Resumen Miguel Martín González

Resumen
genética
molecular
Miguel Martín
González
Índice
Antecedentes. Página 1
Introducción. Página 4
Desarrollo del cáncer y estudio
de sus mecanismos. Página 5
Análisis de las propiedades del
cáncer como diana
terapéutica. Página 9
Conclusiones. Página 10
Bibliografía. Página 13
[ Telomeres and Cancer: From Crisis to
Stability to Crisis to Stability]
RESUMEN GENÉTICA
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Antecedentes
Los cromosomas, en sus regiones terminales
tienen una estructura conocida como telómero.
Estas regiones están compuestas de secuencias
repetidas simples, ricas en guanina, que
conforman los últimos pares de bases de los
cromosomas, su terminación física. Esta
estructura se puede observar en cromosomas
eucarióticos, que, debido a su conformación
lineal, dependen del mantenimiento correcto de
los telómeros para mantener su integridad
génica. Esto es debido a las limitaciones de los
sistemas de replicación del DNA, ya que sus
polimerasas sólo pueden sintetizar la nueva
molécula en una dirección, lo que, sumado a la
eliminación del primer, conlleva que una de las
hebras de ADN sea más corta que la otra, proceso
que iría recrudeciéndose por cada nueva
replicación, lo que, en último término,
condicionaría un límite al número de divisiones
hasta que la pérdida de información génica llegue
a ser deletérea para la célula. [1, 2]
Esta pérdida progresiva de material génico se
conoce como erosión telomérica, y no se produce
ya que existe un mantenimiento de los extremos
mediado por un complejo ribonucleoprotéico
conocido como telomerasa (imagen de la base de
la página muestra su funcionamiento). Como da a
entender su nombre, esta enzima está formada
por una subunidad proteica catalítica (TERT), que
alarga el telómero con su actividad polimerasa,
añadiendo nuevas repeticiones simples de las que
conforman los telómeros en una de las bandas,
gracias al componente ribonucleico (TERC),
formado por una molécula de RNA que sirve
como molde para la síntesis de las mencionadas
repeticiones. A continuación, las polimerasas
sintetizan la banda complementaria a la
sintetizada por la telomerasa, recuperando la
longitud de los telómeros. [1, 2]
Gracias a la acción de la telomerasa se puede
evitar la degradación telomérica, sin embargo, la
mayoría de las células humanas no expresan esta
enzima, salvo en algunos tipos celulares, como los
encargados de la gametogénesis, lo que provoca
la pérdida progresiva de los telómeros en cada
ronda replicativa. Este proceso natural media el
momento de entrada en senescencia y limita la
proliferación al conducir a una pérdida progresiva
de la viabilidad celular. [1, 2] Esta relación entre
pérdida telomérica y envejecimiento se empezó a
correlacionar
mediante
el
estudio
de
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enfermedades, como el síndrome de Werner que
reporta un envejecimiento prematuro. Se
demostró la relación, mediante estudios
citogenéticos, que los pacientes mostraban
telómeros más cortos de lo normal y mutaciones
en genes que conforman la estructura proteica
del telómero (la imagen siguiente muestra un
paciente). [3]
Sin embargo, la premisa de la relación entre la
erosión telomérica y el envejecimiento lleva a
plantearse porque los tejidos presentan niveles
tan bajos de telomerasa, si tan importante es
para la viabilidad celular a largo plazo. En
especial, en órganos en rápida división como las
líneas
hematopoyéticas
o
durante
la
organogénesis. Debido a que, en condiciones
normales, no se producen aberraciones por la
erosión, se analizó el estado cromosómico de los
primeros estadíos, viéndose que los telómeros no
se habían acortado tanto como para producir
fenotipo apreciable, lo que llevaba a concluir que
la telomerasa no es necesaria para la
organogénesis y la correcta funcionalidad de los
órganos al poco de nacer, además de descubrirse
que esta degradación debía ser sustancialmente
grande, lo que conlleva que, enfermedades como
el mencionado síndrome de Werner, suelan dase
ante deficiencias génicas en genes implicados en
la conservación de los telómeros, o en generar
una reserva importante de repeticiones n los
telómeros [2]. Estos resultados venían
acompañados de estudios que demostraban que
las células tenían reservas teloméricas
suficientemente grandes como para proporcionar
un desarrollo normal. [3]
Sin embargo, tarde o temprano, las líneas
celulares sin telomerasa activa terminan
perdiendo su viabilidad, una vez llegado a un
punto crítico de erosión, especialmente agravado
con la edad y el tipo celular, ya que determinadas
líneas celulares se verán más afectadas por la
erosión telomérica, dadas sus altas tasas de
división, generando paradas del ciclo celular,
apoptosis y anomalías citogenéticas (como
aneuploidías y fusiones cromosómicas), pudiendo
desembocar en cáncer, debido a mecanismos
más adelante explicados. [2]
Llegados a este punto crítico de erosión
telomérica, los extremos del telómero reportan
señales de rotura del DNA, interpretándose como
roturas dsDNA, muy peligrosas para la célula. [4]
Ante daños graves en el DNA, se activa la ruta de
señalización vía p53. Este factor de transcripción
desempeña un papel importante en la reparación
ya que activa la expresión de genes para reparar
el daño, además de bloquear el ciclo celular e
inducir la entrada en apoptosis, si no quedase
más remedio. [3, 5] Sin embargo, en este caso, la
única posible solución sería la expresión de la
telomerasa como medida para alargar los
telómeros, por tanto, en condiciones normales se
produciría la parada del ciclo y entrada posterior
en apoptosis. [1]
Sin embargo, mutaciones en p53 provocan falta
de señalización ante esta emergencia, lo que
conlleva la pérdida de un mecanismo
fundamental para repara daños, con lo que no se
produce la parada del ciclo celular, permitiendo la
división celular a pesar de los daños [1]. Este
fenómeno, sumado a la re-expresión de la
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telomerasa es consecuencia directa de la
inmortalización y tumoración de las células
afectadas, proceso del que se hablará en detalle
más adelante (mecanismo de acción de p53
mostrado en la imagen inferior). [2]
Las consecuencias de la continuación del ciclo
celular se pueden estudiar mediante Konck-out
para este gen. Una primera aproximación
citogenética de la estructura de los cromosomas,
desvela la generación de clusteres génicos,
uniones de cromosomas mediante puentes
dicéntricos, pérdidas y ganancias de fragmentos
cromosómicos, reordenamientos génicos y la
presencia de fragmentos génicos pequeños. [1, 4,
5] Todos estos daños son provocados por los
extremos libres de los telómeros. Tras la
replicación del DNA, los cromosomas se fusionan
por sus extremos, como una fallida medida de
reparación, lo que conlleva la generación de
puentes dicéntricos, consecuencia directa de las
mutaciones anteriores, ya que, una vez el ciclo
continúa hasta anafase, los cromosomas unidos
se deberán separar, con la consecuente rotura.
Esta rotura no se produce de forma simétrica, con
lo que uno de los cromosomas gana material
genético, a costa de su pérdida en el otro
cromosoma, manteniendo las rotura dsDNA
irreparables, conllevando la repetición del
proceso en el siguiente ciclo celular. [6]
Entre las mutaciones que se generan en la
transmisión
del
material
génico
entre
cromosomas, están las duplicaciones invertidas.
Esto reordenamientos pueden conllevar un
proceso conocido como amplificación génica,
basado en el aumento del número de copias de
una región del genoma, lo que puede conllevar
un aumento de la transcripción de genes con
potencial cancerígeno, como genes que
favorezcan la expresión clonal (oncogenes) de
forma descontrolada. Por otra parte las
transposiciones pueden provocar la pérdida de
genes supresores de tumores, como p53,
provocando efectos parecidos. [6]
Todos estos fenómenos de inestabilidad
genómica, provocados por la erosión telomérica
se ven muy relacionados con la tumoración. Sin
embargo, la telomerasa no está activa más que
en un pequeño porcentaje de células a lo largo de
todo el desarrollo y senescencia del individuo y el
desarrollo del cáncer no es un fenómeno
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habitual, lo que lleva a preguntarse el
funcionamiento de la relación entre cáncer y la
telomerasa.
conducirá a un momento en el que cada vez
menos células hijas puedan dividirse a pesar de
no tener control sobre el ciclo. [4, 6]
La razón por la que la inactivación de la
telomerasa, con la consecuente erosión
telomérica y mutaciones con potencial
oncológico, no conducen directamente a la
tumoración se debe, paradójicamente, a las
propias mutaciones [4]. Una vez el telómero ha
sido erosionado, comienzan los ciclos de
divisiones generando progresivamente mayores
cambios en el genoma de las células
descendientes. Estas modificaciones genómicas
se pueden entender como cambios evolutivos, a
nivel genético, que generaran presiones
selectivas en las células, sobre los genes que
pierdan o ganen con los ciclos de rotura de
puentes dicéntricos. [4, 6]
Esto nos lleva a relacionar tres conceptos
importantes en los que se pueden resumir los
antecedentes mostrados: la rápida división
celular por la pérdida del control del ciclo celular
puede ser debido a erosión telomérica. Si bien,
esta erosión puede conducir a cáncer en caso de
haber sufrido mutaciones en genes supresores de
tumores como p53, se ha visto que la
inestabilidad genómica, consecuencia de rápidas
divisiones mediadas por roturas de puentes
dicéntricos, generadas por la misma erosión
telomérica que propicia los reordenamientos
génicos necesarios para la pérdida del ciclo
celular, tiende a ser deletérea a largo plazo.
Aquellas células que hayan perdido genes clave
par su supervivencia entrarán en apoptosis o se
degeneraran, de la misma forma que las
duplicaciones de otros genes pueden suponer
desequilibrios
que
resulten
igualmente
deletéreos para la célula. De esta forma la
selección natural irá eliminando las células con
genomas poco viables, si bien conservará las
células cuyas mutaciones presenten mayor
potencial tumoral, como puede ser aquellas que
hayan perdido el control de ciclo celular y genes
supresores de tumores. [4, 6]
Si bien, a corto plazo puede realizarse una
selección positiva de las células cuyos ciclos de
división se hayan descontrolado y se dividan más
de lo esperado, a largo plazo, esta inestabilidad
genómica resultará precaria y será poco
ventajoso en el tiempo, ya que, con cada división
se
potenciarán
los
reordenamientos
cromosómicos, hasta el punto en el que la célula
estará sufriendo fuertes alteraciones metabólicas
por la pérdida y ganancia de porciones génicas, a
costa de ganar capacidad proliferativa, lo que
Por tanto, aunque la erosión telomérica propicie
un pequeño grado de tumoración, debe haber
algún elemento que estabilice el genoma celular,
permitiendo dividirse a la célula de forma
descontrolada, pero sin el hándicap de la
inestabilidad génica cada vez mayor con cada
división, lo que debería conducir al máximo
potencial oncogénico. Esto nos lleva al tercer
elemento importante de este trabajo; el papel de
la telomerasa para resolver el problema
mencionada y generar el pleno potencial
cancerígeno del tumor.
Introducción
En la review leída, se unen el trabajo de dos
laboratorios, cuyo resultado es proponer una
diana terapéutica para el tratamiento del cáncer.
En un primer trabajo se estudia la relación de la
telomerasa en el potencial cancerígeno de un
tumor, además de comprobar el efecto de otros
genes supresores de tumores. En ese trabajo
pretenden corroborar la relación recientemente
mencionada, por la cual la telomerasa podría
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jugar un papel importante en la viabilidad a largo
plazo de los tumores, comprobando, además,
como afecta la telomerasa al tumor en
características como la metástasis y el pleno
potencial cancerígeno.
En cuanto al segundo trabajo, basándose en los
resultados del primero, tratan de comprobar si la
telomerasa pudiese ser una diana terapéutica
para reducir el potencial cancerígeno, además de
realizar ensayos con fármacos para comprobarlo.
Desarrollo del
mecanismos
cáncer
y
estudio
de
sus
Como ya se ha adelantado, la erosión telomérica
genera extremos dsDNA que, los sistemas de
protección celulares, interpretan como una
rotura de doble banda. Para solucionar el daño,
unen extremos teloméricos, lo que conduce a la
fusión cromosómica, y, durante la división celular,
provoca la rotura de estos puentes dicéntricos,
de forma asimétrica, lo que conduce a la
translocación de material genético, además de a
la generación de extremos dsDNA que vuelven a
interpretarse
como
rotura
genómicas,
provocando la repetición del ciclo, generando
cambios genómicos con cada división. [2, 4, 6, 3]
Estos cambios pueden conducir a la inactivación
de genes supresores de tumores, o a la
sobreexpresión de proto-oncogenes, pasando a
producir una actividad oncogénica, lo que
provoca la pérdida del control del ciclo celular,
aumentando la proliferación celular. En muchos
casos el proceso puede ser el opuesto, por el
cual, la inactivación previa de los genes
supresores de tumores, o mutación en protooncogenes que generen expresión constitutiva,
pueden acelerar el ritmo de división celular, lo
que acelera el desgaste telomérico, favoreciendo
las translocaciones y otras mutaciones como
amplificación génica. [2, 4, 6, 3]
Los mecanismos capaces de provocar la
tumoración son muy variados y resulta difícil
encontrar un patrón, pero ateniéndonos a los
ejemplos tratados, después de sucesivas
divisiones celulares, llega un punto en el que la
inestabilidad genómica resulta excesiva, llegando
a ser deletérea para la célula. Sin embargo, en
algunos casos, esta inestabilidad genómica
provoca la re-expresión de la telomerasa, lo que
conduce a la reparación de los teloméros,
fenómeno que estabiliza el genoma célular y
reduce los efectos letales de cada división, cuya
consecuencia lógica es que, en este momento la
célula se dividirá de forma descontrolada, sin
perder viabilidad con cada división, pasando a un
estado inmortal, lo que incrementa el daño del
tumor. [7, 4]
Estas conclusiones llevan detrás un elaborado
desarrollo experimental, basado en el estudio de
los fenotipos que se generan ante la eliminación
de genes supresores de tumores y re-expresión
de la telomerasa.
En el primero de los artículos sobre el que se basó
la review hablan del trabajo del laboratorio de
DePinho, en el que estudiaron el efecto de la reexpresión de la telomerasa en tumores en
estadíos tempranos, a lo largo de una serie de
experimentos, que detallo a continuación, en los
que se comprobaba el efecto que conllevaba
sobre la agresividad del tumor, y cómo influían
los genes supresores de tumores para reducir el
potencial cancerígeno de un tumor. [4]
En un primer experimento utilizaron líneas
transgénicas de ratones con tendencia a sufrir
cáncer de próstata, debido a mutaciones
inactivadoras en genes supresores de tumores
como p53 y PTen. Esta línea Knock-out se cruzó
con otra que incorporaba un sistema inducible
de la telomerasa, de forma que se podría reexpresar la telomerasa cundo fuese necesario. [5]
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Como sistema control contaron con la primera de
las líneas transgénicas mencionadas, aquella con
los genes p53 y PTen inactivos. Esta línea
mostraba tendencia a sufrir tumores muy
agresivos. [5]
Este fenotipo se comparó con el mostrado por la
misma línea, la cual había sufrido un proceso de
erosión telomérica muy acentuado, debido a la
eliminación de la reserva telomérica, lo que
provocaba que se adelantasen las mutaciones
provocadas por la los extremos libres. En esta
línea se producían igualmente tumores, pero
mostraban un fenotipo menos agresivo ya que se
incrementaba mucho la generación de apoptosis,
con la consecuente disminución de la
proliferación (este es un fenotipo asociado a
roturas y daños en el DNA, como era de esperar
ante la erosión telomérica). Esta reducción en el
daño producido por el tumor se debía a la
mencionada inestabilidad genómica, generada
por la erosión telomérica, la cual provoca
translocaciones y mutaciones que terminaban
reduciendo la viabilidad de muchas células, lo que
se traducía en mayores tasas de apoptosis y
pérdida de células capaces de producir los daños
asociados al cáncer. [5, 6]
El siguiente experimento realizado es análogo al
anterior pero se incorporó el sistema inducible de
la telomerasa mediante el cruce mencionado
previamente. Por tanto en este experimento se
partía de mutaciones en p53 y PTen, además de
la reserva telomérica agotada, y se disponía de un
sistema para iniciar la re-expresión de la
telomerasa cuando se quisiese. Al producirse los
tumores esperados por la falta de función de los
genes supresores de tumores, se inducía la
expresión de la telomerasa. Al analizar estos
tumores se comprobaba que se generaban
tumores mucho más agresivos que los hasta
ahora mencionados, además de haber adquirido
características nuevas, como capacidad de
metástasis, lo que contribuía en su capacidad
cancerígena. [5]
Parece, por tanto, que la reactivación de la
telomerasa aporta la estabilidad genómica
necesaria para adquirir viabilidad a largo plazo, ya
que en los casos anteriores, los tumores eran
menos agresivos, lo que, en parte se traduce, en
menor proliferación. Este resultado no deja de
ser el esperado, ya que sin la reconstrucción de
los telómeros mediada por este complejo, se
seguirían produciendo aberraciones cada vez
menos viables para la célula. Por tanto, no sólo
aporta el máximo potencial oncológico, sino que
sirve como mecanismo para adquirir nuevas
características que no son propias del linaje
celular, como la metástasis. [5]
Además del estudio de nuevas propiedades y
potencial oncológico, en estos tumores se
hicieron estudios moleculares para analizar las
aberraciones genéticas producidas, y, entre otras
cosas, se descubrió la pérdida de las cascadas de
Smad4. Si bien, en los anteriores experimentos
también se producían reordenamientos, no
parecían tener un efecto tan deletéreo para el
organismo. [5, 4]
Partiendo de la base de que el cáncer es
producido por mutaciones en el genoma de una
célula, que tienen como principal consecuencia la
pérdida del ciclo celular, es fácil intuir la relación
de la erosión de los telómeros con estas
mutaciones, ya sea como promotor de la pérdida
del control de la replicación, o como inductor de
mayores mutaciones, posteriores a la pérdida del
control del ciclo por mutaciones en genes
supresores
de
tumores
u
oncogenes.
Independientemente del mecanismo iniciador, la
erosión telomérica parece generar una serie de
aberraciones clave en los primeros estadios del
desarrollo del cáncer, propicias para un desarrollo
posterior más dañino. La falta de expresión de la
telomerasa, capaz de reparar los extremos
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protuberantes de los telómeros, facilita la rápida
transformación celular y la expansión clonal del
tumor, a la vez que se adquieren un gran número
de mutaciones. Tras este punto, media la
selección natural de los descendientes,
permitiendo la supervivencia de aquellos que
adquieren características que favorezcan su
supervivencia a largo plazo y su potencial
oncológico, como la metástasis. Entre las varias
mutaciones está la re-expresión de la telomerasa
que media el siguiente estadío en el desarrollo
del cáncer, proporcionando el máximo potencial
oncológico, al estabilizar el genoma, permitiendo
a la célula prosperar a largo plazo. [5, 4]
Sin embargo, a pesar de todo lo dicho, la
reactivación de la telomerasa no es un proceso
estrictamente necesario para la generación de
tumores muy agresivos, siempre y cuando se
cuente
con
una
reserva
telomérica
suficientemente elevada. Esto se pudo
comprobar con un experimento con ratones
transgénicos, que además de ser Knock-out para
los ya conocidos p53 y PTen, era también Knockout para la telomerasa. Sin embargo, contaba con
una reserva telomérica bastante grande. Los
tumores producidos en esta línea eran muy
agresivos, con apenas diferencias fenotípicas con
más agresivos de los anteriores. La pérdida de los
genes supresores de tumores favorecía la
proliferación descontrolada del tumor, pero sus
células no sufrían los efectos deletéreos,
consecuencia de un número muy elevado de
divisiones, debido a que los telómeros no
llegaban a erosionarse. Por tanto, no era
necesaria la acción de la telomerasa. [5]
provocar la pérdida de genes supresores de
tumores, o sobreactivación de oncogenes,
también provocan mutaciones en el resto de
genes del genoma de la célula, entre ellos en
Smad4. La pérdida de las cascadas relacionadas
con este gen, eliminan el confinamiento de la
célula en el tejido en el que se diferenció,
permitiendo la metástasis, propiedad que genera
cánceres muy agresivos. Estas conclusiones se
demostraron al cruzar la línea transgénica
mutante para p53 y PTen, con una Knock-out
para Samd4. Las crías, resultado de este cruce,
sufrían cánceres muy agresivos con capacidad de
metástasis, aunque los resultados parecían
indicar que esta propiedad no es sólo
consecuencia de una mutación, sino que se
requieren otras más. [5, 4]
En la siguiente página se incluye un resumen, en
forma de tabla, de los experimentos
mencionados. Además, se incluyen datos
importantes sobre las propiedades de los
tumores generados, su agresividad e información
sobre el experimento. Las flechas rojas indican
mayor grado de agresividad del tumor.
Un último experimento realizado por el mismo
grupo ayudaba a explicar los últimos detalles
fenotípicos de los tumores más agresivos, la
capacidad de metastatizar. Las nuevas
propiedades adquiridas por el tumor de deben a
las mencionadas mutaciones, que además de
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Experimentos realizados por el primer grupo de investigadores
Genotipo
Otras
Agresividad del
Detalles
Propiedades
(Konck-out) características
tumor
encontrados adquiridas
Experi
mento
• p53
• PTen
control
• p53
• PTen
• p53
• PTen
Telómeros
erosionados
Telómeros
erosionados.
Se sobreexpresa la
telomerasa
• p53
• PTen
• Smad4
• p53
• PTen
Mucha
apoptosis y
menor
proliferación
Metástasis
Metástasis
Sin expresar
telomerasa
pero con
reservas
teloméricas
grandes
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Análisis de las propiedades del cáncer como
dianas terapéuticas
El grupo de investigadores cuyos experimentos se
relataban anteriormente, reflejaban varias
consecuencias sobre las mutaciones producidas
en células que conllevaban su transformación.
Primeramente, se podía comprobar que existían
muchos tipos de mutaciones, capaces de alterar
el metabolismo normal de la célula, alterando su
control del ciclo celular, y pudiendo otorgarle
propiedades muy dañinas para el resto del
organismo, como la capacidad de metástasis. Sin
embargo, a pesar de que algunas mutaciones
resultaban beneficiosas para el tumor, por su
carácter oncológico, también se producían otras
muchas que terminaban resultando deletéreas
para la célula a largo plazo, por lo que parecía
que un tumor no podría llegar a adquirir su pleno
potencial oncológico.
Además de estos hechos, el anterior grupo de
investigación proporcionó una herramienta para
que las células pudiesen sobrevivir a largo plazo,
además de un mecanismo que inicie las
mencionadas mutaciones. El sistema de defensa
de un tumor ante las numerosas mutaciones, por
una, parte claves para la transformación celular y
por otra deletéreas, consistía en la re-expresión
dela telomerasa en estadíos tempranos, lo cual
permitía haber sufrido mutaciones clave para
tener un buen potencial oncológico y
proporcionaba
estabilidad
genómica,
imprescindible para que el tumor desarrolle el
máximo potencial dañino para el organismo.
Los experimentos anteriores demostraron la
importancia de la telomerasa en los tumores más
agresivos, aquellos con menor garantía de
supervivencia con las técnicas actuales, lo cual
llevó a plantearse la viabilidad de usar la
telomerasa como diana terapéutica para
enfrentarse a estas enfermedades, ya que la
inactivación de la telomerasa en los tumores, o la
inhibición
de
su
expresión
reduciría
drásticamente la viabilidad del tumor y el daño
que produciría.
Para realizar esta investigación se realizaron
varios experimentos, de carácter muy parecido a
los realizados por el anterior grupo de
investigación. En este caso contaban con una
línea transgénica Atm deficiente de ratones, lo
que generaba susceptibilidad a sufrir linfomas T,
los cuales tienen patrones de malignidad muy
similares a los de próstata, que fue el modelo de
cáncer estudiado por el grupo de investigación
anterior. A esta línea se la añadió otro cambio en
su genotipo, un alelo mutante de la telomerasa.
Este alelo mTert, era inducible por tamoxifen, lo
cual permitía forzar la expresión de la telomerasa
en los animales que se quisiesen, y compararlos
con un grupo control que no expresen esta
enzima. [1, 4]
Como trabajo previo a los experimentos con
tamoxifen se realizaron estudios de los efectos de
la deficiencia en Atm antes mencionada y su
relación con la erosión telomérica. Inicialmente,
se estudió la agresividad de los tumores sufridos
en la línea Atm original, comprobándose un grado
rápido de expansión del tumor y el daño
oncológico. Paralelamente se estudió la misma
línea tras haber sufrido un proceso de erosión
telomérica, lo cual reportó un desarrollo del
tumor mucho más lento y menos agresivo. Estos
resultados son análogos a los mostrados en el
apartado anterior, ya que la erosión telomérica
reducía el carácter oncológico del tumor al
disminuir su proliferación. [1, 4]
Tras esto se procedió a estudiar los beneficios,
para el tumor, de reactivar la expresión de la
telomerasa, gracias a la construcción inducible
por tamoxifen. Para ver la actividad de la
telomerasa se requiere una previa erosión
telomérica, lo cual se pudo lograr a través de
xenotransplantes de líneas tumorales humanas
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en ratones huéspedes, hasta 3 veces consecutivas
fueron necesarias para establecerse una erosión
suficiente. Una vez la erosión era establecida se
separaron dos grupos para el estudio, uno
control, sin tamoxifen, y otro con tamoxifen, y,
por tanto, con la telomerasa activa. En los
ratones sin tamoxifen, con la erosión telomérica
bien patente, la mayoría de los tumores no
continuaban su desarrollo, y sólo un pequeño
porcentaje continuaba manteniendo su carácter
oncológico, pero en mucho menor grado,
comparándolo con las líneas que sí recibían
tamoxifen, las cuales recuperaban sus telómeros
y adquirían pleno potencial oncológico. [4, 1]
Sin embargo, un cuarto xenotransplante
consecutivo de las líneas que mantenían algo del
desarrollo del tumor aportó resultados
sorprendentes al aumentar su potencial
oncológico en los huéspedes. Estos experimentos
demostraron varias cosas: el desarrollo del tumor
depende en gran medida de la reactivación de la
telomerasa, ya que son sensibles a la erosión
telomérica, si bien, hay grados en la sensibilidad,
y, parece ser, que debe existir un mecanismo
alternativo para la recuperación de la malignidad
del tumor, sin necesidad de reactivar la
telomerasa. [4]
A partir de este descubrimiento quedó claro que
debía haber una forma de evitar el punto crítico
de erosión telomérica, otra vía para alargar los
telómeros y que debía estar activándose en las
líneas tumorales del cuarto xenotransplante.
Estudiando en detalle el metabolismo celular,
vieron que se producía un incremento de señales
mitocondriales que iniciaban cascadas, las cuales
favorecían la generación de especies reactivas de
oxígeno, cuya consecuencia era la amplificación
genómica y sobreexpresión del gen PGC-1β. Para
comprobar si realmente este gen era el
responsable del alargamiento de los telómeros,
con su consecuente incremento del potencial
oncológico, se realizó una construcción mediante
la cual se expresó un microRNA de interferencia
para este gen, lo que tuvo como consecuencia
directa la bajada del potencial tumoral. Por otra
parte, esta misma construcción se expresó en las
líneas tumorales de linfoma T, con niveles
adecuados de telomerasa activa, generando
efectos casi nulos en el potencial tumoral, lo que
parece dar a entender que las dos vías de
alargamiento de los telómeros son redundantes,
pudiendo sustituirse la una por la otra. [1, 4]
Conclusiones
La erosión telomérica parece tener un papel
fundamental como inductor para la generación
de muy diversas mutaciones que permiten el
desarrollo del tumor. Estas mutaciones son
debidas a fenómenos de fusión y rotura entre
cromosomas, gracias a la unión por los extremos
protuberantes libres de los telómeros, lo que
genera, entre otros procesos, fenómenos de
amplificación génica que pueden desembocar en
la sobre-expresión de oncogenes. Si bien deben
producirse muchas otras mutaciones como la
pérdida de genes supresores de tumores para el
correcto desarrollo del tumor, la erosión de los
telómeros facilita un mecanismo importante para
adquirir estas mutaciones, aunque, a la vez limita
la proliferación del tumor, ya que la generación
de mutaciones es excesiva como para mantener
la viabilidad celular a largo plazo.
Es, una vez adquiridas las mutaciones
importantes y antes de que empiecen a ser
deletéreas, importante la reactivación de la
expresión de la telomerasa, la cual alargará los
telómeros, previniendo futuras roturas, a la vez
que aporta la estabilidad genómica necesaria
para mantener unas tasas altas de proliferación
celular en el tumor.
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RESUMEN GENÉTICA
MOLECULAR [Miguel Martín González] Resumen genética molecular
Este resumen de la importancia de la telomerasa
parece dejar claro que la inhibición de su
expresión puede ser una importante diana
farmacológica, ya que su inactivación limitaría en
gran medida la proliferación del tumor. Sin
embargo, los mismos estudios que analizaron la
viabilidad de esta aproximación terapéutica,
también descubrieron una vía alternativa para el
alargamiento de los telómeros mediada por PGC1β.
Este descubrimiento de gran importancia tuvo
dos consecuencias importantes: supuso un
cambio importante en el paradigma de los
mecanismos de re-expresión de la telomerasa y
demostró que, si bien, en un porcentaje grande
de casos resulta una diana terapéutica válida,
también potencia la generación de líneas
tumorales resistentes a fármacos. Este fenómeno
me hace pensar que la lucha contra el cáncer no
debe plantearse desde un solo ángulo sino que
deben desarrollarse sistemas complementarios
en una misma terapia. Si bien una diana puede
ser muy limitante para el desarrollo del tumor, es
importante complementar el fármaco con otros
que ataquen a otras dianas para evitar
fenómenos de resistencia, ya que no parece
haber un fármaco capaz de cubrir todas las
posibles vías de desarrollo que un tumor puede
seguir para desarrollar su máximo potencial
oncológico. Sin embargo, una posible solución
radica en las terapias personalizadas ya que, un
exhaustivo estudio del metabolismo del tumor
del paciente podría ayudar a decidir si existe
riesgo de generar resistencias.
que permite que cada nuevo embrión se divida,
manteniendo una reserva telomérica lo
suficientemente grande como para proporcionar
un desarrollo normal del individuo (si no se
cuenta con esta reserva se producen
enfermedades como la de Werner). Sin embargo,
la reserva telomérica puede agotarse y provocar
el inicio de las mutaciones, proceso que la célula
puede evitar entrando en senescencia y
apoptosis. Sin embargo, aunque la célula pueda
evitar la mayoría de las mutaciones puntuales
que provoca la erosión telomérica, no deja de ser
una fuente potencial de mutaciones peligrosas y
es inevitable que la reserva telomérica imponga
una limitación a la senescencia del individuo.
Esta deducción hace plantearse que si la
telomerasa estuviese siempre activa se evitaría
una buena parte de los procesos que median en
la senescencia del individuo y una fuente de
mutaciones importante. En mi opinión,
únicamente con las conclusiones de este estudio,
la expresión constitutiva de la telomerasa
resultaría beneficiosa bajo las premisas
anteriores, pero también provocaría que, en el
caso de producirse mutaciones en genes
supresores de tumores, o proto-oncogenes, los
tumores generados fueran mucho más
perjudiciales ya que no tendrían las restricciones
a su proliferación que provoca la erosión
telomérica, conservándose mejor y provocando
más perjuicios para el paciente.
En cuanto a la actividad de la propia telomerasa,
se pueden intuir posibles razones evolutivas por
las que no se expresa de forma habitual. Como ya
se ha visto, la expresión de la telomerasa no es
necesaria para la organogénesis ni en el
desarrollo normal del individuo, debido a que
esta enzima se expresa en las líneas gaméticas, lo
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RESUMEN GENÉTICA
MOLECULAR [Miguel Martín González] Resumen genética molecular
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