Tolerancia Inmunológica y Autoinmunidad.

Tolerancia Inmunológica y Autoinmunidad.
La tolerancia inmunológica es la capacidad que tiene un antígeno para inducir de manera especifica,
parálisis en la respuesta inmune por parte de las células inmunocompetentes, linfocitos T y B. este concepto fue
introducido a finales del S.IX por Ehrlich y Morgenroth, que describieron de la capacidad que tenía el organismo
de no reaccionar contra ¿?, pero en aquel momento no se previó que el ¿? no era totalmente infalible y podría
dar paso a una serie de enfermedades que se describen en el S.XX que son las enfermedades autoinmunes.
Características de la intolerancia inmunológica.
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Impide las enfermedades autoagresión
Capacidad de distinguir entre “propio” y “extraño”
Es específica, esto quiere decir que cada clon de células inmunocompetentes es solo para un antígeno y
crea memoria.
Genera memoria inmunológica
Factores propios del antígeno. Estos factores pueden favorecer la tolerancia inmunológica.
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Dosis: alta dosis, producen bloqueo de la respuesta inmunológica y baja dosis no son capaces de realizar
una respuesta inmune y generan tolerancia.
Tamaño: Antígenos poliméricos de alto peso molecular es más probable que generen tolerancia
inmunológica que un fenómeno de autoinmunidad.
Vía de administración: Subcutánea o intradérmica, al poner en función todas las células presentadoras
de antígenos y la llegada a los ganglios linfáticos provoca inmunidad, esto generalmente van a ser
inmunógenos. Por otro lado la vía oral o endovenosa, tiende a ser antígenos tolerógenos. Esto va a estar
en función de un grupo de células que son Tr3, que se caracterizan por producir una citoquina TDF-beta.
Avidez: baja avidez produce tolerancia y poca respuesta inmunológica
Duración del contacto: baja duración tiende más a producirse tolerancia inmunológica.
Es importante que haya madurez del aparato linfático, los antígenos que hacen contacto durante la vida
fetal generan tolerancia inmunológica que persiste hasta la edad adulta. En animales de experimentación en la
vida fetal se le introduce antígenos extraños, ese sujete va a ser tolerante a esos antígenos toda la vida porque el
que este el aparato linfático inmaduro eso va a suprimir la capacidad de respuesta en épocas posteriores de la
vida.
Las células presentadoras de antígeno, son muy importantes en la respuesta inmune y en el fenómeno
de tolerancia. Los macrófagos, las células dendríticas y linfocitos B inactivos son deficitarios en moléculas coestimuladoras (CD 80, CD 86, CD 40) y producen tolerancia inmunológica en presencia de antígenos y se inhibe la
respuesta inmune.
Los mecanismos de producción de tolerancia inmunológica se pueden dividir en 2 grandes grupos:
1. Mecanismos que ejercen a nivel central.
a. En el timo es la llamada selección negativa, es decir, cuando llegan antígenos a la medula del timo
se pone en contacto con las células inmunocompetentes y si están son incapaces de reacción
sobre ese antígeno son suprimidas.
b. A nivel de los órganos centrales para la inmunidad humoral, es la MO e hígado fetales.
i. Hay primeramente inactivación de linfocitos B cuando se enfrenta a antígenos
multivalentes del organismo cuando hay ausencia de linfocitos T inductores, o sea los Lin.
TH2. Esto va a producir intolerancia inmunológica.
ii. Edición del receptor: linfocitos tipos B que se ponen en contacto con un antígeno propio
con el cual es capaz de reaccionar, este linfocito B se reproduce una nueva edición del
receptor, se da una recombinación genética de cadenas L de IgM expresando un receptor
con especificidad alterada que ya no es capaz de reaccionar. Así se suprime la respuesta
contra sus propios antígenos.
2. Mecanismos que ejercen a nivel periférico.
a. Linfocitos T
i. Anergia clonal: cuando el linfocito T se pone en contacto con el antígeno en ausencia de
co-estimuladores y produce tolerancia inmunológica.
ii. Muerte celular por omisión: cuando los linfocitos T se han expuesto de manera repetida
a un auto antígeno, estos producen en estos linfocitos la expresión de 2 moléculas: FAS y
su ligando FAS-L, esto lleva a la apoptosis de la celular.
iii. Supresión inducida por linfocitos T: los Linfocitos T producen citoquinas como IL-10 y TGF
que son capaces de suprimir la inmunidad celular.
b. Linfocitos B
i. Interacción con el antígeno en ausencia del linfocito T4 y se produce tolerancia
inmunológica.
ii. Supresión del anti-idiotipo: acción de anticuerpos o células T que reconocen
determinantes antigénicos (idiotipos) en el linfocito T4, impiden la activación de los
linfocitos B, lo destruye.
iii. Bloqueo por antígenos: bloqueo de receptores del linfocito B por moléculas que no
pueden ser internalizadas o procesadas como péptidos o antígenos monovalentes que no
unen los receptores del linfocito B impiden el acceso de inmunógenos
iv. Antígenos polivalentes pueden inducir tolerancia inmunológica en ausencia de coestimuladores o linfocitos T4 inductores.
Mecanismo de supresión.
Se puede ver por ejemplo la capacidad que tienen los linfocitos TH1 de suprimir los TH2 y viceversa,
sin embargo existen varios mecanismos más que permiten la supresión inmunológica.
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La supresión inmunológica es el mecanismo fundamental de la homeostasis inmunológica.
Células CD4+CD25+ con factor de transcripción FoxP3 y ejercen la 3ª función del timo. Sufren selección
positiva y negativa.
Ejercen supresión de cels T auto-reactivas por afinidad con el complejo moléculas HLA de clase II con los
auto antígenos que están en la molécula de clase I y en la célula presentadora de antígenos que producen
un bloqueo de la reacción inmunológica y suprimen la intervención ante los propios antígenos.
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Molécula CTLA-4: Bloquea la acción de co-estimuladores sobre todo el CD28, suprime la producción de IL
2 en presencia de IL10 y TGF beta.
Linfocitos CD4: Tr1 que produce IL10, Tr3 produce TGF beta. Estos suprimen la respuesta de los linfocitos
T. (r de reguladores)
Céls T CD8 (citotóxico) producen supresión presentando el Antígeno a células presentadoras de antígeno
que tienen en su estructura el MHC con molécula HLA-E.
IFN gama, IL 2 suprimen Inmunidad humoral
IL 4/5 suprimen la inmunidad celular
Enfermedad autoinmune.
Cuando se rompe la tolerancia inmunológica se da enfermedad autoinmune. Se presenta en el 5% de la
población.
Se define como: Síndrome clínico causado por la activación de células inmunocompetentes (linfocitos B y
T) en ausencia de infección u otra causa identificable.
La presencia de células T/B auto reactivas de baja avidez por los antígenos es un fenómeno fisiológico.
Como células durante la vida fetal, que son autos reactivos, pueden escapar hacia la circulación y por el
mecanismo anteriormente no reaccionan con los propios antígenos.
¿Cómo se transforma este fenómeno en un proceso patológico? Es un interrogante fundamental de la
Inmunología moderna y todas las teorías tratan de establecer cuál es el verdadero mecanismo por el cual se
produce una enfermedad autoinmune.
Mecanismo de autoinmunidad.
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Mimetismo molecular (antígenos cruzados): en este fenómeno, un antígeno que viene de exterior se
parece químicamente a una estructura del organismo, entonces las células inmunocompetentes
responden inicialmente al antígeno que viene del exterior, pero como la estructura es tan similar a las del
organismo entonces se confunden y actúan luego sobre la estructura propia. Ejemplo: la fiebre reumática,
en la cual los polisacáridos de la capsula de estreptococo son similares a los polisacáridos de las válvulas
cardiacas, entonces la reacción que se produce inicialmente sobre a los polisacáridos del estreptococo se
produce luego en las válvulas cardiacas y se producen las lesiones típicas de la fiebre reumática.
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Antígenos alterados, por ejemplo la introducción de medicamentos en individuos genéticamente
susceptibles puede alterar membranas celulares y esta no son reconocidas como propias y causan
fenómenos de autoinmunidad. Por ejemplo: anemia hemolítica en individuos genéticamente susceptibles
a la acción de la metildopa, esta es capaz de alterar la membrana de los eritrocitos, estos no son
reconocidos como propios y causan la anemia. Otro ejemplo es la Purpura trombocitopenia en niños
después de ser afectados con el virus del sarampión, este virus altera la membrana de la plaqueta y esta
no es reconocida como propia y se produce una fenómeno de autoinmunidad y una purpura
trombocitopenia.
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Liberación de clones prohibidos, Existen infinidad de líneas celulares dentro de las células
inmunocompetentes. Desde el punto de vista genético puede haber clones de células autor reactivas que
escapen de los fenómenos de auto supresión y a la selección negativa. Eso llevaría a la producción de una
enfermedad inmunológica. Este fenómeno se ha visto sobretodo en animales de experimentación, en
concreto en los Ratones de Nueva Zelanda que son capaces de sufrir Lupus Eritematoso de manera
espontánea.
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Déficit de la función supresora, por ejemplo en el lupus eritematoso sistémico (LES) y el Síndrome de
Sjögren hay linfopenia a base de linfocitos T supresores y por la carencia de los linfocitos T supresores el
sistema inmunocompetentes es capaz de reaccionar contra sus propios antígenos y producir una
enfermedad inmunológica como las mencionadas.
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Antígenos secuestrados, existe en el organismo órganos encapsulados, como el ojo, el corazón y los
testículos, estas estructuras durante toda la vida fetal no se ponen en contacto con las células
inmunocompetentes a nivel de los órganos centrales y no son reconocidas como propias, cuando por
alguna razón acurre alguna ruptura en la capsula de dichos órganos, por ejemplo en una cirugía
cardiovascular, entonces al liberarse los antígenos del miocardio, se produce el síndrome
pospericardiotomia y se da una pericarditis por la exposición de estos antígenos. En el ojo sucede algo
parecido, por ejemplo cuando una persona tiene un trauma ocular y pierde un ojo, si no se extrae
rápidamente ese ojo se pueden liberar antígenos que puede dañar al ojo contralateral.
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Interferones tipo I (Céls. dend. plasmacitoides), predispone a los fenómenos de autoinmunidad, se ha
visto que en los pacientes con LES las células dendríticas plasmocitoides producen gran cantidad de
interferones de tipo I los cuales aparte de suprimir las infecciones virales también participan como
estimulante de la producción de los factores co-estimuladores. En presencia de co-estimuladores las
células inmunocompetentes son capaces de atacar las sustancias que se encuentran en los núcleos de las
células y producir así LES.
La enfermedad autoinmune tiene varios orígenes:
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Genética:
o Se sabe que la tolerancia autoinmune tiende a presentarse en familias.
o Hay concordancia en gemelos monocigóticos.
o Procesos multigénicos: sistema HLA, gen del TNF alfa, supresión de genes de fracciones del
Complemento, carencia del gen del CTLA-4 (esto facilita la presencia de enfermedades
autoinmunes)
Medio ambiente
o Luz ultravioleta (LU): en el LES, en este caso la LU rompe la membrana celulares de los
queratinocitos y libera material nuclear que es el auto antígeno del LES y provoca la activación de
la enfermedad en individuos susceptibles.
Sexo
o Las mujeres padecen más de enfermedades autoinmunes que los hombres, La explicación de esto
es que la unión de estrógenos a receptores en los linfocitos B impide la apoptosis de células B
autor reactivas. El ligando del CD40 que es el CD154 es un co-estimulador de células B que es
codificado por el cromosoma X. Resulta que está sobre-regulado en las pacientes con LES.
Entonces como las mujeres tiene dos cromosomas X es más susceptibles.
Drogas
o El Lupus puede ser inducido por drogas. La Procaínamida induce Lupus. También la Hidralazina
que es un agente hipotensor, la Isoniacida que es una droga antituberculosa y las tetraciclinas
pueden activar el sistema inmunológico de estos individuos y producir lupus. Se han descrito
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fenómenos de Vasculitis ANCA P (+) inducida por propiltiouracilo en aquellos pacientes con
tratamiento por hipertiroidismo. Es importante relación entre el tabaquismo y el desarrollo de
Artritis Reumatoide, El uso constante de tabaco produce a nivel del pulmón la transformación de
arginina en péptidos citrulinados que son sustancias inflamatorias, las cuales inician la reacción
inflamatoria en el pulmón y que luego se disemina y toma las articulaciones produciendo el
cuadro clínico de la artritis reumatoide.
Agentes infecciosos.
o El estreptococo beta hemolítico puede producir fiebre reumática, más conocido.
o Clostridium jejuni se relacionado con el Síndrome de Guillain-Barré
o Clamidia: son capaces de producir uretritis, en individuos genéticamente susceptibles produce
una artritis reactiva, es asimétrica y auto limitada.
o Virus de Epstein Barr y LES. Los pacientes con LES reaccionan contra ciertos antígenos del Virus
de Epstein Barr de manera tan intensa como lo hacen con el propio anti-DNA.
o Virus Coxsackie: se relaciona con el desarrollo de Polimiositis y Síndrome Anti-sintetasa.
Entonces existen 3 tipos de factores:
1. Genéticos
2. Ambientales
3. Agentes infecciosos.
Interleuquina 17/ Linfocitos Th 17.
Este fenómeno se ha descubierto recientemente. A principios de la década inicial del S.XXI los
investigadores descubrieron la presencia de esta interleuquina 17 y un grupo de linfocitos que producían esta
interleuquina y los llamaron linfocitos Th 17. Esto hizo que se rompiera que paradigma de que las reacciones
inmunológicas eran solo por linfocitos Th1 y Th2, se introduce este tipo de linfocitos en la respuesta inmunológica.
Linfocitos Th17: Identificación de una nueva familia de citoquinas (IL-17). Estas células han evolucionado
como un brazo de la inmunidad adaptativa que confiere protección contra bacterias extra-celulares y algunos
hongos no cubiertos por inmunidad Th1 o Th2.
Citoquinas IL-17 han mostrado ser mediadores en un amplio espectro de procesos autoinmunes.
Th 17 en humanos.
De la trascri del año pasado porque el doctor hizo un enredo en esta parte.
La activación del receptor de los linfocitos T (TCR) en presencia de co-estimulación, está asociada a la
citoquina IL-23 que lleva a la producción simultánea de IL-17 y gamma IFN por parte de las células CD4 de
memoria. Es decir aquellas células que fueron puestas en contacto con antígenos y que no reaccionaron sino que
quedaron en estado intermedio para actuar en la respuesta inmune posterior o secundaria.
Se ha visto que el Factor transformador de crecimiento Beta (TGF-beta) en ciertas circunstancias es
inmunosupresor, pero en este caso el TGF-beta cuando se junta con la presencia de IL-6 e IL-1 genera las células
Th17.
La presencia de la IL-23 promueve la producción de IL-17 por linfocitos T y estos linfocitos T una vez que
se activan producen una serie de citquinas capaces de producir fenómenos inflamatorios importantes: Se trata de
la IL-21, IL-22, TNF- alfa y IFN-gama.
Th17 y Autoinmunidad en Humanos
Ya se ha descrito fenómenos producidos por la IL17 en diferentes enfermedades, como:
Artritis Reumatoide: se encuentra IL-17 e IL-23 presentes en suero, líquido sinovial y membrana sinovial. Los
fibroblastos sinoviales tratados in vitro con IL-I7 producen interleuquinas inflamatorias como IL-6 e IL-8 y
aumentan expresión genética para metaloproteinasas
Psoriasis: tienen Altos niveles de IL-17 en la piel, lo que significa que ahí están funcionando de manera importante
los Linfocitos Th17
Esclerosis múltiple: Expresión de receptores para IL-17 en la barrera hemato-encefálica, dando lugar a pensar que
los linfocitos Th17 tienen también gran importancia en el desarrollo de esta enfermedad.
La célula Th17 es un nuevo factor y que vino a cambiar lo que se tenía acerca de las enfermedades autoinmunes.
En los últimos años se ha descubierto también que estas células y sus interleucinas intervienen en enfermedades
como el Lupus Eritematoso Sistémico, Síndrome de Sjögren por lo que hay una amplia relación de las
enfermedades autoinmunes con las Células Th17 y no solo con las Th1 y las Th2.