrazepam
20-30
Bromazepam
10-20
Estazolam
Alprazolam
Temazepam
10-30
6-20
8
Lorazepam
10-15
Oxazepam
4-15-
Vida media ultracorta: Ultra-short acting
Triazolam
2
Características
Comercializado como antiepiléptico, sus dos
metabolitos principales son inactivos
Su metabolito, desmetilclobazam, llega a acumularse en suero hasta 8 veces la concentración
del clobazam, en tratamientos prolongados.
Clasificado farmacocinéticamente como "longacting" se trata de una 1,5 benzodiazepina a diferencia del resto de este grupo. Posible ausencia de efectos adversos de déficit amnésico o
interferencias con performance
Comercializado como hipnótico véase no obstante que su vida media no es muy corta.
Antiguamente indicado en algunas formas de
epilepsia
Compuesto pro-nordiazepam, aunque de vida
media más corta que el resto del subgrupo que
se transforma en nordiazepam o desmetildiazepam
Rápidamente absorbido y eliminado con pico
plasmático en 1h, cumpliría pues los "requerimientos" de un hipnótico "ideal"
Metabolitos inactivos. Excreción urinaria.
Indicación en cirróticos y hepatopatías, así
como en pacientes de edad avanzada. Mayor
posibilidad sin embargo de efectos "rebote" y
acaso de dependencia
Idem al Temazepam en cuanto a las características de su farmacocinética que lo convierten en
hipnótico ideal. El triazolam es por el momento
el hipnótico benzodiazepínico con mejor relación beneficio/ riesgo y efectividad
Midazolam
Tabla 11.
171
Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor
2. Enfermedades neuromusculares: miastenia gravis y la distrofia muscular.
3. Personas expuestas a riesgo potencial:
conductores de vehículos o manipuladores de instrumentos o máquinas de cierto
peligro.
4. Pacientes respiratorios: riesgo de depresión respiratoria.
Diferencias farmacocinéticas
Absorción y distribución: las BZD se absorben rápidamente por vía oral. Se alcanzan picos de niveles plasmáticos entre los 30 y 240
minutos. La biodisponibilidad está en función
de las diferentes vías de administración, de tal
forma que, el diazepam y el clordiazepóxido,
su administración intramuscular produce una
absorción lenta y errática. Por ello, no deberían
administrarse por esta vía.
Este grupo de fármacos tiende a distribuirse
bien en diferentes tejidos, alcanzando concentraciones cerebrales de forma rápida, lo que
constituye el argumento de la indicación de
esta prescripción (de fármaco y vía) en la resolución y control del estatus epiléptico.
Metabolismo y eliminación: al menos pueden diferenciarse tres grupos desde el punto
de vista de su vida media y de los pasos metabólicos. El conocimiento de las diferencias es
básico para su utilización correcta.
Modalidades de dosificación
El efecto de las BZD a nivel central depende
de su concentración en los receptores correspondientes, lo cual implica que la elección de
las BZD debe incluir no sólo el tipo de pro-
172
ducto sino: dosificación, intervalo entre dosis y
vía de administración. Mientras concentraciones elevadas a nivel central pueden implicar
una depresión de los mecanismos de control,
concentraciones demasiado bajas pueden resultar ineficaces terapéuticamente. Lo que justifica la atención a los datos farmacocinéticos.
Importancia en la dosificación de las BZD:
1. Dosis única: debe tenerse en cuenta que la
dosis única se asocia con la rapidez de
comienzo de la acción clínica, como la reducción de la ansiedad. Una absorción
lenta puede disminuir la percepción del
paciente de la atenuación o eliminación
de la ansiedad. Una absorción rápida es
deseable y se utiliza con fines hipnóticos
o en un estado de ansiedad agudo y situacional. Una absorción demasiado rápida puede ser percibida en forma de somnolencia o desconexión. El diazepam y
clorazepato se absorben rápidamente,
por lo que además de ansiolíticos, son
frecuentemente propuestos como hipnóticos.
2. Terapéutica con dosis múltiples: las BZD
con vida media larga se acumulan extensa y lentamente, mientras que las de vida
media corta presentan una acumulación
no extensiva y completada rápidamente.
Debe insistirse en que el efecto del fármaco no se incrementa en proporción directa a la concentración en plasma, en una
terapéutica con dosis múltiple. Factores
como la tolerancia y la adaptación pueden contraponerse o modificar los efectos farmacocinéticos. Un ejemplo de lo
anterior es la “depresión no específica del
sistema nervioso central”. Los pacientes
que experimentan de forma rápida una
sedación «no prevista», en los comienzos
Unidad Didáctica 3. Capítulo 3. Fármacos coanalgésicos y coadyuvantes
mismos del tratamiento con diazepam,
pueden tender a dejar de experimentar
sedación después, a pesar de que se continúe administrando la misma dosificación, y hay evidencia de una acumulación
del fármaco.
Efectos ansiolítico y sedante en
función de la dosis
Un fármaco de esta familia BZD pueda actuar como ansiolítico no sedante o como sedante en función de la dosificación. No está
clara la equivalencia de dosis y efectos entre
los diferentes componentes de este grupo químico. Algunos pacientes responden con sedación a una dosificación teóricamente ajustada
a su situación clínica, mientras que otros no
experimentan tal efecto. Recordar la presencia
de diferencias individuales: personalidad de
base y nivel previo de ansiedad. A mayor intensidad del nivel base de ansiedad, mayor
efecto ansiolítico de las BZD, y los efectos sedantes aparecerían más en pacientes con niveles más bajos.
Interacciones farmacológicas,
grado de seguridad y otros factores
que condicionan la eficacia clínica
global
Las BZD son fármacos de alta seguridad.
Utilizadas a dosis terapéuticas, las modificaciones de parámetros fisiológicos: presión sanguínea, pulso, respiración, peso y ECG son mínimas. El principal riesgo es la excesiva
sedación que puede producirse con dosis elevadas, con lo que la sedación puede ser primer
efecto adverso y finalmente situación de riesgo: conducción de vehículos.
El ejemplo de esta seguridad es la sobredosis en intentos de suicidio. En la mayoría de casos letales está presente otra circunstancia: la
combinación de BZD con otros fármacos o alcohol. Dentro de los primeros hay que señalar,
por su frecuencia, el efecto de sumación de
ATD y BZD. En cualquier situación en la que se
observe una intensa depresión central, y se
postule una BZD como causante, se ha de sospechar la asociación de algún otro fármaco o
de alcohol.
En cuanto a las interacciones (Tabla 12),
debe insistirse en los factores de edad y situación del metabolismo hepático, los dos más
importantes en una posible modulación del
efecto clínico deseado.
Los pacientes ancianos y con mal estado
general tienden a una mayor acumulación de
los fármacos, por un enlentecimiento del metabolismo o de la propia absorción, requieren
una dosificación más baja de BZD de vida media larga. Algunos autores y Unidades del dolor postulan la indicación de tratar sistemáticamente a estos pacientes con BZD de vida
media corta, lo que reduciría el espectro al lorazepam y oxazepam, como ansiolíticos sin acción hipnótica a dosis terapéuticas. Estos sujetos tienen mayor vulnerabilidad a efectos
paradójicos. La mínima acción anticolinérgica,
de estos fármacos, puede desencadenar: confusión, depresión, insomnio, más que en otros
pacientes y debe pensarse en una cuestión de
vulnerabilidad y retirar el fármaco.
En los niños pueden hacerse argumentaciones paralelas. Existen preparados en los que se
propone un uso infantil de derivados BZD. Se
debe ser cauto en su administración, ya que en
estas edades suele haber una mayor contaminación de variables psicológicas que son responsables del comportamiento ansioso.
La situación del metabolismo hepático es
también determinante. En casos de insuficien-
173
Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor
INTERACCIONES DE LAS BENZODIAZEPINAS
Alcohol y depresores del SNC
Depresión SNC. Incremento de los efectos de ambos
Antiácidos
Posible disminución de la velocidad de absorción
Fenitoína
Metabolismo de las benzodiazepinas y cambios en niveles plasmáticos de fenitoína
Aumento de los efectos sedantes
Antidepresivos tricíclicos
Cimetidina
Posible disminución del metabolismo de las benzodiazepinas, excepto con lorazepam y oxazepam (excreción urinaria)
Barbitúricos
Incremento de los efectos de ambos
Tabla 12.
cia, muy especialmente de hepatitis vírica y cirrosis, debe preferirse la prescripción del lorazepam u oxazepam.
Dependencia, fenómenos de rebote,
supresión y tolerancia
La dependencia estricta a BZD es rara, tras
el análisis de los resultados de encuestas en
Unidades de Dolor, se estiman cifras de 1 por
2,5 millones tratamiento /mes.
El estado actual de la cuestión puede resumirse en los siguientes puntos:
1. El riesgo de dependencia es mayor a dosis elevadas, superiores a las indicadas
como terapéuticas y cuando se utilizan
durante un tiempo prolongado. Sería deseable la prescripción de BZD a períodos
de tiempo cortos, ajustados al paciente,
sin un período ideal. El riesgo de dependencia de BZD es inferior al de los barbitúricos. En pacientes dependientes, se en-
174
cuentra: uso, abuso o dependencia de alcohol u otras drogas.
2. Una disminución o supresión brusca de
la concentración disponible de BZD, evidente cuando se utilizan las de vida media
corta con fines ansiolíticos o hipnóticos,
puede producir un efecto de “rebote” o
supresión, caracterizado por un incremento aparente de ansiedad. En una situación de este tipo, se debe valorar:
—Un efecto de “rebote” o supresión real.
—Persistencia de un estado de ansiedad
no suficientemente controlado y que reaparece en el momento en que no hay cobertura
farmacológica adecuada.
—Se trata de un tratamiento del dolor inadecuado.
Si se trata del primer caso, una espera de varias horas o días sería suficiente para comprobar la desaparición paulatina de la sintomatología de “rebote”. Es aconsejable explicar al
Unidad Didáctica 3. Capítulo 3. Fármacos coanalgésicos y coadyuvantes
paciente tal mecanismo. Si se trata del segundo caso, la sintomatología no sólo no desaparecerá, sino que puede aumentar. En el tercer
caso debe ser corregido el tratamiento antiálgico.
3. El cuadro clínico de abstinencia o supresión, en la situación de dependencia real
a BZD, es similar al de la abstinencia a
alcohol o barbitúricos, con los que hay
“relación cruzada”. Se caracteriza por la
presencia de síntomas vegetativos (temblor, taquicardia, insomnio, hipertensión, sudoración) y quejas subjetivas sobre dificultades de concentración y
síntomas depresivos. Se han descrito excepcionalmente delirios, confusión y crisis convulsivas. El perfil de un paciente,
potencialmente dependiente, se caracteriza por:
—Dosis por encima del promedio y tiempo de tratamiento prolongado.
—Autoincremento de la dosis para mantener un efecto terapéutico (tolerancia).
—Solicitud de prescripción de BZD sin indicación médica actual.
—Prescripciones de BZD de diferentes
médicos.
—Síntomas de abstinencia, cuando se suprime el tratamiento.
—Historia o sospecha de adicciones anteriores.
Criterios en la evaluación de la sintomatología de rebote:
—Cuando aparecen síntomas de supresión,
y no se trata de un paciente que está tomando
BZD a dosis elevadas y durante tiempo prolongado, debe sospecharse una reaparición de
sintomatología ansiosa no controlada.
—Cuando el paciente está tomando BZD de
vida media larga, durante un período de tiempo no excesivamente prolongado, una supresión brusca puede producir sintomatología de
rebote o supresión, incluso hasta dos semanas
después.
—Si se utilizan BZD de vida media corta, tal
sintomatología de rebote puede aparecer en
las horas siguientes a la supresión.
—Si tomando BZD de vida media larga aparecen síntomas de supresión, en las horas siguientes a su disminución o retirada, debe
sospecharse un efecto psicológico.
Benzodiazepinas y tratamiento del
dolor
A pesar de la enorme extensión del empleo
de estos psicofármacos, principalmente como
automedicación, las indicaciones de estas sustancias para paliar la sintomatología dolorosa
deben ser muy precisas. Las BZD carecen de
actividad analgésica en la experimentación animal (Shanon y cols.), el oxacepan modifica la
actividad analgésica de la morfina, y el clordiacepóxido antagoniza, incluso, la analgesia
morfínica (Weiss). Asimismo, el diazepam y el
midazolam antagonizan la actividad analgésica
del opioide, y carecen de actividad analgésica
per se (Mantegazza y cols.).
Sin embargo, existen cuadros dolorosos en
los que las BZD pueden resultar eficaces. Así,
por estar dotados de propiedades hipnóticas,
pueden facilitar el sueño. El uso de flurazepan
(15 a 30 mg) puede ser de utilidad, pero debe
emplearse durante períodos cortos de tiempo,
ya que en tratamientos crónicos su eficacia
disminuye (tolerancia). Es necesario tener precaución cuando se asocian con opioides, ya
175
Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor
que pueden potenciar la depresión respiratoria
que éstos inducen (Shimm y cols.).
Otros cuadros en los que las BZD pueden
ser efectivas para paliar el dolor, son los que
presentan un componente de espasmo muscular. Así, en la cervicoartrosis la administración de diazepam puede, gracias a sus propiedades como relajante muscular, romper el
círculo vicioso dolor-espasmo-dolor.
CORTICOIDES
ACCIONES FARMACOLÓGICAS
Estructura
Todos los corticoides derivan del colesterol.
El núcleo básico consiste en una estructura
formada por el ciclopentano-perhidrofenantreno. Los naturales se sintetizan en la glándula suprarrenal, zona fasciculada, junto a los mineralcorticoides en la glomerular y los
gonadales en la reticular. Los glucocorticoides
sintéticos se obtienen por modificaciones de
los naturales.
Farmacocinética. Consideraciones
generales
El comportamiento de los corticoides exógenos está relacionado e influido por los endógenos y porque los procesos de biosíntesis,
liberación, de estos últimos, pueden verse alterados, por la administración de los primeros.
La vida media plasmática del cortisol es de
90 minutos. Sin embargo, su vida media biológica (efecto antiinflamatorio) permanece durante 8 o 12 horas. Como la potencia antiinflamatoria de los glucocorticoides naturales o
sintéticos y la supresión del eje hipotálamo-hi-
176
pófisis-suprarrenal corren paralelas en términos de grado y duración, las vidas medias biológicas se determinan por la duración de la supresión de dicho eje. La duración de la acción
permite clasificar a los glucocorticoides en:
—Hidrocortisona, cortisona, prednisolona y
prednisona: glucocortidoides de acción corta.
—Parametasona y triamcinolona: glucocorticoides de acción intermedia.
—Betametasona y dexametasona: glucocorticoides de acción larga (Tabla 13).
Aproximadamente el 90% del cortisol se
une, de modo reversible, a las proteínas plasmáticas y el 10% restante circula libre. Esta
fracción libre (entre 0,7 y 1,0 mg/dl) ejerce la
actividad biológica de la hormona. La capacidad de unión de la transcortina es aproximadamente de 20-25 mg de cortisol/dl de plasma. Con niveles de cortisol superiores a 25
mg/dl, las zonas de unión de la transcortina se
saturan y el cortisol se une mayoritariamente a
la albúmina, receptor de alta capacidad y baja
afinidad (25% libre y 75% unido). Puesto que la
fracción libre es eliminada por la orina por filtración glomerular, los pacientes con síndrome
de Cushing eliminarán elevadas cantidades de
cortisol libre (no metabolizado). En cambio, los
derivados sintéticos del cortisol se unen en
una menor proporción a la transcortina (aproximadamente un 70%) y se difunden de forma
más completa a los tejidos, lo que explica la
tendencia a producir efectos cushingoides a
dosis bajas.
El cortisol desaparece rápidamente de la circulación y es captado y metabolizado por el
hígado, convirtiéndolo en unos compuestos
acídicos inactivos. Los derivados sintéticos tardan más en ser metabolizados, motivo por el
Unidad Didáctica 3. Capítulo 3. Fármacos coanalgésicos y coadyuvantes
CLASIFICACIÓN DE LOS CORTICOIDES SEGÚN LA DURACIÓN DE LA ACCIÓN
Compuesto
Potencia antiinflamatoria
relativa (cortisol=1)
Acción corta
—9α fluohidrocortisona
—Hidrocortisona (cortisol)
—Cortisona
—Prednisona
—Prednisolona
—6-Metilprednisolona
Acción intermedia
—Parametasona
—Triamcinolona
Acción larga
—Betametasona
—Dexametasona
Equivalente dosis
glucocorticoidea (mg)
10
1
0,8
4
4
6
20
25
5
5
4
0
5
2
4
30
30
0,60
0,60
Potencia mineralcorticoide
relativa (DOC=1)
4,5
0,03
0,03
0,04
0,04
0,02
0
0
Levemente natriurética
Levemente natriurética
Tabla 13.
cual la vida media plasmática se prolonga 200
o más minutos. La cortisona y la prednisona se
transforman en metabolitos activos, hidrocortisona y prednisolona respectivamente.
FACTORES ESPECÍFICOS Y NO
ESPECÍFICOS DEL TRATAMIENTO
Prednisona y prednisolona
Son interconvertibles y el equilibrio está
fuertemente desplazado a favor de la formación
de prednisolona. La conversión de prednisona
en prednisolona es rápida y completa, considerándose un profármaco o prodroga (Tabla 14).
Biodisponibilidad: se refiere tanto a la velocidad como al alcance o extensión con que el fár-
maco llega a la circulación general. La prednisona oral tiene una biodisponibilidad cuya concentración máxima aparece entre 1,3-3 horas
(“pico”). La de la prednisolona oral es rápida y
casi completa (80% al 100%). El revestimiento
entérico de las tabletas retrasa la absorción pero
no la cantidad de fármaco absorbida.
La administración por otras vías, como los
enemas de prednisolona, proporciona una
buena absorción, aunque hay una gran variabilidad individual; la administración intraarticular de prednisolona, en enfermos con dolor
por artritis reumática, proporciona una absorción sistémica de alrededor del 50%, lo que
condiciona la supresión de los niveles de hidrocortisona plasmáticos. Siendo inferior
cuando se administra por vía epidural.
177
Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor
DOSIS EQUIVALENTE DE LOS PRINCIPALES CORTICOIDES (EN MILIGRAMOS)
Prednisona
Prednisolona
5
7,5
10
20
30
40
50
100
Metilprednisolona
4
6
8
16
24
32
40
80
Fluohidrocortisona
5
7,5
10
20
30
40
50
100
Triamcinolona
4
6
8
16
24
32
40
80
Betaprednisolona
Metasona
0,75
1
1,5
3
4,5
6
75
15
Tabla 14.
La hepatitis aguda, la crónica activa, en fase
de actividad, y la cirrosis disminuyen la velocidad de transformación, pero no la cantidad total de prednisona convertida en prednisolona.
La colitis aguda retarda la absorción de prednisolona, pero no la cantidad total absorbida.
No es posible establecer una relación temporal directa entre la concentración plasmática
y el efecto clínico. Un ejemplo es el paréntesis
entre la administración iv y la aparición de la
respuesta, en el tratamiento de una crisis aguda de asma o un proceso anafiláctico. Las alteraciones en la cantidad total absorbida podrían alterar el efecto, ya que su magnitud en
función del tiempo depende de la presencia del
corticoide a nivel de sus receptores.
La biodisponibilidad, cuando la prednisona
o la prednisolona se administran por vía oral,
no es el principal problema. La gran variabilidad en cuanto a la absorción sistémica, cuando se administran en forma de enema, hace
que la vía rectal quede relegada a los casos en
que se desee obtener una acción local. Por otra
178
parte, la importancia de la unión de los corticoides a las proteínas se centra más en la consecuencia que tiene como determinante de la
medida de otros parámetros farmacocinéticos,
el volumen de distribución (VD) y el aclaramiento (CL), que sobre sus efectos farmacocinéticos.
La administración repetida produce inducción enzimática. No ha podido comprobarse
en enfermos asmáticos o trasplantados renales, con medicación prolongada. Sin embargo,
otras sustancias inductoras, como los barbitúricos, fenitoína o rifampicina, aumentan significativamente su metabolización, pudiendo
provocar que las concentraciones de prednisolona se sitúen hasta por la mitad de los valores esperados. Los anticonceptivos orales
aumentan los niveles de transcortina, por lo
que pueden originar una disminución del CL y
VD. Quizás lo más manifiesto de estos efectos
sea el aumento de reacciones indeseables, en
enfermos afectados de hepatitis crónica en
fase de actividad y en tratamiento de larga du-
Unidad Didáctica 3. Capítulo 3. Fármacos coanalgésicos y coadyuvantes
ración. De todo ello, puede deducirse que la
completa farmacocinética de la prednisona y la
prednisolona tiene un interés más académico
que importancia práctica, ya que uno de los
factores que podrían condicionar en mayor
grado su efecto es la hipoproteinemia, que por
otra parte, es fácilmente detectable. Semejante
consideración podría hacerse de las enfermedades hepáticas y su influencia sobre su metabolismo.
ramiento puede verse acortado en los niños y
alargado en los neonatos. La VD y CL están
aumentados en enfermos, en pacientes con
dolor crónico. El metabolismo es más inducible
por fenitoína y barbitúricos y puede proporcionar “falsos positivos” en el test de supresión
de la dexametasona.
Cortisona e hidrocortisona
Durante muchos años la eficacia de los corticoesteroides, para el alivio del dolor canceroso, ha sido ampliamente reconocida, particularmente en el dolor óseo, el relacionado con
la compresión nerviosa o de la médula espinal
o la cefalea por aumento de la presión intracraneal debido a edemas peritumorales.
Muchos informes describen que los esteroides
alivian este dolor y reducen la cantidad de narcótico necesaria (American Pain Society, 1987).
No obstante, hasta 1988 sólo se había informado de un estudio controlado respecto a los
efectos analgésicos de los esteroides en el dolor canceroso. Un estudio cruzado a doble ciego comparó un placebo con 16 mg de metilprednisolona oral 2v/d., para establecer su
capacidad de aliviar el dolor en cáncer en estadio final. Los pacientes que recibieron metilprednisolona durante 8 días mostraron una
reducción significativa del dolor y uso de analgésicos (Bruera y cols., 1985). Se requieren más
investigaciones para explorar la dosis efectiva,
las consecuencias del uso a largo plazo y las
diferencias entre esteroides.
Los datos disponibles sugieren que, incluso
con la administración crónica de esteroides, la
incidencia de intoxicación es baja. Aunque los
posibles efectos secundarios incluyen la úlcera
péptica, hemorragia gastrointestinal, edema
sistémico y aumento de peso, en la mayoría de
La relación de la cortisona y la hidrocortisona es similar a la de la prednisona y prednisolona. La biodisponibilidad es del 55% y 45%
respectivamente para la hidrocortisona y cortisona cuando se administran por vía oral, respecto a su administración por vía intravenosa.
Esta “pérdida” se atribuye a la conversión de la
cortisona en tetrahidrocortisona inactiva.
Existe una relación dosis/dependiente, ya que
dosis de 5 mg manifiestan una biodisponibilidad del 71%, mientras que 20 mg, la proporciona del 56%. El volumen de distribución aumenta cuando aumenta la dosis, de 0,3 a 0,5
l/kg, para dosis respectivamente de 5 y 40 mg.
El metabolismo sigue la vía de la tetrahidrocortisona. El aclaramiento es dosis dependiente y
oscila entre 10 l/h a 17 l/h con dosis de 5 a 40
mg. En cuanto a la eliminación y los factores
que la modifican, ofrecen un comportamiento
similar al señalado para la prednisolona.
Otros glucocorticoides
La dexametasona se absorbe bien en administración oral (alrededor del 80%). El metabolismo y los otros parámetros fármacocinéticos
son similares a los de la prednisolona. El acla-
CORTICOIDES Y TRATAMIENTO DEL
DOLOR
179
Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor
los casos proporcionan bienestar a pacientes
con expectativas de vida cortas, superando los
riesgos.
De uso en el dolor lacerante, cuyas características son: comienzo y final brusco, y forma
repetida en el mismo área. El paciente lo describe “como una descarga”,o “como alcanzado
por un rayo”, y puede ir acompañado de espasmo muscular. Todas éstas son descripciones de dolor neuropático (lesión del tejido nervioso). Es el dolor característico de: neuralgia
del trigémino, neuralgia postherpética, neuropatía diabética y neuralgias traumáticas.
ANTICONVULSIVANTES
Los fármacos anticonvulsivantes, la fenitoína y la carbamacepina son particularmente útiles para el dolor lacerante. Su mecanismo de
acción consiste en la supresión de los estímulos nerviosos anormales, como resultado de
una lesión del tejido nervioso. La carbamacepina es el fármaco de elección para el dolor de la
neuralgia del trigémino (American Pain Society,
1987), pero hay opiniones conflictivas sobre la
elección de fármacos para otros síndromes
dolorosos neuropáticos. En muchos pacientes
el dolor punzante tiene una dimensión adicional de quemazón o dolorimiento. En algunos
pacientes se ha encontrado que la terapéutica
anticonvulsivante no es efectiva en el control
de este componente del dolor.
CARBAMACEPINA
La carbamacepina se aprobó en los Estados
Unidos para usar como agente antiepiléptico
en 1974. Se emplea desde la década de los 60
para tratar la neuralgia del trigémino (Blom,
1963). La carbamacepina tiene relación quími-
180
ca con los ATD tricíclicos. Es un derivado del
iminoestilbeno con un grupo carbamilo en la
posición 5; esta fracción es esencial para una
actividad antiepiléptica potente. Existe considerable superposición entre las estructuras tridimensionales de la fenitoína y la carbamacepina.
Efectos anticonvulsivos
Los efectos anticonvulsivos de la carbamacepina en los animales se parecen a los de la
fenitoína. En concentraciones terapéuticas, la
carbamacepina puede inhibir las crisis máximas de electroshock y abolir las descargas encefálicas focales inducidas por la aplicación local de penicilina. Además, es más eficaz que la
fenitoína para elevar el umbral de las crisis mínimas por electroshock y para bloquear crisis
en respuesta al pentilenotetrazol. Krupp anunció que la carbamacepina tiene poco efecto inhibidor sobre el PTP en la médula espinal del
gato. Las acciones electrofisiológicas y bioquímicas responsables de los efectos anticonvulsivos son desconocidas.
Absorción, distribución,
biotransformación y excreción
La carbamacepina se absorbe rápidamente
después de su administración oral, pero con
gran variabilidad individual. Las concentraciones plasmáticas máximas se observan 2-6 horas después de la ingesta, la unión con las proteínas plasmáticas llega al 80%. Se metaboliza
al 10,11-epóxido, y este compuesto también
tiene actividad anticonvulsiva y su vida media
menor que la del compuesto original (5-8 horas). La vida media es de 13 a 17 horas. Debido
a la autoinducción del metabolismo de la dro-
Unidad Didáctica 3. Capítulo 3. Fármacos coanalgésicos y coadyuvantes
ga, éste es más corto que en los individuos que
han recibido una sola dosis. Menos del 1% de
la carbamacepina se recupera en la orina en
forma del compuesto original o del epóxido. El
metabolismo continúa hasta la carbamacepina-10,11-dihidróxido y la conjugación con ácido glucurónico.
Toxicidad
Los efectos indeseables más frecuentes incluyen diplopia, visión borrosa, somnolencia,
mareos, náuseas, vómitos y ataxia. También se
ha observado gran variedad de otros efectos
sobre el SNC, gastrointestinales, cardiovasculares y dermatológicos. Otros efectos adversos
y precauciones son semejantes a los de los
ATD tricíclicos. Se desarrolla cierta tolerancia a
los efectos desfavorables, y pueden minimizarse aumentando gradualmente la dosis y ajustando la dosis de mantenimiento. La carbamacepina ha causado muertes por anemia
aplásica y por efectos cardiovasculares, pero es
una droga valiosa (Livingston y cols., 1974).
Los efectos adversos serios, además de la depresión de la médula ósea, incluyen leucopenia, púrpura trombocitopénica, ictericia hepatocelular y colestática, oliguria aguda con
hipertensión, tromboflebitis, insuficiencia ventricular izquierda y colapso cardiovascular. Hay
erupción cutánea, a menudo con otras manifestaciones de alergia a la droga, en el 3% de
los pacientes. Además, síndrome de StevensJohnson, dermatitis exfoliativa, fotosensibilidad, alteración de la pigmentación cutánea y
lupus eritematoso sistémico.
El tratamiento para la neuralgia del trigémino comienza con una dosis de 200 mg por día;
ésta debe aumentarse gradualmente, según
sea necesario, hasta un nivel de 1.200 mg por
día si el mismo se tolera.
No existe una relación simple entre la dosis
de carbamacepina y las concentraciones de la
droga en el plasma. Las concentraciones terapéuticas se estiman en 6 a 8 µg/ml, aunque
existen variaciones. Los efectos secundarios
atribuibles al SNC son frecuentes en concentraciones de 8,5 a 10 µg/ml. Son pocas las interacciones. El fenobarbital aumenta el metabolismo
de la carbamacepina; la biotransformación de
la fenitoína puede aumentar con ella.
TOPIRAMATO
Se introdujo en el mercado mundial en 1995
y se autorizó en el Reino Unido como tratamiento coadyuvante en los pacientes con crisis
parciales, con o sin generalización secundaria.
Es un monosacárido sulfamato sustituido.
Los estudios electrofisiológicos y bioquímicos, realizados en cultivos de neuronas, sugieren múltiples mecanismos de acción de su eficacia antiepiléptica:
1. Bloqueo estado dependiente de los canales del sodio voltaje dependientes, reduciendo la duración de las descargas epileptiformes y el número de potenciales de
acción generados en cada descarga.
2. Aumento de la inhibición mediada por el
GABA, por su acción en los receptores
GABA(A) que no son modulados por los
barbitúricos ni las BZD.
3. Antagoniza la activación de los aminoácidos excitadores agonistas a nivel de receptores específicos no-NMDA (N-metilD-aspartato)
A pesar de que esta sustancia inhibe algunas isoenzimas de la anhidrasa carbónica, su
181
Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor
efecto es más débil que el de la acetazolamida,
por lo tanto, no se cree sea uno de los efectos
que contribuya a la acción antiepiléptica del
mismo. Sin embargo, esta inhibición puede explicar alguno de los efectos secundarios asociados como la formación de cálculos renales
y las parestesias.
La semivida de eliminación plasmática en
varones sanos tratados con 50 mg o 100 mg
durante 14 días es de 21 horas. Sin embargo, la
concentración disminuye en un 50% al combinarlo con inductores enzimáticos como la fenitoína o carbamacepina; la semivida de eliminación, al ser administrado como tratamiento
adyuvante con inductores enzimáticos, es de
12-15 horas en régimen de 2v/d. Como tratamiento adyuvante, 400 mg/día divididos en
dos tomas. Algunos pacientes pueden responder con 200 mg/día. Se llevará a cabo una es-
calada de dosis gradual hasta alcanzar la respuesta clínica óptima. Se deben administrar
25-50 mg/día hasta la dosis efectiva, con incrementos semanales o bisemanales de 50
mg/día (Tabla 15).
Topiramato y tratamiento del dolor
El Topiramato es un nuevo anticonvulsivante de última generación, con una estructura
química diferente de sus antecesores. Parece
actuar bloqueando los canales de Na y Ca con
acción glutamatérgica y GABAérgica y por inhibición de las isoenzimas de anhidrasa carbónica tipo II y IV. Estos mecanismos le dan un
rol especial en el dolor neuropático. En estudios recientes se han comunicado los siguientes resultados:
EFECTOS ADVERSOS DEL TOPIRAMATO RELACIONADOS CON LA DOSIS
Topiramato + Fármaco antiepiléptico previo
200 mg/día
400 mg/día
600-1.000 mg/día
Fatiga
Nerviosismo
Temblor
Depresión
Ansiedad
Confusión
Anorexia
Pérdida de peso
Alteraciones emocionales
Dificultad concentración/atención
Problemas del lenguaje
Problemas cognitivos no específicos
Tabla 15.
182
11
13
13
9
2
9
4
4
0
7
2
0
12
18
9
7
3
10
6
9
6
9
9
0
31
20
14
13
9
15
11
13
10
15
12
4
Unidad Didáctica 3. Capítulo 3. Fármacos coanalgésicos y coadyuvantes
—Reduciendo significativamente:
• Dolor espontáneo (74,3%).
• Alodinia táctil (44,3%).
• Painful attacks (45,7%).
—El 50,7% manifiestan alivio del dolor moderado o completo.
—La duración y calidad del sueño mejora en
un 81,4%.
—La dosis varía ampliamente entre 12,5-400
mg, aunque la media es baja, de 86 mg al día, en
comparación con las dosis antiepilépticas.
En el manejo de la neuropatía dolorosa diabética se empleó una dosis de 400 mg/día durante 9 semanas y los pacientes presentaron
significativamente menos dolor, con puntuaciones en el Cuestionario de McGill (SF-MPQ)
menores.
En la neuralgia del trigémino se utilizó una
dosis de 175 mg/día, con un alivio intenso en
monoterapia y en terapia combinada con carbamacepina.
En el tratamiento profiláctico de la migraña
crónica intratable la dosis media empleada fue
de 98 mg/día (49-200 mg/día). El seguimiento
fue de 9 semanas y los resultados fueron de un
56% de mejoría.
En el tratamiento de la profilaxis de migraña
severa o cefalea crónica diaria se utilizaron dosis media de 100 mg/día. La respuesta positiva
fue evidente a las 8-10 semanas, obteniéndose
60% de mejoría moderada o importante.
GABAPENTINA
El tratamiento de los trastornos afectivos en
nuestros días requiere una farmacoterapia en
evolución constante, debido a:
—La frecuente aparición de trastornos bipolares.
—Prácticamente todos los ATD provocan el
cambio de fase.
—Los tratamientos con ATD a dosis altas y
prolongadas provocan disregulación afectiva y
problemas de “homeostasis afectiva”.
—Aumento de depresiones cronificadas y de
“estados mixtos”.
Los ATD tradicionales han tenido que dejar
paso a ATD de segunda generación, y a los
“estabilizadores del ánimo”.
La gabapentina es un anticonvulsivo autorizado como tratamiento coadyuvante en
las crisis parciales resistentes. Es un análogo
del GABA, pero no tiene interacción con ningún receptor GABA conocido, no afecta la
recaptación de GABA y no inhibe su degradación. Tiene un bajo riesgo de toxicidad,
una cinética sin complicaciones, no presenta
interacciones farmacológicas importantes y
no son necesarios los niveles plasmáticos
(Tabla 16).
Las propiedades como “estabilizador del estado de ánimo”, son:
—Ansiolítico: es poco habitual en otros estabilizadores del humor. La ansiolisis se presenta progresivamente a lo largo de los días.
—Estabilización: el mejor resultado y más
característico. Tiene buenos resultados en las
personalidades límite.
—Antimaníaco: control de la manía sin sedación. Menos potente que el Litio pero bastante útil en la manía en la tercera edad.
183
Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor
INDICACIONES CLÍNICAS DE LA GABAPENTINA AJENAS A LA EPILESIA
Dolor neuropático
Neuralgia del trigémino
Distrofia simpática refleja
Mielopatía postradiación
Neuralgia postherpética
Axonopatía simétrica distal en VIH
Alodínica bucofaríngea
Trastornos del movimiento
Síndrome de las piernas inquietas
Temblor esencial
Nistagmo
Coreoatetosis familiar
Espasticidad
Esclerosis lateral amiotrófica
Esclerosis múltiple
Espasmo hemifacial
Enfermedad de Parkinson
Trastornos psiquiátricos
Trastornos bipolares
Fobia social
Manía
Migraña
Ansiedad
Profilaxis de la migraña
Pánico
Agitación en la enfermedad de Alzheimer
Trastorno con déficit de atención e hiperactividad
Conductas autoagresivas en enfermedad de Lesh-Nyhan
Tabla 16.
—Preventivo: acción profiláctica para episodios maníacos y o depresivos.
—Control de los impulsos: el descontrol de
los impulsos tiene su origen en la motivación,
muy relacionado con el estado del humor.
—Grado de satisfacción: manifiestan una
cierta confortabilidad.
—Potenciación de ATD y neurolépticos.
—Acción sobre la “ciclación rápida” (resultados modestos).
—Refuerzo del Litio.
La gabapentina es un fármaco eficaz en pacientes de todas las edades con crisis parciales,
con o sin generalización secundaria. Las dosis
que se requieren para efectos psiquiátricos son
menores que como antiepiléptico.
184
Se observan buenos resultados en pacientes
con dosis de 600 mg, y a veces con solo 300 mg
(1 cápsula/día). Tiene eficacia en dosis menores
cuando refuerza otros medicamentos, en prevención y ansiolisis. La tolerancia de la gabapentina es buena, dispone de mayor rapidez de instauración del fármaco y carece de interacción
con otros fármacos, presentando efectos secundarios de: embotamiento (sedación), cefaleas,
inestabilidad, vértigo, somnolencia y astenia.
Pocos de polineuropatía y agitación psicomotora (Tabla 17). Las recomendaciones de dosificación son:
1. En pacientes de nuevo diagnóstico, en los
que la gabapentina es el primer fármaco:
900 a 2.400 mg/día.
2. Como alternativa terapéutica: 1.800 a
3.600 mg/día.
3. Cuando han fracasado varios antiepilépticos: 2.400 a 4.800 mg/día.
Unidad Didáctica 3. Capítulo 3. Fármacos coanalgésicos y coadyuvantes
EFECTOS ADVERSOS EN MONOTERAPIA DE GABAPENTINA Y CARBAMACEPINA
Efecto adverso
Mareo
Cefalea
Cansancio
Náuseas – Vómitos
Somnolencia
Dolor abdominal
Nerviosismo
Aumento de peso
GBP 300 mg/d
GBP 900 mg/d
3,6
7,2
6,5
2,9
1,4
2,2
0,7
2,9
7,9
7,2
6,5
3,6
3,6
2,2
2,2
1,4
GBP 1.200 mg/d
CBZ 600 mg/d
8,1
7,4
4,3
4,3
3,6
2,9
3,6
1,5
7,4
7,4
16,3
6,7
7,4
0,7
0
0,7
Tabla 17.
PRUEBAS CLÍNICAS CON GABAPENTINA
Tipo de dolor
Neuralgia postherpética
Dolor neuropático diabético
Esclerosis múltiple
Esclerosis múltiple
Dolor neuropático oncológico
Dolor neuropático central
y periférico
Dolor neuropático diabético
Estudio
Sujetos
Dosis diaria
Resultados
Controlado
Controlado
Abierto
Abierto
Abierto
229
165
21
25
22
3.600 mg
3.600 mg
1.200 mg
Variada
Variada
Mejora VAS
Mejora VAS
Reducción dolor
Reducción dolor
Mejora VAS
Abierto
Randomizado
18
21
2.400 mg
1.565 mg
Variada
52% responde
Tabla 18.
Con niveles séricos superiores a 20 µg/ml
raramente aumenta la eficacia del fármaco
aunque se eleva la dosis del mismo.
Tratamiento del dolor con
Gabapentina
Su efectividad en el alivio del dolor se ha demostrado clínicamente en: neuralgia postherpética, neuropatía diabética, esclerosis múltiple, dolor neuropático, y se ha utilizado con
efectos favorables en: distrofia simpático refleja, eritromialgia, neuropatía idiopática del trigémino, neuropatía periférica y síndrome dolor central (Tabla 18).
Una mayor ventaja de las pruebas preclínicas es que, el efecto de la gabapentina en el
dolor neuropático, puede ser examinado por
síntomas individuales, tales como: alodinia, hiperalgesia, o el dolor espontáneo.
Los actuales estudios de laboratorio con
Gabapentina indican que :
1. No afecta al umbral del dolor.
2. Es efectiva en la reducción de alodinia e
hiperalgesia (animales).
3. Puede tener un efecto selectivo en el proceso nociceptivo.
185