terapia osea en cancer de prostata resistente a la castracion

“TERAPIA OSEA EN
CANCER DE PROSTATA
RESISTENTE A LA
CASTRACION”
ABRIL RIVERA JUAN ANDRES
SEDE: HOSPITAL MILSTEIN
HOSPITAL COSME ARGERICH
Tutor Dr. Pablo Contreras
Junio 2015
Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
INTRODUCCIÓN
El carcinoma de próstata (CaP) es uno de los problemas de salud pública
mundial que más profundamente afectan a la población masculina en la edad
adulta (> 40 años). La capacidad de esta neoplasia para diseminarse y generar
afectación de la calidad de vida e inclusive situaciones invalidantes está en íntima
relación con el desarrollo de metástasis óseas proximales y distales.
La deprivación androgénica continúa siendo en la actualidad el principal
tratamiento de los pacientes con enfermedad metastásica. Aunque esta maniobra
hormonal conduce a una mejoría y control de la enfermedad en el 80% de los
pacientes, prácticamente
todos
los
pacientes terminarán alcanzando una
situación de hormono resistencia, con progresión de la enfermedad, a lo que se
denomina cáncer de próstata resistente a la castración (CaPRC)
En el contexto clínico del CaPRC, de deja en manifiesto una progresión
bioquímica y radiológica. Las metástasis y el resto de efectos deletéreos sobre el
hueso del CaP, generan resorción, osteoporosis, dolor, fracturas provocadas por
procesos osteolíticos y osteoblásticos), y caben en el concepto del daño óseo
producido por cáncer, considerándose como “eventos relacionados con el
esqueleto”
(ERE), de los cuales la fractura patológica, la necesidad de
radioterapia o cirugía dirigida, y la compresión medular son los eventos
considerados a la hora de protocolos y estudios.
Los varones con CaP suelen presentar un daño mixto provocado por
osteoclastos y osteoblastos, que combina la destrucción de tejido óseo debida a
osteoclastos, con la formación de tejido óseo de mala calidad, por parte de los
osteoblastos. Este proceso mixto de daño óseo impacta sustancialmente su
calidad de vida, y su atención requiere, en muchas ocasiones, de mayores
recursos que los requeridos por el tratamiento oncológico específico, ya que los
problemas óseos generan discapacidad y dolor en niveles significativos, mismos
que requieren atención por medio de estudios de imagen, radioterapia, cirugía,
administración de analgesia, etc.
2
Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
Los investigadores sugieren que las fracturas en pacientes con CaP son un
factor predictivo adverso e independiente para la sobrevida. Esto demuestra cuán
importante es atender oportuna y adecuadamente el proceso del daño esquelético
asociado a este tumor. La enfermedad ósea debe y afortunadamente puede
revertirse, o controlarse, con el uso de fármacos y protocolos eficaces, que están
siendo cada vez más y mejores dentro de las posibilidades terapéuticas.
3
Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
GENERALIDADES
El cáncer de próstata metastásico resulta aún una enfermedad incurable
mediante los procedimientos terapéuticos actuales, y representa la segunda
causa de muerte por cáncer en EEUU.1 En Argentina, en el año 2012 el cáncer de
próstata representó el cáncer con mayor incidencia en hombres y la quinta causa
de mortalidad por cáncer según estadísticas del Instituto Nacional del Cáncer
dependiente del Ministerio de Salud de la Nación. 2
La primera línea de tratamiento en la actualidad para los pacientes con
enfermedad metastásica es la deprivación androgénica. En la mayoría se
presenta una respuesta favorable inicial pero en la historia natural de la
enfermedad
la presencia de resistencia a las maniobras hormonales es un
hecho.
El cáncer de próstata es un tumor cuyo crecimiento es altamente
dependiente de andrógenos. Esta dependencia es conocida hace más de 70 años
cuando Huggins y Hodges observaron regresión de las metástasis en individuos
con cáncer de próstata que fueron sometidos a castración o tratamiento con
suministro de estrógenos.
3
A pesar de la mejoría clínica obtenida con terapia de deprivación
androgénica en cáncer de próstata avanzado, la supresión androgénica no resulta
curativa y todos los hombres desarrollaran eventualmente progresión de la
enfermedad a pesar de mantener niveles séricos de castración de testosterona
(inferior a 50 ng/ml). Inicialmente se utilizó el término cáncer de próstata
andrógeno independiente u hormono independiente como descripción de una
progresión que ocurría por vías independientes a la señalización de andrógeno.
Sin embargo, a la luz de trabajos recientes, se demostró que el receptor de
andrógenos (RA) es transcripcionalmente activo en el CaP independiente de
andrógenos y puede incrementar la proliferación celular aún con niveles
circulantes bajos de andrógenos como los reportados en hombres castrados. Por
lo tanto ha ido variando la denominación hacia cáncer de próstata resistente a la
castración (CaPRC) u hormono resistente para definir un estadio clínico, más que
biológico. El termino CaPRC se utiliza para definir una situación clínica en la cual
4
Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
se observa progresión bioquímica o clínico radiológica de la enfermedad en
aquellos
pacientes
bajo
tratamiento hormonal y con niveles séricos de
testosterona en un rango de castración.
5
Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
6
ENFERMEDAD CLINICA
Un completo espectro del proceso de enfermedad cáncer de próstata
desde el diagnóstico hasta la muerte fue propuesto por Scher y Heller en el 2000
como una serie de estados clínicos
4
Los pacientes se clasifican en función de la extensión de la enfermedad, el
estado hormonal, y la ausencia o presencia de metástasis en los estudios por
imágenes. Cada estado representa un hito clínicamente significativo en el
continuo de la enfermedad, reconocido fácilmente por los pacientes y los
médicos, para lo cual los objetivos terapéuticos difieren. En la clínica, los
pacientes pueden pasar de un estado a otro, pero no puede moverse hacia atrás.
De ello se desprende que el mantenimiento de un paciente en un estado con
enfermedad persistente, pero sin síntomas y sin progresión, tales como el estado
de un aumento del PSA sin evidencia de enfermedad metastásica, puede ser
equivalente a curar. (ver figura 1)
Muerte por
otras causas
Muerte por
enfermedad
FIGURA 1. Modelo de progresión del cáncer de próstata por estados clínicos. Flechas de líneas
discontinuas indican las vías de un estado clínico a una mortalidad no relacionada con el cáncer
prostático; flechas de líneas continuas indican las vías de un estado clínico a una mortalidad
relacionada con el cáncer de próstata.
4
Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
La deprivación de andrógenos, ya sea quirúrgica o médicamente, al
producir un estado de castración, es el tratamiento estándar de primera línea en
el cáncer de próstata avanzado, esto inicia una respuesta apoptótica en una
proporción de células dentro de la masa tumoral que es seguido por una
disminución del PSA; una mejora en los síntomas relacionados con la
enfermedad, si están presentes; y la reducción del tumor. Cabe destacar que este
enfoque no agota totalmente los andrógenos dentro del propio tumor, ni afecta a
la síntesis de andrógenos suprarrenales. Lo que sigue es un período de
estabilidad durante el cual el tumor no prolifera y los niveles de PSA no cambian.
Por desgracia, después de un período variable de tiempo, se produce la
reactivación del RA, los niveles de PSA aumentan, y la proliferación tumoral se
reanuda.
Varios términos diferentes se han utilizado para describir el cáncer de
próstata (CaP) que reincide después de la terapia de ablación hormonal inicial,
incluyendo
el CaP
hormono-refractario, cáncer andrógeno-independiente y
cánceres hormona independiente. En los últimos años, el término cáncer de
próstata resistente a la castración (CaPRC) se ha vuelto más frecuente que CaP
hormono
refractaria
o
CaP
andrógenos
independiente.
Esto
se
basa
principalmente en los hallazgos recientes que sugieren que el avance del CaP no
es refractario uniformemente a una mayor manipulación hormonal y que los
andrógenos y la progresión de la enfermedad dependen con frecuencia de las
interacciones de los receptores de andrógenos. Este fenotipo resistente a la
castración se asocia con una serie de cambios oncogénicos en el RA y su
señalización, incluyendo la regulación positiva de la maquinaria biosintética de
andrógenos en el mismo tumor, la sobreexpresión del RA o su reactivación por
diferentes vías como veremos más adelante.
Varios grupos han publicado recomendaciones prácticas para definir
CaPRC.
5,6
La Asociación Europea de Urología en la guía de cáncer de próstata
2014, 7 propone los principales factores para definir CaPRC, a saber:

Niveles de Testosterona sérica de castración (<50 ng/dL o 1,7 nmol/L)
más cualquiera de:
7
Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración

Progresión bioquímica definido como tres incrementos consecutivos de
PSA, con 1 semana de diferencia, obteniendo en dos aumento del
50% sobre el nadir con PSA> 2 ng/mL., o

Progresión radiológica: consistente en la aparición de dos o más
lesiones óseas en la gammagrafía ósea o ampliación de una lesión de
tejidos blandos utilizando Criterios de evaluación de respuesta en
tumores sólidos (RECIST)
La guía para el manejo del CaPRC de la Asociación Americana de
Urología (AUA) propone seis escenarios clínicos más comunes que se
encuentran en la práctica clínica.8 Estos pacientes índice fueron creados
basándose en la presencia o ausencia de enfermedad metastásica, el grado de
los síntomas, el estado funcional de los pacientes (como se define por la escala
ECOG) y el tratamiento previo con quimioterapia basada en docetaxel. A saber:
1.
CaPRC asintomático no metastásico
2.
CaPRC
metastásico
(CaPRCm) asintomática
o
mínimamente
sintomática, sin quimioterapia docetaxel
3.
CaPRCm sintomático, con buen estado general y sin quimioterapia
docetaxel
4.
CaPRCm sintomático, con un pobre
estado funcional y sin
quimioterapia docetaxel previa
5.
CaPRCm sintomático, con buen estado general y quimioterapia
previa con docetaxel
6.
CaPRCm sintomático, con un pobre estado funcional y quimioterapia
previa docetaxel.
8
Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
MECANISMO DE RESISTENCIA
La mayoría de los pacientes que reciben terapia de deprivación
androgénica como tratamiento de cáncer de próstata avanzado presentan una
mejoría, sin embargo, el efecto de la terapia hormonal es temporal y el cáncer,
que en un principio era dependiente de andrógenos, se hace al menos
clínicamente independiente de éstos, reapareciendo la enfermedad de forma más
agresiva y difícil de tratar. Así, la progresión de un cáncer dependiente de
andrógenos a uno que es independiente de éstos, es un paso crítico para la
progresión de esta enfermedad. A pesar de ello, el mecanismo por el cual ocurre
esto es poco conocido.
El espectro de tumores de próstata que progresan en esta etapa incluye
aquellos con diversidad tanto de la duración de la respuesta al tratamiento
hormonal primario como de manifestaciones clínicas y actualmente, se proponen
varios mecanismos utilizados por las células tumorales que permiten la
reactivación de la señalización a partir del receptor de andrógenos (RA), aún con
concentraciones sub-fisiológicas de los mismos o en presencia de moléculas que
funcionan como antagonistas
Para comprender los mecanismos por los que las células prostáticas
cancerígenas pueden sobrevivir a las terapias de supresión hormonal es preciso
mencionar primero el efecto general que tienen las hormonas masculinas en la
próstata. El principal andrógeno masculino, la testosterona (T) estimula la
proliferación e inhibe la muerte por apoptosis de las células prostáticas. Al
penetrar en la célula prostática la testosterona es convertida por acción de la
enzima 5 a reductasa en un metabolito más potente, la dihidrotestosterona (DHT).
Los dos, la testosterona y la dihidrotestosterona se pueden unir al receptor de
andrógenos (la DHT lo hace con mayor afinidad), e inducir su disociación de la
proteína chaperona HSP90 y su fosforilación. Como homodímero, el RA es capaz
de unirse a secuencias específicas en la región promotora del ADN y reclutar
proteínas co-reguladoras, que pueden ser co-activadoras o co-represoras,
formando el complejo activo que interactúa con la maquinaria transcripcional de la
célula, estimulando o inhibiendo la transcripción de los genes blanco como el del
PSA y otros relacionados con la proliferación y la sobrevida. 9 Varios estudios han
9
Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
demostrado que la mayoría de los tumores prostáticos continúan expresando el
receptor de andrógenos, sugiriendo que la vía de señalización se mantiene intacta
y su regulación es lo que se altera.10
Existen varios mecanismos que podrían explicar la proliferación de las
células tumorales a pesar de que haya concentraciones muy bajas de
testosterona circulante.
1. La sobre expresión/amplificación del RA
Varios
estudios
demostraron
la
amplificación
del
gen
RA
en
aproximadamente el 30 % de los pacientes con cáncer de próstata recurrente
tratados con terapia de supresión hormonal.11-13 Sin embargo, en un trabajo
diferente fue interesante la observación de que en un grupo de pacientes que
desarrollaron CPRC, aquellos que tenían amplificación del RA tuvieron una
sobrevida mayor que aquellos pacientes que no tenían el gen RA amplificado 14.
La explicación a este hallazgo podría ser que quizás estos tumores eran más
diferenciados y por lo tanto menos agresivos. Los mayores niveles de RA pueden
estar dados, no sólo por la amplificación de su gen, sino también por el aumento
de su transcripción o de la estabilidad del ARNm o de la proteína y por una mayor
localización nuclear.15
2. Mutaciones en el RA
El gen del RA es el que más muta de entre los receptores de esteroides
reportándose hasta ahora más de 600 mutaciones.16 Las mutaciones en el RA
pueden generar:
A. un receptor hipersensible,
B. una especificidad ampliada a otros ligandos no androgénicos y
C. polimorfismos que modifiquen la respuesta al andrógeno.
Estas mutaciones son raras en las etapas iniciales de la carcinogénesis
pero aumentan en los tumores avanzados o en los recurrentes. 17 La mutación
más conocida de este tipo en el RA ocurre en el dominio de unión al ligando y
consiste en la sustitución del aminoácido treonina en la posición 877 por la
alanina (T877A). Como consecuencia el RA adquiere una ganancia de función y
puede responder a otras hormonas como la progestina, los estrógenos e incluso a
10
Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
los antiandrógenos como la flutamida.18-20 Esta mutación podría explicar algo que
observamos frecuentemente en el tratamiento de nuestros pacientes, «el
síndrome de retirada de la flutamida». La medición de los valores del PSA a lo
largo del tratamiento de estos pacientes con flutamida muestra, que a partir de
cierto momento los valores de PSA aumentan y algunos síntomas clínicos
empeoran, pero si se descontinúa el tratamiento, los valores de PSA disminuyen y
los pacientes mejoran, por lo tanto, la flutamida actúa como agonista en lugar de
antagonista.21 Es de resaltar que los pacientes con estas mutaciones sí
responden a otros antiandrógenos como la bicalutamida.9
3. Producción localmente aumentada del andrógeno por las células
tumorales
Durante mucho tiempo existieron dudas sobre si las concentraciones
locales de testosterona y DHT en el tumor de próstata recurrente eran iguales o
diferían de las encontradas en la hiperplasia benigna de próstata o en el cáncer
de próstata virgen de tratamiento. Hace 18 años se propuso que había una
conversión intra-prostática de precursores suprarrenales en andrógenos.22 Ya se
conocía que la castración no afecta la síntesis de estos precursores y que los
andrógenos producidos de esta manera podían unirse al RA generando una señal
que es independiente de los niveles de castración de los andrógenos circulantes.
Posteriormente en el 2004, se hizo un trabajo que generó la primera evidencia de
que el CPRC tenía niveles de testosterona y DHT similares a los encontrados en
la hiperplasia y más bajos que en cáncer de próstata sin tratamiento. Los niveles
más bajos de DHT fueron suficientes para la transactivación del RA. 23 La cuestión
entonces fue saber de donde provenían estas cantidades de DHT en el tejido si
los niveles de testosterona circulantes estaban por debajo del valor de castración.
La respuesta surgió al realizar estudios de la expresión de ARN comparando las
muestras de tumores prostáticos estimulados con andrógenos con tumores
resistentes a castración. La expresión de la mayoría de las enzimas de la vía
metabólica androgénica adrenal a la testicular estaba aumentada, sugiriendo que
los andrógenos adrenales androstenediona y dehidroepiandrosterona (DHEA),
pudieran ser utilizados como sustratos por las enzimas presentes en las células
de los tumores resistentes a castración para producir testosterona y DHT en los
propios tejidos.24 Igualmente, se demostró que los valores medios de testosterona
11
Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
en las metástasis de pacientes castrados eran 3 veces superiores que los niveles
en los tumores de próstata primarios. Los autores mostraron de manera
convincente que se inducían los niveles de enzimas esteroidogénicas incluyendo
a FASN, CYP17A1, HSD3B1, HSD17B3, CYP19A1 y UGT2B17. 25 Poco tiempo
después, se encontró que tanto en la línea celular LNCaP, dependiente de
andrógenos como en xenotransplantes, se podía producir testosterona utilizando
colesterol como sustrato.26 De esta manera surge el concepto de que, siendo el
cáncer de próstata tan dependiente de la testosterona y la DHT para la
sobrevivencia y la proliferación, si se le suprime la testosterona circulante al
cáncer de próstata recurrente, entonces estas células modificarán su maquinaria
metabólica para crear andrógenos a partir de cualquier sustrato disponible, ya
sean andrógenos adrenales como primera opción o incluso el colesterol si fuera
necesario.
4. Activación del RA por ligandos no esteroides
La activación de diferentes vías de transducción de señales en el CPRC
puede aumentar la actividad del RA en presencia de bajos niveles o incluso en
ausencia de andrógenos. Ejemplos son las vías activadas por factores de
crecimiento como el factor de crecimiento epidérmico (EGF) o el factor de
crecimiento semejante a la insulina (IGF-I); por citocinas como la IL-6 y la IL-8;
por neuropéptidos como el liberador de gastrina (GRP) y neurotensina; y también
otras vías como la inducida por Wnt/B-catenina o la N-cadherina.27-31 Igualmente,
se reportó la inducción de la señalización independiente de andrógenos iniciada
por los neuropéptidos derivados de las células neuroendocrinas que aumentan
como consecuencia de la terapia de supresión hormonal.32 Además, se sabe que
al haber receptores para neurotensina e IL-6 en las células tumorales prostáticas,
estas moléculas pueden funcionar como factores paracrinos que estimulen la
proliferación tumoral independientemente de los andrógenos.33 Por otra parte, las
citocinas IL-6 e IL-8 son mediadoras de la respuesta inflamatoria lo que hace
pensar en la posibilidad de que el sistema inmune tenga participación en la
proliferación del tumor. Este último aspecto resalta la importancia que tiene la
interacción tumor-microambiente en la progresión del tumor a la etapa de
resistencia a la castración. En este sentido, recientemente se publicaron
resultados mostrando que la respuesta adaptativa de las células tumorales
12
Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
prostáticas
expuestas
13
a condiciones adversas dentro del microambiente,
específicamente la castración hormonal, protege a las mismas y promueve el
desarrollo de un fenotipo resistente. Esta respuesta está asociada a la inducción
de la expresión de la proteína GRP78 (glucose-related protein, en inglés),
proteína con función de chaperona en el retículo endoplásmico y con propiedades
anti-apoptóticas y que por lo tanto desempeña un rol esencial como factor de
supervivencia en el desarrollo de la célula tumoral.34 Esta sobre-expresión se
asoció con inducción de los receptores HER2, HER3 y RA y la proteína quinasa
AKT.35 Los efectos descritos de la sobre expresión de HER2 en líneas celulares
son muy interesantes y se corresponden con los observados en el CPRC donde
las células pueden proliferar en presencia del RA pero no del ligando.
Estos efectos son:
A. estabilización del RA,
B. aumento de la activación de genes dependientes del mismo y
C. conversión
de
las
células
dependientes
en
andrógeno
independientes.36,37
Ya se sabía que, en ausencia de andrógenos, el RA es una proteína con
una vida media corta que se degrada por el sistema de la ubiquitinaproteosoma.38 Lo interesante es que recientemente se demostró -utilizando
inhibidores de HER2 como AG825 y el anticuerpo monoclonal Herceptin en una
línea celular de cáncer prostático que es independiente de andrógenos- que la
señalización a partir de HER2 promueve la fosforilación y estabilización del RA,
así como, incrementa su interacción con las regiones promotoras en el ADN
37
.
Adicionalmente, las fosforilaciones en algunos residuos de tirosina en el RA se
correlacionaron con un grado Gleason elevado y con el paso a la etapa de
resistencia a la castración.39
5. expresión aberrante de co activadores o co represores
Se conocen más de 130 proteínas que potencialmente son co-reguladoras
del RA y que pueden ser agrupadas en:
A. chaperonas,
B. histonas y modificadoras de la cromatina y
Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
C. proteínas que facilitan la unión entre el RA y la maquinaria
transcripcional.40
Alteraciones en ellas contribuyen al desarrollo de los tumores resistentes a
la castración. Por ejemplo, un análisis de muestras de pacientes en esta etapa
mostró que la sobre expresión de las proteínas co activadoras SRC-1, TIF2 y Hic5/ARA55 fue mayor en tejido tumoral que en tejido no tumoral y está asociada con
menor tiempo de sobrevida.41 Por otra parte, el RA unido a antagonistas como la
bicalutamida recluta a moléculas co represoras como NCoR o SMRT que se unen
con las desacetilasas de las histonas (HDAC) y reprimen la expresión génica.42
Adicionalmente, el papel de las HDAC fue evaluado en modelos animales con
CPRC donde el uso de tricostatina A, un inhibidor de HDAC, afecta el ensamblaje
del complejo transcripcional activo formado por RNA polimerasaII/co activador
después de que el RA se une al promotor de los genes blanco e inhibiendo de
manera significativa la actividad transcripcional y por lo tanto, la progresión
tumoral dependiente de RA.43
6. el procesamiento proteolítico del RA para generar una isoforma que
es andrógeno independiente
Existen evidencias de que el ARN del RA puede ser procesado de manera
aberrante en el CPRC, generando variantes del RA truncadas en el extremo
carboxilo que carecen de la zona de unión al ligando pero que permanecen
activas de forma constitutiva. Por ejemplo, mediante estudios in silico, se
descubrieron 7 variantes del transcripto del RA que carecen del dominio de unión
al ligando, de ellas 2 están sobre expresadas más de 20 veces en el CPRC con
respecto al CaP virgen de tratamiento. Estas variantes mantienen la capacidad de
activar constitutivamente la transcripción de los genes blanco y por lo tanto la
progresión
tumoral
con
niveles
de
castración
de
andrógenos.44,45 El
descubrimiento de estas variantes truncadas añade otro elemento a los
mecanismos moleculares de desarrollo del CPRC y abren el camino para nuevas
opciones de tratamiento.
7. el efecto de los microARNs
Los microARNs (miR) son pequeños ARNs no codificantes que tienen
funciones importantes en el desarrollo, la diferenciación celular, la regulación del
14
Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
ciclo celular y la apoptosis. Además, pueden tener propiedades como oncogenes
(denominados oncomirs) o como genes supresores de tumores. Estudios
recientes demostraron que la sobreexpresión de miR221/miR222 en células
prostáticas
tumorales
estimula
su proliferación y genera
una
señal de
sobrevivencia al acelerar la transición de la fase G1 del ciclo celular a la S, y esto
permite el desarrollo y mantenimiento del CPRC. También se encontró que se
expresaron diferencialmente otros miRs, miR-15a, -16-1, -203, -23b y -27b, pero
hasta ahora no se sabe el efecto que provocan los mismos.46 Al mismo tiempo,
otro grupo demostró que la sobre expresión de miR-21 es suficiente para que los
tumores prostáticos dependientes de andrógenos sobrevivan en condiciones de
castración. Un detalle interesante de estos resultados es que miR-21 es inducido
por el propio RA de forma independiente a la presencia del andrógeno,
probablemente por el efecto de la IL-6.47
De esta manera el RA juega un papel importante no sólo en el desarrollo
del cáncer dependiente de andrógenos, sino también en aquel que es
independiente de andrógenos.
15
Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
METÁSTASIS ÓSEAS
Sabemos que en el contexto de enfermedad tumoral maligna, el hueso es
el sitio de metástasis más común asociado a las neoplasias más frecuentes,
especialmente en mieloma múltiple, mama, próstata y pulmón, y de estos el CaP
ocupa el segundo lugar en frecuencia luego del mieloma múltiple, más del 90% de
pacientes con CaP metastásico
tendrán metástasis óseas y casi todos estos
tendrán un evento relacionado con el esqueleto (ERE) antes de morir.
Los ERE considerados culpables del impacto en la calidad de vida e
inclusive en la sobrevida de los pacientes con CaP, son la fractura patológica, la
necesidad de radioterapia o cirugía ósea y la compresión medular
A pesar de que el diagnóstico de metástasis ósea generalmente significa
que la enfermedad es incurable, estos pacientes podrían sobrevivir por largos
periodos de tiempo con riesgo de desarrollar ERE, de los cuales la fractura
patológica es uno de los objetivos a tener en cuenta a la hora de reducir el
impacto que puede tener en la calidad de vida del paciente
48
Las metástasis óseas tradicionalmente pueden ser líticas, blásticas o
mixtas, de acuerdo a su aparición radiológica y que explica su fisiopatología, en
donde la resorción ósea predomina, con una pequeña formación de hueso nuevo,
produciendo una destrucción focal del hueso dando lugar a la lesión. En el CaP
vemos principalmente lesiones blásticas
El mecanismo se origina en la célula del tumor primario, la cual una gran
variedad de citoquinas que ocasionan separación, angiogénesis y migración o
quimiotaxis, generando las células metastásicas que al instaurarse en el hueso
ocasionan, nuevamente mediado por una serie de citoquinas y marcadores
biológicos, factores osteolíticos (PTHrP, TGF-β, IL-11) y factores osteoblásticos
(VEGF, PDGF, ET-1) los que producen una sobreactivación de los osteoclastos y
una acelerada maduración de los osteoblastos, respectivamente. Y estos dos
procesos a su vez retroalimentan con factores de crecimiento a la célula
metastásica. (ver figura 2)
16
Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
FIGURA 2. Modelo de retroalimentación de citoquinas que generan las metástasis óseas y
la célula tumoral
El desarrollo de marcadores bioquímicos específicos de metabolismo óseo
ha permitido analizar de forma objetiva los efectos generales del cáncer en la
función de la célula ósea, y plantearse algunas consideración pronóstica en
función de ellos, en sangre tenemos la fosfatasa alcalina y la fosfatasa alcalina
hueso específica, y en orina tenemos Calcio, productos de degradación del
colágeno
como
Hidroxiprolina,
Piridinolina
(Pir),
Deoxipiridinolina
(Dpir),
Telopéptido C-terminal del colágeno tipo I (ICTP), Telopéptido N-terminal del
colágeno tipo I (NTX), Telopéptido Carboxi-terminal del colágeno tipo I (CTX). 49
El impacto sobre el pronóstico y su importancia fueron publicados en 2014,
de una serie de mas de 1900 pacientes en donde se analizaron múltiples
variables demostrando que muchas de ellas se asociaron a una sobrevida global
superior (ver tabla 1)
50
17
Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
TABLA 1. Variables y valores de referencia de biomarcadores óseos asociados a mejoría
en la sobrevida global
50
Revisado el proceso por el cual esta enfermedad progresa a un estadío
independiente de los andrógenos y las modificaciones bioquímicas y celulares
que se producen para que esto ocurra, y las generalidades sobre las metástasis
óseas en estos pacientes, a continuación revisaremos las nuevas drogas y líneas
terapéuticas para este estadío avanzado, y más concretamente, centramos la
atención en la terapia más adecuada para contrarrestar los efectos de las
metástasis en hueso de este grupo de pacientes, tenemos varios grupos de
medicamentos que a lo largo de los últimos años se han venido estudiando y
utilizando.
18
Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
BIFOSFONATOS
Los bisfosfonatos son análogos sintéticos del pirofosfato que actúan como
potentes reguladores del recambio óseo. Han sido estudiados en procesos
tumorales, como carcinoma de mama y de próstata
51
, su mecanismo de acción
incluye la inhibición de la adhesión de las células tumorales a la matriz
osteoblástica extracelular de una forma dosis dependiente y sin afectar a la unión
de los fibroblastos a la misma. Por ello, disminuyen la reabsorción ósea sin
afectar a la mineralización del hueso. Adicionalmente producen inhibición de la
activación o reclutamiento de los osteoclastos mediado por PTH, PTHrp, calcitriol,
prostaglandinas y citocinas (IL-1, TNF)
Desde
el
punto
de
52,53
.
vista farmacológico, son compuestos
que
se
caracterizan por una baja absorción intestinal (1%-5% de la dosis), pero con una
altamente selectiva captación y retención a nivel óseo. Se estima que
aproximadamente el 80% es eliminado por el riñón y el 20% captado por el hueso.
Su vida media plasmática es de sólo una hora, pero su permanencia, una vez
captado por el hueso es de años. Son fármacos que inhiben la resorción ósea y
que contienen dos grupos fosfonados unidos a un átomo de carbón, en una
estructura «P-C-P» (en vez de oxígeno, como ocurre en el pirofosfato). Su
mecanismo de acción fue inicialmente relacionado con sus efectos fisicoquímicos
sobre los cristales de hidroxiapatita, pero en los últimos años se han confirmado
efectos a nivel celular de gran trascendencia.52
Numerosos estudios clínicos54-56
con clodronato y pamidronato han
demostrado su eficacia en el tratamiento de enfermos con metástasis osteolíticas
por cáncer de mama o mieloma múltiple, obteniéndose resultados favorables en
el control del dolor y en la mejoría de la calidad de vida. Pero estos no tuvieron
resultados favorables en cáncer de próstata.
Su biodisponibilidad por vía oral es de 1-2%, lo que unido a sus efectos
adversos sobre el tracto digestivo (sobre todo irritación esofágica), lleva a que su
utilidad por esa vía sea escasa en el campo de la oncología
57,58
.
19
Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
Los bifosfonatos fuera del mundo de la oncología se emplean en el
tratamiento de la enfermedad de Paget, en el tratamiento y prevención de la
osteoporosis y en otras situaciones como en la prevención de la enfermedad ósea
tras el trasplante de órganos
59,60
, osteogénesis imperfecta y enfermedad de
McCune-Albright. En el campo de la oncología los bifosfonatos se emplean en el
tratamiento de la hipercalcemia tumoral
61
, en la prevención y tratamiento de los
eventos esqueléticos asociados a la metástasis ósea
62
y en la prevención de la
osteoporosis asociada al cáncer de mama.
Los bifosfonatos son considerados por la Food and Drug Administration
(FDA) como los fármacos de elección en el tratamiento de la hipercalcemia
tumoral, siendo aceptados para dicha indicación el pamidronato y zolendronato
por
vía
intravenosa
63
.
La
indicación del tratamiento
con bifosfonatos
intravenosos, es marcada por unas cifras de calcemia superior a 12 mg/dl y/o la
presencia de síntomas. El zolendronato proporciona una disminución más rápida
y efectiva del calcio sérico que el pamidronato y una respuesta de mayor
duración, por lo que se puede considerar el tratamiento de elección de la
hipercalcemia tumoral
64
. Los bifosfonatos tienen un beneficio modesto en el
control del dolor óseo causado por metástasis
65
, lo que añadido a su efecto
analgésico tardío (inicio de efecto en 3 días), hacen que no se puedan considerar
como analgésicos de primera línea. Sólo se debería considerar su uso ante el
fracaso de los analgésicos según la escala de la Organización Mundial de la
Salud (OMS) y otros procedimientos como la radioterapia antiálgica o la cirugía.
Además los bifosfonatos tienen efecto en las células tumorales del cáncer de
próstata, y disminuyen la capacidad de adhesión e invasión de las células
tumorales PC3. 66-68
Existen otros dentro de este grupo como el ibandronato y alendronato que
junto al pamidronato se han dejado a un lado en la terapia para cáncer de
próstata. Y el único que ha demostrado efectividad en tumores de próstata es el
zolendronato
64
El ácido zoledrónico, es un bifosfonato de tercera generación y del grupo
de los nitrogenados, cuyas características bioquímicas se basan en que inhibe la
resorción ósea mediada por los osteoclastos. La absorción del fármaco por parte
20
Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
de estas células, genera la inhibición de la enzima farnesil pirofosfato sintetasa,
necesaria para la actividad biológica de los osteoclastos. Destaca por que en su
estructura química presenta un anillo heterocíclico imidazólico con 2 átomos de
nitrógeno, que potencia la acción antiresortiva ósea frente a otros bifosfonatos.
69
Su aprobación fue en 2002, mediada por el estudio fase III en donde se
compararon Acido Zoledrónico en 2 grupos, de 4 y 8 mg versus placebo, con un
objetivo primario la prevención de ERE, y el alivio del dolor como objetivo
secundario. De los 643 pacientes incluidos con CaPRC y metástasis óseas, los
que recibían 8 mg presentaron nefrotoxicidad importante, por lo que se
consideraron los 422 restantes, y se demostró que el grupo de 4 mg redujo la
aparición de ERE en un 25% versus el placebo, (ver figura 3) y los índices de
dolor también fueron significativamente menores en el grupo de tratamiento (ver
figura 4).
70
. Estos resultados iniciales fueron tras 15 meses de seguimiento y
posteriormente se publicaron nuevos resultados luego de 24 meses, en donde
además de los efectos ya descritos, se ponía en evidencia la mejoría de estos
pacientes tratados con 4mg de acido zoledrónico, en cuanto a la necesidad de
radioterapia ósea, la presencia de fracturas, de compresión medular, la necesidad
de cirugía ósea, o el cambio de la terapia antineoplásica
71
.
Es el bifosfonato más utilizado para el tratamiento de las metástasis óseas.
Está aprobado para la prevención de complicaciones óseas en pacientes con
neoplasias avanzadas que afectan al hueso: mieloma múltiple, cáncer de
próstata, cáncer de mama, cáncer pulmonar y otros tipos de tumores sólidos.
21
Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
FIGURA 3. Curva que analiza mayor porcentaje de pacientes sin ERE con acido
zoledrónico versus placebo
70
La principal ventaja del ácido zoledrónico sobre el pamidronato reside en
su mayor potencia antirresortiva. De los diversos bifosfonatos estudiados, el ácido
zoledrónico es el que ha mostrado una mayor potencia en los modelos preclínicos
de la resorción ósea por osteoclastos. Según los estudios clínicos el pamidronato
tiene una potencia 4-20 veces superior al etidronato y el ácido zoledrónico tiene
una potencia antirresortiva 100-850 veces superior a la del pamidronato.
72,73
Se han realizado múltiples estudios in Vitro que ponen de manifiesto la
actividad antitumoral del ácido zoledrónico. Corey y colaboradores estudiaron el
efecto del ácido zoledrónico sobre metástasis óseas en ratas, llegando a la
conclusión de que el ácido zoledrónico no afectaba al crecimiento del tumor
prostático, pero si inhibía el crecimiento de las metástasis osteoblásticas y
osteolíticas, presentando un efecto antitumoral tanto in vitro como in vivo
74
.
22
Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
FIGURA 4. Índices de dolor modificados entre pacientes con acido zoledrónico 4 y 8 mg
versus placebo
70
Es muy importante mencionar que el efecto del acido zoledrónico en
pacientes con CaP hormono sensible fue analizado en 645 pacientes en 2 grupos,
uno con 4 mg del bifosfonato versus placebo, y sus resultados concluyeron que
no presenta diferencia en el tiempo de aparición de los ERE, la sobrevida global
fue similar en los 2 grupos, al igual que la tasa de efectos adversos.
75
Además de estos efectos ya bien estudiados y definidos, el futuro de la
aplicación de los bifosfonatos, en especial del acido zoledrónico es amplio y se
han puesto en marcha varios estudios de otros efectos asociados a la terapia de
cáncer de próstata metastásico. Uno de estos plantea que el acido zoledrónico
puede tener efectos de protección sobre el hueso, tal es así, que estudios más
recientes evalúan la administración de una dosis única de ácido zoledrónico a
modo “profiláctico” en pacientes sin metástasis ósea, para detener la disminución
de la densidad ósea asociada al bloqueo androgénico a largo plazo
76
23
Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
Un reciente estudio del Medical Oncology Clinic de Turquía, afirma que
existe un efecto citotóxico incrementado al asociar acido zoledrónico con
esquemas de docetaxel, independiente de que los grupos a tratar sean sensibles
o no a este taxano
De acuerdo a los resultados, la combinación es
sinérgicamente mas citotóxica y apoptótica, tanto en las células PC-3, como en
las docetaxel-resistente PC-3R, en comparación con cualquier agente solo;
concluye que la combinación con acido zoledrónico puede ser un enfoque
terapéutico eficaz para el tratamiento de pacientes con CPRH.
77
24
Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
INHIBIDOR DEL LIGANDO RANK
Como vemos las metástasis óseas y los eventos relacionados a estas,
representan un problema muy relevante en oncología, particularmente en cáncer
de mama y próstata. Además del deterioro funcional y el dolor, estas metástasis
producen complicaciones locales irreversibles que condicionan gran morbilidad e
impactan en la supervivencia de los pacientes. Por esta razón, la prevención de
estos eventos esqueléticos conseguirá que los pacientes con CaP vivan mejor
tanto desde un punto de vista físico, como emocional, funcional y social.
Las metástasis en el CaP desde el punto de vista histológico, son
predominantemente osteoblásticas, en donde un exceso de actividad de los
osteoclastos deriva en la reabsorción ósea marcada en estas lesiones. 78,79
Durante las últimas dos décadas, los esfuerzos para conseguir una terapia
ósea adecuada han sido dirigidos al objetivo de ponerle fin a los eventos óseos
relacionados, sea fractura patológica, compresión medular, o la necesidad de
cirugía o radioterapia para manejo del dolor. Y hasta hace poco los bifosfonatos
habían representado la opción terapéutica para prevenir estas complicaciones
esqueléticas derivadas de las metástasis óseas. Sin embargo, los bifosfonatos
precisan una infusión mínima de 15 minutos, son potencialmente nefrotóxicos,
pueden producir reacciones infusionales y a pesar de su eficacia, la mitad de los
pacientes van a presentar finalmente un complicación esquelética irreversible. Por
estas
razones precisábamos nuevos tratamientos procedentes del mayor
conocimiento de los mecanismos de formación y reabsorción del hueso. RANK-L
es el ligando del receptor transmembrana activador del factor nuclear NFkB,
principal mediador de la formación, función y sobrevida de los osteoclastos,
además en estudios In Vitro se demostró que al juntar células de CaP con
osteoblastos se produce un aumento en la regulación del RANKL y una
disminución de osteoprotegerina que es un inhibidor endógeno del RANKL.
80,81
Cuando las células tumorales invaden el hueso secretan factores de
crecimiento que estimulan la producción de RANKL y favorecen la reabsorción
ósea. RANKL es una diana terapéutica en las enfermedades asociadas a
reabsorción ósea. Denosumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano
25
Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
diseñado con el objetivo de unirse y neutralizar la actividad de RANKL, inhibiendo
así la destrucción ósea mediada por los osteoclastos y presenta buenos
resultados, inclusive como prevención de estas metástasis. 82
Después de un desarrollo preclínico y clínico donde se documentó la
eficacia y seguridad de denosumab, se realizaron varios estudios fase III que
compararon denosumab con ácido zoledrónico para prevenir y retrasar las
complicaciones esqueléticas irreversibles en pacientes con metástasis óseas en
CaP
En un estudio multicéntrico entre 2006 y 2008 se analizaron 1901
pacientes, y se demostró que el denosumab versus el acido zoledrónico, prolonga
el tiempo de aparición de un primer ERE con una diferencia de 3.6 meses, lo que
significa una reducción del riesgo de un 18% (ver figura 5), también mejora el
tiempo entre el primer y subsiguientes ERE (ver figura 6). Mientras que la
sobrevida global y la progresión de la enfermedad no tuvieron una diferencia
significativa. Los efectos adversos fueron similares para ambos grupos, siendo lo
más frecuente anemia, dolor lumbar, falta de apetito, náusea, constipación y
fatiga. 176 pacientes presentaron hipocalcemia a los 6 meses de tratamiento, por
lo que se recomienda suplemento de calcio (≥500 mg) y vitamina D (≥400 IU).
83
Además, no deja de ser un tema menor, las limitaciones e inconvenientes
que tiene la administración de acido zoledrónico, ya que se necesita un acceso
venoso, monitoreo de la función renal, con ajuste de dosis y suspensión en caso
de deterioro, y el manejo de las reacciones agudas, similares a un síndrome gripal
que se presentan luego de la primera dosis
84
; estas limitaciones no aplican al
denosumab, su administración subcutánea no tiene repercusión sobre la función
renal ni necesita de su monitoreo, y no ha sido asociada a ningún síntoma de fase
aguda. 85,86
Dentro de las complicaciones, la necrosis del hueso maxilar fue de las más
estudiadas, se realizó un análisis de 3 estudios fase III, en pacientes con
metástasis óseas y terapia de anti resorción ósea. De los 5723 pacientes el 1,6%
(89) presentó esta complicación, el 1,3% (37) en el grupo con zoledrónico y el
26
Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
1.8% (52) del grupo denosumab. La extracción dental fue reportada en el 61,8%
de los pacientes con osteonecrosis del maxilar, el 95% recibieron un manejo
conservador y un poco más de un tercio evolucionaron hacia una recuperación
satisfactoria. Concluyendo que es una complicación infrecuente y recomendando
la realización de control de salud bucal mientras dura la terapia. 87
FIGURA 5. Curva que analiza el efecto positivo del denosumab para prolongar la
aparición del primer evento relacionado con el esqueleto.
83
Otro estudio reciente comparó denosumab con placebo en pacientes con
CaPRC no metastásico pero con factores de alto riesgo para desarrollarla, como
PSA ≥ 8 ng/mL o PSADT ≤ 10 meses, demostrando una mejoría en la sobrevida
libre de metástasis ósea, y prolongando el tiempo de aparición del primer ERE,
una vez más sin demostrar mejoría en la sobrevida libre de enfermedad o en la
global.
88
27
Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
FIGURA 6. Curva que presenta la disminución de eventos óseos subsiguientes en
pacientes con denosumab versus acido zoledrónico.
83
El mismo autor en otro estudio comparó grupos de pacientes con CaPRC
en función de PSADT (tiempo de duplicación de PSA). En donde demostró que
aquellos con peor pronóstico presentaban mayores ventajas a la terapia con
denosumab, así el grupo con PSADT ≤ 10 meses, tuvo 6.0 meses más sin
metástasis reduciendo su riesgo en un 16%, en el grupo con PSADT ≤ 6 meses,
mejoró por 7.2 meses el tiempo sin metástasis y disminuyó su riesgo en un 23% y
por último el grupo con PSADT ≤ 4 meses prolongó en 7.5 meses su sobrevida
libre de metástasis, reduciendo su riesgo en un 29%, quedando en evidencia la
efectividad del denosumab para retrasar la aparición de manifestaciones de las
metástasis óseas.
89
sin embargo hasta el momento este anticuerpo monoclonal
no ha recibido la aprobación, ni en América ni en Europa, para su uso como
profiláctico de metástasis en CaP. 90,91
Al analizar este anticuerpo monoclonal y su eficacia frente a los eventos
óseos sintomáticos también demostró mejoría al prolongar su tiempo de aparición
tanto en primer episodio como en subsiguientes.
92
28
Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
Investigadores de la Universidad de Pensilvania realizaron un análisis
combinado de 3 estudios modelo con alrededor de 6.000 pacientes, y el
denosumab fue más eficaz que el ácido zoledrónico en lo que se refiere a retrasar
significativamente el riesgo del primer y los sucesivos eventos esqueléticos. El
tiempo mediano de aparición de la primera complicación esquelética fue de 27
meses con denosumab y 19 meses con ácido zoledrónico. No se encontraron
diferencias en la supervivencia global, excepto en el subgrupo de pacientes con
cáncer de pulmón: la supervivencia global fue estadísticamente superior a favor
de Denosumab (9,5 vs 8,0 meses).
93
En resumen, el inhibidor de RANKL
Denosumab presento una mejor respuesta para reducir el tiempo libre de
progresión de las metástasis óseas de los pacientes con cáncer.
Todavía estos datos deben ser manejados con cuidado pues hace falta
seguimiento a largo plazo para la administración y uso de nuevas drogas y
nuevos esquemas de tratamiento, es así que mientras las guías de la EAU están
a favor del denosumab, pues plantea su superioridad frente al acido zoledrónico
en
pacientes
CaPRC.94
con
La
última
actualización de
las
guías
interdisciplinarias S3 en Alemania de 2014 no muestra una preferencia y plantea
que tanto el denosumab como el acido zoledrónico deben ser ofrecidos.
95
Recientemente presentaron una advertencia oficial acerca de efectos adversos
potencialmente severos como vasculitis e hipocalcemia asociados al creciente
uso de denosumab en ese país.
96
Así mismo recomiendan aparte del
suplemento oral de calcio y vitamina D, una evaluación dental pre tratamiento
para eliminar factores de riesgo dental y mejorar la higiene bucal para prevenir la
necrosis de maxilar.
95
29
Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
RADIOFARMACOS
Continuando esta revisión de la terapia para eventos óseos relacionados
con metástasis, debemos mencionar la utilización de los radiofármacos,
asociados o no, a inmunoterapia. En terapia nuclear, se vienen publicando
continuos adelantos en los sistemas detectores y de procesamientos de las
señales para obtener imágenes, en esta innovación es esencial la utilización de
radiofármacos apropiados. La elevada afinidad y especificidad de los anticuerpos
monoclonales por antígenos tumor-asociados, o estructuras del entorno del tumor
ha sido la base para el desarrollo sistemático de radiofármacos, acoplando el
anticuerpo monoclonal a los radionúclidos correspondientes, ya sea para
radioinmunodiagnóstico, o para radioinmunoterapia.
97,98
El proceso de diseño de
radiofármacos para ambas aplicaciones comprende la selección del anticuerpo y
el radionúclido, el procedimiento de marcaje, el estudio de la conducta, tanto in
vitro como in vivo, en particular la captación por el tumor y los tejidos normales, el
tiempo de vida media en el organismo y la evaluación de dosis.
Esta asociación de anticuerpo monoclonal y radiofármaco ha mostrado
eficacia clínica en linfoma no-Hodgkin (NHL) y otros cánceres sanguíneos,
aprobados
por la
Radiomarcados,
FDA
de
EE.UU. como
los
anticuerpos
- ibritumobab tiuxetan (Sedalina) en el 2002 y
anti CD-20
-tositumobab
(Bexxar) en el 2003. Pero no ha sido aún exitosa en tumores sólidos, ya que el
anticuerpo monoclonal debe atravesar la vasculatura del tumor antes de llegar a
la célula tumoral y sus coeficientes de permeabilidad a través de la pared capilar
son bajos, por lo que se requieren grandes concentraciones para asegurar
suficiente penetración tumoral. Se han desarrollado una serie de ensayos clínicos
en distintos grados de avance en cáncer de próstata, melanoma metastásico,
cáncer de ovario, glioma cerebral de alto grado y cáncer colorectal metastásico.
99,100
En pacientes
con CaPRC
y lesiones
metastásicas
múltiples, los
radioisótopos con afinidad por el hueso constituyen una opción terapéutica que
permite el tratamiento simultáneo de varias localizaciones metastásicas óseas de
una manera efectiva y con una relación coste-efectividad apropiada. Su toxicidad,
además, es reducida ya que presenta una absorción limitada en los tejidos sanos.
30
Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
En EE.UU y Europa los utilizados con una trayectoria mayor son el estroncio-89
(Sr89 o metastrón) y el samario- 153 (Sm153 o lexidronam). Ambos han
demostrado en numerosos estudios randomizados y prospectivos
101,102
que
reducen de forma significativa el dolor y los requerimientos de analgésicos,
mejorando la calidad de vida y disminuyendo el uso de radioterapia externa,
enlenteciendo
la
progresión de
las
lesiones metastásicas dolorosas. El
retratamiento es posible, eficaz y con pocos efectos secundarios. Por otra parte,
algunos autores apuntan la posibilidad de administrar estos fármacos de manera
concomitante con la radioterapia externa para el tratamiento, no sólo de las
lesiones sintomáticas sino también de las metástasis ocultas asintomáticas.
Las contraindicaciones absolutas más comunes para la terapia ósea con
radionúclidos son la mielosupresión, la insuficiencia renal, el embarazo y la
lactancia. Deben considerarse el riesgo de fractura patológica y la posibilidad de
compresión aguda de la médula espinal como situaciones de emergencia
quirúrgica o de radioterapia, y por lo tanto no deben recurrirse solamente a la
terapia con radionúclidos. La incontinencia urinaria implica el riesgo de
contaminación del medio ambiente, y en tal caso debe colocarse sonda vesical
antes de administrar el radiofármaco.
El estroncio (Sr89) es un isótopo radiactivo de la familia del calcio, con una
acción similar a éste, se fija en los lugares de producción del hueso y, por lo tanto,
se deposita en las metástasis blásticas. Se trata de un emisor β; casi puro, por lo
cual su acción alcanza a pocos milímetros alrededor del lugar donde se deposita.
Su principal inconveniente es que no tiene acción sobre las metástasis líticas, por
lo que su utilidad está muy limitada en la mayoría de los procesos neoplásicos, no
así en el cáncer de próstata en el que predominan las metástasis de carácter
blástico. Los estudios publicados demuestran una paliación eficaz del dolor hasta
en el 75% de los casos tras administrar de 1,11 a 1,48 mBq/kg del fármaco, así
como efectos superiores en los pacientes tratados con estroncio-89 frente a
placebo y a estroncio frío.
103-105
El Sr89 puede administrarse nuevamente si
existe reaparición del dolor tras un mínimo de doce semanas del primer
tratamiento. Su principal toxicidad limitante de dosis es la plaquetopenia, aunque
suele
recuperarse
de
forma
completa
pasadas
unas
semanas
de
la
31
Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
administración. No existen datos publicados sobre su efecto sobre los niveles de
PSA.
Otro estudio publicado en 2003, exploraba la utilidad de usar Sr89
administrado junto al inicio de radioterapia externa en pacientes con metástasis
ósea, pero luego de 95 pacientes y tras 6 meses de seguimiento no se observó
ninguna mejoría, presentando inclusive progresiones subjetivas, la única mejoría
observada se atribuye al impacto en la calidad de vida de la radioterapia.
106
En
ese mismo año se publica otro estudio fase III comparando al radiofármaco con
radioterapia local paliativa, presentando una diferencia mínimamente significativa
en la sobrevida global a favor del grupo que recibió radioterapia, mientras que la
tasa de progresión, el tiempo de progresión, la respuesta bioquímica y la toxicidad
no presentaron diferencias.
107
El Sm-153-EDTMP (samarium153 etileno diamina tetrametileno fosfonato) es
un bisfosfonato marcado que se caracteriza por una emisión gamma en pequeña
proporción y β en su mayor parte, la cual es la responsable del efecto terapéutico.
El bisfosfonato es el causante de la fijación del fármaco en el hueso. Su vida
media es de 1,9 días. En todos los estudios publicados se consiguen mejorías del
dolor en pacientes con metástasis óseas secundarias a diferentes tumores
primarios hasta en un 84% de los casos.
108-110
La principal toxicidad observada
es la neutropenia y la plaquetopenia, reversibles en todos los casos. La dosis
empleada es una dosis única de 0,5 mCi/Kg (18,5 mBq/Kg) o de 1,0 mCi/Kg (37
mBq/Kg) así que su limitante, al igual que en el anterior, es la mielotoxicidad.
109,110
En un estudio fase III presentado en 2004, se analizaron 152 pacientes con
CaPRC y dolor óseo, demostrando efectos positivos en la medición de alivio del
dolor con rangos de 1 a 2 semanas mejor que el placebo, se redujo el consumo
de analgésicos opioides, y como efecto secundario presentaron una leve
supresión de medula ósea, que se recupero en aproximadamente 8 semanas,
concluyendo que la dosis de 1 mCi/kg es segura y efectiva para este grupo de
pacientes. 111
El Re-186-HEDP (rhenium186[Tin] hidroxietilideno difosfonato) es, al igual
que el samario, un bisfosfonato marcado que emite radiación β y radiación γ. Ésta
32
Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
última les confiere ventaja sobre el estroncio ya que facilita los cálculos
dosimétricos.
Estudios fase II en pacientes con CaPRC a los que se administró renio, en
dosis que variaron entre 1251 y 4336 mBq (33,8-117,2 mCi), demostraron que la
radiación al cuerpo entero, a la vejiga y al riñón era bien tolerada. No obstante, se
provocó neutropenia y plaquetopenia grado III en los grupos que recibieron dosis
más elevadas y, en algunos casos, estas alteraciones fueron irreversibles.
112,113
Otros efectos secundarios son neuropatía periférica y un efecto "llamarada" con
incremento del dolor a los 3-6 días de la administración. Se han publicado
algunos casos de neuropatía cerebral transitoria en enfermos con cáncer de
próstata tratados con renio.
114
En el estudio del MSKCC
113
se evaluó también la
repercusión sobre los niveles de PSA, objetivándose disminución del 50% o más
de aquellos en sólo tres de los 27 pacientes, respuesta que no se mantuvo. A
pesar de todo, el renio se muestra como un fármaco prometedor en el tratamiento
de las metástasis dolorosas del cáncer de próstata, con un efecto analgésico más
prolongado que el estroncio. Son necesarios estudios fase III para determinar la
dosis y las indicaciones de este radiofármaco.
Actualmente, se están planteando diversas estrategias para aumentar la
eficacia de estos fármacos mediante la administración de dosis más altas,
radiosensibilizantes que inhiban la reparación del daño subletal y combinaciones
con quimioterápicos.
En estudios más recientes, tenemos el Radio 223 (Alpharadin®), es un
isótopo de radio con un tiempo de semivida de 11,4 días, en contraste con el
isótopo más común del radio, el Radio226, descubierto por los esposos Curie, que
tiene una vida media de 1.601 años. El uso principal de Radio223, como un
producto radiofarmacéutico para el tratamiento de cánceres metastásicos en el
hueso, se aprovecha de su similitud química con calcio, y el corto alcance de la
radiación alfa que emite. El Radio223 ha sido desarrollado y se distribuye como
una solución que contiene cloruro de Radio223 (1.000 Bq / ml), cloruro de sodio, y
otros ingredientes para inyección intravenosa. El régimen recomendado es de
seis tratamientos de 50 kBq / kg (1,3 Ci por kg), que se repite a intervalos de 4
33
Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
semanas.
115
Al ser un radiofármaco con la particularidad de ser emisor de
partículas α, que tienen una alta transferencia lineal de energía con poca
profundidad, que lo hace ideal para las metástasis óseas, ya que al imitar al
calcio, forma complejos con la hidroxiapatita en áreas con aumento de recambio
óseo, la alta transferencia lineal de energía actúa directamente rompiendo de
manera letal, la doble cadena de ADN en el núcleo de la célula tumoral, cambio
difícil de reparar, y en el de las células adyacentes generando una apoptosis
programada, lo que genera el efecto anti tumoral. El rango de acción de la
partícula alfa del Ra223 es menor a 100 micras, lo que limita su penetración hacia
la medula ósea, limitando así también los efectos colaterales y su toxicidad. 116 El
pico de captación esquelética se alcanza una hora después de su inyección, sin
redistribución posterior, a diferencia de la mayoría de los demás radiofármacos
con afinidad ósea, la excreción es intestinal, con menos del 10% de depuración
renal.
116
El uso terapéutico del Ra223 ha sido demostrado en el estudio fase III
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) analizando 921
pacientes con CaPRC con 2 o más metástasis óseas pero sin metástasis
viscerales, y que hayan recibido, o no fueron elegibles para recibir, o rechazaron
recibir docetaxel, el Radio223 utilizado a una dosis de 50 kBq/kg administrado
endovenoso 6 ciclos a intervalos de 4 semanas; demostró su objetivo primario,
una mejoría en la sobrevida global 14,9 meses versus 11,3 del placebo. Siendo
mucho mejor en el grupo de pacientes que no habían recibido docetaxel previo
(16,1 vs 11,3 meses a favor de Ra 223) el tiempo de aparición del primer evento
sintomático fue de 12,2 vs 6,7 meses también a favor del Ra 223 con un impacto en
la calidad de vida positivo porque además se asocia a un favorable perfil de
toxicidad, presentando neutropenia grado 3-4 en 2,2% versus 0,7% del grupo
placebo
y trombocitopenia
6,3% versus 2,0%.
117
Las guías alemanas
interdisciplinarias S3 desde el 2014 recomiendan ofrecer la terapia con Radio 223
como primera línea o segunda en aquellos que recibieron docetaxel previamente,
inclusive en aquellos que no tengan un estado físico óptimo puede ser
considerado una opción.
95
Mientras que las guías europeas 2014 son más
reacias a esta recomendación, sí afirman que un uso temprano de tratamiento
paliativo
para
el
dolor
de
los
ERE,
incluyendo
radionucleotidos, está
34
Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
recomendado, otorgando una recomendación especial para este fármaco debido
a que fue el único que demostró una ventaja en la sobrevida con menor
toxicidad.94
Como vemos, los resultados son bastante alentadores a favor de este
radiofármaco, lo que nos lleva a una serie de interrogantes sobre el futuro de esta
terapia, entre otras, la dosis ideal, la duración del tratamiento, el uso de forma
temprana en pacientes asintomáticos, su seguridad para retratamientos o para
uso posterior de quimioterapia
35
Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
RADIOTERAPIA
Dentro de los pacientes con metástasis óseas, el dolor es el síntoma más
incapacitante y con mayor impacto sobre la calidad de vida. Aquí es en donde la
radioterapia externa juega un papel fundamental a la hora de paliar esos
síntomas. Alcanzando niveles de mejoría sintomática superiores al 80% y un
completo control del dolor en un tercio de los pacientes.
118
Dependiendo del
número de lesiones sintomáticas el tratamiento puede ser unifocal, multifocal o
hemicorporal.
Existen varios esquemas de fraccionamiento de dosis, en las revisiones los
más estudiados incluyen esquemas de 30 Gy en 10 fracciones, 24 Gy en 6
fracciones, 20 Gy en 5 fracciones u 8 Gy en una sola fracción, y todos han
demostrado conseguir alivio en el dolor con toxicidad mínima.
118
Inclusive en casos de dolor recurrente asociado a estas metástasis se
puede usar la radioterapia externa como tratamiento paliativo, en esta situación
estudios randomizados han demostrado que el tratamiento de 8 Gy en una
fracción sola, no es inferior y es menos toxico comparado con 20 Gy en
fracciones múltiples.
119
Las lesiones con riesgo de producir una fractura ósea se tratan mediante
radioterapia externa y fijación interna o externa, según las condiciones del
paciente, para prevenir la rotura, y si ésta ya está establecida, el tratamiento
consistirá en la estabilización quirúrgica seguida de radioterapia, dependiendo de
la esperanza de vida del paciente, con o sin terapia sistémica. En la enfermedad
metastásica con múltiples localizaciones sintomáticas resulta más adecuado
realizar una irradiación hemicorporal que un tratamiento multifocal que puede
llegar a ser impracticable. La irradiación hemicorporal logra no sólo un adecuado
control del dolor sino que es capaz de retrasar la aparición de síntomas en
lesiones ya existentes así como el desarrollo de nuevas lesiones.
La
presencia
de
oligometástasis
secundaria
a
un
120,121
tumor solido,
tradicionalmente ha sido tratada como una enfermedad sistémica y dentro de esto
se han ensayado múltiples terapias paliativas, en los últimos años el uso de la
36
Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
radioterapia esterotáxica se ha vuelto más común, logrando como objetivos
principales
la
prevención de
síntomas
locales
y la
progresión de
las
oligometástasis, y si bien consigue curarlas en casos muy específicos, las tasas
de control satisfactorio se acercan al 80%.
122
La compresión nerviosa, secundaria al crecimiento de las metástasis del
cuerpo vertebral dentro del canal medular o por extensión a través del foramen de
tumores paravertebrales, es relativamente frecuente en los pacientes con CaP ya
que el lugar más frecuente de metastatización es vertebral, especialmente la
región lumbosacra a través del plexo venoso de Batson.
123
La compresión
medular es una urgencia que debe ser tratada de forma inmediata, bien mediante
la descompresión quirúrgica bien con radioterapia, en función de la supervivencia
estimada del paciente y del tiempo de instauración del cuadro neurológico. La
cirugía puede oscilar desde la laminectomía hasta la cimentación con metil
metacrilato, siempre con el objetivo de descomprimir la médula espinal y
estabilizar el raquis. El tratamiento con radioterapia se realiza mediante un campo
posterior directo o mediante dos campos laterales y opuestos, dependiendo del
nivel de la compresión, que incluyan toda la extensión de médula afecta más un
cuerpo vertebral superior y otro inferior, dosificados a plano medio en el caso de
dos campos o a la profundidad de la médula medida con TAC o RNM en el caso
de un campo único. El fraccionamiento empleado con más frecuencia es el de 5
fracciones de 400 cGy/día. El tratamiento radioterápico debe ser complementado
siempre con la administración endovenosa de dexametasona a dosis de 20 mg
iniciales seguidos de 4 mg/6 horas.
Los efectos secundarios agudos incluyen toxicidad gastrointestinal, que
puede evitarse premedicando a los pacientes con antieméticos, corticoides y
prehidratación, e hipoplasia medular, la cual afecta a la mayoría de los pacientes
al cabo de unas semanas tras la irradiación y en ocasiones requiere soporte
transfusional. La toxicidad más grave es la neumonitis intersticial y debe
prevenirse limitando la dosis pulmonar a 6 Gy.
121
En la actualidad varios trabajos se encuentran en marcha con el fin de
determinar si el control óptimo de las oligometástasis influye en el curso de la
37
Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
enfermedad y si la radioterapia esterotáxica es capaz de mejorar la sobrevida
global o libre de progresión. Sin embrago la evidencia todavía es escasa en este
tema por lo que la Asociación Europea de Urología (EAU) en su actualización
2014
incluye
la recomendación, apenas para el manejo de metástasis
secundarias al carcinoma renal.
124
En el cáncer de próstata sin embrago, las actuales guías de manejo no
tienen ninguna recomendación sobre el tratamiento de las oligometástasis, a
pesar de haber datos a favor de la radioterapia convencional para el control
efectivo del dolor y para prevenir las fracturas patológicas, todavía no se llega a
un consenso acerca de su uso y de si tiene una indicación, tanto la radioterapia
convencional como esterotáxica, para mejorar la sobrevida de estos pacientes.
125-127
38
Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
CABOZANTINIB
Es una molécula nueva, pequeña, que actúa como inhibidor múltiple de
receptores de tirosin-kinasa MET, de administración oral, con actividad frente al
receptor del factor de crecimiento del hepatocito (HGF), el receptor 2 del factor de
crecimiento del endotelio vascular (VEGFR2) y el receptor de proto-oncogen
(RET), entre otros.
128
El patrón de señalamiento mediado por MET y HGF es importante porque
impacta en la célula fomentando su crecimiento y sobrevida, mientras que su
motilidad y funcionalidad están ligadas a la acción del VEGF, ampliamente
reconocido como un efector clave para la angiogénesis y la progresión de la
enfermedad maligna. Una disregulación del complejo MET/ VEGF, está asociado
con la tumorigénesis y se encuentra en múltiples enfermedades malignas.
Además en el caso especifico del cáncer de próstata la deprivación androgénica
es otro factor desencadenante para una alteración en el complejo MET/HGF. El
cabozantinib inhibe estos complejos provocando un impacto en la biología celular
del tumor, ocasionando la disminución de su tamaño y disminuye la proliferación
de células endoteliales, sumado al incremento en la apoptosis. Estos datos
observados en vitro y en modelos animales sugieren que este medicamento
puede ser un factor determinante sobre la evolución de la enfermedad tumoral.
129,130
En un estudio fase II publicado en 2013 se analiza la actividad de
cabozantinib, 171 pacientes incluidos en el estudio presentaron a las 12 semanas
un 75% permanecieron con enfermedad estable, un 5% presento respuesta
favorable parcial y 11% tuvieron progresión.
Además el 72% demostraron
reducción en lesiones tumorales de tejidos blandos. El principal objetivo del
estudio era la sobrevida libre de progresión en donde se vio una diferencia
bastante amplia con 23,9 semanas para el cabozantinib versus 5,9 semanas del
placebo (ver figura 7)
39
Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
FIGURA 7. Curva en donde el cabozantinib es superior por amplio margen, al placebo en
la sobrevida libre de progresión.
131
Así mismo se comparó este grupo de pacientes que recibieron el
cabozantinib solo sin docetaxel previo, con el grupo que recibió previamente
docetaxel como terapia base, también se demostró superioridad 29,7 semanas
versus 23,9, obviamente no con tanto margen. (ver figura 8)
FIGURA 8. Curva comparativa de la administración de cabozantinib en pacientes que
recibieron docetaxel previo o no, es superior en la sobrevida libre de progresión.
131
40
Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
El efecto sobre el centellograma óseo fue positivo en 116 pacientes, con
resolución completa en el 12%, resolución parcial en el 56%, enfermedad estable
en el 28% y progresión en el 3%, en la figura se pueden ver algunos de los
estudios que presentaron mejoría. (ver figura 9)
FIGURA 9. Imágenes de centellograma óseo basal y a las 12 semanas de terapia con
cabozantinib.
131
Al inicio del estudio 92 pacientes presentaban dolor relacionado y 71
usaban analgésicos para su control, en los resultados se demostró una mejoría
en el 67% y mas de la mitad, el 56% descontinuaron el uso de analgésicos.
En cuanto a efectos adversos se menciona que todos los pacientes
tuvieron al menos uno, y la mayoría de ellos experimentaron más de uno, siendo
los más comunes una mezcla de fatiga, disminución del apetito, alteración en el
gusto, nausea, diarrea, con pérdida de peso y eritrodisestesia palmar-plantar, en
el 62% de los pacientes se debió reducir la dosis, con lo cual la mayoría
respondieron favorablemente. Efectos adversos de gravedad con embolia
pulmonar o casos severos de deshidratación y vomito fueron de alrededor de
5%.131
41
Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
Del análisis de varios estudios fase II, y de la observación de los efectos de
este medicamento en los más de 300 pacientes estudiados en diferentes modelos
podemos concluir que los resultados son favorables y conclusiones en cuanto a
 Efectos óseos: altas tasas de mejoría en estudios óseos, y
reducción de sus biomarcadores
131,132
 Efectos en tejidos blandos: respuesta objetiva y significante con un
beneficio en la sobrevida libre de progresión
131
 Mejoría en el manejo del dolor con una reducción importante en el
uso de analgésicos 133
 Reducción del número de células tumorales circulantes
132
 Actividad demostrada en pacientes que recibieron previamente
terapia con docetaxel, abiraterona y/o enzalutamida
 Dosis más baja efectiva de 40 mg/día.
132,133
134
Los estudios de fase III se han puesto en marcha, el COMET-1 y COMET2, con claros objetivos primarios a demostrar, la sobrevida global y la respuesta
confirmada al dolor, respectivamente. Se han incluido pacientes con CaPRC con
progresión luego de docetaxel, o luego de abiraterona y/o enzalutamida, sin límite
de tratamientos previos, y con metástasis óseas, ya sean acompañadas de dolor
o no.
En el COMET-1 se han incluido 960 pacientes randomizados en 2 grupos,
con cabozantinib 60 mg versus prednisona 5 mg, el principal punto clave
planteado es mejorar la sobrevida global, y dentro de los secundarios están
parámetros como la respuesta al estudio óseo, la aparición de ERE, las células
tumorales circulantes y los marcadores bioquímicos de enfermedad ósea. 135
La sobrevida libre de progresión fue superior, con una media de 5,6 meses
para el cabozantinib versus 2,8 meses para la prednisona. La tasa de
probabilidad para presentar un ERE sintomático fue ligeramente superior en la
rama del cabozantinib (14% versus 21%). Probablemente la respuesta más
significativa presentada en este estudio, como ya se había anunciado en la fase
II, es la tasa de respuesta en estudios óseos que fue del 42% para el cabozantinib
frente al 3% de la rama prednisona.
42
Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
Pero desgraciadamente el objetivo primario, la sobrevida global no
presentó una diferencia estadísticamente significativa, con una media de 11,0
meses versus 9,8 meses para cabozantinib y prednisona respectivamente, con un
valor de p=0.213.
135
En cuanto a la seguridad del medicamento, la rama con cabozantinib, lo
recibió por 4,6 meses en promedio y en el 60% de los pacientes fue necesaria
una o más reducción de dosis. Estas cifras en la rama con prednisona fueron algo
mejor, con una media de 2,8 meses de tratamiento solo el 13% requirió modificar
su dosis (ver tabla 2).
Tabla 2. Seguridad del cabozantinib en estudio COMET-1.
135
Entre los efectos adversos mas observados están en orden decreciente de
frecuencia: hipertensión, fatiga, anemia, astenia, disminución del apetito, deterioro
del estado general, diarrea, nausea, síndrome mano-pie, vomito y dolor óseo.
Este perfil de seguridad es consistente con estudios previos sobre la seguridad de
este medicamento.
135
43
Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
CONCLUSIONES
El cáncer de próstata resistente a la castración y el manejo de sus
metástasis óseas ha tenido, en los últimos años, grandes avances en cuanto a
terapias de mas fácil administración, mayor seguridad, mayor efectividad, pero
como todo gran salto se debe tomar con precaución y seguir de cerca el
desarrollo de estos nuevos tratamientos en cuanto a su seguridad en
seguimientos a largo plazo sobretodo.
Tradicionalmente los bifosfonatos y dentro de estos, el zolendronato,
fueron los más utilizados y con los que más experiencia se cuenta a la hora de
hacer frente a las metástasis óseas en esta patología, y se tiene una visión
bastante certera en cuanto a sus dosis, expectativa de resultados y sobretodo
efectos
adversos
y contraindicaciones. La
nueva generación en terapia
antiresortiva, con los inhibidores del ligando RANK se encuentran en desarrollo y
por ahora han demostrado ser superiores en cuanto a dosis, efectividad, via de
administración y en los próximos años los seguimientos a largo plazo van a
aportar más datos en cuanto a su seguridad o no.
El uso de radiofármacos se revolucionó de la misma manera al dar un salto
desde el uso de isotopos de radiación beta y su asociación a bifosfonatos para
alcanzar el objetivo terapéutico, con una pobre seguridad para la medula ósea y
sus elementos, hacia el uso del Radium223 como terapia de radiación alfa, cuya
similitud en cuanto al metabolismo lo hace alcanzar al hueso y tener mejores
resultados con una toxicidad aceptable.
En el uso de la radioterapia en los esquemas paliativos ya tiene su base
fisiológica y eficacias demostradas, pero en la actualidad se van modificando
dosis y esquemas de fraccionamiento para alcanzar mejor efectividad con
menores efectos adversos, también con resultados prometedores que van de la
mano de los avances en la tecnología de los equipos de radioterapia.
Y tenemos el futuro en marcha, con drogas prometedoras, algunas ya
aprobadas, otras en fase III con resultados impactantes y explorando nuevas vías
44
Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
para revertir, o hasta prevenir las metástasis óseas, que es la mira de los
investigadores a corto plazo.
Los inhibidores de la tirosin kinasa (cabozantinib) es de los nuevos
tratamientos con mayor expectativa en cuanto a efectividad, nuevos alcances en
la fisiopatología del tumor prostático y cuyos estudios fase III ya se encuentran en
marcha. Esperemos que tengan la seguridad necesaria que acompañe a esos
resultados observados en cuanto a la regresión de las metástasis y del tumor
prostático de la misma manera.
45
Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
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