Aplicación de Técnicas Gráficas en el estudio de Tiempos de

ESTADISTICA ESPAÑOLA
Vol. 38, Núm. 141, 1996, págs. 5 a 18
Aplicación de Técnicas Gráficas en el
estudio de Tiempos de Supervivencia
por
RAFAEL PÉREZ OCÓN, M. LUZ GÁMIZ PÉREZ y JUAN ELOY RUIZ CASTR(J
Departamento de Estadística e Investigación Operativa
Facultad de Ciencias. Campus de Fuentenueva
18071 Granada. España
Teléfono : (+58) 24 31 55
Fax : (+58) 24 32 67
E-mail : <[email protected]>
RESUI^VIEN
EI análisis de tiempos de supervivencia lleva cansigo la aplicación
de técnicas paramétricas y no paramétricas. Entre estas últimas, los
procedimientos gráficos juegan un papel fundamental en la identificacián de la clase de supervivencia a la que pertenecen los datos. En
este trabajo se aplican estas técnicas en dos dominios distintos de
aplicación: supervivencia y fiabilidad. Se estudian las cambios de tendencia en el riesgo de fallo para un conjunto de datos observados de
tiempos de supervivencia al cáncer de mama y se calculan cotas para
ia función de supervivencia. Se pone de manifiesto que no es conveniente usar solo métodos paramétricos en problemas de supervivencia. En el dominio de la fiabilidad, se simula el tiempo de supervivencia de un dispositivo sujeto a choques y se clasifica la funcián de supervivencia del mismo. Un programa computacional es elaborado para
obtener una muestra del tiempo de falio del modelo.
Palabras c/ave: Clases de supervivencia, Transfarmación TTT, Transformación de Lorenz, Modelos de choques
Clasificación AMS: 62N05
t^ ^ ^ ^r^i^ r^ic^ .1 t ^^^:^^^,E -^,
lNTR©DUCCIÓN
EI estudio de los tiempos de supervivencia ha dad© lugar en los últimos años a
gran número de publicaciones. Ivlétodos paramétricos y no paramétricos, introducción de covariables y aplicaciones de la teoría de procesos estocásticos, son
procedimientos habituales en el estudio de los tiempos de vida. EI concepto de
envejecimiento o desgaste se define a partir de la función de riesgo, que pone de
manifiesto la tendencia al fallo con el paso del tiempo. La descripción del modo de
desgaste viene expresada en términos de unas clases no paramétricas de distribuciones que #ienen gran utilidad en las aplicaciones. Las definiciones y propiedades
de estas clases pueden verse en las referencias. Una ventaja de estas ciases es
que algunas pueden ser caracterizadas mediante transformaciones, cuyas versiones empíricas s©n una herramienta especialmente útil para identificar modelos de
distribuciones de tiempos de vida. Estas transformacíones permiten detectar diferentes propiedades relativas ai desgaste.
En este trabajo se tratan dos problemas prácticos, uno en supervivencia y otro
en fiabilidad, mediante estas técnicas gráficas, determinando las propiedades de
desgaste y clasificando las correspondientes funciones de supervivencia. En el
dominio de la supervivencia trabajamos con da#os de cfincer de mama. ^os datos
han sido recogidos en el Hospital Clinico de Granada durante los años 1973 a
1995, y corresponden a tiempos de supervivencia para enfermas operadas de
cáncer. Fueron abservadas 518 pacientes. Dentro de este grupo, hemos seleccionado un subgrupo de pacíentes que tienen recaida y fallecen. Este grupo presenta
interés desde el punto de vista mádico, ya que las enfermas que recaen no retornan
al estado inicial del que partieron (postoperatorio) y el porcentaje de muertes es
elevado. EI estudio de supervivencia para estas pacíentes ha sido Ilevado a cabo
utilizando dos procedimientos. En primer lugar se ajusta a los datos una distribución
teórica, y posteriormente estudiamos !a tendencia al riesgo de fallo de estos datos,
caracterizando la clase de distribución no paramétrica a la que pertenecen. Se
discuten las gráficas que se obtienen. Comprobamos que las datos proceden de
una distribución de la clase NBUE y calculamos cotas para la funcián de supervivencia basadas en esta clase. Se tiene así una medida de la supervivencía para
este tipo de cáncer en ia cohorte observada. La comparación de ambos métodos,
paramétrico y no paramétrico, pone de manifiesto la limitación que supone e! uso
exclusivo de los primeros.
En el ^lominio de la fiabilidad, estudiamos la función de supervivencia del modelo de choques, y damos un procedimiento para simular muestras de tiempos de
fallo de dispositivos gobernados por dícho modelo. Construimos un programa
computacional para elaborar dichas muestras. Se comprueba que una muestra
PLI(' ^l{^IC)^ I)E I^^F( ^til( ^-i^, (^R;11^^ i(^^^^, f^.ti t-:l E^ ^; fl ^UlO l)E^ ftf^ ti1F'(_)^ Ut^^ ^l ^{'f .1Z^^l^^F^-^(^1 ^1
simulada pertenece a la clase de supervivencia caracterizada por tener la función
razón de fallo en forma de bañera invertida. Gráficas de este tipo son frecuentes en
bioestadística, donde el riesgo de fallo aumenta al principio de contraer una enfermedad y posteriormente decrece.
Antecedentes sobre !as clases de supervivencia se encuentran en Barlow y
Praschan {19751, donde las más usuales de estas son definidas. La clase HNBUE
fué introducida por Rolski {1975), y es la más amplia de las que tratamos en el
sentido que comprende a las demás como subclases.
Las técnicas gráficas que utilizarnos son la transformación TTT, introducida por
Barlow y Campo (1975}, que permite caracterizar diferentes nociones de desgaste,
y la transformación de Lorenz. Referencias sobre estas caracterizaciones han sido
estudiadas por Barlow (1979}, Bergman (1979), Lanberg (1980), Klefsjb (1982).
Actuaimente, otras técnicas gráficas están siendo utilizadas para estudiar obtener
información acerca de la fiabilidad de sistemas reparables (Walls, 1996}.
Las aportaciones de este trabajo están contenidas en la discusión de la aplicación de herramientas gráficas no paramétricas y su comparación con la estimación
paramétrica en la distribución de Weibull, y la simulacián de muestras de tiempos
de fallo a partir de los madelos de choque, con la correspondiente implementación
computacional.
EI trabajo está organizado como sigue. En la Sección 2 se discuten los procedimientos paramétricos y no paramétricos y se aplican estos a un conjunto de datos
de supervivencia al cáncer de mama. En la Sección 3 se indica el procedimiento de
simulación de una muestra de tiempo de fallo utilizando 1os modelos de choques y
se aplican las técnicas gráficas a esta muestra simulada para caracterizar la supervivencia del modelo. Estos procedimientos gráficos y la obtención de tiempos de
fallo del modelo han sido implementados cornputacionalmente.
2.
SUPERVIVENCIA AL CÁNCER DE MAMA EN PACIENTES CON RECIDIVA
Hemas seguido la evolucián de una cohorte de 518 pacientes sometidas a
mastectomía, entre los años 1973 y 1995 en el Hospital Clínico de !a Universidad
de Granada. EI seguirniento de estas se hizo mensualmente. Se consideran datos
censurados todos aquellos que al término de la observación continuan vivos, los
que han fallecido por otra causa distinta al cáncer de mama, y los que no han
podido ser seguidos en la observación.
^{
F^ I tl)!^+ l l( 1 1^I' tti^ ^ ! 1
Dei total de pacientes, 105 (20.27%) recaen y 413 no recaen. De este primer
grupo de pacientes que recaen, 88 mueren y 17 (16.19%) son censurados. La edad
media de las pacientes que recaen es de 53.762 años, con desviación típ'rca de
11.342. EI rango de edad de este grupo está comprendido entre 80 y 30 años. Se
observa una gran dispersión en términos estadísticos. EI tiempo medio de supervivencia, usando el estimador producto límite {Kaplan-Meier, 1958} es de 77.16
meses. Como ejempfo ilustrativo de ios procedimientos gráficos que vamos a
utilizar consideramos el grupo de pacientes que recaen y fallecen, un total de 88.
La funcián de supervivencia empírica correspondiente a estos datos se ilustra en la
Figura 1.
2.1.
Estimación paramétrica de la función de supervivencia
Una primera aproximación para la modelización de este conjunto de 88 pacientes que han faliecido despu^s de haber recaido es ajustarle una distribución paramétrica. Hemos ajustado distintas distribuciones de tiempos de vida coma la distribución exponencial y la distribución gamma, pero estos ajustes no son buenos. EI
mejor ajuste corresponde a una distribución de Weibull. Esta distribución tiene
funcián de supervivencia
F (t) = exp{(-t/c^c)^^},
t>0,
donde ^i es el parámetro de forma y cx el parámetro de escala.
Si ajustamos a nuestros datos una distribución de este tipo, los parámetros es^
timados por e! método de máxima verosimilitud son ^i = 2.81323 y á = 1146.11.
Aplicando el test de ajuste de Kolmogorov-Smirnov de esta distribución teórica a 1os
datos observados, el p-valor es O.ú64685, por lo que se puede considerar un ajuste
relativamente bueno, y por tanto afirmar que los tiempas de vida de esta coharte de
pacientes se ajustan a una distribución de Weibull. La camparación de las funciones de supervivencia empírica del conjunto de datos y la función de supervivencia
de Weibull con los parámetros estimados antes viene dada en la Figura 1.
Por tanto, sin otra información sobre los datos, la distribución que mejor se
aproxima a los rnismos es la de Weibull con los parámetros estimados antes. Tal
distribución tiene raz©n de fallo creciente por ser el parámetro de forma estimado
mayor que uno, de modo que esta distribución pertenece a la clase IFR.
.^^PI.IC"A('IOti [)E. I l•:(^ti.l( Ati (^[Z:^f [(`;^^ 1_ti f[. [.Sf['[)[U C)[. f[f ^1f'( ^ ti [)[ Sf PE R^'[^'[ ti(`[:1
Figura 1
FUNCIONES DE SUPERVIVENCIA EMPÍRICA (ESCALONADA) Y DISTRIBUCl^N DE WEIBULL AJUSTADA A LOS DATOS
soa
2.2.
^ o00
^ sno
^ooo
Técnicas gráficas para el análisis de datos
Sean 0= to < t^ <... < t^ Ios tiempos de vida observados en una muestra de n
items. EI tiempo de funcionamiento de este ensayo hasta la ocurrencia del fallo iésimo es
^
T, = L^ ,^n - J+ 1) (t i
^-i
es decir, T; es la suma de los tiempos de funcionamiento de los items hasta la
ocurrencia del fallo i-ésimo, y por tanto Tn es el tiempo global de funcionamiento del
ensayo. EI estadístico TTT se define mediante
T;
..,n,
y la gráfica (i/n, W;) para i= 1,2,...,n, se denomina la gráfica TTT correspondiente a
los datos o transformación TTT (tiempo total del test). Denominamas Wn a esta
gráfica y Ilamamos W; = Wn{i/n).
y
1 ^)
E^:S^^A[)lS^T!('A f^:^P.^ÑO1. ^1
Si escribimos L^, la curva de Lorenz correspondiente a estos datos, es bien conocida la relacián
W„(i/n) - L„(i/n) + (n-i) t'
T^
i-- 1,2,...,n.
Las propiedades de ambas transformaciones pueden estudiarse en las referencias.
En primer lugar cornprobamos que los datos observados pertenecen a una distribucián de la clase HNBUE. Esto puede verse fácilmente construyendo la curva de
Lorenz empírica L y comparándola con la curva de Lorenz de la distribución exponencial L^, obseruando que esta última acota inferiorrnente a la curva L(Figura 2).
Figura 2
GRÁFICAS DE LAS CURVAS DE LOREN^ EMPÍRICA (L), EXPONENCIAL {L^)
Y DEGENERADA (LE)
API.I('A('IO1^ I)f-; I t:C^til(^.ati c^f-tr^Fl('^^^ F^:^^ t-.l E=.^Tl [)I<) UE-: TlE^ti1PC)S !)^- Sl'Pf-R^'I^"f-:^c^l:^
1 1
En la Figura 3 se representa la transforrnación TTT correspondiente a los datos.
Esta gráfica pone de manifiesto que los datos se ajustan a una distribución de la
clase NBUE, por estar la gráfica por encima de la diagonal del cuadrado unidad.
Esto supone que para estas pacientes, la esperanza de sobrevivir a un intervalo fijo
de tiempo, dado que se sobrevive al principio de este intervalo, es mayor al inicio
de la enfermedad que en cualquier otro momento posterior. Esto resulta natural.
Esta misma gr^fica permite afirmar que los datos no parecen proceder de una
distribución IFR, por ser una curva cóncava. Esto contradice la conclusión a la que
hemos Ilegado en el estudio paramétrico de los datos, donde se les ha ajustado
una distribución de Weibull de la clase IFR.
Figura 3
GRÁFICA TTT CORRESPONDIENTE A LOS DATOS
J
J
r
J
l
a.^
I
f
l
r
♦
r
r
r
r
♦
r
r
L-
^ . ^
1
^ ^ ^
^ ^ ^
^ ^ 5^
Puede comprobarse que estos datos no se ajustan a distribuciones de las clases DMRL ni IFRA, la clase NBUE es por tanto la clase más pequeña de las usuales a la que pertenece la distribución a 1a que se ajusta este conjunto de datos.
t ti[^t[)I!^1 I( :1 t tiF'^1ti(?l :^
Otra ventaja que presenta el estudio de estas clases de supervivencia es que
permite obtener cotas para la función de supervivencia. En efecto, en la Figura 4 se
representan las cotas superior para la clase HNSUE e inferior para la clase NBI^E.
No se canoce la cota superior NBUE, por ello damos cama cota superior la correspondiente a la clase HNBUE. La obtencibn de cotas para la funcibn de supervivencia de pacientes de cáncer de mama que recaen y mueren permite efectuar predicciones sobre la duracibn de la vida de estas enfermas.
Figura 4
COTAS SUPERIC3R E iNFERIOR PARA LOS TIEMPOS DE SUPERVIVENCIA
2.3.
Conclusiones
EI ajuste paramétrico flevado a cabo en la Seccibn 2.1 ha centrado su interés en
el valor de los parámetros estimados, en concreto del parámetro de forma de la
distribucibn de V1Jeibull, que tiene una interpretación inmediata en términos del
crecimiento de la funcián razón de fallo. La conclusibn a la que hemos Ilegado es
que las datos provienen de una distribucibn de Weibuli con razbn de fallo creciente.
En cuanto a! ajuste no parambtrico, hemas aplicado diferentes criterios para
determinar la tendencia de la función razbn de failo, y en todos los casos hemos
Ilegado a la misma conclusibn: los datos no provienen de una distribucibn de la
clase IFR. Con ello se contradice la conclusibn a la que habíamos 1legado usando
ta técnica pararnétrica. Por tanto, cuando se trata de estudiar tiempas de supervi-
^^P! I( ^^( I(lti E)t
! I(\I^ 1^ t^ft tif^lt ^tti !^ti t I I^+I l I>1(1 [>t I I! 11}'t)ti I)f ^i 1^t^K^ I^l^^( I-1
^_^
vencia, es aconsejable una combinación de ambas técnicas para abtener una mejor
infarmacián del con^ unto de datos.
Desde el punto de vista práctico, el hecho de que los datos no pertenezcan a
una distribución de la clase lFR indica que con el paso del tiempo no aumenta el
riesgo de muerte en estos pacientes. Como resulta que tampoco es DFR, este
riesgo tampoco disminuye. Presenta por tanto oscilaciones la función razón de fallo,
de modo que se impone un estudio más detallado de este tiempo de vida para
explicar estas oscilaciones.
3.
3.1.
OBTENCI(JN DE MUESTRAS PERTENECIENTES A LAS CLASES USUALES
DE SUPERVIVENCIA
EI modelo de choques con umbral de fallo
Un problema práctico que apar+ece frecuentemente es el estudio general de
tiempos de fallo de dispositivos sometidos a choques y desgaste. EI modo de
envejecimiento del dispositivo viene dada por la clase de supervivencia del mismo,
que indica la tendencia de la razón de fallo. Este es un problema clásico en ingeniería. Generalmente, es difícil de calcular de forma explícita la distribución del
tiempo de fallo, pero resulta bien conocido la clase de supervivencia del mismo si
se tiene informacián sobre la Ilegada de fos golpes. Diferentes autores han estudiado este problema {Esary, et a1.,1973; A-Hameed y Proschan, 1973, 1975; Block y
Savits, 1978; Klefsjé, 1981; Cao et al. 1991).
Si un dispositivo se encuentra sujeto a choques, cada uno de ellos ie produce
un daño aleatorio, y el falio del dispositivo se produce cuando el daño acumulado
sobrepasa un umbral, se tiene así un modelo de choques general. En el caso que
nos ocupa, supondremos que los choques vienen gobernados por un proceso de
nacimiento puro, que los daños producidos por estos están idénticamente distribuidos con media 1/^1, y que el fallo se produce cuando el daño acumulado sabrepasa
un umbral fija x.
Si X(t) designa el daño acumulado en el tiempo t, {N{t), t?©} el proceso de nacimiento puro de Ilegadas de choques y F(^) es la distribucián del tamaño del daño,
el tiempo de supervivencia del dispositivo se expresa
r
H(x, t) = P{X(t) { x} _^ P{N(t) = k}Fk* (
k= 0
F ti f-\i)Iti I[( A t-tiP.^ti()( l
donde F"* designa la convolución de F consigo mismo n veces.
Considerando como proceso de Ilegada de golpes el proceso de nacimiento puro con razones de nacimiento ^.k =^(k+1), k=0,1,2,... {proceso de Yule) para cualquier distribución F, la distribucibn H(x,t} es ia distribución del tiempo de failo de un
dispositiva sometido a choques.
Es posible obtener funciones de supervivencia dando valores a los parámetros ^,
y µ y el umbral de fallo x. Entonces ia función de distribución H(t,x) depende solamente de t. Una buena aproximación para tal función puede ser tomar el número de
sumandos k= 50. Si no particularizamos los parámetros tenemos clases paramétricas de distribuciones de tiempos de fallo.
3.?.
Simulación de muestras de tiempos de fallo
Si en el modelo anterior se toma como función de distribución F la distribución
exponencial, y se dan valores a los parámetros y al umbral de failo, es posible
obtener muestras de tiempos de fallo de un dispositivo sometido a choques según
el modelo clásico de Esary, Marshal! y Proschan (1973). La transformación TTT
permite averiguar si esta muestra pertenece a alguna de las clases usuales en
fiabilidad. Con ello se tiene información sobre la forma en que el dispositivo se
aproxima al fallo.
Para ilustrar lo que acabamos de decir, tomando como valores de los parámetros ^=1, µ=1, x=5, tenemos una función de distribución H(t,x). Si consideramos
una muestra de diez dispositivos idénticos sometidos a choques con estos parámetros y estudiamos las tiempos de fallo para cada uno, se tiene una muestra de
una distribución de tiempo de fallo. Queda por determinar si esta muestra pertenece
a alguna de !as clases usuales de supervivencia. La transformación TTT permite
clasificar i a clase a la que pertenecen estos datos. Representamos la gráfica TTT
que se obtiene en la Figura 5.
^^Pl.lt',^1('1Oti^ f^F^: fF:(.^til(^,titi (^k,^^F^l(^A^i E:ti ^-:L ES^f^I'DlE) DF: ^ilE^^.!^1POS UF S( ^PE^:R^'I^`t•:tiC^lr>
!^
Figura 5
CR^FICA TTT PARA LOS DATOS SIMULADQS (^.=1, µ=1, X=S, N=10)
^
0.9
Esta gráfica indica que 1a razón de fallo del dispositivo no es creciente (iFR) ni
es decreciente (DFR). Se tiene así, aproximadamente, ya que el tamaño de la
muestra es pequeño, una muestra de la clase de distribucianes con razón de falla
en forma de curva bañera invertida. Esta clase de supervivencia aparece frecuentemente en bioestadístíca, donde el riesgo de fallo aumenta al principio de contraer
una enfermedad y posteriormente decrece. También es de frecuente uso en ingeniería, donde la aparición de tiempos de fallo de esta clase ponen de manifiesto
que el riesgo de fallo al principio de la vida del dispositivo crece, por lo que se hace
preciso aumentar el control de calidad en el proceso de fabricación. EI intervalo de
tiempo en el que la función razón de fallo crece permite dar una idea del tiempo de
garantia de dichos dispositivas.
En este ejemplo se pone de rnanifiesto de nuevo la necesidad de aplicar métodos no paramétricos en el ajuste de tiempos de fallo. Entre las distribuciones que
tienen la función razón de fallo en forma de bañera invertida están la distribución
F:tiT,^U14Tlt'A I.tiPAti()I ^1
lognormal y la distribución inversa gaussiana. Las distribuciones con este tipo de
razón de failo han sido estudiadas por Glaser {1980).
4.
AGRADECiMiENTOS
Los autores agradecen al evaluador las sugerencias que han mejorado notabiemente la versián final de este trabajo. También agradecen al Prof. Dr. Pedraza,
Director del Departamento de Radiología y Medicina Fisica de la Universidad de
Granada, el haber facilitado los datos s©bre el c^ncer de mama para la realización
de este trabajo.
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^ K
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GRAPHICAL PROCEDURES IN LIFETIME DATA
SUMMARY
Parametric and non parametric lifetime data analysis in practical
situations requires the use of procedure to know the ageing praperties.
The graphics procedure are very useful to identify the survival classe
to which the data belongs to. We study the changes in the trend of the
hazard rate in two application fields: survival and reliability. A data set
relative to breast cancer is studied, and bounds for survival function
are calculated. In this example, we show the advantage of the non parametric rnethods in survival, and the convenience to use both tecniques, parametric and non parametric, in this field. 1n the domain of reliabiiity, using the shock models, a sampfe of failure time is simulated,
applying computational methods to the theoretical results for applications. The survival class of the data is classified.
Key wards: Survival classes, Scaled TTT Transform, Lorenz Transform, Shock Models
Clasification AMS: 62N05