fitoestrógenos - Asociación Española para el Estudio de la

el uso de los fitoestrógenos en la menopausia
el uso de los
fitoestrógenos
en la menopausia
Consenso de un grupo de expertos
Guía Clínica de la AEEM
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Producido y editado por
el uso de los
fitoestrógenos
en la menopausia
Guía Clínica de la AEEM
Consenso de un grupo de expertos
AUTORES
Coordinador:
Camil Castelo-Branco Flores
Médico Consultor del Institut Clínic de Ginecología Obstetricia y
Neonatología del Hospital Clínic de Barcelona, Unidad de Ginecología
Oncológica y Patología Mamaria. Profesor Asociado Médico de la Facultad
de Medicina de la Universitat de Barcelona.
Grupo de expertos:
Estanislao Beltrán Montalbán
Guía Clínica de la AEEM
Edición, mayo de 2006
Depósito Legal: B-23065-2006
ISBN: 84-689-8420-5
Departamento de Ginecología. Facultad de Medicina. Universidad
de Granada. Profesor Asociado de Ginecología. Doctor en Medicina.
Miembro del Grupo de trabajo de Fitoterapia Ginecológica de la
AEEM.
M.ª Jesús Cancelo Hidalgo
Jefe de Sección del Servicio de Ginecología y Obstetricia. Hospital
Universitario de Guadalajara. Profesor Asociado del Departamento
de Especialidades Médicas de la Universidad de Alcalá de Henares
de Madrid.
Salvador Cañigueral Folcará
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del titular del copyright.
Doctor en Farmacia. Profesor Titular de la Unidad de Farmacología
y Farmacognosia de la Facultad de Farmacia de la Universidad de
Barcelona. Experto de la Farmacopea Europea. Presidente de la
Sociedad Española de Fitoterapia.
Sergio Martínez Román
Médico Consultor del Institut Clínic de Ginecología, Obstetricia y
Neonatología del Hospital Clínic de Barcelona, Unidad de Ginecología
Oncológica y Patología Mamaria. Profesor Asociado Médico de la
Facultad de Medicina de la Universitat de Barcelona.
Concepción Navarro Moll
Departamento de Farmacología. Facultad de Farmacia. Universidad
de Granada. Catedrático de Farmacología. Doctor en Farmacia.
Presidenta de INFITO. Vocal de la Sociedad Española de Fitoterapia.
José Luis Neyro Bilbao
Departamento de Obstetricia y Ginecología. Hospital de Cruces
(Baracaldo-Vizcaya). Profesor Asociado de Ginecología. Universidad
del País Vasco UPV-EHU. Profesor del Postgrado de Matronas de
la UPV-EHU. Responsable de Menopausia de Doctoractive.
Francisco Quereda Seguí
Profesor Titular de Obstetricia y Ginecología. Universidad Miguel
Hernández. Hospital Universitario de San Juan de Alicante.
Comité revisor:
Grupo de expertos en Fitoterapia de la AEEM
AUTORES
ÍNDICE
Coordinador:
Camil Castelo-Branco Flores
Médico Consultor del Institut Clínic de Ginecología Obstetricia y Neonatología
del Hospital Clínic de Barcelona, Unidad de Ginecología Oncológica y
Patología Mamaria. Profesor Asociado Médico de la Facultad de Medicina
de la Universitat de Barcelona.
1.
PRÓLOGO
Santiago Palacios
7
Introducción
9
Camil Castelo-Branco Flores
Grupo de expertos:
Estanislao Beltrán Montalbán
Departamento de Ginecología. Facultad de Medicina. Universidad
de Granada. Profesor Asociado de Ginecología. Doctor en Medicina.
M.ª Jesús Cancelo Hidalgo
Servicio de Ginecología y Obstetricia. Hospital Universitario de
Guadalajara. Profesor Asociado de la Universidad de Alcalá de
Henares de Madrid.
Salvador Cañigueral Folcará
Doctor en Farmacia. Profesor Titular de la Unidad de Farmacología
y Farmacognosia de la Facultad de Farmacia de la Universidad de
Barcelona. Experto de la Farmacopea Europea. Presidente de la
Sociedad Española de Fitoterapia.
2.
11
M.ª Concepción Navarro Moll y Salvador Cañigueral Folcará
3.
Sintomatología climatérica
17
M.ª Jesús Cancelo Hidalgo y Camil Castelo-Branco Flores
4.
Metabolismo óseo
21
Francisco Quereda Seguí
5.
Enfermedad cardiovascular
25
Estanislao Beltrán Montalbán
6.
Cáncer
29
Sergio Martínez Román y Camil Castelo-Branco Flores
Sergio Martínez Román
Médico Consultor del Institut Clínic de Ginecología, Obstetricia y
Neonatología del Hospital Clínic de Barcelona, Unidad de Ginecología
Oncológica y Patología Mamaria. Profesor Asociado Médico de la
Facultad de Medicina de la Universitat de Barcelona.
Concepto, clasificación y mecanismo de acción
7.
Otros: dermatología y atrofia vaginal
37
Camil Castelo-Branco Flores
8.
Concepción Navarro Moll
Seguridad y tolerancia
43
M.ª Concepción Navarro Moll y Salvador Cañigueral Folcará
Departamento de Farmacología. Facultad de Farmacia. Universidad
de Granada. Catedrático de Farmacología. Doctor en Farmacia.
9.
49
M.ª Concepción Navarro Moll y Salvador Cañigueral Folcará
José Luis Neyro Bilbao
Departamento de Obstetricia y Ginecología. Hospital de Cruces
(Barakaldo-Vizcaya). Profesor Asociado de Ginecología. Universidad
del País Vasco UPV-EHU. Profesor del Postgrado de Matronas de
la UPV-EHU. Responsable de Menopausia de Doctoractive.
Asociaciones
10.
Alternativas en pacientes no respondedoras a fitoestrógenos
55
José Luis Neyro Bilbao
11.
Francisco Quereda Seguí
Fitoestrógenos en la consulta de ginecología
61
M.ª Jesús Cancelo Hidalgo
Profesor Titular de Obstetricia y Ginecología. Universidad Miguel
Hernández. Hospital Universitario de San Juan de Alicante.
12.
13.
índice
65
Estanislao Beltrán Navarro y M.ª Concepción Navarro Moll
Comité revisor:
Grupo de expertos de la AEEM
Otras posibilidades fitoterápicas
Anexos
71
13.1.
Referencias bibliográficas
71
13.2.
Índice de palabras clave
78
13.3.
Listado de preparados comercializados
80
AUTORES
PRÓLOGO
Coordinador:
Camil Castelo-Branco Flores
Médico Consultor del Institut Clínic de Ginecología Obstetricia y Neonatología
del Hospital Clínic de Barcelona, Unidad de Ginecología Oncológica y
Patología Mamaria. Profesor Asociado Médico de la Facultad de Medicina
de la Universitat de Barcelona.
Grupo de expertos:
Estanislao Beltrán Montalbán
Departamento de Ginecología. Facultad de Medicina. Universidad
de Granada. Profesor Asociado de Ginecología. Doctor en Medicina.
M.ª Jesús Cancelo Hidalgo
Servicio de Ginecología y Obstetricia. Hospital Universitario de
Guadalajara. Profesor Asociado de la Universidad de Alcalá de
Henares de Madrid.
Salvador Cañigueral Folcará
Doctor en Farmacia. Profesor Titular de la Unidad de Farmacología
y Farmacognosia de la Facultad de Farmacia de la Universidad de
Barcelona. Experto de la Farmacopea Europea. Presidente de la
Sociedad Española de Fitoterapia.
Sergio Martínez Román
Médico Consultor del Institut Clínic de Ginecología, Obstetricia y
Neonatología del Hospital Clínic de Barcelona, Unidad de Ginecología
Oncológica y Patología Mamaria. Profesor Asociado Médico de la
Facultad de Medicina de la Universitat de Barcelona.
Concepción Navarro Moll
Departamento de Farmacología. Facultad de Farmacia. Universidad
de Granada. Catedrático de Farmacología. Doctor en Farmacia.
José Luis Neyro Bilbao
Departamento de Obstetricia y Ginecología. Hospital de Cruces
(Barakaldo-Vizcaya). Profesor Asociado de Ginecología. Universidad
del País Vasco UPV-EHU. Profesor del Postgrado de Matronas de
la UPV-EHU. Responsable de Menopausia de Doctoractive.
Francisco Quereda Seguí
Profesor Titular de Obstetricia y Ginecología. Universidad Miguel
Hernández. Hospital Universitario de San Juan de Alicante.
Comité revisor:
Grupo de expertos de la AEEM
Santiago Palacios
Director del Instituto Palacios para la Salud y Medicina de la Mujer
Los estrógenos, solos o con gestágenos, son el tratamiento de primera
elección para los síntomas climatéricos, como los sofocos y sudores.
Sin embargo, importantes investigaciones han demostrado efectos
negativos en el uso a largo plazo de la terapia hormonal. Como
consecuencia de estas publicaciones y su traducción en los medios
de comunicación, las mujeres están preocupadas y son reacias a
comenzar una terapia hormonal, o incluso han abandonado el tratamiento
a pesar de tener una sintomatología que afecta claramente a su calidad
de vida. Todo lo anterior justifica la búsqueda de una alternativa para
mejorar los síntomas climatéricos con menos efectos secundarios.
Los fitoestrógenos son un grupo de sustancias procedentes de varias
especies vegetales que se caracterizan por tener cierta actividad
estrogénica. Se encuentran especialmente en cereales, legumbres y
hortalizas, aunque sin embargo los granos de soja son una de las fuentes
más abundantes. Se ha postulado el efecto de estos compuestos naturales
sobre la salud de la mujer, debido a la menor incidencia de problemas
derivados del hipoestrogenismo en la mujer oriental, ya que en ésta el
principal componente de la dieta son las isoflavonas derivadas de la
soja. Se ha comprobado la afinidad de los fitoestrógenos por el receptor
estrogénico y, especialmente, por el beta.
Teniendo en cuenta que los fitoestrógenos representan para la mujer de
hoy un atractivo especial, por ser naturales y sin tener los efectos
secundarios de la terapia hormonal, se ha producido un aumento
espectacular en su uso, y el cumplimiento es mejor que con otras
alternativas terapéuticas.
Sin embargo, existen datos contradictorios sobre su eficacia en la
literatura, así como muchas de las conclusiones proceden de estudios
observacionales y no de ensayos clínicos. Todo ello ha motivado a la
Asociación Española para el Estudio de la Menopausia (AEEM) a intentar
dar respuesta a las dudas creadas.
De la mano del Dr. Camil Castelo-Branco y de un grupo de expertos
multidisciplinar y de la AEEM nace esta primera guía sobre fitoestrógenos,
en mi opinión magnífica, que cubre todas las áreas de actuación de los
fitoestrógenos, nos actualiza y nos dirige en su uso. Creo que, después
de la lectura de la guía, sabremos posicionar el papel que juegan hoy
los fitoestrógenos en el cuidado de la mujer menopáusica.
Madrid, mayo de 2006
prólogo
1. INTRODUCCIÓN
Camil Castelo-Branco Flores
La fitoterapia ha desempeñado desde los albores
de la cultura occidental un papel primordial en el
mantenimiento de la salud; sin embargo, el
progresivo avance de la farmacología clínica y de
la química, gracias a la síntesis de nuevos y
eficaces preparados, la ha relegado a un segundo
plano, cuando no a una situación de sospecha
clínica en cuanto a su eficacia real. Utilizadas
durante siglos, las plantas medicinales y sus
productos han vuelto a interesar a los
investigadores tras estudios bien realizados que
demuestran la validez de estas sustancias en
determinadas indicaciones. Además, no debemos
olvidar que casi una cuarta parte de los fármacos
actuales tiene su origen en productos extraídos
inicialmente de vegetales, y que es aún mayor el
porcentaje de los que tienen un principio activo
de la misma procedencia: por ejemplo, Taxol se
obtiene de la corteza del tejo; los derivados
salicílicos se obtenían inicialmente de la corteza
del sauce, y la morfina, de la adormidera.
La fitoterapia está reconocida como una parte
esencial de la terapéutica empleada en medicina
por la Organización Mundial de la Salud desde
1978, y se halla regulada en la legislación sanitaria
de diversos países europeos, entre ellos España
(incluida en la Ley del Medicamento de 1990),
Alemania, Francia y Suiza. Por otra parte, en el
mes de marzo de 2004, la Unión Europea dictó
una directiva que obliga a sus estados miembros
a legislar en menos de un año y medio (antes del
final de 2006) una ley que regule el uso y el control
de las plantas medicinales, cuya inspección se
efectuará siguiendo la misma legislación que se
aplica a los fármacos de síntesis química. Con
esta normativa se intenta regularizar la cada vez
más importante comercialización de plantas o
productos derivados de ellas para su uso
terapéutico directo y evitar que se realice sin los
controles que lleva el procesamiento químico al
que están sometidos los fármacos.
introducción
El retorno de la confianza en el uso de productos
de origen natural, por tanto, parece explicarse no
sólo por el valor en alza de los conceptos de
medio ambiente saludable, la ecología, la vida
sana y lo natural en general, sino también porque
los avances químicos, farmacológicos y clínicos
han avalado con estudios y aplicaciones
tratamientos que parecían caseros. A esto se
suma el mejor control de calidad de las materias
primas y una actitud más activa por parte de los
pacientes, que no se limitan a seguir las
indicaciones de los profesionales de la salud y
quieren participar en su proceso terapéutico con
un mayor conocimiento de causa.
Así pues, la fitoterapia convive hoy en día con la
medicina convencional, y no es infrecuente que
se utilice como primera opción para aliviar
síntomas menores antes de pasar a otros
medicamentos más potentes y con mayor riesgo
de efectos adversos, que se reservan así para
sintomatologías más graves.
Los preparados fitoterápicos, como sucede con
otros fármacos, no son productos sin riesgo. Al
igual que los medicamentos de síntesis son
capaces de resolver determinadas dolencias y
recuperar la salud, pero su utilización inadecuada
o una combinación incorrecta de las mismas
puede derivar en situaciones de yatrogenia
importante. Desde hace ya mucho tiempo es
sabido que muchas plantas poseen principios
activos muy potentes. Así pues, del mismo modo
que actuamos con los medicamentos sintéticos,
estos productos de origen natural también deben
administrarse bajo supervisión médica y en dosis
adecuadas, ya que pueden presentar reacciones
cruzadas con otros medicamentos, así como
provocar efectos adversos en algunos casos
graves. Por ello es importante diferenciar
especialidades farmacéuticas de complementos
alimentarios basados en fitoestrógenos, ya que
los primeros han de demostrar antes de su registro
y posterior comercialización su calidad, seguridad
y eficacia, conceptos no exigibles a los segundos.
Para elaborar la primera Guía práctica sobre
fitoestrógenos, realizada en el ámbito nacional y
avalada por la AEEM, se ha reunido a un equipo
multidisciplinar de expertos que abarca desde la
práctica clínica ginecológica hasta los
fundamentos del mecanismo de acción de estos
productos. Su objetivo es servir de guía de uso
o protocolo de actuación en la práctica clínica
diaria del ginecólogo con el fin de facilitarle el
manejo de este tipo de productos.
9
2. CONCEPTO, CLASIFICACIÓN
Y MECANISMO DE ACCIÓN
M.ª Concepción Navarro Moll y Salvador Cañigueral Folcará
2.1. Concepto y tipos
contaminantes de los cereales, por lo que son
clasificadas como micoestrógenos. Finalmente,
cabe mencionar que algunos terpenoides,
incluidas las saponinas, también pueden
presentar efectos estrogénicos y que se ha
detectado en algunas plantas la presencia de
esteroides estrogénicos, como la estrona o el
ß-sitosterol.
Los fitoestrógenos son una serie de
compuestos de origen vegetal, de naturaleza
no esteroidea, que guardan similitudes
estructurales con los estrógenos naturales
(17ß-estradiol). Entre otras, presentan acciones
de tipo estrogénico en los mamíferos (Navarro
y Beltrán, 2001).
Las isoflavonas constituyen la categoría química
de fitoestrógenos mejor conocida. Se
encuentran en numerosas especies vegetales,
sobre todo en la familia de las leguminosas;
destacan entre ellas, por su alto contenido, la
soja (Glycine max (L.) Merr., Fabaceae) y el
trébol rojo (Trifolium pratense L., Fabaceae).
Los compuestos más importantes de este grupo
son la genisteína y la daidzeína, agliconas
presentes en las plantas en forma glicosilada
(heterósidos) o metoxilada (genistina y
biochanina A, para la genisteína; y daidzina y
formononetina, para la daidzeína). Otro
compuesto isoflavónico es la gliciteína, cuyo
precursor natural glicosilado es la glicitina.
De acuerdo con su estructura química, los
fitoestrógenos se clasifican en 4 grupos
principales (Figura 1):
- Isoflavonas
- Estilbenos
- Lignanos
- Cumestanos
Todos ellos tienen en común que son
estructuras fenólicas. Otro grupo de sustancias
con acción estrogénica es el de las lactonas
del ácido resorcílico, producidas por mohos
concepto,
clasificación y
mecanismo
de acción
Figura 1. Principales grupos de fitoestrógenos: ejemplos y comparación estructural con el 17ß-estradiol
Isoflavonas
Estilbenos
OH
O
OH
HO
HO
O
CH3
Daidzenína
Lignanos
OH
OH
Cumestanos
12Å
H3CO
OH
OH
OH
OCH3
Trans-Resveratrol
OH
HO
17ß-Estradiol
O
OH
O
O
OH
Secoisolaricirresinol
Cumestrol
11
el uso de los
fitoestrógenos
CONCEPTO, CLASIFICACIÓN Y MECANISMO DE ACCIÓN
En cuanto a la posibilidad de unión de estos compuestos
con los receptores estrogénicos, se ha de tener en
cuenta que el receptor estrogénico (RE) se liga a
moléculas de distinta naturaleza, sean o no de estructura
esteroidea. En la capacidad de unión de cualquier
ligando al RE son importantes, entre otras
características, la presencia de un anillo aromático y
de grupos hidroxilo, y el carácter hidrofóbico de la
estructura (Hu y Aizawa, 2003). El 17ß-estradiol contiene
dos grupos hidroxilo en las posiciones 3 y 17 de un
esqueleto esteroideo de carácter hidrofóbico, a una
distancia aproximada de 12 Å entre sí. Como se puede
apreciar en la Figura 1, existen notables similitudes
estructurales entre los fitoestrógenos y el 17ß-estradiol,
que se traducen en su capacidad de unión al RE, si
bien con diferente grado de afinidad, según el
compuesto de que se trate. La actividad estrogénica
se ve negativamente afectada tanto por la metilación
como por la glicosilación de los hidróxilos fenólicos.
2.2. Mecanismos de acción
La mayor parte de los conocimientos acerca de los
mecanismos de acción farmacológica de los
fitoestrógenos se refieren básicamente a las
isoflavonas, que constituyen, en este sentido, el
grupo mejor conocido.
2.2.1. Mecanismos dependientes de receptor
estrogénico
Las isoflavonas poseen capacidad para unirse a los
receptores estrogénicos (RE) (Figura 2), hecho del
que derivan muchas de sus acciones tisulares. El
complejo ligando-receptor que se forma resulta
funcionalmente equivalente al formado por el 17ßestradiol, en el sentido de que es capaz de inducir
actividad transcripcional (Kuiper et al., 1998). En
general, presentan menor grado de afinidad respecto
al RE que el estradiol, y se ligan preferentemente al
RE ß: la afinidad de las isoflavonas respecto al RE ß es
del orden de 30 veces mayor que respecto al RE .
Esta diferencia de afinidad respecto a ambas isoformas
del RE parece deberse a la diferente secuencia de
aminoácidos de la región F del dominio de unión de
ambos tipos de RE. Además, la actividad transcripcional
es mucho más potente (hasta 1000 veces) con respecto
al RE ß que al RE . Este hecho se relacionaría con la
mayor capacidad de reclutamiento de factores
coactivadores para el RE ß que para el RE , a diferencia
del estradiol, que recluta de forma no selectiva los
correguladores de ambos tipos de receptor (An et al.,
2001). Dada la distinta afinidad de las isoflavonas
respecto a los diferentes RE, sus acciones se efectuarán,
básicamente, en aquellos órganos y tejidos diana donde
los RE ß se encuentran en cantidades relevantes (SNC,
hueso y pared vascular) e, inversamente, prácticamente
no actuarán en aquellos órganos con expresión
preferencial del RE , como la mama y el endometrio.
en la menopausia
Aunque las isoflavonas, concretamente la genisteína,
se ligan al RE ß casi con la misma eficiencia que el
estradiol, la concentración requerida para inducir
actividad transcripcional es 104 veces mayor para la
genisteína que para el estradiol; algo similar sucede
con la daidzeína, el equol (metabolito activo de la
daidzeína) o la gliciteína. Además, el tipo de actividad
transcripcional inducido por las isoflavonas no es
exactamente el mismo que el producido por el estradiol,
lo que podría encontrar su explicación en que la
estructura conformacional del complejo isoflavonareceptor es diferente de la del complejo estradiolreceptor: la hélice 12 de la superficie AF-2 se encuentra
en una posición diferente, según el ligando sea la
genisteína o el 17ß-estradiol, por lo que se puede
considerar a las isoflavonas como verdaderos
moduladores selectivos de receptores estrogénicos
(SERM). La menor actividad transcripcional de las
isoflavonas queda parcialmente compensada por el
hecho de que presentan una mayor facilidad de acceso
a los RE que el propio estradiol, ya que la fracción
circulante libre de este último es tan sólo de un 4-5%,
en tanto que en las isoflavonas es superior al 50%, y
su unión a las proteínas plasmáticas es menos fuerte
Isoflavonas
Los formados por 17ß-estradiol y
- Menor afinidad respecto al RE que
fitoestrógenos son funcionalmente
respecto al 17ß-estradiol
equivalentes
- Afinidad respecto al RE ß unas 30
Potencia estrogénica
veces superior que respecto al RE
Depende de:
- Actividad transcripcional sobre RE ß
- Niveles y tipos de RE en tejidos diana
unas 1.000 veces superior que sobre RE
- Presencia de factores coactivadores o
- Mayor capacidad de reclutamiento de
represores
12
para el RE
- Dosis
- Inducción de diferente tipo de actividad
- Biodisponibilidad
transcripcional que el 17ß-estradiol
2.2.2. Mecanismos independientes del receptor
estrogénico
Además de los efectos derivados de su interacción con
RE, las isoflavonas pueden actuar por otros mecanismos
(Figura 3), entre ellos la inhibición de diversas enzimas
implicadas en numerosos procesos orgánicos.
Inhibición de
tirosinkinasa
Fosforilación tirosina
Modulación de la expresión de factores de crecimiento y sus
receptores (EGF, ILGF, PDGF, TGF...)
Inhibición de la expresión de oncogenes (c-fos, c-jun)
Inhibición del metabolismo ácido en osteoclastos
Inhibición de
otras enzimas
Aromatasa
5 -reductasa
17ß-OHDH
Sulfotransferasas
Actividad
antioxidante y
sobre la pared
vascular
ERO y ERN
Oxidación LDL-c
Actividad catalasa, superóxido dismutasa y glutation reductasa
Unión Tx A2 a su receptor plaquetario
Ca++ intracelular ( entrada Ca++ y captación Ca++ por retículo)
Respuesta vasodilatadora inducida por acetilcolina
Endotelina-1
Otros
mecanismos
AMPc ( producción NO-sintasa)
Actividad TNF + FGF + VEGF
Diferenciación celular
Inducción de apoptosis
factores coactivadores para el RE ß que
- Tipo de fitoestrógeno
Por otro lado, se ha propuesto la posibilidad de
actuación sobre los receptores de membrana, que
mediarían en algunas de las respuestas rápidas, no
genómicas, como la modulación en la liberación de
prolactina o de óxido nítrico en la pared vascular.
Figura 3. Principales mecanismos de acción de las isoflavonas independientes del receptor estrogénico
Figura 2. Características de la interacción de las isoflavonas con receptores estrogénicos (RE)
Complejos ligando-receptor
que la del estradiol. Por último, los niveles circulantes
de fitoestrógenos son de un orden de magnitud superior
a los del estradiol (nanogramos/mL frente a
picogramos/mL), factores todos ellos que condicionan
una biodisponibilidad importante de las isoflavonas.
De esta mayor facilidad de acceso al RE se desprende
que, en presencia de estrógenos endógenos, las
isoflavonas puedan comportarse como antagonistas
estrogénicos, en tanto que, en ausencia de ellos, lo
hacen como agonistas débiles.
Topoisomerasas
Kinasa ribosómica S-6
Histidinkinasa
Ornitindecarboxilasa
Ciclooxigenasa
Lipooxigenasa
7 -hidroxilasa
13
el uso de los
fitoestrógenos
CONCEPTO, CLASIFICACIÓN Y MECANISMO DE ACCIÓN
Inhibición de tirosinkinasas
La actividad de las tirosinkinasas es inhibida por la genisteína
(Nakashima et al., 1991) mediante la interacción con el sitio
de unión con el ATP. Esta familia de enzimas desempeña
un papel fundamental en una serie de eventos relacionados,
entre otros, con la división celular y la carcinogénesis:
inhibición de la expresión de oncogenes (c-fos, c-jun) y
modulación de la expresión de diversos factores de
crecimiento y sus receptores (TNF, EGF, PDGF, ILGF, TGF,
Ets 1 TF, etc.). Como resultado de la reducción del número
de receptores inducido por las isoflavonas a través de la
inhibición de las tirosinkinasas, se reduce la actividad de
los factores de crecimiento correspondientes, con la consiguiente inhibición del crecimiento tumoral. Estos factores
de crecimiento se hallan también implicados en los procesos
de angiogénesis, fundamentales en el desarrollo tumoral
y la aparición de metástasis. Por otra parte, los inhibidores
de la tirosinkinasa, como la genisteína, antagonizan la
contractilidad vascular en respuesta a un amplio rango de
agentes contracturantes y reducen la resistencia en distintas
arterias, con el consiguiente beneficio vascular. Esta
actuación sobre el músculo liso vascular incluye la inhibición
reversible del incremento de Ca2+ intracelular y la regulación
del efecto del Ca2+ en el aparato contráctil de las células
de dicho músculo. Además, las tirosinkinasas actúan en
los procesos de agregación plaquetaria y en el metabolismo
osteoclástico (Gao y Yamaguchi, 2000), por lo que su
inhibición por las isoflavonas se traduciría en efectos
positivos sobre la trombogénesis y la osteoporosis
menopáusica.
Acción sobre enzimas implicadas en el ciclo celular
Las isoflavonas son capaces de actuar sobre otras
muchas enzimas, como las topoisomerasas I y II, que
catalizan cambios topológicos en el ADN y son
necesarias para su replicación. En este caso, las
isoflavonas actúan sobre el complejo topoisomerasaADN induciendo la apoptosis o muerte celular
programada, como se ha observado en líneas celulares
de cáncer de mama. Asimismo, presentan acción
inhibidora sobre otras enzimas involucradas en el ciclo
celular, como la kinasa ribosómica S-6, la histidinkinasa
o la ornitindecarboxilasa. Hay que advertir, sin embargo,
que muchas de estas acciones no mediadas por
receptores hormonales no se dan si no en altas
concentraciones, difícilmente observables in vivo.
Acción sobre el metabolismo y transporte de estrógenos
y andrógenos
La aromatasa, enzima implicada en la formación del 17ßestradiol a partir de sus precursores androgénicos, es
también inhibida por la genisteína, con la consiguiente
reducción en la producción intracelular de esta hormona,
lo que puede tener una especial importancia en los tumores
14
hormonodependientes, como el de mama. Algo parecido
sucede con las familias enzimáticas de las 17ßhidroxiesteroide deshidrogenasas y las sulfotransferasas,
implicadas asimismo en el metabolismo de los estrógenos
(Le Bail et al., 2000), así como con la 5 -reductasa, enzima
convertidora de la testosterona en dihidrotestosterona e
implicada en el cáncer de próstata. Las isoflavonas inhiben
también la 3ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa, que convierte
la dehidroepiandrosterona en androstendiona, que finalmente
puede convertirse en estrona.
Por otra parte, diferentes estudios han puesto de
manifiesto la acción moduladora de las isoflavonas
sobre el metabolismo de los estrógenos en la mujer
postmenopáusica, evitando la producción de
determinados metabolitos potencialmente
carcinogénicos, como 16 -hidroxiestrona, 4hidroxiestrona, y 4-hidroxiestradiol. Los fitoestrógenos
facilitarían la transformación de los estrógenos en
metabolitos que no tienen acciones peligrosas en el
organismo.
Las isoflavonas y los lignanos también modulan la
producción de globulina transportadora de hormonas
sexuales (sex hormone binding globulin, SHBG),
estimulando su síntesis por parte de los hepatocitos e
incrementando sus niveles plasmáticos en humanos,
sobre todo en aquellos sujetos con valores previos
bajos de SHBG, con la consiguiente reducción de los
valores de estradiol libre circulante.
Xu et al. (2000), en un trabajo realizado en mujeres
menopáusicas sanas a las que se administraron 65
mg/día de isoflavonas, sugieren que las isoflavonas y
otros constituyentes de la soja pueden tener un efecto
preventivo frente a tumores hormonodependientes en
mujeres postmenopáusicas, al alterar el metabolismo
de los estrógenos favoreciendo el paso de metabolitos
estrogénicos genotóxicos (hidroxilados en posición 4
y 16) a otros inactivos, con incremento de los ratios
2/16 y 2/4.
Actividad antioxidante y sobre la pared vascular
En cuanto a la actividad antioxidante, la isoflavona con
mayor actividad es la genisteína, junto con el equol.
Éste es un producto metabólico de la daidzeína que
ejerce su actividad antioxidante mediante la inhibición
de la expresión de la NADPH oxidasa p22phox. Esto
se traduce en un descenso en la producción de radical
peroxinitrito, a expensas del NO (óxido nítrico), que
incrementa la biodisponibilidad de este agente relajante
de la musculatura lisa vascular (Walker et al., 2001).
Este descenso en el radical peroxinitrito determina una
disminución en la oxidación de las LDL. Por otra parte,
según Yousef et al. (2004), la genisteína aumentaría la
actividad de distintas enzimas antioxidantes (catalasa,
en la menopausia
superóxido dismutasa y glutation reductasa), sin afectar
la actividad de la glutation transferasa (GST). Dicha
actividad antioxidante da lugar a una disminución de las
especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, como
consecuencia de lo cual cabe esperar, entre otros
beneficios sobre patologías producidas o agravadas por
estrés oxidativo (v.g. enfermedad de Alzheimer), efectos
protectores de la pared vascular por disminución de los
procesos de oxidación del LDL-colesterol, etc.
Además de estos efectos, las isoflavonas son capaces
de inhibir la unión del tromboxano A2 a su receptor
plaquetario (Nakashima et al., 1991), con la consiguiente
reducción de los procesos de agregación plaquetaria. Por
otra parte, la genisteína favorece la relajación del músculo
liso vascular por diversos mecanismos: bloqueo de los
canales de Ca++ (Figtree et al., 2000), modulación de la
producción de NO tanto por la NOS inducible como por
la NOS constitutiva, inhibición del receptor de la
angiotensina II y descenso de la producción del péptido
vasoconstrictor endotelina-1 (Squadrito et al., 2002). Esta
reducción de la endotelina-1 podría desempeñar, además,
cierto papel protector en determinados procesos
neoplásicos, puesto que dicho péptido se halla implicado
en los procesos de crecimiento, migración, invasión y
angiogénesis tumoral. Además, las isoflavonas incrementan
la eficacia del hígado en lo que se refiere a la metabolización
del LDL-c, ya que incrementan la expresión de sus
receptores y su actividad. Estas acciones, que interesan
al perfil lipídico, van acompañadas de una disminución
en la proliferación y migración de las células del músculo
liso vascular (Dubey et al., 1999), lo que puede conferir
efectos cardioprotectores al sistema cardiovascular
mediante inhibición del remodelado vascular y la formación
de la neoíntima.
Otros mecanismos
Algunos fitoestrógenos (lignanos, isoflavonas) se comportan
también como inhibidores de enzimas relacionados con
los procesos inflamatorios, como la ciclooxigenasa o la
lipooxigenasa, así como de otras enzimas, como la
colesterol-7 -hidroxilasa, implicada en la formación de
ácidos grasos biliares a partir del colesterol, y la glucosidasa, que interviene en el metabolismo de la
glucosa y otros procesos (Pino et al., 2000).
Su acción enzimática alcanza también la regulación de la
colinacetiltransferasa, enzima implicada en el metabolismo
de la acetilcolina. Esta regulación se extiende, en diferentes
áreas cerebrales (córtex frontal e hipocampo), a distintos
factores de crecimiento: factor neurotrófico cerebral (BDNF)
y factor de crecimiento nervioso (NGF) (Lephart et al.,
2005). Otra acción de interés sobre el sistema nervioso
central es la relativa al descenso en la fosforilación de la
proteína , asociada con la enfermedad de Alzheimer.
Al igual que el 17ß-estradiol, las isoflavonas, en particular
la genisteína y la daidzeína, generan una disminución de
los niveles de TNF- , el cual podría estar involucrado en
la osteoporosis postmenopáusica por inhibición de la
actividad de los osteoblastos y estimulación de la
osteoclastogénesis (Huang et al., 2005).
En cuanto a los efectos metabólicos de las isoflavonas,
se ha demostrado (Solanky et al., 2005) que la ingesta de
soja rica en isoflavonas ocasiona cambios en distintas
aminas endógenas, entre los que destaca la disminución
de trimetilamina-N-óxido (TMAO), que conduce a
variaciones en el balance de distintos osmolitos (colina,
creatinina, creatina y betaína): los cambios en los niveles
de estas sustancias serían indicativos de un efecto positivo
de las isoflavonas en la función renal.
Finalmente, las isoflavonas favorecen los procesos de
diferenciación celular, al tiempo que son capaces de
inducir la apoptosis de las células cancerosas.
CONCLUSIONES
Como consecuencia de los mecanismos de acción
referidos, los fitoestrógenos se pueden considerar, desde
el punto de vista farmacológico, unos compuestos de
indudable potencial en la terapéutica de los trastornos de
la menopausia y de posible aplicación en la lucha contra
las enfermedades neoplásicas (Beltrán, 2004). Su acción
agonista estrogénica explicaría el alivio de los síntomas
vegetativos climatéricos, así como sus posibles efectos
beneficiosos en la prevención de la osteoporosis
postmenopáusica mediante diversos mecanismos
(modulación de citocinas y factores de crecimiento mediada
por receptores estrogénicos (Heim et al., 2004), actuación
como inhibidores enzimáticos).
También influirían favorablemente en los factores de riesgo
cardiovascular a través de distintas vías de actuación
sobre el patrón lipídico, tales como actividad antioxidante,
vasodilatación e inhibición de la agregación plaquetaria
mediada por el bloqueo del receptor plaquetario del TxA2,
impidiendo la agregación inducida por el colágeno.
En cuanto a su efecto beneficioso sobre la piel, parece
guardar relación con la capacidad de las isoflavonas de
incrementar la producción de ácido hialurónico, en unión
de un aumento en la expresión del gen responsable de
la producción de colágeno. Por último, su acción como
antagonistas estrogénicos débiles, sus efectos sobre las
globulinas transportadoras de hormonas sexuales, su
papel como inhibidores enzimáticos o de la angiogénesis
(Kiriakidis et al., 2005), o sus acciones antioxidantes, entre
otras, permiten explicar su acción positiva frente a distintas
líneas celulares cancerosas.
15
3. SINTOMATOLOGÍA
CLIMATÉRICA
M.ª Jesús Cancelo Hidalgo y Camil Castelo-Branco Flores
3.1. Introducción
La presencia de síntomas relacionados con el
climaterio se da en más del 80% de las mujeres
(Porter, 1996), siendo la queja más frecuente
los síntomas vasomotores. Las modificaciones
del estilo de vida y, especialmente, el paso del
tiempo juegan a favor de su alivio sintomático.
La terapia estrogénica se ha mostrado como
el tratamiento más efectivo para los síntomas
vasomotores del climaterio; sin embargo,
cuando existen contraindicaciones para su uso,
o bien cuando la mujer no desea recibir este
tratamiento, se requiere la utilización de
alternativas para el control de estos síntomas,
entre las cuales se encuentra el tratamiento con
fitoestrógenos.
3.2. Acción de los fitoestrógenos en los
síntomas climatéricos
3.2.1. Síndrome vasomotor
La observación de que las mujeres japonesas
consumidoras de una dieta tradicional a base
de soja presentan una menor incidencia de
cáncer de mama, enfermedades
cardiovasculares, osteoporosis y síntomas
climatéricos (Wu, 1998) avivó el interés por
identificar las sustancias responsables de estos
efectos.
sintomatología
climatérica
Gran parte de la información existente sobre el
efecto de los fitoestrógenos en los síntomas
vasomotores deriva de estudios de tipo
epidemiológico llevados a cabo a partir de
encuestas dietéticas. También estudios
observacionales, de cohortes o de casoscontroles, apuntan hacia un efecto beneficioso,
bien por el consumo de una dieta rica en soja,
bien por la administración de suplementos de
isoflavonas.
Estudios aleatorizados controlados con placebo,
cuyo objetivo es analizar el efecto de los
fitoestrógenos en la incidencia y severidad de
los sofocos en la perimenopausia y la
postmenopausia, utilizando proteína de soja o
isoflavonas obtenidas de la soja o del trébol
rojo (Kronenberg, 2002), arrojan resultados
desiguales.
En la Tabla 1 se resumen los resultados de
estudios controlados con placebo sobre el
efecto en la sintomatología.
La falta de consistencia que muestran los
resultados ofrecidos por los diferentes estudios
podría explicarse por el hecho de utilizar distintas
fuentes de isoflavonas (proteína de soja,
extractos alcohólicos, trébol rojo) y diferentes
dosis durante un tiempo variable de análisis,
que, en algún caso, es de apenas 6 semanas
(Krebs, 2004).
Además, existen considerables diferencias
interindividuales en cuanto a la biodisponibilidad
y el metabolismo de los fitoestrógenos, lo que,
al menos en parte, se debe a la microflora
intestinal. Factores como el género, la raza, el
uso de medicamentos e, incluso, aspectos
genéticos o el tipo de alimentación influyen
también en la actuación de los fitoestrógenos
en el organismo. Quizás uno de los ejemplos
más claros de las diferencias interindividuales
en el metabolismo es la posibilidad que tienen
algunas personas (alrededor del 30% de la
población) de convertir la daidzeína en un
componente más potente, como es el equol,
que tiene mayor efecto estrogénico y podría
explicar, al menos en parte, la distinta respuesta
individual (Setchell, 2002), pues se constata
una gran variación en los niveles plasmáticos
en personas que reciben la misma cantidad de
isoflavonas.
17
el uso de los
fitoestrógenos
SINTOMATOLOGÍA CLIMATÉRICA
en la menopausia
3.2.4. Síntomas genitourinarios
Tabla 1. Estudios que evalúan el efecto en la sintomatología climatérica
El efecto en el epitelio vaginal ha sido escasamente
analizado. Los estudios ofrecen resultados
contradictorios, ya que se ha informado tanto de que
los fitoestrógenos modifican el índice de maduración en
la citología vaginal hacia un patrón más estrogénico
(Hidalgo, 2005) como de que el epitelio vaginal no
sufre modificación alguna (Knight, 1999). El impacto
de las isoflavonas sobre los síntomas genitourinarios
debidos a la deficiencia estrogénica es un aspecto
escasamente investigado en estos momentos.
3.2.5. Función cognitiva
Utilizando métodos inmunoquímicos, se ha
relacionado el consumo de soja con una modulación
favorable de la síntesis de proteínas microtubulares
del cerebro (Kim, 2000). Sin embargo, estos resultados
no se pudieron superponer totalmente al efecto de
los estrógenos, por lo que se sugiere que los
fitoestrógenos y los estrógenos fisiológicos pueden
tener efectos biológicos similares por medio de
mecanismos diferentes, al menos en el cerebro.
CONCLUSIONES
Los datos disponibles sugieren que los fitoestrógenos
brindan beneficios a la mujer postmenopáusica en el
campo de los medicamentos alternativos a la terapia
estrogénica, si bien no existe homogeneidad en los
resultados de los distintos estudios sobre el efecto de
los fitoestrógenos en los síntomas vasomotores tanto
en la perimenopausia como en la postmenopausia. Esto
se justifica por la amplia variación de dosis, tiempo de
evaluación y producto analizado en los diferentes
estudios. Otros síntomas, como la atrofia genitourinaria,
no parecen modificarse con su administración.
En ratones, la dieta rica en soja induce patrones
diferentes de síntesis proteica expresados por el
tejido cerebral; estos patrones de cambio se
relacionan con mejoras en la memoria y quizás
también con la patogénesis de la neurodegeneración
(Pan, 2000). Por otra parte, se ha comprobado en
ratas que la dieta suplementada con soja atenúa los
efectos que la ooforectomía produciría sobre algunos
factores, como el factor neurotrófico o el nerve growth
factor (Pan, 1999), que se verían modificados por la
carencia de estrógenos.
3.2.2. Perimenopausia
Una revisión (Huntley, 2004) de 10 estudios
aleatorizados cuyo objetivo principal es la valoración
del impacto de las isoflavonas en los síntomas
físicos y psicológicos en la mujer perimenopáusica
ofrece resultados inconstantes, ya que 4 de los
estudios fueron positivos y 6 negativos, uno de
ellos con tendencia positiva, pero sin significación
estadística. Los autores de la revisión justifican los
resultados por la gran variación entre los estudios
en cuanto a dosis (entre 34 y 143,4 mg), duración
18
(6 a 24 semanas), sustancias empleadas y, por
supuesto, la variabilidad individual en cuanto a la
biodisponibilidad.
3.2.3. Mujeres con cáncer de mama
Es escasa y contradictoria la información acerca
del efecto de las isoflavonas en el alivio sintomático
en mujeres con el antecedente de cáncer de mama,
pues no se constata un alivio superior al que
proporciona el placebo, especialmente si están en
tratamiento con tamoxifeno. Todo ello se tratará
ampliamente en el capítulo 4.
Recientes publicaciones (Gutiérrez-Zepeda, 2005)
sugieren que la gliciteína puede suprimir la toxicidad
del ß-amiloide mediante una acción antioxidante,
inhibiendo el depósito de esta sustancia, lo que
tendría un potencial efecto en la prevención de
procesos degenerativos asociados al depósito de ßamiloide. La genisteína atenúa la apoptosis neuronal
inducida por el péptido 25-35 del ß-amiloide, lo que
deja entrever el papel que podría desempeñar en la
prevención de procesos degenerativos neuronales
(Zeng, 2004).
En humanos, se ha comunicado que el consumo de
soja mejora la memoria, tanto en hombres y mujeres
jóvenes como en mujeres postmenopáusicas (Duffy,
2003). Estos resultados sugieren que la ingestión de
soja podría producir cambios en la síntesis de
proteínas en el cerebro.
19
4. METABOLISMO ÓSEO
Francisco Quereda Seguí
4.2. Mecanismo de acción
4.1. Introducción
Se atribuye a las isoflavonas múltiples mecanismos
de acción; en el hueso pueden participar varios
de ellos, pero sin duda el más implicado es un
posible efecto agonista en el receptor estrogénico.
El hueso es un tejido donde predominan los
receptores estrogénicos beta, aquellos con los
que las isoflavonas presentan mayor afinidad. De
hecho, estudios in vitro han puesto de manifiesto
que la daidzeína induce la apoptosis de los
osteoclastos (Rassi et al., 2002) y que la genisteína
estimula de 2 a 6 veces, de modo dosisdependiente, la síntesis de osteoprotegerina en
el osteoblasto (Viereck et al., 2002). Desde el punto
de vista de la fisiología del remodelado óseo y de
la relación resorción-formación, estos hallazgos
sustentan la hipótesis de un posible efecto inhibidor
del reclutamiento de osteoclastos (vía RANKL) y
de acortamiento de su vida media, al promover
su apoptosis. El resultado sería un efecto
antirresortivo con cierto balance positivo hacia la
formación, mediado por la osteoprotegerina, con
efecto bifásico dosis-dependiente, y con actuación
en el receptor estrogénico, pero también en ciertas
enzimas (Dang y Lowik, 2005) (Figura 1). A través
de esta interacción con los receptores estrogénicos,
recientemente se ha descrito que algunos
flavonoides reducen la producción de TNF- por
parte de las células T, citocina que actúa sobre el
receptor p55 TNF- e induce la osteoclastogénesis
(Pang et al., 2006).
El déficit estrogénico postmenopáusico conduce
a un estado de remodelado óseo aumentado
y con balance negativo que provoca la pérdida
de masa ósea. El resultado es el mayor riesgo
de desarrollar osteopenia y osteoporosis, con
la temida consecuencia del riesgo de fracturas
óseas por fragilidad.
Entre el abanico de efectos beneficiosos
potenciales de los fitoestrógenos se encuentra
la posibilidad de desarrollar un efecto agonista
en el hueso. Diversos estudios poblacionales
sustentaron esta hipótesis, al encontrar que
las mujeres postmenopáusicas con mayor
ingesta de fitoestrógenos presentaban mayor
densidad mineral ósea. Desde entonces se
han comunicado múltiples investigaciones al
respecto, especialmente sobre el efecto de
las isoflavonas; sin embargo, como veremos,
su duración y el tamaño de la muestra han
sido insuficientes, y sus resultados, dispares,
de manera que las pruebas no son
concluyentes. A continuación resumiremos las
evidencias actuales del efecto de los
fitoestrógenos (en realidad, de las isoflavonas)
sobre el metabolismo óseo, de modo que, si
es posible, puedan extraerse orientaciones
para la práctica clínica.
Figura 1. Elementos implicados actualmente en la hipótesis de mecanismo de acción de las isoflavonas sobre el metabolismo óseo
ISOFLAVONAS Y HUESO: Mecanismo de acción
Receptor estrogénico
metabolismo
óseo
OSTEOBLASTO
Vía enzimática
(Dang y Lowik, 2005)
Osteoprotegerina
FORMACIÓN ÓSEA
(Viereck et al., 2002)
OSTEOCLASTO
RANKL
Apoptosis
(Rassi et al., 2002)
RESORCIÓN ÓSEA
21
el uso de los
fitoestrógenos
METABOLISMO ÓSEO
4.3. Observaciones epidemiológicas
Diversos estudios poblacionales, sobre todo en mujeres
orientales, han sugerido la existencia de un efecto óseo
positivo de la ingesta de una dieta rica en isoflavonas.
Así, se ha descrito un mayor pico de masa ósea y su
mantenimiento en mujeres jóvenes (Ho et al., 2001) —
aunque este mismo estudio no encontró relación en
mujeres premenopáusicas—, menor pérdida en
perimenopáusicas (Alekel et al., 2000) y mayor densidad
mineral ósea en mujeres postmenopáusicas con mayor
ingesta de isoflavonas en su dieta (Mei et al., 2001).
Es difícil interpretar estos hallazgos en otras razas, porque
la ingesta dietética de fitoestrógenos es demasiado baja
como para poder esperar diferencias en las
comparaciones (Greendale et al., 2002).
4.4. Investigación básica: estudios in vitro y en
modelos animales
Múltiples estudios de investigación básica y sobre
modelos experimentales pusieron de manifiesto hace
ya una década un efecto positivo de las isoflavonas en
todas las variables relacionadas con la osteoporosis y
las fracturas por fragilidad en modelos in vitro y de
experimentación animal (Tabla 1). Posteriormente, otras
investigaciones han corroborado estos hallazgos
(revisados por Setchell y Lydeking-Olsen, 2003), si bien
el estudio de mayor duración efectuado en primates (3
años) no encontró reducción de la pérdida ósea en
monas postmenopáusicas, efecto que sí se produjo con
estrógenos (Register et al., 2003).
Tabla 1. Efecto de las isoflavonas sobre el hueso: datos de
investigación básica
Reducción de marcadores de resorción ósea
Aumento de marcadores de formación ósea
Preservación de la estructura ósea
Preservación de la fuerza (resistencia a la fractura)
Anderson et al., Proc Soc Exp Biol Med 1998
Arjmandi et al., J Nutr 1996
Ishida et al., Biol Pharm Bull 1998
Yamaguchi y Gao, Mol Cell Biochem 1998
22
Blair et al., J Cell Biochem 1996
Cecchini et al., Calcif Tissue Int 1996
Notoya et al., Calcif Tissue Int 1996
Chezzo et al., Calcif Tissue Int 1996
en la menopausia
4.5. Ensayos clínicos y otros estudios en
mujeres
Los ensayos clínicos desarrollados hasta el momento
para comprobar el efecto óseo de los fitoestrógenos
se han realizado casi exclusivamente con extractos
de isoflavonas derivadas de la soja y con intervenciones
dietéticas para incrementar su ingesta. Es preciso
destacar que entre los diferentes estudios realizados
se observan grandes diferencias, tanto en las dosis
como, sobre todo, en la composición de isoflavonas
administrada, lo que prácticamente impide efectuar
metaanálisis válidos, imprescindibles en el momento
actual, dado que los ensayos adolecen de un escaso
número de pacientes y un seguimiento a corto plazo.
Las dosis estudiadas oscilan entre los 54 y 300 mg/día,
si bien es cierto que la mayoría de ellas se mueven
en un rango mucho menor (80-110 mg/día).
Tabla 2. Estudios sobre el efecto de las isoflavonas en el hueso
Autores
N
Características
Diseño
Variable de estudio
Segumiento (meses)
Efecto óseo
Albertazzi et al., 2005
100
Postmenopáusica
con sofocos
Randomizado
Marcadores
1,5
Neutro
Alekel et al., 2000
69
Perimenopáusica
Randomizado
Marcadores y dmo
6
Positivo
Potter et al., 1998
66
Hipercol. (49-73)
Randomizado
Intervención dietética
dmo
6
Positivo
Chiechi et al., 2002
(dieta)
187
Pm asintomáticas
sanas (39-60)
Randomizado
y controlado.
Marcadores y dmo
6
Positivo
Placebo y THS.
Morabito et al., 2002
90
Osteopénicas y
pm (47-57)
Randomizado
y controlado.
Placebo y THS.
Marcadores y dmo
12
Positivo
Atkinson et al., 2004
205
De programa de
cribado de mama
(49-65)
Randomizado
y controlado.
Placebo.
Marcadores y dmo
12
Positivo
4.5.1. Efecto sobre los marcadores de remodelado óseo
La gran mayoría de los estudios han constatado una
reducción de los marcadores de resorción ósea, y
diferencias en este sentido frente a grupos tratados
con placebo, aunque es cierto que otros no han hallado
este efecto, a pesar de emplear preparados y dosis
similares.
4.5.2. Efecto sobre la densidad mineral ósea
La gran mayoría de los ensayos efectuados con
isoflavonas extraídas de la soja han encontrado una
reducción de la pérdida ósea (Tabla 2), de aparición
temprana (6 meses), que se mantiene a largo plazo (2
años). Sin embargo, otros estudios con diseños similares
no han podido corroborar este efecto, lo que no se
justifica por diferencias en el tratamiento o la dosis
ensayados. Además, aunque el metabolismo del hueso
trabecular y el cortical presentan diferencias, los resultados
discordantes son un tanto difíciles de explicar, pues
algunos ensayos clínicos han encontrado beneficio sobre
el hueso vertebral y no en cadera, y otros, a la inversa.
La conclusión es que se precisan estudios bien diseñados
con mayor número de pacientes y mayor duración para
esclarecer definitivamente la cuestión, aunque la evidencia
actual apoya que las isoflavonas derivadas de la soja,
tanto en extractos como en intervención dietética, pueden
reducir o evitar la pérdida ósea postmenopáusica.
Probablemente, la clave para explicar la controversia
resida en la composición y la dosis de isoflavonas utilizada
y en la capacidad de la mujer de metabolizar las isoflavonas
o la tasa de producción de equol, una de las isoflavonas
presumiblemente más activas (Setchell et al., 2002).
4.5.3. Efecto sobre el riesgo de fractura por fragilidad
CONCLUSIONES
Las únicas evidencias destacables acerca del
potencial efecto reductor de las isoflavonas sobre el
riesgo de fractura osteoporótica proceden de algunos
estudios poblacionales. Así, un estudio prospectivo
de una gran cohorte (Zhang et al., 2005) ha encontrado
menor incidencia de fracturas en las mujeres con
ingesta significativa de derivados de soja.
Existen evidencias poblacionales y de estudios
prospectivos de cohortes que sugieren un efecto positivo
de la ingesta de isoflavonas sobre el riesgo de
osteoporosis y de fracturas por fragilidad, aunque
resulta difícil desligarlo de la posible influencia de
factores genéticos y ambientales.
Lógicamente, es deseable que se efectúen ensayos
clínicos suficientemente potentes para investigar el
efecto sobre la incidencia de fracturas.
4.5.4. El caso especial de la ipriflavona
Hace varias décadas se despertó el interés por el
empleo de la ipriflavona —isoflavona sintética no
comercializada en España—, y en la literatura existen
datos de varios ensayos clínicos aleatorizados. Se
ha descrito que la ipriflavona produce un efecto
discretamente anabolizante en hueso, con reducción
de los marcadores de resorción y preservación de
la densidad mineral ósea. Algún estudio, incluso,
ha encontrado reducción de la incidencia de fracturas
osteoporóticas. No obstante, existe gran controversia
y el interés se ha reducido enormemente, porque el
mayor y mejor ensayo realizado (Alexandersen et
al., 2001) no demostró eficacia y sí ciertos efectos
adversos (linfopenia).
La mayoría de las investigaciones experimentales y de
los estudios en mujeres han encontrado que las
isoflavonas modifican el metabolismo óseo en el sentido
de reducir la resorción, mantener la formación y producir
un balance neutro o positivo de remodelado óseo, con
un mantenimiento o ligero incremento de la densidad
mineral ósea. Ello sugiere la capacidad de reducir el
riesgo de osteoporosis y, consecuentemente, de
fracturas osteoporóticas, aunque se precisan más
estudios, con mayor número de pacientes y a mayor
plazo, para poder comprobar este hecho.
Igualmente, es preciso aclarar cuál es la mejor
composición y dosis de isoflavonas para obtener ese
efecto óseo beneficioso, y qué papel desempeña en él
la capacidad de la mujer de metabolizar las isoflavonas
y producir equol.
23
5. ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
Estanislao Beltrán Montalbán
5.1. Introducción
La enfermedad cardiovascular (ECV) constituye
uno de los más graves problemas de salud
pública en todo el mundo y es una de las
principales causas de muerte entre las mujeres
postmenopáusicas, por delante de otras
patologías, como el cáncer de mama o la
fractura de cadera. Así, se estima que entre las
mujeres occidentales mayores de 50 años, el
riesgo acumulativo de padecer enfermedad
coronaria es del 46%, y el de mortalidad por
esta razón, hasta de un 31%.
Existen diversos puntos dentro del proceso
general de formación de la placa ateromatosa
y sus consecuencias, a cuyo nivel las isoflavonas
pueden actuar de un modo positivo, ayudando
a prevenir el riesgo de ECV. Por una parte, lo
pueden hacer actuando sobre el perfil lipídico,
reduciendo los niveles de colesterol total o de
LDL-c, o incrementando el HDL-c, sobre todo
cuando las isoflavonas se administran junto
con la proteína de soja, como más adelante
tendremos ocasión de ver. Por otra parte, las
isoflavonas son vasodilatadoras y mejoran la
reactividad de la pared vascular mediante su
acción sobre los receptores estrogénicos de
los vasos (sobre todo los RE ß); además,
reducen la oxidación del LDL, inhiben la
agregación plaquetaria y presentan diversas
acciones positivas en la placa de ateroma,
como la reducción de la proliferación de las
células musculares lisas o la inhibición del
reclutamiento y la adhesión monocitaria. El
resumen de dichas acciones y los mecanismos
básicos subyacentes a ellas se muestra en la
Figura 1.
Figura 1. Acciones de las isoflavonas sobre los factores de riesgo cardiovascular
inhibición tirosinkinasas
bloqueo canales calcio
inhibición unión TxA2 a su receptor
aumento receptores hepáticos a LDL
inhibición 7- -hidroxilasa
inhibición agragación
plaquetaria
mejora perfil lipídico
ISOFLAVONAS
bloqueo canales calcio
aumento producción NO
aumento producción prostaciclinas
disminución endotelina-1
enfermedad
cardiovascular
> reactividad vascular
vasodilatación
reducción reclutamiento y adhesión monocitaria
inhibición proliferación células musculares lisas
reducción radical peroxinitrito
aumento actividad enzimas antioxidantes
placa ateroma
actividad antioxidante
25
el uso de los
fitoestrógenos
ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
en la menopausia
Tabla 1. Principales metaanálisis acerca de la influencia de la proteína de soja y de sus isoflavonas sobre el perfil lipídico
Autores y año
N.º ensayos
N.º pacientes
<CT
<LDL-c
<TG
>HDL-c
Anderson et al. (1995)
38
743
9,3%
12,9%
10,5%
2,4%
Zhan et al. (2005)
23
1.381
3,7%
5,2%
7,2%
3,0%
5.2. Isoflavonas y lípidos plasmáticos
Los niveles elevados de colesterol total (CT), LDLcolesterol (LDL-c) y triglicéridos (TG), así como los niveles
bajos de HDL-colesterol (HDL-c), se han asociado a un
aumento del riesgo cardiovascular; de hecho, se utilizan
en los diversos algoritmos existentes para el cálculo de
dicho riesgo (Framingham, SCORE, New Zealand CVD
risk prediction charts, etc.).
En modelos experimentales en primates, la administración
dietética de proteína de soja rica en isoflavonas mejoró
el perfil lipídico y redujo la incidencia de lesiones
arterioscleróticas en los animales tratados con respecto
a los controles.
En el momento presente, existe un par de grandes
metaanálisis publicados (Anderson et al., 1995; Zhan y
Ho, 2005) (Tabla 1), elaborados a partir de ensayos
clínicos en humanos, que en conjunto muestran una
influencia inequívoca de la proteína de soja con
isoflavonas sobre el perfil lipídico, en el sentido de una
reducción de mayor o menor grado de los niveles de CT,
LDL-c y TG, junto a un aumento en los registros de HDLc plasmático. En términos generales, el efecto fue más
acentuado en aquellos sujetos que presentaban niveles
basales de colesterol más elevados y, además, eran
dosis-dependientes, de manera que las modificaciones
eran proporcionales a la cantidad de soja ingerida
(Anderson et al., 1995) y a la cantidad de isoflavonas
contenidas en la dieta (Zhuo et al., 2004). Sin embargo,
la administración de isoflavonas aisladas no parece tener
efectos apreciables, del mismo modo que la proteína de
soja desprovista de isoflavonas tiene menor actividad
en este sentido. Por alguna razón todavía no explicada
parece ser necesaria la combinación de las isoflavonas
con los otros componentes de la proteína de la soja para
lograr un mayor efecto sobre el perfil lipídico.
Existen escasos ensayos clínicos acerca del uso de la
soja o las isoflavonas en menopáusicas con
hipercolesterolemia, las cuales constituyen el grupo de
pacientes que, potencialmente, se vería más beneficiado
por el tratamiento: el hallazgo más consistente en los
estudios que utilizaron proteína de soja con isoflavonas
26
fue el de la reducción en los niveles del LDL-c y el
aumento en los de HDL-c, siendo menos constante la
disminución del CT o la reducción en la relación CT/HDLc (Baum et al., 1998; Potter et al., 1998; Gardner et al.,
2001; Blum et al., 2003). Sin embargo, cuando se utilizaron
isoflavonas aisladas, los cambios observados no
mostraron diferencias con respecto al grupo placebo
(Howes et al., 2000; Lissin et al., 2004).
La sustitución de proteínas de origen animal de la dieta
por proteína de soja con isoflavonas podría reducir el
riesgo de enfermedad cardiovascular (FDA, 1999). A día
de hoy, sólo existe un ensayo clínico de diseño aleatorizado
cruzado (realizado sobre 23 hombres y 18 mujeres
postmenopáusicas, todos ellos hipercolesterolémicos), que
ha intentado evaluar objetivamente la reducción del riesgo
cardiovascular que puede conferir el uso de una dieta
donde las proteínas animales sean sustituidas por proteína
de soja con isoflavonas (50 g/día de proteína): en
comparación con la fase de dieta control, cuando se
administró la soja se apreció una reducción del CT, de
la ratio CT/HDL-c y de la ratio LDL-c/HDL-c, calculándose
una reducción del riesgo cardiovascular evaluado
mediante la ecuación de Framingham (Anderson y Wilson,
1991) del 10,1% para el grupo de tratamiento (Jenkins
et al., 2002). Sería de especial relevancia la realización
de estudios prospectivos sobre mujeres
postmenopáusicas que permitieran confirmar los
resultados de este ensayo.
5.3. Isoflavonas y reactividad vascular
Numerosas experiencias realizadas in vitro sobre pared
arterial aislada o mediante cultivos celulares, y estudios
en animales de experimentación, muestran una mejora
de la reactividad vascular, con efectos relajantes y
vasodilatadores, cuando se administran isoflavonas
aisladas. Estos efectos son mediados, bien por el bloqueo
de los canales de calcio, bien por mecanismos endoteliodependientes, a través de la activación de los receptores
estrogénicos de la pared arterial, con incremento de la
producción de óxido nítrico (NO) y de prostaciclinas
endoteliales y con disminución de la síntesis de
endotelina-1. Del mismo modo, también en ensayos
clínicos sobre mujeres menopáusicas se ha podido
comprobar que la administración de isoflavonas aumenta
la compliance (elasticidad) arterial (Nestel et al., 1999),
con efectos vasodilatadores (Lissin et al., 2004;
Squadrito et al., 2003) y reducción de las resistencias
periféricas.
describió una reducción significativa de la TA diastólica
con respecto al grupo placebo mediante la
administración de 34 mg de isoflavonas divididas en
dos dosis diarias.
5.4. Actividad antioxidante de las isoflavonas
En estudios in vitro, la adición de isoflavonas inhibió la
adhesión monocitaria a las células endoteliales humanas
(Chacko et al., 2005) y fue capaz de reducir la
proliferación y la síntesis de DNA de las células
musculares de la pared arterial (Ling et al., 2004).
En experimentos de laboratorio se han podido constatar
propiedades antioxidantes de las isoflavonas naturales
o de sus metabolitos: uno de ellos, la tetrahidrodaidzeína,
mostró una actividad antioxidante del LDL 10 veces
superior a la del propio 17ß-estradiol in vitro. Los
ensayos en humanos no ofrecen resultados
homogéneos, si bien en la mayoría de ellos la
administración de isoflavonas aisladas o junto con
proteína de soja se acompañó de una menor
susceptibilidad a la oxidación del LDL, con menores
tasas circulantes de LDL oxidado (Jenkins et al., 2002;
Bricarello et al., 2004).
5.5. Acción sobre las plaquetas y los factores
de la coagulación
En ensayos in vitro y en animales de experimentación
las isoflavonas son capaces de inhibir la activación y
agregación plaquetaria mediante diversos mecanismos.
En particular, en un modelo de trombogénesis
experimental en roedores, produjeron un efecto
antitrombótico de intensidad similar a la del ácido
acetilsalicílico. Sin embargo, el único ensayo realizado
en humanos sanos a los que se administró proteína de
soja con isoflavonas durante 28 días no mostró efectos
apreciables en cuanto a la agregación plaquetaria.
Por lo que respecta a los factores de la coagulación,
no se han encontrado modificaciones significativas en
cuanto a la producción de trombina, el factor VII, la
producción de fibrina, el PAI-1 y los niveles de dímero
D. Tan sólo un ensayo describe una reducción
significativa de los niveles de fibrinógeno asociada al
tratamiento con genisteína, hecho no confirmado en
otros estudios.
5.7. Acciones sobre la placa de ateroma
En ensayos clínicos sobre mujeres menopáusicas, y
por lo que respecta a los marcadores de inflamación
endotelial que intervienen en los procesos de adhesión
celular en la lesión arteriosclerótica, los datos de los
escasos estudios existentes son contradictorios:
mientras algunos de ellos encuentranse reducciones
significativas de los niveles de E-selectina, ICAM-1 y
VCAM-1, otros no aprecian modificaciones en ellos,
discrepancias que también se advierten con respecto
a la proteína C reactiva, la cual desempeña un papel
relevante en los procesos que tienen lugar en la placa
de ateroma. Por su parte, no parecen modificarse los
niveles del factor de Von Willebrand, importante en los
procesos de agregación y adhesión plaquetaria.
CONCLUSIONES
De las evidencias disponibles se puede deducir que,
aparte de su influencia sobre los lípidos plasmáticos,
las isoflavonas aisladas pueden aportar otros efectos
beneficiosos, tanto o más importantes que aquélla
desde el punto de vista de la salud cardiovascular: así,
son capaces de mejorar la reactividad vascular y producir
vasodilatación; pueden inhibir la oxidación del LDL;
tienen acciones antiagregantes plaquetarias y
antitrombóticas in vitro e in vivo, sin que ello afecte
negativamente a los parámetros de coagulación
sanguínea ni a la tensión arterial, y podrían actuar
positivamente en la placa ateromatosa inhibiendo los
fenómenos de adhesión celular y la proliferación de
células musculares lisas que tienen lugar en este nivel
como parte del proceso patológico de la arteriosclerosis.
5.6. Isoflavonas y tensión arterial
En modelos animales, la dieta con soja y sus isoflavonas
redujo los valores de tensión arterial en ratas hipertensas
ovariectomizadas. Sin embargo, en los ensayos clínicos
existentes sobre humanos, generalmente, no se han
observado cambios significativos de la tensión arterial.
Tan sólo en un ensayo (Washburn et al., 1999) se
27
6. CÁNCER
Sergio Martínez Román y Camil Castelo-Branco Flores
6.1. Introducción
Existe una gran cantidad de información
procedente de la investigación epidemiológica,
básica y clínica respecto a los posibles efectos
anticancerosos de los fitoestrógenos en
general y de las isoflavonas en particular. Esta
acción parece manifestarse principalmente,
aunque no exclusivamente, en los tumores
hormonodependientes. A continuación
abordaremos la evidencia disponible en
cuanto al efecto de las isoflavonas de la dieta
en la incidencia e historia natural de las
principales neoplasias de la mujer, así como
s u p e r f i l d e s e g u r i d a d e n m u j e re s
supervivientes de una neoplasia mamaria.
6.2. Primeros indicios: epidemiología
descriptiva
cáncer
El primer indicio de un posible efecto protector
d e e s t a s s u s t a n c i a s p ro c e d e d e l a
epidemiología. La incidencia de cáncer de
mama, colon, endometrio y ovario es menor
en Asia y Europa del Este que en Europa
Occidental y EE. UU. Esto no parece deberse
a la genética, sino a factores ambientales y,
más concretamente, dietéticos, pues los
emigrantes asiáticos que mantienen su dieta
tradicional no aumentan el riesgo de padecer
estas enfermedades, mientras que la adopción
de estilos dietéticos occidentales sí que se
asocia a un aumento de incidencia. Además,
se sabe que las mujeres japonesas que
padecen cáncer de mama presentan mejor
pronóstico que las occidentales. Estas
diferencias son aplicables a las mujeres
postmenopáusicas y, aparentemente, son
independientes del estadio en que se halla la
enfermedad en el momento del diagnóstico.
Aparte de los factores conocidos, como el
consumo de grasas animales y la obesidad,
el interés de la investigación se dirigió hacia
uno de los componentes diferenciales más
importantes de la dieta asiática, que es el
consumo de productos derivados de la soja.
6.3. Plausibilidad biológica:
investigación básica
La hipótesis de un efecto antineoplásico de
las isoflavonas encontró su primer apoyo
experimental en los estudios de Barnes
(Barnes, 2000), que mostraron que la adición
de proteína de soja a la dieta se asociaba con
un descenso significativo de tumores mamarios
químicamente inducidos en la rata. Estos
hallazgos llevaron al National Cancer Institute
norteamericano a fomentar las investigaciones
en este ámbito. Como resultado, en la
actualidad se cuentan por centenares las
publicaciones anuales que analizan el efecto
de las isoflavonas en diferentes dianas
moleculares del proceso de la carcinogénesis,
especialmente en el modelo del cáncer de
mama.
La hipótesis antineoplásica de los
fitoestrógenos se basa en parte, aunque no
exclusivamente, en sus propiedades
hormonales. La similitud estructural de los
fitoestrógenos con el estradiol permite que
puedan ocupar el locus de unión de los
receptores estrogénicos con el resultado de
un efecto neto antiestrogénico. Sin embargo,
el impacto hormonal de las isoflavonas no se
limita a una acción agonista parcial, con efecto
competitivo con los estrógenos endógenos;
además, presentan acciones sobre el
metabolismo del resto de los esteroides
sexuales. Así, las isoflavonas inhiben la
aromatasa, la 3ß-hidroxiesteroide
deshidrogenasa y la 17ß-hidroxiesteroide
deshidrogenasa (Le Bail et al., 2000), con
efectos de gran importancia en la síntesis
extraovárica de estrógenos y, por tanto, con
especial impacto en la mujer postmenopáusica.
Por otra parte, diferentes estudios han
mostrado la acción moduladora de las
isoflavonas sobre el metabolismo de los
estrógenos en la mujer postmenopáusica, al
evitar la producción de determinados
metabolitos potencialmente carcinogénicos,
como la 16 -hidroxiestrona, la 4-hidroxiestrona
y la 4-hidroxiestradiol (Xu, 1998).
29
el uso de los
fitoestrógenos
CÁNCER
Los teóricos efectos antineoplásicos de las isoflavonas
no se limitan a su efecto hormonal, dado que han
demostrado acciones de gran importancia en la compleja
regulación del ciclo celular. Así, la genisteína inhibe el
crecimiento in vitro de una gran cantidad de líneas
celulares tumorales, y este efecto se produce tanto en
las que expresan receptores estrogénicos como en las
que no. Se ha demostrado que la genisteína inhibe la
tirosinkinasa (Akiyama, 1987), las topoisomerasas I y
II y la kinasa ribosómica S-6, todas ellas implicadas en
la transformación tumoral. Los fitoestrógenos actúan
en la menopausia
como antioxidantes, por lo que pueden neutralizar el
daño que provocan en el DNA los radicales libres
(Sierens, 2001). Todos estos efectos se podrían oponer
a los iniciadores y promotores en el proceso de la
oncogénesis, a lo que se une la inhibición de la
angiogénesis (Fotsis, 1998) y de la proteolisis propia
de la invasividad del tumor. Para más detalles acerca
de los mecanismos de acción antineoplásicos de los
fitoestrógenos se remite al lector al capítulo 2 de esta
guía. En la Tabla 1 se resumen sus acciones más
conocidas.
En resumen, el conocimiento de este conjunto de
mecanismos ha generado optimismo, y ha llevado a
considerar los fitoestrógenos como agentes naturales de
quimioprevención. Sin embargo, muchos de estos efectos
se han documentado en modelos animales o en
experimentación in vitro, con concentraciones y vías de
administración diferentes de las usadas en humanos, de
manera que se debe ser cauteloso a la hora de extrapolar
estos resultados a la práctica clínica.
6.4. Evidencia de la epidemiología analítica:
estudios de casos y controles
La investigación sobre el posible efecto protector de las
isoflavonas en el cáncer de mama en humanos se ha
limitado a estudios observacionales, y sus resultados
distan de ser concluyentes. Hay que tener presente que
estas investigaciones no permiten inferir hipótesis de
causalidad y tienen importantes limitaciones
metodológicas. Se han realizado 14 estudios de casos y
controles dirigidos a establecer la relación entre el consumo
de productos derivados de la soja y el riesgo de cáncer
Tabla 1. Posibles acciones antineoplásicas de los fitoestrógenos
Tabla 2. Estudios de casos y controles sobre el efecto de las isoflavonas de la dieta sobre el riesgo de cáncer de mama
Hormonales
1. Acción directa sobre el receptor estrogénico
Efecto agonista parcial: efecto competitivo con los estrógenos.
Acción como SERM: afinidad selectiva por receptores estrogénicos beta.
Regulación a la baja de la concentración de receptores estrogénicos.
2. Acción sobre la oferta de estrógenos al receptor
Reducción de niveles estrogénicos totales.
Aumento de SHBG: reducción de la fracción libre de estrógenos plasmáticos.
3. Acción de moduladores del metabolismo de los estrógenos
Inhibición de enzimas que participan en la esteroidogénesis:
- aromatasa
- 3ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa
- 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa
Inhibición de la conversión en metabolitos con acción proliferativa:
- 16 -hidroxiestrona, 4-hidroxiestrona y 4-hidroxiestradiol
No hormonales
1. Acción antioxidante: prevención de la lesión oxidativa sobre el DNA
2. Acciones sobre el ciclo celular
Inhibición de tirosinkinasa.
Autor (año)
Hirohata (1985)
Lee (1991)
País (población)
N
Diseño
Cuestionario
Resultados
Japón
212 casos
212 controles
200 casos
420 controles
Caso-control
Retrospectivo
Caso-control
Retrospectivo
Gramos de soja/semana
Caso-control
Retrospectivo
Caso-control
Retrospectivo Poblacional
Caso-control Retrospectivo
Poblacional
Cuajada de soja (veces/sem)
Sopa de soja fermentada (veces/sem)
Proteína de soja > 18g/día
No hay diferencias de consumo de
soja en casos y controles
RR 0,4 (0,2; 0,9) en premenopáusicas
con alto consumo de soja
No hay diferencias en postmenopáusicas
o en consumo medio de soja
No hay diferencias significativas
en riesgo relativo
No hay diferencias en
premenopausia o postmenopausia
Sólo hay reducción de riesgo
en las mujeres nacidas en Asia
Caso-control
Retrospectivo
Premenopáusicas
Caso-control
Retrospectivo
Poblacional
Tofu > 1vez/sem
No hay diferencias
Consumo de soja a
los 13-15 años
Separado por quintiles
Singapur
Hirose (1995)
Japón
Yuan (1995)
China
Wu (1996)
EE. UU.
(Asia-americanas)
1.186 casos
21.295 controles
834 casos
834 controles
597 casos
966 controles
Witte (1997)
EE. UU.
Canadá
140 casos
222 controles
Shu (2001)
China
1.459 casos
1.556 controles
Dai (2001)
China
1.459 casos
1.556 controles
Misma población que en el
estudio de Shu
Consumo de soja en
edad adulta
Consumo total
de isoflavonas
Tofu y sopa de soja
fermentada
Sopa de soja fermentada
Greenstein (1996)
EE. UU.
1.326 casos
1.657 controles
6.960
(86 casos)
142.857
(241 casos)
1.018 casos
Caso control
Retrospectivo Poblacional
Prospectivo
Hirayama (1990)
EE. UU.
(No asiáticas)
EE. UU.
Hawai (Japonesas)
Japón
Disminución del riesgo de cáncer de
mama en premenopausia y postmenopausia
RR 0,5 (0,4; 0,7) para mujeres en el
5.º quintil de consumo de soja
No hay diferencias globales
Sólo hay reducción significativa
de riesgo en subgrupo de consumo
de soja en el 9.º y el 10.º decil (consumo máximo)
No hay diferencias en
premenopáusicas o postmenopáusicas
No hay diferencias en
consumo de tofu o sopa de soja
No hay diferencias
Soja o tofu
No hay diferencias
Key (1999)
Japón
Caso-control Retrospectivo
Poblacional
Caso-control
Retrospectivo
Prospectivo
Tofu
Sopa de soja fermentada
Excreción urinaria
de daidzeína
Excreción urinaria de equol
Excreción urinaria de genisteína
Excreción urinaria de daidzeína
Excreción urinaria de genisteína
Excreción urinaria de daidzeína
Excreción urinaria de genisteína
No hay diferencias en
premenopáusicas o postmenopáusicas
No hay diferencias significativas
RR 0,3 (0,1; 0,7) para las
mujeres en el 4.º cuartil
No hay diferencias significativas
Prospectivo Cohortes
Poblacional
Consumo de sopa de soja fermentada
Consumo total de isoflavonas
Horn-Ross (2001)
Nomura (1978)
Ingram (1997)
Australia
Inhibición de kinasa ribosómica S-6.
Zheng (1999)
China
Aumento de transforming growth factor-ß.
Murkies (2000)
Australia
Den Tonkelar (2001)
Holanda
Inhibición de topoisomerasas I y II.
3. Acciones sobre la progresión tumoral
Inhibición de la angiogénesis.
Inhibición de las metaloproteinasas de la matriz tisular.
Productos soja:
< 20; 20-54;≥55 g/día
Yamamoto (2003)
Japón
34.759
(427 casos)
144 casos
144 controles
60 casos
60 controles
18 casos
20 controles
88 casos
268 controles
21.852
(179 casos)
Prospectivo
Prospectivo
Iowa Women´s Health Study
Prospectivo
Poblacional
Caso-control
Retrospectivo
Productos de soja > 1vez/sem
No hay diferencias en las nacidas en EE. UU.
Tendencia a menor excreción en casos
(no significativa) (Estudio sólo en postmenopáusicas)
No hay diferencias
(Estudio sólo en postmenopáusicas)
RR 0,46 (0,25; 0,84) para las
mujeres en el 4.º cuartel
Los resultados positivos se expresan en azul.
30
31
el uso de los
fitoestrógenos
CÁNCER
de mama (Tabla 2): 5 fueron prospectivos, siendo uno de
ellos un estudio de cohortes; por otra parte, 10 se basaron
en una encuesta dietética, mientras que 4 estudiaron la
excreción urinaria de isoflavonas. En última instancia, los
resultados de estos estudios no respondieron a las
expectativas: ninguno de los estudios de casos y controles
prospectivos mostró reducciones significativas en el riesgo,
y únicamente el estudio prospectivo de cohortes de
Yamamoto (Yamamoto, 2003) puso de manifiesto que el
consumo total de isoflavonas mantenía una relación inversa
con el riesgo de cáncer de mama.
La mayoría de los estudios con resultados positivos se
realizaron en población asiática. Los llevados a cabo en
población occidental o en asiáticas nacidas en EE. UU.
no mostraron un efecto protector de la dieta. Incluso en
las asiáticas, la reducción de riesgo se limitaba a los
subgrupos con consumos más elevados de isoflavonas,
especialmente en las edades más precoces de la vida.
Este hallazgo es consistente con las observaciones del
grupo de Lamartiniere (Lamartiniere,1995), que demostró
en ratas que la administración temprana de genisteína
durante el periodo neonatal y prepuberal era efectiva en
la reducción del riesgo de tumores mamarios
químicamente inducidos en épocas posteriores de la
vida. Cuando se administraba a las ratas adultas, el efecto
anticarcinogénico sólo se observaba en los animales que
habían sido expuestos a genisteína en época prepuberal.
Se especula con la hipótesis de que la exposición a la
genisteína en el desarrollo prepuberal mamario da lugar
a la formación de más lóbulos, estructuras ductales
terminales, y menos botones terminales, estructuras
menos diferenciadas y más susceptibles a la
carcinogénesis.
La inconsistencia de los resultados de la epidemiología
analítica ha restado apoyo a la idea de la utilización
generalizada de las isoflavonas como quimioprofilácticos
en la prevención primaria del cáncer de mama. Sus
efectos beneficiosos en la dieta tradicional asiática,
seguida desde la infancia, podrían no ser aplicables a la
población occidental. Sin embargo, existen recientes
aportaciones optimistas en este sentido: un reciente
metaanálisis publicado en Abril 2006 (Trock, 2006) incluye
18 estudios epidemiológicos realizados entre 1978 y
2004, estudiando el efecto de la exposición dietética a
la soja y el riesgo de cáncer de mama. En el análisis
combinado, se aprecia una discreta reducción del riesgo
(odds ratio 0,86, IC 95%: 0,75-0,99) en las mujeres con
alto consumo de soja, siendo el efecto protector más
acentuado en la premenopáusica (odds ratio 0,70, IC
95%: 0,58-0,85). Estos resultados apoyan la hipótesis
de un efecto protector, aunque moderado, del consumo
de soja sobre el riesgo de cáncer de mama. No obstante,
ninguno de los estudios ha mostrado un incremento de
32
en la menopausia
riesgo de neoplasia mamaria, por lo que los suplementos
de soja pueden considerarse seguros, desde este punto
de vista, en la población general. Más adelante
discutiremos si ello es aplicable a la población de riesgo
de cáncer de mama.
6.5. Estudios clínicos de intervención con
isoflavonas
Dos estudios han examinado el efecto de los suplementos
de isoflavonas sobre la densidad radiológica mamaria.
Éste parece ser un buen indicador a corto plazo del efecto
de las potenciales intervenciones preventivas sobre el
riesgo de desarrollar cáncer de mama. La presencia de
áreas extensas de tejido mamario denso en la mamografía
se asocia con un mayor riesgo de cáncer de mama. El
tamoxifeno y las dietas bajas en grasa han demostrado
ocasionar un descenso de la densidad mamaria, mientras
que la THS la incrementa. Se han realizado dos estudios
randomizados con placebo como control para determinar
el efecto de los suplementos de isoflavonas (40 mg
derivados del trébol rojo y 100 mg derivados de la soja,
respectivamente) sobre la densidad radiológica de la
mama, sin que se haya apreciado diferencia con el placebo
al año de seguimiento (Atkinson, 2004). Sin embargo,
otros dos estudios han llamado la atención sobre los
potenciales peligros que puede tener el consumo de soja
en el tejido mamario. Así, Petrakis (Petrakis, 1996),
analizando el aspirado de fluido por el pezón en 24
mujeres, encontró que el consumo de 38 mg de
isoflavonas al día durante 5 meses se asociaba con un
incremento del volumen de fluido aspirado a través del
pezón e hiperplasia celular epitelial en 29% de las mujeres
premenopáusicas, sin encontrar modificaciones en las
postmenopáusicas.
El segundo estudio que ha suscitado preocupación analiza
el efecto en la proliferación celular en mujeres
premenopáusicas que presentan en la mama algún proceso
patológico, ya sea benigno o maligno (Hargreaves, 1999).
Se realizó un estudio histológico previo y otro posterior
a la administración de 60 g de proteína de soja que
contenía 54 mg de isoflavonas, durante 2 semanas. Un
análisis preliminar del estudio, basado en las biopsias de
la mitad de las mujeres incluidas en la muestra, indicó
que el consumo de soja estimulaba la síntesis de DNA en
las células mamarias, lo que sugería un efecto estrogénico
de las isoflavonas. Sin embargo, en el análisis final de 84
pacientes, no se demostró efecto significativo en la
proliferación celular. Aunque no pueden extraerse
conclusiones firmes de este estudio, debe tenerse presente
que el análisis fue realizado tras sólo 2 semanas de
tratamiento. Es posible que existiese un efecto estrogénico
inicial, antes de revertir el efecto posteriormente, de manera
semejante a como actúa el tamoxifeno.
6.6. Isoflavonas en la mujer con cáncer de
mama
Alrededor del 25% de los diagnósticos de neoplasia
mamaria corresponden a mujeres en edad fértil; más
de dos tercios de ellas van a presentar una menopausia
yatrógena tras recibir la quimioterapia. Es frecuente la
presencia de síntomas vasomotores, especialmente
severos en las mujeres bajo tratamiento con tamoxifeno.
La terapia estrogénica convencional está contraindicada,
y las alternativas no hormonales no ofrecen los
resultados esperados. Se ha evaluado la posibilidad
de utilizar las isoflavonas en estas pacientes,
considerando, además, sus beneficios sobre el hueso
y el sistema cardiovascular. No obstante, antes de
recomendarlas en mujeres tratadas de cáncer de mama
o con alto riesgo de padecerlo, debería demostrarse
que el efecto sobre el tejido mamario es protector, o
cuando menos neutro, frente a la proliferación
neoplásica. Por el momento, la evidencia disponible
no es concluyente al respecto.
En concentraciones fisiológicas, la genisteína estimula
el crecimiento de líneas celulares de neoplasia mamaria
con receptores estrogénicos positivos, como MCF-7
(Allred, 2001). Sin embargo, en altas concentraciones,
inhibe el crecimiento de líneas celulares de todos los
tipos de cáncer (próstata, colon y mama), tanto receptor
estrogénico negativo como positivo. Este efecto bifásico
se puede explicar porque en bajas dosis tiene un efecto
similar a los estrógenos, mientras que en altas
concentraciones manifiesta las propiedades no
hormonales actuando en la regulación del ciclo celular.
Similares hallazgos fueron apreciados in vivo por Hsieh
y sus colaboradores (Hsieh, 1998), que demostraron
que una dieta rica en genisteína estimulaba el
crecimiento de células MCF-7 implantadas en el tejido
subcutáneo en ratas atímicas ovariectomizadas, con
un efecto dosis-dependiente. La acción proliferativa de
la genisteína fue mucho menos marcada que la de los
estrógenos, y cuando se asociaron, la genisteína redujo
el efecto proliferativo de éstos.
La posible extrapolación de los anteriores resultados
a la mujer sería que, en presencia de niveles circulantes
de estrógenos, el efecto neto de las isoflavonas sería
antiproliferativo por un efecto competitivo. Sin embargo,
en un ambiente de bajo nivel estrogénico, como el de
las postmenopáusicas o el de las mujeres con cáncer
de mama con menopausia inducida por la quimioterapia,
la genisteína tendría un comportamiento estrogénico
y produciría un efecto proliferativo en el tejido mamario.
No obstante, los niveles estrogénicos circulantes no
reflejan necesariamente los niveles en el tejido
neoplásico, pues pueden ser muy superiores en él,
como resultado de la síntesis local, por lo que es difícil
predecir qué pacientes podrían beneficiarse de un
efecto protector de las isoflavonas.
6.7. Tamoxifeno y fitoestrógenos
La administración de suplementos de isoflavonas en
pacientes en tratamiento con tamoxifeno es
especialmente controvertida. En primer lugar, es motivo
de preocupación la posibilidad de que se produzca una
interferencia con la acción del tamoxifeno en el receptor,
con una pérdida de eficacia de la hormonoterapia
(Jones, 2002). La información disponible al respecto
no es concluyente. Por una parte, los estudios en el
modelo animal muestran que la combinación de
genisteína y tamoxifeno puede ser beneficiosa. Así, la
asociación de tamoxifeno con una dieta rica en
isoflavonas produjo una inhibición sinérgica de tumores
mamarios inducidos en ratas. Cuando el inicio del
tratamiento se demoraba hasta un determinado tamaño
tumoral, la combinación de isoflavonas y tamoxifeno
reducía el crecimiento tumoral hasta un 50%, mientras
que el tamoxifeno solo no obtenía respuesta. Los autores
justifican estos resultados indicando que la isoflavona
haría al tumor más estrógeno-dependiente, favoreciendo
el efecto inhibidor del tamoxifeno. Estos resultados han
sido corroborados por otros autores, como Constantinou
(Constantinou,1998), quien encuentra una reducción
en el número de tumores inducidos en ratas del 29%
en las tratadas con tamoxifeno, del 37% en las tratadas
con proteína de soja y del 62% en las tratadas con
ambos.
Esos prometedores resultados preliminares se vieron
empañados por los estudios de cultivos celulares que
mostraban que la genisteína desplazaba parcialmente
al tamoxifeno en su unión al receptor estrogénico. Más
recientemente, Liu y sus colaboradores (Liu, 2005)
demostraron en estudios in vitro, sobre líneas celulares
humanas de cáncer de mama, que las dosis bajas de
genisteína, a diferencia de las dosis altas, en asociación
con tamoxifeno, estimulaban la proliferación celular
neoplásica. Es por ello que, mientras no se disponga
de más datos sobre la seguridad de la interacción,
parece prudente no prescribirlos en asociación fuera
del contexto de los ensayos clínicos.
Por otra parte, de los cuatro estudios randomizados
(Quella, 2000; Van Patten, 2002; Nikander,
2003;MacGregor, 2005) sobre la eficacia de las
isoflavonas en el tratamiento de las sofocaciones
en las mujeres con antecedente de neoplasia de
mama, incluyendo pacientes con tamoxifeno,
ninguno de ellos mostró una ventaja sobre el
placebo.
33
el uso de los
fitoestrógenos
CÁNCER
Como conclusión, los resultados de la investigación
aconsejan cautela en la prescripción de suplementos
de isoflavonas a las mujeres con antecedente de
cáncer de mama mientras no se disponga de datos
más concluyentes.
6.8. Efectos de las isoflavonas en el
endometrio
Dado que los fitoestrógenos presentan una afinidad
selectiva por los receptores estrogénicos beta y
éstos están ausentes en el endometrio, cabe esperar
que las isoflavonas carezcan de acción proliferativa
en él. Un estudio experimental realizado en monas
ovariectomizadas demostró que la administración
de isoflavonas prevenía la proliferación endometrial
inducida por la administración de estradiol.
La incidencia del cáncer de endometrio en los países
con elevado consumo de fitoestrógenos es muy
baja, y un estudio epidemiológico de casos y
controles realizado en Hawai demostró que la dieta
rica en isoflavonas se asociaba a una baja incidencia
de esta neoplasia. Igualmente, en el estudio de
Horn-Ross realizado en San Francisco, la exposición
a isoflavona y lignano presentó una relación
inversamente proporcional al riesgo de desarrollar
cáncer endometrial. Hale y sus colaboradores (Hale,
2 0 0 1 ) re a l i z a ro n u n e s t u d i o c o n t ro l a d o y
randomizado, a doble ciego, en 30 mujeres
perimenopáusicas a las que administró un extracto
de isoflavonas del trébol rojo (50 g/día) o placebo
durante 3 meses, y que fueron sometidas a biopsia
endometrial en la fase proliferativa, antes del
tratamiento y a su finalización. Compararon el índice
de proliferación mediante la cuantificación
inmunohistoquímica del antígeno Ki-67, como
marcador de actividad mitótica, y no encontraron
diferencias entre casos y controles. Estos hallazgos
parecen confirmar la seguridad de las isoflavonas
sobre el endometrio; pero queda por demostrar,
mediante ensayos clínicos de mayor tamaño, si las
isoflavonas podrían desempeñar algún papel en la
quimioprofilaxis del cáncer de endometrio (véase la
Figura 1 del capítulo 8).
34
en la menopausia
CONCLUSIONES
Aunque existen múltiples evidencias procedentes
de la investigación básica sobre el efecto protector
antineoplásico de los fitoestrógenos, los estudios
epidemiológicos no son concluyentes sobre el efecto
preventivo de la dieta rica en estas sustancias. Por
otra parte, no hay el menor indicio de un efecto
nocivo sobre el desarrollo de neoplasia de mama o
endometrio derivado del empleo de suplementos de
estas sustancias, en las dosis habituales, en las
mujeres sanas.
En el caso de las mujeres con cáncer de mama, en
especial las hormonodependientes y, sobre todo,
en caso de tratamiento con tamoxifeno, debe hacerse
un llamamiento a la cautela, por no disponer de la
suficiente información respecto a la seguridad del
uso de los suplementos de isoflavonas en este grupo
particular de pacientes.
35
7. OTROS: DERMATOLOGÍA Y
ATROFIA VAGINAL
Camil Castelo-Branco Flores
7.1. Fitoestrógenos y piel
Cada vez es mayor el número de
especialidades de dermofarmacia adquiribles
sin receta médica que destacan que en su
composición contienen fitoestrógenos. Dentro
de este grupo se incluyen las cremas faciales
y las lociones cosméticas. Estos productos
argumentan tener acciones hidratantes sobre
la piel; sin embargo, entre sus propiedades
también se ha postulado cierta capacidad de
reducir las arrugas y prevenir o invertir el daño
causado por el fotoenvejecimiento. La eficacia
real de todos ellos está por determinar.
Algunos estudios sugieren que ciertas cremas
con fitoestrógenos pueden mejorar las
arrugas. No obstante, muchos de estos
preparados farmacéuticos, así como buena
parte de sus ingredientes, no han sido objeto
de estudios bien diseñados donde se
demuestre si ese beneficio es real o no.
7.1.1. La piel como vía de administración
otros:
dermatología y
atrofia vaginal
Lo primero que hay que hacer para evaluar
la acción de los fitoestrógenos sobre la piel
es responder a algunas cuestiones ligadas a
su uso tópico. ¿Es la piel una vía de
administración eficaz de los fitoestrógenos?
Los fitoestrógenos administrados por vía
tópica ¿tienen efectos sistémicos apreciables
o sólo tienen efectos puramente locales? Para
ello se ha estudiado la absorción transdérmica
de la daidzeína y la genisteína aplicadas en
la piel mediante un excipiente oleoso
(Vanttinen, 2001). Las concentraciones de
estas isoflavonas y sus metabolitos se
monitorizaron en plasma y orina; se encontró
que los valores plasmáticos de genisteína
eran 3 veces superiores a los de daidzeína,
mientras que la excreción urinaria de esta
última era de 2 a 3 veces superior a la primera.
Tras la primera aplicación, la recuperación
urinaria de genisteína fue del 7,7% y la de
daidzeína del 15,9%; al repetir la aplicación
tópica, estos valores cayeron hasta el 0,7%
y el 1,6%, respectivamente, lo que sugiere
que ambos compuestos son retenidos en las
células de la piel tras su aplicación repetida.
7.1.2. Efectos de los fitoestrógenos sobre las
propiedades, la estructura y la composición de
la piel
Tras asumir la acción preferentemente local
de los fitoestrógenos cuando se aplican por
vía tópica, el siguiente paso es determinar
cuál es su efecto y cuáles son sus
mecanismos de acción. La investigación que
se ocupa de estos temas es de desarrollo
reciente. Miyazaki (2002), en un estudio que
evaluaba la aplicación tópica durante 2
semanas de un preparado con isoflavonas,
analizó los efectos de la genisteína y la
daidzeína sobre la producción de ácido
hialurónico, responsable de la hidratación de
la piel, tanto en cultivos celulares humanos
como en animales de experimentación. La
genisteína y la daidzeína —no así sus
metabolitos glicosilados— aumentaron la
producción de ácido hialurónico tanto in vitro
como in vivo, lo que sugiere un efecto de
prevención y mejora de las alteraciones
cutáneas debidas a la pérdida de ácido
hialurónico en la piel (piel seca, mayor
profundidad de las arrugas…). Recientemente,
este mismo autor (Miyazaki, 2004) evaluó los
efectos de la aplicación tópica de un extracto
de leche de soja fermentada con
Bifidobacterium rica en genisteína y daidzeína
en la producción de ácido hialurónico en la
piel, así como sus propiedades funcionales.
En este segundo estudio, en tan sólo 6
semanas, se demostró un incremento
significativo del ácido hialurónico, de la
hidratación y del grosor de la piel. Además,
la aplicación de un preparado al 10% del
producto en forma de gel en la piel del
antebrazo se tradujo en una menor pérdida
de la elasticidad cutánea, uno de los mejores
biomarcadores del envejecimiento. Asimismo,
debe destacarse un reciente estudio sobre el
uso de isoflavonas en piel envejecida por
radiación UV, en comparación con placebo
(Sudel, 2005), en el cual la aplicación tópica
de isoflavonas no sólo incrementó la síntesis
de ácido hialurónico y de colágeno tipo I, III
y IV, sino también el número de papilas
dérmicas por campo tras 2 semanas de uso.
37
el uso de los
fitoestrógenos
OTROS: DERMATOLOGÍA Y ATROFIA VAGINAL
Esta última acción es relevante, pues el aplanamiento
de las papilas dérmicas es uno de los cambios más
característicos del envejecimiento de la piel, y su
corrección, por tanto, una acción de rejuvenecimiento.
7.1.3. Mecanismos de acción de los fitoestrógenos
sobre la piel
Las isoflavonas regulan la expresión de múltiples
genes. Cuando se comparan distintas isoflavonas se
suele observar cierto grado de especificidad; sin
embargo, la información de que disponemos sobre
los mecanismos moleculares con que ejercen sus
acciones es muy limitada. La afinidad de las isoflavonas
con el receptor estrogénico podría explicar el efecto
estimulador sobre genes con elemento de respuesta
estrogénico (ERE); no obstante, tal como se detalla
en el capítulo 2 de esta guía, existen otros mecanismos
de acción. Un aspecto crucial es la concentración in
vivo de las isoflavonas.
El estudio de cómo los fitoestrógenos ejercen esas
acciones beneficiosas es también objeto de diversas
investigaciones actuales. Ya se ha comentado en los
capítulos dedicados a los mecanismos de acción y al
cáncer que los flavonoides poseen propiedades
antiinflamatorias y anticancerosas múltiples, incluido
su efecto antioxidante (Middleton y Kandaswami, 1992;
Adlercreutz, 1995). Entre las distintas isoflavonas, el 4',7dihidroxi-isoflavano —más conocido como equol-, un
metabolito natural de la daidzeína, ha demostrado
tener un fuerte efecto protector frente a los daños
inducidos por la radiación UV. Así, se ha comprobado
que la aplicación tópica de equol reduce la inflamación
c u t á n e a y s u p r i m e l a h i p e r re a c t i v i d a d o
hipersensibilidad de contacto en la piel irradiada con
UV a dosis semejantes a la irradiación solar (UVSS)
(Widyarini et al., 2001). Este mecanismo de protección
de tipo inmunitario ligado a la aplicación tópica de
equol parece deberse a que éste inhibe la cascada de
acciones del ácido cis-urocánico, una sustancia
generada por la irradiación UV. El equol tópico ha
demostrado también que reduce la severidad de la
carcinogénesis —tipos histológicos menos agresivos
y más diferenciados— inducida por la exposición
crónica a los UV— (Widyarini et al., 2005), hecho que
refuerza su actividad fotoinmunoprotectora (Reeve y
Ley, 2004). Además, incidiendo en esta acción
inmunomoduladora a nivel cutáneo, un derivado
sintético del equol, el isoflavonoide NV-07 , ha
demostrado recientemente que reduce la supresión
inducida por los UV de la reacción de Mantoux en una
cohorte de humanos (Friedmann et al., 2004).
Todos estos datos de reciente aparición proporcionan
las primeras evidencias de que las isoflavonas
aplicadas tópicamente pueden tener propiedades
38
en la menopausia
fotoinmunoprotectoras muy útiles en los seres
humanos. Si bien las isoflavonas, entre ellas el equol,
han demostrado tener propiedades antioxidantes en
diferentes niveles (Mitchell et al., 1998), los
mecanismos por los que ejercen esta actividad
protectora frente a los UV siguen sin tener una
explicación definitiva.
intracelular de ciertas isoflavonas puede implicar que
su ingesta rutinaria vaya acompañada de efectos
farmacológicos en concentraciones menores a las
presupuestadas (Kuo, 2002).
7.1.4. Otros efectos relevantes de los fitoestrógenos
sobre la piel
controles). El mecanismo postulado para esta acción
es el efecto modulador sobre los fenómenos
inflamatorios (infiltración dendrítica y por macrófagos)
que se observan en el folículo piloso de las áreas
con alopecia areata, o bien la modulación de los
mecanismos celulares estrógeno-dependientes del
folículo piloso.
Otro estudio que incide en estos aspectos de
inmunoprotección evalúa si esa acción se puede
deber en parte a una interacción de las isoflavonas
con un antioxidante presente en la piel que modula
y corrige el daño solar o por UV: la metalotionina
(MT). Utilizando ratones knock-out para MT-I y MTII, Widyarini (2006) ha demostrado que la
inmunoprotección debida al equol era eliminada frente
a la radiación solar (UVSS) o frente al empleo de
ácido cis-urocánico exógeno. El equol tópico no
activa la expresión de MT en la piel de ratones
normales, pero potencia de modo marcado la
expresión de MT en la epidermis del ratón tras la
irradiación UVSS. La piel humana, a diferencia de la
del ratón, expresa MT en la basal de la epidermis.
Tras una irradiación tipo UVSS, la aplicación tópica
de un isoflavonoide sintético (NV-07 ) en humanos
potencia de modo marcado la expresión de MT. Como
quiera que la expresión de MT parece proteger frente
a la fotoinmunosupresión inducida por los UV tanto
en humanos como en roedores, cabe suponer que
uno de los posibles mecanismos de acción protectora
de las isoflavonas sería la activación del gen MT
sinérgicamente con la UVSS para aumentar el efecto
inmunoprotector.
a) Efecto de las isoflavonas en la temperatura de la piel
c) Hiperplasia epidérmica
Aparte de los efectos de las isoflavonas en los
sofocos, comentados en los capítulos 3 y 11 y puestos
de manifiesto en múltiples estudios, las isoflavonas
son capaces de regular la temperatura corporal. Un
interesante trabajo (Kai et al., 2004) demostró
experimentalmente la importancia de la ingesta de
soja en la alimentación para el mantenimiento de la
temperatura corporal en dos subgrupos de animales
de experimentación ooforectomizados, el primero
con una dieta estándar que contenía isoflavonas y
el segundo con una dieta carente de ellas. Los
animales cuya dieta no incluía isoflavonas presentaron
mayores desregulaciones térmicas y tendencia a
valores medios de temperatura superiores. En este
mismo estudio, la administración de estrógenos
exógenos se aplicaba como medida correctora en
ambos grupos.
Los cultivos tisulares de epidermis tratados con
retinoides presentan una respuesta proliferativa de
los fibroblastos. La producción de procolágeno I se
encuentra aumentada en estas condiciones, mientras
que la producción de metaloproteinasas encargadas
de la degradación del colágeno se halla disminuida.
Estos hechos explican la capacidad de los retinoides
de mejorar la apariencia de la piel fotodañada. Sin
embargo, las concentraciones necesarias para
estimular los fibroblastos también inducen la
proliferación de los queratinocitos, tanto en cultivos
tisulares como in vivo (Varani et al., 1989, 2004).
Recientes estudios han demostrado que los extractos
de soja en combinación con los retinoides son
capaces de reducir la proliferación de los
queratinocitos sin inhibir los queratinocitos
quiescentes (permitiendo así el recambio celular
adecuado) y estimulando la proliferación de los
fibroblastos y la producción de colágeno por éstos
(114%, frente a controles no tratados) (Varani et al.,
2004). La genisteína también ha demostrado esta
capacidad inhibidora de la hiperplasia epidérmica
(hasta un 40%) sin efectos evidentes sobre el
crecimiento de los fibroblastos (Varani et al., 2004).
Otras dos isoflavonas analizadas en el mismo estudio,
la daidzeína y la gliceteína, también han demostrado
tener estas acciones, aunque en menor intensidad.
Tomados todos estos datos, se podría concluir que
la administración conjunta de isoflavonas con
retinoides disminuiría los efectos indeseables de
estos últimos sin alterar sus beneficios sobre la piel.
Aparte de las células intestinales, hepáticas y de la
epidermis, según la vía de administración, las
isoflavonas alcanzan otros tejidos a través del riego
sanguíneo. Por ello, las concentraciones plasmáticas
(que suelen ser del rango de los micromoles, incluso
en las poblaciones que consumen grandes cantidades
de soja) suelen referirse en los distintos estudios.
Estas concentraciones son muchísimo menores que
las usadas en cultivos celulares para demostrar la
eficacia de las isoflavonas; sin embargo, como ya
hemos visto anteriormente, existe evidencia de que
las isoflavonas pueden acumularse en las células
(Vanttinen, 2001). El efecto de la quercetina (un
flavonoide) sobre la expresión de MT en las células
Caco-2 persiste un mínimo de 24 horas tras retirar
la isoflavona del medio de cultivo (Kuo et al., 1999).
Además, los tratamientos prolongados con isoflavonas
en bajas concentraciones tienen un efecto similar a
la aplicación de una sola dosis con elevada
concentración en la expresión de MT (Kuo et al.,
2001), efecto que sugiere una acumulación del
principio activo. En última instancia, la acumulación
b) Efecto de las isoflavonas en el cabello
Entre las recientes investigaciones sobre los efectos
de la soja en la piel destacan especialmente las
dirigidas al tratamiento de la alopecia. La soymetida4 es un péptido aislado de la proteína de soja a partir
de la subunidad alfa de la ß-conglicinina. Tras su
ingesta oral en dosis de 300 mg/kg durante 8 días,
la soymetida eliminó la alopecia inducida por
etopósido en modelos experimentales (Tsuruki et al.,
2004a, 2004b, 2005). El mecanismo de acción
propuesto se vehicularía a través del receptor de
histamina (Tsuruki et al., 2005). Esta acción
antialopécica puede mejorar la calidad de vida de
las pacientes oncológicas.
Las isoflavonas, tanto las incluidas en la dieta como
las que se administran en dosis suplementarias,
también han demostrado su acción en otro tipo de
alopecia, la areata, que suele ser de origen
multifactorial, con implicación génica y ambiental
(McElwee et al., 2003). Así, el consumo de una dieta
enriquecida con aceite de soja o la administración
intramuscular de 1 mg de genisteína 3 veces por
semana evitó la aparición de alopecia areata inducida
tras injerto de piel alopécica en un porcentaje
significativo de animales de experimentación (18%
de los animales suplementados con aceite de soja
al 20% presentaron alopecia, frente el 86% de los
7.2. Fitoestrógenos, otros productos de
origen vegetal y atrofia genito-urinaria
Los cambios en el epitelio vaginal asociados con la
atrofia urogenital son consecuencia directa del
hipoestrogenismo postmenopáusico. Los síntomas
más frecuentes son sequedad vaginal, prurito,
quemazón, dispareunia e incontinencia urinaria. La
patogénesis de la atrofia urogenital y su relación con
el déficit estrogénico se relaciona directamente con
la presencia de receptores estrogénicos en el epitelio
vaginal, la uretra, el trígono y la vejiga. Al interaccionar
las isoflavonas con estos receptores, diversos autores
39
el uso de los
fitoestrógenos
OTRAS POSIBILIDADES FITOTERÁPICAS
Tabla 1. Estudios en humanos que evalúan el impacto de las isoflavonas en la atrofia vaginal
Autor (año)
Diseño
Hallazgos
Chiechi (2003)
187 mujeres, 3 grupos: dieta
enriquecida con isoflavonas,
estrógenos y control.
Aleatorizado, 6 meses.
El índice cariopicnótico y el valor de
maduración celular aumentaron en los
grupos de dieta y estrógenos,
pero no en el de control.
Baird (1995)
97 mujeres aleatorizadas.
Dieta rica en soja o control.
El porcentaje de células superficiales
aumentó un 19% en las pacientes
con dieta.
Wilcox (1990)
Aumentó en el índice de
maduración celular.
Wuttke (2002)
Revisión de la literatura.
Estudios animales y humanos.
No se observan efectos de la dieta
de soja en la atrofia urogenital.
Wuttke (2003)
Revisión de la literatura.
Estudios animales y humanos.
No se observan efectos de la dieta de
soja o de las isoflavonas en
la atrofia urogenital.
Duncan (1999)
18 mujeres.
Aleatorizado y cruzado
(control, dieta baja dosis,
dieta alta dosis) 93 días en
cada grupo.
Comparado con control, los efectos
de la baja y alta dosis de isoflavonas
de la dieta sobre la citología
vaginal fueron nulos.
Manonai (2005)
36 mujeres (52,5 ± 5,1 a).
Estudio aleatorizado y cruzado
(12 semanas de tratamiento/
placebo, 4 semanas de lavado,
12 semanas de placebo/
tratamiento).
Las isoflavonas de la dieta en el índice
de salud vaginal (vaginal health index),
el Ph vaginal, el índice cariopicnótico
y la maduración celular no
demostraron efecto alguno.
evaluaron su posible beneficio en esta sintomatología
con resultados no siempre coincidentes (Tabla 1)
(Chiechi, 2003; Baird, 1995; Wilcox, 1990, Wuttke,
2002, 2003; Duncan, 1999). Los trabajos más recientes
de Manonai (2005), que evalúan el impacto de las
isoflavonas de la dieta en el índice de salud vaginal
(vaginal health index), el Ph vaginal, el índice
cariopicnótico y la maduración celular no demostraron
efecto alguno.
Existen alternativas basadas en otras plantas
medicinales para el tratamiento de la atrofia vaginal.
Entre ellas se incluyen la Brionia (sequedad vaginal),
el Licopodium (sequedad vaginal y cutánea) y la
belladona (vagina dolorosa y muy sensible al tacto).
40
en la menopausia
CONCLUSIONES
Las isoflavonas aplicadas tópicamente, tras pasar
en un principio a la sangre, se acumulan en los
epitelios. Su acción es mayoritariamente local.
La genisteína y la daidzeína aumentan la producción
de ácido hialurónico y mejoran las propiedades
funcionales y estructurales de la piel. La aplicación
tópica de equol protege frente a los daños inducidos
por la radiación UV.
Las isoflavonas son capaces de regular la temperatura
corporal.
Las isoflavonas en modelos experimentales han
demostrado evitar y mejorar ciertos tipos de alopecia,
como la areata y la inducida por quimioterapia
(etopósido).
La administración conjunta de isoflavonas y retinoides
disminuye los efectos indeseables de estos últimos
(hiperplasia epidérmica) sin alterar sus beneficios
sobre la piel (proliferación de fibroblastos y síntesis
de colágeno).
El impacto de las isoflavonas de la dieta en los
distintos parámetros de la atrofia vaginal (índice de
salud vaginal, Ph, índice cariopicnótico y maduración
celular) es escaso.
Otros tratamientos incluyen las infusiones de ortiga
(250 ml/día) para rehidratar los tejidos vaginales
atróficos. La raíz del dong quai (Angelica sinensis)
parece aumentar la lubricación y el grosor de la pared
vaginal tras un mes de uso. Otras alternativas y terapias
complementarias son la tintura de palma y el ñame
(Dioscorea villosa). Todos estos productos han
fracasado cuando se ha intentado demostrar su eficacia
en ensayos aleatorizados, ciegos y comparados con
placebo (Willhite, 2001; Johnston, 2004).
41
8. SEGURIDAD Y TOLERANCIA
Salvador Cañigueral Folcará y M.ª Concepción Navarro Moll
8.1. Tolerancia y efectos adversos
La exposición dietética diaria media ha sido
estimada en un rango amplio, de 0,08 a
87 mg/persona/día de isoflavonas (equivalente
a aproximadamente 0,05 a 54,3 mg/persona/día
de aglicones isoflavónicos). Las diferencias se
relacionan básicamente con los distintos hábitos
dietéticos, principalmente derivados del origen
geográfico de la población, con cifras mayores
en el caso de las personas de origen asiático.
De los resultados obtenidos en las
intervenciones dietéticas desarrolladas con
estas dosis, e incluso con dosis superiores, se
deduce que esos niveles de ingesta de
isoflavonas son bien tolerados en el hombre,
pues no se ha constado la presencia de efectos
adversos (Munro et al., 2003).
seguridad y
tolerancia
Recientemente, Ullmann et al. (2005) han
estudiado la seguridad y tolerancia de varias
dosis de genisteína por vía oral en humanos
sanos, tanto administradas en una toma única
(30, 60, 120 y 300 mg/día, 40 pacientes) como
en dosis repetidas (30, 60, 120 mg/día, 14
días, 30 pacientes). La tolerancia fue valorada
como buena o muy buena, pues no se
observaron efectos significativos en signos
vitales, ECG ni parámetros analíticos clínicos.
En el ensayo con dosis repetidas solamente
s e re g i s t r a ro n 1 4 e v e n t o s a d v e r s o s
relacionables con la genisteína, en su gran
mayoría leves, siendo los más frecuentes la
cefalea y el ligero incremento de lipasa y
amilasa pancreáticas. En conjunto, la seguridad
fue valorada como buena. Otros autores
obtuvieron resultados similares. Los resultados
expuestos coinciden con los obtenidos por
McClain et al. (2005) en un estudio de
seguridad subcrónica (4 semanas) y crónica
(1 año) en perros, en el que establecen el nivel
de no observación de efectos adversos en
dosis superiores a 150 mg/kg/día para la
genisteína.
En una revisión bibliográfica sobre la seguridad
de las isoflavonas, que incluye datos de
exposición alimentaria a isoflavonas en
poblaciones con elevados niveles de consumo
de soja, estudios en humanos a los que se les
administró proteína de soja o isoflavonas, y
estudios toxicológicos sobre la potencial
genotoxicidad o carcinogenicidad, así como
sobre toxicidad reproductiva y del desarrollo,
Munro et al. (2003) concluyen que, a pesar de
que en algunos estudios los resultados son
limitados o contradictorios, la bibliografía
existente, analizada en conjunto, avala la
seguridad de las isoflavonas consumidas en
p ro d u c t o s d i e t é t i c o s . L o s e s t u d i o s
epidemiológicos y observacionales no
muestran efectos adversos en el ámbito
reproductivo en humanos, ni evidencias de
toxicidad sobre el desarrollo en niños. Los
datos procedentes de estudios clínicos y
observacionales en humanos vienen avalados,
asimismo, por la ausencia de carcinogenicidad
y de alteraciones en la función endocrinológica
en estudios en animales, incluso en dosis muy
superiores a la exposición dietética humana.
A partir de los datos extraídos de los
numerosos ensayos clínicos realizados, se
puede afirmar que la administración continuada
de extractos de soja o trébol rojo en las dosis
habituales es segura y bien tolerada por las
pacientes (Baber et al., 1999; Scambia et al.,
2000). En raras ocasiones se han detectado
efectos secundarios, siempre de escasa
relevancia (náuseas, vómitos, ligero ascenso
de los valores de transaminasas), que cesaron
al suspender el tratamiento.
8.2. Isoflavonas y carcinogénesis
El hecho de que los fitoestrógenos puedan
ejercer cierta actividad estrogénica ha suscitado
inquietud acerca de sus posibles efectos
desfavorables en relación con el cáncer de
mama y de endometrio. Por ello, merece
especial atención la posible actuación de las
isoflavonas, desde el punto de vista de la
seguridad, en mama y endometrio (Figura 1).
Para más información sobre fitoestrógenos y
cáncer, véase el capítulo 6.
43
el uso de los
fitoestrógenos
SEGURIDAD Y TOLERANCIA
en la menopausia
Figura 1. Seguridad de isoflavonas en carcinogénesis mamaria y endometrial
Seguridad en carcinogénesis mamaria y endometrial
Ensayos in vitro
Resultados contradictorios,
dependientes de:
- Dosis de isoflavonas
- Tipo isoflavona (genisteína vs.
daidzeína)
- Tipo de extracto ensayado
Ensayos in vivo
Efecto antagónico o sinérgico
de isoflavonas con tamoxifeno
dependiendo de la dosis.
Mejores resultados tras adición
al medio de cultivo de daidzeína
o dosis altas de genisteína.
Efectos sinérgicos con
doxorrubicina, cisplatino,
docetexal, gemcitabina (Inhibición
NFkB)
8.2.1. Cáncer de mama
Los abundantes estudios realizados con distintas líneas
celulares de cáncer de mama y en animales sobre la
actuación de extractos ricos en isoflavonas, proteína
de soja con isoflavonas y las principales isoflavonas,
genisteína y daidzeína, han arrojado resultados
contradictorios. Esto parece deberse, por una parte, a
las diferencias de concentración ensayadas y, por otra,
a la ausencia de homogeneidad en los distintos tipos
de productos sometidos a estudio (Munro et al., 2003;
Messina y Loprinzi, 2001).
8.2.2. Cáncer de endometrio
Los datos obtenidos en un ensayo clínico a corto plazo
(3 meses), en el que se procedió a la administración de
un extracto de trébol rojo rico en isoflavonas, mostraron
44
Ensayos y observaciones
en humanos
Relación inversa entre cáncer
de mama y consumo antiguo de
isoflavonas
Debido a:
- Actividad antioxidante
- Inactivación metabolitos
estrogénicos genotóxicos
Isoflavonas 150 mg/día (5 años)
3,67% hiperplasia endometrial
benigna
Pacientes con historial de cáncer
de mama
114 mg/día isoflavonas (3
meses)
No afectación de la expresión
de receptores de estrógenos /
progestágenos
Endometrio
No afectación de:
- Índice de maduración del
epitelio vaginal
- Histología
- Marcador de proliferación
endometrial Ki-67
ausencia de efecto antiproliferativo sobre el endometrio,
no se observó efecto proliferativo, lo cual es importante
desde el punto de vista de la seguridad de los
fitoestrógenos (Hale et al., 2001; Scambia et al., 2000).
En este mismo sentido, en otro ensayo a corto plazo
(3 meses) realizado con 64 mujeres con historial de
cáncer de mama, la administración diaria de 114 mg
de isoflavonas no afectó al síntoma subjetivo de
sequedad vaginal ni a parámetros clínicos tales como
el índice de maduración del epitelio vaginal, la histología,
la expresión de receptores estrogénicos o
progesterónicos o el marcador de proliferación celular
Ki-67. Según los autores, estos hechos avalan la
seguridad de los fitoestrógenos en relación con el cáncer
de endometrio (Nikander et al., 2005).
Por el contrario, en un ensayo a largo plazo (5 años) a
doble ciego, aleatorizado y controlado (Unfer et al.,
2004), en el que se administraron dosis no habituales
de isoflavonas (150 mg/día), se observó un incremento
de 3,67% de hiperplasia endometrial simple en el grupo
tratado, frente al 0% del grupo placebo. En cualquier
caso, hay que tener en cuenta que esto no compromete
la seguridad de las isoflavonas, puesto que las dosis
más altas habitualmente recomendadas, que cubren
todas las expectativas en el tratamiento de la
sintomatología menopáusica, no exceden los 80 mg/día.
8.3. Interacciones y contraindicaciones
8.3.1. Hipotiroidismo
Varios trabajos han demostrado una ligera correlación
entre los niveles plasmáticos de isoflavonas y los
parámetros de laboratorio relativos a la función tiroidea
(hormonas tiroideas TSH y autoanticuerpos tiroideos)
(Persky, 2002; Milerova et al., 2006), tanto en niños
como en adultos (hombres y mujeres premenopáusicas,
mujeres postmenopáusicas hipercolesterolémicas). En
general, los autores de estos trabajos consideran que
las variaciones tienen poca relevancia clínica,
especialmente en sujetos sin deficiencia de yodo. Por
su parte, Bruce et al. (2003) observan que la
administración de 90 mg/día de isoflavonas, durante 6
meses, a mujeres postmenopáusicas con niveles
normales de yodo, no perjudica la función tiroidea.
Globalmente, no hay evidencias de que el consumo de
isoflavonas pueda generar hipotiroidismo en individuos
sin deficiencias de yodo.
Sin embargo, en niños con hipotiroidismo congénito,
se ha observado que la cantidad de tiroxina necesaria
para alcanzar los niveles sustitutivos adecuados de
hormona tiroidea aumenta, si son alimentados con
preparados de soja (Jabbar et al., 1997). También se
ha observado la necesidad de aumentar la dosis de
tiroxina para alcanzar los niveles sustitutivos de hormona
en adultos con hipotiroidismo que consumen proteína
de soja (Bell, 2001). Aunque el mecanismo del que
resulta este efecto no está aclarado, se ha sugerido la
inhibición de la tiroide peroxidasa; tampoco puede
descartarse un posible incremento de TBG (Thyroxinebinding globulin), ya descrito para la TSH (Mazer, 2004),
que determinaría un incremento de la fracción de tiroxina
unida a la TBG y la disminución de la fracción libre.
Ello sugiere la necesidad de adoptar precauciones en
caso de administración de isoflavonas para el
tratamiento de la sintomatología menopáusica en
mujeres con hipotiroidismo que estén siendo tratadas
con tiroxina.
8.3.2. Asma
En cuanto a las pacientes menopáusicas afectadas de
asma, se ha constatado que la ingesta diaria de
genisteína favorece la función pulmonar. Se han
observado mejoras en el volumen espirado forzado en
el primer segundo (FEV1) y el pico de flujo espiratorio
(PEF), pero no en la sintomatología asmática (Asthma
Symptom Utility Index, ASUI) (Smith et al., 2004).
8.3.3. Anticoagulantes
Otro factor importante que hay que tener en cuenta es
la ausencia de efectos sobre factores de la coagulación.
Efectivamente, Dent et al. (2001) investigaron la influencia
del consumo de 40 g/día de proteína de soja sobre el
perfil lipídico y los factores de coagulación y fibrinolisis
en mujeres postmenopáusicas normocolesterolémicas
y ligeramente hipercolesterolémicas. Las mujeres fueron
tratadas con proteína de soja rica (80 mg/día) o pobre
(4 mg/día) en isoflavonas, o con proteína de suero
control, durante 24 semanas. Observaron que los
factores de coagulación o fibrinolisis no se ven
desfavorablemente afectados por los tratamientos. A
conclusiones parecidas llegaron también Sanders et
al. (2002) en un ensayo aleatorizado, cruzado en 22
sujetos jóvenes sanos, normolipémicos, a los que se
administró proteína de soja rica (56 mg/día) o pobre (2
mg/día) en isoflavonas durante 17 días.
Es preciso mencionar que se ha descrito un caso de
posible interacción de la proteína de soja con la warfarina
(Cambria, 2002). En cambio, no se han descrito
interacciones con anticoagulantes dicumarínicos.
8.3.4. Tamoxifeno
Algunos ensayos en ratones sugieren que las
isoflavonas, en particular la genisteína, puede interferir
en el efecto antitumoral del tamoxifeno (Ju et al., 2002).
Sin embargo, esta interacción no se observa en las
dosis más altas de isoflavonas (Liu et al., 2005). Por
otra parte, en ensayos realizados también con animales
(Constantinou et al., 2005) se ha puesto de manifiesto
el efecto sinérgico entre la daidzeína, la genisteína y la
proteína de soja rica en isoflavonas con tamoxifeno.
Ya Messina y Loprinzi (2001) lanzaron en su revisión la
hipótesis sobre la eficacia de la administración conjunta
del tamoxifeno y la genisteína, a partir de resultados
obtenidos en ratas, en los que se demostraba que dicha
asociación es capaz de producir una disminución del
62% en el desarrollo de tumores mamarios inducidos
por DMBA, frente a un 29% del tamoxifeno
administrado solo o al 37% de la proteína de soja
con isoflavonas. Adicionalmente, a partir de ensayos
in vitro en microsomas hepáticos de rata, Chen et al.
(2004) sugieren que la genisteína podría aminorar
45
SEGURIDAD Y TOLERANCIA
los efectos secundarios del tamoxifeno a través de la
inhibición de la formación de -hidroxitamoxifeno vía
inhibición del CYP1A2.
De todas formas, mientras no exista un mejor
conocimiento clínico de los posibles efectos sinérgicos
entre isoflavonas y tamoxifeno, así como del protocolo
adecuado para su aprovechamiento, es preferible evitar
la asociación de estos dos fármacos.
Finalmente, hay que mencionar que se ha observado
también un efecto sinérgico in vitro con distintos
antineoplásicos (cisplatino, docetaxel, etc.). Se postula
que en esta actuación positiva pueden estar implicados,
entre otros factores, tanto la actividad antioxidante de
las isoflavonas y sus metabolitos como su efecto
inhibidor sobre el NF kB (Li et al., 2005).
Para información adicional sobre fitoestrógenos y cáncer,
véase el capítulo 6.
8.3.5. Antibióticos
Está bien demostrada la importancia de la flora
bacteriana intestinal en la metabolización de las
isoflavonas metiladas o heterosídicas, precursoras de
las isoflavonas activas, como la genisteína y la daidzeína,
y en la formación de sus metabolitos equol y Odesmetilangolensina. También se ha observado que las
diferencias en la flora intestinal de la población pueden
dar lugar a diferencias en la formación de metabolitos
activos a partir de algunos derivados isoflavónicos
presentes en los extractos de soja o de trébol rojo
(Atkinson et al., 2005). Por otra parte, se ha constatado
que, en monos cinomolgos, el tratamiento con ciertos
antibióticos produce reducción de las concentraciones
plasmáticas de metabolitos de isoflavonas como el
equol (Blair et al., 2003) y que algunos antibióticos
inhiben la producción in vitro de equol y de Odesmetilangolensina a partir de isoflavonas por bacterias
fecales humanas (Atkinson et al., 2005). Por este motivo,
si bien no existen estudios clínicos específicos que
describan la interacción de los extractos de isoflavonas
con los antibióticos, no se puede descartar que éstos
puedan disminuir la eficacia de aquéllas. Por la misma
razón, si bien no se conocen las bacterias que
específicamente están implicadas en el metabolismo
de las isoflavonas, cabe pensar que la administración
diaria de alimentos o preparados que mejoren la flora
bacteriana intestinal puede favorecer su metabolización
y, por tanto, mejorar su eficacia.
46
el uso de los
fitoestrógenos
en la menopausia
CONCLUSIONES
La administración continuada de extractos de soja o
trébol rojo en las dosis habituales es segura y bien
tolerada por las pacientes.
Ocasionalmente, se han detectado efectos secundarios
leves, como náuseas, vómitos o ligero ascenso de los
valores de transaminasas, que cesaron al suspender el
tratamiento.
Se considera necesario adoptar precauciones en caso
de administración de isoflavonas a mujeres con
hipotiroidismo que estén siendo tratadas con tiroxina.
Mientras no exista un mejor conocimiento clínico de
los posibles efectos sinérgicos entre isoflavonas y
tamoxifeno, así como del protocolo adecuado para su
aprovechamiento, es preferible evitar la asociación de
estos dos fármacos.
La administración diaria de alimentos o preparados que
mejoren la flora bacteriana intestinal puede favorecer
la metabolización de las isoflavonas y mejorar, por tanto,
su eficacia.
47
9. ASOCIACIONES
M.ª Concepción Navarro Moll y Salvador Cañigueral Folcará
9.1. Introducción
En el mercado terapéutico español se
encuentran disponibles, bien como
especialidades farmacéuticas, bien como
complementos de la dieta, un importante
número de preparados elaborados con extractos
de plantas medicinales ricas en isoflavonas
(soja, trébol rojo). En varios casos, estos
preparados, destinados a mejorar la
sintomatología menopáusica, asocian estos
extractos ricos en isoflavonas a otros productos.
Partiendo de la premisa de que toda asociación
medicamentosa tiene como finalidad mejorar
la eficacia de un medicamento en relación con
la indicación terapéutica del mismo, parece
necesario establecer el beneficio de estas
asociaciones (Kronenberg y Fugh-Berman, 2002;
Philp, 2003).
Hay que hacer notar que, en la mayoría de los
casos, la adición de un nuevo ingrediente en
estas formulaciones compuestas no tiene como
finalidad contribuir al alivio de la reacción
vasomotora, sino que va encaminada a tratar
algún otro síntoma acompañante de los
bochornos en la etapa menopáusica, tales como
insomnio, ganancia ponderal, perfil lipídico,
envejecimiento de la piel, etc. En la Tabla 1 se
resumen, precisamente, los principales
productos que se asocian con isoflavonas, con
indicación de los beneficios que pueden aportar
a la asociación.
-
-
-
Ganancia ponderal
-
Ansiedad
-
asociaciones
-
Depresión leve/moderada
-
-
Sentimiento depresivo
-
-
Estado general de salud,
sensación de bienestar
-
-
Insomnio
Envejecimiento de la piel
Fitosteroles
-
Raíz de
valeriana
-
Té verde
Riesgo cardiovascular
-?
Sumidad de
hipérico
-
Raíz de ginseng
-
-?
Alfalfa
-
-?
Hoja de salvia
Osteoporosis
-
Ñame
-
Fruto de
sauzgatillo
-
Raíz de angélica
china
-
Aceite de onagra
Trébol rojo
(isoflavonas)
Reacción vasomotora
Síntomas
Rizoma de
cimicífuga
Semilla de soja
(isoflavonas)
Productos
Estróbilo de
lúpulo
Tabla 1. Principales fuentes de isoflavonas y productos con los que se asocian, con indicación de los beneficios
que pueden aportar a la asociación
-
-
-
49
el uso de los
fitoestrógenos
ASOCIACIONES
en la menopausia
9.2. Eficacia terapéutica de los productos
asociados
predominan la daidzeína y la genisteína, en el trébol
rojo, además de dichas isoflavonas, se encuentran la
biochanina A (precursora de la genisteína) y la
formononetina (precursora de la daidzeína) (Figura 1).
Para su conversión en genisteína y daidzeína, tanto la
biochanina A como la formononetina han de sufrir una
desmetilación. Este proceso, que tiene lugar en el
intestino por acción de la flora microbiana, puede
incidir en los parámetros farmacocinéticos, con una
prolongación discreta de la vida media de la genisteína
y la daidzeína.
9.2.1. Asociación de isoflavonas de soja y de trébol rojo
Los extractos de semilla de soja (Glycine max (L.)
Merr.) y los de trébol rojo (Trifolium pratense L.) tienen
en común la presencia de isoflavonas como
constituyentes activos. Sin embargo, existen claras
diferencias en cuanto a las características de las
mismas, puesto que, mientras que en la soja
Figura 1. Estructuras y relaciones metabólicas de los aglicones isoflavónicos de la semilla de soja y el trébol rojo
9.2.2. Rizoma de cimicífuga
El rizoma de cimicífuga (Cimicífuga racemosa (L.)
Nutt = Actaea racemosa L.) contiene heterósidos
triterpénicos derivados del cicloartano (acteína, 27deoxiacteína, cimicifugósido, etc.), así como derivados
del ácido hidroxicinámico (ácido fukinólico, ácidos
cimicifúgicos, etc.).
Se han empleado diferentes extractos para el
tratamiento de la sintomatología climatérica y su
eficacia, especialmente en lo que se refiere a
síntomas neurovegetativos y psíquicos, ha sido
probada en diversos ensayos clínicos (ESCOP, 2003).
La asociación de los extractos valorados de rizoma
de cimicífuga con isoflavonas puede ser
particularmente interesante, por tres razones:
O
HO
OH
O
OH
Genisteína
HO
O
O
OH
Daidzeína
Semilla de soja
50
Desmetilación por la microflora intestinal
Trébol rojo
O
HO
O
OCH3
Formononetina
Las isoflavonas y el extracto de cimicífuga actúan
por distintos mecanismos sobre la reacción
vasomotora. En el caso de las isoflavonas, estarían
implicadas la interacción con los receptores ßestrogénicos centrales y su actividad antioxidante.
En el caso del rizoma de cimicífuga, si bien puede
interaccionar con receptores estrogénicos, hay que
tener en cuenta que su actuación implica, además,
al sistema dopaminérgico (Jarry et al., 2003).
Tanto los fitoestrógenos como los extractos
normalizados de C. racemosa ejercen un efecto
positivo sobre la pérdida de hueso (Osmers et al.,
2005; Viereck et al., 2005)
O
HO
Tanto las isoflavonas como los extractos de rizoma
de cimicífuga han demostrado eficacia clínica en el
tratamiento de la reacción vasomotora asociada a la
menopausia.
9.2.3 Estróbilo de lúpulo
OH
O
OCH3
Biochanina A
El estróbilo de lúpulo está constituido por las
inflorescencias femeninas de Humulus lupulus L.
Contiene derivados prenilados del floroglucinol
(humulona, lupulona), aceite esencial (con pequeñas
cantidades de 2-metil-3-buten-2-ol) y flavonoides,
principalmente xantotumol y 8-prenil-naringenina.
Este último ha demostrado ser un potente
fitoestrógeno. Xantotumol y humulona no presentan
acción estrogénica, sin embargo han demostrado
actividad inhibidora de la resorción ósea in vitro
(ESCOP, 2003) que, por el momento, no ha sido
evaluada en pacientes. Clínicamente, los preparados
a base de estróbilo de lúpulo se emplean para los
estados de nerviosismo, tensión y trastornos del
sueño (Cañigueral et al., 2004; Chadwick et al., 2006).
Existe, además, un ensayo clínico controlado con
placebo, en el que 20 mujeres con sofocos por
insuficiencia ovárica (por menopausia u ovariectomía)
fueron tratadas con extracto acuoso seco de lúpulo
(dosis entre 1,2 y 2,6 g/día), se observó una mejora
en la intensidad y frecuencia de los sofocos en el
grupo verum frente al placebo (Goetz, 1990).
9.2.4. Ñame o dioscórea
El ñame es un tubérculo obtenido a partir de diferentes
especies del género Dioscorea. Se caracteriza por
su contenido en saponósidos, cuyo aglicón,
denominado diosgenina, es de naturaleza esteroídica.
Las características estructurales de la diosgenina
hacen que sea utilizada, desde hace varias décadas,
como materia prima para la semisíntesis de distintas
hormonas sexuales y análogos. Esta semejanza
estructural de la diosgenina con las hormonas
sexuales femeninas, conjuntamente con la hipótesis
no demostrada de su conversión en el organismo
humano en compuestos con actividad estrogénica,
ha servido de base teórica para la realización de
formulaciones en las que los extractos de soja se
asocian a extractos de ñame.
No obstante, existe un trabajo reciente en el que se
observan variaciones en las hormonas sexuales en
mujeres postmenopáusicas que consumieron rizoma
de Dioscorea alata en su dieta (Wu et al., 2005). Sin
embargo, los estudios disponibles hasta el momento
no refrendan la utilidad de los preparados de ñame
en la sintomatología postmenopáusica, puesto que
no se ha observado mejoría en la reacción vasomotora
en las mujeres tratadas con dichos preparados
(Komesaroff et al., 2001).
9.2.5. Raíz de angélica china
La raíz de angélica china (Angelica sinensis (Oliv.)
Diels ), conocida también como Dong quai, es objeto
de un amplio uso en la medicina tradicional china,
en donde es considerada como una panacea para
las mujeres. Allí se emplea, entre otros fines, para el
tratamiento de la dismenorrea y de la sintomatología
menopáusica, siempre en asociación con otras
plantas medicinales (WHO, 2002).
No se tiene certeza en lo que se refiere a su actuación
sobre los síntomas menopáusicos: mientras que para
algunos autores (Hirata et al., 1997; Kronenberg y
Fugh-Berman, 2002) los preparados de angélica china
no presentan efecto alguno sobre la reacción
vasomotora, para otros (Philp, 2003) su administración
ocasiona la disminución de la sintomatología
menopáusica. En línea con la opinión favorable sobre
la angélica se encuentran los resultados publicados
por Kupfersztain et al. (2003), no refrendados por
posteriores estudios, según los cuales, en un ensayo
51
el uso de los
fitoestrógenos
ASOCIACIONES
en la menopausia
aleatorizado, controlado frente a placebo, en el que
tomaron parte 55 mujeres, la administración de un
preparado comercial de flor de manzanilla común
(Matricaria recutita L.) y raíz de angélica china dio lugar,
ya en el primer mes, a una disminución del 68% (p <
0,001) de la intensidad y número de sofocos diurnos
y del 74% (p < 0,001) de los nocturnos.
et al., 1998). Según los autores, en este ensayo realizado
con sólo 30 mujeres y que no contó con grupo placebo,
el 66% de las pacientes experimentó una desaparición
total de la sintomatología, con mejoría de los síntomas
en las diez restantes. Se sugiere que estos efectos
estarían mediados por la actuación sobre el sistema
dopaminérgico.
9.2.6. Fruto de sauzgatillo
9.2.10. Hoja de salvia
Los frutos del sauzgatillo (Vitex agnus-castus) han sido
propuestos por distintos autores para el tratamiento
de la sintomatología menopáusica, si bien esta
indicación no ha encontrado apoyo en ninguno de los
estudios realizados (Kronenberg y Fugh-Berman, 2002;
Philp, 2003), a diferencia de lo que ocurre en el caso
del síndrome premenstrual, en el que su empleo se
encuentra avalado por distintos ensayos clínicos
(ESCOP, 2003).
El único ensayo disponible en relación con la posible
actividad de los preparados de hoja de salvia (Salvia
officinalis L.) en el tratamiento de la reacción
vasomotora, es el realizado con la asociación salviaalfalfa (De Leo et al., 1998) ya comentado en el apartado
anterior. Se hace imprescindible, al igual que en el caso
de la alfalfa, la confirmación de su actuación sobre los
bochornos en un ensayo mejor protocolizado.
9.2.7. Aceite de onagra
El aceite de onagra se obtiene de la semilla de la onagra
(Oenothera biennis L.) y se caracteriza por un alto
contenido en ácidos grasos insaturados, como los
ácidos linoleico (65-80%) y -linolénico (8-14%). La
asociación de aceites ricos en ácido -linolénico (onagra,
borraja) con fitoestrógenos no parece ofrecer ventajas
en lo relativo a la reacción vasomotora, tal como
concluyen Chenoy et al. (1994). Esta asociación sería
positiva, sin embargo, para el estado de la piel de la
paciente, tal como se discute en el apartado “Otras
posibilidades fitoterápicas”, y en relación con el perfil
lipídico, debido a la riqueza en ácidos grasos
insaturados del aceite y a la actividad antioxidante de
muchos componentes de su fracción insaponificable.
9.2.8. Raíz de ginseng
En los ensayos realizados con preparados a base de
extracto normalizado de raíz de ginseng (Panax ginseng
C.A. Mey.) se ha puesto de manifiesto la ausencia de
efectos sobre la reacción vasomotora. Sin embargo,
en uno de dichos ensayos (Wiklund et al., 1999)
realizado con 384 mujeres postmenopáusicas doble
ciego frente a placebo, durante 16 semanas, sí se
demuestran mejoras estadísticamente significativas en
el grupo verum frente al placebo en el sentimiento
depresivo, la sensación de bienestar y el estado general
de salud.
9.2.9. Alfalfa
El empleo de la alfalfa (Medicago sativa L.) en el
tratamiento de la sintomatología climatérica se
encuentra apoyado por un único ensayo, en el que un
extracto de alfalfa se administró en asociación con un
extracto de hoja de salvia (Salvia officinalis L.) (De Leo
52
9.2.11. Sumidad de hipérico
El interés de los extractos valorados de la sumidad
florida de hipérico (Hypericum perforatum L.) en el
tratamiento de la sintomatología climatérica, se
encuentra basado en su actuación como inhibidor
selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), a la
que une su capacidad de interaccionar con receptores
opiáceos, benzodiazepínicos y gabaérgicos, así como
una actividad inhibidora de la MAO (Cañigueral et al.,
2004). Por ello, los preparados de hipérico se emplean
en el tratamiento de la depresión leve y moderada, y
cabe esperar un efecto positivo en la reacción
vasomotora, en la que participa, entre otros, el sistema
serotoninérgico, hecho en el que se basa la utilización
de otros ISRS (mirtazapina, fluoxetina, etc.). La
interacción de sus componentes activos (hiperforina,
hipericina, etc.) con los otros receptores citados, junto
con su categoría de ISRS, explica su efecto positivo
en el tratamiento de distintos desórdenes emocionales
que pueden formar parte de la sintomatología
menopáusica. El efecto positivo del hipérico en
pacientes climatéricas con síntomas psicológicos ha
sido puesto de manifiesto en el ensayo clínico
aleatorizado doble ciego frente a placebo (301 mujeres),
realizado por Uebelhack et al. (2006), en el que se
administró una asociación de extractos de cimicífuga
e hipérico. Se puede considerar que esta asociación
resulta beneficiosa, ya que en la MRS (Menopause
Rating Scale) se observó un descenso del 50% en el
grupo tratado, frente al 19,6% del grupo placebo,
mientras que en la escala de Hamilton, empleada para
evaluar el proceso depresivo, la disminución fue del
41,8% para el grupo tratado y del 12,7% en el grupo
placebo.
Los extractos de hipérico tienen un alto grado de
seguridad clínica. Los estudios realizados en más de
14.000 pacientes han puesto de manifiesto un grado
de tolerancia elevado. Los efectos secundarios (prurito,
dolor de cabeza, mareo, desórdenes del sueño,
alteraciones gastrointestinales) son leves y ocasionales,
y se presentan con una frecuencia mucho menor que
en el caso de otros antidepresivos. Los fenómenos de
fototoxicidad se presentan tan sólo en personas
predispuestas o por sobredosificación, y cesan al
abandonar el tratamiento.
Los preparados de hipérico están contraindicados
después de trasplantes de órganos y en pacientes VIHseropositivos tratados con inhibidores de la proteasa1 (p. ej. indinavir). Por otra parte, dichos preparados
pueden causar interacciones farmacocinéticas, con
reducción en los niveles plasmáticos de algunos
fármacos, como la ciclosporina, indinavir (y
probablemente otros antirretrovirales inhibidores de la
proteasa y transcriptasa), anticonceptivos,
anticoagulantes (fenprocumón y warfarina), teofilina y
digoxina. Ello se debe a la estimulación del metabolismo
hepático y se ha relacionado con la presencia de
hiperforina (Cantoni et al., 2003).
9.2.12. Fitosteroles
La asociación de proteína de soja con fitosteroles
demostró una actuación beneficiosa sobre el perfil
lipídico en 36 sujetos con hipercolesterolemia moderada
(Cicero et al., 2004). Los autores consideran que la
administración de dosis bajas de proteína de soja con
isoflavonas, junto con 2 g/día de fitosteroles, se plantea
como una forma segura y eficaz para pacientes que
necesitan una reducción del 15% de sus niveles
plasmáticos de LDL-c. En el caso que se contempla,
este beneficio era de esperar, debido tanto al distinto
mecanismo por el que las isoflavonas y los fitosteroles
actúan sobre el perfil lipídico, como a la dosis de
fitosteroles asociada a la proteína de soja.
9.2.13. Raíz de valeriana
El empleo de la raíz de valeriana (Valeriana officinalis
L.) en el tratamiento de estados de ansiedad y dificultad
en conciliar el sueño se encuentra apoyado por
numerosos ensayos clínicos (ESCOP, 2003). Su
asociación con extractos de soja ricos en isoflavonas
estaría indicada tan sólo en el caso de mujeres en la
etapa menopáusica con problemas de insomnio y/o de
ansiedad, siempre que la formulación acogiera la dosis
adecuada de preparado de valeriana.
Por otra parte, no se puede olvidar que los mejores
resultados en cuanto a conciliación del sueño se
obtienen cuando se administra una dosis de preparado
de valeriana a última hora de la tarde y otra una hora
antes de la cena, tal y como queda indicado en el
apartado “Otras posibilidades terapéuticas”, con el fin
de evitar reacciones paradójicas. Esta posología,
adecuada para la raíz de valeriana, entra en conflicto
con la recomendada para los fitoestrógenos.
9.2.14. Té verde
El té verde está constituido por las hojas estabilizadas
de Camellia sinensis Kuntze (= C. thea Link. = Thea
sinensis L.). Contiene cafeína y polifenoles,
particularmente catequinas y derivados, entre los que
destaca el galato de epigalocatequina (GEGC). Tiene
actividad diurética, es estimulante del sistema nervioso
central, antihipercolesterolemiante, antioxidante e inhibe
las lipasas gástrica y pancreática, lo que provoca una
menor absorción de grasas. Tiene un efecto
termogénico, resultado, por una parte, del efecto
inhibidor del GEGC sobre la COMT y la inhibición de
la fosfodiesterasa por parte de la cafeína. Por ello, entre
los usos del té verde se encuentra el de coadyuvante
en regímenes de adelgazamiento.
La asociación de extractos de té verde con extractos
de soja ricos en isoflavonas tiene como finalidad
terapéutica contribuir a evitar la ganancia ponderal que
acompaña en muchos casos a la etapa menopáusica.
Al igual que en el caso de la valeriana, uno de los
problemas que se pueden plantear es el relativo a la
dosificación adecuada del extracto de té que
acompaña al de soja. Por otra parte, no se puede
olvidar que el té contiene cafeína, por lo cual su
administración estaría contraindicada a última hora
de la noche.
CONCLUSIONES
Las formulaciones en las que se asocian extractos de
soja con trébol rojo pueden ser beneficiosas desde el
punto de vista farmacocinético, en el sentido de que
se produce una discreta prolongación en la vida media
de la genisteína y daidzeína.
En la mayoría de los casos, las asociaciones de soja
con otros extractos de plantas medicinales no tienen
como finalidad contribuir al alivio de la reacción
vasomotora, sino que van encaminadas a tratar algún
otro síntoma acompañante, como insomnio, ganancia
ponderal, perfil lipídico, etc.
Es importante resaltar que la eficacia de estas posibles
asociaciones tiene una relación directa con una
formulación correcta, en la que las sustancias
responsables de los efectos terapéuticos que se desean
alcanzar se encuentren en las dosis adecuadas.
53
10. ALTERNATIVAS EN PACIENTES NO
RESPONDEDORAS A
FITOESTRÓGENOS
José Luis Neyro Bilbao
10.1. Introducción
La absorción intestinal de las isoflavonas (IF)
y de los fitoestrógenos (FE) en general depende
de las bacterias intestinales de cada paciente,
y existen grandes diferencias interindividuales
(Tsunoda N et al., 2002). Estas circunstancias
pueden explicar las razones por las cuales en
determinadas pacientes las IF no son tan
eficaces como se podría esperar, en
comparación con otras de características
similares. Se ha argumentado que las
variaciones individuales en la cantidad y la
composición de la microflora intestinal,
concretamente a nivel del colon, podrían jugar
un importante papel que explicaría las
diferencias en la respuesta al tratamiento con
IF. En este sentido, debemos entender que
“no responde” aquella paciente que presenta
mejoría en la clínica que motivó la prescripción
del tratamiento, transcurridas al menos ochodoce semanas (epígrafe 9.2.2).
alternativas en
pacientes no
respondedoras a
fitoestrógenos
La flora bacteriana intestinal favorecerá la
activación de determinadas IF, lo que
condicionará su biodisponibilidad y, por lo
tanto, sus acciones finales. Entre los factores
que pueden incidir en la diferente absorción
intestinal de IF figuran:
- La presencia de fibra vegetal en la dieta
ingerida, que promueve la proliferación de
microflora intestinal. Ello actuaría a favor
de la hidrólisis de los precursores y la
absorción de determinadas formas de IF
activas.
- Ingestas excesivas de fibra podrían
dificultar y disminuir la absorción de IF,
hasta el 55% en los niveles de genisteína,
cuando se añaden 40 g de fibra a las 24
horas de su administración, donde no se
altera en absoluto la absorción de daidzeína
(Nikander E et al., 2003). Ello podría deberse
a la formación de enlaces hidrofóbicos de
la fibra con la IF mencionada.
- Existen también diferencias sexuales en
la absorción. Los varones excretan siempre
más lentamente las IF que las mujeres
(Beltrán E, 2004), aunque estas diferencias
desaparecen con el tiempo, transcurridos
los primeros meses del inicio del
tratamiento (Knight DC et al., 1999).
- Cualquier otra circunstancia que altere la
cantidad y composición de la flora intestinal,
colónica fundamentalmente, alterará
también la absorción de IF, como puede
ser el empleo concomitante de tratamientos
antibióticos (Beltrán E, 2004).
Todo lo anterior ayudará a entender la razón
por la cual una determinada dosis de IF resulta
suficiente en una paciente y, en cambio, resulta
insuficiente en otra. De este modo, puede ser
diferente la absorción de las IF a través del
trébol rojo o de la soja administrados como
suplementos en el desayuno (Tsunoda N et
al., 2002). Además, la potencia estrogénica de
los diferentes FE es diversa, con lo que
podremos concluir que no es infrecuente la
circunstancia en la que pudiera objetivarse
una determinada resistencia a la acción de las
IF (Baird DD, et al., 1995).
10.2. La Cimicifuga racemosa como
alternativa a los fitoestrógenos
10.2.1. Introducción
La Cimicifuga racemosa (CR) es un arbusto
que pertenece a la familia de las
Ranunculáceas, de cuyo rizoma se extrae el
e x t r a c t o q u e p re s e n t a p ro p i e d a d e s
medicinales. CR mejora los síntomas
menopáusicos, tal como se ha demostrado en
estudios realizados habitualmente en períodos
de seis meses.
10.2.2. Historia
Tradicionalmente se ha relacionado CR con
múltiples indicaciones terapéuticas con eficacia
no del todo probada. La mayoría de los usos,
por lo tanto, están basados en la tradición,
teorías científicas o investigación limitada. A
menudo no se han acabado de probar en
humanos y no siempre se ha demostrado su
seguridad y eficacia (Anderson et al., 1996).
55
el uso de los
fitoestrógenos
ALTERNATIVAS EN PACIENTES NO RESPONDEDORAS A
FITOESTRÓGENOS
Algunas de estas afecciones son potencialmente serias
y suponen la justificación para que la fitoterapia de
CR deba recaer preferiblemente en personal médico
entrenado. Algunas de sus indicaciones son como
antiinflamatorio, antioxidante y demás. De éstos, los
que más nos interesan son el alivio de síntomas
perimenopáusicos, el síndrome premenstrual (SPM) e
incluso los sofocos consecutivos al tratamiento con
tamoxifeno.
10.2.3. Mecanismo de acción
Aún no se ha dilucidado el mecanismo de acción de
CR. Se ha sugerido que podría no tener efectos directos
en los receptores de los estrógenos (Baillie, 1997;
Beuscher, 1995; Anon, 2003) así como tampoco parece
tener afinidad por los receptores esteroideos de
progesterona o incluso andrógenos. CR puede
disminuir los picos de LH, y también a través de este
mecanismo puede contribuir a aliviar los sofocos
(Borrelli, 2002 y 2003).
Su efecto beneficioso sobre la sintomatología
vasomotora se justifica por su acción sobre los
receptores dopaminérgicos a nivel intracerebral,
provoca un efecto agonista sobre los receptores
serotoninérgicos (Burdette, 2003).
No existe ningún acuerdo acerca de la influencia de
CR en asociación con drogas antiestrogénicas (como
el tamoxifeno) o en la terapia hormonal (Bodinet, 2002),
pero la carencia demostrada de efecto a nivel de
receptor estrogénico, junto con su eficacia comprobada
en el alivio de la sintomatología vasomotora asociada
a la menopausia (Boblitz, 2000), ha incrementado el
interés por su empleo incluso entre pacientes afectas
de cáncer de mama con síntomas climatéricos (Bodinet,
2002). Este tema se tratará más adelante.
10.2.4. Evidencia de su actuación
Uno de los estudios más representativos para
demostrar la eficacia clínica de CR se realizó doble
ciego, aleatorizando un total de 152 pacientes
controladas durante 3 y 6 meses con dos dosificaciones
de 40 y 127 mg/día de extracto-iCR (extracto
isopropanólico de CR). Se realizó una citología vaginal,
una determinación de gonadotropinas y esteroides
ováricos, así como una valoración clínica mediante el
índice de Kupperman, y se consideró que respondían
las pacientes con índices < 15. El análisis de los
resultados mostró una reducción significativa de la
sintomatología en la dosis alta de hasta el 72% en los
tres meses, que se elevó al 90% a los seis meses. No
se detectaron diferencias significativas entre los grupos
terapéuticos y el placebo en cuanto a reacciones
adversas (Liske, 2002).
56
Otro estudio más reciente ha evaluado en 286 pacientes
comparadas con 104 asignadas a placebo la eficacia
sintomatológica analizada tras la terapia con CR, cuya
respuesta se midió con el cuestionario MRS total
(Menopause Rating Scale). Tampoco aquí se
observaron reacciones adversas significativamente
diferentes con el placebo. CR se mostró superior en
el subdominio de sofocos, y se vieron más beneficiadas
aquellas mujeres que estaban más cerca de la
menopausia (Osmers, 2005).
También es reciente un estudio que evaluó en 64
mujeres de 45 a 55 años, afectas de sofocos en número
mayor de 5 al día y menopausia reciente de menos
de seis meses (con FSH > 30 y endometrio de grosor
inferior a 5 mm), aleatorizadas a terapia estrogénica
transcutánea a dosis de 25 µg E2 (TTS) o ExtractoiCR 40 mg/día. Se evaluaron los sofocos diarios,
midiendo la escala de Greene, con determinación del
grado de ansiedad, depresión, determinaciones
hormonales, función hepática, así como grosor
endometrial. Los resultados mostraron una eficacia
igual en ambos grupos respecto de los sofocos,
mientras que en el grupo CR los niveles de LDL se
redujeron, y aumentaron los de HDL, sin observarse
modificaciones hormonales, en la función hepática ni
el grosor endometrial. Los autores concluyen que iCR
(40 mg/día) puede ser una alternativa válida a los
estrógenos a dosis bajas en el tratamiento de los
síntomas climatéricos en todas aquellas mujeres que
no pueden o simplemente rehúsan tratarse con terapias
convencionales (Nappi, 2005).
10.2.5. Seguridad farmacológica
Algunos de los estudios anteriores pueden servir para
argumentar la aparente seguridad total de CR hasta
el momento. Destaca el estudio de seguridad en mama
recientemente presentado en el Congreso Mundial de
Menopausia de Argentina, en octubre de 2005, en el
que se diseñó un estudio abierto de seguimiento (ciego
para el observador) con un total de 64 pacientes sanas
con sintomatología climatérica, tratadas con CR a las
que se practicó mamografía para evaluar la densidad
mamaria al principio y al final del estudio. También se
les practicó una citología mamaria mediante PAAF
(punción-aspiración con aguja fina) para identificar
células (+) a la proteína Ki-67, donde se evaluó a la
vez el grosor endometrial (Hirschberg, 2005). Los
resultados mostraron la ausencia de cambios según
la clasificación de la densidad mamaria de Wolf, y no
se halló un incremento de células positivas ni cambios
en el grosor endometrial. Los autores no encontraron
signos de aumento de la densidad mamaria o de
proliferación celular después de 6 meses de tratamiento
con CR en mujeres postmenopáusicas. Los resultados
en la menopausia
sugieren que CR es segura en lo que concierne al
tejido mamario.
Estos datos más recientes son congruentes con los
publicados hace unos años. Se trató a pacientes
afectas de cáncer de mama con quimioterapia y
radioterapia finalizadas (59 de las 89 pacientes del
estudio recibieron tamoxifeno) aleatorizando el
tratamiento con 40 mg/día de CR frente a placebo
durante dos meses, para paliar el síndrome climatérico.
No se encontraron diferencias en los niveles
hormonales de FSH, LH o estrógenos, ni en el número
o intensidad de los sofocos; sin embargo, disminuyó
significativamente la sudoración en el grupo tratado
(Jacobson, 2001).
Informes recientes han relacionado el empleo de CR
con la hepatitis aguda fulminante en muy pocos casos
e incluso en cuatro de ellos los pacientes requirieron
transplante de hígado tras fracaso hepático fulminante
(AADRB, 2006). En los últimos tres años, han aparecido
en la literatura informes aislados de reacciones
adversas a CR incluso con tratamientos de menos de
un mes, siempre relacionados con hepatitis autoinmune
(Cohen, 2004), hepatitis aguda no infecciosa (Whiting,
2002) o necrosis hepática masiva (Lontos, 2003) o
submasiva (Levitsky, 2005). A pesar de lo anecdótico
de estos casos por su escasa frecuencia, debe tenerse
en cuenta ante la presencia de disfunción hepática en
usuarias de CR.
10.2.6. Dosificación y tiempo de administración
La dosis de CR utilizada en la mayoría de los estudios
en seres humanos es de 20 miligramos de extracto
alcohólico estandarizado que contiene 1 miligramo de
27-desoxiacteína, administrado en forma de
comprimidos. El proceso de fabricación y las
recomendaciones para las dosis CR han cambiado en
los últimos 20 años y, por lo tanto, las dosis utilizadas
en los diferentes estudios no son siempre las mismas.
Para los síntomas de la menopausia, se recomiendan
20 ó 40 miligramos de CR (que contienen 1 ó 2
miligramos de 27-desoxiacteína) dos veces al día, o
40 gotas de un extracto líquido no comercializado en
nuestro país. Otros estudios clínicos han usado 20
miligramos, ingeridos dos veces al día.
CR contiene pequeñas cantidades de ácido salicílico,
pero no está clara la cantidad (si la hay) presente en
los productos disponibles en el comercio. Por esta
razón, debe usarse con precaución en personas
alérgicas a la aspirina u otros salicilatos. CR se tolera
bien en general, en las dosis recomendadas hasta
durante seis meses, que ha sido el tiempo medio de
la mayoría de estudios disponibles. Dosis más altas
pueden causar cefalea frontal, mareo, transpiración o
trastornos de la visión. Se han detectado varios efectos
secundarios en diferentes estudios, entre los que se
incluyen estreñimiento, molestias intestinales,
disminución de la masa ósea, bradicardia, presión
arterial baja, náuseas y vómitos (Borrelli, 2002; Borrelli,
2003; Boblitz, 1999).
10.2.7. Interacciones medicamentosas
Los efectos estrogénicos potenciales que se atribuyen
al CR se debaten actualmente, ya que no se ha
demostrado con seguridad dicho efecto (Bodinet,
2002) y sus componentes químicos activos no se han
identificado aún. Aunque algunos estudios recientes
indican que no tiene efectos significativos en los
receptores de estrógenos, como ya se ha mencionado,
se recomienda precaución para las personas que
toman CR en conjunto con estrógenos, debido a que
se desconocen sus efectos. Ya hemos señalado el
estudio experimental que demostró ser útil en el
tratamiento a corto plazo de la sudoración asociada
al tamoxifeno, pero no del número ni la intensidad de
los sofocos (Jacobson, 2001), aunque se requiere
mayor investigación en este área.
CR puede disminuir la presión arterial, por lo que debe
usarse con precaución con otros agentes hipotensivos,
tales como ß-bloqueadores que incluyen metoprolol o
propranolol y bloqueadores del canal del calcio como
diltiazem o verapamil. CR puede contener cantidades
pequeñas de ácido salicílico y puede incrementar los
efectos antiplaquetarios de otros agentes como la aspirina
(http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/druginf
o/natural/patient-blackcohosh.html).
Además, CR puede alterar la metabolización hepática
de ciertas drogas. En teoría, y con base en el posible
contenido de alcohol de algunas tinturas de CR, la
combinación con disulfiram o metronidazol puede
causar náuseas y vómito.
10.3. La Cimicifuga racemosa y el cáncer de
mama
La ausencia de efectos estrogénicos de CR ha
suscitado el interés por su posible utilización en mujeres
con antecedentes de cáncer de mama.
Los estudios in vitro que utilizan líneas celulares de
cáncer de mama MCF-7 realizados por Bodinet
(Bodinet, 2002) han mostrado que, en condiciones de
deprivación estrogénica, la adicción de extracto de
CR a los cultivos inhibía de manera significativa la
proliferación celular y antagonizaba el efecto
proliferativo inducido por la adición de estrógeno.
57
ALTERNATIVAS EN PACIENTES NO RESPONDEDORAS A
FITOESTRÓGENOS
Por otra parte, el efecto antiproliferativo de tamoxifeno
se vio potenciado al añadir extractos de CR a los
cultivos celulares. Este efecto inhibidor de la
proliferación ha sido mostrado también por otros
autores en otras líneas celulares, como T-47D y MDA
MB 4355, lo que indica que la CR no estimula el
crecimiento de líneas tumorales mamarias de
dependencia estrogénica.
En modelos animales, con ratas ovariectomizadas a
las que se inducen tumores con la aplicación de
dimetilbenzil-antraceno, el tratamiento con CR no
produjo estímulo del crecimiento tumoral, y no
existieron diferencias con los animales a los que se
administró placebo, ni en el número ni en el tamaño
tumoral. La proliferación endometrial tampoco se vio
afectada por el tratamiento.
En clínica humana, los trabajos publicados referentes
al uso de CR en pacientes con cáncer de mama son
escasos. Entre ellos, destacan dos, el primero de
los cuales incluyó 136 mujeres premenopáusicas
con antecedentes de cáncer de mama y que
presentaban sofocos en asociación con el tratamiento
con tamoxifeno (Hernández-Muñoz, 2003). Se evaluó
el efecto de la administración de 40 mg/día de
extracto alcohólico de CR durante un año, y se
observó que el número y la severidad de los sofocos
disminuyó. Al menos a la mitad de las mujeres del
grupo tratado les desaparecieron los sofocos,
mientras que la persistencia de sofocos severos en
el grupo tratado fue del 24,4% frente al 73,9% del
grupo placebo (p < 0,001).
el uso de los
fitoestrógenos
en la menopausia
CONCLUSIONES
CR es una planta medicinal con propiedades médicas
demostradas en el tratamiento de la sintomatología
climatérica.
Su mecanismo de acción no está ligado a los
receptores esteroideos, sino a su influencia sobre el
sistema dopaminérgico y serotoninérgico intracerebral.
CR puede ser una alternativa válida para utilizarse en
pacientes afectas de síndrome climatérico que no
deseen TH o en quienes el uso de IF presente dudas.
El empleo de CR se ha demostrado seguro incluso en
pacientes afectas de cáncer de mama.
Son necesarios estudios clínicos de mayor profundidad
que nos permitan dilucidar las dudas que aún
permanecen sobre algunos aspectos del mecanismo
de actuación de CR en el síndrome climatérico.
Igualmente, debido a sus posibles interacciones
medicamentosas, se requieren estudios más extensos
de investigación en esta área.
El segundo estudio aleatorizado doble ciego y
controlado con placebo fue llevado a cabo en 89
mujeres con cáncer de mama y clínica vasomotora,
que se ha citado anteriormente (Jacobson, 2001).
En la evaluación sintomática, los sofocos
disminuyeron a lo largo del estudio, pero no
aparecieron diferencias significativas entre ambos
grupos en cuanto a la frecuencia y duración de los
mismos. Sí hubo una reducción significativa de la
sudoración en el grupo tratado.
En resumen, CR parece presentar un alto perfil de
seguridad en las mujeres con cáncer de mama, pero
su eficacia en el alivio de síntomas vasomotores
puede ser limitada en las pacientes en tratamiento
con tamoxifeno.
58
59
11. FITOESTRÓGENOS EN LA
CONSULTA DE GINECOLOGÍA
M.ª Jesús Cancelo Hidalgo
11.1. Introducción
La controversia surgida respecto a la seguridad
de la terapia estrogénica ha llevado a médicos y
mujeres a la búsqueda de alternativas que
proporcionen alivio de los síntomas vasomotores.
Al menos en nuestro medio, la más frecuentemente
utilizada con este propósito es la fitoterapia y, de
manera más concreta, las isoflavonas derivadas
de la soja o del trébol rojo.
11.2. Perfil de la mujer
Basándonos en las recomendaciones de la North
American Menopause Society (NAMS, 2004), las
mujeres que necesitan mejorar la sintomatología
leve-moderada podrían beneficiarse de un cambio
en su estilo de vida, ya por sí solo, ya combinado
con remedios como las isoflavonas. En aquellas
que experimentan sofocos moderados-intensos,
suele considerarse la prescripción de estrógenos;
sin embargo, un pequeño número de mujeres
puede presentar contraindicaciones a su uso,
como las que tienen un elevado riesgo de desarrollar
una enfermedad tromboembólica venosa. Para
otras, la motivación para utilizar fitoestrógenos
pasa por no querer medicalizar un proceso que
consideran natural.
fitoestrógenos en
la consulta de
ginecología
La información derivada de los estudios clínicos
disponibles señala que, en determinados grupos
de mujeres, no se debe considerar la indicación
de fitoestrógenos para resolver la problemática
derivada de la deprivación estrogénica. En
consecuencia, en las mujeres con menopausia
prematura, con menopausia quirúrgica o que
presentan un alto riesgo de fractura
osteoporótica, o que ya padecen osteoporosis,
deben considerarse tratamientos que han
demostrado ser efectivos en la reducción de
fracturas. En la Tabla 1 se resume el perfil de
indicación de las isoflavonas.
Tabla 1. Perfil de indicación de las isoflavonas
Síntomas leves-moderados
Salud cardiovascular
Contraindicación de estrógenos
No deseo de medicalización
Existe una gran controversia acerca de la posibilidad
de utilizar isoflavonas en mujeres que han tenido
un cáncer de mama. En este sentido, las pacientes
deben estar informadas sobre los beneficios reales
y los posibles riesgos de los fitoestrógenos. La
indicación para su uso sería el alivio sintomático
vasomotor y podría realizarse en mujeres con buen
pronóstico, tras un tiempo razonable desde el
diagnóstico. Por otra parte, el tratamiento sólo se
mantendría en el caso de que se constatara su
eficacia en el alivio de los síntomas. Aquellas
mujeres que consumen soja por medio de la dieta
pueden continuar su ingesta, al no haberse descrito
ningún efecto perjudicial.
En cambio, no se recomienda su empleo en mujeres
con tratamiento adyuvante de tamoxifeno, ya que
en estudios de cultivos celulares se ha sugerido
que la genisteína tiene la capacidad de desplazar
al menos parcialmente al tamoxifeno en su unión
al receptor estrogénico, con lo que, teóricamente,
se podría reducir el efecto de este fármaco; así
pues, parece prudente no prescribirlos en
asociación. Además, los estudios que evalúan el
efecto de las isoflavonas en mujeres tratadas con
tamoxifeno no señalan un efecto superior al placebo
en el alivio de los síntomas vasomotores (Quella
et al., 2000; Van Patten et al., 2002).
11.3. Evaluación previa a su utilización
La utilización de fitoestrógenos no precisa ningún
tipo de estudio previo. En la mujer que inicia su
uso se llevarán a cabo las mismas acciones
incluidas en los programas de cuidados de salud
que siguen las mujeres de la misma edad y que
no están utilizándolos.
Esto implica que los estudios de prevención
indicados para cada grupo de población, como
los establecidos para la prevención precoz del
cáncer ginecológico o los programas de abandono
de hábitos tóxicos y fomento de hábitos saludables,
se llevarán a cabo de manera similar en las mujeres
que utilizan fitoestrógenos y en la población general,
sin que sea preciso ningún tipo de seguimiento
especial ni acortamiento del espacio entre visitas
o pruebas diagnósticas, como la mamografía o la
citología cervicovaginal.
61
el uso de los
fitoestrógenos
FITOESTRÓGENOS EN LA CONSULTA DE GINECOLOGÍA
11.4. Dosis recomendadas
Los alimentos de soja y las formulaciones en cuya
composición entra la proteína de soja pueden proporcionar
otros fitoquímicos que mejoren el efecto de las isoflavonas.
Los alimentos enriquecidos con isoflavonas pueden ser
una manera apropiada de obtenerlas. Su adición a los
alimentos debería estar sujeta a una normativa de regulación,
para conseguir una estandarización del contenido de
isoflavonas y una mayor seguridad.
Este mismo planteamiento se hace extensivo a los
suplementos en cápsulas, ya que su contenido puede
ser muy variable y, además, la matriz o excipiente podría
tener un impacto en la liberación de los agentes e influir
en el proceso de absorción, por lo que podría producir
diferentes efectos en el metabolismo intestinal y la
microflora.
En cuanto al hueso, son pocos los estudios que evalúan
el efecto de las isoflavonas sobre la densidad mineral
ósea o sobre los marcadores de recambio, pero parece
que se requieren 80 mg/día para mostrar un beneficio
en la salud ósea. No hay datos suficientes para
recomendar una dosis de prevención de osteoporosis.
La mayoría de los estudios cuyo objetivo era la reducción
de los sofocos han utilizado cantidades de isoflavonas
de 40-80 mg/día.
Para obtener resultados óptimos, el tratamiento requiere
tiempo. Es necesario que esto se explique a la mujer
que utilizará isoflavonas para el alivio sintomático, pues
evitará el abandono del tratamiento antes de que pueda
mostrar su beneficio. Se estima que el alivio de los
síntomas vasomotores, en líneas generales, puede
demorarse entre 8 y 10 semanas.
El incremento del consumo de soja, derivados de la soja
y alimentos vegetales, en general, es apoyado por las
actuales recomendaciones en cuanto a los hábitos
dietéticos saludables, que se resumen en incrementar
la ingesta de fibra y antioxidantes y disminuir la de grasas
saturadas y colesterol. Sin embargo, es prematuro
recomendar cantidades determinadas de isoflavonas
para prevenir enfermedades crónicas específicas.
El efecto biológico se verá influido por la acción de las
bacterias intestinales, por lo que la dieta desempeña en
ello un papel notable. La ingesta de concentraciones
adecuadas de hidratos de carbono incrementa la
fermentación intestinal, lo que da como resultado una
mayor biotransformación de la daidzeína y, como
consecuencia, un incremento del equol. Así pues, se
recomienda que la administración se haga junto con las
comidas.
No existe unanimidad respecto a las dosis adecuadas
que administrar. En la Tabla 2 se exponen las dosis
recomendadas.
La dieta rica en fibra puede reducir su absorción hasta
en un 50%, al igual que el tratamiento concomitante con
antibióticos, pues modifica la flora intestinal.
Evaluando el efecto conseguido en los diferentes ensayos
clínicos (NAMS, 2004), se estima que una reducción óptima
del colesterol requiere aproximadamente 50 mg/día de
isoflavonas. Esta cantidad se encuentra en
aproximadamente 25 g/día de proteína de soja, que
corresponde a la recomendación de la Food and Drug
Administration (FDA). Por otra parte, hay evidencias respecto
a que se necesitan 40-80 mg/día de isoflavonas para lograr
un efecto en la compliance arterial. En cambio, para que
se ponga de manifiesto el efecto antioxidante en los lípidos
bastan cantidades tan pequeñas como 10 mg/día.
La regularidad en el consumo es esencial para obtener
un efecto sintomático adecuado.
Tabla 2. Dosis de isoflavonas recomendadas
Dosis recomendada
Síntomas vasomotores
Reducción del colesterol
Efecto antioxidante en los lípidos
Mejora compliance arterial
Hueso
62
40-80 mg/día
50 mg/día;
25 g proteína de soja
10 mg/día
40-80 mg/día
80 mg/día
Los cambios de tratamiento, por ejemplo de estrógenos
a fitoestrógenos, precisan de una lenta y progresiva
disminución de la dosis de estrógenos (por ejemplo,
disminución a la mitad, manteniéndola en periodos de
3 meses), para iniciar posteriormente un tratamiento con
isoflavonas. Tras el cese de un tratamiento con estrógenos
pueden reaparecer los sofocos; si la mujer inicia en ese
momento un tratamiento con fitoestrógenos, puede
achacarlos indebidamente a falta de eficacia del nuevo
tratamiento. Esto debe ser convenientemente explicado,
para evitar abandonos prematuros.
11.5. Seguridad
No se ha establecido la seguridad de las isoflavonas
según dosis específicas. Estos aspectos se desarrollan
ampliamente en el capítulo 8.
Lo ideal sería obtener las isoflavonas por medio de la
dieta, pero esto plantea algunas dificultades, como la
falta de regulación respecto al contenido en isoflavonas
de los diferentes alimentos. Por otra parte, introducir
cambios alimentarios en los hábitos dietéticos de una
en la menopausia
comunidad es una tarea compleja.
Los efectos adversos más frecuentemente comunicados
en relación con la administración de suplementos de
isoflavonas son alteraciones menores del tracto
gastrointestinal, como náuseas, distensión abdominal o
diarrea.
Se han comunicado también algunos casos de
hipotiroidismo infantil, en niños con dietas a base de
soja (Chorazy et al., 1995), los cuales llegan a ingerir
cantidades entre 6 y 11 veces superiores a las que
ingieren los adultos japoneses. Sin embargo, la
publicación de los resultados en cuanto a desarrollo y
salud general y reproductiva de adultos que recibieron
en su infancia dieta a base de soja indica que no se
observan diferencias, tanto en varones como en mujeres,
respecto a niños alimentados con leche de vaca (Strom
et al., 2001), lo que sugiere que la causa de los casos
de hipotiroidismo descritos era la deficiencia de yodo.
Estudios de toxicidad en los que se han administrado
diferentes dosis, de entre 2 y 20 veces el consumo habitual
de las mujeres japonesas, indican que no se producen
cambios en el tamaño del tiroides ni en los niveles
hormonales séricos. Como efectos secundarios, se
reseñaron edemas en pies, náuseas y malestar abdominal
(Bloedon et al., 2002).
A las dosis recomendadas, no se han descrito efectos
adversos significativos (Vincent et al., 2000). Tampoco se
han comunicado interacciones farmacológicas, aunque
se recomienda precaución en mujeres tratadas con
tamoxifeno. Puede existir alguna interferencia con la
absorción de hormona tiroidea, por lo que, en el caso de
las mujeres que siguen este tratamiento, se recomienda
separar la toma de ambos productos. Asimismo, se ha
descrito un efecto vasodilatador sistémico y coronario
endoteliodependiente, con descensos en la tensión arterial
diastólica (Washburn et al., 1999), por lo que puede ser
utilizado en mujeres hipertensas. Tampoco se refieren
limitaciones en su uso en mujeres diabéticas, ya que
estudios en mujeres postmenopáusicas con diabetes tipo
2 indican un mejor control de la glucemia y una menor
resistencia a la insulina en las mujeres tratadas con
isoflavonas (Jayagopal et al., 2002). En relación con los
fármacos anticoagulantes, se ha descrito interferencia del
cumestrol y la leche de soja con la warfarina (Cheng,
2004), pero no con los fármacos cumarínicos.
La seguridad en la mama se analizará extensamente en
el capítulo 4, pero, en líneas generales, se puede señalar
que no existe ningún tipo de evidencia respecto a que la
soja de la dieta incremente el riesgo de contraer cáncer
de mama. No obstante, en el momento actual, la
prescripción de suplementos de fitoestrógenos en mujeres
que han tenido cáncer de mama debe hacerse con cautela,
ya que las investigaciones muestran efectos, tanto
protectores como estimuladores, de la soja y de las
isoflavonas en líneas celulares de cáncer de mama. Por
otra parte, en estudios de cultivos celulares se sugiere
que la genisteína tiene la capacidad de desplazar al menos
parcialmente al tamoxifeno en su unión al receptor
estrogénico, con lo que, teóricamente, podría reducirse
el efecto de este fármaco. En consecuencia, parece
prudente no prescribirlos en asociación.
Finalmente, la seguridad endometrial se ha puesto de
manifiesto tanto en estudios donde se analiza la medida
del espesor endometrial mediante ultrasonografía, sin que
se hayan encontrado modificaciones durante el tratamiento
con isoflavonas (Upmalis et al., 2000), como en estudios
de valoración histeroscópica o anatomopatológica realizados
antes y después del tratamiento (Balk et al., 2002). La
utilización de altas dosis y en tiempo superior a 5 años se
ha puesto en relación con un aumento de la hiperplasia
endometrial (Unfer et al., 2004).
11.6. Adherencia al tratamiento
Se ha demostrado que la adherencia al tratamiento es
superior en las mujeres que utilizan complementos o
medicamentos con isoflavonas que en aquellas que siguen
un tratamiento estrogénico (36% frente a 22%, a los 5
años). Esto responde, al menos en parte, a que los efectos
adversos que pueden manifestarse durante la utilización
de los fitoestrógenos no se atribuyen a ellos. Por este
motivo, raramente se informa al médico de su utilización
o se le consulta sobre los posibles efectos adversos
relacionados.
CONCLUSIONES
La utilización de fitoestrógenos en la práctica clínica
requiere una valoración individual de la mujer para indicar
su empleo en aquellos casos en que se espera un beneficio.
Esta indicación se dirige principalmente a mujeres con
síntomas leves o moderados que no quieren o no pueden
utilizar estrógenos, o bien a aquellas que quieren utilizarlos
por sus beneficios en la salud cardiovascular.
Su uso no precisa una evaluación médica previa ni
modificaciones en las pautas de seguimiento distintas a
las que se aplican a mujeres de la misma edad que no
siguen un tratamiento.
Es necesario asegurarse de que se utilizan en las dosis
recomendadas y de manera continuada.
Los efectos secundarios son leves y, generalmente, de
tipo gastrointestinal, y las interacciones medicamentosas,
mínimas, por lo que pueden ser utilizados en mujeres con
patologías frecuentes en la postmenopausia, como la
hipertensión o la diabetes.
63
12. OTRAS POSIBILIDADES
FITOTERÁPICAS
Estanislao Beltrán Montalbán y M.ª Concepción Navarro Moll
12.1. Introducción
polimedicada, debido a la distinta percepción
que se tiene de los preparados fitoterápicos.
Con independencia del tratamiento de los
síntomas vegetativos de la menopausia, puede
resultar conveniente, en determinadas
ocasiones, la utilización de otros medios en la
mejoría de determinados síntomas que, con
mayor o menor frecuencia, aparecen asociados
al climaterio. De este modo, es frecuente la
manifestación de alteraciones relacionadas con
el sistema nervioso central (insomnio, ansiedad,
estrés), alteraciones cardiovasculares
(aterosclerosis y trastornos vasculares
periféricos), ganancia ponderal, envejecimiento
de la piel, sequedad vaginal, dolores
osteomusculares, etc.
12.2. Alteraciones del sistema nervioso
central (SNC)
Las alteraciones del SNC que con mayor
frecuencia acompañan a la menopausia, son
ansiedad, irritabilidad, insomnio y depresión
leve o moderada. El primer paso que debe dar
el clínico es de gran importancia y consiste en
realizar un diagnóstico sobre cuál de los citados
procesos afecta a la paciente. Con esto se
pretende poder prescribir adecuadamente el
preparado fitoterápico que más interesa según
la circunstancia, con la salvedad de que en
caso de que sea detectado un posible trastorno
depresivo, lo más adecuado sería remitir la
paciente al especialista correspondiente en la
materia. Una vez realizado el diagnóstico, se
plantea la conveniencia o no de proceder a
prescribir, en cuyo caso la fitoterapia ofrece
distintas posibilidades, tanto en el tratamiento
del insomnio (Tabla 2) (ESCOP, 2003), como en
la ansiedad, sobre la que se puede actuar, entre
otros, con preparados de valeriana y pasiflora.
Hoy por hoy, todos estos síntomas y procesos
patológicos pueden ser objeto de tratamiento
fitoterápico, ya que se dispone de distintos
fitomedicamentos, contrastados desde el punto
de vista de su eficacia terapéutica, que pueden
suponer una solución adecuada para la
paciente, lo que mejora consecuentemente su
calidad de vida (Tabla 1). Este tipo de actuación
terapéutica presenta, por otra parte, la indudable
ventaja de que la paciente no se siente
x
x
Estrés
Osteomusculares
Piel
x
x
x
x
Corteza de
sauce/Ulmaria
x
Uña de gato
x
Ansiedad
Harpagofito
x
x
Grosellero
x
x
Ortiga
Garcinia
Perfil lipídico
x
Ac. onagra
Glucomanano
Plantagos
x
Insomnio
Amapola de
California
Ginseng/
Eleuterococo
x
Pasiflora
x
Melisa
Ganancia ponderal
Afecciones
Valeriana
otras posibilidades
fitoterápicas
Té verde
Preparados
Fitosteroles
Tabla 1. Otras posibilidades fitoterápicas
x
x
x
x
x
x
x
x
65
el uso de los
fitoestrógenos
OTRAS POSIBILIDADES FITOTERÁPICAS
en la menopausia
Tabla 2. Tratamiento fitoterápico del insomnio
Tipo de insomnio
Preparados
Insomnio de
concialiación
Posología
200-400 mg/día extº antes de la cena
No administrar con otros fármacos.
Sedantes, alcohol, antihistamínicos
Melisa
Infusión 2-3 g/droga pulverizada
-
Valeriana
2-3 g/droga o extº equivalente, una hora
antes de dormir. Puede administrarse
otra dosis de apoyo a última hora de la
tarde
Ídem insomnio conciliación
Ídem insomnio conciliación
No administrar inmediatamente antes de
acostarse, puede causar reacciones
paradójicas: sueño intranquilo con
hipersomnia
Ídem insomnio conciliación
Ídem insomnio conciliación
Pasiflora
250-1.000 mg de droga pulverizada
antes de la cena
En raras ocasiones pueden darse
reacciones de hipersensibilidad
Valeriana
Ídem insomnio conciliación
Ídem insomnio conciliación
Pasiflora
Valeriana
+
Espino blanco
Ídem sueño de mala calidad
Ídem insomnio conciliación
No asociar a cardiotónicos ni
benzodiazepinas
Pasiflora
Ídem sueño de mala calidad
Ídem insomnio conciliación
160-900 mg/día extº hidroalcohólico
Infusión con 1,5-3 g/droga
Ídem sueño de mala calidad
Valeriana
Ídem insomnio conciliación
Ídem insomnio conciliación
Amapola de California
Melisa
Sueño intranquilo y/o
con despertares
Despertares
nocturnos
+
Palpitaciones
Despertar precoz
Precauciones
Amapola de California
Ídem sueño de mala calidad
Algoritmo 1. Tratamiento fitoterápico del estrés
12.3. Ganancia Ponderal
Dentro de las manifestaciones que pueden acompañar
el inicio de la etapa menopáusica se encuentra, en un
importante número de casos, la ganancia ponderal,
que puede conducir al sobrepeso (IMC = 25-29,9) o
incluso a la obesidad franca (IMC ≥ 30). En estos casos,
además de las medidas higienicodietéticas adecuadas
(dieta adaptada al gasto energético y ejercicio acorde
con las condiciones de la paciente), puede ser de ayuda
la prescripción de algún preparado fitoterápico, que
deberá realizarse en función de las características de
la misma. Los fitomedicamentos que pueden acompañar
a la dieta/ejercicio presentan diferencias de actuación,
por lo que pueden ser clasificados en tres grupos
distintos:
Plantas adaptógenas
Eleuterococo
Posología
Desayuno y almuerzo
2-3 g/día droga pulverizada
2 cápsulas
desayuno y almuerzo
300 mg extº
No más de tres meses
No en pacientes hipertensos
Dosis máxima: 2 g/día
No más de tres meses
Inhibidores de la lipogénesis, como la Garcinia cambogia
o el tamarindo malabar, en cuya composición destacan
el ácido hidroxicítrico (AHC) junto con distintos
componentes fenólicos. Su interés en el tratamiento
del sobrepeso estriba en la inhibición por el AHC de la
PLANTAS MEDICINALES
COADYUVANTES EN EL
TRATAMIENTO DEL SOBREPESO
Sintomatología
acompañante
Ansiedad
Posología
8% ginsenósidos
Termogénicos, representados principalmente por el té
verde, cuya actuación se debe a su riqueza en
catequinas (derivados fenólicos) que, además de inhibir
la lipasa gástrica, favorecen la termogénesis en las
células adiposas (Juhel et al., 2000; Wolfram et al.,
2006). Esta actuación se encuentra acompañada de
una potente actividad antioxidante, que repercute
positivamente en otros muchos procesos patológicos.
Algoritmo 2. Plantas medicinales coadyuvantes en tratamiento del sobrepeso
TRATAMIENTO FITOTERÁPICO
DEL ESTRÉS
Ginseng
Saciantes, caracterizados por producir en el paciente
una sensación de saciedad, al aumentar hasta 100
veces su volumen cuando se ingieren junto con un gran
vaso de agua, que constituye la forma de administración
recomendada. Dentro de este apartado se encuentran
las plantas medicinales ricas en fibra, tales como
diversas especies de Plantago, el glucomanano, etc.
(Birketvedt et al., 2005). Se trata de plantas
prácticamente exentas de toxicidad, si bien su
administración debe realizarse separada de la de otros
medicamentos, con el fin de no interferir en la absorción
de éstos.
En pacientes con estrés se pueden utilizar preparados
de ginseng y eleuterococo (Algoritmo 1). Ha de tenerse
en cuenta que el ginseng se encuentra contraindicado
en pacientes con arritmia cardíaca, hipertensión o
ansiedad, así como su interacción con los IMAO, y que
la administración de dosis elevadas puede producir
insomnio, irritabilidad, nerviosismo, diarrea matutina y
metrorragia en la menopausia. Estos efectos remiten
al disminuir la dosis o al discontinuar el tratamiento
(Vanaclocha y Cañigueral, 2003).
Transtornos
digestivos
Melisa
Manzanilla
Alcachofa
Valeriana
Pasiflora
Trastornos
del sueño
Valeriana
Pasiflora
Amapola
Trastornos
osteomusculares
Harpagofito
Ortiga
Uña de gato
Grosellero
Saciantes
Plantagos
Glucomanano
Posología
Posología
1,8 g/día
3,6 g/día
3 tomas
3 tomas
Precauciones
Acompañar tomas con
abundante agua
+
Separar tomas de otra
medicación
Efectos 2º
Termogénicas
Inhibidoras lipogénesis
Té verde
Garcinia
Posología
Precauciones
Posología
Precauciones
1.400 mg/día
extº rico en
catequinas
Tomas
500-1.000 mg
No administrar
Desayuno y
almuerzo
Extº
Pacientes
AHC ≥ 50%
Diabetes tipo II
2 tomas
Desaconsejado en
Personas sensibles
a bases xánticas
Estrés, insomnio,
ansiedad
2-3 tomas
60 min
Antes comidas
Ligera flatulencia
66
67
el uso de los
fitoestrógenos
OTRAS POSIBILIDADES FITOTERÁPICAS
en la menopausia
Algoritmo 4. La fitoterapia en la protección cardiovascular
Algoritmo 3. Tratamiento fitoterápico de afecciones osteomusculares
TRATAMIENTO FITOTERÁPICO DE
AFECCIONES OSTEOMUSCULARES
Raíz de harpagofito
(Harpagophytum procumbens)
Posología
2-5 g/día de droga
o dosis equivalente
de extº acuoso o
hidroalcohólico
Sumidad de ortiga
(Urtica dioica)
Posología
Extº equivalente 812 g droga seca
2-3 tomas días
Precauciones
Precauciones
No en úlcera gastroduodenal
No conjuntamente
con antiarrítmicos
(espino albar y otros)
Debido a su efecto
diurético, no
administrar
conjuntamente con
otros fármacos con
dicha actividad
Efectos 2º
Dosis altas
Fibromialgias
Posibilidad molestias
gástricas
Influenciadas por
Malos hábitos
higiénicosdietéticos
+
Estrés
enzima ATP- citratoliasa (Hayamizu et al., 2001), clave
en el proceso de lipogénesis tras la ingesta de alimentos
ricos en hidratos de carbono (Algoritmo 2).
12.4. Afecciones osteomusculares
Con gran frecuencia, las pacientes que se encuentran
en la etapa menopáusica experimentan molestias del
tipo de las artromialgias. Al igual que en otros procesos
patológicos, también en este caso se dispone de
preparados fitoterápicos, obtenidos a partir de distintas
especies medicinales. Entre ellos merecen especial
mención, además de los que ejercen su acción por su
contenido en derivados salicílicos (corteza de sauce y
ulmaria o reina de los prados), los elaborados a partir
de Urtica dioica, Harpagophytum procumbens, Ribes
nigrum y Uncaria tomentosa, todos ellos con demostrada
actividad antiinflamatoria (ESCOP, 2003; Chrubasik et
al., 2005; Sandoval et al., 2002), disponibles en su
totalidad en nuestro mercado terapéutico (Algoritmo 3).
12.5. Piel y mucosas
Una de las consecuencias más visibles del cese de la
función ovárica es el envejecimiento de la piel, hecho
68
Hojas de grosellero
LA FITOTERAPIA EN LA
PROTECCIÓN CARDIOVASCULAR
Uña de gato
(Ribes nigrum)
(Uncaria tomentosa)
Posología
Posología
*250-500 ml infusión
(20-50 g/litro)
*5 ml extº fluido, dos
veces al día, tras las
comidas
Cápsulas con 500
mg/polvo droga 13/día
Precauciones
Administración
exclusiva en forma
de cápsulas en
pacientes con
dispepsias
hipersecretoras
Debido a su efecto
diurético, no
administrar
conjuntamente con
otros fármacos con
dicha actividad
Té
Procesos oxidativos
+
Lipasa Pancreática
+
7% LDL-c
Fitosteroles
Posología
1.400 mg/día extº rico
en catequinas
2 tomas
Precauciones
Ejercicio adecuado al paciente
Dieta equilibrada
Adaptógenos
Harpagofito, etc.
que parece estar en relación directa con el deterioro
propio del estatus oxidativo en las mujeres que alcanzan
la etapa menopáusica (Miquel et al., 2006). Si bien el
uso de preparados de soja tiene como consecuencia
una actuación positiva sobre el estado de la piel, ésta
puede verse reforzada por la administración, tanto por
vía tópica como oral, de aceite de onagra, obtenido a
partir de las semillas de Oenothera biennis, o bien de
aceite de borraja (semillas de Borrago officinalis). En
ambos casos, su actuación es debida a su gran riqueza
en ácidos grasos esenciales (AGE), así como a la
presencia en su fracción insaponificable de distintos
compuestos de naturaleza triterpénica, presentando
una acción antioxidante e inhibidora de la elastasa
(Birch et al., 2001; Williams, 2003; Knorr y Hamburger,
2004). Además, el ácido -linolénico que contienen es
un precursor de los eicosanoides de la serie 1, y por
tanto, inhibidor de la síntesis de leucotrienos (Hamburger
et al., 2002). La dosis diaria recomendada de aceite de
onagra es de 2-6 g/día.
Por otra parte, la gran potencia antioxidante de los
derivados polifenólicos del té, explican el efecto positivo
de los fitopreparados de Camelia sinensis (ver capítulo
“Asociaciones”) sobre el envejecimiento cutáneo.
Absorción
colesterol
+
Excrección
fecal ácidos
bilares
Fibra soluble
Posología
2,5 g/día
1 o 3 tomas
LDL-c
Precauciones
Tomas
Desayuno y almuerzos
Desaconsejado en
Personas sensibles a
bases xánticas
+
Estrés, insomnio,
ansiedad
Plantagos
Glucomanano
Posología
Posología
1,8 g/día
3,6 g/día
3 tomas
3 tomas
9-14%
Seguridad
Ausencia
Interacciones
Contraindicaciones
12.6. Protección cardiovascular
La protección cardiovascular que presta la soja puede
verse incrementada mediante la administración
concomitante de otros medicamentos fitoterápicos
elaborados con productos de reconocida eficacia
sobre el perfil lipídico. En este sentido, son de interés,
además de algunos de los ya citados como
coadyuvantes en el tratamiento de la ganancia
ponderal (té verde, plantagos, glucomanano), debido
a su demostrado efecto sobre el perfil lipídico, los
preparados que contienen fitoesteroles y/o sus
derivados hidrogenados (fitostanoles) (Moghadasian,
2000; Neil y Huxley, 2002). Los numerosos ensayos
clínicos realizados con este tipo de preparados
muestran el descenso de los niveles anormalmente
elevados, tanto de colesterol total como de LDL-c,
con una ausencia de efectos secundarios. La pauta
posológica, los datos relativos a la seguridad, etc.,
quedan recogidos en el Algoritmo 4.
Efectos 2º
Precauciones
Acompañar tomas con
abundante agua
+
Separar tomas de otra
medicación
Efectos 2º
Ligera flaturencia
productos con distinta concentración de componentes
activos (droga pulverizada, polvo de droga micronizado,
extractos acuosos, alcohólicos, hidroalcohólicos, etc.).
En todo caso, los preparados fitoterápicos disponen
de un prospecto en el que se indica la pauta posológica
que se debe seguir, y el Vademécum de Prescripción
de Vanaclocha y Cañigueral (2003) constituye un
importante apoyo en la práctica clínica.
CONCLUSIONES
En la actualidad se dispone de distintos preparados
fitoterápicos, contrastados desde el punto de vista
de la eficacia y seguridad, que pueden utilizarse para
el tratamiento de distintos síntomas (insomnio, estrés,
ganancia ponderal, envejecimiento de la piel, etc.),
que aparecen asociados al climaterio, y pueden ayudar
a mejorar la calidad de vida de las pacientes que se
encuentran en la etapa menopáusica.
Nota: En todos los casos, la posología indicada es
orientativa. Ha de tenerse en cuenta que, en el caso
de los medicamentos fitoterápicos, las formas
farmacéuticas pueden ser elaboradas a partir de
69
13. ANEXOS
13.1. Referencias bibliográficas
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71
el uso de los
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ANEXO
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75
el uso de los
fitoestrógenos
ANEXO
Sanders TA, Dean TS, Grainger D, Miller GJ, Wiseman H. Moderate intakes
of intact soy protein rich in isoflavones compared with ethanol-extracted
soy protein increase HDL but do not influence transforming growth factor
beta(1) concentrations and hemostatic risk factors for coronary heart
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77
13.2. Índice de palabras clave
-glucosidasa, 15
ß-amiloide, 19
-linolénico, 52
16 -hidroxiestrona, 29
17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasas, 14, 29
3ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa, 14, 29
4-hidroxiestradiol, 29
4-hidroxiestrona, 29
5 -reductasa, 14
Aceite de borraja, 68
Aceite de onagra, 68
Acetilcolina, 15
Ácido hialurónico, 37
Ácido hidroxicítrico, 67
Actividad antioxidante, 14
Actividad transcripcional, 12
Afinidad, 12
Agentes hipotensivos, 57
Agregación plaquetaria, 14, 27
Alfalfa, 52
Alopecia, 39
Alopecia areata, 39
Alto riesgo de fractura, 61
Angélica china, 51
Angelica sinensis, 51
Angiogénesis, 14, 30
Ansiedad, 53, 65
Antibióticos, 46
Anticoagulantes, 45
Antígeno Ki-67, 34
Antioxidantes, 27, 30, 68
Apoptosis, 21
Aromatasa, 14, 29
Artromialgias, 68
Asma, 45
Biodisponibilidad, 17
Biopsia endometrial, 34
Borrago officinalis, 68
Cafeína, 53
Camellia sinensis, 53
Cáncer, 43
Cáncer de mama, 57
Cáncer endometrial, 34
Carcinogénesis, 14, 29
Catalasa, 14
Catequinas, 53, 67
Ciclooxigenasa, 15
Cimicífuga racemosa, 51, 55
Cis-urocánico, 38
Colesterol total (CT), 26
Colesterol-7 -hidroxilasa, 15
Colinacetiltransferasa, 15
Corteza de sauce, 68
78
Cumestanos, 11
Daidzeína, 13
Densidad radiológica mamaria, 32
Depresión, 65
Dioscórea, 51
Diosgenina, 51
Dosis, 22
Dosis recomendada, 62
Efecto antineoplásico, 29
Efectos adversos, 63
Elasticidad cutánea, 37
Elemento de respuesta estrogénico (ERE), 38
Eleuterococo, 67
Endometrio, 34
Enfermedad cardiovascular (ECV), 25
Envejecimiento de la piel, 68
Equol, 13, 17, 22
Estilbenos, 11
Estilo de vida, 61
Estudios de casos y controles, 31
Excipiente, 62
Excreción urinaria de isoflavonas, 32
Exposición dietética diaria, 43
Factores de coagulación, 27
Factores de crecimiento, 15
Fitoesteroles, 69
Fitoestrógenos, 11, 17
Fitostanoles, 69
Fitosteroles, 53
Flora bacteriana intestinal, 46
Fotoinmunoprotectora, 38
Fracaso hepático, 57
Fracturas, 22
Función tiroidea, 45
Ganancia ponderal, 49, 69
Garcinia cambogia, 67
Genisteína, 13, 21, 43
Ginseng, 52, 67
Gliciteína, 19
Globulina transportadora de hormonas sexuales
(SHBG), 14
Glucomanano, 67
Glutation reductasa, 15
Harpagophytum procumbens, 68
HDL-colesterol (HDL-c), 26
Hepatitis autoinmune, 57
Hidratación, 37
Hiperforina, 52
Hipericina, 52
Hipérico, 52
Hiperplasia endometrial simple, 45
Hiperreactividad de contacto, 38
Hipersensibilidad de contacto, 38
Hipotiroidismo, 45
Histidinkinasa, 14
Hueso, 21
Hypericum perforatum, 52
IMC, 67
Índice de maduración, 19
Insomnio, 49, 65
Ipriflavona, 23
Irritabilidad, 65
Isoflavonas, 11, 17
Isoflavonas derivadas de la soja, 61
Kinasa ribosómica S-6, 14, 30
LDL-colesterol (LDL-c), 26
Lignano, 11, 34
Líneas celulares de neoplasia mamaria, 33
Lipogénesis, 67
Lipooxigenasa, 15
Lúpulo, 51
Marcadores de inflamación endotelial, 27
Marcadores de resorción ósea, 22
Mecanismos de acción, 21
Medicago sativa, 52
Menopause Rating Scale, 56
Menopausia prematura, 61
Menopausia quirúrgica, 61
Metaanálisis, 22
Metabolismo, 17
Metabolismo de los estrógenos, 29
Metalotionina (MT), 38
Modelos experimentales, 22
Moduladores selectivos de receptores estrogénicos (SERM), 13
Necrosis hepática, 57
NV-07 , 38
Ñame, 51
Obesidad, 67
Oenothera biennis, 52, 68
Onagra, 52
Oncogenes, 14
Ornitindecarboxilasa, 14
Osteoblastos, 15, 21
Osteoclastogénesis, 15
Osteoclastos, 21
Osteoporosis, 14
Osteoprotegerina, 21
Óxido nítrico (NO), 14, 26
Panax ginseng, 52
Pasiflora, 65
Pérdida ósea, 22
Perfil lipídico, 26, 49, 69
Peroxinitrito, 14
Pico de masa ósea, 22
Piel, 37, 49
Placa de ateroma, 25
Plantago, 67
Prepuberal, 32
Programas de cuidados de salud, 61
Proliferación endometrial, 34
Proteína de soja, 26
Proteínas microtubulares, 19
Quercetina, 38
Reactividad vascular, 26
Receptores dopaminérgicos, 56
Receptores estrogénicos (RE), 12
Remodelado óseo, 21
Ribes nigrum, 68
Riesgo cardiovascular, 26
Riesgo de fractura, 23
Saciantes, 67
Salicilatos, 57
Salvia, 52
Salvia officinalis, 52
Sauzgatillo, 52
Seguridad endometrial, 63
Síndrome premenstrual, 52
Síntomas vasomotores, 17
Sobrepeso, 67
Sofocos, 56
Sudoración, 57
Sulfotransferasas, 14
Superóxido dismutasa, 15
Tamoxifeno, 32, 33, 45, 58
Té verde, 53, 67
Tensión arterial, 27
Termogénicos, 67
Thea sinensis, 53
Tirosinkinasa, 14, 30
TNF- , 15, 21
Topoisomerasas, 14, 30
Trébol rojo, 17, 50, 61
Triglicéridos (TG), 26
Trombogénesis, 14
Tromboxano A2, 15
Tumores hormonodependientes, 29
Ulmaria, 68
Uncaria tomentosa, 68
Urtica dioica, 68
Valeriana, 53, 65
Valeriana officinalis, 53
Vía tópica, 37
Vitex agnus-castus, 52
79
el uso de los
fitoestrógenos
FITOESTRÓGENOS EN LA CONSULTA DE GINECOLOGÍA
13.3. Listado de preparados comercializados
Existen multitud de preparados que aseguran contener
soja o isoflavonas de soja, sin aclarar en algunos
casos la concentración o riqueza de las materias
primas empleadas.
La primera distinción cualitativa hay que hacerla entre
los preparados calificados como complementos
alimenticios y los medicamentos (Especialidades
Farmacéuticas Publicitarias- E.F.P.). Básicamente, la
distinción entre unos u otros se refiere a que los
medicamentos tienen la obligación de demostrar
una calidad, seguridad y eficacia, detallando de una
forma clara y sin ambigüedades la riqueza en
principios activos, indicando su estandarización real.
Estos requisitos no son de cumplimiento obligado
para los complementos de la dieta que, a diferencia
de los que son medicamentos, contienen soja o sus
extractos como ingredientes y no como principios
activos. Por tanto, solamente los medicamentos
tienen el aval de la Agencia de Medicamentos y
Productos Sanitarios.
en la menopausia
Tabla 2. Listado de productos comercializados: medicamentos
Producto
Composición
Isoflavonas
Presentación
Posología
Titular
FITOGYN
93,75 mg extracto seco de semilla de
Glycine max (L.) Merr. (soja)
con un contenido de 40%
isoflavonas totales.
80 mg extracto seco de flor y
hoja de Trifolium pratense L
(trébol rojo) con un contenido
del 20% de isoflavonas totales.
55 mg
30 cápsulas
1-2 cápsulas día
GYNEA
MALENA
100 mg extracto etanólico al 60-70%
seco de semillas de Glycine max
(soja) con un contenido de 40%
isoflavonas totales.
40 mg
30 cápsulas
1-2 cápsulas día
JUSTE
FLAVODREI
100 mg extracto etanólico al 60-70%
seco de semillas Glycine max (soja)
con un contenido de un 40%
isoflavonas totales.
40 mg
30 cápsulas
1-2 cápsula día
DREIMAN/
CHIESI
PRIMISOJA
100 mg extracto etanólico al 60-70%
seco de semillas de Glycine
max (soja) con un contenido de un
40% de isoflavonas totales.
40 mg
30, 60 cápsulas 1-2 cápsulas día
GAYOSO
BLUNA
100 mg extracto etanólico al 60-70%
seco de semillas de Glycine max (soja)
con un contenido de un 40% de
isoflavonas totales.
40 mg
30, 60 cápsulas 1-2 cápsulas día
FAES
ISODONNA
100 mg extracto etanólico al 60-70%
seco de semillas de Glycine max (soja)
con un contenido de un 40% de
isoflavonas totales.
40 mg
30 cápsulas
1-2 cápsulas día
MADAUS
FITOLADIUS
60 mg de extracto seco de semillas
de soja (Glycine max. L), con un
contenido de un 40% de
isoflavonas totales.
24 mg
30 cápsulas
1-2 cápsulas día
ROVI
PHYTOSOYA
175 mg de extracto etanólico 60% V/V
seco de hipocotilo de Glycine max (L.)
Merr., con un contenido de 9.0 a 11%
de isoflavonas totales.
15,75 –
19,25 mg
60, 120,
180 cápsulas
2-4 cápsulas día
ARKOCHIM
Por otra parte, solamente los medicamentos tienen
indicación/es terapéutica/s autorizada/s, es decir,
beneficios terapéuticos reconocidos.
Tabla 1. Diferencias fundamentales
Conceptos
Complementos alimenticios
Medicamentos (EFP)
Registro y notificación
Organismos oficiales
dependientes de los diferentes
Departamentos de Salud
Pública Autonómicos
Agencia de Medicamentos y Productos
Sanitarios (como para los productos éticos)
Requisitos
Etiquetado Nutricional del Producto
Expediente de Registro como Especialidad
Farmacéutica Publicitaria
Ficha Técnica
NO
SI
Composición
Nutrientes
Principios activos
Promoción como
PROHIBIDO
OBLIGATORIO
NO
OBLIGATORIO
Farmacias, Cadenas de
Farmacias
medicamento
Control de la publicidad
por las Autoridades
Sanitarias
Dispensación
alimentación, Herbolarios
Indicación terapéutica
80
PROHIBIDO
OBLIGATORIO
81
el uso de los
fitoestrógenos
FITOESTRÓGENOS EN LA CONSULTA DE GINECOLOGÍA
en la menopausia
Tabla 3. Listado de productos comercializados: complementos de la dieta
(Puede no ser exhaustivo, por la dificultad de control de los complementos de la dieta)
Producto
Composición
Presentación
Posología
Laboratorio
Producto
Composición
Presentación
Posología
Laboratorio
MENODIET
Alimento rico en
soja (Isoflavonas)
30 cápsulas
1 cápsula día
PHYSCIENCE
IBERIA
AQUISOJA TE
VERDE
40 mg Isoflavonas de soja,
150 mg té verde
30 comprimidos
1 comprimido día
AQUILEA
FISIOGEN
Isoflavonas de Soja 80%,
60,8% genisteína, 16 mg
daidzeína, 3,2 mg giliciteína
28 cápsulas
1 cápsula día
ZAMBON
AQUISOJA
INSTANT
40 mg Isoflavonas de soja,
248 mg calcio, 133 mg magnesio
30 Sobres
1 sobre día
AQUILEA
MENOFORT
Isoflavonas de Soja
48 cápsulas
2 capsulas día
NOVARTIS
AQUISOJA PLUS
32 cápsulas
1 cápsula día
AQUILEA
ESTROMINERAL
Isoflavonas de Soja, Calcio,
Vit D3, Equiseto
30 cápsulas
1 cápsula día
ROTTAPHARM
72 mg Isoflavonas de soja,
100 mg magnesio, 5,5 mg
Vit D, 75 mg Vit K.
CICLODIET
40 mg. Isoflavonas de soja
60 cápsulas
1 cápsula día
LAB. VIÑAS
GINESEDA
30 cápsulas
1 cápsula día
DERMOFARM
FITOBELL
Aceite soja con isoflavonas.
Enriquecido con aceite onagra;
cera abejas y Vit E.
30 cápsulas
1 cápsula día
SALUBELL
150 mg soja /glycine, 100 mg lúpulo,
100 mg salvia, 30 mg onagra,
10 mg tocoferol D-alfa
Soja fermentada rica en
isoflavonas, 20 mg por cápsula.
Aminoácidos, lípidos, carbohidratos,
betaglucanos, Arn/ADN,
fitonutrientes
ND
DYSFEM
Soja (isoflavonas Glicosiladas)
en microgránulos
30 cápsulas
1 cápsula día
ETYNAT
FORMULA SOJA
CALCIO BEBIBLE
ISOYA
Infusión cereales malteados con
isoflavonas de soja
30 Sobres
ND
DEITERS
FORMULA SOJA
CALCIO
MEDEGIN
35 mg isoflavonas de Soja, 100 mg
extracto de lúpulo, 300 mg calcio,
100 U.l de Vit. D3
30, 60 cápsulas
2 cápsulas día
REIG JOFRE
FORMULA SOJA
MULTIVITAMINAS
FLAVIA
Isoflavonas de Soja 54,4 mg
(genisteína: 26 mg), calcio, vit D,
Vit B6, B9 y B12
30 cápsulas
1 cápsula día
ITALFARMACO
TEDEPE –
ISOFLAVONAS
DE SOJA
FLAVOVALERIANA
Isoflavonas de Soja 40 mg, valeriana
30 cápsulas
1-2 cápsulas día
CHIESI
CLIMAFAR
Isoflavonas (genisteína) 70 mg, aceite
borraja 380 mg, Vit.E 10,5 mg
30 cápsulas
1 cápsula día
LITAPHAR LABS.
AQUISOJA
COMPRIMIDOS
40 mg Isoflavonas de soja,
60 mg calcio, 25 mg magnesio
30 comprimidos
1 comprimido día
AQUILEA
GENISOY
82
1 cápsula día
ZEA MAIS
SOFOC
20 mg soja Glycine
60 y 120 cápsulas
ND
VIÑAS
FORMULA
SOJA
Saccharomyces
cerevisiae, Glycine (soja)
30 cápsulas,
30 ampollas, 30 viales
ND
MENTOLHOUSE
28 parches
1 parche día
ABC FARMA
FORMULA SOJA
BEBIBLE
83