CIRROSIS - Albergue de alojamientos de la UVa

Enfermedades del hígado y
vías biliares
Enfermedades hepáticas
Motivos de consulta por manifestaciones clínicas:
•
Ictericia (*)
•
Retención hidrosalina (hipertensión portal): ascitis y/o
edemas (*)
•
Síntomas neuropsiquiátricos: encefalopatía hepática
(hipertensión portal + insuficiencia hepática, o insuficiencia
hepática aguda grave). Consulta a psiquiatra o a neurólogo (*)
•
Hemorragia digestiva (hipertensión portal): Servicio de
Urgencias.(*)
(*) Pueden ser la primera manifestación clínica de la
enfermedad hepática o aparecer en pacientes con
diagnóstico previo de hepatopatía.
Anamnesis de un paciente con enfermedad hepática
• Antecedentes familiares
– Hereditarios: Alteraciones del metabolismo de la bilirrubina
o hemolisis hereditarias (ictericia).
– Infecciones: contagio intrafamiliar (con o sin ictericia).
• Antecedentes personales:
– VIRUS:
•
•
•
•
•
•
Contactos familiares, sexuales, promiscuidad,…
Transfusiones de sangre o hemoderivados
Profesiones de riesgo (sanitarios,…)
Drogadicción i.v.
Viajes a zonas endémicas.
Tatuajes, dentista, acupuntura…
– ALCOHOL: recoger dosis y tiempo (grados = +/- gr. etanol/100 cc)
– LITIASIS BILIAR: (cólico biliar)
– FÁRMACOS (últimos 3 - 6 meses)
Exploración física de un paciente con
enfermedad hepática
•
•
•
•
•
•
•
Presencia de ictericia (piel, conjuntivas, paladar, etc.)
Adelgazamiento (neoplasia, cirrosis avanzada)
Edemas (retención hidrosalina: ¿Hipertensión portal?
Ingurgitación yugular (hígado cardíaco o de éstasis)
Equímosis (alteración de la coagulación: insuficiencia hepática)
Señales de rascado (colestasis)
Orientación y alteraciones neuropsiquiátricas
• Estigmas hepáticos:
– Arañas vasculares (¿aumento de estrógenos circulantes?)
– Eritema palmar
– Otras (piel en papel moneda, uñas blanqueadas, etc)
• Estigmas alcohólicos:
– Hipovirilización (disminución de vello axilar y pubiano,
ginecomastia, atrofia testicular)
– Retracción palmar de Dupuytren
– Hipertrofia parotídea.
ESTIGMAS HEPÁTICOS
Arañas vasculares
Eritema palmar
(palmas hepáticas)
ESTIGMAS ALCOHÓLICOS
Hipertrofia parotídea
Retracción de la aponeurosis palmar (enfermedad de Dupuytren)
Exploración física de un paciente con
enfermedad hepática (cont.)
• Ascitis: (acumulación de líquido libre en abdomen)
–
–
–
–
Tensa o no tensa
Matidez cambiante en flancos
Signo del menisco en bipedestación
Presencia de hernia umbilical con frecuencia
• Circulación venosa abdominal (hipertensión
portal):
– Umbilicofuga
– A veces “cabeza de medusa” (permeabilización de la vena
umbilical por hipertensión portal) (síndrome de CruveilhierBaumgarten)
Exploración física de un paciente con
enfermedad hepática (cont.)
• Hígado (palpación):
– Tamaño: Hepatomegalia (+/-)
– Consistencia:
• Blanda: enfermedad aguda (a veces doloroso)
• Dura (leñosa): enfermedad crónica
• Pétrea: tumor primario o secundario (metastásico)
– Forma:
• Lisa
• Nodular o irregular: ¿cirrosis?
• Abollonada y dura: ¿neoplasia primaria o secundaria?
Exploración física de un paciente con
enfermedad hepática (cont.)
• Bazo: Esplenomegalia
– Hipertensión portal
– Algunas hemólisis
– Enfermedades de depósito (enf. de Gaucher, etc)
• Vesícula biliar
– Maniobra de Murphy (palpando punto cístico, dolor al
inspirar)
– Signo de Courvoisier-Terrier (en paciente ictérico):
palpación de vesícula distendida por obstrucción de
colédoco distal (neoplasia de páncreas o colédoco
distal, en general)
Enfermedades hepáticas
Datos de laboratorio indicadores de:
•
Citolisis
•
Colestasis
•
Fallo hepático
•
Hipertensión portal
Enfermedades hepáticas
Datos de laboratorio indicadores de:
• Citolisis:
Aumento de transaminasas
– GPT (ALT): citosol
(T. Glutámico-pirúvica o Alanin amino-transferasa)
Glutámico + Pirúvico
α-cetoglutárico + alanina
– GOT (AST): mitocondrias
(T. Glutámico-oxalacética o aspartato amino transferasa)
Glutámico + Oxalacético
α-cetoglutárico + aspártico
*La GOT puede tener origen muscular, miocárdico, renal u otros)
*Si GOT/GPT > 2, sugiere etiología alcohólica
– Aumento de Fe y ferritina
Enfermedades hepáticas
Datos de laboratorio indicadores de:
• Colestasis (con o sin hiperbilirrubinemia)
– Aumento de fosfatasa alcalina termoestable a 60ºC (isoenzima
hepático)
– Aumento de gamma-GT (gamma-glutamil transpeptidasa)
– Aumento de colesterol
– Aumento de sales biliares
(*)Aumento aislado de fosfatasa alcalina: probable enfermedad ósea
(*)Aumento aislado de gamma-GT: alcohol, fármacos, muchas
enfermedades hepáticas de forma inespecífica.
*Colestasis sin hiperbilirrubinemia = colestasis disociada
Enfermedades hepáticas
Datos de laboratorio indicadores de:
• Fallo o insuficiencia hepática (disminución
crítica de la masa hepática funcionante)
– Disminución del índice de protrombina
No corregible con vitamina K parenteral. (Se corrige en caso
de colestasis, por malabsorción de esta vitamina)
– Disminución de albúmina
(menos fiable para valorar un fallo hepático agudo por su larga
vida media y por variar según el estado de hemodilución)
– Incremento de bilirrubina (sólo en caso de cirrosis)
Enfermedades hepáticas
Datos de laboratorio indicadores de:
• Hipertensión portal (cirrosis)
– Trombopenia moderada, en general no
inferior a 50.000/mm3, con o sin neutropenia
(hiperesplenismo).
– Aumento de gamma-globulina policlonal, por
derivación porto-sistémica de antígenos de
procedencia intestinal que estimulan el
sistema inmunológico, al no ser captados y
destruídos por las células de Kupffer.
Enfermedades hepáticas.
Datos de laboratorio
• Datos hematológicos: puede detectarse:
– Anemia
• Ferropénica (pérdidas crónicas por hipertensión portal).
• Macrocítica: déficit de fólico o vitamina B12 (sobretodo en
alcohólicos, por déficit de absorción de ácido fólico)
– Serie blanca:
• Leucopenia (neutropenia) (hipertensión portal)
• Neutrofilia:
– Colangitis infecciosas
– Hepatitis agudas alcohólicas
• Linfocitosis: hepatitis agudas víricas
– Trombopenia moderda (hipertensión portal)
– Alteraciones de la coagulación por fallo hepático o por
déficit de vitamina K por malabsorción (disminución de
sales biliares en el intestino en colestasis prolongada)
(prueba de la administración parenteral de vit. K)
Enfermedades hepáticas
Datos de laboratorio indicadores etiológicos
•
•
•
•
Serología vírica
Autoanticuerpos (autoinmunidad)
α1-antitripsina
Saturación de la transferrina, ferritina y estudios
genéticos (hemocromatosis)
• Cobre y ceruloplasmina (enfermedad de Wilson)
• (Indicadores séricos de fibrogénesis hepática)
…………….
• α-fetoproteina:
– Hepatocarcinoma.
– Regeneración hepática, tras necrosis hepatocelular (en este
caso es indicador de buen pronóstico).
Enfermedades hepáticas
Otras exploraciones complementarias
• Técnicas de imagen
– ECOGRAFIA (ha desplazado a la colecistografía oral)
• Valoración de ictericias colestáticas
– Vía biliar dilatada: extrahepática
– Vía biliar no dilatada: intrahepática
• Masas sólidas, quistes, abscesos, etc (se
pueden puncionar)
• Contorno hepático
• Esteatosis
• Ascitis no detectada en la exploración física
• Colelitiasis (cálculos en vesícula)
Enfermedades hepáticas
Otras exploraciones complementarias (cont.)
• Técnicas de imagen (cont.)
– TAC
– RNM (RM)
– Colangiografía (visualización de vías biliares y a veces
pancreáticas)
• Colangio-pancreatografía retrógrada endoscópica
(CPRE)
• ColangioRM (colangiografía por resonancia magnética)
• Colangiografía transparieto-hepática (sólo factible en caso de
vía biliar dilatada)
• Biopsia hepática
– Percutánea (bajo control ecográfico y coagulación y plaquetas
normales)
– Transyugular (en caso de hipocoagulabilidad)
Biopsia hepática percutánea
Cateterismo de v. suprahepática.
Biopsia hepática transyugular y
medición del gradiente de presión
portal.
ICTERICIAS
Ictericia
• Coloración amarilla de la piel y mucosas visibles
por depósito de pigmento biliar (bilirrubina).
• Para que aparezca ictericia se requieren niveles séricos
de bilirrubina > 3 mg/dl (normal: 1 mg/dl).
(Depende de textura, grado de pigmentación melánica y
riego sanguíneo de piel y mucosas).
• Se detecta sobretodo en zonas ricas en fibras elásticas
(conjuntiva, paladar, etc.)
ICTERICIAS
SER
1.- Aumento producción (hemolisis)
B. no conjugada (indirecta) + albúmina
2.- Disminución captación
________________________________________
Membrana sinusoidal
Ligandos Y y Z
Microsomas (REL): UDP-GT 1 (UGT 1)
3.- Disminución conjugación
(a. glucurónico)
- S. de Gilbert
- S. de Criggler-Najjar
--------------------------------------------------------------B. conjugada (directa)
4.- Disminución almacenamiento
- S. de Rotor
5.- Disminución transporte (MRP2)
- S. de Dubin-Johnson
6.- CITOLISIS (ictericia hepatocelular o parenquimatosa)
Membrana canalicular
7.- COLESTASIS (ictericia colestática intra o extrahepática)
Ictericias por hiperbilirrubinemia
no conjugada o indirecta
1. Aumento de producción:
•
•
•
Hemolisis (ictericia hemolítica)
Reabsorción de grandes hematomas
Eritropoyesis ineficaz (hemolisis intramedular)
2. Disminución de la captación
•
Competición con fármacos (rifampicina) o contrastes
radiológicos
3. Disminución de la conjugación (por disminución
hereditaria de la UGT-1)
•
•
Síndrome de Gilbert
Síndrome de Criggler-Najjar
Ictericias por disminución de la conjugación
(cont.)
• Síndrome de Gilbert
• Mutación del gen promotor de la UGT-1 (descenso
moderado de la actividad del enzima) (herencia recesiva,
aunque pueden existir otros patrones hereditarios).
• 5-10 % de la población (más en varones)
• La bilirrubina indirecta aumenta en situaciones de
ayuno, stress físico, psíquico, infecciones, etc.
• Totalmente benigno:”hiperbilirrubinemia constitucional”
• Escasa o nula ictericia (niveles entre 2-4 mg/dl).
• Síndrome de Criggler-Najjar (mutación/es del gen de la
UGT-1)
– Tipo I: Ausencia total de UGT-1. Muerte precoz por
encefalopatía por bilirrubina (kernicterus o ictericia nuclear)
– Tipo II (síndrome de Arias): Déficit parcial de UGT-1
• Ictericia (bilirrubina > 3 mg/dl), que mejora con fenobarbital y
luz UV.
Ictericias por hiperbilirrubinemia de predominio
conjugada o directa
1.
HEPATOCELULAR O PARENQUIMATOSA
•
Por citolisis o necrosis hepatocelular
•
•
•
•
•
•
•
•
Hepatitis víricas o tóxicas (alcohol, fármacos…)
Isquemia (shock, obstrucción arteria hepática, etc)
Congestión
etc.
Aumentan ambas fracciones, con predominio de la bilirrubina
conjugada (que compite con la no conjugada en presencia de
lesión hepatocelular, ya que hay disminución de la masa
hepática funcionante)
Coluria e hipocolia
Urobilinuria
Aumento de transaminasas (GPT o ALT y GOT o AST)
Orina normal
Orina colúrica
Acolia
Ictericias por hiperbilirrubinemia de
predominio conjugada o directa
2.- COLESTÁTICAS
• Alteración excreción biliar de algunos o todos los componentes
orgánicos de la bilis (colesterol, sales biliares, fosfolípidos y
bilirrubina) (*)
• Aumento casi exclusivo de fracción DIRECTA (muy poco o nada
de no conjugada o indirecta).
• Acolia o hipocolia
• Coluria
• Ausencia de urobilinuria
• Aumento en sangre de colesterol y sales biliares
• Prurito
• Aumento de fosfatasa alcalina y γ-glutamiltranspeptidasa (GGT)
(*) Retención de componentes de la bilis, pero no de bilirrubina:
colestasis disociada.
Colestasis
hereditarias
7α-hidroxilasa
Circulación
enterohepática
Síntesis de SB
“de novo”
_
Mutaciones de
ATP8B1
BSEP
Transportadores
sinusoidales
1. 7α-hidroxilasa
FIC1
2. BSEP
3. MDR3
4. FIC1
+
MDR3
FXR
Canalículo
biliar
ABCG5/G8
MRP2
FXR: receptor nuclear de farnesoides
Sd. Dubin-Johnson
BSEP: bile salt exporting pump
MDR3 (multidrug resistant): transporte de fosfolípidos
MRP2 (multidrug resistant protein): idem de bilirrubina
ABCG5/G(: transporte de colesterol
Ictericias por hiperbilirrubinemia de
predominio conjugada o directa
2.- Colestáticas (cont.)
– Intrahepáticas
• Intracelulares (hereditarias): alteración por mutaciónes
genéticas de los transportadores (BSEP, MDR3, o del FIC1)
• Canaliculares: p.ej. por estrógenos.
• Ductales: p.ej. Cirrosis biliar primaria (autoinmune)
– Extrahepáticas u obstructivas ,p.ej. cálculo en
colédoco (coledocolitiasis), tumor de cabeza de páncreas,
ampuloma, etc.
Enfermedades hepáticas (Ictericia)
Otras exploraciones complementarias
• Técnicas de imagen
– ECOGRAFIA
• Valoración de ictericias colestáticas
– Vía biliar dilatada: extrahepática
– Vía biliar no dilatada: intrahepática
• Colelitiasis (cálculos en vesícula)
•
•
•
•
Masas sólidas, quistes, abscesos, etc (se pueden puncionar)
Contorno hepático
Esteatosis
Ascitis no detectada en la exploración física
Enfermedades hepáticas (Ictericia)
Otras exploraciones complementarias (cont.)
• Técnicas de imagen (cont.)
– TAC
– RNM (RM)
– Colangiografía (visualización de vías biliares y a veces
pancreáticas)
• Colangio-pancreatografía retrógrada
endoscópica (CPRE)
• ColangioRM (colangiografía por resonancia
magnética)
• Colangiografía transparieto-hepática (sólo factible en
caso de vía biliar dilatada)
•
Biopsia hepática
– Percutánea (bajo control ecográfico y coagulación y plaquetas
normales)
– Transyugular (en caso de hipocoagulabilidad)
COLEDOCOLITIASIS
COLEDOCOLITIASIS MÚLTIPLE
Neoplasia de cabeza
de páncreas
Anamnesis de un paciente con ictericia
• Enfermedad actual
– Comienzo:
• Brusco (máxima intensidad en 1-3 días)
– Hemolítica (bilirr. no conjugada)
– Hepatocelular (bilirr. de predominio conjugada)
– Colestática intrahepática (prurito)
• Gradual: colestasis extrahepática (prurito)
– Coloración heces y orina (hipocolia – coluria)
– Otros síntomas asociados
• Precedida de dolor cólico en hipoc. dcho: coledocolitiasis
• Progresiva indolora: neoplasia de cabeza de páncreas o de
vías biliares
• Fiebre alta y escalofríos: colangitis infecciosa
Exploración física en un paciente ictérico
• General:
– Ictericia cutáneo-mucosa
– Señales de rascado, equímosis, xantomas y/o xantelasma, etc.
• Hígado: tamaño, consistencia, forma, etc.
• Bazo: Esplenomegalia
– Hipertensión portal
– Algunas hemólisis
• Vesícula biliar
– Maniobra de Murphy (palpando punto cístico, dolor al inspirar)
– Signo de Courvoisier-Terrier (en paciente ictérico): palpación de
vesícula distendida por obstrucción de colédoco distal (en
general por neoplasia de páncreas o colédoco distal)
Datos de laboratorio en paciente con ictericia
• Hematológicos:
• Anemia: hemólisis, hepatopatías crónicas,
• Trombopenia: hiperesplenismo
• Leucocitos:
– Neutrofilia: infecciones bacterianas (colangitis), etc.
– Linfocitosis: hepatitis víricas agudas
• Bioquímicos:
– Bilirrubina (total, directa e indirecta)
– Enzimas
• Citolisis: GPT, GOT,
• Colestasis: gamma-GT y F.alcalina
• Alteraciones de la coagulación
– Por fallo hepático (no corregible con vitamina K parenteral)
– Por déficit de vitamina K por malabsorción secundaria a disminución
de sales biliares en el intestino en colestasis prolongada (corregible
con vit. K parenteral)
• Otros: proteinograma (albúmina y gamma-globulina), serologías, etc.
HEPATITIS
HEPATITIS
• Lesiones hepáticas difusas, caracterizadas por necrosis
hepatocelular (citolisis), en general con infiltración
inflamatoria.
• Elevación de GPT y GOT.
• Clasificación:
– Hepatitis ictéricas: cursan con ictericia hepatocelular o
parenquimatosa.
– Hepatitis anictéricas: cursan sin ictericia (a veces
hiperbilirrubinemia con niveles < 3 mg/dl)
• Según su evolución:
– Agudas: < 3 meses (ictéricas o anictéricas). GPT > x10
– Crónicas: > 6 meses (en general con bilirrubina normal) GPT
< x10
HEPATITIS AGUDAS
Etiología
• Víricas
•
•
•
•
Tóxicas (alcohol, fármacos, otros tóxicos)
Autoinmunes
Metabólicas (por ej. enfermedad de Wilson)
Isquémica (combinada o no con congestión o éstasis):
por ej. insuficiencia cardíaca aguda, shock, etc.
• A veces la hepatitis aguda surge sobre una
enfermedad hepática crónica previa (cirrosis)
(“acute on chronic liver disease”)
HEPATITIS AGUDA VÍRICA
Hepatitis víricas agudas
CONCEPTO
Inflamación difusa del parénquima hepático con necrosis
(citolisis), más o menos extensa, producida por virus
hepatotropos, de curso autolimitado (aunque algunas
cronifican)
•
•
•
•
VHA
- RNA (transmisión fecal-oral).
VHB
- DNA (transmisión parenteral, saliva, semen,…)
VHC
- RNA (transmisión parenteral).
VHD (δ) - RNA (trasmisión parenteral). Precisa del VHB.
• VHE
- RNA (transmisión fecal-oral).
Hepatitis víricas agudas. Epidemiología
• VHA: (trasmisión fecal-oral)
–
–
–
–
Hídrica (contaminación con aguas fecales,moluscos,etc)
Instituciones (colegios, guarderías, etc)
No portadores
No cronicidad
• VHE: (trasmisión fecal-oral)
– Similar al VHA
(salvo que puede haber casos de cronicidad)
– Países en desarrollo (muy bajo % en nuestro medio):
• Casos importados
• Casos autóctonos: zoonosis, mediante ingesta de carnes
poco cocinadas: cerdo, caza)
– Mortalidad significativa en embarazadas
Hepatitis víricas agudas. Epidemiología
• VHB
– Transmisión parenteral
• Muy raro por trasfusiones (control de donantes desde 1970)
• Profesiones de riesgo (sanitarios, sobretodo en ciertas
áreas): pinchazos accidentales.
• Hemodializados, hemofílicos
• Adictos a drogas por vía parenteral (ADVP)
• Tatuajes, acupuntura, dentistas, etc.
– Transmisión sexual (promiscuidad especialmente)
– Transmisión vertical o materno-fetal
Portadores (unos 500.000 en España)(> inmigración)
• 5-10 % si se infectan en edad adulta
• 90 % si lo hacen en periodo neonatal (transmisión vertical)
(¿inmadurez inmunológica?)
Hepatitis víricas agudas. Epidemiología
• VHC
– Transmisión parenteral
•
•
•
•
•
Transfusiones (muy raro: control de donantes desde 1990)
Hemofílicos
ADVP
Inyecciones múltiples (material no desechable)
Nosocomial
– Transmisión sexual y vertical: raras (salvo VIH +).
(Depende del grado de viremia: niveles de RNA-VHC).
Cronicidad (portadores): > 70 % de los infectados.
Hepatitis víricas agudas.
Diferencias entre VHB y VHC
VHB (DNA)
VHC (RNA)
• Viremia alta.
• Viremia baja (es necesaria la
PCR para su detección).
• Bastan pequeños inóculos
(transmisión sexual o vertical).
• Se precisan grandes inóculos
o pequeños repetidos
(transmisión sexual y vertical
poco frecuente).
• Se integra en el genoma de la
célula hepática en forma de
cccDNA, por lo que es difícil
eliminarlo.
• No se integra en el genoma de
la célula hepática, por lo que
puede desaparecer.
• Cronicidad 5-10 %.
• Cronicidad > 70 %.
• Vacunación eficaz.
• No existe vacuna eficaz.
Hepatitis víricas agudas. Epidemiología
• VHD (δ)
– Idem que VHB, del que necesita su presencia para
infectar y subsistir el el organismo humano (se trata
de un virus defectuoso).
– Utiliza la cubierta del VHB (AgHBs), que alberga el
RNA del VHD (en lugar del DNA del VHB)
– Población de riesgo: idem que VHB, pero sobretodo
en ADVP
– Transmisión parenteral, sexual o vertical:
• Coinfección (simultánea con VHB)
• Sobreinfección (en portadores previos de VHB)
– Muy poco frecuente en la actualidad (> inmigración)
HEPATITIS VIRALES AGUDAS
Respuesta inmunológica humoral
VHA
VHB
Partícula de Dane
DNA
AgHBc
AgHBe (soluble)
Antígenos de la nucleocápside
AgHBs
(Ag Australia)
HEPATITIS VIRALES AGUDAS
Respuesta inmunológica humoral
VHB
Hepatitis virales agudas VHB
Marcadores serológicos
•
ANTÍGENOS
Significado
– AgHBs (“Ag. Australia”):……………...Portador
– AgHBc (del “core”)
(insoluble, no se detecta en suero)
– AgHBe:…………………………………Replicación VHB (“salvaje”)
•
ANTICUERPOS
– AcHBs (antiHBs):……………………..Inmunidad
– AcHBc (antiHBc o “anti-core”)
• IgM-antiHBc…………………………….Infección reciente
• IgG-antiHBc…………………………….Infección pasada o
……………………………..Infección crónica
– AcHBe:……………………..Cese de replicación del VHB “salvaje”
(presentes en la infección por VHB e-)
•
DNA-VHB:……………………Replicación (VHB “salvaje” y AgHBe -)
•
Genotipos (8): (A a H)
HEPATITIS VIRALES AGUDAS
Respuesta inmunológica humoral
VHC
HEPATITIS VIRALES AGUDAS
VHC
• Genotipos (variaciones mayores del genoma) y
subtipos (variaciones intermedias):
– 1a
– 1 b (el más frecuente en nuestro medio, y el más
–
–
–
–
–
resistente al tratamiento)
2 (a, b, c)
3 (a, b)
4 (a, b)
5
6
• Cuasiespecies: variaciones mínimas del genoma (están
produciéndose continuamente durante la replicación, y
confieren cada vez más resistencias)
Hepatitis virales agudas. Respuesta inmunológica celular
VHB
RNA
Transcriptasa
inversa
DNA
cccDNA
HLA-I
AgHBc
Linfocito
T citotóxico
Citocinas
(Inflamación)
Partículas víricas circulantes
Hepatitis virales agudas
Respuesta inmunológica
INMUNIDAD HUMORAL:
Útil para interpretar la serología (diagnóstico)
INMUNIDAD CELULAR:
Ocasiona citolisis de las células infectadas
(patogenia)
Hepatitis viral aguda
Patogenia
• La expresividad clínica depende de:
– Carga viral hepática (nº de hepatocitos
infectados)
– Intensidad de la respuesta inmunológica
celular (los virus hepatotropos son poco o
nada citopáticos).
Por ejemplo, puede haber muy poco o nula
sintomatología si:
• Escasa carga viral hepática + buena respuesta inmunológica
• Escasa respuesta inmunológica (independientemente de la
magnitud de la carga viral hepática)
Hepatitis viral aguda
Clínica
•
•
Incubación: VHA: ½ - 1½ meses
VHB: 1½ - 3… meses
VHC: ½ - 3 meses
Pródromos:
–
–
–
–
–
Síndrome constitucional: Astenia, hiporexia,
malestar general
Síntomas digestivos (similar a gastroenteritis)
Síntomas respiratorios (síndrome seudogripal)
Aumento o no de la temperatura (< 38ºC: febrícula)
A veces (sobretodo en VHB) cuadro similar a la
enfermedad del suero (urticaria + artralgias +
fiebre)
Hepatitis viral aguda
Clínica (cont.)
• Fase ictérica (instauración rápida: hepatocelular):
– Desaparición o mejoría de los síntomas prodrómicos
– Coluria e hipocolia precediendo a la ictericia
– Exploración física
• Suele haber hepatomegalia blanda, a veces algo dolorosa.
• Rara vez esplenomegalia y/o adenopatías (reactivas).
• Fase de convalecencia:
• Desaparición de coluria e hipocolia, y seguidamente la
ictericia.
• Duración: a efectos de baja laboral, doble de la fase ictérica.
I Incubación I
1/2 – 3 m.
Pródromos I
F. ictérica
0 – 10 días 0 – 15 d. ….3 m
I
Convalecencia I
Doble de ictérica
Hepatitis viral aguda
•
Formas clínicas
Asintomáticas
– Pobre respuesta inmunológica o mínima carga viral.
– Frecuentemente VHC.
•
Anictéricas (sólo síntomas prodrómicos)
– Pobre respuesta, o más frecuentemente discreta carga viral.
– Frecuentemente VHA en la infancia.
•
Ictérica (típica): necrosis focales en el lobulillo.
•
Subaguda (o con necrosis confluente o en puentes):
– Evolución tórpida, con mayor o menor grado de insuficiencia hepática
– Puede ocasionar cirrosis posthepatítica precoz (en meses)
•
Fulminante o masiva: produce insuficiencia hepática aguda grave.
– Carga viral masiva + potente respuesta inmunológica
•
Colestática
– Benigna, pero prolongada
– Prurito y datos bioquímicos de colestasis
Hepatitis víricas agudas
Historia natural
Infección
<1%
Fulminante
80 %
(TOH)
+
HEPATITIS AGUDA
VHA 0 %
Subaguda
(puentes necróticos)
Curación
(Inmunidad permanente,
excepto VHC)
VHE ? %
VHB: 5-10 %
VHC: > 70 %
HEPATITIS CRÓNICA
CIRROSIS
HEPATOCARCINOMA
TOH=trasplante ortotópico hepático
Portador
Hepatitis víricas agudas
Datos de laboratorio
• Hematológicos:
– Neutropenia
Linfocitosis (a veces linfocitos atípicos o “virocitos”)
– Serie roja y plaquetaria normales.
– VSG: NORMAL.
• Bioquímicos:
– Citolisis
• Aumento de GPT y GOT > x10
• Hipersideremia y aumento de ferritina
• Aumento (+/-) de bilirrubina (predominio directo)
– Colestasis (a veces): sobre todo hepatitis colestáticas (F.Alc y γ GT)
– Si descenso del índice de protrombina (no corregible con vit.K
parenteral), indica necrosis extensa (fallo hepático)(hepatitis grave)
– A veces aumento discreto de γ globulina (no por hipertensión portal)
Hepatitis víricas agudas: DIAGNÓSTICO
• Clínica: sólo las formas sintomáticas
• Epidemiología: antecedente que cumpla con el
período de incubación (con frecuencia ausente)
• Laboratorio:
– Bioquímica: CITOLISIS: GOT, GPT > x10.
– Serología:
• VHA: IgM-anti HA -------- VHE: IgM-anti HE
• VHB: IgM anti HBc (con o sin AgHBs) ---- VHD: IgM anti HD
• VHC: RNA (por PCR). (Los anticuerpos son tardíos).
• Investigar criterios de gravedad (í. protrombina).
• Ecografía, si la citolisis se acompaña de colestasis
significativa e ictericia prolongada (para descartar
obstrucción biliar extrahepática).
Hepatitis víricas agudas
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
1.
Otros virus (sobretodo linfotropos):
•
•
Ebstein Barr (mononucleosis infecciosa)
CMV, HSV (generalmente en inmunosuprimidos)
2.
Alcohol: frecuentemente con colestasis.
3.
Fármacos (hepatitis agudas tóxico-medicamentosas).
4.
Hepatitis autoinmunes (brote agudo) (VSG y γGlobulina
elevadas).
5.
Insuficiencia cardíaca aguda (isquemia/congestión).
6.
Colestasis extrahepática, en caso de hepatitis colestática
(ecografía)
Hepatitis víricas agudas
Criterios pronósticos o de gravedad
• Edad avanzada o pacientes debilitados.
• Disminución del índice de protrombina (no
corregible con vitamina K parenteral).
• Edemas, ascitis y/o encefalopatía
– Indican inicio de hipertensión portal y/o insuficiencia
hepática.
– Corresponden a formas graves (subagudas o con
puentes necróticos, o fulminantes)
*Nota: El grado de ictericia y los niveles de GPT y GOT NO son
indicadores pronósticos.
Hepatitis víricas agudas
TRATAMIENTO
• Profilaxis:
– Medidas higiénicas
– VHA: Pasiva: γGlobulina humana.
Activa: Vacunación en grupos de riesgo.
– VHB: Pasiva: γGlobulina hiperinmune (alto título de
AcHBs).
Activa: Vacunación (universal) y contactos (domésticos,
sexuales, etc).
• Tratamiento
• Dieta normal, equilibrada (no alcohol ni hepatotóxicos).
• No es necesario el reposo.
• No corticoides (frenan la respuesta inmunológica y favorecen
la cronificación de las hepatitis B y C).
• Mejor no dar anovulatorios en 6 meses.
• Hepatitis VHC aguda: se aconseja dar interferón-α.
INSUFICIENCIA HEPÁTICA
AGUDA GRAVE
INSUFICIENCIA HEPÁTICA
INSUFICIENCIA HEPÁTICA
CONCEPTO: Síndrome clínico originado por la pérdida
brusca o progresiva de las funciones del hígado:
– Alteración de la síntesis y secreción de los componentes
biliares (función digestiva) y
– trastorno metabólico múltiple (función metabólica), sobretodo
de la síntesis proteica (casi todas las proteinas del plasma) y
– alteración de la función detoxificante (NH3, biotransformación
de xenobióticos, etc)
CLASIFICACIÓN:
• Aguda grave o fulminante. (En días o semanas) necrosis
masiva aguda del hígado: virus, fármacos, tóxicos (setas, p.ej), etc
• Crónica progresiva. (Variable, en general al cabo de años)
cirrosis hepática de cualquier etiología (alcohol, virus, etc)
INSUFICIENCIA HEPÁTICA
Síndrome metabólico-clínico
• Funciones con reserva elevada (se conservan
hasta fases muy avanzadas o incluso terminales):
– Glucuronización (conjugación) de la bilirrubina
– Síntesis de fibrinógeno
• Funciones con reserva limitada (se alteran
precozmente):
– Captación y secreción de sales biliares
– Síntesis de otros factores de la coagulación
(*) Variabilidad de las alteraciones metabólicas y su
expresividad clínica de unos enfermos a otros.
INSUFICIENCIA HEPÁTICA
Síndrome metabólico-clínico
• Metabolismo de la bilirrubina:
alteración de
la excreción de bilirrubina conjugada (y de la captación):
– Ictericia mixta (bilirrubina de predominio directa:
coluria e hipocolia).
• Metabolismo de los carbohidratos:
alteración de la glucogénesis, gluconeogénesis y
glucogenolisis:
– Hipoglucemia (sólo en la forma aguda, no en la
crónica progresiva)
INSUFICIENCIA HEPÁTICA
Síndrome metabólico-clínico
• Metabolismo de los lípidos:
– Disminución de colesterol esterificado (déficit de
síntesis hepática de LCAT: lecitin-colesterol acil
transferasa)
– Disminución de síntesis y recaptación de sales
biliares:
• Disminución de S.B. en bilis: propensión a litiasis biliar.
• Id. en intestino: propensión a malabsorción y esteatorrea
– Alteración del metabolismo de los AGL de cadena
corta
• ¿Encefalopatía hepática?
INSUFICIENCIA HEPÁTICA
Síndrome metabólico-clínico
• Metabolismo nitrogenado (1)
– 1.- Alteración del balance de aminoácidos en plasma:
• Aumento de aa. aromáticos y metionina (utilizados por el
hígado para formar amonio, urea y para la síntesis proteica:
intracelular y de las proteinas del plasma)
• Disminución de los aa. ramificados (utilizados por el músculo
esquelético)
Barrera hemato-encefálica
aa. aromáticos
aa. ramificados
S.N.C.
serotonina (inhibidor)
neurotransmisores falsos
(¿encefalopatía hepática?)
• Hiperaminoacidemia con aminoaciduria por rebosamiento en
insuficiencia hepática aguda.
INSUFICIENCIA HEPÁTICA (I.H.)
Síndrome metabólico-clínico
• Metabolismo nitrogenado (2)
– 2.- Aumento de amonio en sangre:
• Procedencia:
– Intestinal (colon): acción de la flora sobre las proteinas de la dieta.
– Desaminación de aminoácidos (en el catabolismo proteico)
– Renal (amoniopoyesis en túbulos renales por acción de la glutaminasa)
– Intestino delgado (glutaminasa)
• Destino: sobre todo ciclo de la urea en hígado: síntesis de urea
• I.H. Aguda: aumenta amonio en sangre y disminuye síntesis de
urea (aunque por ins. renal se enmascara el descenso de urea)
• I.H. Crónica progresiva: además de I.H., hipertensión portal
(HTP) de la cirrosis (a través de las colaterales portosistémicas)
• El amonio es el principal compuesto relacionado con la
encefalopatía hepática en ambos tipos de insuficiencia
hepática.
INSUFICIENCIA HEPÁTICA
Síndrome metabólico-clínico
• Metabolismo nitrogenado (3)
– 3.- Disminución de la SÍNTESIS PROTEICA
• Descenso de albúmina sérica (contribuye al
edema) (tardío)
• Idem factores de la coagulación: muy precoz, dada
su corta semivida.
– La alteración de la coagulación ocasiona tendencia
hemorrágica, y no se corrige con vitamina K parenteral.
INSUFICIENCIA HEPÁTICA
Síndrome metabólico-clínico
– 4.- Alteración de neurotransmisores en SNC
(encefalopatía hepática)
• Síntesis en intestino (por la flora bacteriana), llegan al
SNC sin pasar por hígado:
Neurotransmisores falsos o débiles (octopamina, feniletanolamina, que desplazan a los normales: dopamina, nAd)
• Síntesis en el propio SNC:
Alteración del balance aa aromáticos / aa ramificados
• Aumento de neurotransmisores inhibidores:
– Gamma-aminobutírico (probable origen bacteriano intestinal)
– Serotonina (a partir del aa aromático triptófano)
– Benzodiazepinas (BZ) endógenas (origen incierto):
hipersensibilidad cerebral a las BZ.
INSUFICIENCIA HEPÁTICA
Síndrome metabólico-clínico
• 5.- Metabolismo hidrosalino:
Vasodilatación esplácnica + vasoconstricción renal
(idem que en hipertensión portal postsinusoidal)
– Retención isotónica de Na y agua, debido a:
• Reducción del filtrado glomerular
• Aldosterona
– Retención de agua libre debido a:
• Liberación de vasopresina (ADH)
• Consecuencias:
• Edemas/ascitis (retención hidrosalina)
• Hiponatremia dilucional (puede agravar encefalopatía,
favoreciendo además el edema cerebral)
INSUFICIENCIA HEPÁTICA
Síndrome metabólico-clínico
Encefalopatía hepática
CONCEPTO:
– Síndrome neuropsíquico asociado al fallo o insuficiencia
hepática aguda grave (pérdida prácticamente total de las
funciones hepáticas),
– o a una insuficiencia hepática crónica progresiva asociada a
una enfermedad hepática crónica (cirrosis), en la que participan
colaterales porto-sistémicas desarrolladas como consecuencia
de la hipertensión portal: encefalopatía hepática portosistémica.
– En cualquier caso falla la detoxificación hepática de sustancias
de procedencia sobre todo intestinal (especialmente amonio), y
que entran directamente al SNC, donde ejercen su efecto tóxico.
INSUFICIENCIA HEPÁTICA
Síndrome metabólico-clínico
Encefalopatía hepática
Síndrome clínico
• Alteraciones psíquicas (agitación, desorientación, trastornos del
comportamiento)
• Inversión del ritmo del sueño
• Lenguaje lento, disartria
• Apraxia constructiva (dibujo, escritura, etc)
• Asterixis (temblor aleteante o “flapping tremor”)
• A veces trastornos neurológicos (piramidales o extrapiramidales)
• Estupor….Coma
Insuficiencia hepática
ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA
(compuestos responsables)
• 1.- AMONIO:
– Detoxificación:
• Hígado: ciclo de la urea (Zn como cofactor) (un déficit
de Zn puede favorecer la encefalopatía)
• Músculo esquelético: formación de glutamina (la atrofia
muscular, frecuente en enfermos cirróticos, puede favorecer la
encefalopatía)
• SNC: formación de glutamina a partir del glutamato, que
se forma a partir del alfa-cetoglutarato procedente del ciclo
de Krebs.
– La glutamina se acumula en los astrocitos: efecto osmótico:
edema cerebral.
– Como consecuencia, disminución de glutamato: descenso
de la transmisión glutamérgica, que es excitadora.
Insuficiencia hepática ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA
(compuestos responsables)
1.- AMONIO (cont.)
– Efectos
• Inhibe metabolismo energético cerebral:
– Deprime el ciclo de Krebs, por desviación del ácido alfacetoglutárico para formar glutámico y glutamina:
» Descenso de ATP y consumo de O2
» Aumenta la glicolisis anaerobia : á. láctico, que
produce hiperventilación, lo que genera:
» Alcalosis respiratoria, que favorece el paso de amonio
a través de la barrera hematoencefálica (BHE)
• Aumenta la permeabilidad de BHE para él mismo y para
otras sustancias tóxicas para el SNC.
• Aumenta la glutamina en astrocitos: edema cerebral.
(Disminución de la neurotransmisión por glutamato)
• Aumenta la afinidad de receptores neuronales GABA
(hipersensibilidad a benzadiazepinas)
Astrocitos en la encefalopatía hepática.
α-cetoglutárico + NH3
Glutamato + NH3
Glutamina
Insuficiencia
hepática aguda
(Edema astrocitario
y cerebral)
Mioinositol
normal
Células de Alzheimer tipo II
ASTROCITO
Glutamina
Mioinositol
Insuficiencia
hepática progresiva
(no o discreto edema)
Insuficiencia hepática ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA
(compuestos responsables) (cont)
•
2.- Neurotransmisores falsos o débiles (de procedencia intestinal o
sintetizados en el propio SNC a partir de los aa aromáticos)
•
3.- Descenso de neurotransmisores excitadores
– Dopamina
– Noradrenalina
– Glutamato
•
4.- Aumento de neurotransmisores inhibidores (GABA, serotonina).
•
5.- Depósito de manganeso en el globus pallidum (en la crónica):
¿Favorece la activación de los receptores GABA?.
¿Relación con síndr. extrapiramidal presente a veces en la
encefalopatía?
•
6.- Mercaptanos (procedente del metabolismo de la metionina por la
flora del colon) (responsables del fetor hepático)
•
7.- Ácidos grasos de cadena corta (procedentes del colon)
INSUFICIENCIA HEPÁTICA
AGUDA GRAVE
FALLO o INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE
• CONCEPTO
– Disminución brusca de la función hepática en hígado
previamente sano.
– Diferenciarla de fallo agudo sobre crónico (enfermedad hepática,
generalmente cirrosis, más o menos compensada)
– Cursa con:
• Encefalopatía
• Descenso de la coagulación (índice de protrombina < 50%)
– Puede evolucionar hacia el coma hepático (encefalopatía
grado IV), con elevada mortalidad (50-80%), que guarda
relación con la aparición de complicaciones:
•
•
•
•
Edema cerebral
Infecciones (sepsis)
Síndrome hepato-renal (o insuficiencia renal funcional)
Hemorragia gastrointestinal
– Restitución “ad integrum” si sobreviven.
INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA
GRAVE
Clasificación
– Aguda
• Fulminante: evolución al coma en < 2 semanas
• Subfulminante: idem en 2-8 semanas.
– Subaguda: idem en 8-26 semanas (2-6 meses)
INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE
Etiología
• Idiopática (más del 50 %).
• Virus:
–
–
–
–
B (B+D)
A
E (durante el embarazo)
HSV, VZV…
• Fármacos:
–
–
–
–
–
Sobredosis de paracetamol
Isoniazida-rifampicina
Antidepresivos
AINEs
Halotano……
• Tóxicos:
– Setas
– Cl4C, fósforo amarillo,…
• Enfermedad de Wilson
• Esteatosis microvesicular
– 3er trimestre del embarazo
– Síndrome de Reye
(valproato, AAS,
tetraciclinas i.v…)
• Eclampsia
• Isquemia hepática (shock,
insuficiencia cardiaca aguda)
• Congestión hepática aguda
(Síndrome de Budd-Chiari)
• Infiltración neoplásica difusa
(tumores metastásicos,
hematológicos, etc.)
• Hipertermia (golpe de calor)
INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE
Clínica:
– Malestar general, náuseas, vómitos.
– A veces coluria e ictericia (muchas veces tarda días en
aparecer).
– Frecuentemente estupor y desorientación, con asterixis
(encefalopatía hepática), hasta el coma (puede también tardar
días)
– Exploración:
• No suele haber estigmas hepáticos (salvo en la forma aguda
sobre crónica).
• Hepatomegalia (formas congestivas) o más frecuentemente
hígado pequeño, retraído
• Ictericia +/- (suele ser tardía en su aparición)
• Ascitis a veces (rara al inicio)
• Signos de encefalopatía (también puede ser algo tardía)
• Hiperventilación, seguida de hipoventilación…..muerte.
• Taquicardia, arritmias…..Colapso circulatorio…..muerte.
INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE
DATOS DE LABORATORIO
– Descenso del índice de protrombina (< 50 %)
– Aumento o no de transaminasas (en general no excesivamente elevadas)
– Aumento de bilirrubina (de predominio conjugada)
– Hipoglucemia
– Disminución
aumento de urea (disminución de síntesis de urea, para
después elevarse, por insuficiencia renal)
– Aumento de amonio
– Aumento de alfa-fetoproteina (mejor pronóstico)
– Alcalosis respiratoria
Acidosis metabólica
– Alteraciones hidroelectrolíticas: disminución de Na, K y Ca
INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE
Diagnóstico
• Alteraciones neurológicas (estupor, asterixis,
etc)
• Indice de protrombina < 50 % (+/- ictericia)
• En paciente previamente sano (salvo forma
aguda sobre crónica)
• Posible antecedente etiológico (frecuentemente
ausente)
INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE
Complicaciones
• Infecciones (25 % sepsis)
• Edema cerebral
• Síndrome hepato-renal o insuficiencia
renal funcional (50%)
• Hipoglucemia
• Fallo cardio-respiratorio
• Pancreatitis aguda
• Hemorragia (sobretodo gastrointestinal)
INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE
Pronóstico
Depende de:
– Masa hepática residual (se correlaciona con el
grado de encefalopatía)
– Capacidad regenerativa del hígado (se monitoriza
con la determinación de alfa-fetoproteina)
– Existencia de complicaciones (sobretodo edema
cerebral con hipertensión intracraneal y sepsis)
– Edad > 40 años
– Etiología: mejor pronóstico las producidas por virus
A y paracetamol.
INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE
Tratamiento (1)
Monitorización en UVI:
–
–
–
–
Constantes vitales
Grado de encefalopatía
Tamaño del hígado (percusión o mejor ecografía)
Diuresis (procurar balance hídrico negativo, para evitar edema
cerebral)
– Evitar administrar plasma (a pesar del trastorno de la
coagulación) o expansores (riesgo de edema cerebral)
– Evitar aumento de la T.A. o de la pCO2 (riesgo de edema cerebal)
– Laboratorio:
•
•
•
•
•
•
•
Hemograma e índice de protrombina
Glucemia
Función renal
Infecciones (cultivos)
Enzimas pancreáticos (amilasa, lipasa)
Na, K, Ca y equilibrio A/B.
Alfa-fetoproteína (marcador de regeneración)
INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE
Tratamiento (2)
• Sonda nasogástrica (para monitorizar hemorragia digestiva
y administración de fármacos v.o.)
• Enemas de limpieza y lactulosa (para disminuir
producción y absorción de amonio)
• Decontaminación bacteriana intestinal (antibióticos v.o.)
• Monitorizar EEG
• Vigilancia de pupilas y posturas de rigidez descerebrada
(edema cerebral)
• Monitorizar presión intracraneal (edema cerebral).
Si aumenta: manitol +/- barbitúricos
• Evitar sedantes (salvo barbitúricos en algunos casos como
tratamiento del edema cerebral)
INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE
Tratamiento (3)
Medidas especiales:
– Mantenimiento hepático artificial: (muchas veces
como puente hacia el trasplante.
• Hemodiálisis a través de columnas con carbón activado (en
caso de tóxicos)
• Idem a través de columnas de albúmina, carbón activado
y resinas de intercambio aniónico (MARS) (Molecular
Adsorbent Recirculating System)
– Trasplante ortotópico hepático (TOH) (urgencia 0)
en caso de no observar mejoría:
(monitorización de coagulación y alfa-fetoproteina)
HEPATITIS
CRÓNICAS
Hepatitis crónicas
Hepatitis crónica
Concepto
• Inflamación y necrosis hepática de más de 6
meses de evolución.
• Clínicamente en general asintomáticas.
• Se descubren casualmente (al realizarse
análisis de rutina, control de donantes de
sangre, etc).
• Se aconseja confirmación histológica (no en las
agudas, salvo excepciones).
• Las más frecuentes son las virales (VHC y
VHB).
Hepatitis crónica
Clasificación (1)
• Persistente o portal
(conserva la placa
limitante o interfase).
• Activa o periportal o de la interfase
(el infiltrado va lentamente necrosando y
erosionando la limitante: necrosis erosiva o
en sacabocados).
– Grado I: sin puentes de necrosis.
– Grado II: con puentes de necrosis.
• Lobulillar (muy poco frecuente): histología de hepatitis
aguda prolongada.
Hepatitis crónica
Clasificación (2)
Actualmente se aconseja establecer un INDICE DE ACTIVIDAD
HISTOLÓGICA (IAH),
(IAH) p. ej. el índice de Knodell, donde se
establece una puntuación de hallazgos histológicos (extensión
de la necrosis, grado de infiltración periportal, fibrosis, etc.).
La graduación de la FIBROSIS es el principal índice pronóstico.
Finalmente hay que identificar la hepatitis crónica según su
etiología (p. ej: hepatitis crónica de interfase, por VHC, y con la
correspondiente puntuación del IAH, donde figure la puntuación
específica para fibrosis
Hígado normal
humano
p
v
HEPATITIS CRÓNICA PORTAL (“persistente”)
Hígado
de cerdo
HEPATITIS CRÓNICA ACTIVA O PERIPORTAL O DE INTERFASE
Necosis en “sacabocados” (“piecemeal necrosis”)
IDEM. CON PUENTES
(bridging necrosis)
Hepatitis crónica
Clasificación etiológica
• VÍRICAS:
–
–
–
–
VHC (la más frecuente)
VHB (AgHBe + o AgHBe -)
VHB + VHD (muy rara actualmente)
VHE (rara)
• AUTOINMUNES
•
TOXICO-MEDICAMENTOSAS (isoniacida, α-metildopa, nitrofurantoína)
•
METABÓLICAS
– Enfermedad de Wilson (depósito de Cu)
– Déficit de α1-antitripsina (fenotipo ZZ)
•
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL (enf. de Crohn / colitis ulcerosa)
•
ALCOHÓLICA (?)
Hepatitis crónicas víricas. VHC
• Asintomáticas o síntomas inespecíficos (astenia), no
claramente relacionables con patología hepática.
• Casi nunca antecedentes de hepatitis aguda clínica.
• Antecedentes epidemiológicos en el 70 % de los casos,
muchas veces muy lejanos.
• GPT no muy elevada (x 2 a 5), con oscilaciones y fases
más o menos largas de normalidad.
• Presencia de AcVHC, y de RNA-VHC en el suero.
Hepatitis crónicas víricas. VHB
• Asintomáticas como las VHC (aunque raras veces
pueden tener brotes de agudización, en relación con
fases de replicación viral y cierto grado de respuesta
inmunológica).
• A veces antecedente de hepatitis aguda ictérica (algo
más frecuente que las VHC).
• Antecedentes epidemiológicos en el 70 %,
(aproximadamente como las VHC).
• GPT menos oscilante que las VHC, aunque tienden a la
normalidad en la “fase de baja replicación”.
• Persistencia siempre del AgHBs (= portador).
Hepatitis crónicas víricas. VHB
• Inmunotolerancia (portador con replicación y GPT n.) (puede durar
años, incluso toda la vida, si infección perinatal o inmunosupresión).
• Inmunoreactividad:
• Eficaz: eliminación de la infección y del AgHBs (inmunidad)
• Ineficaz: persiste el AgHBs y la replicación (AgHBe y DNAVHB), con GPT elevada: FASE REPLICATIVA DE LA HEPATITIS
CRÓNICA VHB.
• Cese de la replicación:
• Persiste el AgHBs.
• Se produce seroconversión del AgHBe y aparece AcHBe.
• DNA-VHB negativo o con niveles muy bajos y GPT n. o muy
poco elevada (portador sin o con baja replicación): FASE NO
REPLICATIVA (o de baja replicación) DE LA HEPATITIS
CRÓNICA VHB.
• Aparición de la mutante precore (AgHBe -):
• FASE REPLICATIVA DE LA MUTANTE AgHBe -:
• AgHBe -, AcHBe +, DNA-VHB + y GPT elevada.
HEPATITIS CRÓNICA Etiología viral (cont.)
-------------------------------------------------------------------------------------------
b.- Mutante precore del VHB (e -) o mediterránea
Región precore (pre-c)
I
X
Región del core (AgHBc)
I
I
Mutación
AgHBe
AgHBc
El paciente está infectado simultáneamente por el virus original o
salvaje y por el mutante pre-c (en general hepatitis crónicas más
resistentes al tratamiento antiviral). En el suero aparecen:
AgHBs
AcHBc
AcHBe con DNA-VHB + y GPT elevadas
ESTADIO EVOLUTIVO AgHBs AcHBc AgHBe AcHBe DNA GPT
de la infección por VHB
VHB
1. Inmunotolerancia
+
+ (IgG)
+
+
n.
2. Inmunoreactividad
+
-
2.1. Eliminación de la
infección (INMUNIDAD) AcHBs
IgM
+
- -
+ (IgG)
-
+ +
-
> x10
H.Aguda
+
-
n.
2.2. Persistencia del
virus salvaje
(CRONICIDAD)
2.2.1. Portador inactivo
+
+ (IgG)
-
+
-
n.
2.2.2. Portador con
replicación
(Hep.Crónica AgHBe +)
+
+ (IgG)
+
-
+
x2-3
+
+ (IgG)
-
+
x2-3
2.3. Mutación pre-core
(idem con replicación
del VHB mutante)
(Hep.Crónica AgHBe -)
+
Hepatitis crónicas. DIAGNÓSTICO
•
Descubrimiento casual de elevación de GPT (x 2 a 5), aunque
variable.
Duración > 6 meses.
Paciente en general asintomático.
•
•
1.
INVESTIGAR VIRUS:
• VHC:
VHC AcVHC. Si positivo:
•
•
VHB:
VHB AgHBs (portador crónico). Si positivo
•
•
•
•
RNA-VHC (carga viral y genotipo-subtipo).
AgHBs + AcHBc + AgHBe + DNA + GPT alta:
alta F. replicativa
AgHBs + AcHBc + AcHBe + DNA - GPT n. o poco altas:
F. de baja replicación.
AgHBs + AcHBc + AcHBe + DNA + GPT alta:
alta F. replicativa
de la mutante precore
Posibilidad de VHD asociado (IgG-antiVHD, RNA-VHD)
Hepatitis vírica
Diagnóstico serológico
• Agudas:(GPT > x 10)
–
–
–
–
–
Hepatitis A: IgM-VHA
Hepatitis B: IgM-HBc (+/- AgHBs)
Hepatitis D: IgM-HD (con marcadores VHB)
Hepatitis C: RNA-VHC (PCR)
(Hepatitis por VHE, o por EB, CMV, HSV,…)(IgM)
• Crónicas: (GPT = x 2-5)(> 6 meses).
– Hepatitis B: AgHBs (hacer siempre DNA-VHB)
• AgHBe +, DNA-VHB + (virus salvaje)
• AgHBe – (AcHBe +), DNA-VHB + (mutante precore)
– Hepatitis C: AntiVHC. Si +, solicitar RNA (PCR)
– (No investigar hepatitis A)
Hepatitis crónicas. DIAGNÓSTICO
(cont)
2.
Investigar toma de fármacos.
3.
Si virus y fármacos negativos:
•
•
•
Descartar e. de Wilson (edad < 45 años) (Ceruloplasmina, Cu
en suero y orina, anillo corneal de Kayser-Fleischer).
Déficit de α1-antitripsina (α1-globulina disminuída) y
determinar fenotipo (ZZ).
Autoanticuerpos (hepatitis autoinmune)
4.
Biopsia hepática: valorar estadio evolutivo e IAH y
fibrosis.
5.
Diagnóstico diferencial con otras causas de
hipertransaminasemia crónica (> 6 meses)
Déficit de alfa1-antitripsina. Técnica del PAS
Hepatitis crónicas. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
• Con otras causas de elevación crónica (> 6 meses) de
GPT, pero sin las lesiones histológicas características
de las hepatitis crónicas.
– Hepatopatía alcohólica:
• GOT/GPT > 2
• Elevación de γGT y macrocitosis.
• Estigmas alcohólicos
–
–
–
–
–
Otros fármacos
Hemocromatosis (saturación de transferrina y ferritina altas)
Enfermedades tiroideas (hipertiroidismo)
Enfermedad celiaca
ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHÓLICA: frecuentemente
asociada a síndrome metabólico (diabetes, obesidad,
dislipemias, etc)
Hepatitis autoinmunes
Clínica muy variada:
– Asintomáticas (hallazgo casual de elevación de GPT).
– Agudas, recidivantes, de mayor o menor gravedad.
– A veces con manifestaciones sistémicas que recuerdan al lupus
eritematoso (“hepatitis lupoides”) (artritis, derrame pleural,
eritema en alas de mariposa, etc).
– Frecuente asociación con otras enfermedades autoinmunes (en
el paciente o en sus familiares): tiroiditis, anemia perniciosa,
vitíligo, anemia hemolítica , etc.
– Frecuentemente esplenomegalia (en principio no por hipert.
portal).
– A veces amenorrea y hábito cushingoide.
Hepatitis autoinmunes
Datos de laboratorio:
– Aumento de γ-globulina (policlonal)
– Presencia de autoanticuerpos, muy útiles
para diagnóstico y clasificación
Hepatitis autoinmunes. Clasificación
Se clasifican según los autoanticuerpos detectados en suero:
• Tipo I o clásica: (90 % de los casos)
– Autoacs. antinúcleo: ANA
–
“
antimúculo liso: SMA
(“smooth muscle autoantibodies”)
• Tipo II:
– Autoacs. antimicrosomales: LKM
(“liver- kidney microsomes”)
Estos autoacs. pueden también aparecer en las hepatitis víricas
(LKM u otros en el VHC, p.ej.).
No intervienen en la patogenia de la necrosis. Son simples
marcadores de un trastorno general del sistema inmunológico.
Hepatitis crónicas
Historia natural
Hepatitis crónica persistente
Hepatitis crónica activa:
- Sin puentes necróticos
- Con puentes necróticos
Cirrosis
Hepatocarcinoma
(VHC, VHB, déficit de alfa-1 AT)
(*) La evolución a cirrosis tarda años en general (sobretodo la
hepatitis por VHC)
Hepatitis crónicas. TRATAMIENTO
VHB
– PEG-Interferón α2: inmunoestimulante y antiviral. Poco eficaz.
– Análogos de nucleós(t)idos:
• Lamivudina
• Adefovir
• Entecavir
• Tenofovir (no hay prácticamente resistencias)
Difícil eliminación por persistencia del cccDNA en el
núcleo del hepatocito.
Objetivo: frenar la replicación viral, relacionada con la
progresión a cirrosis y desarrollo de hepatocarcinoma.
Hepatitis crónicas. TRATAMIENTO (cont)
VHC
– PEG-Interferón α2 (polietilen-glicol) + ribavirina
(análogo de la citidina)
• Consigue algo más del 50 % de respuesta
completa (depende sobretodo del genotipo, y también
de la carga viral previa):
– Normalización de GPT
– Negativización del RNA
El VHC queda eliminado del organismo, si
obtenemos respuesta completa sostenida (duración
> 6 meses postratamiento), pues no hay reservorio
nuclear, a diferencia del VHB.
Hepatitis crónicas. TRATAMIENTO (cont)
VHC (cont)
• Recientemente (sólo en genotipo 1) se pueden asociar
inhibidores de la proteasa (Telaprevir, Boceprevir):
Terapia triple (PEGinterferón + Ribavirina + Inhibidor
de proteasa).
Aumenta respuesta completa sostenida a un 70-80 %.
Importantes efectos secundarios.
• Más actualmente se han introducido en el tratamiento
inhibidores de la polimerasa:
Muy activos en todos los genotipos.
Pueden utilizarse sin PEGinterferón.
Muy bien tolerados
Hasta > 90 % respuesta completa sostenida.
Hepatitis crónicas. TRATAMIENTO (cont)
• Fármacos: suprimir.
• Enfermedad de Wilson: quelantes (D-penicilamina) o
detoxificantes del Cu (compuestos de Zn).
• Hepatitis autoinmunes
Buena respuesta a:
• Corticoides (dosis decrecientes hasta conseguir una
dosis muy baja de mantenimiento).
• Asociados a azatioprina o 6-mercaptopurina, que
muchas veces permite suspender los corticoides.
• Otros inmunosupresores en casos resistentes.
Hepatopatías
tóxico-medicamentosas
Hepatopatías tóxico-medicamentosas
• Alteraciones hepáticas producidas por agentes químicos
– Fármacos
–
–
–
–
Productos de la medicina alternativa
Productos de herboristería
Suplementos dietéticos
Tóxicos ambientales, industriales, laborales, etc…
• El interés de su conocimiento se basa en:
– Elevado consumo de fármacos (prescripciones o automedicación)
– Las lesiones pueden ser graves, a veces mortales (en general más
frecuentes en mujeres y en personas de edad avanzada)
– La supresión del tóxico suele hacer regresar la lesión, y su
mantenimiento la agrava
– Frecuencia:
• 2-5 % de las enfermedades hepáticas
• 4-10 % de los ingresos hospitalarios por ictericia
• 20-50 % de fallo hepático fulminante (i. hepática aguda grave)
HEPATOPATÍAS TÓXICO - MEDICAMENTOSAS
FÁRMACO (o agente químico en general)
(v. oral, parenteral, inhalación,…)
HIGADO
Metabolismo de Fase I (oxidación microsomal, etc)
Inductores microsomales (fenobarbital, rifampicina,…)
METABOLITOS REACTIVOS
HEPATOTOXICIDAD
Intrínseca
Idiosincrásica
Metabólica Inmunoalérgica
Metabolismo de Fase II (conjugación)
Metabolito polar (atóxico)
Eliminación
Hepatopatías tóxico-medicamentosas
TOXICIDAD INTRÍNSECA O DIRECTA (predecible)
• Es inherente al fármaco o agente químico.
• El metabolito reactivo del fármaco reacciona con los
componentes de los hepatocitos u otras células del
hígado.
• Puede dar lugar a degeneración celular y muchas veces
necrosis, con el consiguiente componente inflamatorio.
• CARACTERÍSTICAS:
•Dosis dependiente.
•Afectación de todos los sujetos expuestos (predecible)
•Reproducible en el animal de experimentación.
Hepatopatías tóxico-medicamentosas
TOXICIDAD IDIOSINCRÁSICA (idiosincrasia individual)
1.- Metabólica (en cierto modo predecible)
• Existen individuos que genéticamente oxidan a nivel
microsomal hepático (cit. P450) un fármaco fundamentalmente
hacia un metabolito tóxico, que son los que desarrollarán
hepatotoxicidad.
• Si la conjugación es eficiente, se puede evitar la toxicidad
(metabolito polar y eliminable).
Fármaco
P450
M1 (metabolito no tóxico)
M2 (metabolito no tóxico)
M3 (metabolito tóxico)
Conjugación
Metabolito no tóxico
• Pueden existir mecanismos adaptativos al fármaco o tóxico.
2.- Inmunoalérgica (No predecible)
Hepatopatías tóxico-medicamentosas
Toxicidad idiosincrásica (cont.)
2.- Inmunoalérgica
El metabolito reactivo de une a estructuras celulares y
se comporta como un hapteno:
Neoantígeno = Metabolito + proteina (fundamentalmente).
Hepatopatías tóxico-medicamentosas
CARACTERÍSTICAS de la TOXICIDAD
IDIOSINCRÁSICA:
•
Dosis independiente (en la inmunoalérgica, pues en la
metabólica puede ser relativamente dosis-dependiente).
•
Afecta a un reducido nº de individuos expuestos.
•
En general no reproducible en experimentación animal.
•
En la inmunoalérgica a veces hay síndrome general (fiebre,
eosinofilia, erupción cutánea, linfadenopatías y afectación de
otros órganos: Síndrome del metabolito reactivo)
Hepatopatías tóxico-medicamentosas
La agresión directa o idiosincrásica de los agentes
químicos puede ejercerse sobre las siguientes
estructuras del hígado:
• Membrana celular y/o canalículo biliar
• Enzimas o soportes enzimáticos
• Mitocondrias (p. ej. acetaldehido)
• Microtúbulos (y resto del citoesqueleto)
• DNA (mutaciones…carcinogénesis)
• Endotelios vasculares
• Epitelio del conductillo biliar
Hepatopatías tóxico-medicamentosas
Formas anatomo-clínicas
• Citolisis (Hepatitis tóxico-medicamentosas)
•Agudas
•Crónicas
• Colestasis
•Canalicular
•Ductal
• Mixtas (citolisis+ colestasis) (las más frecuentes)
• Esteatosis
•Macrovesicular (muy frecuente)
•Microvesicular
• Esteatohepatitis similar a la alcohólica (esteatohepatitis no
alcohólica)
• Granulomas (hepatitis granulomatosas)
• Fibrosis
• Alteraciones vasculares hepáticas
• Tumores hepáticos
Hepatopatías tóxico-medicamentosas
DIAGNÓSTICO
• Sospecha clínica, sobretodo en cuadros mixtos (citolisis + colestasis) o
colestasis no explicada (no excluir medicina alternativa, productos de
herboristería, etc).
• Descartar otras causas (virus, alcohol, autoinmunidad, metabólicas).
• Tener en cuenta la edad, enfermedad hepática previa, ingesta de
alcohol, embarazo, etc.
• Tener en cuenta asociaciones de fármacos, para valorar cuál o cuáles
retirar una vez sospechada la hepatotoxicidad.
• Aparición de síndrome del metabolito reactivo (exantema, fiebre,
eosinofilia, etc): sugiere mecanismo inmunoalérgico.
Hepatopatías tóxico-medicamentosas
DIAGNÓSTICO
(cont.)
• Relación con el tiempo:
– Entre 2-8 semanas (precoz): mecanismo inmunoalérgico.
– Entre 6-20 semanas o más (tardío): no inmunoalérgico.
– En raras ocasiones puede aparecer después de 7-15 días de
finalizar un tratamiento (amoxicilina-clavulánico, como ejemplo)
– La supresión del fármaco produce regresión de las alteraciones
en poco tiempo, aunque puede retrasarse en el caso de
colestasis, si bien la ictericia suele ceder enseguida.
– La reintroducción (inadvertida en general) del fármaco ocasiona
recidiva en unos 15 días (elevación > x2 de GPT o de fosfatasa
alcalina).
• En ocasiones está indicada la biopsia hepática.
Hepatopatías tóxico-medicamentosas
CITOLISIS (Hepatitis)
• Clínicamente indiferenciables de las víricas (ictéricas o
anictéricas).
• Elevación de GPT y GOT
(x 10 en agudas, x 2-3…5 en crónicas).
• Con cierta frecuencia insuficiencia hepática aguda
grave o fulminante.
• EJEMPLOS:
• Paracetamol (tóxico intrínseco o directo)
La toxicidad aparece una vez agotadas las reservas de glutation
(7 gr) (mayor severidad en ayuno, hepatopatías, alcohólicos)
Paracetamol
Metab. reactivo -SH
HS- Glutation
-SH
HSHS- Proteina
HSTratamiento con donadores de -SH (N-acetilcisteina)
Hepatopatías tóxico-medicamentosas
CITOLISIS
EJEMPLOS (cont.)
• Halotano (idiosincrasia inmunoalérgica)
•Aparece tras 2 ó más intervenciones quirúrgicas.
•Fiebre y a veces eosinofilia
• Isoniacida (idiosincrasia metabólica)(acetiladores rápidos?)
La toxicidad aparece sobretodo al asociar con rifampicina (inductor
microsomal)
• Otros: hidantoínas, alfa-metil-dopa, nitrofurantoínas.
• HEPATITIS CRÓNICAS:
Isoniacida
Alfa-metil-dopa
Nitrofurantoína
Hepatopatías tóxico-medicamentosas
COLESTASIS
• Elevación de fosfatasa alcalina y gamma-GT
• Frecuentemente componente citolítico (GPT, GOT)
• Prurito
• Frecuentemente disociada (sin hiperbilirrubinemia)
• Suele ser de origen canalicular.
• Algunas tienen también componente ductal
(p. ej. Clorpromacina)
EJEMPLOS:
• Estrógenos (anovulatorios):
(Reproducible en el 3er. trimestre del embarazo).
• 17-sustituídos de la testosterona (anabolizantes)
• Azatioprina
• Antipsicóticos (fenotizinas: clorpromazina, que puede
producir también infiltración inflamatoria periductal)
Hepatopatías tóxico-medicamentosas
Lesiones hepáticas mixtas
(citolisis + colestasis)
Son las más frecuentes.
Existe gran variabilidad de predominio de citolisis o
colestasis intra e interindividual, es decir:
• Un mismo individuo puede reaccionar de forma diferente
ante el mismo fármaco.
• Un mismo fármaco puede producir reacciones diferentes
en distintos individuos
Ej: amoxicilina-clavulánico
Hepatopatías tóxico-medicamentosas
ESTEATOSIS o HÍGADO GRASO
• Macrovesicular o macrovacuolar:
• Muy frecuente e inespecífica.
• Las vacuolas grasas desplazan al núcleo (semejan adipocitos).
• Tiene muy poco o ninguna repercusión clínica y bioquímica.
• No altera la función hepática.
• Microvesicular o microvacuolar:
• Clínica e histológicamente similar al síndrome de Reye y al hígado
graso del embarazo.
• Aumento de GPT y GOT, y frecuentemente descenso del índice de
protrombina (insuficiencia hepática aguda grave).
• Ejemplos: Acido valproico
Tetraciclinas i.v. (no administrar en embarazadas)
• Esteatohepatitis (similar a la alcohólica):
• De tipo macrovesicular, con inflamación y tendencia a la fibrosis.
• Ejemplos: amiodarona, nifedipino,…
Esteatosis macrovesicular
o macrovacuolar
Esteatosis microvesicular
o microvacuolar
Hepatopatías tóxico-medicamentosas
GRANULOMAS (hepatitis granulomatosas)
Aumento de GPT y típicamente de gamma-GT
Ejemplos:
• Alopurinol
• Hidantoínas
• Sulfamidas
• AINEs
Hepatopatías tóxico-medicamentosas
FIBROSIS
•Se genera por estimulación de las células
estrelladas (células de Ito, perisinusoidales o
lipocitos), que almacenan grasa y vitamina A, y
que son precursoras de fibroblastos.
Ejemplos
• Compuestos de arsénico
• Vitamina A en exceso
• Metotrexate
Hepatopatías tóxico-medicamentosas
Alteraciones vasculares
PELIOSIS
• Dilatación y coalescencia sinusoidal, formando lagos sanguíneos.
• Pueden ocasionar hemoperitoneo por rotura.
• Ejemplos:
• Estrógenos
• 17-sustituidos de la testosterona (esteroides anabolizantes)
• Azatioprina.
ENFERMEDAD VENO-OCLUSIVA HEPÁTICA
• Lesión del endotelio de las venas centrolobulillares (de drenaje)
• Ocasionan congestión hepática e hipertensión portal postsinusoidal.
• Ello produce ascitis.
• Ejemplo: alcaloides pirrolidizínicos (pirrolidizinas), presentes en
algunos productos de herboristería.
SÍNDROME DE BUDD-CHIARI (obstrucción de v. suprahepática)
• Estrógenos (hipercoagulabilidad)
Dilatación sinusoidal. Inicio de peliosis hepática
Hepatopatías tóxico-medicamentosas
TUMORES
A nivel industrial: Angiosarcoma (cloruro de vinilo)
Nódulos hiperplásicos
centrados por una estrella
conjuntivo-vascular.
ADENOMA
Hipervascularizado
Puede ocasionar hemoperitoneo
Rara vez se maligniza
Consumo prolongado de estrógenos
HIPERPLASIA NODULAR
REGENERATIVA
Suele ser FOCAL, aunque
puede ser generalizada.
Localización frecuente en
hilio hepático (hipertensión
portal presinusoidal)
Adenoma hepático que simula una
hiperplasia nodular focal
Enfermedad hepática alcohólica
Enfermedad hepática alcohólica
Epidemiología
• Relación de lesión hepática (así como de otros órganos:
páncreas, miocardio, SNC, etc.) con consumo alcohólico
– Patrón de consumo
• Diario
• Fin de semana (consumo importante en pocas horas)
• Beber fuera de las comidas
– Duración del consumo (> 10 años?)
– Actualmente edad temprana de consumo
– Aumento de consumo en mujeres, que tienen además menor tolerancia al
alcohol por:
• Menor volumen de distribución del alcohol (por tejido adiposo)
• Ausencia de alcohol-dehidrogenasa (ALD) gástrica.
• Factores nutricionales
– Desnutrición
– Obesidad y sobrepeso (aumento de masa corporal)
100 cc de vino de 12º = aproximadamente a 12 gr de etanol (x 0,8)
Enfermedad hepática alcohólica
Etiopatogenia
Metabolismo del etanol
CITOSOL
Alcohol (Etanol)
Alcohol-dehidrogenasa
NAD
MICROSOMAS
(MEOS)
(cit. P450 2E1)
Alcohol (Etanol)
NADH
ACETALDEHIDO
Acetaldehido-dehidrogenasa
NAD
NADH
Acetato
NADP
NADPH
ACETALDEHIDO
NADP
NADPH
Acetato
Equivalentes de reducción (NADH y NADPH)
Catalasa-Peroxidasa
(H2O2)
Idem
ENFERMEDAD HEPÁTICA ALCOHÓLICA
1.- Esteatosis (90 %)
1’.- Fibrosis aislada o fibroesteatosis
2.- Hepatitis o esteatohepatitis (10 %)
3.- Cirrosis (8-20 %)
Enfermedad hepática alcohólica
Etiopatogenia (ESTEATOSIS)
Metabolismo del etanol:
Aumento de equivalentes
de reducción (NAD-P H+)
Síntesis de glicerol
Movilización de AGL
desde el tejido adiposo
β-oxidación AGL
Lesión mitocondrial
ACETALDEHIDO
Esterificación
Glicerol + AGL
TRIGLICÉRIDOS
ESTEATOSIS
Lesión de microtúbulos
(citoesqueleto)
Hialina de Mallory
Disminución de exportación de VLDL
Enfermedad hepática alcohólica
Etiopatogenia (ESTEATOSIS)
• Etanol:
– Movilización de AGL desde tejido adiposo al hígado
• Metabolismo del etanol:
– Aumento de equivalentes de reducción (NADH+ y
NADPH+)
• Síntesis de glicerol
– Acetaldehido
• Lesión mitocondrial: disminución de β-oxidación
de AGL (glicerol + AGL = triglicéridos)
• Lesión del citoesqueleto: disminución de la
exportación de VLDL
Enfermedad hepática alcohólica
Etiopatogenia (ESTEATOHEPATITIS)
Alcohol
Unión a proteinas
(neoantígeno)
Reacción
inmunológica
Peroxidación
lipídica
Intestino ( Permeabilidad)
Endotoxina
Acetaldehido
Lesión
mitocondrial
( GOT)
Radicales libres de oxígeno
(ROS)
Citoesqueleto
Hialina de Mallory
Células
estrelladas
Activación
de caspasas
(apoptosis)
Célula
de
Kupffer
TNF-α, TGF-β,
IL-1, IL-6, etc
Colágeno
Reclutamiento cél.
inflamatorias
Además de la ESTEATOSIS preexistente:
• Reclutamiento celular (inflamación)(sobretodo NEUTRÓFILOS)
• Necrosis (previa BALONIZACIÓN) y apoptosis hepatocelular. Hialina de Mallory.
• FIBROSIS DE PREDOMINIO CENTROLOBULILLAR (Hipertensión portal)
Enfermedad hepática alcohólica
Etiopatogenia
(ESTEATOSIS Y ESTEATOHEPATITIS)(1)
1.- Movilización de AGL del t. adiposo al hígado:
ESTEATOSIS
2.- Aumento de permeabilidad intestinal (endotoxina):
Células de Kupffer:
– TNFα, y otras interleucinas proinflamatorias.
• Células estrelladas (aumento de producción de
matriz extracelular: FIBROSIS).
• Apoptosis por activación de caspasas (contribuye
a la NECROSIS)
• Reclutamiento sobretodo de neutrófilos:
INFLAMACIÓN y NECROSIS
Enfermedad hepática alcohólica
Etiopatogenia
(ESTEATOHEPATITIS)(2)
3.- Metabolismo del etanol: acetaldehido
– Aumento de equivalentes de reducción: ESTEATOSIS
– Lesión mitocondrial
• Aumento de GOT
• Descenso de β-oxidación de AGL: ESTEATOSIS
– Lesión del citoesqueleto (microtúbulos, etc)
• Cuerpos hialinos de Mallory
• Disminución de exportación de VLDL: ESTEATOSIS
– Unión a proteinas (reacción inmunológica):
INFLAMACIÓN (linfocitos T citotóxicos, etc) y NECROSIS
– Peroxidación lipídica (ROS)
• Células estrelladas: FIBROSIS
• Lesión mitocondrial: ESTEATOSIS
• Apoptosis (activación de caspasas): NECROSIS
ENFERMEDAD HEPÁTICA ALCOHÓLICA
1.- Esteatosis (90 %)
1’.- Fibrosis o fibroesteatosis)
(10-30%)
3.- Cirrosis (8-20 %)
2.- Hepatitis (esteatohepatitis) (10 %)
4.- Hepatocarcinoma
(3-10 % de cirrosis)
Hepatitis alcohólica
(esteatohepatitis)
ENFERMEDAD HEPÁTICA ALCOHÓLICA
Esteatosis (clínica)
• En general macrovacuolar
• Asintomática (hepatomegalia blanda, indolora)
• Leves alteraciones analíticas: γ-GT elevada y a veces
discreta elevación de GOT y GPT (GOT/GPT>1-2) y
macrocitosis.
• Si es masiva (raro), a veces microvacuolar, puede cursar con
insuficiencia hepática grave e hiperbilirrubinemia intensa.
• Síndrome de Zieve (muy poco frecuente): asociación con
hiperlipemia (sobretodo triglicéridos) y anemia hemolítica
Enfermedad hepática alcohólica
Clínica
• Fibrosis aislada o fibroesteatosis
• Hepatitis o esteatohepatitis:
– Asintomáticas (Hepatomegalia, estigmas hepáticos)
– Hepatitis aguda alcohólica (frecuentemente, no siempre,
tras exceso mayor de lo habitual unas días antes, sobre hígado
con lesiones variables, desde esteatosis a cirrosis)
• Astenia, anorexia, náuseas, vómitos, seguido de:
• Dolor, fiebre, ictericia (“seudocolangitis”, “seudo absceso”)
• Hepatomegalia de consistencia dura y a veces de forma
nodular (“seudotumoral”)
• Puede existir ascitis (sin cirrosis): fibrosis perivenular
(esclerosis centrolobulillar o enfermedad veno-oclusiva
alcohólica)
Hepatitis alcohólica Datos de laboratorio
• Macrocitosis (sobretodo por déficit de folato)
• Neutrofilia. Puede haber trombopenia (¿HT portal?).
• Hiperbilirrubinemia mixta, de predominio conjugado
(salvo presencia de hemolisis).
• Citolisis:
– GOT-GPT: elevadas, pero en general < de 300-400 UI/l.
– GOT/GPT > 1-2
• Colestasis:
– Gamma-GT muy elevada en general
– Fosfatasa alcalina normal o algo elevada.
• Fallo hepático:
– Indice de protrombina normal o descendido.
• Función renal:
– Urea-creatinina normales o elevadas
Enfermedad hepática alcohólica
DIAGNÓSTICO
• Clínica:
– Ingesta elevada de alcohol: 40-50 gr/día en mujer, 50-80 en
varón (susceptibilidad individual)
– Desde formas asintomática hasta enfermedad grave con ictericia,
descenso de coagulación, etc (hepatitis aguda alcohólica)
– Frecuente hepatomegalia (lisa en esteatosis, irregular y consistente
en esteatohepatitis y cirrosis)
– Estigmas alcohólicos (hipertrofia parotídea, etc)
– Estigmas hepáticos en general en casos avanzados (arañas
vasculares, palmas hepáticas, etc)
• Laboratorio
–
–
–
–
•
Macrocitosis
Elevación de gamma-glutamiltranspeptidasa (γ-GT)
GOT/GPT >1-2 (en la hepatitis aguda alcohólica < x 10)
Otras: hipertrigliceridemia, hiperuricemia, ferritina sérica elevada.
Ecografía (tamaño, forma y ecoestructura hepática, valorar si existen
o no signos de HT portal, ascitis incipiente, etc)
• Biopsia: opcional.
Enfermedad hepática alcohólica
HEPATITIS ALCOHÓLICA
Factores pronósticos
Mortalidad precoz: 10-25 % (60 % en formas graves)
•
Bilirrubina > 8-12 mg/dl
•
Tiempo de protrombina: > 5” alargado (en relación al testigo)
FUNCIÓN DISCRIMINANTE (Maddrey) (> ó < 32)
4,6 x (tiempo protrombina paciente” – testigo”) + bilirrubina (mg/dl)
•
•
•
•
Encefalopatía
Ascitis
Hemorragia por varices esofago-gástricas
Insuficiencia renal (síndrome hepatorenal)
Enfermedad hepática alcohólica
Tratamiento
• Abstinencia alcohólica (deshabituación si precisa)
• Valorar estado nutricional, hidratación y psicológico.
• Valorar comorbilidades (VHC, VHB, VIH,
hemocromatosis, porfiria cutánea tarda)
• Aporte de vitamina B1 (tiamina) (para prevención de
encefalopatía de Wernicke, sobretodo al administrar
sueros glucosados i.v.), vit. B6 (piridoxina), niacina.
• Vigilar posible síndrome de abstinencia y tratarlo.
Enfermedad hepática alcohólica
Tratamiento (cont)
• ESTEATOHEPATITIS GRAVE:
(función discriminante > 32, u otros criterios:
encefalopatía, etc)
Además de lo anterior:
– Prednisona (un mes, y después disminuir dosis de
forma progresiva)
– Nutrición enteral o parenteral hipercalórica
– Anti-TNFα (Pentoxifilina)
(No los biológicos, tipo infliximab, por riesgo de infección)
Hígado graso no alcohólico
1.- Esteatosis no alcohólica
2.- Esteatohepatitis no alcohólica
Hígado graso no alcohólico
1.- Esteatosis (macrovacuolar)
2.- Esteatohepatitis
3.- Cirrosis
Anatomía patológica prácticamente igual que la
enfermedad hepática alcohólica.
Hígado graso no alcohólico
Etiología
•
•
•
•
•
•
•
•
Obesidad y sobrepeso
Diabetes
Dislipemia
Fármacos (amiodarona)
Hepatitis crónica VHC
Enfermedad de Wilson
Cirugía bariátrica
Pérdida rápida de peso
Hígado graso no alcohólico
Etiología (cont.)
• Síndrome metabólico (resistencia a la
insulina)
– Obesidad y sobrepeso
– Diabetes mellitus no insulino-dependiente
(DMNID)
– Hipertensión arterial
– A veces aumento de ferritina
– Riesgo cardiovascular elevado
Hígado graso no alcohólico
Patogenia
Teoría del “doble impacto”
Resistencia a la insulina
1
2
AGL
T. Adiposo
1.- ESTEATOSIS
Hígado
(Triglicéridos)
Peroxidación lipídica (ROS)
Citocinas (TNF-α, TGF-β, etc)
Inflamación y fibrosis
Células
estrelladas
2.- ESTEATOHEPATITIS
3.- CIRROSIS
(Hepatocarcinoma)
Hígado graso no alcohólico
Diagnóstico
• Consumo de alcohol < 20 gr/día (< 2 UBE)
• Síndrome metabólico: HOMA (HOmeostatic Model Assessment)
(Insulina x glucosa / 405), etc.
•
•
•
•
•
GPT y GOT moderadamente elevadas (GOT/GPT<1)
Gamma-GT suele estar elevada
Ferritina frecuentemente elevada
Ecografía: hígado brillante, hiperecogénico.
Excluir otras causas:
–
–
–
–
Alcohol
Hepatitis crónicas B y C
Hemocromatosis
Hepatitis autoinmune
• Biopsia hepática (no existen claras indicaciones)
Ecogenicidad normal.
2 quistes simples
Esteatosis
Hígado graso no alcohólico
Evolución
Esteatosis
Esteatohepatitis
Cirrosis
Hepatocarcinoma
Mortalidad:
– Cardiovascular
– Complicaciones de la cirrosis
– Hepatocarcinoma
Hígado graso no alcohólico
Tratamiento
• Dieta y ejercicio (conseguir una pérdida
progresiva al menos de 5 Kg)
• Tratamiento de la resistencia a la insulina
– Dieta y ejercicio
– Fármacos:
• Tiazolidindionas: Pioglitazona
• Biguanidas: Metformina
• Control de otras etiologías (fármacos, diabetes, etc)
Hipertransaminasemia
HIPERTRANSAMINASEMIA
• En la mayoría de las enfermedades hepáticas GPT>GOT.
• Ambas transaminasas están presentes en suero en bajas
concentraciones en condiciones normales.
• Ligeramente más elevadas en hombres que en mujeres, así
como en sujetos con aumento de la masa corporal.
• Elevaciones < 2 veces el límite alto de la normalidad deben
ser confirmados.
• Diferentes factores pueden alterar la actividad de la GOT y
GPT además de la lesión hepática (p.ej, ejercicio muscular,
sobre todo para la GOT).
HIPERTRANSAMINASEMIA
• Escasa relación entre grado de lesión hepática y nivel de
transaminasas.
• El patrón de ↑ transaminasas puede orientar a la etiologia.
• La magnitud, hacia proceso agudo o crónico
– ↑ > 10 veces: lesión aguda
– ↑ < 10 veces: lesión crónica
• La determinación de otros enzimas (FA, GGT) también es útil para
orientar la etiología
Hipertransaminasemia
> x 10
• Hepatitis aguda vírica (virus hepatotropos y no hepatotropos)
o por otros agentes infecciosos (toxoplasma, fiebre Q, sífilis,…)
• Isquemia, congestión y/o hipoxia agudas (ins. cardíaca, shock)
• Hepatitis aguda tóxica (excepto la alcohólica)
• Hepatitis autoinmune
• Enfermedad de Wilson
• Ejercicio muscular intenso (GOT sobre todo)
• Obstrucción biliar aguda (en general por coledocolitiasis)
Hipertransaminasemia
< x 10
• Enfermedad hepática alcohólica (incluyendo hepatitis
aguda)
(GOT/GPT > 1 – 2. Gamma-GT. Macrocitosis)
• Hepatitis viral crónica (VHC o VHB)
• Esteatosis/esteatohepatitis no alcohólica
• Fármacos
• Hepatitis autoinmune
• Hemocromatosis
• Enfermedad de Wilson
• Déficit de alfa1-antitripsina
• Porfirias hepáticas
• Causas no hepáticas:
• Enfermedad celiaca
• Hipertiroidismo
• Enfermedad de Adison
• Miopatías congénitas o adquiridas (GOT)
• IgG-antiVHA + (IgM -)
• GPT: > ó < x 10
• IgM-antiVHA +
• GPT: > x 10
• IgM-antiVHA +
• GPT: < x 10
•
•
•
•
•
•
•
•
•
AgHBs +
AcHBs AcHBc (totales) +
AcHBc (IgM) +
AgHBe (+)
AcHBe (-)
DNA-VHB (+)
GPT > x 10
Gamma-globulina (normal
o poco elevada)
• VSG: normal
• AcVHC (-)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
AgHBs AcHBs AcHBc (totales) +
AcHBc (IgM) +
AgHBe AcHBe +
DNA-VHB (+)
GPT > x 10
Gamma-globulina
(normal o algo elevada)
• VSG: normal
• AcVHC (-)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
AgHBs +
AcHBs AcHBc (totales) +
AcHBc (IgM) (-)
AgHBe (+)
AcHBe (-)
DNA-VHB (+)
GPT x 2-5 (< x10)
Gamma-globulina (n)
VSG: normal
AcVHC (-)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
AgHBs +
AcHBs AcHBc (totales) +
AcHBc (IgM) (-)
AgHBe AcHBe +
DNA-VHB: + débil o
negativo
GPT normales o casi
normales
Gamma-globulina (n)
VSG: normal
AcVHC (-)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
AgHBs +
AcHBs AcHBc (totales) +
AcHBc (IgM) (-)
AgHBe +
AcHBe DNA-VHB +
GPT normales
Gamma-globulina (n)
VSG: normal
AcVHC (-)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
AgHBs AcHBs +
AcHBc (totales) +
AcHBc (IgM) AgHBe (-) Inmunidad
VHB
(infección pasada
relativamente reciente)
AcHBe +
DNA-VHB (-)
GPT normal
Gamma-globulina (n)
VSG: normal
AcVHC (-)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
AgHBs AcHBs +
AcHBc (totales) +
AcHBc (IgM) (-)
AgHBe (-)
AcHBe (-)
DNA-VHB (-)
GPT normal
Gamma-globulina (n)
VSG: normal
AcVHC (-)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
AgHBs AcHBs AcHBc (totales) +
AcHBc (IgM) (-)
AgHBe AcHBe DNA-VHB (-)
GPT normal
Gamma-globulina (n)
VSG: normal
AcVHC (-)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
AgHBs AcHBs +
AcHBc (totales) AcHBc (IgM) (-)
AgHBe (-)
AcHBe (-)
DNA-VHB (-)
GPT normal
Gamma-globulina (n)
VSG: normal
AcVHC (-)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
AgHBs +
AcHBs AcHBc (totales) +
AcHBc (IgM) AgHBe AcHBe +
DNA-VHB +
GPT elevadas x 2-5 (< x 10)
AcVHC -
•
•
•
•
•
•
•
•
AgHBs +
AcHBs AcHBc (totales) +
AcHBc (IgM) AgHBe AcHBe +
DNA-VHB GPT elevadas
(> ó < x 10)
• AcVHC -
•
•
•
•
•
•
•
•
•
AgHBs AcHBs +
AcHBc (totales) AcHBc (IgM) (-)
AgHBe (-)
AcHBe (-)
DNA-VHB (-)
GPT x 2-5
Gamma-globulina
(normal o algo elevada)
• VSG: normal
• AcVHC +
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
AgHBs AcHBs +
AcHBc (totales) +
AcHBc (IgM) (-)
AgHBe (-)
AcHBe (-)
DNA-VHB (-)
GPT normal
Gamma-globulina elevada
VSG: elevada
AcVHC (-)
COLESTASIS
COLESTASIS
• Concepto:
– Alteración de la eliminación biliar, con retención en
sangre de todos o algunos componentes de la bilis
(bilirrubina, ác. biliares, colesterol y fosfolípidos, Cu).
• Ictericias colestáticas: con hiperbilirrubinemia.
• Colestasis disociada: con bilirrubina normal.
Prurito, aumento de enzimas de colestasis (Fosfatasa alcalina
y gamma-GT), colesterol, s.biliares, +/- bilirrubina.
• Clasificación
• Intrahepáticas
– Intracelulares (hereditarias)
– Canaliculares
– Ductales
• Extrahepáticas u obstructivas
Colestasis
hereditarias
7α-hidroxilasa
Circulación
enterohepática
Síntesis de SB
“de novo”
_
Mutaciones de
ATP8B1
BSEP
Transportadores
sinusoidales
1. 7α-hidroxilasa
FIC1
2. BSEP
3. MDR3
4. FIC1
+
MDR3
FXR
Canalículo
biliar
ABCG5/G8
MRP2
FXR: receptor nuclear de farnesoides
Sd. Dubin-Johnson
BSEP: bile salt exporting pump
MDR3 (multidrug resistant): transporte de fosfolípidos
MRP2 (multidrug resistant protein): idem de bilirrubina
ABCG5/G(: transporte de colesterol
Colestasis e ictericias colestáticas
• Intrahepáticas
– Canaliculares (pueden asociarse a citolisis)
•
•
•
•
•
Fármacos (estrógenos, anabolizantes)
Alcohol (+ lesión hepatocelular o citolisis)
Sepsis (endotoxina)
3er trimestre del embarazo (estrógenos)
Colestasis familiar benigna recurrente: mutación del gen
ATP8B1 que codifica la proteina FIC1 o del gen de la BSEP.
• Colestasis familiar progresiva: FIC1, BSEP, MDR3
– Ductales
•
•
•
•
Granulomas en espacios porta (sarcoidosis, TB, etc.)
Linfomas y otras enfermedades hematológicas
CIRROSIS BILIAR PRIMARIA (autoinmune)
COLANGIOPATÍA AUTOINMUNE
• COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA (fundamentalmente
extrahepática)
• Fármacos
• Ductopenias hereditarias (síndrome de Alagille, etc)
Colestasis e ictericias colestáticas
• Extrahepáticas (u obstructivas)
• Coledocolitiasis
• Lesiones de cabeza de páncreas o ampolla de
Vater (neoplásicas, inflamatorias, etc.)
• Colangitis (también puede tener un componente
intrahepático ductal).
– Infecciosas
– Autoinmune: COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA
• Adenopatías, membranas hidatídicas, etc.
Colestasis
CIRROSIS BILIAR PRIMARIA
• “Colangitis intrahepática destructiva no supurativa”
• Lesión autoinmune de los conductillos biliares (a nivel del
espacio porta): colestasis ductal.
• Relación mujer/varón: 9/1 (en edades medias: 35-60 años).
• Asociación frecuente con otras enfermedades autoinmunes
(en el paciente y/o familiares):
–
–
–
–
Tiroiditis de Hashimoto
Síndrome seco o de Sjögren (hiposecreción salival, lacrimal, etc)
Artritis reumatoide, esclerodermia,…
Síndrome de Raynaud, vasculitis…
• A veces agregación familiar.
• Presencia de autoanticuerpos antimitocondriales (AMA), que
es característico y diagnóstico.
Colestasis
CIRROSIS BILIAR PRIMARIA
Patogenia
Linfocitos T citotóxicos frente a antígenos expresados en la membrana de
las células ductales.
Similitud de éstos antígenos con el complejo piruvato-dehidrogenasa y
otros sistemas enzimáticos, presentes en la membrana interna de las
mitocondrias (podría explicar la presencia de AMA).
Reacción cruzada de estos autoantígenos con algunas bacterias gram – , o
con micobacterias u otros agentes ambientales (???)
Destrucción progresiva de los conductillos biliares: colestasis ductal.
Acúmulo progresivo de sales biliares y cobre en hepatocito
Lesión del parénquima hepático (citolisis e infiltración linfocitaria)
Colestasis
CIRROSIS BILIAR PRIMARIA: Clínica
• Mujer en edad media de la vida (típicamente)
– Hallazgo casual de colestasis disociada (lo más frecuente),
asintomática o con prurito, o con otras manifestaciones
autoinmunes (síndrome seco, etc).
– Rara la ictericia al inicio (indicador de mal pronóstico:
disminución de la supervivencia)
– A veces manifestada a raíz de colestasis del 3er trimestre o por
anticonceptivos.
– A veces la primera manifestación es una complicación de una
cirrosis ya establecida.
– EXPLORACIÓN FÍSICA:
•
•
•
•
•
Señales de rascado
Hiperpigmentación cutánea (signo de la mariposa)
Xantomas y xantelasma
Hepatomegalia
Esplenomegalia (no siempre por hipertensión portal)
Colestasis
CIRROSIS BILIAR PRIMARIA: Clínica (cont.)
• Otras manifestaciones
– Esteatorrea (por disminución de secreción de ácidos
biliares).
– Osteopatía (osteoporosis), con fracturas patológicas
(malabsorción de Ca y Vitamina D).
– Neuropatía periférica (xantomatosa): depósito de
colesterol en vainas nerviosas.
– Enfermedades autoinmunes asociadas (hiper o
hipotiroidismo, artritis reumatoide, sequedad de boca,
ojos y/o vaginal, etc).
Colestasis
CIRROSIS BILIAR PRIMARIA:
Datos de laboratorio
• Aumento de VSG
• Aumento de fosfatasa alcalina, gamma-GT, colesterol,
ácidos biliares.
• Bilirrubina inicialmente normal en general (colestasis
disociada).
• GPT y GOT normales inicialmente, pero enseguida
pueden elevarse (como en una hepatitis crónica).
• Aumento de gamma-globulinas (IgM).
• Autoanticuerpos antimitocondriales (AMA)(M2) (a
veces ANA, SMA y/o antitiroideos)
Colestasis
CIRROSIS BILIAR PRIMARIA:
Diagnóstico
• Sexo femenino, edad media, prurito, en
general sin ictericia.
• Aumento de enzimas de colestasis.
• Elevación de gamma-globulina (IgM)
• AMA + (M2)
• Histología
II
III
I Lesión ductal.
Granulomas y
linfocitos en
espacio porta.
II Proliferación
ductular
(seudodúctulos)
Inicio infiltrado
periportal.
I
III Puentes y
fibrosis.
IV Cirrosis.
IV
Cirrosis biliar primaria (estadios)
Cirrosis biliar primaria. Estadio 1-2
Colestasis
CIRROSIS BILIAR PRIMARIA
• Diagnóstico diferencial:
– Colestasis extrahepática (ecografía)
– Colangiopatía autoinmune (AMA -)
– Colangitis esclerosante primaria (AMA -, varón,
acs. pANCA, asociación con colitis ulcerosa)
– Sarcoidosis
– Ductopenia idiopática del adulto.
• Factores pronósticos:
– Hiperbilirrubinemia (ictericia)
– Cirrosis establecida
– Pérdida significativa de peso.
CIRROSIS BILIAR PRIMARIA: Tratamiento
• No alcohol
• No corticoides (osteopatía)
• Acido ursodesoxicólico (AUDC)
(isómero no tóxico del ácido quenodesoxicólico, que no genera ácido
litocólico).
– Mejora el prurito y los datos bioquímicos de colestasis.
– Administración desde el diagnóstico y de por vida.
• Si colestasis marcada (ictericia colestática):
– Suplementos de Calcio y Vitaminas D, A y K.
• Tratamiento del prurito:
– Colestiramina
• Rifampicina
– Naltrexona
• Tratamiento de la malabsorción y desnutrición: Triglicéridos de
cadena media.
• Trasplante hepático en situaciones avanzadas o si prurito
intratable.
Colangiopatía autoinmune
• Datos similares a la cirrosis biliar primaria (CBP)
(clínicos, bioquímicos e histológicos), pero:
– AMA negativos (algunos la denominan
cirrosis biliar primaria AMA -).
– Frecuentemente ANA (antinúcleo) +
– Igual tratamiento que CBP.
Colangitis esclerosante primaria (CEP)
CONCEPTO
Reacción inflamatoria autoinmune fibrosante de la vía
biliar extra y/o intrahepática, que ocasiona múltiples
estenosis y colestasis progresiva
• Afectación sólo extrahepática: 20 %
• Afectación extra e intrahepática: 80 %
PATOGENIA:
– Base genética autoinmune
– Reacción inmunológica frente a las vías biliares
(primaria o desencadenada por algún agente tóxico o
infeccioso)
– Frecuente asociación (70 %) con enfermedad
inflamatoria intestinal (sobretodo colitis ulcerosa)
Colangitis esclerosante primaria (CEP)
CLÍNICA
– Predominio en varones jóvenes (30-50 años)
– Similar a la cirrosis biliar primaria, pero:
•
•
•
•
Curso más fluctuante
Ictericia en general más precoz
AMA –
A veces pANCA (autoanticuerpos anticitoplasma de
neutrófilos)
• Puede complicarse con infección (colangitis infecciosa asociada)
• En general precedida por la clínica de colitis ulcerosa
Colangitis esclerosante primaria (CEP)
DIAGNÓSTICO
• Colestasis con ictericia o más frecuentemente disociada
• AMA negativos (a veces pANCA positivos).
• Colangiografía por resonancia magnética (colangioRM).
• Colangiografía retrógrada endoscópica (CPRE)
– Múltiples estenosis y dilataciones de la vía biliar (aspecto
arrosariado)
– A veces hay una estenosis dominante.
– Menos frecuentemente, imagen filiforme del colédoco.
EVOLUCIÓN
– Cirrosis
– Colangitis séptica asociada
– Colangiocarcinoma
Colangitis esclerosante primaria
Estenosis múltiples
Estenosis proximal.
Colédoco filiforme.
Estenosis dominante
Colangitis esclerosante primaria (lesión en
“capas de cebolla”)
Colangitis esclerosante primaria (CEP)
TRATAMIENTO
• Similar al de la cirrosis biliar primaria (AUDC,
etc), aunque suele responder peor.
• Trasplante hepático en estadios avanzados
(mismas indicaciones que en CBP)
• Antibióticos si complicación séptica
• Tratamiento endoscópico (CPRE) si estenosis
dominante (dilataciones, endoprótesis)
SÍNDROMES DE SOLAPAMIENTO (“Overlap syndromes”)
Concepto: combinación de dos o más hepatopatías autoinmunes,
pudiendo coexistir o evolucionar de una a otra (p. ej. comenzar como
hepatitis autoinmune y evolucionar a CEP o CBP)
HEPATITIS AUTOINMUNE ( GPT-GOT, ANA y/o SMA + o LKM +)
+
CIRROSIS BILIAR PRIMARIA ( F. Alc, γGT y AMA +)
HEPATITIS AUTOINMUNE ( GPT-GOT, ANA y/o SMA + o LKM +)
+
C. ESCLEROSANTE PRIMARIA ( F. Alc, γGT y pANCA +/-) (AMA -)
HEPATITIS AUTOINMUNE COLESTÁTICA
HEPATITIS AUTOINMUNE ( GPT-GOT, ANA y/o SMA + o LKM +)
+
COLANGIOPATIA AUTOINMUNE ( F. Alc, γGT y AMA -)
ENFERMEDADES
METABÓLICAS DEL HIGADO
Enfermedades metabólicas del
hígado
• Hemocromatosis genética o hereditaria
• Enfermedad de Wilson
(degeneración hepato-lenticular)
• Déficit de α 1- antitripsina
• Otras (lipoidosis, glucogenosis, amiloidosis, etc)
HEMOCROMATOSIS GENÉTICA
O HEREDITARIA
HEMOCROMATOSIS
CONCEPTO: Absorción intestinal incrementada de Fe, con depósito
(hemosiderina y ferritina) en los parénquimas, con consiguiente lesión
(fibrosis y necrosis con escasa o nula inflamación) y deterioro de la
función de los órganos y sistemas afectados.
Es hereditaria o genética (autosómica recesiva) de penetrancia
variable, por lo que conviene investigar otros cofactores que pueden
hacer que se manifieste fenotípicamente:
– Alcohol o esteatosis/esteatohepatitis no alcohólica
– VHC
– Porfiria cutánea tarda (uroporfirina urinaria aumentada)
Hay que diferenciarla de:
HEMOSIDEROSIS (o sobrecarga secundaria de Fe):
Depósito de Fe en los tejidos, sin lesión ni deterioro de su función
(sobretodo en mesénquima o SRE).
Son adquiridas (anemias sideroblásticas o hemolíticas, talasemia,
transfusiones repetidas, Fe parenteral, etc).
HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA (HH)
• Causada principalmente por mutación del gen HFE (High Fe),
relacionado con el locus HLA-A en cromosoma 6p, que codifica una
proteina que regula, entre otras funciones, la absorción intestinal de Fe.
(HH tipo 1)
• Es una de las enfermedades hereditarias más prevalentes (10 %
heterozigóticos y 0,3-0,5 % homozigóticos), de penetrancia variable.
• Varón/mujer (5-10 / 1) (protección de la mujer por la menstruación)
• Edad: 40-60 años
(Otras mutaciones no HFE, muy poco frecuentes, pueden dar formas a
veces juveniles en edades < 20 años):
• HH tipo 2 A (mutación del gen de la hepcidina): juvenil
• HH tipo 2 B (mutación del gen de la hemojuvelina): juvenil
• HH tipo 3 (mutación del gen del receptor 2 de la transferrina: TfR-2, presente en
hígado)
• HH tipo 4 (mutación del gen de la ferroportina)
• etc.
HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA
Enteroblasto (cripta)
Enterocito (vellosidad)
DUODENO
Fe++
TfR-1 + HFE
Fe+++- Tf (sangre)
Normal
Patogenia (1)
Fe++
DMT-1
Fe+++ - Tf (sangre)
Fe++
Ferropenia
Fe+++-
Tf (sangre)
mutación HFE
HH-1
TfR-1
Fe++
Ferroportina
Fe++
TfR-1 + HFE
Luz duodenal
DMT-1
Fe++
Ferroportina
Fe+++ - Tf (sangre)
Enterocito
“seudoferropénico” DMT-1
Fe++
Fe++
Ferroportina
Fe+++- Tf (sangre)
Fe+++ - Tf (sangre)
Tf: transferrina; TfR-1: receptor 1 de Tf; DMT-1: transportador de cationes bivalentes
HEMOCROMATOSIS
HEREDITARIA
Patogenia (2)
Enterocito (vellosidad)
DMT-1
Fe++
Ferroportina
Normal
LUZ
DUODENAL
Fe++
(luz)
Fe+++
Eje hepcidina-ferroportina
Hepatocito
TfR-1 + HFE
TfR-2
+
+
-
+
HJV
(hemojuvelina)
HEPCIDINA
Ferroportina
-
Ferroportina
Fe+++
Macrófago (SRE)
Fe+++
HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA
Enteroblasto (cripta)
Enterocito (vellosidad)
DUODENO
Fe++
TfR-1 + HFE
Fe+++- Tf (sangre)
Normal
Patogenia (1)
Fe++
DMT-1
Fe+++ - Tf (sangre)
Fe++
Ferropenia
Fe+++-
Tf (sangre)
mutación HFE
HH-1
TfR-1
Fe++
Ferroportina
Fe++
TfR-1 + HFE
Luz duodenal
DMT-1
Fe++
Ferroportina
Fe+++ - Tf (sangre)
Enterocito
“seudoferropénico” DMT-1
Fe++
Fe++
Ferroportina
Fe+++- Tf (sangre)
Fe+++ - Tf (sangre)
Tf: transferrina; TfR-1: receptor 1 de Tf; DMT-1: transportador de cationes bivalentes
HEMOCROMATOSIS
HEREDITARIA
Patogenia (2)
LUZ
DUODENAL
Enterocito (vellosidad)
Fe++ DMT-1
Fe++
Ferroportina
Hemocromatosis
Mutación HFE
Hepatocito
TfR-1 +
mutación HFE
-
+
Fe+++
HEPCIDINA
Macrófago (SRE)
Fe+++
+
Mutación HFE
• Entrada de Fe en enteroblasto (“sensor”)
• Absorción en enterocito (“ferropénico”)
Ferroportina
Disminución de hepcidina
• Exportación intestinal de Fe a
sangre.
• Exportación de Fe desde el SER
a sangre.
• Depósito de Fe en parénquimas
HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA
Patogenia (3)
Depósito hepático de Fe ( y en otros órganos)
Liberación de
citocinas
Células estrelladas
FIBROSIS con escaso
componente inflamatorio
Peroxidación de los AGL de
los fosfolípidos
(lesión de las membranas)
Lesión
mitocondrial
Lesión
lisosomal
(liberación
de enzimas)
SIDERONECROSIS
HEMOCROMATOSIS
HEREDITARIA
FASES DE LA ENFERMEDAD
• Hemocromatosis temprana:
–
–
–
–
Aumento de absorción intestinal de Fe (desde el nacimiento)
Hipersideremia y aumento de saturación de transferrina
Aumento de Fe hepático
Aumento de Fe total (aumento de ferritina)
• Hemocromatosis precirrótica.
– Lesión progresiva hepática (y de otros órganos y tejidos)
• Cirrosis hemocromatósica
– Síntomas (derivados sobretodo de la aparición de cirrosis) (edad
entre 40-60 años)
HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Síntomas generales
• Asintomáticos más del 50 %
• Astenia
• Disminución de peso
• Dolor abdominal inespecífico
• Infecciones (Y.enterocolítica)
ENFERMEDAD HEPÁTICA
(hepatomegalia: 90 %… cirrosis,
hepatocarcinoma)
Afectación de órganos
Páncreas endocrino
• Diabetes (65 %)
Artropatía (30 %)
(poliartritis)
Condrocalcinosis
Cardiomiopatía (15 %)
• I. cardíaca congestiva
• Arritmias
Hipogonadismo hipofisario
Otras (hipotiroidismo…)
Hiperpigmentación por
aumento de melanina
(“diabetes bronceada”)
HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA
Diagnóstico
Fase sintomática
–
–
–
–
–
–
Astenia
Hepatomegalia (frecuente elevación de GPT-GOT)
Diabetes insulinodependiente
Hiperpigmentación
Cardiopatía (insuficiencia cardíaca congestiva)
Artritis (2ª y 3ª metacarpofalángicas y otras)
• Condrocalcinosis (pseudogota por pirofosfato)
– Hipogonadismo hipogonadotrófico
(*) Cualquiera de estas manifestaciones puede ser la primera y
aparecer de forma aislada
HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA
Diagnóstico
Fase temprana o presintomática
(Datos de laboratorio e histológicos y otros)
• Antecedentes familiares (hepatopatía, diabetes, etc)
• Elevación o no de GPT-GOT
• Saturación de transferrina > 45-50 %
• Ferritina elevada (sospechar lesión hepática)
• Genética HFE (homozigótico C282Y o heterozigoto
compuesto C282Y/ H63D)
• Biopsia hepática y cuantificación de Fe hepático
(índice hepático de Fe > 2)
• RNM (se correlaciona con Fe hepático)
HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA
Diagnóstico diferencial
SITUACIONES EN QUE LA FERRITINA SÉRICA
PUEDE ESTAR ELEVADA
• Consumo excesivo de alcohol (a veces difícil
diferenciarlo de HH, sobretodo cuando coexisten).
• Enfermedades hematológicas (anemias sideroblásticas,
talasemia, hemolisis crónica, transfusiones repetidas).
•
•
•
•
Esteatohepatitis no alcohólica.
Porfiria cutánea tarda.
Hepatitis crónica VHC (debe realizarse siempre anti-VHC)
Tratamiento crónico con compuestos de Fe
(sobretodo parenteral)
• Procesos inflamatorios de cualquier origen (reactante
de fase aguda)
HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA
Cribado
• Detección familiar (en familiares de 1er grado) o
en estudios poblacionales:
– Saturación de transferrina > 50 % en mujer
> 60 % en varón
– Ferritina elevada
• Excluir fundamentalmente ingesta alcohólica o
proceso inflamatorio de cualquier origen.
– Estudio genético
HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA
Tratamiento
• Flebotomía (sangrías) de 500 cc (1-2 / semana), e ir
distanciando (1 cc de sangre = 0,5 mg de Fe)
• Muy buena tolerancia (no así en sobrecargas de Fe de
otro origen)
• Control:
– Mejoría clínica (no se modifica el hipogonadismo ni la artropatía)
– Descenso progresivo de ferritina (la saturación de transferrina
no baja hasta que no se vacíen los depósitos de Fe)
• Abstención de alcohol
• Descartar infección por VHC
• Vigilancia de hepatocarcinoma
• Quelantes de Fe (desferroxiamina v.m. y en ensayo deferasirox v.o)
en caso de intolerancia o contraindicación de sangrías.
Enfermedad de Wilson
Enfermedad de Wilson
• CONCEPTO: Trastorno hereditario del metabolismo del Cu,
autosómico recesivo de elevada penetrancia.
• Prevalencia: 1/30.000. Edad: > 5 y < 40 años.
Heterozigotos simples: 1 %
• Mutaciones del gen de la ATP7B (cromosoma 13) (ATPasa
que interviene en el transporte de Cu a la bilis, necesario para extraerlo
del hepatocito, por lo que se acumula en hígado y ocasiona lesión
necro-inflamatoria por su capacidad oxidante)
– Existen más de 300 mutaciones y polimorfismos
– La mayoría, heterozigotos compuestos
• Cu total en suero disminuido debido a descenso de
ceruloplasmina, con lo que:
• El Cu libre sérico está aumentado, y difunde a los tejidos,
ocasionando lesiones (SNC, túbulos renales, etc.)
ENFERMEDAD DE WILSON
NORMAL
Cu-ceruloplasmina
Cu-albúmina
Apoceruloplasmina
(catabolismo rápido)
Cu
Cu
Metalotioneínas
Apoceruloplasmina
ATP7B
Cu-albúmina
Metalotioneínas
Apoceruloplasmina
ATP7B
mutante
• Disminución de excreción biliar de Cu
• Disminución de unión de Cu a ceruloplasmina
• Descenso de ceruloplasmina sérica
• Descenso del Cu sérico total
• Aumento de Cu sérico libre (difunde a SNC, etc)
• Aumento de eliminación urinaria de Cu
Enfermedad de Wilson
1.- Manifestaciones hepáticas
• Hipertransaminasemia asintomática
– Esteatosis y vacuolas de glucógeno en núcleos
– Hepatitis crónica activa
– Cirrosis compensada en adolescentes o adultos
jóvenes
• Hepatitis aguda (ictérica o no), recurrente a
menudo.
• Complicación de una cirrosis (descompensación)
• Insuficiencia hepática aguda grave, asociada
frecuentemente a hemólisis Coombs negativa.
• Trasplante hepático curativo (también genéticamente)
Enfermedad de Wilson (hepatitis crónica activa con vacuolización nuclear)
Enfermedad de Wilson
2.- Manifestaciones neurológicas
El Cu se deposita sobretodo en ganglios grises
basales (degeneración hepatolenticular), cerebelo,
tronco cerebral y córtex frontal
– Afectación extrapiramidal, lenguaje, coordinación
(disartria, temblor, micrografía)
– Trastornos psiquiátricos.
Coexiste con lesión hepática (no siempre al revés) y
con anillo corneal de Kayser-Fleischer.
Enfermedad de Wilson
RM:
Hiperintensidad en
núcleos caudados
Enfermedad de Wilson
3.- Otras manifestaciones
• Riñón: lesión tubular, con glucosuria, hiposfosfatemia,
aminoaciduria, etc (síndrome de Fanconi). Litiasis urinaria
(microhematuria).
• Alteraciones ginecológicas: abortos de repetición,
amenorrea.
• Hemólisis (lesión de la membrana del hematíe por el Cu libre),
asociada sobretodo a formas fulminantes.
• Oculares:
– Anillo corneal de Kayser-Fleischer (depósito de Cu en
la membrana de Descemet): muy útil para el diagnóstico.
– Catarata en girasol.
Enfermedad de Wilson
Anillo corneal de Kayser - Fleischer
En formas hepáticas: 30-50 %
Id. neurológicas: 90 %
Enfermedad de Wilson
Diagnóstico
• Clínica:
– Hepatitis aguda, crónica (asintomática) o cirrosis
en adolescentes o adultos jóvenes
(hipertransaminasemia)
– Hepatitis fulminante + hemolisis (bilirrubina
indirecta) con test de Coombs negativo.
– Manifestaciones neurológicas y/o psiquiátricas
– Anillo de Kayser-Fleischer (lámpara de
hendidura)
Enfermedad de Wilson
Diagnóstico
• Laboratorio
– Aumento discreto-moderado de GPT-GOT
– Descenso de ceruloplasmina en suero (normal en 10 %).
– Descenso de Cu total (con aumento de Cu libre)
(En las formas fulminantes se encuentran muy
elevados tanto el Cu total como el libre)
– Aumento de Cu urinario.
– Genética: difícil, pues se han descrito más de 300
mutaciones y polimorfismos del gen ATP7B.
• Anatomía patológica:
Biopsia hepática con cuantificación de Cu hepático
(procedimiento obligado en caso de duda diagnóstica)
Enfermedad de Wilson
Tratamiento
• Quelantes del Cu (aumentan su eliminación urinaria)
– D-penicilamina (+ Piridoxina: vit. B6)
• Efectos secundarios (reaccioneds de hipersensibilidad,
lupus, nefropatía, alt. hematológicas, …)
• Puede agravar las manifestaciones neurológicas
– Trientina (mejor tolerado y menor posibilidad de agravar las
manifestaciones SNC)
• Detoxificantes del Cu: Compuestos de Zn
– Impiden la absorción intestinal de Cu.
– Inducen metalotioneinas, que detoxifican el Cu en el organismo
(en epitelio intestinal, en hepatocito, etc)
– Indicado en formas asintomáticas
• Para toda la vida (la suspensión del tratamiento
puede ocasionar una hepatitis fulminante)
CIRROSIS HEPÁTICA
CIRROSIS HEPÁTICA
• Lesión histológica difusa.
• Nódulos de regeneración separados por septos fibrosos, con total
alteración de la arquitectura hepática.
• Todo ello distorsiona y obstaculiza la circulación sanguínea
intrahepática, llegando con frecuencia al desarrollo de hipertensión
portal.
• A esta lesión conducen todas las enfermedades hepáticas que
evolucionan de forma crónica y progresiva.
• Hay que diferenciarla de la FIBROSIS HEPÁTICA en la que no
existen nódulos y se conserva la arquitectura normal (fibrosis
perilobulillar).
HIGADO CIRRÓTICO
CIRROSIS
Clasificación histológica
A.- SEGÚN EL TAMAÑO DE LOS NÓDULOS
1.- Macronodular: nódulos > 5 mm (víricas, autoinmunes, biliares)
2.- Micronodular: nódulos < 5 mm (alcohólica)
(El alcohol inhibe la regeneración hepática y además ocasiona
intensa fibrosis que impide o ahoga el crecimiento de los nódulos)
B.- SEGÚN SU ACTIVIDAD INFLAMATORIA
.
.. .... . ...
. ... .... .....
.
.
.
.
. ..
.. .
1.- Inactiva
2.- Activa
Infiltración inflamatoria
de la periferia de los
nódulos
CIRROSIS
Clasificación etiológica
• 1.- ALCOHÓLICA
• 2.- POSTHEPATÍTICA (VHC, VHB)
• Precoz (desarrollo en meses: a partir de hepatitis
subaguda o con puentes) (muy poco frecuente)
• Tardía (desarrollo en años: a partir de hepatitis crónica)
• 3.- Autoinmune
• 4.- Fármacos
• A partir de hepatitis cónica (isoniacida)
• A partir de fibrosis (metotrexato)
• 5.- Esteatohepatitis no alcohólica
*Nota: (3, 4 y 5 pueden ser incluídas dentro de las posthepatítica)
CIRROSIS
Clasificación etiológica (cont.)
• 6.- BILIARES O COLESTÁTICAS
• Primaria (Autoinmune)
• Secundaria (obstrucción biliar prolongada, con colangitis de
repetición, fibrosis quística de páncreas o mucoviscidosis)
• 7.- METABÓLICAS:
• Hemocromatosis
• Enfermedad de Wilson
• Déficit de alfa1-antitripsina
• Pediátricas (galactosemia, etc)
• 8.- CONGESTIVAS
• Cardíacas
• Síndrome de Budd-Chiari
• 9.- Otras: Brucelosis, sarcoidosis, hidatidosis difusa, enfermedades de
depósito (Gaucher, etc)
CIRROSIS
Clasificación clínica
clínica
Clasificación
-------------------------------------------------------------------------------------------------------- COMPENSADA
• Asintomática
• Buena función hepática (no datos de laboratorio de fallo hepático)
• No datos clínicos graves de hipertensión portal, aunque pueden
existir datos de laboratorio (trombopenia, aumento de gammaglobulina) y/o datos clínicos (esplenomegalia y circulación colateral)
- DESCOMPENSADA
- Deterioro progresivo de la función hepática:
- Descenso del índice de protrombina (< 70 %)
- Descenso de albúmina
- Incremento de bilirrubina
y/o
- Signos clínicos graves de hipertensión portal:
- Retención hidrosalina (ascitis/edemas)
- Encefalopatía
- Hemorragia (?)
- HEPATOCARCINOMA
Cirrosis COMPENSADA Clínica
• Asintomática o síntomas inespecíficos.
• Exploración física. Pueden detectarse o no:
–
–
–
–
–
Estigmas (hepáticos y/o alcohólicos)
Hepatomegalia consistente y nodular fina
Esplenomegalia
Circulación colateral abdominal
En la de etiología alcohólica, frecuente hipovirilización
(disminución de vello pubiano, pectoral, etc)
• Datos de laboratorio. Pueden ser totalmente normales o presentar:
– Citolisis (GPT-GOT aumentadas): depende de la actividad.
– Colestasis disociada: obligado en cirrosis biliares o colestásicas.
– Datos de hipertensión portal: trombopenia moderada y/o aumento
policlonal de gamma-globulinas.
– NORMALIDAD DE ALBÚMINA, COAGULACIÓN Y BILIRRUBINA.
• ECOGRAFÍA:
Puede mostrar hepatomegalia, hígado irregular, lobulado y datos de
hipertensión portal: aumento de calibre de la vena porta y/o ausencia
de cambios de éste con los movimientos respiratorios.
Hipertrofia lóbulos izquierdo y/o caudado.
Cirrosis DESCOMPENSADA
Clínica
• Datos de insuficiencia hepática crónica
(deterioro progresivo de la función hepática):
– Disminución de peso y desnutrición, sobretodo en la alcohólica.
– Ictericia
– Datos de laboratorio:
• Aumento de bilirrubina y/o
• Descenso de albúmina y/o
• Descenso del índice de protrombina (no corregible con vit.K
parenteral)
• Datos clínicos graves de hipertensión portal
• Propensión a infecciones
Cirrosis DESCOMPENSADA
Clínica (cont.)
• Datos clínicos graves de hipertensión portal
– Hemorragia digestiva (descompensación transitoria)
– Retención hidrosalina
•
•
•
•
Ascitis y/o edemas
Derrame pleural derecho (ascitis torácica)
Insuficiencia renal funcional (o síndrome hepato-renal)
Hiponatremia dilucional
– Encefalopatía hepática porto-sistémica
• Propensión a infecciones
– Urinarias, pulmonares, sepsis
– Peritonitis bacteriana espontánea (infección
espontánea del líquido ascítico)
MECANISMOS DE LA DESCOMPENSACIÓN
DE LA CIRROSIS
1. Deterioro progresivo de la función hepática
• Persistencia del agente etiológico (alcohol, virus,…)
• Isquemia (desproporción en crecimiento nódulos/vasos
sanguíneos)
• Capilarización o colagenización sinusoidal
• Aumento de espesor de las trabéculas hepáticas
(Estos dos últimos comprometen la nutrición e intercambio entre
sinusoide y hepatocito)
Capilarización
sinusoidal y
aumento de grosor
de las trabéculas
hepáticas
Normal
Cirrosis
Mecanismos de la descompensación de la cirrosis
2. Datos clínicos graves de hipertensión portal.
En general, la hipertensión portal en la cirrosis se genera por:
– Compresión de los vasos, fundamentalmente de las venas de
drenaje del lobulillo (centrolobulillares), por la fibrosis y por el
crecimiento de los nódulos (componente POSTSINUSOIDAL,
anatómico, prácticamente irreversible).
– Disminución de elasticidad sinusoidal por colagenización o
capilarización del espacio de Disse (componente SINUSOIDAL
parcialmente reversible).
– Existe un componente activo, funcional, o reversible por
contracción de miofibroblastos (que proceden de la
transformación de las células estrelladas o perisinusoidales).
Hipertensión portal: Clasificación
• Presinusoidal (presión sinusoidal normal)
– Prehepática o extrahepática:
• Trombosis portal
• Compresiones extrínsecas de vena porta (adenopatías,
tumores pancreáticos, hiperplasia nodular focal del hilio
hepático,…)
– Intrahepática (afectación difusa a nivel de espacios porta)
• Sarcoidosis
• Tumores hematológicos (linfomas)
• Fibrosis hepática. La forma congénita asociada a veces a dilatación
quística de la vía biliar intrahepática (enfermedad de Caroli), y otras
malformaciones quísticas (renales, etc.)
• Esquistosomiasis
• Idiopática (esclerosis hepatoportal)
CONSECUENCIAS:
– Hiperesplenismo (con o sin esplenomegalia)
– Circulación colateral (varices esofágicas, que pueden sangrar)
– NO suele dar ascitis ni encefalopatía.
Trombosis portal (aislada
/ esplenoportal)
• Etiología:
– Trombofilia (síndromes mieloproliferativos, factor V Leiden, mutaciones
del gen de la protrombina, ac. antifosfolípido, déficit de proteinas C o S,
etc).
–
–
–
–
Traumatismos abdominales
Infecciones abdominales (pileflebitis)
Enfermedades del páncreas (pancreatitis y tumores)
Cirrosis, sobretodo descompensada (a pesar del descenso del índice de
protrombina, compensado por déficit de plasmina, antitrombina III, etc)
– Hepatocarcinoma
• Clínica:
– La fase aguda, habitualmente asintomática.
– La tombosis de recanaliza y se transforma en cavernomatosis portal, que
puede comprimir la vía biliar: colangiopatía portal.
– Lo fundamental es aparición de hipertensión portal prehepática. Rara la ascitis.
Hipertensión portal: Clasificación
• Postsinusoidal (Presión sinusoidal aumentada)
– Intrahepática
• CIRROSIS
• Esclerosis centrolobulillar en la esteatohepatitis alcohólica
• Enfermedad venooclusiva hepática
– Extrahepática o posthepática
• Síndrome de Budd-Chiari
– Trombosis suprahepática: estados de hipercoagulabilidad
(estrógenos, factor V Leyden y otras, síndromes mieloprpoliferativos:
policitemia vera, hemoglobinuria paroxística nocturna, trombocitemia
esencial, etc)
– Compresiones de v. suprahepáticas (tumores hepáticos,
hipernefroma del riñón derecho)
– Membranas congénitas en cava inferior
• Insuficiencia cardíaca derecha
– Valvulopatías derechas (estenosis tricuspídea)
– Pericarditis constrictiva
Hipertensión portal
postsinusoidal
• CONSECUENCIAS:
– Hiperesplenismo (con o sin esplenomegalia).
– Circulación colateral (varices esofágicas).
– Retención hidrosalina (ascitis, edemas, etc).
– Encefalopatía (en caso de cirrosis, ya que
debe existir un grado mayor o menor de
deterioro de la función hepática).
Cateterismo de vena suprahepática.
Biopsia hepática transyugular y medición del gradiente de presión portal.
Cirrosis
3. Desarrollo de hepatocarcinoma
Puede aparecer en 5-10 % de los pacientes con cirrosis
al cabo de varios años de evolución, sobretodo en:
•
•
•
•
•
Virales (C y B)
Alcohol
Hemocromatosis
Déficit de alfa-1 antitripsina
Porfiria cutánea tarda
Estrategia de detección precoz:
En todo cirrótico, cada 6 meses se realizará control de:
– Ecografía
– Alfa-fetoproteina (muy poco sensible)
– Para completar estudio: TAC, RM, arteriografía, punciónbiopsia dirigida, en algunos casos…
Cirrosis
GRADUACIÓN CLÍNICA (Child-Pugh)
Tiene importancia para establecer:
–
–
–
Supervivencia (importancia pronóstica).
Riesgo quirúrgico-anestésico para cualquier intervención.
Indicación de resección hepática o de trasplante.
Se clasifican en Child-Pugh A, B o C, de menos a más,
según puntuación de 1 a 3 de los siguientes criterios:
1. Grado de ascitis
2. Grado de encefalopatía
3. Niveles de bilirrubina
4. Indice de protrombina
5. Niveles de albúmina
Actualmente se tiende a valorar también los niveles de
creatinina en la llamada puntuación MELD (Model for Endstage Liver Disease) y también el Na plasmático
Cirrosis. Hemorragia digestiva alta
• Varices esofago-gástricas
– Son comunicaciones porta-ázigos
– Su rotura se produce por aumento de tensión de la pared,
debido a incremento de la presión portal (intravariceal),
con hemorragia frecuentemente masiva (teoría actual de
la “explosión”, en contraposición con la teoría antigua
de la “erosión”).
• Ulcus duodenal:
duodenal más frecuente en cirróticos ( > histamina?)
• Gastropatía de la hipertensión portal (“estómago en
sandía”)
– Hiperemia de la mucosa gástrica y de otros tramos del tubo
digestivo
– Causa pérdidas de sangre, muchas veces ocultas: anemia
microcítica ferropénica del cirrótico.
– Se trata con propanolol (y Fe si precisa)
Cirrosis. Hemorragia digestiva alta. Tratamiento
• Varices:
– Profilaxis primaria: (del 1er sangrado) (en varices grandes o con
“signos rojos”)
• Propanolol (v. oral). Disminuye presión portal por:
– Vasoconstricción arteriolar esplácnica.
– Reducción del gasto cardíaco.
y/o
• Ligadura endoscópica de las varices grandes o con “signos
rojos”.
– Hemorragia varicosa:
• Restablecimiento de hemodinámica
• Ligadura endoscópica (o esclerosis endoscópica)
• Vasoconstrictores arteriolares esplácnicos:
– Somatostatina o análogos (octreótido) i.v.
– Análogos de la vasopresina (Terlipresina) i.v.
– Shunt intrahepático porto-sistémico transyugular (TIPS) (DTPI)
– Profilaxis de las recidivas:
– Propanolol (v. oral)
– Control endoscópico con ligadura si precisa.
Shunt intrahepático porto-sistémico transyugular (TIPS)
Derivación transyugular porto-sistémica intrahepática (DTPI)
CIRROSIS
ASCITIS
• Acumulación de líquido libre en la cavidad peritoneal, y en
la cirrosis es una consecuencia de la hipertensión portal
postsinusoidal (y sinusoidal) que induce retención de Na y
agua.
• Es un trasudado
- Concentración de proteinas < 2,5 gr/dl
- Gradiente de albúmina suero/ascitis > 1,1
• A veces se acompaña de hidrotórax (derecho) y
frecuentemente edemas (que muchas veces preceden a la
ascitis).
• Inicialmente es frecuente la aparición de hernia umbilical
CIRROSIS
ASCITIS
Diagnóstico diferencial:
Hipertensión portal postsinusoidal no cirrótica:
• Insuficiencia cardíaca (pericarditis constrictiva)
• Síndrome de Budd-Chiari
• Enfermedad veno-oclusiva hepática
(En estos casos las proteinas en líquido ascítico
suele ser superiores)
Ascitis inflamatoria (exudado) (peritonitis TB,
pancreatitis, etc)
Ascitis tumoral (exudado)
Quistes de ovario gigantes (matidez central,
timpanismo en flancos)
CIRROSIS
Fisiopatología
ASCITIS
Teoría linfática
CIRROSIS ASCITIS. Teoría de la vasodilatación
--------------------------------------------------------------------------------------------------AUMENTO DE LA PRESIÓN SINUSOIDAL
NOx, etc(?)
VASODILATACION ESPLÁCNICA y sistémica (hipovolemia efectiva)
Liberación de sustancias presoras
S.N.Simpático (nAd)
Endotelina
Renina---Angiotensina
VASOCONSTRICCIÓN RENAL
Filtrado Glomerular
Resorción proximal de Na
Urea
Creatinina
ALDOSTERONA
Idem distal de Na
Tienden a mantener la situación hemodinámica,
pero persiste la vasodilatación esplácnica
SIND.HEPATO-RENAL
Liberación de ADH
HIPONATREMIA
CIRROSIS
•
•
•
ASCITIS Tratamiento
Reposo relativo (el decúbito aumenta la diuresis)
Dieta hiposódica (a veces suficiente, si natriuresis aceptable)
DIURÉTICOS
– ESPIROLACTONA (100 - 400 mg)
– Furosemida (40-160 mg)
– Vigilar: peso, diuresis.
– Vigilar complicaciones del tratamiento diurético:
• Insuficiencia renal funcional (por deplección de volumen)
(niveles de urea, creatinina)
• Hiponatremia dilucional
• Encefalopatía
• Alteraciones del potasio (hiper o hipopotasemia)
– Análisis de líquido ascítico (proteinas y datos de infección)
CIRROSIS
ASCITIS REFRACTARIA
• No respuesta a dosis máxima de
diuréticos, una vez comprobado el
cumplimiento de la dieta hiposódica.
• No tolerancia a diuréticos por aparecer
complicaciones (insuficiencia renal
funcional, hiponatremia y/o encefalopatía)
CIRROSIS
ASCITIS REFRACTARIA
TRATAMIENTO
• Paracentesis evacuadora total o subtotal.
+
Expansor del plasma (seroalbúmina, dextrano, etc)
(Evitar deplección de volumen que empeora estado hemodinámico)
• (La pacacentesis evacuadora + expansor está también indicada
en la ascitis tensa, aunque no sea refractaria, ya que ocasiona
distención abdominal y/o dificultad respiratoria)
• Shunt peritoneo-venoso de Le Veen (riesgo de CID o de sepsis)
• Derivación o Shunt transyugular porto-sistémico
intrahepático (DTPI o TIPS)
• Mantenimiento:
– Restricción de sal y espirolactona a dosis bajas (100-200
mg)
Cirrosis. Ascitis.
Insuficiencia renal
funcional o síndrome hepato-renal
• Aumento de urea y creatinina en suero por vasoconstricción renal
extrema con disminución intensa del filtrado glomerular.
• Disminución de síntesis local de prostaglandinas renales
vasodilatadores (PGI2, etc), que, en condiciones normales
compensarían la vasoconstricción y mantendrían el flujo
sanguíneo y el filtrado glomerular.
• Oliguria (en general < 500 ml/24 h), que no se corrige con infusión
parenteral de suero salino.
• Hiponatremia (dilucional, por liberación de ADH).
• Na urinario extremadamente bajo (10 mEq/día o menos)
• Ausencia de proteinuria y normalidad en el sedimento urinario.
Cirrosis. Ascitis.
Insuficiencia renal
funcional o síndrome hepato-renal
• Tipos:
– Tipo I:
• Rápidamente progresivo, y elevada mortalidad.
• Mala función hepática
• Cursa con gasto cardíaco bajo
– Tipo II:
• Crónico (aunque empeora el pronóstico).
• Función hepática mejor conservada que en el
tipo I y gasto cardíaco normal.
Cirrosis. Ascitis.
Insuficiencia renal
funcional o síndrome hepato-renal
• Tratamiento:
– Buscar y corregir desencadenantes: suspender
diuréticos, reponer volemia, tratar infecciones.
– Si no se detectan desencadenantes, peor
pronóstico:
• Seroalbúmina i.v + vasoconstrictores esplácnicos
(análogos de la vasopresina: terlipresina)
• TIPS o DTPI (derivación porto-sistémica
intrahepática)
• TOH (trasplante hepático) (Valorar MELD)
Cirrosis
Hiponatremia dilucional
• Niveles de Na < 135 mEq/l (significativo < 130 mEq/l) por retención
de agua libre debido a la liberación de vasopresina o ADH.
• Frecuentemente acompaña al síndrome hepato-renal en el paciente
cirrótico con ascitis y/o edemas.
• Puede desencadenarse por empleo de diuréticos.
• Puede ocasionar encefalopatía hiponatrémica y favorecer el edema
cerebral y agravar una encefalopatía hepática (por amonio) preexistente.
• Hay que excluir un déficit real de Na.
• TRATAMIENTO:
– Restricción ingesta de líquidos a 1.000 cc/día (además del Na).
– En ensayo fármacos “acuaréticos” (inhibidores de los receptores
V2 de la ADH, localizados en tubos colectores).
Cirrosis. Ascitis.
Peritonitis bacteriana espontánea (PBE)
• Infección del líquido ascítico en ausencia de foco infeccioso
abdominal, por “traslocación bacteriana” a los ganglios linfáticos
mesentéricos de gérmenes (en general Gram - ) de procedencia
intestinal, que luego pasan a sangre y alcanzan el peritoneo.
• Más raro por vía directamente hematógena (Str. pneumoniae).
• Elevada mortalidad.
• Características:
• Monobacteriana en general (diferencia con las secundarias).
• Clínica:
– Indetectable.
– Fiebre, dolor abdominal discreto.
– Deterioro del estado general (a veces desencadena
síndrome hepato-renal y/o encefalopatía hepática)
Cirrosis. Ascitis.
Peritonitis bacteriana espontánea (PBE)
Otros focos (vías respiratorias, etc)
Bacterias intestinales
Ganglios linfáticos
mesentéricos
Vía hematógena
Peritoneo
(PBE)
Respuesta inflamatoria sistémica
(citocinas proinflamatorias)
Alteraciones hemodinámicas
Sd. Hepato-renal
Cirrosis. Ascitis.
Peritonitis bacteriana espontánea (PBE)
• Características del líquido ascítico:
– Proteinas bajas (< 1 gr/dl): indica bajo poder
bactericida (opsonizante) del líquido ascítico
(complemento, fibronectina, etc).
– Leucocitos: > 250 neutrófilos / mm3:
ASCITIS NEUTROCÍTICA.
– Glucosa normal (baja en las peritonitis secundarias)
– LDH normal (alta en las peritonitis secundarias)
– Cultivo positivo para gérmenes en general Gram (E. coli, el más frecuente). Muy raro por anaerobios.
Cirrosis. Ascitis.
Peritonitis bacteriana espontánea (PBE)
• Diagnóstico: en todo paciente cirrótico con ascitis
(primer episodio o sucesivos), es obligada la
parecentesis exploradora para análisis del líquido
ascítico:
– Proteinas < 1 gr/dl.
– Neutrófilos aumentados.
– No esperar a cultivo (que puede ser falsamente negativo) y
tratar.
• Tratamiento:
– Cefotaxima i.v. (1 gr/6 h, 5 días) (o Amoxicilina-clavulánico)
+ Expansor de volumen (seroalbúmina) para evitar la
aparición de insuficiencia renal funcional o síndrome
hepato-renal
– Profilaxis de recidivas: Norfloxacina o similar (quinolonas)
v.o. (y siempre tras hemorragia digestiva, aun sin previa
PBE)
Cirrosis Síndrome hepato-pulmonar
• Hipoxemia como consecuencia de disminución de la
oxigenación de la sangre a nivel alveolar por:
– Vasodilatación arteriolar y capilar pulmonar que dificulta la
difusión alveolo-capilar de O2.
– Apertura de comunicaciones arterio-venosas pulmonares.
Todo ello sucede sobretodo en las bases pulmonares, y
aumenta en bipedestación por acción de la gravedad:
• Platipnea y ortodeoxia (disnea y desaturación
respectivamente al adoptar la bipedestación)
DIAGNÓSTICO:
– pO2. basal < 80 mmHg
– Ecocardiograma con administración i.v. de microburbujas
(aparecen rápidamente en cavidades cardíacas izquierdas)
CIRROSIS
Encefalopatía hepática porto-sistémica
• Conjunto de manifestaciones neuro-psíquicas en
pacientes cirróticos secundarias a la llegada al SNC de
productos nitrogenados (especialmente NH3), de
procedencia sobretodo intestinal que no son
detoxificados en el hígado por:
– Colaterales porto-sistémicas (hipertensión portal).
– Mayor o menor grado de insuficiencia hepática.
• Existe además hipersensibilidad del SNC a sustancias
psicotropas (benzodiacepinas, barbitúricos, opiáceos,
etc), que deprimen de forma exagerada la función
neuronal.
– Los receptores GABA (inhibidores) están íntimamente
relacionados con los benzodiacepínicos.
CIRROSIS
Encefalopatía hepática porto-sistémica
• Origen del NH3 en situaciones fisiológicas:
– Luz del colon (acción de las bacterias sobre
las proteinas no absorbidas)
– Mucosa del intestino delgado (glutaminasa)
– Túbulos renales (glutaminasa: función
amoniopoyética para eliminar H+)
– General (Hipercatabolismo proteico:
desaminación de aminoácidos)
CIRROSIS E. H. porto-sistémica: Graduación (Trey)
• Grado 0: mínima o subclínica
• Grado I:
• EEG normal
• EEG casi siempre normal
– Alteración discreta del
comportamiento.
– Idem ritmo sueño/vigilia
– Fetor hepático a veces
• Grado II:
– Alteraciones mayores del
comportamiento. Fetor.
– Disartria,
Disartria lenguaje lento.
– Apraxia constructiva
– Alteraciones de la escritura
– Asterixis (temblor aleteante)
• EEG:
– Ondas más anchas
(frecuencia más baja) y
más altas (hipervoltadas)
– Complejos trifásicos
• Grado III:
–
–
–
Estupor.
Estupor Fetor. Asterixis.
Lenguaje ininteligible
Alteraciones neurológicas
piramidales (Babinski),
extrapiramidales, etc
• Grado IV: COMA
• EEG:
– Cada vez más alterado
(ondas cada vez más
anchas y más altas)
…………………………………
…………………………………
CIRROSIS Encefalopatía hepática porto-sistémica.
Factores precipitantes o desencadenantes
• Aumento de producción de amonio:
– Intestinal:
•
•
•
•
Dietas hiperproteicas
Estreñimiento
Hemorragia digestiva
Insuficiencia renal (uso de diuréticos): urea
amonio (ureasas bacterianas)
– Renal (amoniopoyesis)
• Hipopotasemia (diuréticos de asa)
• Alcalosis (que además favorece la difusión de NH3 a nivel de la barrera
hematoencefálica): NH3 + H+
NH4+
– General: Infecciones (hipercatabolismo proteico)
• Sedantes (hipersensibilidad receptores GABA-benzodiacepinas)
• Deterioro de la función hepática:
•
•
•
•
•
Citolisis
Colestasis
Isquemia, hipovolemia
Congestión
TIPS (DTPI)
CIRROSIS
Encefalopatía hepática porto-sistémica
• Pruebas de detección precoz
(encefalopatía mínima, subclínica o de
grado 0):
(Se utilizan sobretodo en ensayos clínicos de
fármacos o a nivel experimental).
– Potenciales evocados (más empleados los
visuales).
– Test psicométricos (p. ej. test de conexión
numérica o de Reitan)
CIRROSIS
Encefalopatía hepática porto-sistémica
Diagnóstico diferencial
• Encefalopatías del enfermo alcohólico:
– Encefalopatía de Wernicke (deficit de tiamina): (oftalmoplejia,
nistagmus,…)
– Delirium tremens: alucinaciones (zoopsias o similares, temblor
de oscilaciones rápidas y rìtmicas,…)
– Hematoma intracraneal: (realizar TAC craneal)
• Encefalopatías metabólicas:
–
–
–
–
–
Hipoglucemia
Coma diabético
Coma barbitúrico (asterixis)
Coma urémico (asterixis)
Hipercapnia (asterixis)
• Accidentes cerebrovasculares
• Infecciones del SNC (meningoencefalitis)
CIRROSIS
Encefalopatía hepática porto-sistémica
TRATAMIENTO
• Investigar y retirar desencadenantes:
diuréticos, sedantes…
• Dieta: pobre en proteínas (dudoso). En todo caso
enseguida llegar por encima del mínimo proteico
(> 1 gr/Kg)
– Las dietas lacto-vegetarianas generan menos NH3
– ¿A.A. ramificados? (disminuidos en suero, en relación con los
aromáticos, generando neurotransmisores falsos).(?).
• Limpieza intestinal: Enemas (sobretodo si el
desencadenante es una hemorragia digestiva)
CIRROSIS Encefalopatía hepática porto-sistémica
TRATAMIENTO (cont.)
• DISACÁRIDOS NO ABSORBIBLES (LACTULOSA,
LACTITOL):
– Laxantes osmóticos (limpieza intestinal: se utilizan
v.o. y/o en los enemas)
– Acidifican la luz del colon (ciego y colon ascendente)
por generar ácidos orgánicos al ser atacados por la
flora del colon, evitando la absorción de NH3:
NH3 + H+
NH4+ (no difusible)
• Antibióticos vía oral (frenan la flora productora de NH3):
neomicina, paromomicina,…(pueden combinarse con
disacáridos no absorbibles)
• Inhibidores de receptores benzodiazepínicos:
FLUMACENILO (casos resistentes o desencadenados
por benzodiazepinas)
CIRROSIS Encefalopatía hepática porto-sistémica
TRATAMIENTO (cont.)
• Control de respuesta:
– 1.- Clínica:
• Nivel de conciencia
• Asterixis
• (Apraxia constructiva) (estrella de 5 puntas, caracol, etc)
– 2.- EEG: valorar frecuencia (anchura) y voltaje
(altura) de las ondas.
– 3.- Niveles de amonio en sangre venosa
(1 + 2 + 3 = Índice de encefalopatía)
Test psicométricos (conexión numérica, etc): a nivel experimental.
Cirrosis
Precauciones con el uso de fármacos
• En enfermos hepáticos (especialmente en cirróticos) es
preciso cuidar el manejo de fármacos, aunque pueden
utilizarse siempre que se precisen, vigilando la función
hepática, renal y la situación clínica. Ejemplos:
• AINEs
(LAMG)
Hemorragia digestiva
• SEDANTES (BZD)
• DIURÉTICOS
(inhibición PG vasodilatadores renales)
Ins. renal funcional (s. hepato-renal)
Encefalopatía
Ins. renal funcional (s. hepato-renal)
VÍAS BILIARES
COMPOSICIÓN DE LA BILIS
– Agua, electrolitos
– Lípidos:
• Sales biliares:80 %
• Fosfolípidos (sobre todo
lecitina): 16 %
• Colesterol no esterificado: 4 %
– Bilirrubina conjugada
– Cobre
– Proteinas (inmunoglobulinas,
apoproteinas, albúmina, derivados
de hormonas)
– Moco
– Fármacos o sus metabolitos.
SECRECIÓN BILIAR
Transporte activo a nivel:
– Hepatocelular (canalicular):
• Dependiente de la secreción
de sales biliares (BSEP)
• Independiente de sales biliares
(otros aniones orgánicos):
– Bilirrubina conjugada: MRP2
– Fosfolípidos: MDR3
– Colesterol (ABCG5/G8)
• Mantenimiento de la
composición lipídica de la
membrana canalicular: FIC1
(ATP8B1)
– Colangiocelular (ductal):
• Na+ y CO3H- (mediado por
AMPc y estimulado por
secretina)
(intercambiador Cl-/ CO3H-)
Colestasis
hereditarias
Mutaciones de
7α-hidroxilasa
Circulación
enterohepática
Síntesis
“de novo” (SB)
_
FIC1
1. 7α-hidroxilasa
2. BSEP
BSEP
Transportadores
sinusoidales
3. MDR3
4. FIC1
+
FXR
MDR3
ABCG5/G8
MRP2
FXR: receptor nuclear de farnesoides
Canalículo
biliar
Sind. Dubin-Johnson
BSEP: bile salt exporting pump
MDR3 (multidrug resistant): transporte de fosfolípidos
MRP2 (multidrug resistant protein): idem de bilirrubina
ABCG5/G(: transporte de colesterol
LITIASIS BILIAR (COLELITIASIS)
• Concepto:
Formación de cálculos por cristalización o agregación de
componentes normales o anormales de la bilis.
• Epidemiología:
– Países occidentales
• Mujeres > 40 a.: 20 % (40 % en edades > 65 a.)
• Varones > 40 a: 8 %
– Tipos de cálculos:
• Mixtos y de colesterol (80 %) (contienen > 50 % colesterol en
forma de monohidrato)
• Pigmentarios (20 %) (contienen bilirrubinato cálcico y mucina y < 20
% de colesterol monohidrato)
– Negros: bilirrubina conjugada (hemolisis crónica, cirrosis hepática)
– Pardos: bilirubina no conjugada (infecciones bacterianas: betaglucuronidasa)
• Barro biliar: material mucoso con cristales de colesterol y
bilirrubinato cálcico (hay sobresaturación en la bilis de cualquiera
de ellos): se considera predecesora de la lformación de cálculos.
Litiasis biliar de colesterol (y mixta)
Patogenia
1.- Aumento de secreción de colesterol:
– Aumento de actividad de HMG-CoA reductasa (las
dietas ricas en colesterol aumentan la secreción de colesterol
biliar sólo en sujetos con aumento de la actividad de este
enzima)
– Factores genéticos (Norte de Europa y otros grupos étnicos,
agregación en familiares de primer grado, etc)
–
–
–
–
–
–
Obesidad
Dietas hipercalóricas
Adelgazamiento brusco (movilización del colesterol tisular)
Estrógenos (también disminuyen la secreción de s. biliares)
Embarazo (3er. trimestre)
Fármacos (clofibrato)
Litiasis biliar de colesterol (y mixta)
Patogenia (cont.)
2.- Descenso de secreción de sales biliares:
– Malabsorción de sales biliares
(enfermedad o resección del íleon terminal)
– Estrógenos (también aumentan la secreción de colesterol)
– Mutación del gen de 7α-hidroxilasa
3.- Descenso de secreción de fosfolípidos:
– Mutaciones del gen de MDR3 (litiasis vesicular y en los conductos
biliares, incluso intrahepáticos)
4.- Hipomotilidad de la vesícula biliar (ello es necesario para dar tiempo que
permita el crecimiento de los cristales de colesterol monohidrato, y es un
mecanismo frecuente de la aparición de barro biliar)
–
–
–
–
Nutrición parenteral total
Embarazo
Anticonceptivos orales
Cirugía
Patogenia de la litogénesis biliar de colesterol
(a nivel intracelular)
HMG-CoA-Reductasa
7α-hidroxilasa
MDR3
Colesterol
Sales biliares
Fosfolípidos
Sobresaturación de colesterol
Glucoproteinas
de la mucina
favorecen NUCLEACIÓN
(formación de
microcristales de
colesterol)
inhiben
Apolipoproteinas
biliares
Aposición de cristales (MICROCÁLCULOS o MICROLITIASIS)
CÁLCULO BILIAR DE COLESTEROL
Litiasis biliar
Clínica
• Asintomática (descubrimiento casual porecografía)
(sólo 1-2 % al año y 18 % a los 15 años desarrollarán síntomas)
• Sintomática: cuando el cálculo emigra, obstruye o produce inflamación.
– Dispepsia biliar (intolerancia a comidas grasas) (???)
– CÓLICO BILIAR:
• Dolor en general súbito en epigastrio, hipocondrio dcho, en geneal
irradiado a escápula derecha o región interescapular
• Se desencadena muchas veces por comida grasa (o normal),
frecuentemente después de varias horas de ayuno.
• Con frecuencia nocturno, a las pocas horas de acostarse.
• Contínuo, no intermitente (no cólico)
• Duración 30 min - hasta 5 horas (si > pensar en colecistitis)
• Náuseas y vómitos, que no alivian el dolor
• Si fiebre, escalofríos o elevación de bilirrubina y enzimas séricas,
pensar en complicación (colecistitis, colangitis, pancreatitis)
Litiasis biliar
Clínica
CÓLICO BILIAR:
– Se produce por migración de un cálculo:
• SIMPLE: se elimina el cálculo al intestino
• COMPLICADO (obstrucción y/o inflamación e infección):
– Obstrucción de cístico: hidropesía (hidrops) vesicular o
mucocele vesicular, colecistitis aguda.
– Perforación de vesícula: peritonitis biliar
– Obstrucción de colédoco: ictericia obstructiva, colangitis.
– Pancreatitis aguda litiásica (por repercusión en el
conducto de Wirsung por obstrucción o simplemente por
la disfunción del esfínter de Oddi que provoca la migración
del cálculo)
– Ileo biliar (a nivel de ileon terminal), por fístulo colecistoentérica, con paso de un cálculo grande.
Litiasis biliar
Diagnóstico
• Ecografía
–
–
–
–
Detecta cálculos en vesícula desde 2 mm
Ha desplazado a la colecistografía oral
De elección para la litiasis en vesícula
Detecta también barro biliar (no deja sombra acústica)
• Rx. simple de abdomen
–
–
–
–
Cálculos radioopacos
Vesícula en porcelana
Bilis cálcica
Ileo biliar (aerobilia)
• Técnicas isotópicas (gamma-grafía) con ácidos imino-diacéticos
marcados con Tc99, que se excretan rápidamente por las vías biliares
Cálculo en vesícula
Sombra acústica posterior
COLEDOCOLITIASIS
COLEDOCOLITIASIS MÚLTIPLE
Litiasis biliar
Tratamiento
• Cólico biliar: tratamiento sintomático:
– Analgésicos (AINEs) y espasmolíticos (buscapina).
– En caso de necesitar opiáceos, meperidina (que no
aumenta el tono del esfínter de Oddi)
• Tratamiento definitivo:
– Colecistectomía laparoscópica
• Sólo en casos sintomáticos (cólico biliar)
– Tratamiento no quirúrgico:
• A. ursodesoxicólico (AUDC) en cálculos no calcificados
menores de 10 mm, con vesícula funcionante. Muy poco
usado actualmente. Sólo 50 % de respuesta, y frecuentes
recidivas.
Colecistitis aguda
Concepto: inflamación aguda de la vesícula biliar
• Isquemia por distensión mecánica.
• Inflamación química por los componentes de la bilis (SB, etc)
• Infección bacteriana: E.coli, Klebsiella, Streptococcus y
anaerobios (Clostridium y Bacteroides)
– 90 %: secundarias a colelitiasis
– 10 %: alitiásicas: más graves (complicaciones: perforación y
gangrena de la vesícula, con mortalidad del 10-50 %)
Puede colaborar vaciamiento lento de la vesícula.
•
•
•
•
•
•
Traumatismos, quemaduras graves
Postoperatorio de cirugía mayor (no necesariamente abdominal)
Nutrición parenteral total prolongada, ayuno prolongado
Diabetes
Enfermedades sistémicas (vasculitis, conectivopatías)
Algunas infecciones (salmonella, leptospira, etc)
Colecistitis aguda: Clínica
• Similar a cólico biliar, con duración prolongada > 5-6
horas.
• Febrícula o fiebre (hasta 38º), frecuentemente con escalofríos
• Si fiebre > 38º: sospechar complicaciones supurativas (empiema
vesicular o absceso perivesicular, con riesgo de sepsis)
• Típicamente NO ictericia o muy discreta (salvo en caso de
compresión extrínseca de colédoco por cálculo grande
impactado en el cístico: síndrome de Mirizzi)
• Exploración física:
– Palpación dolorosa en hipocondrio derecho, con signo de
Murphy y frecuente dolor de rebote (Blumberg), y a veces se
palpa vesícula distendida dolorosa.
– Ileo en mayor o menor grado
Colecistitis aguda: Complicaciones
• Empiema vesicular: infección persistente de la bilis
vesicular con supuración. Riesgo de:
– Sepsis
– Perforación (peritonitis biliar)
– Colecistitis enfisematosa o gangrenosa (en diabéticos, sobre
todo): presencia de gas en la vesícula, producido por bacterias.
• Fistulización a tubo digestivo (a veces asintomática,
pero si pasa un cálculo grande al duodeno, suele
detenerse en válvula ileocecal: íleo biliar)
Colecistitis aguda: Diagnóstico
• Clínica (cólico biliar prolongado + fiebre + Murphy)
• Laboratorio
– Leucocitosis neutrófila
– Suele haber ligeras alteraciones de las pruebas bioquímicas de
hígado (bilirrubina, enzimas)
– Reactantes de fase aguda (PCR).
• ECOGRAFÍA: alto rendimiento diagnóstico
–
–
–
–
Vesícula distendida, con pared engrosada.
Casi siempre visualización de cálculos
Líquido perivesicular
Dolor en la zona de la vesícula al presionar con el transductor
Colecistitis aguda: Tratamiento
• Hospitalización: dieta absoluta y fluidoterapia i.v.
• Analgesia (como en el cólico biliar simple: AINEs,
meperidina, si procede). Procurar evitar espasmolíticos
por la tendencia al íleo.
• Antibióticos (i.v)
– Cefalosporinas o quinolonas
– Ureidopenicilinas: piperacilina-tazobactam (si grave o
en paciente previamente tratado con los otros atb.)
– Carbapenémicos: imipenem, meropenem (reservar
para casos más graves)
– Asociar Metronidazol (anaerobios)
• CIRUGÍA (si riesgo quirúrgico elevado: colecistostomía)
Colecistitis crónica
• Inflamación crónica de la vesícula biliar con pared fibrosa y rígida
(no distensible)
• Casi siempre asociada a litiasis, con la consiguiente irritación
mecánica de la mucosa.
• Consecuencia de episodios repetidos de colecistitis más o menos
aguda (la bilis está infectada en un 25 % de los casos)
• Puede ser asintomática muchos años u ocasionar colecistitis aguda
y/o sus complicaciones.
• Puede depositarse calcio en las paredes ocasionando la vesícula
en porcelana: riesgo elevado de cáncer de vesícula biliar (indicada
la colecistectomía)
Coledocolitiasis
• Emigración de cálculo desde la vesícula al colédoco.
• Puede también formarse “in situ” , en general cálculos pigmentarios
(coledocolitiasis primaria):
– Enfermedades parasitarias,
– Colangitis de repetición,
– Alteraciones congénitas (p.ej., enfermedad de Caroli)
• CLÍNICA
– Habitualmente cuadro de cólico biliar (excepto en la primaria)
– Seguido de ictericia colestática extrahepática (u obstructiva),
fluctuante en general, con signo de Courvoisier-Terrier negativo
(vesícula habitualmente con colecistitis crónica), y fiebre y
escalofríos si se complica de infección (colangitis): tríada de
Charcot: fiebre - dolor en hipocondrio derecho - ictericia.
Coledocolitiasis
• Diagnóstico
– Cólico biliar con bilirrubina elevada > 5 mg/dl.
– GOT-GPT elevadas (muchas veces > x 10) de forma transitoria
– Ecografía: vía biliar habitualmente dilatada (a veces difícil ver los
cálculos en colédoco)
– ColangioRNM
– Ecoendoscopia
– Diagnóstico diferencial con las obstrucciones coledocianas
neoplásicas.
• Tratamiento
– CPRE con esfinterotomía endoscópica y extracción de cálculos
(sin demora si hay colangitis)
– Posteriormente y de forma programada, colecistectomía
laparoscópica.
Colangitis bacteriana
• Se debe a éstasis biliar en colédoco por obstrucción o estenosis, lo
más frecuente por litiasis.
• Mismos gérmenes que colecistitis aguda.
• Puede evolucionar, si se repiten los episodios y persiste la
obstrucción, a una colangitis esclerosante secundaria y cirrosis
biliar secundaria.
• Diagnóstico: tríada de Charcot (fiebre-dolor-ictericia), a veces
con signos de shock séptico (hipotensión y alteraciones mentales).
• Tratamiento: urgente, sobretodo si datos de shock.
– Idem que colecistitis aguda (fluidoterapia y antibióticos), pero
con mayor control de la posible evolución a shock séptico.
– CPRE y esfinterotomía y drenaje de la vía bilia.
– Si no se eliminan todos los cálculos, cirugía.
Otras colecistopatías
• Causantes de síntomas similares al cólico biliar
– Estenosis papilar (inflamación o hiperplasia) de la ampolla de
Vater.
– Disquinesias biliares.
– Espasmo o disfunciones del esfínter de Oddi.
• Colecistosis hiperplásicas:
– Adenomiomatosis (proliferación benigna de mucosa y muscular)
– Colesterolosis: depósito de ésteres de colesterol en la pared, en
un 50 % de los casos asociada a colelitiasis.
• Difusa (vesicula en fresa)
• Localizada: pólipos de colesterol
– Pólipos vesiculares: vigilancia ecográfica.