1 ANEXO I RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

ANEXO I
RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
1
1.
DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
Herceptin 150 mg
Polvo para concentrado para solución para perfusión
2.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Un vial contiene 150 mg de trastuzumab, anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado obtenido a
partir de células de mamífero (CHO, ovario de hamster chino) mediante perfusión continua
La solución reconstituida de Herceptin contiene 21 mg/ml de trastuzumab.
Lista de excipientes, en 6.1
3.
FORMA FARMACÉUTICA
Polvo para concentrado para solución para perfusión.
Herceptin es un polvo liofilizado de color blanco a amarillo pálido.
4.
DATOS CLÍNICOS
4.1
Indicaciones terapéuticas
Herceptin está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastático
cuyos tumores sobreexpresen HER2:
a) en monoterapia para el tratamiento de aquellos pacientes que hayan recibido al menos dos
regímenes quimioterápicos para su enfermedad metastática. La quimioterapia previa debe
haber incluido al menos una antraciclina y un taxano a menos que estos tratamientos no estén
indicados en los pacientes. Los pacientes con receptores hormonales positivos también deben
haber fracasado al tratamiento hormonal a menos que este no esté indicado.
b) en combinación con paclitaxel para el tratamiento de aquellos pacientes que no hayan
recibido quimioterapia para su enfermedad metastática y en los cuales no esté indicado un
tratamiento con antraciclinas.
Herceptin debe ser empleado solamente en pacientes cuyos tumores tengan sobreexpresión de
HER2 en el rango 3+ determinado por inmunohistoquímica (Ver 4.4. Advertencias y
precauciones especiales de empleo y 5.1 Propiedades farmacodinámicas)
4.2
Posología y forma de administración
Es obligatorio realizar el test para estudiar el HER2 antes de iniciar la terapia con Herceptin
(Ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo y 5.1 Propiedades
farmacodinámicas). El tratamiento con Herceptin únicamente debe iniciarse por un
especialista con experiencia en la adminsitración de quimioterapia citotóxica (Ver 4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo).
Las dosis de inicio y dosis sucesivas que se recomiendan son para uso en monoterapia y en
combinación con paclitaxel.
2
Dosis de inicio
La dosis de inicio recomendada de Herceptin es de 4 mg/kg de peso.
Dosis sucesivas
La dosis semanal recomendada de Herceptin es de 2 mg/kg de peso, comenzando una semana
después de la dosis de inicio.
Método de administración
Herceptin se administra en perfusión intravenosa durante 90 minutos. Se debe observar a los
pacientes durante al menos seis horas tras el comienzo de la primera perfusión y durante dos
horas tras el inicio de las siguientes perfusiones para detectar síntomas como fiebre o
escalofrios u otros síntomas relacionados con la perfusión (ver 4.4 Advertencias y
precauciones especiales de empleo y 4.8 Reacciones adversas). La interrupción de la
perfusión puede ayudar a controlar estos síntomas. La perfusión puede continuarse cuando los
síntomas disminuyan. Si la dosis de inicio es bien tolerada, la dosis siguientes pueden
administrarse en perfusión de 30 minutos. Se debe disponer de un equipo de emergencias.
No administrar como pulso intravenoso o bolus.
Para instrucciones de uso y manipulación vea el punto 6.6.
Administración en combinación con paclitaxel
Se puede administrar el paclitaxel el día siguiente tras la dosis de inicio de Herceptin (para
dosificación, vea el Resumen de las Características del Producto de paclitaxel) o
inmediatamente tras las dosis siguientes de Herceptin si la dosis precedente de Herceptin fue
bien tolerada.
Duración del tratamiento
Herceptin debe ser administrado hasta progresión de la enfermedad.
Reducción de dosis
Durante los ensayos clínicos no se efectuó ninguna reducción de dosis de Herceptin. Los
pacientes pueden continuar la terapia con Herceptin durante los periodos reversibles de
mielosupresión inducida por quimioterápicos. Consulte el Resumen de las Caracteristicas del
Producto de paclitaxel para información sobre cómo reducir o retrasar la administración de
paclitaxel.
Poblaciones especiales de pacientes
Los datos indican que la biodisponibilidad de Herceptin no se altera en base a la edad o a la
creatinina sérica (ver 5.2 Propiedades farmacocinéticas). En los ensayos clínicos, los
pacientes ancianos no recibieron dosis reducidas de Herceptin. No se han realizado estudios
farmacocinéticos específicos en ancianos ni en pacientes con alteración renal o hepática.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Herceptin en pacientes menores de 18 años.
4.3
Contraindicaciones
Pacientes con probada hipersensibilidad al trastuzumab, a las proteinas murinas o a cualquiera
de los excipientes.
Pacientes con disnea grave en reposo debida a complicaciones de su enfemedad maligna
avanzada o que requieran terapia suplementaria con oxigeno.
3
4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo
La valoración de la sobreexpresión de HER2 debe llevarse a cabo en un laboratorio
especializado que pueda asegurar una adecuada validación de los procedimientos de
valoración (ver 5.1 Propiedades farmacodinámicas).
El empleo de Herceptin y antraciclinas en combinación se ha asociado con un elevado riesgo
de cardiotoxicidad. Herceptin y antraciclinas no deben ser empleados actualmente en
combinación excepto en ensayos clínicos bien controlados con monitorización cardíaca.
En pacientes tratados con Herceptin se han observado reacciones adversas graves que
incluyeron reacciones a la perfusión, hipersensibilidad, reacciones de tipo alérgico y
reacciones pulmonares. Los pacientes que presenten disnea en reposo debido a
complicaciones de su enfermedad maligna avanzada y comorbilidades pueden tener un riesgo
más elevado de presentar una reacción fatal a la perfusión. Estas reacciones graves estuvieron
generalmente asociadas a la primera perfusión de Herceptin y generalmente se presentaron
durante o inmediatamente después de la perfusión. En algunos de los pacientes, los síntomas
empeoraron progresivamente y produjeron posteriormente complicaciones pulmonares.
Asimismo se han observado mejorías iniciales seguidas de deterioro clínico y reacciones
tardías con deterioro clínico rápido. Los fallecimientos ocurrieron desde horas hasta una
semana después de la perfusión. En muy raras ocasiones, los pacientes presentaron el inicio
de los síntomas de la perfusión o los síntomas pulmonares más de seis horas tras el comienzo
de la perfusión de Herceptin. Los pacientes deben ser prevenidos sobre la posibilidad de que
dicho inicio de los síntomas aparezca tardíamente y deben ser instruidos para que contacten
con su especialista en caso que estos síntomas aparezcan.
Reacciones a la perfusión, reacciones de tipo alérgico e hipersensibilidad
Se han observado infrecuentemente reacciones adversas graves a la perfusión con Herceptin
las cuales incluyeron disnea, hipotensión, sibilancias, broncoespasmo, taquicardia,
disminución de la saturación de oxígeno, anafilaxia, distres respiratorio urticaria y
angioedema (ver 4.8 Reacciones adversas). La mayoria de estas reacciones se presentaron
durante o dentro de las 2,5 horas del comienzo de la primera perfusión. Si se presenta una
reacción a la perfusión, la perfusión de Herceptin debe interrumpirse y el paciente debe ser
monitorizado hasta la resolución de cualquiera de los síntomas observados (ver 4.2. Posología
y método de administración). La mayoría de los pacientes presentaron resolución de los
síntomas y posteriormente recibieron perfusiones adicionales de Herceptin. Las reacciones
graves se trataron satisfactoriamente con terapia de apoyo tal como oxigeno, beta-agonistas y
corticoides. En raros casos, estas reacciones se asocian a una trayectoria clínica que culmina
con el fallecimiento del paciente. Los pacientes que presenten disnea en reposo debida a
complicaciones de su enfermedad maligna avanzada y comorbilidades pueden tener un riesgo
incrementado de una reacción fatal a la perfusión. Por lo tanto, estos pacientes no deben ser
tratados con Herceptin (ver 4.3 Contraindicaciones).
Reacciones pulmonares
Se pueden presentar disnea, broncoespasmo, asma e hipoxia como parte de una reacción a la
perfusión. Estas son más comunes con la primera perfusión y su gravedad disminuye con las
siguientes perfusiones. Las reacciones graves se han tratdo con éxito mediante el empleo de
terapia de apoyo tal como oxígeno, beta-agonistas y corticoides. Muy raramente se han
observado casos aislados de infiltrados pulmonares, neumonía, derrame pleural, distres
respiratorio, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria (ver 4.8 Reacciones adversas).
Raramente se ha observado síndrome de distres respiratorio del adulto (ARDS) que cause el
fallecimiento del paciente. Los pacientes que presenten disnea en reposo debida a
complicaciones de su enfermedad maligna avanzada y comorbilidades pueden tener un riesgo
incrementado de reacciones pulmonares. Por lo tanto, estos pacientes no deben ser tratados
(ver 4.3 Contraindicaciones).
4
Cardiotoxicidad
Se ha observado insuficiencia cardíaca (New York Association [NYHA] clase II-IV) en
pacientes tratados con Herceptin en monoterapia o en combinación con paclitaxel tras
quimioterapia con una antraciclina (doxorrubicina o epirrubicina). Dicha insuficiencia puede
ser de moderada a grave y se ha asociado a fallecimiento (ver 4.8. Reacciones adversas).
Se debe tener precaución cuando se traten pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática,
historial de hipertensión o enfermedad de las arterias coronarias documentada. Los candidatos
para el tratamiento con Herceptin, especialmente aquellos tratados previamente con
antraciclina y ciclofosfamida (AC), deben ser sometidos a examen cardíaco basal incluyendo
historial y examen físico, ECG, ecocardiograma y/o escaner MUGA. Se debe efectuar una
cuidadosa evaluación beneficio-riesgo antes de decidir el tratamiento con Herceptin. La
función cardíaca debe ser monitorizada posteriormente durante el tratamiento (p.ej. cada tres
meses). La monitorización puede ayudar a identificar a los pacientes que desarrollen
disfunción cardíaca. Los pacientes que desarrollen disfunción cardíaca asintomática se pueden
beneficiar al realizarles una monitorización más frecuente (p.ej. cada 6-8 semanas). Si los
pacientes tienen una disminución continuada de la función ventricular izquierda, pero
permanece asintomática, el especialista debe valorar la discontinuación de la terapia en caso
que no se observe beneficio clínico con la terapia con Herceptin.
Si se desarrolla insuficiencia cardíaca sintomática durante la terapia con Herceptin, debe
tratarse con la medicamentos habituales para estos casos. En pacientes que desarrollen
insuficiencia cardíaca clinicamente significativa se debe considerar seriamente discontinuar la
terapia con Herceptin a menos que los beneficios para un paciente en concreto superen a los
riesgos.
No ha sido estudiada prospectivamente la seguridad de continuar o reanudar el tratamiento
con Herceptin en pacientes que presenten cardiotoxicidad. Sin embargo, la mayoría de
pacientes que desarrollaron insuficiencia cardíaca en los ensayos pivotales mejoraron con el
tratamiento médico estandar, el cual incluyó diuréticos, glucósidos cardíacos y/o inhibidores
de la enzima convertidora de angiotensina. La mayoría de los pacientes con síntomas
cardíacos y evidencia de beneficio clínico con el tratamiento con Herceptin continuaron con la
terapia semanal con Herceptin sin reacciones clínicas cardíacas adicionales.
4.5
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han realizado estudios formales de interacciones medicamentosas con Herceptin en
humanos. No se puede excluir riesgo de interacciones con medicación concomitante.
4.6
Embarazo y lactancia
Embarazo
Se han llevado a cabo estudios de reproducción en macacos cangrejeros (cynomolgus) a dosis
hasta 25 veces la dosis semanal de mantenimiento en humanos de 2mg/kg de Herceptin sin
que se haya revelado evidencia alguna de alteración de la fertilidad o daño al feto. Se ha
observado transferencia placentaria de trastuzumab durante la fase temprana de gestación
(Días 20-50 de gestación) y tardía (Días 120-150 de gestación). No se conoce si Herceptin
puede causar daño fetal cuando se administre a mujeres embarazadas o si puede afectar la
capacidad reproductiva. Dado que los estudios de reproducción animal no son siempre
predictivos de la respuesta en humanos, se debe evitar Herceptin durante el embarazo a menos
que el beneficio potencial para la madre supere el riesgo potencial para el feto.
5
Lactancia
Un estudio llevado a cabo en macacos cangrejeros (cynomolgus) a dosis 25 veces la dosis de
mantenimiento semanal en humanos de 2 mg/kg de Herceptin demostró que trastuzumab se
excreta en la leche.
La presencia de trastuzumab en el suero de monos pequeños no se ha asociado con ninguna
reacción adversa en su crecimiento o desarrollo desde el nacimiento al meses de edad. Se
desconoce si trastuzumab se secreta en la leche humana. Dado que la IgG humana se secreta
en la leche humana, y el potencial de daño para el niño es desconocido, se debe evitar la
lactancia durante la terapia con Herceptin y hasta los 6 meses tras finalizar dicha terapia.
4.7
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han llevado a cabo estudios relativos al efecto sobre la capacidad de conducir y usar
maquinas. Los pacientes que presenten síntomas relacionados con la perfusión deben ser
avisados para que no conduzcan o manejen maquinaria hasta que los síntomas remitan.
4.8
Reacciones adversas
Los datos de efectos adversos reflejan la experiencia clínica y postcomercialización en el uso
de Herceptin a las dosis recomendadas, bien solo o en combinación con paclitaxel.
En dos ensayos clínicos pivotales, los pacientes recibieron Herceptin en monoterapia o
combinación con paclitaxel. Las racciones adversas más comunes son síntomas relacionados
con la perfusión, como fiebre y escalofrios, generalmente tras la primera perfusión de
Herceptin.
Las reacciones adversas atribuibles a Herceptin en ≥10% de los pacientes en dos ensayos
clínicos pivotales fueron los siguientes:
Generales:
dolor abdominal, astenia, dolor torácico, escalofrios, fiebre, cefalea,
dolor
Digestivos:
diarrea, naúseas, vómitos
Musculoesqueléticos: artralgia, mialgia
Piel y anejos:
rash
En dos ensayos clínicos pivotales, las reacciones adversas atribuibles a Herceptin que
aparecieron entre > 1% y < 10% de los pacientes fueron los siguientes:
Generales:
síndrome gripal, dolor de espalda, infección, dolor de cuello, malestar,
reacción alérgica, mastitis, pérdida de peso
Cardiovasculares:
vasodilatación, taquicardia, hipotensión, insuficiencia cardíaca,
cardiomiopatía, palpitaciones
Digestivos:
anorexia, estreñimiento, dispepsia, disminución de la consistencia
hepática a la palpación, sequedad de boca, alteraciones rectales
(hemorroides)
Hemo y linfáticos:
leucopenia, equimosis
Metabólicos:
edema periférico, edema
Musculoesqueléticos: dolor óseo, calambres en las piernas, artritis
6
Nerviosos:
ansiedad, depresión, mareos, insomnio, parestesia, somnolencia,
hipertonía, neuropatía, temblores
Respiratorios:
asma, aumento de la tos, disnea, epistaxis, alteraciones pulmonares,
faringitis, rinitis, sinusitis
Urogenitales:
infección del tracto urinario
Piel y anejos:
prurito, sudación, alteración ungueal, sequedad de piel, alopecia, acné,
rash maculopapular
Sentidos especiales:
alteración del gusto
Reacciones Adversas Graves
Al menos un caso de las siguientes reacciones adversas graves se ha presentado en al menos
un paciente tratado en ensayos clínicos con Herceptin, solo o en combinación con
quimioterapia, o se ha observado durante la experiencia post-comercialización:
Generales:
reacción alérgica, anafilaxia y shock anafiláctico, angioedema, ataxia,
sepsis, escalofrios y fiebre, astenia, fiebre, rigidez, cefalea, paresia,
dolor torácico, fatiga, sintomas relacionados con la perfusión, edema
periférico, dolor óseo, coma, meningitis, edema cerebral, pensamiento
anormal, progresión de neoplasia
Cardiovasculares:
cardiomiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva, incremento de la
insuficiencia cardíaca congestiva, disminución de la fracción de
eyección, hipotensión, derrame pericárdica, bradicardia, alteración
cerebrovascular, insuficiencia cardíaca, shock cardiogénico,
pericarditis
Digestivos:
hepatitis, disminución de la consistencia hepática en la palpación,
diarrea, náuseas y vómitos, pancreatitis, insuficiencia hepática,
ictericia
Hemo y linfáticos:
leucemia, neutropenia febril, neutropenia, trombocitopenia, anemia,
disminución de la protrombina
Metabólicos:
hipercalemia
Musculoesqueléticos: mialgia
Nerviosos:
degeneración cerebral paraneoplásica
Renales:
glomerulonefritis membranosa, insuficiencia renal
Respiratorios:
broncoespasmo, distres respiratorio, edema pulmonar agudo,
insuficiencia respiratoria, disnea, hipoxia, edema laríngeo, distres
respiratorio agudo, síndrome de distres respiratorio del adulto,
respiración Cheyne-Stokes, infiltrados pulmonares, neumonia
Piel y anejos:
rash, dermatitis, urticaria
Sentidos especiales:
papiloedema, lagrimeo anormal, hemorragia retiniana, sordera
Síntomas asociados a la perfusión
Durante la primera perfusión con Herceptin, se observa comúnmente escalofrios y/o fiebre en
los pacientes. Otros signos y/o síntomas pueden incluir naúseas, vómitos, dolor, rigidez,
cefalea, mareos, disnea, hipotensión, enrojecimiento y astenia. Estos síntomas son
generalmente de gravedad media a moderada y se presentan con poca frecuencia en las
subsiguientes perfusiones de Herceptin. Estos síntomas pueden tratarse con un
analgésico/antipirético como por ejemplo meperidina o paracetamol o un antihistamínico
7
como por ejemplo difenhidramina (ver 4.2 Posología y forma de administración). Algunas
reacciones adversas a la perfusión de Herceptin, incluyendo disnea, hipotensión, jadeos,
broncoespasmos, taquicardia, disminución de la saturación de oxígeno y distres respiratorio,
pueden ser graves y potencialmente fatales (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de
empleo).
Reacciones de tipo alérgico y de hipersensibilidad
Raramente se han observado reacciones alérgicas, anafilaxia y shock anafiláctico, urticaria y
angioedema durante la primera perfusión de Herceptin. Más de un tercio de estos pacientes
tuvieron una re-exposición negativa (no presentaron ningún tipo de reacción alérgica cuando
se reinició el tratamiento) y continuaron con la terapia con Herceptin. Alguna de estas
reacciones pueden ser graves y potencialmente fatales (ver 4.4 Advertencias y precauciones
especiales de empleo).
Efectos pulmonares graves
Raramente se han observado casos aislados de infiltrados pulmonares, neumonia, derrame
pleural, distres respiratorio, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria. Raramente se
ha observado el síndrome de distres respiratorio del adulto (ARDS) con resultado fatal (ver
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).
Toxicidad cardíaca
En pacientes tratados con Herceptin se han observado signos y síntomas de insuficiencia
cardíaca, tales como disnea, ortopnea, aumento de la tos, edema pulmonar y ritmo de galope
S3 (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).
La incidencia de reacciones adversas cardíacas provenientes del análisis retrospectivo de los
datos de los estudios de terapia en combinación (Herceptin más paclitaxel [H+P] versus
paclitaxel solo [P solo]) y el estudio con Herceptin en monoterapia (H solo) se muestra en la
tabla siguiente:
Incidencia de efectos adversos cardíacos; n,% [95%-límite de confianza]
P+H
P Solo
H solo
N=91
N=95
N=213
Insuficiencia cardíaca
sintomática
8, 8.8%
[3.9-16.6]
4, 4.2%
[1.2-10.4]
18, 8.5%
[5.1-13.0]
Diagnóstico cardíaco
distinto de
insuficiencia cardíaca
4, 4.4%
[1.2-10.9]
7, 7.4%
[3.0-14.6]
7, 3.3%
[1.3-6.7]
Toxicidad hematológica
La toxicidad hematológica fue infrecuente tras la admninistración de Herceptin como
monoterapia, presentándose leucopenia grado III de la OMS, trombocitopenia y anemia en
<1% de los pacientes. No se han observado toxicidades grado IV de la OMS.
Se ha observado un incremento de la toxicidad hematológica grado III o IV de la OMS en
pacientes tratados con la combinación de Herceptin y paclitaxel si se compara con los
pacientes que recibieron paclitaxel solo (34% vs 21%). Lo más probable es que esto sea el
resultado de una mayor exposición al paclitaxel en el brazo del estudio tratado con Herceptin
más paclitaxel dado que el tiempo hasta progresión de la enfermedad está aumentado en este
grupo de pacientes si se compara con el grupo tratado solamente con paclitaxel (ver sección
5.1. Propiedades farmacodinámicas, Datos clínicos).
8
Toxicidad hepática y renal
Se ha observado toxicidad hepática grado III o IV de la OMS en el 12% de los pacientes tras
la administración de Herceptin en monoterapia. Esta toxicidad estaba asociada con progresión
de la enfermedad en el higado en el 60% de estos pacientes. La toxicidad hepática grado III o
IV de la OMS fue observada con menor frecuencia entre los pacientes que recibieron
Herceptin y paclitaxel que entre aquellos que recibieron paclitaxel (7% frente al 15%). No se
ha observado toxicidad renal grado III o IV de la OMS en los pacientes tratados con
Herceptin.
Diarrea
Se ha observado diarrea en el 27% de los pacientes tratados con Herceptin en monoterapia.
Asimismo, se ha observado un incremento en la incidencia de diarrea, primordialmente de
gravedad media a moderada, en pacientes que recibieron Herceptin en combinación con
paclitaxel si se compara con los pacientes que recibieron paclitaxel solo.
Infección
Se ha observado un incremento en la incidencia de infecciones, principalmente infecciones
respiratorias de tracto medio superior de significado clínico menor o infecciones por cateter,
primordialmente en pacientes tratados con Herceptin más paclitaxel si se comparan con
aquellos pacientes que recibieron paclitaxel solo.
4.9
Sobredosis
No hay experiencia de sobredosis en ensayos clinicos con humanos. En los ensayos clinicos
no se han administrado dosis superiores a 10 mg/kg de Herceptin solo. Hasta este limite, las
dosis fueron bien toleradas.
5.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Antineoplásicos, código ATC: L01XC03
Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 contra el receptor 2 del factor de
crecimiento epidérmico humano (HER2). La sobre-expresión de HER2 se observa en el 2030% de los cánceres de mama primarios. Los estudios indican que los pacientes cuyos
tumores sobreexpresan HER2 tienen una supervivencia libre de enfermedad más corta si se
compara con los pacientes cuyos tumores no sobreexpresan HER2. El dominio extracelular
del receptor (ECD, p105) puede liberarse en el torrente sanguíneo y ser medido en muestras
de suero.
Trastuzumab ha demostrado, tanto en ensayos in vitro como en animales, que inhibe la
proliferación de células humanas tumorales que sobreexpresan HER2. Además, trastuzumab
es un potente mediador de la citotoxicidad dependiente de anticuerpos mediada por células
(ADCC). Se ha demostrado in vitro, que la ADCC mediada por trastuzumab se ejerce
preferentemente sobre células que sobreexpresan HER2 si se compara con células cancerosas
que no sobreexpresan HER2.
Diagnóstico de la expresión de HER2
Herceptin debe ser empleado únicamente en pacientes cuyos tumores sobreexpresen la
proteina HER2. La sobreexpresión de HER2 puede ser detectada empleando una evaluación
basada en técnicas inmunohistoquímicas (IHC) de bloques tumorales fijados (ver 4.4
Advertencias y precauciones epseciales de empleo). Los pacientes se eligirán para ser tratados
9
con Herceptin si muestran fuerte sobreexpresión de HER2, descrita como una calificación 3+
por IHC.
Para asegurar resultados exactos y reproducibles, el test debe ser realizado en un laboratorio
especializado que pueda garantizar la validación de los procedimientos de valoración.
El sistema de valoración recomendado para evaluar los patrones de tinción por IHC son los
siguientes:
Califica- Patrón de tinción
ción de
la
intensidad de
tinción
0
No se observa tinción o la tinción de membrana se
observa en < 10% de las células tumorales
1+
Se observa una ligera/levemente perceptible
tinción de membrana en >10% de las células
tumorales. Las célula se tiñen solamente en una
parte de la membrana.
2+
Se detecta una tinción completa de la membrana
débil a moderada en > 10% de las células
tumorales.
3+
Se detecta una tinción completa de la membrana de
moderada a fuerte en > 10% de las células
tumorales.
Evaluación de la
sobreexpresión de HER2
Negativo
Negativo
Sobreexpresión débil a
moderada
Sobreexpresión moderada a
fuerte
Datos clínicos
Se ha empleado Herceptin en monoterapia en ensayos clínicos con pacientes con cáncer de
mama metastático cuyos tumores sobreexpresaban HER2 y que hubieran recaido a uno o más
regimenes quimioterápicos para su enfermedad metastática (H solo).
Asimismo, se ha utilizado también Herceptin en ensayos clínicos en combinación con
paclitaxel en pacientes que no habian recibido quimioterapia para su enfermedad metastásica.
Las pacientes que habian recibido una terapia adyuvante previa con atraciclinas fueron
tratados con paclitaxel (175 mg/m2 perfundido en 3 horas) con (H + P) o sin Herceptin (P
solo). Los pacientes se pudieron tratar con Herceptin hasta progresión de la enfermedad.
No ha sido probada la eficacia de Herceptin en combinación con paclitaxel en pacientes que
no han recibido tratamiento adyuvante previo con AC.
Eficacia en pacientes que sobreexpresan HER2 (3+ mediante IHC)
El test para sobreexpresión de HER2 empleado para determinar la elegibilidad de los
pacientes en los ensayos clínicos utilizaba tinción inmunohistoquímica para HER2 de material
fijado de tumores de mama empleando los anticuerpos monoclonales murinos CB11 y 4D5.
Los tejidos se fijaron en formalina o fijador de Bouin. Este ensayo clinico investigacional
llevado a cabo en un laboratorio central empleaba una escala de 0 a 3+. Las pacientes
clasificadas con tinción 2+ o 3+ fueron incluidas mientras que aquellas con 0 o 1+ fueron
excluidas. Más del 70% de las pacientes incluidas tenian sobreexpresión 3+. Los datos
sugieren que los efectos beneficiosos fueron superiores entre las pacientes con mayores
niveles de sobreexpresión de HER2 (3+).
10
Los resultados de eficacia provenientes de los estudios en monoterapia y en combinación se
resumen en la tabla siguiente:
Eficacia en pacientes que sobreexpresan HER2 (3+ por IHC): Mediana (95% CI)
Parámetro
Terapia en combinación
Monoterapia
H+P
P
H
N=68
N=77
N=172
8.3
4.6
9.1
Mediana de la duración de la
(7.3-8.8)
(3.7-7.4)
(5.6-10.3)
respuesta
(meses)
Mediana de TTP (meses)
7.1
3.0
3.2
(6.2-12.0)
(2.0-4.4)
(2.6-3.5)
24.8
17.9
16.4
Mediana de supervivencia
(meses)
(18.6-33.7)
(11.2-23.8)
(12.3-ne)
Indice de Respuesta (%)
49%
17%
18%
(36 - 61)
(9 - 27)
(13 – 25)
TTP= time to progression (tiempo hasta progresión); “ne” indica que no pudo ser estimado o
que no se ha alcanzado aún.
Inmunogenicidad
En dos ensayos piloto (pivotal) se evaluó la producción de anticuerpos en todos los pacientes
menos en dos. En un paciente, se detectó anticuerpos humanos anti-trastuzumab sin que
tuviera manifestaciones alérgicas.
Localizaciones de progresión
En el ensayo pivotal, tras la terapia con Herceptin y paclitaxel para el tratamiento de pacientes
con cáncer de mama metastásico, se encontraron las siguientes localizaciones de progresión
de la enfermedad:
Localizaciones*
H+P
(N=87)
%
70.1
0
17.2
5.7
21.8
16.1
3.4
P solo
(N=92)
%
95.7
0
16.3
13.0
45.7
18.5
6.5
p-value
Cualquier localización
Abdomen
Hueso
0.986
Tórax
0.250
Higado
0.004
Pulmón
0.915
Afectación ganglionar a
0.643
distancia
Mediastino
4.6
2.2
0.667
SNC
12.6
6.5
0.377
Otros
4.6
9.8
0.410
* Los pacientes pudieron tener múltiples lugares de progresión de la enfermedad
La frecuencia de la progresión en el higado fue significativamente más reducida en pacientes
tratados con la combinación de Herceptin y paclitaxel. Los pacientes tratados con Herceptin y
paclitaxel progresaron más en el sistema nervioso central que los tratados con paclitaxel solo.
11
5.2
Propiedades farmacocinéticas
Se ha estudiado la farmacocinética de trastuzumab en pacientes con cáncer de mama con
enfermedad metastática. La farmacocinética dosis-dependiente se demostró mediante
perfusiones intravenosas de corta duración de 10, 50, 100, 250 y 500 mg de trastuzumab una
vez a la semana.
Semivida
En los ensayos clínicos en los que se emplearon dosis de inicio de 4 mg/kg de trastuzumab
seguido de dosis subsiguientes semanales de 2 mg/kg, se determinó una media de semi-vida
de 5,8 dias (rango = 1 a 32 dias). Al incrementar las dosis, las medias de semi-vidas
aumentaron.
Concentración máxima y en equilibrio
Las concentraciones de trastuzumab en equilibrio determinadas en los ensayos clinicos fase
III fueron de 53 μg/ml de media y las concentraciones máximas medias tras 8 semanas de
tratamiento se estimaron en aproximadamente 100 μg/ml. En el estudio fase III H0648g, los
datos de concentración sérica de trastuzumab observados durante el periodo del estudio
(semanas 1-32) mostraron que las concentraciones medias tuvieron una meseta entre las
semanas 20-32.
Aclaramiento
El aclaramiento disminuye al incrementar el nivel de dosis. En los ensayos clínicos en los que
se empleó una dosis de inicio de 4 mg/kg de trastuzumab seguida de dosis subsiguientes
semanales de 2 mg/kg, el aclaramiento medio fue de 5,15 mg/kg/día.
Se ha evaluado los efectos de las características de los pacientes (tal como edad o creatinina
sérica) sobre la disponibilidad de trastuzumab. Los datos sugieren que la biodisponibilidad de
trastuzumab no se altera en ninguno de estos grupos de pacientes (ver 4.2 Posología y forma
de administración), sin embargo, los estudios no se diseñaron específicamente para investigar
el impacto de la alteración renal sobre la farmacocinética.
Volumen de distribución
En todos los ensayos clínicos, el volúmen de distribución es aproximadamente el volúmen
sérico, 44 ml/kg.
Antigeno (“shed antigen”) circulante
Las concentraciones detectables del dominio extracelular circulante del receptor HER2
(Antigeno circulante o “shed antigen”) se ha detectado en suero de algunas pacientes con
tumores de mama que sobreexpresan HER2. La determinación del antigeno circulante en
muestras de suero basales revelaron que el 64% (286/447) de los pacientes tenian antigeno
circulante detectable, con un rango tan elevado como de 1880 ng/ml (mediana = 11 ng/ml).
Los pacientes con niveles basales más elevados de antigeno circulante tenian más
probabilidad de tener concentraciones valle sericas más bajas de trastuzumab. Sin embargo,
con dosis semanales, la mayoria de los pacientes con elevados niveles de antigeno circulante
alcanzaron las concentraciones objetivo de trastuzumab hacia la semana 6 y no se observó
relación entre el antigeno circulante basal y la respuesta clínica.
5.3
Datos preclínicos sobre seguridad
No existió evidencia de toxicidad aguda o relacionada con dosis múltiples en estudios de
hasta 6 meses o en toxicidad reproductiva en teratología, fertilidad en hembras o en estudios
de toxicidad gestacional tardia/transferencia placentaria. Herceptin no es genotóxico. Un
estudio de trehalosa, un excipiente principal de la formulación, no reveló ninguna toxicidad.
12
No se han llevado a cabo estudios a largo plazo en animales para establecer el potencial
carcinogénico de Herceptin o para determinar sus efectos sobre la fertilidad en machos.
6.
DATOS FARMACÉUTICOS
6.1
Lista de excipientes
L-histidina hidroclorhidrato,
L-histidina
α,α-trehalosa dihidrato
polisorbato 20
6.2
Incompatibilidades
No diluir con soluciones de glucosa ya que causa agregación de la proteina.
Herceptin no se debe mezclar o diluir con otros productos excepto aquellos mencionados en el
punto 6.6.
6.3
Periodo de validez
2 años.
Tras la reconstitución con agua estéril para inyección, la solución reconstituida es física y
químicamente estable durante 48 horas a 2ºC -8ºC. Cualquier resto de solución reconstituida
debe ser desechado.
Las soluciones de Herceptin para perfusión son física y químicamente estables durante 24
horas a temperatura que no exceda de 30ºC, en bolsas de cloruro de polivinilo o polietileno
que contengan cloruro sódico al 0,9%.
Desde un punto de vista microbiológico, la solución reconstituida y la solución para perfusión
de Herceptin deben ser empleadas inmediatamente. El producto no está diseñado para ser
conservado tras la reconstitución y dilución a menos que éstas tengan lugar bajo condiciones
asépticas controladas y validadas. Si no se emplea inmediatamente, el tiempo de conservación
hasta el uso y las condiciones de dicha conservación serán responsabilidad del usuario.
6.4
Precauciones especiales de conservación
Conservar entre 2ºC - 8ºC
No conngelar la solución reconstituida.
6.5
Naturaleza y contenido del recipiente
Vial de Herceptin:
Vial de 15 ml de cristal de tipo I con tapón de goma butílica laminada con una película de
fluoro-resina. Cada envase contiene un vial.
6.6
Instrucciones de uso y manipulación
13
Preparación para la administración
Se deben emplear métodos asépticos adecuados. Cada vial de Herceptin se reconstituye con
7,2 ml de Agua Estéril para Inyección (no suministrada). Se debe evitar el empleo de otros
solventes para reconstitución. Esto produce una solución de 7,4 ml para dosis única que
contiene 21 mg/ml de trastuzumab, a un pH de aproximadamente 6,0. Una sobrecarga de
volumen del 4% permite que la dosis de 150 mg reflejada en la etiqueta pueda ser extraida de
cada vial.
Se debe manejar cuidadosamente el Herceptin durante la reconstitución. Si se produce espuma
excesiva durante la reconstitución o se agita el Herceptin reconstituido puede causar
problemas con la cantidad de Herceptin que se pueda extraer del vial
Instrucciones para la reconstitución:
1) Con una jeringa estéril, inyecte lentamente 7,2 ml de agua estéril para inyectables en el vial
que contiene el Herceptin liofilizado, dirigiendo el flujo hacia el liofilizado.
2) Mueva en circulos con suavidad para ayudar la reconstitución. ¡NO LO AGITE!
La formación de una ligera espuma tras la reconstitución es usual. Deje el vial en reposo
durante aproximadamente 5 minutos. El Herceptin reconstituido es una solución transparente
de incolora a amarillo pálido y debe estar esencialmente libre de particulas visibles.
Se determinará el volumen de solución requerida en base a la dosis inicial de 4 mg de
trastuzumab/kg de peso o dosis semanales subsiguientes de 2 mg de trastuzumab/kg de peso:
Volumen (ml) = Peso corporal (kg) x dosis (4 mg/kg dosis inicial ó 2 mg/kg para dosis
sucesivas)
21 (mg/ml, concentración de la solución reconstituida)
La cantidad apropiada de solución se deberá extraer del vial y añadirse a una bolsa de
perfusión que contenga 250 ml de cloruro sódico al 0,9%. No se debe emplear soluciones de
glucosa (ver 6.2 Incompatibilidades). La bolsa debe invertirse varias veces para mezclar la
solución y evitar la formación de espuma. Los medicamentos parenterales deben ser
inspeccionados visualmente para detectar particulas y decoloración antes de su
administración. Se debe administrar la perfusión inmediatamente después de haber sido
preparada. Si la dilución es aséptica, puede conservarse 24 horas (no conservar por encima de
30ºC).
No se han observado incompatibilidades entre Herceptin y bolsas de cloruro de polivinilo o
polietileno.
7.
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7
3AY, Reino Unido.
8.
NÚMERO(S) DEL REGISTRO COMUNITARIO DE MEDICAMENTOS
9.
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
14
10.
FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
15
ANEXO II
A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN
DE LOS LOTES
B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN
16
A.
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE
LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES
Nombre o razón social del fabricante responsable de la liberación de los lotes
Hoffmann-LaRoche AG,
Emil-Barell-Str. 1,
D-79639 Grenzach-Wyhlen, Alemania
Alemania
Autorización de fabricación expedida el 16.08.96 por el Regierungspräsidium, Tübingen,
Alemania.
B.
•
CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO
IMPUESTAS AL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN
Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Véase anexo I: Resumen de las
Características del Producto, 4,2).
17
ANEXO III
ETIQUETADO Y PROSPECTO
[N.B.: los epígrafes sombreados tienen por finalidad ayudar a los solicitantes a cumplimentar
el formulario; deben permanecer en los anexos durante la evaluación. Sin embargo, no
aparecerán en los impresos definitivos (bocetos/muestras).]
18
A. ETIQUETADO
19
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU
DEFECTO, EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
Cartonaje
1.
DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
Herceptin 150 mg
polvo para concentrado para solución para perfusión
Trastuzumab
2.
PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)
El vial contiene 150 mg de trastuzumab. Tras la reconstitución, 1 ml de concentrado contiene
21 mg de trastuzumab.
3.
LISTA DE EXCIPIENTES
L-histidina hidroclorhidrato, L-histidina, polisorbato 20, α,α-trehalosa dihidrato
4.
FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE
1 vial
5.
FORMA, Y SI ES NECESARIO, VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN
Para uso intravenoso tras reconstitución y dilución.
Lea el prospecto para manipulación e instrucciones
6.
ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE
MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS
Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños
7.
OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO
8.
FECHA DE CADUCIDAD
CAD:
9.
CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN
Conservar entre 2°C - 8°C (en nevera)
20
10.
PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO
UTILIZADO O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO
DIRECTO CON EL PRODUCTO (SI PROCEDE)
11.
NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN
Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7
3AY, Reino Unido
12.
NÚMERO DE REGISTRO COMUNITARIO
EU/0/00/000/000
13.
NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE
Lote:
14.
CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN
Medicamento sujeto a prescripción médica
15.
INSTRUCCIONES DE USO
21
INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS
ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS
Etiqueta del vial
Vial de Herceptin:
1.
DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Y, SI ES NECESARIO, VÍA(S) DE
ADMINISTRACIÓN
Herceptin 150 mg
polvo para perfusión
Trastuzumab
Para uso intravenoso
2.
FORMA DE ADMINISTRACIÓN
3.
FECHA DE CADUCIDAD
CAD:
4.
NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE
Lote:
5.
CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES
22
B. PROSPECTO
23
PROSPECTO
Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento.
−
Conserve este prospecto. Puede tener que volver a leerlo.
−
Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
En este prospecto:
1.
Qué es Herceptin y para qué se utiliza
2.
Antes de usar Herceptin
3.
Cómo usar Herceptin
4.
Posibles efectos adversos
5.
Conservación de Herceptin
[Denominación del medicamento]
Herceptin 150 mg
Polvo para concentrado para solución para perfusión
trastuzumab
[Composición cualitativa completa en principios activοs y excipientes]
•
La sustancia activa de Herceptin es trastuzumab. Cada vial contiene 150 mg de
trastuzumab.
•
Los componentes adicionales (excipientes) son L-histidina hidroclorhidrato, L-histidina,
α,α-trehalosa dihidrato, polisorbato 20.
[Nombre y dirección del titular de la autorización de comercialización y del titular de la
autorización de fabricación responsable de la liberación de los lotes, si es diferente de aquél]
Titular de la autorización:
Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7
3AY, Reino Unido.
Responsable de la fabricación y liberación del lote:
Hoffmann-La Roche AG, Emil-Barrell-Str. 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Alemania.
1.
QUÉ ES HERCEPTIN Y PARA QUÉ SE UTILIZA
[Forma farmacéutica y contenido; grupo farmacoterapéutico]
Herceptin se utiliza en pacientes con cáncer de mama metastático cuyos tumores
sobreexpresan la proteina receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico, HER2. Esta es una
proteina que se encuentra en grandes cantidades en la superficie de ciertas células tumorales y
estimula su crecimiento. Herceptin contiene la sustancia activa trastuzumab, un anticuerpo
monoclonal humanizado. Los anticuerpors monoclonales son proteinas que reconocen
específicamente y se unen a otras proteinas únicas del organismo llamadas antígenos.
Trastuzumab se une selectivamente al antígeno HER2 en la superficie de las células de cáncer
de mama metastático que sobreexpresan el HER2. Esta actividad frena el crecimiento de éstas
células.
Cada envase de Herceptin contiene un vial. Este vial contiene un polvo blanco a amarillo
pálido para concentrado para solución para perfusión. El polvo liofilizado debe ser
reconstituido y diluido antes de su uso.
[Indicaciones terapéuticas]
24
Herceptin se prescribe por los médicos para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama
metastático cuyos tumores sobreexpresan HER2. Se emplea como monoterapia en situaciones
en los que otros tratamientos no han tenido éxito. También se emplea en combinación con el
medicamento quimioterápico paclitaxel como primer tratamiento del cáncer de mama
metastático.
2.
ANTES DE USAR HERCEPTIN
[Lista de información necesaria antes de tomar el medicamento]
[Contraindicaciones]
No use Herceptin:
•
si es alérgico a trastuzumab o a cualquiera de los demás componentes de Herceptin.
•
si tiene problemas respiratorios graves en reposo debido a su tumor o si necesita
tratamiento con oxígeno.
[Precauciones de uso; advertencias especiales]
Tenga especial cuidado con Herceptin:
Si recibe tratamiento con Herceptin, pueden darse con poca frecuencia reacciones de tipo
alérgico como fiebre, escalofrios, síntomas parecidos a la gripe, hinchazón de la cara y labios,
enrojecimiento, dificultades respiratorias, jadeos, alteraciones del ritmo cardíaco y reducción
de la presión sanguínea. Estos efectos se dan principalmente en la primera perfusión y dentro
de las primeras horas tras el comienzo de la perfusión. Por lo tanto, usted estará en
observación por un profesional del cuidado de la salud durante las perfusiones y durante al
menos seis horas tras finalizar la primera perfusión o durante dos horas tras finalizar las
siguientes perfusiones. Si usted tiene una reacción, su médico le tratará como corresponda y
puede interrumpir o finalizar la perfusión. Muy raramente, los pacientes que ya tienen
dificultades respiratorias antes del tratamiento pueden fallecer cuando se les administra la
perfusión de Herceptin. Muy raramente estas reacciones adversas se dan más alla de las 6
horas tras la perfusión. En algunos casos, tras haber tenido una mejoría inicial, algunos
síntomas pueden empeorar posteriormente. Si esto le ocurriera a usted, contacte con su
médico inmediatamente.
Su médico supervisará estrechamente su terapia con Herceptin. El tratamiento con Herceptin
puede causar anormalidades de la función de su corazón. Por lo tanto, sus funciones cardíacas
serán revisadas antes y durante el tratamiento con Herceptin. Si usted desarrolla insuficiencia
cardíaca, su médico puede discontinuar su terapia con Herceptin.
Uso en niños y adolescentes
Hasta la fecha, no hay infornmación suficiente para recomendar el uso de Herceptin en niños
y adolescentes menores de 18 años.
[Interacciones con alimentos y bebidas]
[Uso por mujeres embarazadas o periodo de lactancia]
Embarazo
Antes de comenzar el tratamiento, informe a su médico si está embarazada, si cree que lo está
o si lo está intentando. Su médico discutirá con usted los riesgos y beneficios de tomar
Herceptin durante el embarazo.
Lactancia
No debe amamantar a su bebe durante la terapia con Herceptin y hasta 6 meses después de la
última dosis de Herceptin.
25
[Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas]
Conducción y uso de máquinas:
Se desconoce si Herceptin tiene algún efecto sobre la capacidad de conducir un vehículo o
manejar maquinaria pero, en caso que experimente síntomas, tales como escalofrios y fiebre,
relacionados con la perfusión (ver 4. Posibles efectos adversos), no debe conducir o usar
maquinaria hasta que estos síntomas desaparezcan.
[Interacción con otros medicamentos]
Toma de otros medicamentos:
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando o ha tomado recientemente otros
medicamentos, incluidos los adquiridos sin receta
3.
CÓMO USAR HERCEPTIN
[Instrucciones para un uso adecuado]
Dosis y frecuencia de administración
[Dosificación]
Su médico le prescribirá una dosis y un regimen de tratamiento adecuado para usted. La dosis
de Herceptin depende de su peso corporal. Dependiendo de su respuesta al medicamento, su
médico le comentará el número de perfusiones de Herceptin que recibirá.
Herceptin se le administrará una vez por semana.
Forma de uso y vía de administración
[Forma de uso y/o vía(s) de administración]
Herceptin se administra como perfusión intravenosa por un profesional de la salud. La
primera dosis se administra en unos 90 minutos. Las dosis siguientes se podrán administrar en
unos 30 minutos. Cuando sea tratado con Herceptin, estará en observación durante al menos
seis horas tras el comienzo de la primera perfusión y hasta dos horas tras el comienzo de las
siguientes perfusiones.
[Frecuencia de administración]
[Duración del tratamiento]
4.
POSIBLES EFECTOS ADVERSOS
[Descripción de los efectos adversos]
Al igual que todos los medicamentos, Herceptin puede tener efectos adversos. Algunos de
estos efectos adversos pueden ser graves y requerir hospitalización.
Cuando sea tratado con Herceptin pueden presentarse reacciones como escalofrios, fiebre y
otros síntomas similares a la gripe. Estos efectos aparecen principalmente en la primera
perfusión y son transitorios. Otros síntomas relacionados con la perfusión son: sensación de
malestar (naúseas), vómitos, dolor, aumento de la tensión muscular (rigidez), dolor de cabeza,
mareos, dificultad respiratoria (distres respiratorio), disminución de la tensión sanguínea
(hipotensión), enrojecimiento y sensación de cansancio (astenia). Estos síntomas pueden ser
graves y algunos pacientes han fallecido (ver 2. Antes de usar Herceptin bajo el punto “Tenga
especial cuidado con Herceptin”). Un profesional de la salud le controlará durante la
perfusión durante al menos seis horas tras el comienzo de la primera perfusión y durante dos
horas tras el comienzo de las siguientes perfusiones. Si tiene estos efectos, su médico puede
26
interrumpir temporalmente la perfusión y darle un tratamiento adecuado. Tras mejorar los
síntomas, su médico decidirá si debe continuar la perfusión. En algunos casos tras haber
tenido una mejoría inicial, algunos síntomas pueden empeorar posteriormente. Si esto le
ocurriera a usted, contacte con su médico inmediátamente.
Otros efectos adversos que se pueden presentar durante el tratamiento con Herceptin son
signos y síntomas de enfermedad cardíaca, tales como dificultades respiratorias (también
durante la noche), incremento de la tos, retención de fluidos en piernas y brazos (edema
periférico), inflamación alrededor del corazón (pericarditis), alteración del ritmo cardíaco y
posible debilitamiento de la función muscular cardíaca.
Otros efectos adversos muy comunes de Herceptin, que se dieron en más del 10 por ciento de
pacientes fueron: diarrea, debilidad, enrojecimiento de la piel, dolor torácico, dolor
abdominal, dolor de articulaciones y dolor muscular.
Otros efectos adversos de Herceptin, que se dan en menos del 10 por ciento de los pacientes
son:
Reacciones alérgicas, anormalidades del número de células sanguíneas (anemia,
trombocitopenia y leucopenia), estreñimiento, molestias gástricas (dispepsia), infecciones,
retención de fluidos (edema), inflamación del pecho, inflamación del páncreas, alteración del
higado y/o del riñón, excesivo tono/tensión muscular (hipertonía), temblores, entumecimiento
u hormigueo en los dedos de la mano y pies (parestesia y neuropatia), alteración de las uñas,
pérdida de pelo, dificultad para conciliar el sueño (insomnio), sensación de sueño
(somnolencia), hemorragias nasales, acné, picores (prurito),sequedad de boca y piel,
producción anormal de lágrimas, sudor, sentimiento de debilidad y molestias (fatiga y
malestar), ansiedad, depresión, alteraciones del pensamiento, anorexia, pérdida de peso,
alteración del gusto, asma, alteración pulmonar, fluidos en el pulmón o pecho (derrame
pleural, edema pulmonar), dolor de espalda, dolor de cuello, dolor de huesos, calambres en las
piernas, hemorroides, hinchazón de la cara y de los labios, hematomas, artritis.
Consulte con su médico si está preocupado sobre estos u otros efectos inesperados. Si aprecia
efectos adversos no mencionados en este prospecto, comuníqueselo a su médico o
farmacéutico.
5.
CONSERVACIÓN DE HERCEPTIN
[Precauciones de conservación y fecha de caducidad]
Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.
Conservar entre 2ºC -8ºC en nevera.
No usar este medicamento una vez superada la fecha de caducidad que figura en el cartonaje y
en la etiqueta del vial (CAD).
[Cuando corresponda, advertir acerca de ciertos signos visibles de deterioro]
Este prospecto fue aprobado el {fecha}
27
Información adicional
Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante
local del titular de la autorización de comercialización.
België/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Rue Dantestraat 75
B-1070 Bruxelles-Brussel
Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg
Zie/voir/siehe België/Belgique/Belgien
Danmark
Roche a/s
Industriholmen 59
DK-2650 Hvidovre
Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland
Roche Nederland B.V.
Postbus 42
NL-3640 AA Mijdrecht
Tel: +31 (0) 297 232000
Deutschland
Hoffmann-La Roche AG
Emil-Barell-Str. 1
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Tel: +49 (0) 7624 140
Österreich
Roche Austria GmbH
Engelhorngasse 3
A-1211 Wien
Tel: +43 (0) 1 27739
Ελλάδα
Roche (Hellas) A.E.
Αλαμάνας 4 & Δελφών
GR-151 25 Μαρούσι, Αττική
Τηλ: +30 (0) 1 61 66 100
Portugal
Roche Farmacêutica Química, Lda
Estrada Nacional 249-1
P-2720-413 Amadora
Tel: +351 21 425 70 00
España
Productos Roche S.A.
c/ Josefa Valcárcel, nº 42
E-28027 Madrid
Tel: +34 - 91 324 81 00
Suomi/Finland
Roche Oy
Sinimäentie 10 A
FIN-02630 Espoo/Esbo
Puh/Tfn: +358 (0) 9 525 331
France
Produits Roche
52, boulevard du Parc
F-92521 Neuilly-sur-Seine Cedex
Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
Sverige
Roche AB
Box 47327
S-100 74 Stockholm
Tfn: +46 (0) 8 726 1200
Ireland
Roche Products (Ireland) Ltd.
3 Richview
IRL – Clonskeagh, Dublin 14
Tel: +353 (0) 1 283 7977
United Kingdom
Roche Products Ltd.
40 Broadwater Road
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 3AY - UK
Tel: +44 (0) 1707 366000
Italia
Roche S.p.A.
Via G.B. Stucchi 110
I-20052 Monza
Tel: +39 - 039 2471
28
29
Instrucciones para el profesional sanitario
Mantenga siempre este medicamento en su envase original cerrado a una temperatura de 28ºC en nevera. El vial de Herceptin reconstituido con agua estéril para inyectables (no
suministrada) es estable durante 48 horas a 2-8ºC tras la reconstitución y no se debe congelar.
Se deben emplear métodos asépticos adecuados. Cada vial de Herceptin se reconstituye con
7,2 ml de agua estéril para inyección (no suministrada). Se debe evitar el empleo de otros
solventes para reconstitución. Esto produce una solución de 7,4 ml para dosis única que
contiene aproximadamente 21 mg/ml de trastuzumab. Una sobrecarga de volumen del 4%
permite que la dosis de 150 mg reflejada en la etiqueta pueda ser extraida de cada vial.
Se debe manejar cuidadosamente el Herceptin durante la reconstitución. Si se produce espuma
excesiva durante la reconstitución o se agita el Herceptin reconstituido puede causar
problemas con la cantidad de Herceptin que se pueda extraer del vial
Instrucciones para la reconstitución:
1) Con una jeringa estéril, inyecte lentamente 7,2 ml de agua estéril para inyectables en el vial
que contiene el Herceptin liofilizado, dirigiendo el flujo hacia el liofilizado.
2) Mueva en círculos con suavidad para ayudar la reconstitución. ¡NO LO AGITE!
La formación de una ligera espuma tras la reconstitución es usual. Deje el vial en reposo
durante aproximadamente 5 minutos. El Herceptin reconstituido es una solución transparente
de incolora a amarillo pálido y debe estar esencialmente libre de partículas visibles.
Se determinará el volumen de solución requerida en base a la dosis inicial de 4 mg de
trastuzumab/kg de peso o dosis semanales subsiguientes de 2 mg de trastuzumab/kg de peso:
Volúmen (ml) = Peso corporal (kg) x dosis (4 mg/kg dosis inicial ó 2 mg/kg para dosis
sucesivas)
21 (mg/ml, concentración de la solución reconstituida)
La cantidad apropiada de solución se deberá extraer del vial y añadirse a una bolsa de
perfusión que contenga 250 ml de cloruro sódico al 0,9%. No se debe emplear soluciones de
glucosa. La bolsa debe invertirse varias veces para mezclar la solución y evitar la formación
de espuma. Los medicamentos parenterales deben ser inspeccionados visualmente para
detectar partículas y decoloración antes de su administración. Se debe administrar la perfusión
inmediatamente después de haber sido preparada. Si la dilución es aséptica, puede
conservarse 24 horas (no conservar por encima de 30ºC).
30