El sistema renina-angiotensina y el daño orgánico

Varsovia - Polonia, 27-28 de mayo de 2005
1ª REUNIÓN INTERNACIONAL
SOBRE EL SRAA
“PANORAMA DE LOS ARA II”
El sistema renina-angiotensina
y el daño orgánico subclínico
en la hipertensión
Copyright © 2006: Laboratorios Menarini S.A.
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Varsovia - Polonia, 27-28 de mayo de 2005
1ª REUNIÓN INTERNACIONAL SOBRE EL SRAA
“PANORAMA DE LOS ARA II”
El sistema renina-angiotensina
y el daño orgánico subclínico
en la hipertensión
CONGRESO INSIDE
El interés por el sistema renina-angiotensina data de hace más de un
siglo, cuando Tigerstedt y Bergmann extrajeron por primera vez una sustancia presora del riñón, y se reavivó tras el experimento de Goldblatt de
1934 y los progresos bioquímicos subsiguientes que llevaron a la identificación de los componentes más importantes del sistema. Sin embargo,
nadie duda que el interés clínico generalizado se suscitó en las dos últimas décadas gracias al desarrollo de herramientas farmacológicas que
interferían con las acciones cardiovasculares del sistema. Los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina y los antagonistas del
receptor de la angiotensina se utilizan actualmente de forma amplia en
el tratamiento de la hipertensión, la disfunción ventricular izquierda, la
insuficiencia cardíaca congestiva y la nefropatía diabética y no diabética.
Aunque un gran número de ensayos aleatorizados basados en la prevención de acontecimientos cardiovasculares ya han consolidado los
beneficios de los agentes que interfieren con el sistema renina-angiotensina, los investigadores cada vez están más interesados en otros
tipos de determinaciones, como, por ejemplo, el daño orgánico subclínico, que se sitúan en un punto intermedio entre la aparición de los factores de riesgo, como la hipertensión, la dislipidemia, la intolerancia a la
glucosa, etc., y el desarrollo de enfermedad y acontecimientos cardiovasculares clínicamente patentes. Los cambios patológicos intermedios
también pueden utilizarse como criterios de valoración de los ensayos
clínicos.
Cada vez hay más pruebas de que el sistema renina-angiotensina podría
tener efectos deletéreos para el desarrollo de este daño orgánico subclínico “intermedio”, y esta reunión está dedicada en su mayor parte a estimular el análisis de los métodos de su detección, los mecanismos de su
desarrollo y la posibilidad de evitar su aparición o frenar su progresión.
A. Zanchetti y A. Januszewicz
P residentes
Miembro s
A. Zanchetti
Milán, Italia
C. Farsang
Budapest, Hungría
J.M. Mallion
Grenoble, Francia
A. Januszewicz
Varsovia, Polonia
R.E. Schmieder
Erlangen, Alemania
A. Laucevicius
Vilnius, Lituania
Y. Karpov
Moscú, Rusia
J. Redón
Valencia, España
S. Erdine
Estanbul, Turquía
A. Monteiro
Oporto, Portugal
CONGRESO INSIDE
P rofesorado
A. Zanchetti, Milán, Italia
Medicina basada en la evidencia y tratamiento antihipertensivo:
¿qué tipo de evidencia?
Pág. 5
A . F. Dominiczak, Glasgow, Reino Unido
Genética del sistema renina-angiotensina
Pág. 9
R.E. Schmieder, Erlangen, Alemania
Mecanismos de la hipertrofia ventricular en la hipertensión:
¿sólo presión arterial?
Pág. 13
E. Agabiti-Rosei, Brescia, Italia
Regresión de la hipertrofia ventricular izquierda:
¿es más beneficioso el bloqueo del sistema renina-angiotensina?
Pág. 17
C. Cuspidi, Milán, Italia
Tratamiento antihipertensivo e hipertrofia ventricular izquierda:
¿regresión de masa o regresión de fibrosis?
Pág. 21
H. Haller, Hannover, Alemania
Marcadores de disfunción endotelial:
efectos de la activación e inhibición del sistema renina-angiotensina
Pág. 25
A.M. Heagert y, Manchester, Reino Unido
Remodelado de las pequeñas arterias en la hipertensión:
efectos de la presión arterial y del sistema renina-angiotensina
Pág. 29
L.M. Van Bortel, Gante, Bélgica
Rigidez de las grandes arterias: papel y mecanismos en la hipertensión
Pág. 33
J.L. Rodicio, Madrid, España
La disfunción renal como factor de riesgo cardiovascular
Pág. 37
E. Ritz, Heidelberg, Alemania
Microalbuminuria en la hipertensión. Repercusión clínica y tratamiento
Pág. 41
A. Mimran, Montpelier, Francia
El sistema renina-angiotensina y el progreso de la enfermedad renal
Pág. 45
El sistema renina-angiotensina y el daño orgánico subclínico en la hipertensión
3
Alberto Zanchetti
Centro Interuniversitario de Fisiología Clínica e Hipertensión, Universidad de Milán,
Hospital Mayor de Milán, Instituto Auxológico Italiano, Milán, Italia
Medicina basada en la evidencia
y tratamiento antihipertensivo:
¿qué tipo de evidencia?
E
l tratamiento de la hipertensión fue el
Sin embargo, el gran éxito de estos
primero de los tratamientos cardiovas-
ensayos controlados con placebo fue
culares que se probó mediante ensayos
después cuestionado. De hecho, los pri-
controlados y aleatorizados. En los ini-
meros ensayos se efectuaban con los
cios, es decir, desde 1965, cuando tuvo
fármacos entonces disponibles, que
lugar el primer ensayo controlado y ale-
eran los diuréticos y los bloqueantes ß
atorizado, todos los ensayos investiga-
como fármacos activos. En los años
ban un principio activo con placebo,
siguientes, se dispuso de nuevas clases
puesto que pretendían determinar si el
de fármacos, y surgió la cuestión de si la
tratamiento antihipertensivo era benefi-
disminución de la presión arterial pro-
cioso comparado con ningún tratamiento. De hecho, en ese momento todavía
no existía la idea de que la hipertensión
era un mecanismo compensatorio que
no debía manipularse. Los primeros
ensayos controlados por placebo utilizaban criterios de valoración “duros”,
como infarto de miocardio mortal o no
CONGRESO INSIDE
mortal e ictus, otras muertes cardiovasculares o muerte por cualquier causa.
Todos éstos eran criterios de valoración
ducida por diferentes agentes antihipertensivos era igual de beneficiosa. La respuesta a esta pregunta sólo podía proceder de estudios en los que un fármaco
activo se compara con otro. La mayor
dificultad de tales ensayos es que los
beneficios relativos esperados son
menores que los de una comparación
entre tratamiento activo y placebo. Una
solución a ello fue realizar ensayos muy
grandes, que eran muy complejos y, por
tanto, muy caros.
muy objetivos, fáciles de definir y no
Como consecuencia, para evitar
dependían del juicio de los médicos o de
estos ensayos enormes y complejos, la
lo notificado por los pacientes.
aleatorización se limitó a incluir sólo a
Los resultados, bien conocidos,
pacientes de alto riesgo, en los que
fueron que tanto en la hipertensión sis-
cabía esperar más acontecimientos,
tólica-diastólica como en la hipertensión
como la diabetes, o a pacientes ancia-
sistólica aislada, reducir la presión arte-
nos, pacientes con hipertrofia ventricu-
rial tenía un importante beneficio en la
lar izquierda o cardiopatía coronaria,
disminución de la incidencia de ictus,
etc. Como resultado de este plantea-
acontecimientos coronarios, mortalidad
miento, toda la información disponible
por cualquier causa y mortalidad cardio-
de estos ensayos procede de pacientes
vascular.
hipertensos de alto riesgo cardiovascu-
El sistema renina-angiotensina y el daño orgánico subclínico en la hipertensión
5
lar, mientras que se sabe poco de los
forma que cuando se analiza el riesgo
beneficios del tratamiento antihiperten-
de los acontecimientos cardiovasculares
sivo en pacientes más jóvenes y con una
durante unos pocos años no parecen
hipertensión menos complicada. La últi-
existir diferencias claras entre un trata-
ma solución propuesta fue expandir los
miento y otro, e incluso cuando se
criterios de valoración para incluir crite-
hallan pequeñas diferencias en aconte-
rios “blandos”, que dependen mucho
cimientos específicos, los metaanálisis
más de la subjetividad de la decisión o
sugieren que las diferencias se deben
del diagnóstico del médico o de la infor-
principalmente a las diferencias en la
mación aportada por el paciente. Por
presión arterial y no a diferencias en la
ejemplo, el inicio de nueva insuficiencia
acción especifica del fármaco activo.
cardíaca congestiva se postuló como cri-
Está claro que estos ensayos basa-
terio de valoración. Esto difiere mucho
dos en acontecimientos tienen impor-
de la presencia de insuficiencia cardíaca
tantes limitaciones. En ensayos que
congestiva documentada en los pacien-
comparan
tes reclutados en ensayos: evaluar con
pacientes son aleatorizados como si la
precisión el inicio de nueva insuficiencia
cardíaca es muy difícil.
Otro criterio de valoración muy
extendido, la hospitalización por insuficiencia cardíaca, también está plagado
de dificultades, puesto que depende no
sólo del diagnóstico y de la evaluación
del riesgo del médico, sino también de
los recursos sanitarios locales y de la
buena voluntad del paciente de acudir al
hospital.
Lo mismo puede decirse de la angina y de la hospitalización por angina.
Otra dificultad importante surgida en
estos ensayos es que cuando los dos
diferentes principios activos se compa-
diferentes
agentes,
los
presión arterial tuviera una respuesta
igual a diferentes agentes en todos
ellos, aunque es bien sabido que esto
no es así. Un ejemplo de esto es el
ensayo VALUE, en el que se comparó
un antagonista del receptor de la angiotensina II con un antagonista del calcio.
Cuando todos los pacientes se agruparon según la presencia de respuesta
rápida en un mes o no, se observó que
los pacientes con respuesta rápida
experimentaron una disminución de los
acontecimientos cardiovasculares comparados con los que tenían una respuesta de la presión arterial diferida a
ran en cuanto a sus beneficios más allá
más de un mes. Pero si se consideran
de la disminución de la presión arterial,
los resultados cuando se divide a los
es absolutamente necesario conseguir
pacientes en dos grupos basándose en
la misma tensión arterial en los dos gru-
el tipo de fármaco activo administrado,
pos de estudio, lo cual no se cumplió en
el riesgo de acontecimientos cardiovas-
muchos ensayos.
culares se redujo de nuevo en ambos
En la comparación entre fármacos
grupos de tratamiento para los dos fár-
activos hay que tener en cuenta otro fac-
macos. Así, parece que no existe dema-
tor. Los metaanálisis efectuados con
siada diferencia entre el antagonista del
estos ensayos muestran que, al compa-
receptor de la angiotensina II y el anta-
rar los inhibidores de la ECA o los anta-
gonista del calcio, y la única idea que
gonistas del calcio con los diuréticos y
aparece es que probablemente el anta-
los bloqueantes ß o los inhibidores de la
gonista del receptor de la angiotensina
ECA con los antagonistas del calcio,
II es adecuado para algunos pacientes y
todos los intervalos de confianza se
no para otros, pudiendo decirse lo
solapan en la línea de igualdad, de
mismo del antagonista del calcio.
El sistema renina-angiotensina y el daño orgánico subclínico en la hipertensión
6
También hay que subrayar que
deben tenerse en cuenta diferentes cri-
deramente, no son buen ejemplo de
hipertensos de fase 1!
terios de valoración cuando se habla de
El meollo de la cuestión es que la
hipertensión complicada o no complica-
mayoría de los ensayos recientes sólo
da. El estudio aleatorizado ALLHAT, en el
han incluido hipertensos ancianos o con
que los diuréticos presentaron los
complicaciones, en los que el daño
mayores beneficios en la prevención de
orgánico ya está avanzado. Es probable
complicaciones cardiovasculares de la
que, en esta fase, la disminución intensa
hipertensión, originó la pauta de iniciar
de la presión arterial sea el único efecto
el tratamiento con diuréticos en todos
de
los pacientes con hipertensión de grado
mientras que las propiedades comple-
1. Sin embargo, un análisis cuidadoso
mentarias de los diferentes agentes anti-
de la población de ALLHAT muestra que
hipertensivos puedan ser ineficaces o
esa pauta se basaba en realidad en una
quedar enmascaradas. Por contra, en
población de estudio en la que el 51,8%
una enfermedad menos avanzada, cuan-
de los pacientes tenía aterosclerosis, el
do el riesgo de acontecimientos es
23,5% infarto de miocardio o ictus, el
menor, la diferente capacidad de los
26% antecedentes de cardiopatía coro-
diversos agentes de influir en la progre-
naria y el 36,2% diabetes tipo 2: ¡verda-
sión del daño orgánico puede objetivar-
los
fármacos
antihipertensivos,
Figura 1. El continuum de la enfermedad cardiovascular. Se inicia con los simples factores de riesgo, pasando por el desarrollo de síndrome
metabólico, la diabetes precoz, la hipertrofia ventricular izquierda, la microalbuminuria, para progresar a diabetes y síntomas clínicos como
angina y claudicación, y finalmente acaba con infarto de miocardio, ictus y muerte. Las propiedades complementarias de los diferentes
agentes farmacológicos son especialmente importantes en el principio de este proceso, cuando pueden afectar al desarrollo de daños
subclínicos.
El sistema renina-angiotensina y el daño orgánico subclínico en la hipertensión
7
se al analizar los criterios de valoración
cos individuales, especialmente los que
intermedios. Como puede verse en la
afectan al sistema renina-angiotensina,
figura 1, la enfermedad cardiovascular
es de capital importancia, de forma que
se caracteriza por un continuum que se
cuanto antes se administran esos agen-
inicia con los simples factores de riesgo
tes, mayor es su valor. Además, los cri-
y termina con los acontecimientos miocárdicos, ictus y muerte, pero entre esos
extremos existe el síndrome metabólico, la hipertrofia ventricular izquierda, la
microalbuminuria, la diabetes, la angi-
terios de valoración intermedios son
indispensables para el éxito de la medicina preventiva, porque son mediciones
de resultado positivos, que indican la
na, etc, y la alteración o mejoría de éstos
mejoría de aspectos subclínicos como la
puede medirse como criterios de valora-
disminución de la presión arterial o el
ción intermedios. De hecho, en todas
colesterol, la regresión de la hipertrofia
estas fases intermedias, el papel de las
ventricular izquierda, la estabilización de
acciones complementarias de los fárma-
las placas, etc.
El sistema renina-angiotensina y el daño orgánico subclínico en la hipertensión
8
Anna F. Dominiczak
Centro de Investigación Cardiovascular BHF Glasgow, Universidad de Glasgow,
Glasgow, Reino Unido
Genética del sistema
renina-angiotensina
CONGRESO INSIDE
S
e sabe que la hipertensión, el factor de
de la ECA y el gen del angiotensinógeno
riesgo cardiovascular tratable más pre-
(AGT) revisten un interés especial.
valente, es debida a una interacción
El gen de la ECA, que está situado
compleja de genes y entorno. En este
en el cromosoma 17, se describió por
contexto, el sistema renina-angiotensi-
primera vez en 1988. Se observó que el
na ha sido el principal candidato para
gen contiene un polimorfismo de inser-
protagonizar estudios genéticos no sólo
ción/delección (I/D), que no está situado
en el campo de la hipertensión, sino
en la región codificadora del gen, sino
también en otros fenotipos cardiovascu-
en un intrón, hallazgo que fue muy sor-
lares (como en la hipertrofia ventricular
prendente en su momento. Además,
izquierda, la cardiopatía coronaria y el
cuando se estudió la actividad del gen
ictus). En el paradigma clásico del siste-
en pequeños grupos de pacientes dividi-
ma renina-angiotensina, la ruta simple-
dos según su genotipo I o D, resultó que
mente va del angiotensinógeno a la
los homocigóticos I/I tenían concentra-
angiotensina I, luego a la angiotensina
ciones mucho menores de ECA que los
II, que actúa en los receptores 1 y 2, y se
homocigóticos D/D. Tal como se espera-
degrada a angiotensina III y luego a
ba, los heterocigóticos se situaban en un
angiotensina IV; todos esos pasos se
término medio.
producen por la acción de algunas enzi-
Esto fue confirmado después por
mas, como la renina, la enzima conver-
una serie de estudios con diferentes
sora de la angiotensina (ECA) y algunas
grupos étnicos. El siguiente paso era
aminopeptidasas. Los conocimientos
estudiar la posible influencia de este
sobre la fisiología de este sistema se
polimorfismo en la hipertensión y el
están expandiendo rápidamente, y
riesgo cardiovascular. Tanto el estudio
ahora se conoce su implicación en la
Framingham como otro gran estudio
fisiología de diferentes órganos, así
similar realizado con una población
como también en la biología básica de
japonesa (es decir, un grupo étnico muy
los mecanismos de aprendizaje y de los
diferente) condujeron a conclusiones
procesos de memoria (figura 1).
similares: las personas con el alelo D
Así, empezando con el paradigma de
desarrollan hipertensión más frecuente-
que no sucede nada en el organismo sin
mente
que intervenga un gen, se han estudiado
Además, se observó que era un efecto
las proteínas, las funciones y los genes
dependiente del sexo, puesto que ocu-
del sistema renina-angiotensina. El gen
rre en varones y no en mujeres. Sin
que
El sistema renina-angiotensina y el daño orgánico subclínico en la hipertensión
los
homocigóticos
I/I.
9
Figura 1. Las interacciones complejas entre las angiotensinas (II-IV) y sus receptores no sólo afectan a los vasos, riñones y circulación, sino
también a otros aspectos inesperados de la biología humana, como los mecanismos de aprendizaje y la memoria.
embargo, el efecto de este polimorfismo
El gen del AGT se sitúa en el cro-
único era bastante pequeño. Los efectos
mosoma 1. De nuevo, el primer estudio
del polimorfismo I/D en la incidencia de
publicado sobre este gen mostraba cla-
infarto de miocardio eran contradicto-
ras pruebas de que un polimorfismo
rios: los estudios pequeños mostraban
introgénico de este gen está asociado
un efecto claro del polimorfismo en la
con la hipertensión, al igual que el gen
susceptibilidad al infarto de miocardio,
de la ECA. De hecho, se identificó el poli-
mientras que los estudios grandes no
morfismo M/T, en el que el genotipo T
mostraban ningún efecto. Sin embargo,
estaba relacionado con concentraciones
esta discrepancia puede explicarse por
mayores de angiotensinógeno y, conse-
un sesgo de publicación que ocurre con
cuentemente, estaba asociado con pre-
frecuencia en los estudios genéticos.
sión arterial elevada, efecto que era
Habitualmente, hay un estudio inicial
dependiente del sexo, apareciendo con
que es pequeño y positivo. Otras perso-
mayor frecuencia en las mujeres. Este
nas examinan la misma materia con
resultado fue confirmado por otros estu-
estudios pequeños similares, y en ese
dios en otros grupos étnicos. Igual que
punto sólo se publican los positivos, en
con el gen ECA, el efecto del polimorfis-
tanto que los negativos nunca llegan a
mo único sobre la hipertensión era tam-
aparecer. Finalmente, cuando se lleva a
bién muy bajo.
cabo un estudio grande y de suficiente
La conclusión de los estudios con
potencia, la ausencia de efecto se hace
estos dos genes es que es necesario
evidente.
apartarse del estudio de genes indivi-
El sistema renina-angiotensina y el daño orgánico subclínico en la hipertensión
10
duales y de polimorfismos únicos en
otra parte, el polimorfismo AGT no era
genes únicos, con la esperanza de hallar
predictivo. Además, los cambios en el
un efecto claro y potente sobre las
índice de masa del ventrículo izquierdo
enfermedades poligénicas, como la
hipertensión y la enfermedad cardiovascular. De hecho, un estudio norteamericano que buscaba polimorfismos de
eran predecibles. De hecho, la presencia
del alelo M en el gen AGT permitía una
mayor mejoría del índice de masa ven-
nucleótido único (PNU) en los genes del
tricular izquierda comparado con los
sistema renina-angiotensina mostró que
homocigóticos T/T cuando los pacientes
algunos haplotipos (un haplotipo es un
eran tratados con irbesartán. De nuevo,
grupo de polimorfismos dentro de cada
no había ninguna influencia sobre el tra-
gen) tomados en conjunto tenían mucho
tamiento con atenolol. Hay que destacar
más sentido cuando se consideraba
que el polimorfismo del receptor 1 de la
toda la vía. Al cambiar de este modo la
estrategia del estudio, se empezaron a
obtener valores de p significativos.
Otro tema importante es la farma-
angiotensina II también predecía de
forma significativa la respuesta al antagonista del receptor 1 de la angiotensina
cogenómica, que es la rama de la gené-
II. Así, una hipótesis ideal de qué podría
tica humana que estudia los determi-
hacerse en el futuro es que se prescri-
nantes hereditarios de las respuestas a
ban tratamientos individualizados a los
los fármacos.
pacientes según su genotipo, de forma
El ensayo SILVHIA de Escandinavia
que éstos consigan una respuesta ópti-
investigó el polimorfismo ECA I/D y el
ma al tratamiento. Sin embargo, esto
polimorfismo AGT M/T como predictores de respuesta a irbesartán o a atenolol. Se observó que la respuesta antihipertensiva a irbesartán fue predecible
sólo podrá hacerse realidad cuando sea
exacto, eficiente y económicamente viable; en otras palabras, cuando sea posi-
en los homocigóticos I/I, mientras que la
ble conocer el genotipo igual que hoy
respuesta al atenolol no estaba en abso-
día medimos la glucemia: de forma rápi-
luto influida por el polimorfismo. Por
da y barata, junto al mismo paciente.
El sistema renina-angiotensina y el daño orgánico subclínico en la hipertensión
11
Roland E. Schmieder
Departamento Médico IV (Nefrología, Hipertensiología), Universidad de ErlangenNürnberg, Erlangen, Alemania
Mecanismos de la hipertrofia
ventricular izquierda en la
hipertensión: ¿sólo presión arterial?
L
a hipertrofia ventricular izquierda au-
de presión arterial durante 24 horas per-
menta el riesgo de morbilidad y mortali-
miten dividir a los pacientes en dos gru-
dad cardiovascular. El aumento del vol-
pos basándose en los valores de presión
taje del ECG está asociado con un
arterial obtenidos durante la noche: los
mayor riesgo de muerte súbita y con un
que han aumentado también la presión
mayor riesgo de infarto de miocardio.
arterial durante la noche (conocidos
Este riesgo aumenta progresivamente
como “non-dippers”) tienen una mayor
con el aumento de la masa ventricular
prevalencia de hipertrofia ventricular
izquierda, y no es posible detectar un
izquierda que aquellos cuya presión
punto de corte claro para la masa ventri-
arterial tiende a disminuir durante la
cular izquierda normal que no esté aso-
noche.
ciado con un mayor riesgo: incluso
La resonancia magnética ha mos-
pacientes que tienen una masa ventricu-
trado que los pacientes con hipertrofia
lar de 104 g/m , que suele situarse den-
ventricular izquierda suelen tener tam-
tro de los valores normales, tienen una
bién un mayor grosor de la pared del
mayor tasa de acontecimientos compa-
ventrículo derecho. Por tanto, debe
rados con los que tienen una menor
haber otros factores, además de la pre-
masa ventricular. Tal como puede verse
sión arterial alta, que modulen el proce-
en la figura 1, existen diversos factores
so de hipertrofia ventricular, puesto que
que contribuyen a la patogenia de la
la presión arterial sistémica elevada
hipertrofia ventricular izquierda.
aumenta la carga hemodinámica sólo en
CONGRESO INSIDE
2
En primer lugar está la presión arterial elevada. Existe una alta prevalencia
el lado izquierdo del corazón y no en el
ventrículo derecho.
de hipertrofia ventricular izquierda en
Los factores no hemodinámicos
los pacientes ancianos, lo que se explica
responsables de la hipertrofia ventricu-
por la mayor prevalencia de hiperten-
lar izquierda incluyen el sistema nervio-
sión asociada con la mayor edad.
so simpático. Un interesante estudio
Además, se ha demostrado que la pre-
comparó a los pacientes hipertensos
valencia
ventricular
con y sin hipertrofia ventricular izquier-
izquierda aumenta con la gravedad de la
da y analizó la actividad del sistema sim-
hipertensión, siendo mayor en pacien-
pático periférico, con la suposición de
tes con hipertensión grave que en los
que la inervación simpática del corazón,
que tienen aumentos leves de la presión
musculatura y vasos de resistencia es
arterial. Asimismo, las determinaciones
siempre de igual magnitud. Se halló que
de
hipertrofia
El sistema renina-angiotensina y el daño orgánico subclínico en la hipertensión
13
Figura 1. La patogenia de la hipertrofia ventricular izquierda está relacionada con factores hemodinámicos y no hemodinámicos.
los pacientes con hipertrofia ventricular
el estímulo trófico de las células miocár-
izquierda tenían una actividad simpática
dicas. De hecho, en modelos de ratas
periférica significativamente mayor, re-
tanto normotensas como hipertensas,
sultado que se mantenía tras ajustar la
cuando la cantidad de sodio en la dieta
frecuencia cardíaca, presión arterial,
aumenta, existe un aumento de la fibro-
índice de masa corporal y masa ventri-
sis
cular izquierda. Otro factor no hemodi-
(Endocrinology 2000) llevaron a cabo un
námico importante es la ingesta de
ensayo muy interesante en el que se
sodio, que se estudió por primera vez
compararon ratas que recibían una dieta
hace muchos años. Los estudios dispo-
rica en sodio con animales control. A
nibles en la literatura científica sobre
nivel sistémico se halló una respuesta
esta materia muestran que podría haber
fisiológica a la alta ingesta de sodio, con
una influencia directa sobre el miocar-
disminuciones de las concentraciones
dio de la ingesta de sodio en la dieta,
de la renina y la aldosterona plasmáti-
independientemente de cualquier otro
cas. Sorprendentemente, a pesar de
efecto confuso de un aumento de la pos-
estas disminuciones fisiológicas sisté-
carga (es decir, el aumento de la presión
micas de renina y aldosterona, en el teji-
arterial) o la precarga (es decir, el volu-
do miocárdico tanto la densidad de
men circulante) sobre el ventrículo
receptores de angiotensina I como la
izquierdo. Los ensayos experimentales
producción de aldosterona estaban
confirmaron esta hipótesis, ya que evi-
aumentadas. Por tanto, otro factor no
denciaron un efecto directo del sodio en
hemodinámico que contribuye a la
miocárdica.
El sistema renina-angiotensina y el daño orgánico subclínico en la hipertensión
Takeda
y
cols.
14
hipertrofia ventricular izquierda es el sis-
factores que modulen el grado de hiper-
tema renina-angiotensina. En pacientes
trofia ventricular izquierda. En este con-
hipertensos no tratados se halló recien-
texto, es interesante estudiar el papel
temente una interesante relación entre
del receptor de angiotensina II, que
la concentración de angiotensina II y la
todavía se desconoce casi por completo.
masa ventricular izquierda (tras ajustar
Los pacientes se dividieron en dos gru-
presión arterial de 24 horas, edad, índice
pos según su polimorfismo en la región
de masa corporal y otros factores de
del receptor de angiotensina II: los
confusión), con mayores concentracio-
pacientes se caracterizaban por un alelo
nes de angiotensina II y un aumento
G o un alelo A. En individuos normales
aproximadamente proporcional de la
no había diferencias entre “A” y “G”,
masa ventricular izquierda. La alta con-
pero en personas hipertensas, los
centración de angiotensina II, calculada
pacientes con el genotipo A tenían una
a partir de la concentración de angioten-
masa ventricular izquierda casi un 20%
sina II respecto a su ingesta de sodio,
mayor que los pacientes del genotipo G,
significaba que estos pacientes tenían
tras ajustar los factores de confusión.
una supresión inadecuada del sistema
Son necesarios más estudios para
renina-angiotensina para la cantidad de
investigar los efectos precisos de este
sodio que habían ingerido y excretado.
polimorfismo genético.
Aquellos pacientes que presentaban
En conclusión, ahora resulta evidente
una respuesta no fisiológica a la ingesta
que además de la causa principal de hiper-
de sodio, es decir, una concentración
trofia ventricular izquierda, la presión arterial
aumentada de angiotensina II, tenían un
elevada, existen otros factores no hemodi-
mayor grado de masa ventricular
námicos que también contribuyen a la pato-
izquierda que los pacientes con una dis-
genia de la hipertrofia cardíaca y que po-
minución de la concentración de angio-
drían explicar la observación clínica de que a
tensina II. Por tanto, es posible que una
similar presión arterial, existen algunos
regulación inadecuada del sistema reni-
pacientes hipertensos que desarrollan hiper-
na-angiotensina pueda ser uno de los
trofia ventricular izquierda y otros que no.
El sistema renina-angiotensina y el daño orgánico subclínico en la hipertensión
15
Enrico Agabiti-Rosei
Departamento de Medicina, Hospital Universitario, Brescia, Italia
Regresión de la hipertrofia ventricular
izquierda: ¿es más beneficioso el
bloqueo del sistema renina-angiotensina?
CONGRESO INSIDE
L
a hipertrofia ventricular izquierda (HVI)
en el riesgo de acontecimientos cardio-
es la manifestación clínica de la enfer-
vasculares subsiguientes comparado
medad cardiovascular, que predice el
con la persistencia de HVI.
infarto, ictus y la muerte súbita tanto en
Además, se ha observado que
pacientes hipertensos como en la pobla-
cuanto mayor es la disminución de la
ción general. En los hipertensos, se
masa ventricular izquierda durante el tra-
conoce la relación entre la disminución
tamiento, menor es la incidencia de
de la presión arterial y una disminución
acontecimientos cardiovasculares, pues-
de la masa ventricular. Algunos estudios
to que la incidencia de tales aconteci-
grandes han demostrado la repercusión
mientos difería significativamente entre
pronóstica de los rasgos del ECG suges-
pacientes que habían tenido una dismi-
tivos de HVI y de los cambios seriados
nución de menos del 10% y los que tení-
en estas características. Por ejemplo, el
an una disminución superior al 10%.
Estudio del Corazón de Framingham
Otro estudio prospectivo ofrecía una
mostró que la incidencia de aconteci-
cuantificación del efecto de una disminu-
mientos cardiovasculares era mayor en
ción de la masa ventricular izquierda,
sujetos con criterios de voltaje y repola-
puesto que un cambio de una desviación
rización del ECG propios de la HVI.
estándar en el índice de masa ventricular
Además, tanto el estudio HOPE como el
izquierda (aprox. 25 g/m2) se asociaba
LIFE mostraron en grupos grandes de
con una disminución de más del 20% de
pacientes que la incidencia de aconteci-
la incidencia del criterio compuesto de
mientos cardiovasculares era claramen-
valoración representado por muerte car-
te superior en pacientes en quienes los
diovascular, infarto de miocardio o ictus.
índices electrocardiográficos de HVI per-
También hay que destacar que la masa
sistían o se desarrollaban durante el
ventricular izquierda no es el único indi-
período de seguimiento.
cador pronóstico importante, sino que
Los criterios de ECG son mucho
también lo es la geometría del ventrículo
menos sensibles que los criterios eco-
izquierdo. De hecho, como adaptación
cardiográficos de HVI, pero también se
de la carga aumentada, algunos pacien-
han obtenido datos similares y clínica-
tes presentan un aumento del grosor
mente importantes de estudios en los
relativo de la pared, que es la razón entre
que se utilizó la ecocardiografía: se con-
el grosor de las paredes y el diámetro del
firma la asociación entre regresión de la
ventrículo izquierdo. Cuando este índice
HVI y disminución de alrededor del 60%
es superior a 0,44, se dice que tiene lugar
El sistema renina-angiotensina y el daño orgánico subclínico en la hipertensión
17
un remodelado concéntrico. Gracias a
firmar esta hipótesis se necesitan com-
varios estudios se sabe que el riesgo
paraciones más directas. Otro hallazgo
cardiovascular aumenta desde remode-
interesante es que el bloqueo del siste-
lado del ventrículo izquierdo, a hipertro-
ma renina-angiotensina podría asociar-
fia excéntrica y hasta hipertrofia concén-
se no sólo con una mayor disminución
trica, que conlleva el riesgo máximo.
de la masa ventricular izquierda, sino
Dada la influencia pronóstica de la
también con un mayor efecto sobre el
masa ventricular izquierda en los pacien-
grosor de la pared, que en sí mismo
tes hipertensos, es imperativo identificar
tiene una significación pronóstica, como
formas de reducir esta masa. Deter-
se ha mencionado antes. Finalmente,
minantes importantes de reducción de
algunos pacientes podrían responder
la HVI son el grado de disminución de la
mejor a los ARA II basándose en sus
presión arterial y la duración del trata-
polimorfismos genéticos, tal como se
miento; además, se ha demostrado que
demostró en el estudio SILVHIA, mien-
no sólo la magnitud de la disminución
tras que algunos polimorfismos de los
de la presión arterial en 24 horas, sino
genes del angiotensinógeno y del recep-
también la homogeneidad del efecto
tor 1 de la angiotensina II estaban rela-
hipotensor (es decir, menor variabilidad
cionados con una mayor respuesta a los
en las fluctuaciones diarias de la presión
ARA II.
Se han estudiado los mecanismos
responsables de la mejoría del pronóstico relacionados con la regresión de la
HVI conseguida por el bloqueo del sistema renina-angiotensina. En el estudio
SAMPLE, el efecto de 12 meses de tratamiento con el inhibidor de la ECA fue
una disminución de la presión arterial; la
presión arterial volvió a aumentar después de retirar el tratamiento, tal como
se esperaba. La función sistólica también aumentó después de 12 meses de
tratamiento junto con una disminución
en la masa ventricular izquierda, pero,
sorprendentemente, esta mejoría se
mantuvo incluso después de la retirada
del tratamiento, lo que indica que la
regresión de la masa ventricular izquierda per se está asociada con una mejoría
de la función sistólica.
arterial) podrían ser importantes para
revertir la HVI. Sin embargo, también se
ha observado que, para una disminución similar de la presión arterial, algunas clases de fármacos antihipertensivos podrían ser más eficaces para reducir la masa ventricular. De hecho, los
inhibidores de la ECA (IECAs) y los antagonistas del receptor de la angiotensina
II (ARA II), y tal vez los antagonistas del
calcio de larga duración de acción, fueron más eficaces que los diuréticos y los
bloqueantes ß: como ejemplo, para una
disminución similar de la presión arterial, los pacientes que recibieron ramipril tuvieron una regresión de la HVI y
una reducción significativa de la masa
ventricular izquierda, mientras que este
efecto no se observó con claridad en los
pacientes que recibieron atenolol. El
estudio CATCH mostró que los ARA II y
los IECAs tienen efectos similares en la
masa ventricular izquierda. Por tanto,
Además, se ha observado que la
función diastólica podría mejorar durante el tratamiento. Un último hallazgo
muy interesante apareció gracias a un
parece que dentro de la misma clase de
metaanálisis de ensayos controlados y
fármacos, deberían preferirse aquellos
aleatorios que comparaban los ARA II o
que tienen una superior eficacia antihi-
los IECAs con placebo o con tratamiento
pertensiva superior a sus dosis reco-
convencional en pacientes con hiperten-
mendadas (figura 1), como el olmesar-
sión, insuficiencia cardíaca, cardiopatía
tán entre otros ARA II, aunque para con-
isquémica o diabetes. De hecho, se ha
El sistema renina-angiotensina y el daño orgánico subclínico en la hipertensión
18
Figura 1. Olmesartán, 10-20 mg/día, proporciona mejores reducciones de la presión arterial diastólica y sistólica
(p < 0,05) comparado con losartán 50-100 mg/día.
observado que el bloqueo del sistema
rial podría ser importante, especialmen-
renina-angiotensina está asociado con
te en el desarrollo de HVI, puesto que un
una disminución significativa de la apa-
aumento de la presión del pulso aumen-
rición de fibrilación auricular.
ta la carga del corazón. De hecho, se ha
antihipertensivo
observado que un índice de rigidez arte-
también tiene efectos extracardíacos
rial, como la velocidad de onda de
que pueden influir sobre la función car-
pulso, puede mejorar más con el blo-
díaca. En primer lugar, las alteraciones o
queo del sistema renina-angiotensina
el remodelado de las pequeñas arterias
que con otros tratamientos. Finalmente,
podría corregirse o normalizarse utili-
los cambios en el contenido de colágeno
zando fármacos que reduzcan la activi-
y en la organización de la matriz intersti-
dad del sistema renina-angiotensina o
cial de varios órganos diferentes del
con antagonistas del calcio, pero no
corazón, como el riñón o la pared vascu-
mejora con diuréticos o bloqueantes ß.
lar, también podrían ser importantes. En
De hecho, los IECAs pueden provocar la
estudios experimentales, se trató a ani-
regresión de los cambios estructurales
males con ARA II o IECAs a dosis antihi-
de las pequeñas arterias y aumentar la
pertensivas elevadas o con dosis no
reserva coronaria, mientras que estos
antihipertensivas. Tanto en ratas normo-
efectos no aparecían con los bloquean-
tensas como en ratas espontáneamente
tes ß. En segundo lugar, la rigidez arte-
hipertensas, el olmesartán o el enalapril,
El
tratamiento
El sistema renina-angiotensina y el daño orgánico subclínico en la hipertensión
19
incluso a dosis bajas, tenían un efecto
hipertensivas, sólo olmesartán fue efi-
sobre el contenido de colágeno del
caz para reducir el colágeno (figura 2).
corazón y el riñón. Sin embargo, aunque
Esto merece una evaluación en mayor
dosis altas de olmesartán o enalapril
profundidad en pacientes hipertensos,
han reducido claramente el contenido
ya que podrían haber diferencias impor-
de colágeno de la aorta, a dosis no anti-
tantes entre los ARA II y los IECAs.
Figura 2. A ratas espontáneamente hipertensas (REH) se administraron dosis altas y dosis bajas (DA y DB, respectivamente) de olmesartán y
enalapril. Se estudió el contenido de colágeno del corazón, el riñón y la aorta. A dosis altas, ambos fármacos eran eficaces para reducir el
colágeno, pero a dosis bajas sólo el olmesartán redujo de forma satisfactoria el contenido de colágeno de la aorta.
El sistema renina-angiotensina y el daño orgánico subclínico en la hipertensión
20
Cesare Cuspidi
Instituto de Medicina Cardiovascular, Centro de Fisiología Clínica e Hipertensión de la
Universidad de Milán, Milán, Italia
Tratamiento antihipertensivo
e hipertrofia ventricular izquierda:
¿regresión de masa o regresión
de fibrosis?
CONGRESO INSIDE
L
a hipertrofia ventricular izquierda está
ser consecuencia de una pérdida de la
inducida habitualmente en seres huma-
regulación recíproca que suele existir
nos por diferentes estímulos fisiológicos
entre la estimulación y la inhibición del
y patológicos.
depósito fibrilar de colágeno. Existen
La hipertensión arterial es la causa
pruebas contundentes de que la angio-
más frecuente de hipertrofia ventricular
tensina II pueda ser un factor crítico para
izquierda patológica: en este caso, la
controlar la fibrosis cardíaca: de hecho,
estructura miocárdica está afectada por
la angiotensina II puede inducir la proli-
alteraciones tanto celulares como no
feración de los fibroblastos y modular el
celulares, incluida la hipertrofia de los
recambio de colágeno.
miocardiocitos, la hiperplasia de los
Además, estimula la aldosterona,
fibroblastos y la fibrosis intersticial y
que conduce a la acumulación de fibras
perivascular. La hipertrofia de los mio-
de colágeno tipo I y III con la fibrosis
cardiocitos está bien demostrada por la
consecuente (figura 1). En el corazón, la
relación que existe entre el aumento del
fibrosis es responsable de la desorgani-
peso del corazón y los aumentos parale-
zación de la arquitectura miocárdica, del
los del diámetro y dimensiones de los
aumento de la rigidez miocárdica y de la
miocitos). Sin embargo, el aumento del
compresión extravascular, que condu-
peso cardíaco también está estrecha-
cen a una mayor probabilidad de muer-
mente relacionado con el volumen de la
te súbita, insuficiencia cardíaca e isque-
fibrosis. La fibrosis miocárdica puede
mia.
empezar a desarrollarse en las fases ini-
Es importante destacar que estu-
ciales de la hipertrofia ventricular
dios recientes han demostrado que la
izquierda hipertensiva, puesto que se ha
capacidad de algunos tratamientos anti-
observado fibrosis incluso en pacientes
hipertensivos de causar la regresión
con aumentos leves o marginales en la
de la fibrosis en hipertensos con fibrosis
masa ventricular izquierda. Actualmente
miocárdica
se sabe que la sobrecarga crónica de
biopsia es independientemente de la efi-
presión contribuye al dearrollo de fibro-
cacia antihipertensiva de los fármacos
diagnosticada
mediante
sis al estimular la síntesis excesiva de
La fibrosis miocárdica se suele eva-
colágeno y su consiguiente depósito;
luar mediante procedimientos invasivos
por tanto, la fibrosis miocárdica podría
en un número limitado de casos. Sin
El sistema renina-angiotensina y el daño orgánico subclínico en la hipertensión
21
Figura 1. La angiotensina II es un factor crítico en el control del depósito de colágeno miocárdico y la fibrosis intersticial subsiguiente.
embargo, también se puede evaluar
para evaluar la fibrosis miocárdica: el
mediante métodos no invasivos, como
análisis de retrodispersión ofrece una
la administración de marcadores bioquí-
evaluación de las propiedades estructu-
micos y procedimientos ecocardiográfi-
rales y funcionales del miocardio, mien-
cos. De hecho, actualmente existen
tras que el análisis de ecorreflectividad
varios marcadores del recambio de colá-
detecta un aumento de la fracción de
geno para evaluar la síntesis (por ejem-
volumen del colágeno, ya que ésta está
plo, el procolágeno tipo 1, conocido
asociada con un aumento paralelo del
como PIP) y la degradación de colágeno,
espectro del color de la imagen ecocar-
la inhibición de la degradación del colá-
diográfica en áreas seleccionadas.
geno y la actividad de los fibroblastos.
Respecto al tratamiento de la hiper-
Se han encontrado diferencias significa-
tensión, debe darse respuesta a dos pre-
tivas en las concentraciones plasmáticas
guntas importantes: ¿está asociada la
de PIP entre normotensos e hipertensos
disminución de la masa ventricular
con fibrosis intersticial leve o grave.
izquierda con la regresión de la fibrosis
Además, la correlación directa significa-
miocárdica?, ¿son todos los fármacos
tiva entre el PIP plasmático y la fracción
antihipertensivos igual de eficaces para
de volumen del colágeno en los hiper-
reducir la masa y la fibrosis miocárdica?
tensos esenciales permite considerar al
Las pruebas disponibles proceden de
PIP un marcador sensible de fibrosis
estudios experimentales sobre ratas
miocárdica. Los procedimientos ecocar-
espontáneamente hipertensas y mode-
diográficos pueden ser útiles también
los de hipertensión renovascular, y de
El sistema renina-angiotensina y el daño orgánico subclínico en la hipertensión
22
estudios en seres humanos basados en
tes tratados con atenolol. Finalmente, en
biopsias endomiocárdicas y procedi-
el estudio CATCH (J Hypertens 2002),
mientos ecocardiográficos. En uno de
una comparación entre el antagonista
los primeros estudios en seres humanos,
del receptor de angiotensina candesar-
Brilla y cols. (Circulation 2000) trataron a
tán y el inhibidor de la ECA enalapril
los pacientes con lisinopril o hidrocloro-
demostró que aunque el índice de masa
tiazida. Los pacientes tratados con lisino-
ventricular izquierda se reducía de
pril mostraron una disminución signifi-
forma similar en ambos grupos de trata-
cativa de la fracción de volumen de colá-
miento; en el subgrupo con hipertrofia
geno, aunque sólo se observó una dis-
ventricular izquierda inicial candesartán
minución significativa del índice de
fue más eficaz que enalapril para reducir
masa ventricular izquierda en los pacien-
este patrón, lo que sugiere que podrían
tes tratados con hidroclorotiazida, lo que
existir algunas diferencias entre ambos
sugiere una posible disociación entre los
tratamientos.
cambios en la fracción del volumen de
En conclusión, ahora se ha demos-
colágeno y en la masa ventricular
trado que las técnicas ecográficas no
izquierda. Además, sólo el lisinopril
permiten simplemente la cuantificación
indujo una mejoría significativa de la
de la masa ventricular izquierda, sino
función diastólica del ventrículo izquier-
que también pueden cuantificar la fibro-
do, determinada por una disminución en
sis ventricular cardíaca, ofreciendo una
el tiempo de relajación isovolumétrica.
técnica validada y no invasiva para
Esos hallazgos indican que el efecto
medir el depósito intersticial de coláge-
beneficioso de la reducción de la fibrosis
no. El importante hallazgo de los estu-
es probablemente independiente de la
dios sobre hipertrofia ventricular izquier-
disminución de la masa ventricular
da y sobre la detección de fibrosis mio-
izquierda. Dos años después, Zanchetti y
cárdica mediante métodos no invasivos
cols. (J Hypertens 2002) mostraron que
es que en pacientes hipertensos la dis-
losartán es superior a atenolol para redu-
minución de la masa ventricular izquier-
cir el índice de masa ventricular izquier-
da, obtenida gracias al tratamiento, no
da, y que el losartán, pero no el atenolol,
se asocia necesariamente con una dis-
puede disminuir la concentración plas-
minución proporcional de la fibrosis
mática de los péptidos natriuréticos
miocárdica y, lo que es más importante,
cerebrales y auriculares (BNP y ANP),
que no todos los agentes antihipertensi-
que se consideran buenos marcadores
vos afectan a la fibrosis con la misma
tisulares
eficacia. De hecho, los agentes que blo-
de
hipertrofia
ventricular
izquierda y de alteración cardíaca.
quean directamente el sistema renina-
Un estudio más reciente, de Ciulla y
angiotensina son más eficaces que los
cols. (Circulation 2004) confirmó estos
ß-bloqueantes y los diuréticos. Todavía
hallazgos, demostrando mediante análi-
queda por determinarse si la fibrosis y
sis de ecorreflectividad que la prevalen-
su regresión se correlacionan igual de
cia de la fibrosis excesiva se reduce sig-
bien, o incluso más, que la masa y su
nificativamente con losartán, mientras
regresión con los acontecimientos car-
que permanece sin cambios en pacien-
díacos subsiguientes.
El sistema renina-angiotensina y el daño orgánico subclínico en la hipertensión
23
Hermann Haller
Departamento de Nefrología, Facultad de Medicina de Hannover, Hannover, Alemania
Marcadores de disfunción endotelial:
efectos de la activación e inhibición
del sistema renina-angiotensina
L
a disfunción endotelial desempeña un
crucial para regular los intercambios
papel crucial en toda la evolución de la
entre la circulación y los órganos.
enfermedad vascular crónica. Los facto-
Segunda, las células endoteliales
res de riesgo actúan de forma individual
producen factores vasorrelajantes, el
causando daños orgánicos subclínicos
más importante de los cuales es el óxido
que gradualmente progresan hasta con-
nítrico (NO). Finalmente, las células
vertirse en una enfermedad sintomática.
endoteliales garantizan que las células
En este punto, el paciente acude al facul-
circulantes no se adhieran a la pared del
tativo y éste puede efectuar un diagnós-
vaso, incluso cuando entran en contacto
tico. Es muy importante, por tanto,
íntimo con la misma. La interacción
detectar y cuantificar el daño orgánico
entre los leucocitos circulantes y el
cuando todavía es subclínico, para evi-
endotelio, que permite la migración de
tar la manifestación de la enfermedad.
las células en los tejidos y órganos
El primer objetivo de los factores de
cuando es necesario, está estrictamente
riesgo son las células endoteliales. De
regulada por la exposición adecuada de
hecho, las células endoteliales, que
moléculas específicas sobre la superfi-
revisten los vasos sanguíneos, son las
cie de las células endoteliales.
Cuando los factores de riesgo actúan sobre las células endoteliales, estas
tres importantes funciones del endotelio, es decir, la permeabilidad, la no
adherencia y la producción de NO, están
alteradas: la permeabilidad aumenta, las
células endoteliales se vuelven adherentes y la producción de NO se reduce.
En particular, cuando el endotelio está
lesionado libera quimiocinas, que
atraen a los leucocitos, y expresa moléculas de adherencia como las selectinas
e ICAM, que primero unen firmemente a
los leucocitos al lugar de la lesión, y
luego les permiten atravesar la capa
endotelial para penetrar en la pared del
vaso y en el órgano. Esto es la microin-
primeras células expuestas a factores de
CONGRESO INSIDE
riesgo como la presión arterial elevada,
niveles de colesterol elevados y glucemia elevada y, por tanto, son las primeras en reconocer y reaccionar ante estos
diferentes factores de riesgo. La reacción de las células endoteliales genera
microinflamación, que conduce finalmente a hipertrofia vascular, y sólo después de este paso aparece el trastorno.
La reacción endotelial, que conduce a la
microinflamación, es lo que se denomina disfunción endotelial.
Entre las numerosas funciones del
endotelio,
tres
son
especialmente
importantes. Primera, el endotelio sano
regula la permeabilidad vascular, que es
El sistema renina-angiotensina y el daño orgánico subclínico en la hipertensión
25
flamación. La microinflamación puede
cuantificarse determinando las concentraciones plasmáticas de algunas de las
moléculas que participan en el proceso,
como la proteína C reactiva (PCR), el factor de necrosis tumoral (FNT-α) y la
interleuquina (IL-6).
El papel del sistema renina-angiotensina en la microinflamación y en el
daño orgánico se exploró utilizando un
modelo animal transgénico. Las ratas
transgénicas que sobreexpresaban la
angiotensina II desarrollaban rápidamente daños graves en el riñón, el corazón y otros órganos, y éstos progresaban a insuficiencia orgánica. Para
demostrar cómo la angiotensina II inducía esta insuficiencia orgánica y la importancia de la microinflamación en este
proceso, se inhibió la microinflamación
mediante dexametasona o el antagonista soluble del receptor de FNT-α etanercept. La infiltración de monocitos, que
ocurre durante la inflamación, se inhibió
casi por completo con la administración
de esteroides, y lo mismo ocurrió con los
linfocitos; además, el daño orgánico
mejoró claramente. Esto demostraba que
una gran parte del daño inducido por la
angiotensina en este modelo animal se
debía a la inflamación. El etanercept, con
su acción evitando que el FNT-α se una a
los receptores, condujo a resultados
iguales, bloqueando los efectos de
angiotensina II en los órganos. El
siguiente paso era demostrar que el bloqueo del sistema renina-angiotensina
produce un efecto sobre la microinflamación en seres humanos. Esto se efectuó determinando los marcadores de
inflamación en los pacientes del estudio
EUTOPÍA (Ensayo europeo sobre olmesartán y pravastatina en la inflamación
y la aterosclerosis; Fliser y cols.,
Circulation 2004). Se trataba de un estudio multicéntrico, prospectivo, doble
ciego y controlado con placebo efectuado en casi 200 pacientes con hipertensión y enfermedad vascular crónica. En
primer lugar, se comparó olmesartán
con placebo, y luego se añadió pravastatina, ya que esta estatina ya ha demostrado efectos antiinflamatorios. El resultado fue que el tratamiento con olmesartán influía de forma aguda en los
marcadores de inflamación: los niveles
de proteína C reactiva disminuyeron significativamente, volviendo a los valores
normales.
Los efectos de olmesartán fueron
mayores que los de la pravastatina (figura 1). También se demostraron disminuciones significativas en las concentraciones plasmáticas de FNT-α (figura 2),
IL-6 y MCP-1, una quimiocina que atrae
a los linfocitos hacia el endotelio. Esta
era la prueba de que el tratamiento con
olmesartán reduce la inflamación en
pacientes con los marcadores de inflamación aumentados, incluso después
de un período de tratamiento corto.
Una hipótesis intrigante es que
podría ser posible vincular los efectos
antiinflamatorios de los antagonistas de
la angiotensina con el reciente e importante hallazgo de que estos fármacos
pueden influir en la resistencia a la insulina. La insulina favorece el transporte
de glucosa no sólo en los músculos y el
tejido adiposo, sino también en el endotelio. En este escenario, la microinflamación tiene un efecto inhibidor directo
sobre el papel de la insulina en el transporte de glucosa. De hecho, en pacientes con síndrome metabólico, los niveles
de FNT-α están aumentados con una
correlación estrecha con la resistencia a
la insulina. Al unirse a este receptor, el
FNT-α puede inhibir la ruta de señales
de la insulina, de forma que ésta no
puede ya activar el transporte de glucosa. Puesto que se ha demostrado que la
angiotensina II induce la producción de
FNT-α, éste podría ser el mecanismo
por el cual la angiotensina II influye en
el transporte de la glucosa y conduce a
una resistencia a la insulina. El tratamiento con olmesartán, al bloquear el
FNT-α, podría, en consecuencia, mejo-
El sistema renina-angiotensina y el daño orgánico subclínico en la hipertensión
26
Figura 1. El tratamiento con olmesartán disminuye significativamente los niveles circulantes de proteína C reactiva de alta sensibilidad
(PCR-as). Después de seis semanas de tratamiento con olmesartán o placebo, se añadió pravastatina (que ha demostrado tener efectos
antiinflamatorios) a ambos grupos. En la semana 12, los efectos del tratamiento con olmesartán + pravastatina eran todavía mayores que
los efectos de la pravastatina.
α),
Figura 2. El tratamiento con olmesartán redujo significativamente los niveles circulantes de factor de necrosis tumoral alfa (FNT-α
comparado tanto con placebo como con pravastatina.
El sistema renina-angiotensina y el daño orgánico subclínico en la hipertensión
27
rar también la resistencia a la insulina.
mación, que empeora debido a los efec-
En conclusión, los conceptos importan-
tos de la angiotensina II en el endotelio.
tes son que la disfunción de las células
Finalmente, se ha demostrado que
endoteliales, incluso cuando es difícil
olmesartán reduce significativamente
de evaluar en la clínica, es la base y el
el nivel de microinflamación vascular.
punto de partida de la enfermedad vas-
Además, puede tener un papel impor-
cular crónica. Un aspecto importante de
tante en la mejora de la resistencia a la
la disfunción endotelial es la microinfla-
insulina.
El sistema renina-angiotensina y el daño orgánico subclínico en la hipertensión
28
Anthony M. Heagert y
División de Ciencias Cardiovasculares y Endocrinas, Manchester Royal Infirmary,
Manchester, Reino Unido
Remodelado de las pequeñas arterias
en la hipertensión: efectos de la presión
arterial y del sistema renina-angiotensina
CONGRESO INSIDE
E
l aumento continuado de la presión arte-
en ausencia de hiperplasia y sin cam-
rial que va ocurriendo a lo largo de la
bios hipertróficos importantes, las célu-
vida se asocia con alteraciones estructu-
las de músculo liso se reorientan alrede-
rales de las pequeñas arterias que con-
dor de la luz de forma que el diámetro
tribuyen a la resistencia vascular perifé-
externo se reduce ligeramente. El térmi-
rica. De hecho, mediante determinacio-
no acuñado para representar estos cam-
nes indirectas de la presión arterial se
bios estructurales es “remodelado inter-
ha observado que cuando hay un
no eutrófico”. El hecho importante es
aumento de la presión arterial, también
que los cambios estructurales a este
hay un aumento de la resistencia vascu-
nivel son suficientes para aumentar el
lar periférica sin alteración del gasto car-
riesgo de tener un acontecimiento car-
díaco. Las alteraciones funcionales y
diovascular. Se ha demostrado que el
estructurales de las pequeñas arterias
aumento del cociente entre el grosor de
que causan este aumento de la resisten-
la media y la luz es un predictor más
cia periférica pueden estudiarse in vitro
sensible de acontecimientos que la
utilizando vasos extraídos de biopsias
hipertrofia ventricular izquierda. Hay
montados en un baño orgánico, y la
que destacar los datos actuales que
arteria aislada puede canularse para
sugieren que los antagonistas del recep-
permitir la aplicación de estímulos far-
tor 1 de la angiotensina II, los inhibido-
macológicos intraluminales o externos.
res de la ECA y los antagonistas del cal-
Los vasos sanguíneos extraídos de
una persona con hipertensión no tratada
cio pueden permitir cierta reversión de
este remodelado hipertenso.
son morfológicamente diferentes de los
Los resultados de experimentos
extraídos de una persona normotensa.
recientes han añadido más información:
Determinaciones cuidadosas bajo con-
mientras que los pacientes con hiperten-
diciones estándar han demostrado que
sión esencial tienen remodelado en vez
el área de sección del vaso hipertenso
de hipertrofia de las arterias pequeñas,
no está incrementada, lo que significa
los pacientes diabéticos, sean hiperten-
que no hay hipertrofia en este nivel de
sos o normotensos, tienen hipertrofia de
circulación. Además, aunque el volu-
la pared de las pequeñas arterias. Esto
men celular está ligeramente aumenta-
ocurre porque los vasos de los pacientes
do, no hay signos de respuesta hiper-
diabéticos pierden tono miogénico y el
plásica al aumento de la presión arterial;
reflejo autorregulador que controla la
El sistema renina-angiotensina y el daño orgánico subclínico en la hipertensión
29
respuesta normal al aumento de la pre-
ambos casos concentraciones mayores
sión arterial. Este mismo reflejo autorre-
de colesterol. De hecho, el declive des-
gulador controla la respuesta al aumen-
tacable de la función endotelial puede
to de la presión arterial en pacientes con
revertirse con un tratamiento hipolipe-
hipertensión esencial, aunque esta res-
miante. La explicación mecanicista es
puesta difiere de la de las personas
que la subfracción de la LDL oxidada
sanas, porque la vasoconstricción ocu-
inhibe la producción de óxido nítrico y
rre a un mayor intervalo de presiones y
aumenta su degradación, conduciendo
la dilatación forzada de los vasos tarda
a una alteración grave de la relajación
más en aparecer en los hipertensos.
vascular.
El tono miogénico anormal que se
El fundamento de utilizar antago-
observa en las arterias de pacientes dia-
nistas del receptor 1 de la angiotensina
béticos pronto conduce a la hipertrofia y
II para mejorar la función endotelial en
al aumento subsiguiente del cociente
los pacientes hipertensos y dislipémicos
entre el grosor de la media y la luz.
se basa en las siguientes pruebas:
✓ La hipercolesterolemia aumenta
el número de receptores 1 de la angiotensina II (AT1) de las células musculares lisas de las pequeñas arterias;
✓ La activación de AT1 conduce a
una mayor producción de especies de
radicales libres, y la sobrecarga oxidativa consecuente es responsable de la disfunción endotelial;
✓ Los antagonistas de los receptores 1 de la angiotensina II mejoran la
disfunción endotelial en pacientes con
cardiopatía coronaria, dislipidemia y
retinopatía hipertensiva.
Todavía debe demostrarse que
interrumpir la actividad de la angiotensina podría asociarse de hecho con una
mejoría en la disfunción endotelial. Hay
que recordar que la presencia de disfunción endotelial está asociada con el desarrollo de aterosclerosis.
De hecho, en experimentos con
animales que investigaban esta asociación, en ausencia de actividad de angiotensina, los ratones y monos hipercolesterolémicos no desarrollaron placas ateroscleróticas. En particular, algunos
monos Cynomolgus, que desarrollaron
la aterosclerosis de forma similar a los
seres humanos, se dividieron en cuatro
grupos: animales que recibieron una
dieta con colesterol normal; animales
con una dieta rica en colesterol más
vehículo; animales con una dieta rica en
Se efectuó otro experimento para
explorar la función endotelial. Los segmentos vasculares se constriñeron, y se
introdujo de forma incremental acetilcolina en el baño orgánico. Se evaluaron
las respuestas en los vasos de personas
sanas, de pacientes hipertensos y de
diabéticos. Es interesante destacar que
en los hipertensos, sin otros factores de
riesgo como las dislipidemias, la respuesta vascular era casi idéntica a la de
los individuos sanos. Por otra parte, en
pacientes diabéticos hipertensos había
un deterioro grave, claramente evidente, de la capacidad de relajación de los
vasos, y esta disfunción endotelial ya
empezaba a ser evidente en las personas diabéticas normotensas. Existen
pruebas consistentes de que esta disfunción endotelial puede atribuirse en
su totalidad a la reducción de la biodisponibilidad del óxido nítrico.
Otro punto importante es la fuerte
correlación que se ha encontrado entre
los niveles de colesterol y la relajación
vascular máxima. El perfil lipídico de los
sujetos podría explicar las diferencias
halladas entre los diferentes grupos
estudiados, puesto que tanto las personas sanas como las hipertensas esenciales tenían perfiles lipídicos normales,
mientras que los pacientes diabéticos
normotensos e hipertensos tenían en
El sistema renina-angiotensina y el daño orgánico subclínico en la hipertensión
30
colesterol y dosis baja de olmesartán, y
hecho, el tratamiento con un antagonis-
animales con dieta rica en colesterol y
ta del receptor 1 de la angiotensina II
dosis terapéuticamente antihipertensiva
mejoraba la función endotelial en un
de olmesartán. Aunque sólo el grupo
30%, a pesar de la limitada eficacia anti-
que recibió la dosis mayor de olmesar-
hipertensiva, ya que sólo se utilizaba
tán tenía una disminución de la presión
una dosis baja.
arterial, la carga de ateroma se redujo
En conclusión, existen pruebas de
con la administración de olmesartán de
que las pequeñas arterias eran profun-
forma dependiente de la dosis (figura 1).
damente anormales en pacientes con
Finalmente, también se ha demos-
hipertensión y funcionalmente eran
trado en seres humanos que la disfun-
incluso peores en aquellos con diabetes,
ción endotelial puede mejorar con el uso
pero el uso de antagonistas del receptor
de antagonistas de los receptores 1 de
1 de la angiotensina II puede mejorar
la angiotensina II, lo que ocurre tanto en
radicalmente tanto la estructura arterial
hipertensos como en diabéticos. De
como la función endotelial.
Figura 1. Resultados del experimento con monos Cynomolgus. Mientras el grupo tratado con las dosis altas de olmesartán experimentaba
una disminución de la presión arterial, ya se podía demostrar una inhibición dependiente de la dosis de la aterosclerosis en el grupo que
recibía las dosis bajas de olmesartán.
El sistema renina-angiotensina y el daño orgánico subclínico en la hipertensión
31
Luc M. Van Bort e l
Instituto Heymans de Farmacología, Universidad de Gante, Gante, Bélgica
Rigidez de las grandes arterias:
papel y mecanismos en la
hipertensión
CONGRESO INSIDE
L
a rigidez arterial, que es una característi-
riesgo. Existen varias formas de medir la
ca precoz de los pacientes con factores
rigidez arterial, incluida la velocidad de
de riesgo cardiovasculares, está bien
la onda de pulso, los aparatos de ecose-
establecida como factor de riesgo inde-
guimiento y la resonancia magnética. En
pendiente de enfermedad cardiovascu-
los últimos años se han propuesto mar-
lar. La rigidez arterial se cuantifica como
cadores secundarios de la rigidez arte-
la inversa de la distensibilidad arterial,
rial, como la presión del pulso o el índi-
que refleja predominantemente la elasti-
ce de aumento. La presión del pulso
cidad de la arteria. Estas características
aumenta a medida que disminuye la
son muy importantes en las arterias de
complianza de la arteria: arterias más
gran capacitancia, que determinan el
rígidas significan mayor presión del
componente dinámico de la presión
pulso. El índice de aumento está influido
arterial, es decir, la presión del pulso; el
por la determinación de las reflexiones
componente estático (la presión arterial
de la onda del pulso. Sin embargo, estas
media) está determinado por los vasos
reflexiones de la onda no sólo están
de resistencia, que son las pequeñas
determinadas por la rigidez arterial, sino
arterias musculares. Las grandes arte-
por factores estructurales (placas, rami-
rias tienen dos funciones principales.
ficaciones arteriales) y la impedancia de
Primera, deben amortiguar el volumen
la arteria, que puede ser modificada por
de eyección a cada latido; su capacidad
la vasodilatación, desplazando distal-
de hacer esto está determinada por la
mente los puntos de reflexión en el
complianza arterial, que se define como
árbol arterial, o por la vasoconstricción.
el cambio en el volumen arterial por uni-
Los motivos de que la rigidez arte-
dad de presión. La segunda propiedad
rial sea un marcador de riesgo todavía
es la elasticidad, que está relacionada
no están totalmente dilucidados. Una
con la velocidad de la onda de pulso a
explicación posible es un efecto de
través de una ecuación exponencial
sobrecarga mecánica. De hecho, se sabe
inversa.
que el riesgo de infarto de miocardio no
Puesto que la rigidez arterial es un
depende de la cantidad total de ateros-
factor de riesgo independiente de acon-
clerosis del árbol arterial, sino de la pro-
tecimientos cardiovasculares, se puede
babilidad de ruptura de la placa y de
medir para identificar a los pacientes de
trombosis. Puesto que la rigidez arterial
El sistema renina-angiotensina y el daño orgánico subclínico en la hipertensión
33
aumenta la presión sobre la pared arte-
de la distensibilidad arterial que una
rial y, en consecuencia, sobre la placa
combinación de diuréticos. El problema
aterosclerótica de la pared, se supone
con el uso de tratamientos antihiperten-
que la rigidez arterial aumenta el riesgo
sivos en pacientes con presión de pulso
de ruptura de la placa. Esta hipótesis de
alta (que significa una presión sistólica
sobrecarga mecánica en la importancia
elevada y una presión diastólica normal
de la rigidez arterial en el riesgo de
o baja) es que los fármacos antihiper-
acontecimientos cardiovasculares está
tensivos no sólo disminuyen la presión
respaldada por un estudio de Boutouy-
arterial sistólica, sino también la diastó-
rie y cols. (Hypertension 2002). En este
lica. Puesto que la perfusión coronaria
estudio se calculó la puntuación de
depende de la presión arterial diastólica,
Framingham, que comprende diferentes
disminuir más una presión diastólica ya
factores de riesgo. Se observó que el
de por sí baja en pacientes con cardio-
número de acontecimientos se elevaba
patía coronaria podría ser perjudicial, tal
al aumentar la puntuación, tal como se
como demuestran al menos tres estu-
esperaba. Sin embargo, además, para
dios, el EWPHE, el SYST-EUR y el SYST-
cada puntuación el número de aconteci-
CHINA (figura 1).
mientos era mayor a medida que
Esto ha conducido a la búsqueda
aumentaba la presión de onda. Por
de fármacos que actúen selectivamente
tanto, la rigidez arterial tiene un efecto
sobre las grandes arterias y no sobre los
pronóstico en la cardiopatía coronaria
vasos de resistencia. El primero en mos-
superior a los factores de riesgo vascu-
trar este comportamiento fue el dinitra-
lar representados por la puntuación de
to de isosorbida. Un aumento de la com-
Framingham.
plianza arterial también se demostró
El pronóstico de los pacientes con
con el sinitrodil, un nuevo donante de
presión de pulso alta puede mejorar con
óxido nítrico. Los fármacos que mejoran
el tratamiento farmacológico, lo que se
la producción de óxido nítrico también
demostró a través de una serie de estu-
pueden ser útiles. Además, los fármacos
dios que incluían los ensayos SHEP
vasoactivos son valiosos porque no sólo
(basado en el tratamiento con diuréti-
reducen pasivamente la presión arterial
cos) y SYST-EUR (basado en el trata-
media, sino que también aumentan acti-
miento con antagonistas del calcio). El
vamente la distensibilidad y la com-
tratamiento farmacológico consigue
plianza, y disminuyen las reflexiones de
buenos resultados, puesto que algunos
onda desplazando los puntos de refle-
fármacos
xión distalmente en el árbol arterial.
antihipertensivos
pueden
mejorar la rigidez arterial. No está claro
Existe un gran interés por la
del todo si esto es un efecto directo del
prevención y la reversión de la rigidez
fármaco sobre la pared del vaso o si se
arterial. La modulación de la acumula-
trata meramente de un efecto pasivo
ción de colágeno podría ser una forma
debido a que a medida que disminuye la
de evitar la rigidez arterial, y se ha
presión arterial, su valor va mejorando.
demostrado que todos los inhibidores
Sin embargo, es interesante destacar
del sistema renina-angiotensina pueden
que algunos fármacos tienen más efec-
evitar la acumulación del colágeno.
tos que otros. Por ejemplo, un inhibidor
El estudio más reciente de Agabiti-
de la ECA producía una mejoría superior
Rosei (Hypertension 2005) mostraba que
El sistema renina-angiotensina y el daño orgánico subclínico en la hipertensión
34
Figura 1. El riesgo de acontecimientos cardiovasculares no sólo depende de la presión arterial sistólica, sino también de la presión
diastólica. De hecho, a igual valor de presión arterial sistólica, cuanto menor sea la presión diastólica mayor será el riesgo.
los antagonistas del receptor 1 de la
los acontecimientos. El tratamiento
angiotensina II pueden ser incluso más
encaminado a reducir la rigidez arterial
eficaces que los inhibidores de la ECA
puede basarse en fármacos vasoactivos
para impedir la acumulación de colágeno.
que actúan principalmente sobre las
importante
arterias musculares. Los inhibidores del
subrayar que la rigidez arterial es un
sistema renina-angiotensina pueden
signo precoz de enfermedad cardiovas-
tener un valor añadido debido a sus
cular y un factor de riesgo importante de
efectos en la acumulación de colágeno.
En
conclusión,
es
El sistema renina-angiotensina y el daño orgánico subclínico en la hipertensión
35
José L. Rodicio
Universidad de Madrid, Fundación Española de Investigación Cardiovascular, Madrid,
España
La disfunción renal como factor
de riesgo cardiovascular
CONGRESO INSIDE
L
a nefropatía crónica es un factor de ries-
fase 5, con insuficiencia renal y la nece-
go importante de la enfermedad cardio-
sidad de diálisis crónica o transplante de
vascular. La nefropatía crónica y la
riñón.
enfermedad cardiovascular comparten
En lo que concierne al riesgo de muerte
similitudes en sus trastornos subyacen-
cardiovascular, es bien sabido que la
tes que influyen la una en la otra. De
mayor edad es un factor de riesgo; sin
hecho, los factores de riesgo para la
embargo, los pacientes con nefropatía
nefropatía y la enfermedad cardiovascu-
crónica y cualquier tipo de antecedentes
lar son similares: ser anciano, tener dia-
de diálisis (es decir, pacientes de la clase
betes y tener hipertensión. La albuminu-
5), tienen un riesgo enormemente
ria y la proteinuria son otros factores de
mayor de morir en cualquier edad, y el
riesgo de la función renal, pero también
aumento del riesgo a medida que
son muy importantes en la hipertensión
aumenta la edad no está, por tanto, tan
y en la enfermedad cardiovascular (figu-
marcado en estos pacientes. Se ha
ra 1). La nefropatía crónica produce
observado que los pacientes en las fases
daños cardiovasculares a través de
3-4 de nefropatía crónica presentan más
varios mecanismos, incluida la activa-
enfermedades cardiovasculares de cual-
ción del sistema nervioso simpático, la
quier tipo comparado con los individuos
aceleración de la aterosclerosis, la dis-
normales, y cuanto más baja sea la FG,
función endotelial, la anemia y los
mayor será la incidencia de cualquier
niveles anormales de apolipoproteína.
complicación cardiovascular.
Puesto que la importancia de este pro-
Además, la muerte por cualquier
blema es cada vez mayor, la Fundación
causa, cualquier acontecimiento y los
Renal Nacional clasificó la nefropatía
ingresos hospitalarios aumentan a
crónica en cinco fases de gravedad,
medida que disminuye la FG. Hay que
según la tasa de filtración glomerular
destacar que las diferencias en la fun-
(FG): en la fase 1 hay lesión renal con FG
ción renal aumentan el riesgo de muer-
normal (es decir, > 90 ml/min). De la fase
te cardiovascular, no sólo entre los
2 a la 5 hay una disminución progresiva
pacientes con alteración renal grave,
de la FG, siendo 60-81 ml/min en la fase
sino también en individuos con insufi-
2, 30-59 ml/min en la fase 3, 15-29
ciencia renal leve. Esto último se define
ml/min en la fase 4 y < 15 ml/min en la
clínicamente por una creatinina plasmá-
El sistema renina-angiotensina y el daño orgánico subclínico en la hipertensión
37
Figura 1. Pirámide de la insuficiencia renal y la enfermedad cardiovascular. Se muestran los principales factores de riesgo de la progresión
de la insuficiencia renal crónica (lado izquierdo) y de la enfermedad cardiovascular (lado derecho). CV: cardiovascular; DM: diabetes
mellitus; HTA: hipertensión arterial; ICR: insuficiencia renal crónica; TFG: tasa de filtrado glomerular; ESRD: nefropatía terminal;
CAD: cardiopatía coronaria; HVI: hipertrofia ventricular izquierda; ASCVD: enfermedad cardiovascular aterosclerótica; ICC: insuficiencia
cardiaca crónica.
tica elevada (>1,4 mg/dl en mujeres; >1,5
más baja los que tienen mayor probabi-
mg/dl en varones), aclaramiento de
lidad de morir tras el infarto de miocar-
creatinina alterado (<60 ml/min, calcula-
dio; además, incluso pacientes con una
do según la fórmula de Cockroft y Gault)
FG basal >75 ml/min todavía tienen ries-
y proteinuria >300 mg/24 horas. Hay que
go de complicaciones cardiovasculares
destacar que la creatinina plasmática no
y muerte. En otras palabras, es impor-
es un buen parámetro para determinar
tante recordar que los pacientes con una
la función renal, porque la prevalencia
FG baja que tienen un infarto de miocar-
de insuficiencia renal calculada a partir
dio tienen muchas más complicaciones
del aclaramiento estimado de creatinina
que los demás pacientes.
es mayor que la prevalencia de la insufi-
La incidencia de nefropatía crónica
ciencia renal definida por las concentra-
y enfermedad cardiovascular se ha estu-
ciones plasmáticas de creatinina.
diado en pacientes hipertensos esencia-
La FG basal también es un factor
les con función renal normal inicial y
pronóstico relevante en los pacientes
después de al menos cinco años de
que sufren un infarto de miocardio. De
seguimiento. Los datos resultantes
hecho, la tasa de mortalidad después
sobre creatinina plasmática se dividen
del infarto de miocardio varía según la
en cuartiles: creatinina plasmática < 1,0
FG basal, siendo los pacientes con la FG
mg/dl, entre 1,0 y 1,1, entre 1,1, y 1,2 y
El sistema renina-angiotensina y el daño orgánico subclínico en la hipertensión
38
>1,2 mg/dl. La probabilidad de desarro-
La incidencia de proteinuria tam-
llar nefropatía crónica fue mucho mayor
bién se estudió en pacientes con hiper-
en los pacientes con creatinina plasmá-
tensión esencial. Después de 9 años de
tica >1,2 mg/dl; dado que este valor
seguimiento, cerca del 17% de los
todavía se considera normal, es una
pacientes
confirmación más de que la creatinina
microalbuminuria, y ello ocurrió en
plasmática por sí sola no es un buen
pacientes que no tenían un buen control
parámetro para predecir el desarrollo
de su presión arterial. Esto es importan-
ulterior de insuficiencia renal. En el
te porque la excreción basal de albúmi-
mismo estudio, alrededor del 17% de los
na determina el resultado renal en la
pacientes desarrollaron algún tipo de
población general. De hecho existe una
complicación cardiovascular, y el núme-
disminución del aclaramiento de creati-
ro de pacientes que tuvo estas compli-
nina cuando la excreción de albúmina
caciones fue mucho mayor entre los que
urinaria ya se sitúa entre 12 y 200 mg/
tenían algún tipo de alteración renal que
24 h, y el estudio LIFE mostró que aque-
entre aquellos que no.
llos pacientes con albuminuria basal > 3
desarrolló
proteinuria
o
En lo que respecta a la función renal
mg/mmol tenían mayor probabilidad de
y la hipertensión, se acepta ampliamen-
acontecimientos y criterio de valoración
te que la hipertensión puede causar
cardiovasculares que los que tenían una
lesiones renales a través de dos meca-
excreción proteica < 0,5 mg/mmol.
nismos. Uno es la nefrosclerosis produ-
Esto se confirmó en el estudio
cida directamente por la hipertensión. El
NHANES II, en el que pacientes con pro-
otro es la lesión renal acelerada de cual-
teinuria superior a 300 mg/dl tenían una
quier etiología. La consecuencia es la
mayor probabilidad de sufrir aconteci-
nefropatía terminal, que está asociada
mientos cardiovasculares y muerte.
con un riesgo cardiovascular muy alto.
En conclusión, la nefropatía crónica
Es bien sabido que la hipertensión
y la enfermedad cardiovascular tiene
moderada y leve puede producir lesio-
similitudes en su patogenia y en los
nes renales, pero también se ha demos-
trastornos subyacentes. El aclaramiento
trado que incluso la presión arterial nor-
de creatinina predice la evolución de la
mal puede producirlas. Existe probable-
función renal y las lesiones cardiovascu-
mente algún umbral presión arterial a
lares mejor que la creatinina plasmática
nivel de 127/75 mmHg para esto.
basal.
El sistema renina-angiotensina y el daño orgánico subclínico en la hipertensión
39
Eberhard Ritz
Departamento de Medicina Interna, Universidad Ruperto Carola de Heidelberg,
Heidelberg, Alemania
Microalbuminuria en la hipertensión.
Repercusión clínica y tratamiento
CONGRESO INSIDE
L
a microalbuminuria es un predictor bien
hecho, la cromatografía líquida de alto
conocido, potente e independiente, del
rendimiento
riesgo cardiovascular y renal, en indivi-
mayores que los determinados median-
duos diabéticos y también no diabéti-
te métodos inmunológicos, y esto es
cos. La microalbuminuria se define
especialmente relevante en el intervalo
como la excreción urinaria de 30-300 mg
entre normal y microalbuminuria. Utili-
de albúmina en 24 horas, pero los clíni-
zando HPLC para determinar la albumi-
cos necesitan al menos dos o tres mues-
nuria, es posible anticipar el diagnóstico
tras de orina positivas para hacer el
de nefropatía diabética en una media de
diagnóstico, ya que existe una enorme
tres años. Además, tanto en pacientes
variabilidad interdía en la excreción uri-
diabéticos como en individuos no diabé-
naria de esta proteína, con un coeficien-
ticos, cuando la albuminuria está en el
te de variabilidad de más del 30%.
intervalo normal-alto, el riesgo de des-
(HPLC)
ofrece
valores
La microalbuminuria predice la
arrollar microalbuminuria (con el ries-
nefropatía con mayor gravedad en
go acompañante de nefropatía) o de
pacientes diabéticos que en las perso-
sufrir un acontecimiento cardiovascular
nas normoglucémicas, ya que la albúmi-
aumenta en gran medida, y el riesgo
na normal y la albúmina glicosilada tie-
asociado con la microalbuminuria es
nen diferentes efectos en las nefronas.
mayor que el que otorga la hipertensión
De hecho, la albúmina glicosilada causa
o el tabaquismo. Este hallazgo es espe-
una fibrosis mucho más intensa que la
cialmente interesante, debido a la alta
albúmina normal, lo que se pudo
prevalencia de albuminuria alta-normal
demostrar en modelos experimentales.
o microalbuminuria en la población
Otro concepto importante es que existe
general, como muestra el estudio PRE-
un aumento progresivo del riesgo inclu-
VEND (J Int Med 2001). Este estudio
so en el intervalo alto-normal de la
demostró que un cuarto de la población
excreción urinaria de albúmina, pero los
tenía microalbuminuria o una excreción
métodos inmunológicos usados habi-
de albúmina alta-normal, y entre estos
tualmente para detectar la albúmina no
individuos la excreción urinaria de albú-
pueden cuantificar con precisión la
mina aumentada podía explicarse por la
excreción de albúmina cuando los valo-
diabetes o la hipertensión en sólo el
res caen dentro del intervalo normal. De
25%, excluyendo que la alta tasa de
El sistema renina-angiotensina y el daño orgánico subclínico en la hipertensión
41
microalbuminuria en la población se
reconocimiento del riesgo prediabético.
debe a factores de confusión. De hecho,
Los factores de riesgo de microalbumi-
se ha demostrado que la tasa de excre-
nuria son el síndrome metabólico (cir-
ción de albúmina está estrechamente
cunferencia de la cintura, glucemia en
relacionada con la concentración plas-
ayunas, colesterol HDL, triglicéridos), la
mática de glucosa, y esta relación alta-
presión arterial elevada y los factores
mente significativa no sólo se encuentra
hereditarios.
en el intervalo diabético o prediabético
Volviendo a la relación entre albu-
de los valores de glucemia, sino que
minuria y riesgo cardiovascular, se ha
también se mantiene en el intervalo de
demostrado que los pacientes sin micro-
la glucemia normal o en ayunas.
albuminuria tienen una supervivencia
Además, hace algunos años se demos-
mucho mejor que los pacientes con
tró que la resistencia a la insulina está
microalbuminuria, y estos últimos tie-
fuertemente relacionada con la microal-
nen un mayor riesgo de morir por car-
buminuria, también igualmente en dia-
diopatía isquémica. De hecho, Hillege
béticos y en no diabéticos.
señaló que cuanto mayor es la albumi-
Para confirmar esto, la propia albu-
nuria, mayor es el riesgo de aconteci-
minuria predice fuertemente la nueva
mientos cardiovasculares (Circulation
aparición de diabetes, anticipando el
2002; figura 1). Además, se ha demos-
Figura 1. Estudio PREVEND: la albuminuria predice los acontecimientos cardiovasculares en la población general. La imagen muestra que
cuanto mayor es la excreción urinaria de albúmina durante 24 h, mayor es la prevalencia de mortalidad cardiovascular.
El sistema renina-angiotensina y el daño orgánico subclínico en la hipertensión
42
trado que la albuminuria es un potente
teinuria disminuye, aumenta o sigue
factor de riesgo, situado en igual inter-
igual durante el seguimiento de los
valo que el riesgo predicho por los ante-
pacientes. Esta explicación mecanicista
cedentes de acontecimientos cardiovas-
reside en la disfunción endotelial. De
culares o la supervivencia a un infarto
hecho, cuanto mayores son los terciles
de miocardio (que es el factor de riesgo
de los receptores VCAM solubles y
más fuerte conocido). Es asimismo igual
mayores son los terciles de la proteína C
de potente que la diabetes, mientras que
reactiva (que están asociados con
el tabaquismo es el marcador menos
microinflamación y disfunción endote-
potente de riesgo de microalbuminuria.
lial), mayor es el riesgo de microalbumi-
La relación causal entre la filtración
nuria (figura 2). La disfunción endotelial,
glomerular de la albúmina y el riesgo
que se sabe que está asociada con con-
cardiovascular está fuertemente sugeri-
centraciones elevadas de angiotensina
da por el hallazgo de que no sólo la albu-
plasmática, tiene efectos sobre los podo-
minuria basal, sino que también la varia-
citos glomerulares, que controlan el
ción en la albuminuria durante el segui-
tránsito de la albúmina hacia el filtrado a
miento es predictiva de riesgo. De
través de sus interdigitaciones: además,
hecho, los acontecimientos cardiovascu-
los podocitos también tienen receptores
lares dependen fuertemente de si la pro-
de angiotensina y producen angiotensi-
Figura 2. La concentración de VCAM (molécula de adhesión vásculo-celular), un marcador de disfunción endotelial, y de PCR (proteína C
reactiva), un marcador de inflamación, se asocian de forma significativa con el desarrollo de albuminuria tras un seguimiento de seis años.
El sistema renina-angiotensina y el daño orgánico subclínico en la hipertensión
43
na, y esto modula la permeabilidad a las
Además, en un metaanálisis de
proteínas independientemente de la
Hollenberg (Arch Int Med 2004) se mos-
hemodinámica del glomérulo.
tró que el riesgo de progresión de micro-
Por tanto, los clínicos deben intentar
tratar la albuminuria. Se probaron los
efectos de las estatinas debido a los efectos pleotrópicos de estos fármacos, pero
no se observó que mejorasen significati-
albuminuria a proteinuria se redujo significativamente tanto con los inhibidores
de la ECA como con los antagonistas del
receptor 1 de la angiotensina II, e incluso
vamente la excreción urinaria de albúmi-
podía obtenerse una regresión de la
na. Sin embargo, ahora se sabe que el
microalbuminuria a normoalbuminuria
síndrome metabólico, que es la principal
con ambas clases de fármacos.
causa subyacente de microalbuminuria,
La dosis óptima de tratamiento no
es un estado de renina elevada. De hecho,
se conoce todavía, aunque los estudios
en modelos animales se hallaron mayo-
en curso ya sugieren que dosis mayores
res concentraciones circulantes de angiotensina y una mayor expresión de receptores 1 de la angiotensina II asociados con
el desarrollo del síndrome metabólico.
Como consecuencia, se probaron
de antagonistas del receptor 1 de la
angiotensina II podían reducir la albúmina todavía más. El último reto es determinar si es posible evitar la microalbu-
los efectos de los inhibidores de la ECA
minuria, en lugar de tratarla cuando ya
y se halló que los pacientes tratados con
ha ocurrido.
fosinopril tenían una mejor superviven-
En el ensayo BENEDICT, el uso de
cia. La significación de esta mejor super-
trandolapril redujo a más de la mitad la
vivencia fue marginal, pero adquirió una
frecuencia de aparición de albuminuria
significación definitiva en el subgrupo
en los pacientes diabéticos tipo 2 com-
de pacientes con albuminuria superior a
50 mg/día.
Respecto a los antagonistas del
receptor 1 de la angiotensina II, está
parado con placebo o con verapamil.
Otros estudios en curso, como el
gran ensayo ROADMAP* que intenta
bien documentado que estos fármacos
demostrar que olmesartán es capaz de
tienen un efecto antialbuminúrico tanto
evitar la microalbuminuria en pacientes
en la hipertensión esencial como en la
diabéticos tipo 2, están probando los
diabetes tipo 2.
efectos de olmesartán en estos pacientes.
* El ensayo ROADMAP está patrocinado por
Sankyo Pharma Gmbh.
El sistema renina-angiotensina y el daño orgánico subclínico en la hipertensión
44
Albert Mimran
Hôpital Lapeyronie, Montpellier, Francia
El sistema renina-angiotensina
y el progreso de la enfermedad renal
CONGRESO INSIDE
E
l sistema renina-angiotensina es crítico
nefropatía glomeruloesclerótica en el
en la progresión de la nefropatía.
grupo de intervención tardía.
Existen muchos estudios que muestran
El punto crucial es que la presión
cómo el bloqueo de este sistema hor-
arterial debe disminuirse para frenar el
monal, utilizando inhibidores de la ECA
declive de la tasa de filtración glomeru-
o antagonistas del receptor 1 de la
lar; es decir, ofrecer nefroprotección.
angiotensina II, puede frenar la progre-
Esta afirmación está respaldada por un
sión del daño renal.
estudio muy antiguo (data de 1986) en el
Uno de estos estudios probó la
que la pendiente en la disminución de la
administración de un inhibidor de la
función renal estaba claramente produ-
ECA, fosinopril, a ratas con diabetes
cida por el uso de tratamiento antihiper-
mellitus inducida por estreptozocina.
tensivo.
Este tratamiento ofreció una protección
La eficacia nefroprotectora también
renal significativa, que estaba asociada
se ha demostrado con captopril en
con una disminución de la presión capi-
pacientes con diabetes tipo 1 y proteinu-
lar glomerular. El antagonista del calcio
ria. La importancia de la proteinuria fue
nifedipino no consiguió producir el
subrayada por el estudio REIN (Remuzzi,
mismo resultado. Sin embargo, no
Kidney Int 1997), que mostró una clara
basta sólo con administrar un inhibidor
relación entre la proteinuria basal y la
del sistema renina-angiotensina: es
tasa de disminución de la función renal.
esencial administrar el tratamiento lo
De hecho, cuanto mayor sea la proteinu-
más pronto posible, tal como se ha
ria basal, mayor será la disminución de
demostrado en otro estudio experimen-
la función renal. Otro estudio sobre inhi-
tal en ratas, en el que los efectos de
bidores de la ECA, el estudio AASK,
moexipril administrado a las 20-24
demostró que el tratamiento con rami-
semanas
significativamente
pril, añadido al tratamiento convencio-
mejores que los efectos del mismo fár-
nal en personas de raza negra con nefro-
maco administrado a las 31-33 semanas
patía leve a moderada, confirió una
cuando la diabetes inducida por la
importante protección renal: la tasa de
estreptozocina era evidente. De hecho,
muerte renal fue un 40% inferior en los
se demostró, a nivel histológico, que
pacientes que recibieron ramipril que
hubo una prevalencia continuada de
entre los que recibieron amlodipino. La
fueron
El sistema renina-angiotensina y el daño orgánico subclínico en la hipertensión
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protección renal conseguida gracias al
(microalbuminúrica) a clínica (proteinú-
tratamiento con ramipril se debió a una
rica) en la diabetes tipo 2, y esto tam-
caída significativa de la proteinuria,
bién lo confirmó el estudio IRMA 2.
mientras que el tratamiento con amlodi-
Otra cuestión se refiere a si sería
pino se caracterizó por un aumento de la
posible intervenir incluso antes, para
proteinuria a pesar de un buen control
evitar la progresión de normoalbuminu-
de la presión arterial.
ria a microalbuminuria. El estudio
En lo que se refiere al tratamiento
BENEDICT exploró esta hipótesis. En
con los bloqueadores del receptor de
este estudio se administró el inhibidor
angiotensina, los estudios RENAAL e
de la ECA trandolapril a pacientes diabé-
IDNT en los pacientes diabéticos tipo 2
ticos tipo 2 normoalbuminúricos que
mostraron que irbesartán y losartán
fueron seguidos durante tres años. El
conseguían una protección renal similar,
tratamiento con trandolapril obtuvo una
con una disminución del 25% del riesgo
disminución de aproximadamente el
de duplicar el valor de creatinina plas-
50% en la progresión de normoalbumi-
mática o de nefropatía renal.
nuria a microalbuminuria. La eficacia de
Por tanto, es posible afirmar que
los antagonistas del receptor 1 de la
los antagonistas del receptor 1 de la
angiotensina II también se ha estudiado.
angiotensina II son capaces de evitar
De hecho, Haller y cols. (J Am Soc Nephrol
la evolución de nefropatía incipiente
2005) estudiaron los efectos del olmesartán en
Figura 1. Comparación de olmesartán frente a placebo en pacientes diabéticos tipo 2. Los efectos del fármaco se estudiaron en el flujo
plasmático renal, en la fracción de filtración y en la concentración plasmática de isoprostano; que se correlaciona con la sobrecarga
oxidativa. El resultado es la eficacia de olmesartán para reducir la sobrecarga oxidativa en este tipo de pacientes.
El sistema renina-angiotensina y el daño orgánico subclínico en la hipertensión
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el flujo plasmático renal, en la fracción de filtra-
posible que los receptores 2 de la angio-
ción y en la concentración plasmática de iso-
tensina II tengan un papel cuando los
prostato, que se considera uno de los mejores
receptores 1 estén bloqueados. Para
índices de sobrecarga oxidativa (figura 1).
mejorar la reducción actual en un 30%
El hallazgo interesante fue que el
olmesartán era capaz de reducir la resis-
en el riesgo de nefropatía terminal, las
posibles soluciones son:
tencia vascular renal sin modificar la
✓ conseguir el nivel óptimo de pre-
tasa de filtración glomerular, con una
sión arterial, utilizando el tratamiento
caída en la fracción de filtración, pero
antihipertensivo óptimo (por ejemplo, la
también una caída adicional del isopros-
administración de diuréticos asociados
tato plasmático, lo que sugiere que el
con inhibidores del sistema renina-
olmesartán puede reducir la sobrecarga
angiotensina);
oxidativa en los pacientes de diabetes
tipo 2. Otro estudio que explora la prevención de la progresión de normoalbuminuria a microalbuminuria en la diabetes tipo 2, comparando olmesartán con
placebo, es el estudio ROADMAP, todavía en curso. El período de seguimiento
será de siete años.
Una pregunta interesante en este
aspecto es porqué en la práctica clínica
se observa algunas veces una resistencia al efecto antiproteinúrico de los inhibidores del sistema renina-angiotensina. Los motivos incluyen una disminución insuficiente de la presión arterial.
✓ conseguir un bloqueo total del
sistema renina-angiotensina. Esto puede
llevarse a cabo utilizando dosis mayores
de los fármacos, o incluso una combinación de antagonistas del receptor 1 de la
angiotensina II e inhibidores de ECA.
Con referencia a esto, un estudio de
Leverman (Kidney Int 2002) demostró
que había una clara respuesta dosis
dependiente con losartán en pacientes
con proteinuria nefrótica (el efecto máximo se alcanzó con losartán 150 mg/día).
Además, cuando se añadió lisinopril,
hubo una evidente disminución adicio-
Esto se debe probablemente al uso insu-
nal tanto en la presión arterial como en
ficiente de diuréticos, incluso se sabe
la proteinuria. Lo mismo se demostró
que el uso de antagonistas del receptor
con losartán, trandolapril y la combina-
1 de la angiotensina II requiere el uso de
ción de los dos fármacos para conseguir
diuréticos, especialmente cuando la fun-
el bloqueo de aldosterona, aunque esto
ción renal está alterada. El segundo
puede ser muy peligroso en pacientes
motivo es una ingesta excesiva de
con función renal alterada, puesto que
sodio. Tercero, un bloqueo incompleto
los efectos, bien conocidos, de la espiro-
del sistema renina-angiotensina, quizás
nolactona en pacientes con alteración
debido al uso de dosis demasiado bajas
renal son una disminución de la tasa de
de los fármacos. Cuarto, la presencia de
filtración glomerular y una hipercalemia
aldosterona circulante. Y finalmente, es
peligrosa.
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