1.35. Sistema inmune y mecanismos de inmunidad

1.35. Sistema inmune y mecanismos
de inmunidad innata y adaptativa
Alfonso Ruiz-Bravo López María Jiménez Valera
Capítulo 1.35.
Sistema inmune y mecanismos de inmunidad
innata y adaptativa
1. Introducción
2. Inmunidad no específica
2.1. Reconocimiento de estructuras microbianas ubicuas
2.2. Sistemas de moléculas plasmáticas que reconocen estructuras extrañas
2.2.1. Sistema de quininas
2.2.2. Sistema del complemento: vías de activación
2.2.3. Sistema del complemento: vía efectora común y actividades biológicas
de los fragmentos generados durante la activación
2.3. Reconocimiento de estructuras microbianas inespecíficas por receptores
celulares
2.4. Inflamación y fagocitosis
2.4.1. Reacción inflamatoria
2.4.2. Inflamación aguda
2.4.3. Fagocitosis
2.4.4. Citokinas proinflamatorias y efectos sistémicos de la inflamación aguda
2.4.5. Inflamación crónica
2.5. Citotoxicidad natural
2.6. Interferones
2.6.1. Tipos de interferones
2.6.2. Mecanismos de acción antiviral
2.6.3. Otras actividades biológicas de los interferones
3. Inmunidad específica
3.1. Antígenos
3.1.1. Conceptos de antígeno, epítopo y hapteno
3.1.2. Inmunización, coadyuvantes y BRM
3.2. Linfocitos, sus receptores y otras moléculas de la superficie linfocitaria
3.2.1. Linfocitos B y T
3.2.2. Inmunoglobulinas
3.2.3. Generación de la diversidad de especificidades
3.2.4. Receptor de células B y marcadores de diferenciación del linaje B
3.2.5. Sistema principal de histocompatibilidad
3.2.6. Receptor de células T
3.2.7. Ontogenia de células T, marcadores y subpoblaciones
3.3. El papel crucial de las células Th
3.3.1. Presentación de epítopos a las células Th
3.3.2. Respuestas Th1 y Th2
3.4. Respuesta de anticuerpos
3.4.1. Activación de linfocitos B
3.4.2. Producción de anticuerpos, cambios de clase y maduración de afinidad
3.4.3. Los anticuerpos como moléculas efectoras
3.5. Inmunidad celular
3.5.1. Respuesta de células Th1 y activación de macrófagos
3.5.2. Linfocitos T citotóxicos
4. Resumen
5. Bibliografía
6. Enlaces web
Objetivos
n Explicar las diferencias entre inmunidad innata e inmunidad específica, y clasificar cualquier mecanismo inmunitario en una de ambas categorías.
n Explicar el concepto de PAMP (Pathogen-Associated Molecular Patterns).
n Describir las vías de activación y efectora del sistema del complemento.
n Describir el proceso de fagocitosis y evaluar el papel biológico de las reacciones de inflamación.
n Describir la citotoxicidad natural y comprender la estrategia de los receptores de activación y de inhibición de
las células NK.
n Describir el reconocimiento de antígenos por linfocitos B y T.
n Comprender la capacidad decisoria de las células T en dos niveles: la distinción entre antígenos exógenos
y endógenos por células T CD4+ y T CD8+, y la discriminación entre patógenos extra e intracelulares por
células Th2 y Th1.
n Explicar el papel biológico de los antígenos de histocompatibilidad.
n Explicar los aspectos básicos de la respuesta de anticuerpos.
n Explicar los aspectos básicos de la inmunidad celular.
1. Introducción
E
n la historia evolutiva de los seres vivos, la capacidad de distinguir entre las
estructuras propias y las de otros sistemas biológicos aparece tempranamente. Esta capacidad de discriminación entre propio y extraño es la base de
los mecanismos inmunitarios que han desarrollado los animales, hasta alcanzar sus
mayores niveles de complejidad en aves y mamíferos.
Tal como se conoce hoy, el sistema inmune es realmente complejo: comprende
una amplia diversidad de linajes celulares e implica un notable número de moléculas,
unas presentes en los líquidos corporales y otras en la superficie de las células. Las
células inmunitarias se concentran en el compartimento linfoide, constituido por
una serie de órganos de tejido linfoide (timo, bazo, ganglios linfáticos, amígdalas,
placas de Peyer, tejido linfoide difuso) conectados a una red de vasos que forman el
sistema linfático, conectado a su vez con la circulación sanguínea; pero hay también
células inmunitarias que abandonan la circulación y pasan a los diversos tejidos del
organismo.
Desde el punto de vista funcional, el sistema inmune opera reconociendo y eliminando estructuras extrañas al organismo. Estas funciones permiten mantener el
medio interno libre de la colonización por microorganismos que encontrarían en
él un hábitat óptimo (temperatura, humedad, riqueza de nutrientes). Se pueden distinguir dos grandes niveles de reconocimiento de estructuras: el de la inmunidad no
específica (también denominada innata), que limita su capacidad de discriminación
a distinguir entre las estructuras propias y algunas estructuras extrañas (generalmente, superficies de microorganismos); y el de la inmunidad específica, adquirida o
adaptativa, basada en la generación de una enorme diversidad de receptores, cada
uno de los cuales reconoce una determinada estructura (epítopo), ya sea propia o
extraña, lo que implica a su vez el desarrollo obligado de mecanismos que impidan
la autoagresión. El fallo eventual de estos mecanismos reguladores es la causa de las
enfermedades autoinmunes.
Aunque la distinción entre inmunidad no específica e inmunidad específica es real,
y no una clasificación meramente académica, lo cierto es que existen numerosas
conexiones entre ambos tipos de mecanismos, que actúan de forma integrada.
Los mecanismos no específicos son mayoritariamente constitutivos, esto es, están
listos para actuar, por lo que constituyen las primeras barreras que se oponen a
la entrada de un agente patógeno. En cambio, la respuesta inmune específica es
un proceso de inducción relativamente lenta, aunque de eficacia mucho mayor. En
muchas ocasiones, la inmunidad no específica resulta insuficiente para eliminar al
microorganismo infeccioso, pero se opone a su diseminación y proliferación dando
1195
Capítulo 1.35.
Sistema inmune y mecanismos de inmunidad...
tiempo a la elaboración de una respuesta específica
esterilizante (es decir, capaz de eliminar a todos los
microorganismos patógenos presentes en los tejidos). La mayor parte de las respuestas específicas
generan memoria, es decir, las nuevas respuestas
frente a una misma estructura son más rápidas y
potentes. Esta propiedad de la inmunidad específica, en la que se basan los procedimientos de vacunación, reduce el papel de la inmunidad innata en
el control inmediato de agentes patógenos frente a
los que exista una memoria previa.
Cabría preguntarse si un sistema tan complejo
(y, por tanto, biológicamente costoso) e, incluso,
potencialmente peligroso (como demuestra la
existencia de las patologías autoinmunes) es realmente necesario para salvaguardar el medio interno frente a la amenaza de la infección. Hay que
tener en cuenta que los microorganismos patógenos han evolucionado bajo la presión selectiva de
los mecanismos inmunitarios que se oponen a su
persistencia en el medio interno de sus hospedadores, y han ido adquiriendo factores de virulencia
y estrategias sofisticadas para escapar del control
inmunitario.
Pero, sin necesidad de especulaciones teóricas,
la necesidad de poseer un sistema inmune eficaz
queda documentada por las situaciones en las que
algunas partes del sistema fallan: los déficit inmunitarios o inmunodeficiencias. Se conoce un gran
número de diferentes síndromes de inmunodeficiencia, congénitos y adquiridos, en los cuales la
vida del enfermo se ve gravemente amenazada por
la incidencia de infecciones, incluso por patógenos
oportunistas (que no causarían enfermedad en un
individuo inmunocompetente).
El sistema inmune tiene conexiones importantes con otros sistemas, como el nervioso y el
endocrino, y, también como ellos, es muy sensible
al estado nutricional del individuo. Por otra parte,
hay evidencias convincentes de que determinados
alimentos funcionales como los probióticos (y, a
través de ellos, los prebióticos) pueden ejercer
efectos modificadores sobre mecanismos inmunitarios (inmunomodulación). Por todo ello, un
estudio sistemático de la nutrición no debe olvidar
las implicaciones inmunitarias.
Este Capítulo presenta una visión básica del sistema inmune, que facilite la comprensión de otras
partes de este tratado que se apoyan en conceptos
inmunológicos.
1196
2. Inmunidad no específica
2.1. Reconocimiento de
estructuras microbianas ubicuas
Para ser eficaces como primera línea defensiva
frente a las infecciones, los mecanismos de la inmunidad innata deben ser capaces de reconocer
estructuras compartidas por grandes grupos de
microorganismos. Recientemente, se ha acuñado la
expresión Pathogen-Associated Molecular Patterns
(PAMP), para designar estructuras de la superficie
microbiana, comunes a muchos microorganismos.
Ejemplos de PAMP son el peptidoglicano, que forma la capa de mureína presente en la pared celular
de bacterias Gram-positivas y Gram-negativas; el
lipopolisacárido (LPS) de la pared de bacterias
Gram-negativas; las lipoproteínas, también de la
pared de bacterias Gram-negativas; los ácidos
lipoteicoicos, de la pared de bacterias Gram-positivas; los lipo-arabino-mananos, de la pared de
micobacterias; la flagelina (proteína constitutiva de
los flagelos bacterianos); el zimosán presente en la
pared de levaduras, etc.
Los receptores que reconocen PAMP se conocen con las siglas PRR (Pattern Recognition
Receptors). Hay PRR solubles, que son proteínas
plasmáticas; otros se ubican en la superficie de
células implicadas en la inmunidad, como monocitos y macrófagos, células dendríticas, mastocitos
e incluso algunas células epiteliales (células de la
mucosa intestinal).
2.2. Sistemas de moléculas
plasmáticas que reconocen
estructuras extrañas
Se trata de conjuntos de proteínas presentes en
el plasma de forma constitutiva. En su estado nativo, carecen de actividad biológica. La presencia de
determinados PAMP inicia la activación de estos
sistemas, que es secuencial, esto es, sigue un orden:
un componente del sistema se activa y actúa sobre
el siguiente en la secuencia, activándolo a su vez, y
así sucesivamente (en su estado nativo, son proenzimas que al activarse adquieren capacidad de actuar enzimáticamente sobre su sustrato, que es el
componente siguiente). Como cada componente
activado actúa enzimáticamente, en cada paso de
A. Ruiz-Bravo López | M.ª Jiménez Valera
la secuencia hay un efecto amplificador, ya que una
sola molécula de enzima cataliza la conversión de
un gran número de moléculas de sustrato. Frecuentemente, la proteína que se activa se rompe
en dos fragmentos, cada uno de los cuales puede
exhibir actividades biológicas adicionales, relacionadas con la inducción de los dos mecanismos
característicos de las reacciones inflamatorias: la
extravasación de plasma y la llegada de células
inflamatorias.
2.2.1. Sistema de quininas
Consta de tres componentes: el factor Hageman o HF (factor XII del sistema de coagulación
de la sangre), el kininógeno de alto peso molecular
(HMWK: High Molecular Weight Kininogen) y la
prekalikreína.
El reconocimiento de estructuras extrañas corre a cargo del HF, que se activa en contacto con
polianiones, frecuentes en la superficie de algunos
microorganismos (como el LPS presente en la
pared celular de las bacterias Gram-negativas). La
secuencia de activación del sistema es la siguiente:
el HF activado forma un complejo con el HMWK,
que actúa como cofactor; este complejo actúa sobre la prekalikreína, convirtiéndola en kalikreína; a
su vez, la kalikreína actúa sobre el HMWK, generando bradiquinina.
Este sistema sencillo es suficiente para inducir
una reacción inflamatoria: tanto el HF activado
como la bradiquinina son mediadores vasoactivos,
que actúan sobre el endotelio vascular incrementando su permeabilidad y facilitando, por tanto, la
extravasación de macromoléculas y, consiguientemente, de plasma; por su parte, la kalikreína
actúa también sobre un componente del sistema
del complemento, denominado C5, generando
el fragmento C5a, que es quimiotácticamente
atractivo para los leucocitos polimorfonucleares
neutrófilos.
2.2.2. Sistema del complemento:
vías de activación
El complemento es un conjunto de una veintena
de proteínas plasmáticas, 14 de las cuales se activan
según varias secuencias que confluyen en una vía
final común, generando mediadores de inflamación
y un complejo capaz de destruir membranas biológicas, denominado complejo de ataque a membrana o MAC (Membrane Attack Complex); las
demás son inhibidores que regulan el proceso de
activación, lo cual reviste gran importancia, dado el
potencial agresivo de este sistema para los propios
tejidos (Tabla 1). El complemento pertenece a la
inmunidad no específica, pero una de sus posibles
secuencias de activación, denominada vía clásica,
suele iniciarse en presencia de inmunocomplejos
(complejos formados por antígenos unidos a sus
anticuerpos específicos), lo que supone la existencia previa de una respuesta de inmunidad específica;
adicionalmente, la vía clásica también puede iniciarse en ausencia de inmunidad específica, por acción
de una proteína de reconocimiento, denominada
proteína C reactiva o CRP (C Reactive Protein). Las
otras vías de activación (alternativa y de lectinas)
operan en ausencia de inmunidad específica.
En la vía alternativa intervienen, secuencialmente, los factores C3, B, D y P (Figura 1). Esta vía
se activa espontáneamente, porque C3 tiene un
enlace interno lábil, que al romperse genera C3i,
la cual captura al factor B. Cuando este factor está
formando el complejo bimolecular C3iB, se vuelve
susceptible a la hidrólisis catalizada por el factor D,
rompiéndose en dos fragmentos, Ba (que se pierde) y Bb. El complejo C3iBb tiene la capacidad de
catalizar la rotura de C3 en C3a y C3b, por lo que
se le denomina convertasa de C3. Parte del C3b
generado se comporta como C3i, capturando más
factor B para, finalmente, originar más convertasa de C3; pero C3b también puede unirse a esta
convertasa, formando el complejo trimolecular
C3bBb3b, que, a su vez, es una convertasa de C5,
puesto que cataliza la rotura de este componente
en C5a y C5b, con lo que se entra en la vía efectora
común. Varios de los fragmentos generados tienen
actividades biológicas relacionadas con la inflamación, como se verá en el apartado 2.2.3. El papel del
factor P (properdina) es estabilizar las convertasas
generadas por esta vía.
Es obvio que la activación espontánea de la vía
alternativa debe estar bajo control, para evitar la
inducción inmotivada de inflamación, con el consiguiente daño tisular. En efecto, apenas se ha formado, la convertasa C3bBb es escindida, por la proteína plasmática H, en sus dos componentes; H actúa
como cofactor para que el factor I inactive a C3b. Si
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Capítulo 1.35.
Sistema inmune y mecanismos de inmunidad...
Tabla 1. SISTEMA DEL COMPLEMENTO
Componente
C1q
C1r
C1s
C2
C3
C4
C5
C6
C7
C8
C9
B
D
P (properdina)
C1-INH
C4bp
H
I
S
Carboxipeptidasa
Función
- Reconocimiento, vía clásica
- Activación, vía clásica
- Activación, vía clásica
- Activación, vía clásica, y generación de C2a (forma parte de convertasas de C3 y C5)
- Activación, vías clásica y alternativa, y generación de C3a (anafilotoxina, agregación
de plaquetas) y C3b (opsonina y parte de convertasas de C3 y C5)
- Activación, vía clásica, y generación de C4a (anafilotoxina) y C4b (forma parte de
convertasas de C3 y C5)
- Vía efectora común y generación de C5a (anafilotoxina, atracción quimiotáctica de
neutrófilos) y C5b (parte del MAC)
- Vía efectora común (parte del MAC)
- Vía efectora común (parte del MAC)
- Vía efectora común (parte del MAC)
- Vía efectora común (parte del MAC)
- Activación, vía alternativa, y generación de Bb (forma parte de una convertasa de C3)
- Activación, vía alternativa
- Estabilización de C3bBb (convertasa de C3)
- Inhibición de C1
- Cofactor en la inactivación de C4b por el factor I
- Cofactor en la inactivación de C3b por el factor I
- Inactivador de C4b y C3b
- Inactivador del MAC (C5b6789)
- Inhibición de las anafilotoxinas C3a, C4a y C5a
Sólo se incluyen proteínas plasmáticas. Otras proteínas presentes en la membrana celular, como la CD46 (MCP,
Membrane Cofactor Protein) y CD55 (DAF, Decay Accelerating Factor), actúan de cofactores en la inactivación de
C3b y C4b por el factor I en la superficie de las células del organismo. Tampoco se han incluido la proteína C reactiva
(CRP) ni la proteína de unión a manosa (MBP), que son proteínas de reconocimiento capaces de iniciar la activación
del complemento por las vías clásica y de lectinas, respectivamente.
C3bBb llega a depositarse en la superficie de células del organismo, hay en la membrana citoplásmica
moléculas, como DAF (Decay Accelerating Factor) y
MCP (Membrane Cofactor Protein), que, asimismo,
escinden el complejo y facilitan la inactivación de
C3b por I. Pero diversas estructuras, frecuentes en
la superficie de los microorganismos, tienen la capacidad de unir la convertasa C3bBb protegiéndola de
su inactivación por el factor I; por ello, se denominan superficies activantes, ya que sobre ellas tiene
lugar la activación de la vía alternativa (Figura 1).
Por tanto, las superficies activantes se comportan
como PAMP y el complejo C3bBb actúa como un
PRR soluble; en consecuencia, la vía alternativa del
complemento tiene capacidad para discriminar entre superficies propias (que la inactivan) y superficies microbianas (sobre las que se activa, generando
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mediadores de inflamación y conectando con la vía
efectora común).
La secuencia de activación de la vía clásica es C1,
C4, C2 y C3 (Figura 2). C1 es un complejo constituido por una molécula de C1q, dos de C1r y dos
de C1s. La proteína de reconocimiento es C1q, que
se activa en presencia de determinados inmunocomplejos, pero también, en ausencia de inmunidad
específica, por acción de CRP. Ésta es una proteína
de fase aguda, esto es, la producen los hepatocitos
en el curso de reacciones inflamatorias (ver apartado
2.4.4). CRP es un PRR soluble que se une a fosfatidilcolina, presente en la pared celular de numerosos
microorganismos (bacterias, levaduras), lo que dispara la activación de C1q, que a su vez activa a C1r
y éste a C1s. C1s activado cataliza la rotura de C4
en C4a y C4b. C4b tiene tendencia a depositarse en
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C4b2a es una convertasa de
C3, que cataliza la conversión de C3 en C3a y C3b.
C3b también se deposita en
superficies celulares. Parte
del C3b formado originará
el complejo trimolecular
C4b2a3b, que es la convertasa de C5 de la vía clásica. A
partir de aquí, se entra en la
vía efectora común.
Es importante reseñar que
la vía clásica conecta con la
alternativa, ya que el C3b generado por acción de la convertasa de C3 de la vía clásica
puede atrapar al factor B,
formando C3bB; esto propicia la acción catalítica del
factor D, generando C3bBb,
Figura 1. Vía alternativa de activación del complemento.
lo que significa que, en el
paso siguiente, se producirá
también C3bBb3b; por tanto,
estas dos convertasas de C3
y C5 aparecen en el curso de
la activación por cualquiera
de ambas vías.
En la vía de activación
por lectinas (Figura 2), el
reconocimiento corre a cargo de la proteína de unión
a manosa o MBP (Mannose Binding Protein); esta
proteína es una lectina (las
lectinas son glicoproteínas
que reconocen glúcidos),
por lo que también se la conoce como MBL (Mannose
Binding Lectin). MBL es un
PRR que reconoce azúcares
terminales no reductores,
como manosa, N-acetilFigura 2. Activación del complemento por las vías clásica y de lectinas (la barra horizontal
glucosamina y fucosa, fresobre C1qrs denota activación). MASP: MBL-Associated Serine Proteases.
cuentes en el glicocálix de
microorganismos. MBL tiene
superficies celulares, formando enlaces con grupos
semejanzas estructurales con C1q, y, cuando se une
amino e hidroxilo presentes en ellas, y, desde allí,
a superficies microbianas, se asocia con unas serinatrapa a C2. En estas condiciones, C1s rompe C2,
proteasas denominadas MASP (MBL-Associated
generando C2a, que permanece unido a C4b en la
Serine Proteases) que cumplen funciones similares
superficie celular, y C2b. El complejo bimolecular
a las de C1r y C1s, iniciando la activación a nivel de
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Capítulo 1.35.
Sistema inmune y mecanismos de inmunidad...
del complemento es un proceso potencialmente autoagresivo, pero el daño tisular
se limita por la existencia
de los factores inhibidores
reseñados en la Tabla 1.
Como se ha indicado antes, varios de los fragmentos
que aparecen en el curso de
estas vías tienen actividades biológicas. C3a, C4a
y C5a son anafilotoxinas
(Figura 4). Este término
define la propiedad de estas moléculas de unirse a
receptores presentes en la
superficie de unas células
denominadas
mastocitos,
Figura 3. Vía efectora común del complemento y citólisis por inserción del MAC (complejo
presentes en los epitelios de
Cib6789) en la membrana citoplasmatica.
la superficie corporal (piel y
mucosas). El citoplasma de
C4 y C2, para seguir a partir de ahí la secuencia que
los mastocitos es rico en gránulos que contienen
se acaba de ver para la vía clásica.
aminas vasoactivas (en la especie humana, histamina). Cuando las anafilotoxinas se unen a sus receptores, se genera una señal de activación celular, en
2.2.3. Sistema del complemento:
respuesta a la cual ocurren varios acontecimientos:
vía efectora común y actividades
los gránulos migran hacia la membrana citoplásbiológicas de los fragmentos
mica, se fusionan con ella y vierten al exterior la
generados durante la activación
histamina que contienen; además, la célula pone en
marcha dos vías metabólicas que parten del ácido
La vía efectora común (Figura 3) arranca de
araquidónico, la vía de la lipooxigenasa, que genera
la rotura de C5 en C5a y C5b, catalizada por cualleucotrienos, y la de la ciclooxigenasa, que produce
quiera de las dos convertasas de C5 (C4b2a3b o
prostaglandinas. Al igual que la histamina, los leucoC3bBb3b). C5b se deposita en superficies celulares,
trienos y prostaglandinas son mediadores de inflay, a continuación, se depositan secuencialmente los
mación, que incrementan la permeabilidad vascular
restantes componentes, C6, C7, C8 y C9. El compledeterminando extravasación de plasma, además de
jo C5b6789, conocido con las siglas MAC ya mentener otros variados efectos biológicos.
cionadas, tiene la propiedad de insertarse a través
Además de ser anafilotoxinas, C3a y C5a caude bicapas lipídicas, formando un poro funcional.
san agregación plaquetaria, y C5a tiene una fuerte
Por tanto, cuando se fije en membranas biológicas,
actividad quimiotáctica sobre los neutrófilos y, en
como la membrana citoplásmica o la membrana
menor medida, sobre los monocitos. C2b es conexterna de la pared celular de bacterias Gram-nevertida por una proteína plasmática (la plasmina)
gativas, destruye la barrera de permeabilidad, lo que
en C2b-quinina, que actúa directamente sobre el
tiene como consecuencia la lisis de la célula afectada.
endotelio vascular, causando contracción de las
Además de bacterias y virus con envoltura, las procélulas endoteliales y extravasación de plasma.
pias células del tejido donde ocurre la activación del
De las fracciones que se unen a las superficies
complemento pueden ser destruidas por el MAC.
activantes (superficies microbianas), C3b tiene esEsto es beneficioso en el caso de células infectadas
pecial interés. Diversos tipos de leucocitos tienen
por patógenos intracelulares (como los virus), pero
receptores para C3b o para sus derivados inactitambién pueden lisarse células sanas: la activación
vados. Estos receptores se conocen con las siglas
1200
A. Ruiz-Bravo López | M.ª Jiménez Valera
• CR3, o CD11b/CD18, y
CR4 o CD11c/CD18, presentes en los fagocitos, son
receptores para iC3b (un
producto de inactivación de
C3b), e intervienen también
en la opsonización.
Resumiendo, en cuanto
a las actividades biológicas
derivadas de la activación
del complemento, hay que
destacar la inducción de los
dos componentes esenciales de la reacción inflamatoria, que son la extravasación
de plasma y la infiltración
del tejido inflamado por
leucocitos atraídos quimiotácticamente; la lisis de céFigura 4. Activación y desgranulación de mastocitos por la acción de las anafilotoxinas
lulas
infectadas o alteradas y
C3a, C4a y C5a.
de ciertas bacterias y virus,
y la facilitación de la elimiCR (Complement Receptor) seguidas de un número,
nación de partículas extrañas, microorganismos y
pero también tienen otra nomenclatura, dentro del
restos celulares mediante opsonización.
sistema CD (Clusters of Differentiation) que se utiliza para designar un gran número de proteínas de
la superficie leucocitaria, cuya presencia permite
2.3. Reconocimiento
diferenciar unos leucocitos de otros. A continuade estructuras
ción se examinarán las funciones de los principales
microbianas inespecíficas
receptores para C3b y sus derivados:
por receptores celulares
• CR1, o CD35, es un receptor de C3b presente
en fagocitos (neutrófilos y monocitos/macrófagos);
Diversos linajes celulares que participan en
los microorganismos y otras partículas recubiertas
procesos de inflamación y fagocitosis poseen PRR
de C3b se unen fácilmente a la superficie de los
en su superficie. La unión de PAMP a PRR genera
fagocitos, por la afinidad entre C3b y CR1, y esto faseñales de activación celular, que se traducen en
cilita su posterior ingestión por fagocitosis. Esta facidiversos efectos, entre otros la síntesis y secreción
litación de la fagocitosis se denomina opsonización;
de citokinas. Las citokinas son proteínas que actúan
C3b es, por tanto, una opsonina inespecífica. Tamcomo moléculas de comunicación entre células. La
bién los hematíes poseen CR1, lo que les permite
mayor parte de las citokinas producidas por leucounir inmunocomplejos solubles que hayan activado
citos se denominan interleukinas y se representan
el complemento y en los que se haya fijado C3b; al
por las siglas IL seguidas de un número, pero otras,
circular por los vasos de órganos como el bazo o
como los interferones (IFN) o lo factores estimuel hígado, que poseen sus propias células fagocíticas,
ladores de colonias (CSF), conservan denominacioestos inmunocomplejos son endocitados, lo que
nes peculiares (ver Capítulo 1.4).
constituye un mecanismo de depuración (eliminaLos macrófagos son células especialmente ricas
ción de inmunocomplejos) de la sangre.
en PRR. Uno de éstos es el receptor para manosa o
• CR2, o CD21, es receptor para productos de
MMR (Macrophage Mannose Receptor), actualmendegradación de C3b (como C3d) y se encuentra
te designado como CD206, que se une a ligandos
en la superficie de los linfocitos B, estando implicacon manosa comunes en la superficie de bacterias
do en su activación (ver apartado 3.4.1).
Gram-positivas y Gram-negativas y de hongos pató-
1201
Capítulo 1.35.
Sistema inmune y mecanismos de inmunidad...
genos. Se supone que el MMR facilita la fagocitosis
de estos microorganismos (ver apartado 2.4.3).
Especial interés reviste una familia de PRR conocida como receptores tipo Toll o TLR (Toll-Like
Receptors), por su homología y relaciones filogenéticas con la proteína Toll de la mosca del vinagre
(Drosophila). Esta proteína es necesaria en la embriogénesis de Drosophila y, además, juega un papel
en la resistencia de las moscas frente a infecciones
bacterianas y fúngicas.
Hasta el presente, se ha descrito una decena de
TLR en mamíferos (de TLR1 a TLR10). Uno de los
mejor conocidos es TLR4, presente en macrófagos,
e implicado en el reconocimiento del LPS de bacterias Gram-negativas. Este proceso es importante
porque es una causa común de reacción inflamatoria
en infecciones por este tipo de bacterias, y, en casos
de septicemia, sería uno de los mecanismos responsables del choque séptico (un estado de inflamación
generalizada), cuyo desenlace puede ser fatal.
El proceso de reconocimiento de LPS (Figura 5)
se inicia cuando algunas de estas moléculas, desprendidas de la superficie bacteriana, se unen a una proteína plasmática denominada LBP (LPS Binding Protein).
El complejo LBP-LPS es reconocido por un receptor
de la superficie del macrófago, denominado CD14.
Finalmente, el complejo LBP-LPS-CD14 interacciona
con TLR4, lo que dispara la correspondiente señal
de activación celular. Los macrófagos estimulados a
través de LTR4 producen diversas citokinas proinflamatorias, radicales oxidantes derivados del óxido
nítrico y péptidos antimicrobianos.
2.4. Inflamación y fagocitosis
2.4.1. Reacción inflamatoria
Se ha visto que la presencia de estructuras extrañas en los tejidos pone en marcha mecanismos
de reconocimiento, humorales (quininas, complemento) o celulares (células portadoras de PRR)
que inician una reacción inflamatoria. La función
defensiva de la inflamación consiste en focalizar
elementos defensivos en el tejido donde ha aparecido un agente extraño, potencialmente peligroso
para el organismo. Los elementos defensivos son
moléculas y células que proceden del compartimento vascular, y que son capaces de matar y
eliminar microorganismos. Los signos aparentes de
1202
la inflamación son consecuencia de las alteraciones
vasculares que propician la extravasación de plasma
y la salida de leucocitos, y clásicamente se han descrito como tumor (la hinchazón o edema debido al
plasma extravasado), rubor (enrojecimiento por la
vasodilatación y el incremento de flujo sanguíneo
en el tejido inflamado), calor (incremento local
de temperatura, por las mismas causas) y dolor
(consecuencia de la excitación de terminaciones
nerviosas por la presión causada por el edema y
por la liberación de mediadores químicos).
Adicionalmente a la infección, otras causas pueden iniciar un proceso inflamatorio: un trauma, la
muerte de células por necrosis (por el contrario, la
apoptosis no induce inflamación, lo que concuerda
con su carácter de proceso fisiológico), y, también,
respuestas de inmunidad específica que utilizan la
inducción de inflamación como mecanismo efector
(p. ej., la activación de la vía clásica del complemento como consecuencia de la formación de inmunocomplejos).
Pero la acumulación de células defensivas, esto
es, con un potencial agresivo, capaces de secretar
radicales oxidantes, y la formación del MAC como
consecuencia de la activación del complemento
por cualquiera de las vías, causa también daño a las
células del propio tejido. Es importante tener presente que las reacciones inflamatorias, además de su
aspecto defensivo, tienen también una contrapartida
negativa, ya que inevitablemente causan daño tisular. Se puede considerar que, en muchas ocasiones,
merece la pena pagar este precio con tal de frenar
un proceso infeccioso, pero, en otras ocasiones, las
consecuencias de la inflamación superan la amenaza
de la infección por un patógeno de escasa virulencia,
y, con alguna frecuencia, tales consecuencias forman
parte, a veces principal, de la patología infecciosa.
2.4.2. Inflamación aguda
La reacción inflamatoria sigue una secuencia que
se inicia con vasodilatación, seguida de extravasación de plasma e infiltración del tejido con células
inflamatorias.
La dilatación de los capilares y arteriolas responsables de la microcirculación del tejido inflamado
se debe principalmente a la acción de mediadores
liberados por los mastocitos: la histamina es responsable de la vasodilatación precoz, mientras que
A. Ruiz-Bravo López | M.ª Jiménez Valera
Figura 5. Estimulación de macrófagos por LPS.
las prostaglandinas ejercen un efecto vasodilatador
más prolongado. Las anafilotoxinas C3a y C5a,
además de desencadenar la desgranulación de los
mastocitos, también pueden causar vasodilatación,
así como la bradiquinina.
El incremento de la permeabilidad vascular es
consecuencia de la contracción de las células endoteliales, inducida por mediadores de mastocitos
(histamina, prostaglandinas, leucotrienos), por la
bradiquinina y por algunas citokinas (como el factor linfocitario de permeabilidad).
La infiltración del tejido por leucocitos inflamatorios requiere la producción de mediadores
quimioatrayentes en el foco de inflamación y un intercambio de información entre las células endoteliales y los leucocitos circulantes. En la inflamación
aguda debida a mecanismos de la inmunidad innata,
las primeras células en llegar al foco inflamatorio
son los neutrófilos, a los que siguen los leucocitos
mononucleares (macrófagos y linfocitos), que llegan a ser dominantes en el caso de que la inflamación se cronifique.
Diversas moléculas actúan como mediadores
quimiotácticamente atractivos para leucocitos: los
mediadores exógenos son de origen microbiano,
como el LPS o los oligopéptidos iniciados con
N-formil-metionina que las bacterias excretan
como subproductos de
la síntesis de proteínas;
los endógenos pueden
ser fragmentos procedentes de la activación
de kininas o del complemento (es el caso
de la kalikreína y de
C5a, respectivamente),
o mediadores producidos por mastocitos
(leucotrieno B4), por
células endoteliales o
por las propias células
inflamatorias (citokinas
denominadas quimiokinas).
Los mediadores quimioatrayentes y algunas otras moléculas
liberadas en el foco
inflamatorio (histamina, citokinas proinflamatorias) actúan sobre las células endoteliales,
activándolas. En respuesta, estas células sintetizan
nuevas moléculas de superficie, como la selectina
P. Cuando los neutrófilos circulantes pasan por un
vaso cuyo endotelio se ha activado y expresa esta
selectina, se pegan a las paredes del vaso, ya que en
la superficie de los neutrófilos existe una L-selectina que es el ligando de la P-selectina endotelial.
La interacción entre ambas selectinas no inmoviliza
al neutrófilo; éste se desplaza rodando sobre la
superficie endotelial, pero sin separarse de ella. En
estas condiciones, el neutrófilo experimenta a su
vez el estímulo de los mediadores quimiotácticos
acumulados en las células endoteliales o, incluso,
producidos por ellas, y responde incrementando la
expresión de β2-integrinas (los complejos CD11a/
CD18 y CD11b/CD18), que interaccionan con
otras moléculas de adhesión (ICAM-1 e ICAM-2)
de la superficie endotelial activada. El resultado de
esta multiplicidad de interacciones fuertes entre
ambas superficies celulares es que el neutrófilo
“rodante” se detiene, estableciendo uniones adicionales (entre sus β2-integrinas y la E-selectina
del endotelio activado) que refuerzan su adhesión
a la pared vascular. Finalmente, el neutrófilo se
abre paso entre dos células endoteliales contiguas
(diapédesis) y abandona el compartimento vascular,
1203
Capítulo 1.35.
Sistema inmune y mecanismos de inmunidad...
citado. A continuación, se
examinan dichas etapas:
La unión de microorganismos a la superficie
de los fagocitos puede
ocurrir directamente, a
través de la unión de receptores celulares (PRR)
a sus correspondientes
ligandos
microbianos
(PAMP). Sólo algunos
PRR, de los diversos que
pueden encontrarse en
la superficie de los fagocitos, participan en la fagocitosis: entre los mejor
conocidos, se puede citar
el receptor de manosa
(CD206), ya mencionado; el CD14 (receptor
de LPS), y la dectina-1,
Figura 6. Infiltración del tejido inflamado por neutrófilos atraídos por mediadores
receptor de β-glicanos
quimiotácticos.
presentes en la superficie
de levaduras.
pasando al tejido en el cual se moverá a favor del
Otros receptores de fagocitosis actúan indirecgradiente de concentración de mediadores quitamente, uniendo proteínas plasmáticas que se han
miotácticos, que le conducirá al foco inflamatorio.
depositado en la superficie microbiana (opsonizaEl proceso se ilustra en la Figura 6.
ción). Entre las opsoninas inespecíficas, figuran la fibronectina y vitronectina; las partículas recubiertas
por ellas se unen a diversas integrinas de la super2.4.3. Fagocitosis
ficie del fagocito, como son CD49d/CD29 (integrina α4β1), CD49e/CD29 (α5β1) o CD51/CD61
Las primeras células que llegan al foco inflamato(αVβ3). También C3b, procedente de la activación
rio, los neutrófilos, están especializadas en eliminar
del complemento, y su derivado inactivo iC3b, son
partículas extrañas mediante fagocitosis. Asimisopsoninas inespecíficas: las partículas recubiertas
mo, entre las células mononucleares que infiltran
de C3b se unen a CR1; y recubiertas de iC3b, lo
posteriormente el tejido, figuran los macrófagos,
hacen a CR3 y CR4.
que proceden por maduración de los monocitos
Los anticuerpos de las clases IgG e IgA (ver aparcirculantes, y que son también especialistas en
tado 3.2.2) pueden actuar como opsoninas específifagocitosis.
cas: estas moléculas se unen, por su parte específica,
La fagocitosis es un proceso de endocitosis o
a los antígenos presentes en la superficie de microingestión de partículas en el que se distinguen varias
organismos, y por la parte inespecífica (denominada
fases (Figura 7): unión de la partícula a la membraFc), a receptores en la superficie de los fagocitos
na del fagocito; ingestión de la partícula por engolfa(receptores para Fc o FcR). Se conocen varios tipos
miento, para formar la vacuola fagocítica o fagosoma;
de FcR, tres de ellos para IgG, denominados FcγRI
activación de mecanismos microbicidas y fusión de la
o CD64, FcγRIIA o CD32 y FcγRIII o CD 16; y uno
membrana del fagosoma con las membranas de los
para IgA, el FcαRI o CD89. Ésta es una importante
gránulos lisosomiales (presentes en el citoplasma del
conexión entre ambos tipos de inmunidad: la eficafagocito), para formar el fagolisosoma o fagosoma secia de la fagocitosis, que es un mecanismo de inmucundario o maduro; y degradación del material fagonidad innata, se ve notablemente incrementada por
1204
A. Ruiz-Bravo López | M.ª Jiménez Valera
Figura 7. Fagocitosis.
la participación de los anticuerpos, producidos en
una respuesta inmune específica.
El internamiento de la partícula para formar el
fagosoma es un proceso complejo, que implica a un
gran número de moléculas (proteínas que unen actina, canales de iones, kinasas y lipasas). La partícula
a fagocitar se rodea de extensiones citoplásmicas
(pseudópodos) que finalmente se fusionan formando una vacuola fagocítica. La naturaleza de los
receptores de fagocitosis implicados en el proceso
tiene influencia en el mecanismo de internamiento; por ejemplo, en la fagocitosis a través de FcγR
participan tirosina kinasas, pero en la mediada por
CR no, aunque en este último caso se requieren
estímulos adicionales (citokinas proinflamatorias o
unión del fagocito a la matriz extracelular).
Los mecanismos microbicidas intracelulares pueden agruparse en dependientes de oxígeno e independientes de oxígeno. Los mecanismos dependientes de oxígeno se generan a partir de un drástico
incremento en el ritmo respiratorio del fagocito e
implican la activación de la enzima NADPH oxidasa,
cuyas subunidades, normalmente distribuidas entre
la membrana y el citosol, se ensamblan en la membrana del fagosoma. La activación de la NADPH
oxidasa no ocurre siempre, sino que depende de los
receptores implicados en la fagocitosis; la mayoría
de los FcR, que poseen secuencias intracitoplásmicas capaces de activar tirosina kinasas (ITAM: Im-
munoreceptor Tyrosine-based
Activation Motifs), inducen la
activación de la enzima; pero
los CR no, al menos en los
macrófagos. La NADPH oxidasa cataliza la formación de
anión superóxido (O2-), que
pasa al interior del fagosoma,
donde genera oxidantes microbicidas como el peróxido
de hidrógeno, el oxígeno
singlete y, en los neutrófilos
(que poseen mieloperoxidasa), ácido hipocloroso.
Otro mecanismo microbicida conectado con el
incremento respiratorio es
la producción de radicales
de nitrógeno reactivo. La
enzima clave es una sintetasa inducible de óxido nítrico
(iNOS: inducible Nitric Oxide Synthase). Esta enzima
es inducida por ciertos PAMP a través de TLR; citokinas como el factor necrosante de tumores o TNF
(Tumor Necrosis Factor), IL-1 e interferón gamma
(IFN-γ) ejercen acciones sinérgicas con los estímulos inductores de iNOS. El óxido nítrico generado
reacciona con el anión superóxido para formar
peroxinitrito, con potente acción microbicida.
Los gránulos lisosomiales del citoplasma de los
fagocitos contienen moléculas microbicidas independientes del oxígeno. La lisozima es una muramidasa, que destruye la mureína de la pared celular
bacteriana. Las defensinas constituyen una familia
de péptidos catiónicos que tienen en común una
secuencia de seis cisteínas con tres puentes disulfuro. Las defensinas están presentes en los gránulos
azurófilos de neutrófilos y, en menor extensión, en
los de macrófagos, y la fusión lisosomial los vierte
en el fagolisosoma. Su acción microbicida, de amplio espectro (hongos, bacterias Gram-positivas y
Gram-negativas, virus con envoltura) se basa en
su capacidad para insertarse en bicapas lipídicas,
permeabilizándolas. Las catelicidinas son precursores de péptidos antimicrobianos, que contienen un
dominio N-terminal conservado, de un centenar de
aminoácidos, denominado catelina, y una parte Cterminal de tamaño variable (entre 12 y 80 aminoácidos). Se encuentran en los neutrófilos, en gránulos
no azurófilos que secretan su contenido al medio
1205
Capítulo 1.35.
Sistema inmune y mecanismos de inmunidad...
que incrementa la expresión de
β2-integrinas por los neutrófilos,
favoreciendo su adhesión al endotelio y, una vez que han salido
del vaso, los atraen hacia el foco
inflamatorio (Figura 8). Otras
numerosas quimiokinas producidas
por macrófagos, fibroblastos, células
endoteliales, etc., son quimioatrayentes para neutrófilos, macrófagos
y linfocitos T (ver Capítulo 1.4).
Citokinas
leucopoyéticas.
La salida de leucocitos (neutrófilos
y macrófagos) del compartimento
vascular para acudir al foco inflamatorio hace descender los niveles
de leucocitos circulantes. Adicionalmente, muchos de los leucocitos
Figura 8. Efectos sistémicos de las citokinas proinflamatorias. GM-CSF: Granuinflamatorios mueren en el tejido
locyte Macrophage-Colony Stimulating Factor.
inflamado, por la acción de toxinas
(desgranulación). La mayoría de las catelicidinas
microbianas. Se hace por tanto necesario reponer
experimentan una rotura proteolítica cuando son
estas células, que (como todas las células hemátisecretadas, liberando el péptido antimicrobiano. En
cas) se originan en la médula ósea hemopoyética.
el fagolisosoma también se liberan otras proteínas
Los macrófagos inflamatorios producen una citokiantimicrobianas, como BPI (Bactericidal Permeabilina denominada factor estimulador de colonias de
ty-Inducing Protein), hidrolasas ácidas, etc.
granulocitos y macrófagos (GM-CSF: Granulocyte
Adicionalmente a los mecanismos reseñados, el
Macrophage-Colony Stimulating Factor). Esta citopH ácido de los fagosomas y la ausencia de hierro
kina pasa a sangre y al llegar a la médula hemocontribuyen asimismo a la muerte de muchos de
poyética actúa sobre células madre, progenitoras
los microorganismos fagocitados.
del linaje mieloide/monocitoide, promoviendo su
proliferación y diferenciación en granulocitos (neutrófilos) y monocitos (precursores de macrófagos),
2.4.4. Citokinas proinflamatorias
que abandonarán la médula y pasarán a reemplazar
y efectos sistémicos
los contingentes perdidos del compartimento vasde la inflamación aguda
cular (Figura 8).
Pirógenos endógenos e inductores de fase aguda:
Los fagocitos que infiltran un tejido inflamado son
Tres monokinas proinflamatorias comparten estos
capaces de producir citokinas que contribuyan a los
efectos sistémicos: TNF, IL-1 e IL-6 (Figura 8).
mecanismos defensivos frente a la infección. EspeLa temperatura corporal está controlada por una
cialmente, los macrófagos son células muy versátiles
jerarquía de estructuras neuronales, cuyo centro
que, en respuesta a estímulos procedentes del recode coordinación se ubica en la región preóptica del
nocimiento de PAMP, producen un considerable núhipotálamo. La fiebre es una elevación reversible de
mero de citokinas (denominadas monokinas, por ser
la temperatura corporal por encima del margen
producidas por células del linaje de los monocitos),
superior establecido por la homeostasis. Estas tres
algunas de las cuales se consideran a continuación.
citokinas inducen la síntesis de prostaglandinas, que
Mediadores quimiotácticos: como se indicó en el
parecen ser los mediadores finales de la neuroesapartado 2.4.2, algunas citokinas tienen la capacidad
timulación hipotalámica que fija la regulación de la
de atraer quimiotácticamente a los leucocitos intemperatura a un nivel superior. Aunque se suele
flamatorios, por lo que se denominan quimiokinas.
considerar como un síntoma molesto, la fiebre es
Los macrófagos producen quimiokinas, como IL-8,
un mecanismo defensivo, conservado filogenética-
1206
A. Ruiz-Bravo López | M.ª Jiménez Valera
mente; incrementa la reactividad del sistema inmune
y, al elevar la temperatura (aunque sea muy pocos
grados) por encima de la óptima para los microorganismos patógenos, se ralentiza su proliferación.
La inducción de fiebre por TNF, IL-1 e IL-6 se
acompaña de otros efectos sistémicos: somnolencia,
taquicardia, incremento del catabolismo, ferropenia
y un notable incremento de la síntesis, en el hígado,
de las llamadas “proteínas de fase aguda”. La presencia, en el plasma, de niveles elevados de estas proteínas es un indicador de inflamación de gran valor
clínico. Entre las proteínas de fase aguda destacan las
ya mencionadas CRP y MBP (ver apartado 2.2.2), que
se unen a PAMP de la pared microbiana, activando,
respectivamente, las vías clásica y de lectinas del
complemento; la ceruloplasmina, que detoxifica de
radicales oxidantes el tejido inflamado; el inhibidor
de proteinasa α-1, o antitripsina, que inhibe la actividad de las proteasas liberadas por los neutrófilos,
limitando el daño tisular que pueden causar; y otras
proteínas plasmáticas, como el amiloide sérico A o
SAA (Serum Amyloid A) y la α2-macroglobulina.
Además de sus efectos sistémicos, las citokinas
proinflamatorias tienen actividades propias. TNF
puede, en determinadas condiciones, inducir apoptosis (su nombre lo debe a su citotoxicidad para
algunos tumores experimentales); en las células
endoteliales, incrementa la expresión de ICAM-1,
facilitando la adhesión de neutrófilos y su posterior
diapédesis, y favorece la coagulación (reacción trombogénica). IL-1 también actúa sobre el endotelio vascular induciendo una reacción inflamatoria; además,
es un coestimulador de la proliferación de células T
en respuesta a mitógenos y promueve la maduración de los linfocitos B (en parte, de forma indirecta
porque induce la síntesis de IL-6); IL-6 favorece la
diferenciación de las células B activadas a células
secretoras de inmunoglobulinas (ver Capítulo 1.4).
2.4.5. Inflamación crónica
Cuando el agente extraño cuya presencia en el
medio interno ha desencadenado la reacción inflamatoria, persiste durante algún tiempo (p. ej., bacterias
resistentes a la fagocitosis, o sustancias difícilmente
biodegradables), la infiltración de células inflamatorias
se prolonga en el tiempo y se pasa a una situación
de inflamación crónica. En la inflamación crónica, los
neutrófilos (que son las células predominantes en la
fase aguda) son progresivamente reemplazados por
células mononucleares (macrófagos y linfocitos). La
persistencia del material difícil de degradar ocasiona
la formación de granulomas, definidos como focos
de linfocitos, macrófagos, células epitelioides, células
gigantes y fibroblastos, rodeados por varias capas de
tejido conectivo. Las células epitelioides, parecidas a
queratinocitos, son realmente macrófagos con inclusiones de material fagocitado, no digerido, cuyo
aspecto se asemeja al de la queratina. Las células
gigantes son el resultado de la fusión de macrófagos
o de células epitelioides, dando lugar a sincitios.
2.5. Citotoxicidad natural
En la sangre y en el tejido linfoide se encuentra
una población de células que, por su morfología,
se denominan linfocitos grandes granulares (LGL,
de Large Granular Lymphocytes). Estas células son
capaces de inducir la muerte de células infectadas
por virus y de algunas células tumorales. Dado que
no hay reconocimiento previo de antígenos específicos en las células diana (las células que son destruidas), se trata de un mecanismo de inmunidad
innata, por lo que se le conoce como citotoxicidad
natural, y a los LGL efectores se les denomina células matadoras naturales o NK (Natural Killer).
Las células NK poseen una gran diversidad de
receptores de superficie, de los cuales unos están
implicados en la activación y otros en inhibir la actividad citotóxica (Figura 9). Entre los activadores
figuran NKp30, NKp44 y NKp46, que reconocen
moléculas en la superficie de células tumorales o
infectadas por virus; pero también otros que se
unen a la superficie de células normales. El paradigma de los receptores inhibidores es KIR (Killer-cell
Immunoglobulin-like Receptor), también denominado
CD158, que reconoce los antígenos de histocompatibilidad de clase I (ver apartado 3.2.5) presentes en
todas las células normales del cuerpo. Por tanto, si
una célula NK se une a una célula sana, el receptor
KIR transmite una señal que bloquea la activación
de la célula NK y la inducción de citotoxicidad. Pero
en las células infectadas por virus frecuentemente
se detiene la síntesis de proteínas celulares (en
beneficio de la síntesis de proteínas víricas), por lo
que no pueden reponer los antígenos de histocompatibilidad que se pierden de la superficie celular;
al desaparecer los ligandos de KIR, éste no puede
1207
Capítulo 1.35.
Sistema inmune y mecanismos de inmunidad...
la cuales inducen mecanismos que bloquean la
síntesis de proteínas virales. Los interferones no
son específicos de virus,
por lo que se clasifican
dentro de la inmunidad
innata. En cambio, se ven
limitados por barreras
de especie, de forma que
los interferones de otras
especies animales no son
capaces de inducir refractariedad a la infección
vírica en células humanas,
y viceversa. En su forma
abreviada, el interferón
se representa por las
Figura 9. Citotoxicidad mediada por células NK (Natural Killer). KIR: Killer-cell Immusiglas IFN. Recientemennoglobulin-like Receptor. MHC-I: Major Histocompatibility Complex-I.
te, se han descrito dos
citokinas, IL-28 e IL-29,
transmitir señales inhibidoras, por lo que la célula
con actividad antiviral, que parecen guardar alguna
NK se activa y desencadena el mecanismo de citorelación con los IFN (ver Capítulo 1.4).
toxicidad. También en algunas células tumorales los
antígenos de histocompatibilidad están alterados o
no se expresan, lo que explica la susceptibilidad a la
2.6.1.Tipos de interferones
citotoxicidad mediada por NK.
El mecanismo de citotoxicidad consiste en la seEn la especie humana se conocen dos tipos de
creción de perforinas, que se polimerizan abriendo
IFN, I y II. Los de tipo I son citokinas antivirales
canales en la membrana citoplásmica de la célula diana,
resistentes a pH ácido, que están codificadas por
a través de los cuales penetran en ella proteasas denogenes ubicados en el cromosoma 9; mientras que
minadas granzimas, que ponen en marcha el proceso
el tipo II, codificado por un gen no relacionado con
de muerte celular programada o apoptosis.
los anteriores, localizado en el cromosoma 12, se
Las células NK expresan CD16, que es un recepcaracteriza por su actividad inmunorreguladora y
tor para la parte no específica de la IgG (FcγRIII);
por inactivarse cuando desciende el pH. Cada tipo
esto les permite unirse a células que expresen antíde IFN se une a un receptor diferente.
genos reconocidos específicamente por IgG y maHay varios IFN de tipo I; los principales son IFN-α
tarlas, fenómeno que se conoce como citotoxicidad
(una proteína generalmente no glicosilada) e IFN-β
mediada por células, dependiente de anticuerpos
(una glicoproteína). IFN-α es producido por leucoci(ver apartado 3.4.3).
tos, mientras que IFN-β predomina en la respuesta de
fibroblastos y células de linajes no hemopoyéticos. El
principal estímulo inductor de la producción de IFN
2.6. Interferones
de tipo I es la infección viral, y, concretamente, la presencia de RNA bicatenario. Hay que tener presente
Como la mayor parte de las citokinas, los interfeque en las células infectadas por virus con genoma
rones son moléculas pleiotrópicas, pero se definen
constituido por RNA monocatenario, la formación
por su capacidad para bloquear la replicación viral.
de los llamados “intermediarios de replicación” (RNA
En respuesta a determinados estímulos, una célula
de sentido complementario al genómico, necesarios
produce moléculas de interferón que se unen a
para actuar como moldes en la replicación) da lugar
receptores en la superficie de células vecinas, en
transitoriamente a complejos de RNA bicatenario;
1208
A. Ruiz-Bravo López | M.ª Jiménez Valera
El primero de estos
mecanismos se inicia
con la síntesis de la enzima 2’-5’-oligoadenilato
sintetasa o 2-5(A), en
forma de proenzima, que
alcanza su actividad enzimática en presencia de
RNA bicatenario (por
tanto, el mecanismo antiviral sólo será operativo
en células infectadas por
virus). 2-5(A) cataliza la
polimerización de ATP
para formar oligoadenilatos de distintas longitudes, que se unen a una
enzima latente, la RNAsa
L, dimerizándola. En estas
condiciones, la RNAsa L
degrada moléculas de
mRNA, que en la célula
Figura 10. Mecanismos antivirales inducidos por los interferones. PKR: proteína kinasa R; eIFinfectada serán el resul2: factor de iniciación de la traducción.
tado de la trascripción
de los genes virales.
por su parte, en los virus con genoma DNA bicateEl segundo mecanismo se inicia con la síntesis de
nario, la trascripción de genes contiguos en cadenas
la serina-treonina proteína kinasa PKR. Como en el
distintas, cuyas secuencias llegan a solaparse, genera
mecanismo anterior, PKR se forma como proenzimoléculas de mRNA que pueden hibridar parcialma, que adquiere actividad en presencia de RNA
mente, dando porciones bicatenarias.
bicatenario. El sustrato de PKR es un factor necesaEl IFN de tipo II se denomina IFN-γ, y es una glicorio para la síntesis de proteínas denominado eIF-2
proteína producida por células NK activadas por IL(eukaryotic Translation Initiation Factor 2); la enzima
12, y por linfocitos T activados, ya sea específicamente
fosforila este factor, que queda irreversiblemente
por antígenos, ya inespecíficamente por mitógenos.
inactivado. Adicionalmente, la activación de PKR
puede inducir apoptosis en la célula infectada.
Como se ve, ambos mecanismos convergen en
2.6.2. Mecanismos de acción antiviral
un mismo resultado: la detención de la síntesis de
proteínas en las células infectadas con virus. Pero
La unión de IFN a sus receptores celulares induce
los IFN también activan otros mecanismos antivila dimerización de éstos y la fosforilación de tirorales, como la síntesis de proteínas Mx, que inhiben
sinas en sus dominios citoplásmicos, catalizada por
la replicación del virus de la gripe y de miembros
tirosina kinasas de la familia Janus (Jaks). El resultado
de las familias Paramyxoviridae y Rhabdoviridae.
final es la derrepresión de gran número de genes
(más de 300), distintos para cada tipo de IFN, que
incluyen los responsables de la acción antiviral. Los
2.6.3. Otras actividades
dos mecanismos principales de acción antiviral de
biológicas de los interferones
los interferones son la inactivación de un factor de
iniciación de síntesis proteica y la degradación de
Los IFN ejercen diversas acciones en células no
RNA mensajero (mRNA) en las células infectadas
infectadas. En general, son inhibidores de la prolipor virus (Figura 10).
feración celular, lo que ha dado lugar a su empleo
1209
Capítulo 1.35.
Sistema inmune y mecanismos de inmunidad...
como agentes antitumorales citostáticos (especialmente el IFN-α). También promueven la expresión
de antígenos de histocompatibilidad (ver apartado
3.2.6). IFN-γ tiene un importante papel en la inmunidad celular, frente a patógenos intracelulares:
induce la activación de macrófagos, un proceso que
incrementa drásticamente la eficacia fagocítica y la
capacidad microbicida de estas células.
3. Inmunidad específica
3.1. Antígenos
3.1.1. Conceptos de antígeno,
epítopo y hapteno
Antígeno es cualquier macromolécula capaz de
inducir una respuesta inmune específica. Las células
que responden son linfocitos, que poseen receptores de superficie capaces de reconocer específicamente determinadas estructuras moleculares,
denominadas determinantes antigénicos o epítopos, de forma que la totalidad de los linfocitos de
un mamífero asegura el reconocimiento de varios
millones de especificidades distintas. Por tanto, la
primera condición que una molécula debe poseer
para ser antígeno es la posesión de epítopos. Pero,
además, se requiere un cierto tamaño molecular
y complejidad estructural. Una molécula pequeña,
aunque posea uno o más epítopos, no es capaz de
inducir una respuesta inmune, si bien será capaz
de reaccionar con anticuerpos específicos para sus
epítopos. Esto permite disociar dos propiedades
de los antígenos: la inmunogenicidad (capacidad de
inducir respuestas) y la especificidad (capacidad de
reaccionar específicamente con anticuerpos). Las
moléculas que, por su pequeño tamaño, carecen de
inmunogenicidad, pero, por poseer epítopos, conservan especificidad, se denominan haptenos. Si un
hapteno se conjuga con una proteína de suficiente
tamaño (denominada portador o carrier), el conjunto se comporta como un antígeno y es capaz
de inducir respuestas específicas frente al hapteno.
De esta forma se pueden obtener anticuerpos específicos frente a moléculas pequeñas que, de por
sí, carecen de inmunogenicidad.
Los antígenos son, mayoritariamente, proteínas
que reúnen las condiciones necesarias de tamaño,
1210
complejidad estructural y presencia de epítopos.
Los polisacáridos ramificados también pueden ser
buenos antígenos, mientras que los lípidos no destacan por sus propiedades antigénicas.
3.1.2. Inmunización,
coadyuvantes y BRM
El organismo entra en contacto con antígenos
extraños por diversas vías. En el periodo prenatal,
dentro del claustro materno, el feto se encuentra
en un entorno protegido por la barrera placentaria,
por lo que los contactos con antígenos extraños
son mínimos, excepto en el caso de infección
intrauterina por transmisión trasplacentaria de
agentes patógenos. Desde el momento del parto,
el organismo queda expuesto a una notable diversidad de estímulos antigénicos. Muchos componentes de la dieta son antígenos y, aunque la mayoría
son hidrolizados durante la digestión, algunas macromoléculas poco o nada degradadas atraviesan
la mucosa intestinal y pasan al medio interno. De
hecho, las células M de dicha mucosa están especializadas en la traslocación de macromoléculas desde
la luz intestinal hasta el medio interno, donde son
endocitadas por macrófagos y presentadas a linfocitos. Pero, en términos generales, la introducción
de antígenos por vía oral no es adecuada para
obtener buenas respuestas, excepto en el caso
de microorganismos patógenos, que inducen reacciones inflamatorias (la inflamación potencia
las respuestas específicas), y que, muchas veces, se
diseminan a través del organismo, alcanzando los
ganglios linfáticos mesentéricos e incluso el bazo, a
través de la circulación sanguínea.
Los antígenos pueden ser introducidos por vía
parenteral de forma natural (agentes patógenos
vehiculizados por picaduras de artrópodos, o que
penetran a través de heridas) o artificial (vacunas).
En general, la eficacia de una inmunización depende
de varios factores: unos propios del antígeno (tamaño, complejidad estructural, número y variedad
de epítopos) y otros de la pauta de inmunización
(dosis administrada, vía de administración, número
de dosis e intervalo de tiempo entre ellas). Se conocen diversos agentes que, administrados junto con
el antígeno o en intervalos de tiempo apropiados,
potencian la respuesta inmune específica para dicho
antígeno; a estos agentes se les denomina coadyu-
A. Ruiz-Bravo López | M.ª Jiménez Valera
Figura 11. Origen de los linfocitos B y T.
vantes de la respuesta. Entre los coadyuvantes más
conocidos figuran microorganismos o estructuras
de origen microbiano, como el LPS o el muramil-dipéptido (derivado de la mureína). Los mecanismos
de acción de los coadyuvantes son complejos, pero
muchos tienen en común la capacidad de inducir
reacciones inflamatorias. El término, más reciente,
de “agentes modificadores de la respuesta biológica” o BRM (Biological Response Modifiers) se aplica
a sustancias capaces de ejercer efectos no específicos sobre el sistema inmune, a través de la red de
citokinas, lo que incluye la capacidad de potenciar
o deprimir las respuestas específicas frente a distintos antígenos (inmunomodulación).
3.2. Linfocitos, sus receptores
y otras moléculas
de la superficie linfocitaria
3.2.1. Linfocitos B y T
Como las otras células hemáticas, los linfocitos
se originan en la médula ósea roja o hemopoyética,
a partir de células madre pluripotenciales. Bajo la
influencia de diversos factores hemopoyéticos,
las células madres entran en sucesivas etapas de
diferenciación. En las primeras etapas, se separan
las células madre de las series eritroide y mieloide-
monocitoide, por una parte, y de la
serie linfoide, por otra. Las células
progenitoras de la serie linfoide tienen dos caminos de diferenciación:
el de las linfocitos B, que requiere
el microambiente de la propia médula ósea, y el de las células T, que
se inicia con la salida de células
pre-T del compartimento medular
para completar su desarrollo en el
timo (Figura 11). Médula ósea y
timo son órganos linfoides primarios, ya que de ellos adquieren la
inmunocompetencia los linajes B
y T, respectivamente. Por inmunocompetencia se entiende la capacidad para responder a los estímulos
antigénicos, lo que requiere poseer
receptores específicos para reconocer los correspondientes epítopos. Los receptores específicos
para antígenos, presentes en los linfocitos (sean B
o T), están codificados por genes que adquieren su
configuración definitiva mediante procesos de reorganización que ocurren durante la diferenciación
en los órganos linfoides primarios. Por tanto, durante la diferenciación se adquiere la especificidad.
Cada linfocito maduro expresa receptores de una
única especificidad. Como, durante la diferenciación
y una vez que se ha seleccionado la especificidad,
hay proliferación celular, el resultado es una familia
de células que, por proceder de un ancestro común (una célula que completó la reorganización
de genes para definir su especificidad), comparten
receptores de la misma especificidad: esto es lo que
se conoce como un clon de células. Los linfocitos,
tanto B como T, están organizados en clones, cada
uno de los cuales representa una especificidad.
Los linfocitos B son responsables de la respuesta
de anticuerpos. Las células T se agrupan en subpoblaciones: las células T cooperadoras o helper (Th)
colaboran con las respuestas de otros linfocitos; las
células T citotóxicas o CTL (Cytotoxic T Lymphocytes)
funcionan como células citotóxicas específicas.
3.2.2. Inmunoglobulinas
Los anticuerpos son glicoproteínas específicas
que se encuentran en la superficie de los linfoci-
1211
Capítulo 1.35.
Sistema inmune y mecanismos de inmunidad...
Figura 12. Estructuras de las inmunoglobulinas.
tos B (donde constituyen el receptor específico
para antígenos), o aparecen en el plasma y otros
humores orgánicos, como resultado de una respuesta inmune.
La separación electroforética de las proteínas
plasmáticas sitúa a los anticuerpos en la región de
las γ-globulinas. Por su función como proteínas de
la inmunidad específica, se les denomina también
inmunoglobulinas (abreviadamente, Ig).
Estructuralmente, una molécula de inmunoglobulina está formada por cuatro cadenas polipeptídicas, iguales dos a dos, y unidas entre sí por
puentes disulfuro: las dos menores se denominan
cadenas ligeras o L (Light), con una masa aproximada de 25 kDa (cerca de 220 aminoácidos), y
las dos mayores, cadenas pesadas o H (Heavy),
de unos 50 kDa (alrededor de 440 aminoácidos)
(Figura 12). Esta unidad estructural, con un
tamaño mínimo de 150 kDa, es bivalente (tiene
dos sitios de unión al antígeno). De acuerdo con
las secuencias de aminoácidos, cada cadena posee
una parte aminoterminal variable (V) y una carboxiloterminal constante (C). En las cadenas L, el
tamaño de VL es aproximadamente igual al de CL;
en las H,VH viene a ser una cuarta parte de CH. La
diversidad de aminoácidos por posición no es uniforme a lo largo de las partes V, sino que se con-
1212
centra en tres regiones llamadas hipervariables. Las regiones hipervariables son las que
constituyen el sitio de unión
al antígeno y en ellas reside,
por tanto, la especificidad de
la inmunoglobulina. Como la
especificidad de unión implica
una complementariedad tridimensional entre el epítopo
y las regiones hipervariables,
éstas se denominan también
CDR (Complementarity-Determining Regions).
La estructura terciaria de
las cadenas L y H incluye unos
plegamientos en forma de ovillo, cerrados por puentes disulfuro intracatenarios, que se
denominan dominios (Figura 13). En una cadena L hay
dos dominios, correspondientes a las partes VL y CL, respectivamente. En una cadena H hay un dominio VH
y tres (en algunas clases, cuatro) dominios CH. Los
dominios muestran semejanzas de secuencia entre
sí, revelando que proceden de un gen ancestral
que experimentó duplicaciones y diversificaciones
durante la evolución. Junto con otras proteínas
no inmunoglobulínicas, con dominios similares, las
inmunoglobulinas constituyen una superfamilia de
macromoléculas relacionadas filogenéticamente.
El ser humano puede producir dos tipos distintos de cadenas L, que se diferencian por las secuencias de aminoácidos de las partes CL: estos tipos se
denomina kappa (κ) y lambda (λ). En cuanto a las
cadenas H, se pueden fabricar cinco clases distintas, con diferentes secuencias en las partes CH: se
denominan gamma (γ), mu (μ), alfa (α), delta (δ) y
épsilon (ε). En cada molécula de inmunoglobulina,
las dos cadenas L son del mismo tipo, y las dos
H de la misma clase, pero en cada individuo de la
especie humana están representados los dos tipos
y las cinco clases, por lo que se definen como isotipos: variedades que todas ellas están presentes en
cada individuo de la misma especie. A nivel celular,
existe exclusión alélica para el tipo de cadena L, de
forma que un mismo linfocito B producirá siempre
inmunoglobulinas del mismo tipo; pero, en cambio,
la clase de cadena H puede variar.
A. Ruiz-Bravo López | M.ª Jiménez Valera
la única clase capaz de atravesar
la barrera placentaria, lo que
significa que la madre transfiere
al feto anticuerpos de clase IgG
que le aseguran un cierto nivel
de protección pasiva durante los
primeros meses de vida posnatal.
La IgG es, además, la principal clase de inmunoglobulina que puede
actuar como opsonina específica,
ya que, como se ha indicado en el
apartado 2.4.3, en la superficie de
los fagocitos hay receptores para
Fc de IgG. Cuando está presente
en la superficie linfocitaria como
receptor específico de antígeno,
la IgM adopta forma monomérica (por monómero se entiende
Figura 13. Dominios globulares y estructuras de IgG, IgM sérica e IgA en secreciola unidad estructural de cuatro
nes (las líneas delgadas que unen monómeros representan puentes de disulfuro).
cadenas), pero la IgM sérica es
un pentámero, constituido por
Es importante tener presente el hecho de que
cinco unidades estructurales idénticas entre sí y un
una molécula de inmunoglobulina es una proteína
péptido de 15 kDa denominado cadena J (Figude gran tamaño, que reúne todas las condiciones
ra 13). Sólo la IgM y la IgG son capaces de activar
necesarias para comportarse como un antígeno.
la vía clásica del complemento cuando se unen a
Por tanto, las moléculas de anticuerpo pueden, a
sus antígenos específicos. Los anticuerpos de clase
su vez, actuar como antígenos. Es posible obtener
IgA presentes en el suero son monómeros, pero
anticuerpos que reconozcan específicamente los
en las secreciones de las mucosas la IgA está en
distintos isotipos (es decir, anticuerpos frente a
forma dimérica (dos monómeros y una cadena J),
cadenas L de tipo κ, anticuerpos frente a cadenas
y va unida a una proteína no inmunoglobulínica llaL de tipo λ, y, del mismo modo, anticuerpos frente
mada pieza secretora (Figura 13). La IgD sérica
a cada una de las clases de cadenas H). Obviamenes muy escasa; su principal papel es como receptor
te, para obtener anticuerpos frente a isotipos es
en la superficie linfocitaria. Finalmente, la IgE tiene
preciso inmunizar, con las correspondientes cadela propiedad de unirse, por su parte no específica,
nas L o H, animales pertenecientes a una especie
a receptores en la superficie de mastocitos; cuandiferente, ya que todos los individuos de la especie
do dos o más moléculas de IgE se entrecruzan en
humana poseen todos los isotipos y no responden
la superficie del mastocito, por haberse unido al
frente a ellos.
antígeno, se genera una señal de activación que
Las inmunoglobulinas se clasifican en clases,
causa la desgranulación de la célula (liberándose
según la clase a la que pertenezca la cadena H. En
histamina), y la síntesis y liberación de derivados
el ser humano, por tanto, hay cinco clases de inmuactivos del ácido araquidónico (prostaglandinas y
noglobulinas, denominadas con la letra inicial de la
leucotrienos).
palabra griega que designa a la clase de cadena H:
IgG (cadenas H de clase γ), IgM (cadenas H de clase
μ), IgA (cadenas H de clase α), IgD (cadenas H de
3.2.3. Generación de la
clase δ) e IgE (cadenas H de clase ε). Esta clasificadiversidad de especificidades
ción es importante, porque cada clase de inmunoglobulinas posee propiedades biológicas peculiares,
El sistema inmune de un mamífero como el ser
que definen distintos papeles en la defensa del
humano tiene capacidad para reconocer varios miorganismo (Tabla 2). La IgG (Figura 13) es
llones de epítopos diferentes. Este repertorio de
1213
Capítulo 1.35.
Sistema inmune y mecanismos de inmunidad...
Tabla 2. CLASES DE INMUNOGLOBULINAS Y SUS PROPIEDADES
Propiedad
IgG
IgM
IgA
IgD
IgE
Concentración
sérica (mg/ml)
13
1,4
4
0,03
< 0,0005
Peso molecular
y configuración
150.000
Monómero
180.000
Monómero
(receptor de
células B)
160.000
Monómero
(plasma)
180.000
Monómero
190.000
Monómero
900.000
Pentámero
(plasma)
350.000
Dímero
(secreciones)
Activación
de C1q
Sí
Sí
No
No
No
Paso a través
de la placenta
Sí
No
No
No
No
Unión a
receptores
en células
Sí (FcγR) en NK
y fagocitos
No
Sí (FcαR)
en fagocitos
No
Sí (FcεR) en
mastocitos
especificidades se consigue mediante procesos de
reorganización génica que ocurren durante la diferenciación de las células inmunocompetentes.
En el genoma humano hay tres loci independientes que contienen genes de inmunoglobulinas: uno
para las cadenas L de tipo κ (en el cromosoma 2),
otro para las de tipo λ (cromosoma 22) y un tercero para las cadenas H (cromosoma 14).
Una cadena κ es el resultado de la trascripción
de tres exones:V, que codifica la mayor porción de
la parte variable, desde el extremo amino-terminal
hasta la tercera de las regiones hipervariables (incluyendo dos regiones hipervariables y parte de la
tercera); J, que codifica lo que resta de la parte variable (no confundir con la cadena J de las inmunoglobulinas multiméricas, ya que no guardan ninguna
relación), y C, que codifica la totalidad de la parte
constante. En la línea germinal, el locus κ presenta
unos 50 segmentos V funcionales; y, a cierta distancia de ellos, cinco secuencias J seguidas de un
único exón C. El proceso de reorganización que
ocurre durante la diferenciación de los linfocitos B
consiste en que uno de los segmentos V se fusiona
con uno de los segmentos J, ambos elegidos alea-
1214
toriamente. Cuando este bloque génico se transcribe, la secuencia que separa al segmento J elegido
del exón C se comporta como un intrón y, por
tanto, es cortada y eliminada del mRNA maduro
(Figura 14). Teóricamente, este proceso de reorganización génica permite generar 50 x 5 = 250
especificidades distintas, que en realidad son más,
ya que existe un cierto grado de imprecisión en la
elección del punto de recombinación entre V y J.
En las cadenas λ, el proceso es similar, con algunas peculiaridades: el número de segmentos V
funcionales no llega a 40; y hay cuatro segmentos
C, cada uno de ellos asociado a una secuencia J.
Una cadena H está codificada por los exones V,
D y J, para la parte variable, más tres o cuatro exones C (uno por cada dominio), para la constante
(adicionalmente, hay dos exones finales para una
porción extra, carboxilo-terminal, que constituye
la parte transmembrana y la cola citoplásmica de
la cadena H en el caso de las inmunoglobulinas ancladas en la superficie linfocitaria como receptores
específicos para el antígeno). En la línea germinal,
hay poco más de 40 segmentos V, una treintena de
segmentos D y seis segmentos J, seguidos de los
A. Ruiz-Bravo López | M.ª Jiménez Valera
exones correspondientes a las partes constantes
μ, λ, ε y α. La reorganización de genes incluye una
primera fusión, entre un segmento D y uno J, y
una segunda, entre un segmento V y el bloque DJ.
Un cálculo teórico arroja más de 7.200 posibles
especificidades, que habría que multiplicar por la
suma de especificidades de ambos tipos de cadenas L (> 400): el resultado se aproxima a 3 x 106,
pero en realidad es mayor, porque la ya señalada
imprecisión en la recombinación contribuye a la
generación de diversidad también en las cadenas H
(incluso en mayor grado que en las L).
Las células B expresan primero receptores de
la clase IgM, por lo que la transcripción se detiene entre los exones μ y δ. Posteriormente, se
transcribe un mRNA que contiene los exones de
ambas clases de cadenas H, y un mecanismo de
rotura (splicing) alternativo permite a la célula B
sintetizar receptores IgM e IgD, obviamente con
la misma especificidad (el bloque VDJ no cambia,
sólo cambian los exones de la parte constante).
En el curso de la respuesta de anticuerpos, nuevas
reorganizaciones y delecciones permiten a las células cambiar la clase de inmunoglobulina producida, siempre sin que la especificidad se vea afectada
(ver apartado 3.4.2).
La reorganización de genes de inmunoglobulinas
en las células B está limitada por fenómenos de
exclusión alélica. Por ello, todas las células de un
mismo clon fabrican inmunoglobulinas de una única especificidad (y no de doble especificidad, que
sería lo esperado si las reorganizaciones ocurriesen tanto en los cromosomas maternos como en
los paternos), y con un solo tipo de cadena L.
3.2.4. Receptor de células B
y marcadores de
diferenciación del linaje B
El receptor específico de antígeno de las células B, o BCR (B-Cell Receptor), es un complejo que
incluye una molécula de inmunoglobulina, anclada
en la superficie celular a través del segmento transmembrana y del tallo citoplásmico de las cadenas
H. El tallo citoplásmico es demasiado pequeño para
participar en las reacciones que generan las señales
de activación celular, por lo que esta función corre
a cargo de un heterodímero inespecífico: dos cadenas peptídicas unidas por puentes disulfuro, denominadas Igα-Igβ o, en el sistema CD de nomenclatura de proteínas superficiales, CD79a-CD79b. Los
tallos citoplásmicos de estas dos cadenas poseen
motivos ITAM (ver apartado 2.4.3) y son capaces
de iniciar vías de activación. La estructura del BCR
se presenta en la Figura 15. Cabe ya adelantar
aquí el concepto de que la
activación de una célula con
el potencial defensivo de los
linfocitos es un fenómeno
complejo, y que generalmente
requiere de señales accesorias
(coestimulación).
Los marcadores de diferenciación celular son moléculas,
propiedades y funciones que
aparecen o se pierden a lo
largo del proceso de diferenciación de un linaje celular,
y que, por tanto, permiten
definir diversos estados de diferenciación. En el caso de las
células B, el proceso ocurre
en la médula roja o hemopoyética. Las células madre, dado
su estado de indiferenciación,
son muy pobres en marcadoFigura 14. Generación de diversidad y expresión de las cadenas κ.
res. La célula madre linfoide
1215
Capítulo 1.35.
Sistema inmune y mecanismos de inmunidad...
mRNA) (ver apartado 3.2.3).
La activación, en respuesta al
antígeno específico, incluye la
pérdida progresiva de marcadores: las células B activadas
pierden CD21 y CD23; las células terminales de este linaje,
que son los plasmocitos, han
perdido la mayor parte de los
marcadores, aunque reexpresan CD38. Los plasmocitos
funcionan como fábricas de
anticuerpos, que son secretados y aparecen en el plasma.
La búsqueda de marcadores
superficiales, mediante técnicas de inmunofluorescencia,
usando anticuerpos específicos
para ellos, y la detección de las
reorganizaciones génicas, meFigura 15. Estructuras del BCR (B-Cell Receptor), TCR (T-Cell Receptor) y antígenos de histocompatibilidad de clases I y II. MHC-I: Major Histocompatibility Comdiante hibridación con sondas,
plex-I; MHC-II: Major Histocompatibility Complex-II; ITAM: Immunoreceptor
permite definir el estadio de diTyrosine-based Activation Motifs.
ferenciación en que se encuentra una célula B. Pero, obviamente, los marcadores CD son
expresa la molécula de superficie CD34, que esproteínas de la superficie celular que desempeñan
tará presente tanto en las células B como en las T.
diversas funciones fisiológicas. CD21 es CR2, recepLa diferenciación del linaje B se inicia con el primer
tor de C3d; es capaz de unir antígenos microbianos
paso en la reorganización de los genes de cadenas
que hayan activado el complemento, y entonces forH, consistente en la fusión de los segmentos D y J;
ma con CD19 un complejo que genera señales de
paralelamente, se expresa el heterodímero Igα-Igβ;
coestimulación para la célula B. CD40 es el receptor
además, aparece ya un marcador superficial típico
de CD154 (antes llamado CD40L, de CD40 Ligand),
del linaje, la molécula CD19, y otro que se perderá
a través del cual la célula B recibe también señales
en el curso de la diferenciación, CD10: este estadio
coestimuladoras (ver apartado 3.4.1).
se denomina pro-B. El siguiente estadio es el pre-B,
en el cual se completa la reorganización de los genes de cadenas H y, posteriormente, se reorganizan
3.2.5. Sistema principal
los de cadenas L, con lo que la célula ya ha fijado
de histocompatibilidad
su especificidad y dará origen a un clon; las cadenas
H y L aparecen en el citoplasma a finales de este
Los trasplantes alogénicos (entre individuos de
estadio, en el que se expresan, además de CD10
la misma especie) suscitan reacciones de rechazo,
y CD19, otros marcadores como CD21, CD22,
debidas al reconocimiento, por el sistema inmune
CD38 y CD40. En el estadio siguiente, que es el de
del receptor, de antígenos presentes en los tejidos
células B inmaduras, aparece la inmunocompetendel donante pero no compartidos por el receptor.
cia (capacidad de responder al estímulo antigéniLos más importantes de estos antígenos están
co), ya que se expresa el BCR, constituido por IgM
codificados por genes que forman un complejo
de membrana asociado a Igα-Igβ; se pierden CD10
denominado MHC (Major Histocompatibility Comy CD38, y se inicia la expresión de CD23. El paso
plex), lo que se traduce como “complejo principal
a célula B madura conlleva la expresión simultánea
de histocompatibilidad”. En el ser humano, el MHC
de IgM e IgD de membrana (splicing alternativo de
se designa con las siglas HLA (Human Leucocyte
1216
A. Ruiz-Bravo López | M.ª Jiménez Valera
Antigens) y está ubicado en el brazo corto del
cromosoma 6. Durante mucho tiempo, se ignoró el significado biológico de estos aloantígenos
(antígenos distribuidos dentro de una especie, de
forma que hay grupos de individuos definidos por
expresar unas u otras especificidades, como ocurre con los grupos sanguíneos), pero hoy se sabe
que juegan un papel esencial en el reconocimiento
de antígenos extraños por los linfocitos T.
Existen dos tipos de antígenos codificados por el
MHC: las moléculas de clase I y las de clase II. Ambas pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas. Los antígenos de clase I están constituidos
por una cadena, designada como cadena α, con tres
dominios extracelulares, una parte transmembrana
y una cola citoplásmica (Figura 15). Las partes polimórficas de esta molécula (es decir, aquellas partes
donde la secuencia de aminoácidos puede variar de
unos individuos a otros, y donde residen, por tanto,
los epítopos que definen los distintos aloantígenos)
se localizan en los dominios α1 y α2, que son los
más alejados de la superficie celular. Las moléculas
de clase I se asocian (de forma no covalente) a una
proteína extracelular invariante, llamada β2-microglobulina, cuyo papel es mantener desplegada en una
determinada configuración espacial a la cadena α.
Es muy importante tener presente, en relación con
su función biológica, que los antígenos de clase I se
expresan, en mayor o menor cantidad, en todas las
células nucleadas del cuerpo.
Los antígenos de clase II son heterodímeros,
compuestos de una cadena α y otra β, ambas
constituidas por dos dominios extracelulares y
las correspondientes partes transmembrana y
citoplásmica (Figura 15). Las partes polimórficas residen en los dominios más alejados de la superficie celular, que son α1 y β1, respectivamente.
La expresión de estos antígenos está restringida a
determinados linajes celulares: macrófagos, células
de Langerhans, células dendríticas y linfocitos B.
En el ser humano, existen tres loci funcionales
para genes de clase I, designados como HLA-A,
HLA-B y HLA-C, y otros tres para clase II, que
son HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR. Para cada uno
de estos loci se conocen gran número de alelos, y
cada individuo tiene dos juegos de ellos, uno en
el cromosoma materno y otro en el paterno. En
consecuencia, la posibilidad de que dos humanos
(que no sean gemelos univitelinos) coincidan en su
repertorio de aloantígenos HLA es mínima.
3.2.6. Receptor de células T
El receptor específico para antígenos de las
células T, o TCR (T-Cell Receptor) es un complejo
de varias proteínas (Figura 15). La especificidad
reside en un heterodímero, que puede estar constituido por una cadena α y otra β, o bien por una
cadena γ y otra δ; en ambos casos, las cadenas
pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas y están unidas por un puente disulfuro. Hay
una población, mayoritaria, de células Tα/β, y otra,
mucho menor, Tγ/δ. La especificidad reside en las
partes variables de estas cadenas, que contienen
regiones hipervariables, generadas por reorganización de segmentos de genes de la línea germinal,
de forma similar a como se ha visto para las inmunoglobulinas (ver apartado 3.2.3).
Hay que señalar aquí ya el concepto de que las
células T, a diferencia de las B, no interaccionan
nunca con antígenos nativos, sino que reconocen
fragmentos (epítopos) de antígenos extraños,
presentados en la superficie de células auxiliares,
asociados a los antígenos del MHC expresados
por dichas células auxiliares (el procesamiento y
presentación de antígenos por las células auxiliares se explica en el (ver apartado 3.3.1). El TCR
reconoce simultáneamente una estructura propia
(antígeno de histocompatibilidad propio) y otra
ajena (epítopo de un antígeno extraño). Como
ocurre con el BCR, el reducido tallo citoplásmico
del heterodímero específico no es capaz de intervenir en las reacciones de fosforilación necesarias
para iniciar una señal de activación. Este papel lo
cumplen las proteínas inespecíficas del TCR: un
complejo de dos heterodímeros denominado
globalmente CD3, constituido por los pares γ/ε
y δ/ε (no confundir con las cadenas H de los mismos nombres); y un homodímero ζ/ζ, cuyos tallos
citoplásmicos contienen motivos ITAM.
3.2.7. Ontogenia de células T,
marcadores y subpoblaciones
Las células progenitoras del linaje T, procedentes
de la célula madre linfoide (CD34+), abandonan la
médula ósea y pasan al timo, donde se denominan
timocitos. En este órgano, las células adquieren el
marcador CD2, y, posteriormente, ocurren las reorganizaciones génicas que les permiten expresar
1217
Capítulo 1.35.
Sistema inmune y mecanismos de inmunidad...
el TCR, incluyendo el complejo CD3. Ambos son
marcadores “pan-T”, esto es, están presentes en
todas las células del linaje. La diferenciación de los
timocitos α/β está bien definida: junto con CD3,
expresan también los marcadores CD4 y CD8,
presentando el fenotipo CD2+CD3+CD4+CD8+.
Más del 95% de las células que proliferan en el
timo mueren por apoptosis, como resultado de
un doble proceso de selección que ocurre en
este estadio: la selección positiva rescata a los
timocitos cuyo TCR muestra afinidad por los
antígenos propios del MHC (un cierto grado de
afinidad es necesario para que el TCR reconozca
epítopos extraños asociados a moléculas del MHC
propio), y la selección negativa elimina a los que
expresan un TCR con alta afinidad por dichos antígenos (eliminando, así, los clones potencialmente
autorreactivos). Las selecciones positiva y negativa
constituyen la llamada “educación intratímica”,
para la cual son necesarias interacciones de los timocitos con otros linajes celulares presentes en el
timo: en la selección positiva parecen participar las
células del epitelio tímico, mientras en la negativa
participan células de origen hemopoyético (macrófagos, células dendríticas) igualmente presentes en
este órgano. La maduración de los timocitos α/β
concluye con la pérdida de uno de los dos marcadores CD4 o CD8, y así se separan dos fenotipos: CD2+CD3+CD4+CD8-, que corresponde a la
subpoblación de linfocitos T cooperadores o helper
(células Th), y CD2+CD3+CD4-CD8+, que corresponde a la subpoblación de linfocitos T citotóxicos
o CTL (Cytotoxic T Lymphocytes). Ambas subpoblaciones abandonan el timo y pasan a colonizar los
órganos linfoides periféricos.
Como ya se ha indicado, los marcadores CD son
proteínas superficiales con funciones propias. En
concreto, CD4 posee afinidad por partes no polimórficas de las moléculas MHC-II; por este motivo,
las células Th reconocen epítopos extraños asociados a moléculas MHC-II propias. Por su parte, CD8
tiene afinidad por partes no polimórficas de las
moléculas MHC-I, por lo que los CTL reconocen
epítopos extraños asociados a moléculas MHC-I
propias. Las células T sólo reconocen epítopos
extraños asociados a moléculas MCH propias; la
combinación epítopo propio/MHC propio no debe
ser reconocida si la educación intratímica ha sido
correcta (se trataría de células T autorreactivas),
y la combinación epítopo extraño/MHC extraño
1218
tampoco, ya que la selección positiva rescata timocitos cuyo TCR tenga afinidad (aunque baja) por
los antígenos MHC propios, que son los únicos
representados en el entorno tímico (el requisito
de que la célula T y la presentadora de antígeno
sean histocompatibles se denomina restricción
de histocompatibilidad). Pero, además, las células
T pueden distinguir entre antígenos extraños sintetizados fuera de las células propias, esto es, antígenos exógenos, y antígenos extraños sintetizados
dentro de células propias (p. ej., por un patógeno
intracelular), o sea, antígenos endógenos (nótese
que endógeno no significa propio). Como se explica en los apartados siguientes, los epítopos de
antígenos exógenos son presentados en asociación
con moléculas MHC-II, a células T CD4+ (es decir,
Th), mientras que los epítopos de antígenos endógenos son presentados, en asociación con moléculas MHC-I, a células T CD8+ (es decir, CTL).
Además de su papel decidiendo qué subpoblación de linfocitos T puede responder frente a un
antígeno, según cuál sea la molécula MHC presentadora, tanto CD4 como CD8 actúan como correceptores, siendo necesarios para la activación del
TCR. Otras moléculas de superficie intervienen
en la recepción de señales coestimuladoras, como
CD28, que es el receptor de CD80, expresado por
las células presentadoras de antígeno.
3.3. El papel crucial
de las células Th
3.3.1. Presentación de
epítopos a las células Th
Sólo aquellos linajes celulares que expresan moléculas MHC-II son capaces de presentar antígenos
a las células Th. Células dendríticas, macrófagos y
linfocitos B reúnen esta condición y, por ello, se
las considera “células presentadoras de antígeno
profesionales” o APC (Antigen-Presenting Cells).
El sistema linfático está organizado de forma que
la presentación de antígenos a células Th ocurra
mayoritariamente en los órganos linfoides periféricos. Los antígenos extraños presentes en un tejido
pueden ser arrastrados por el drenaje linfático y, al
llegar al ganglio local o regional, serán endocitados
por los macrófagos o las células dendríticas que allí
abundan, procesados y presentados a los linfocitos
A. Ruiz-Bravo López | M.ª Jiménez Valera
Th. Alternativamente, las llamadas células de Langerhans, que no son sino precursores de células
dendríticas ubicados en la piel, pueden endocitar
antígenos y dejarse llevar por el drenaje linfático
hasta los ganglios, donde ellas mismas llevarán a
cabo la presentación. Funciones parecidas desempeñan los macrófagos atraídos quimiotácticamente
a un foco inflamatorio.
Las APC ingieren antígenos que estaban inicialmente fuera de ellas, es decir, antígenos exógenos.
El procesamiento de los antígenos exógenos endocitados incluye su hidrólisis parcial por la acción
de las proteasas endosomiales, generándose diversos oligopéptidos. Por su parte, la APC sintetiza
continuamente nuevas moléculas de histocompatibilidad, para reponer las que se pierden de la
superficie celular (las proteínas superficiales suelen
presentar una alta tasa de recambio o turnover). Las
moléculas MHC-II recién sintetizadas pasan del retículo endoplásmico al aparato de Golgi y de allí a
las vesículas endosómicas, donde coinciden con los
oligopéptidos resultantes de la digestión proteolítica del antígeno. Aquellos oligopéptidos con un
tamaño y características apropiadas encajan en la
hendidura que existe entre las partes polimórficas
de las cadenas α y β (es decir, entre los dominios α1
y β1). Los complejos MHC-II/péptido que alcancen
un suficiente grado de estabilidad, son finalmente
exportados hasta la membrana celular. Los péptidos capaces de unirse establemente a moléculas
MHC-II son, por tanto, los epítopos reconocidos
por las células Th; frecuentemente, corresponden
a secuencias internas del antígeno, que, en cambio,
no pueden actuar como epítopos para las células B,
ya que el BCR interacciona con el antígeno nativo
(sin procesamiento previo) y, por tanto, sólo puede
reconocer epítopos externos, que sobresalgan de
la superficie del antígeno. En consecuencia, las células T y las B suelen reconocer epítopos diferentes
en la misma molécula antigénica.
Como ya se ha indicado, las células Th tienden
a unirse transitoriamente a las APC, en base a la
afinidad existente entre CD4 y partes no polimórficas de la molécula MHC-II. En tal situación,
la parte específica del TCR tiene la oportunidad de
examinar el conjunto formado por las partes polimórficas de la molécula MHC-II y el oligopéptido
encajado en la ranura. Si la especificidad del TCR
no coincide con la combinación propio/extraño de
este conjunto, la célula Th se separará y será susti-
tuida por otra. Cuando, finalmente, el oligopéptido
sea presentado a un TCR capaz de reconocer específicamente esa combinación propio/extraño, se
iniciará el proceso de activación de la correspondiente célula Th. Los ITAM de los tallos citoplásmicos de los heterodímeros CD3 y del homodímero
ζ, que forman parte del TCR, son fosforilados por
una kinasa asociada al correceptor CD4. A partir
de aquí, se ponen en marcha varias vías de señalización, que finalmente determinan la activación de
factores de transcripción y la derrepresión de gran
número de genes.
En la relación entre la APC y la célula Th intervienen numerosas moléculas de la superficie
de ambas células, además de las anteriormente
mencionadas. Estas interacciones se ven facilitadas
por una peculiar reorganización de las membranas
citoplásmicas de ambas células, en la zona de contacto, que recibe el nombre de “sinapsis inmunológica”. La sinapsis se forma a partir de los llamados
dominios de membrana (en inglés, rafts), zonas
discretas con una composición lipídica diferente al
resto de la membrana (en los rafts lipídicos predominan esfingolípidos y colesterol, en lugar de fosfolípidos). La sinapsis concentra, en la superficie de
la célula Th, complejos TCR, correceptores (CD4),
coestimuladores (CD28) y moléculas de adhesión.
De especial importancia es la necesidad de señales
coestimuladoras, generadas como consecuencia
de la interacción de CD28 con su ligando, CD80
(también llamado B7). CD80 es expresado por las
células dendríticas, por macrófagos estimulados
(p. ej., por PAMP bacterianos) y por linfocitos
B activados. Algunos pasos claves en las vías de
transducción de la señal de activación generada
por el TCR dependen de la coestimulación desde
CD28. En ausencia de coestimulación, el proceso
de activación celular no puede completarse y la
célula T llegará a una situación de anergia (falta de
respuesta), o incluso podría entrar en apoptosis.
El conjunto de este complicado diálogo celular se
resume en la Figura 16.
Por último, hay que tener presente que las células del sistema inmune también se comunican a distancia: las citokinas son moléculas mensajeras que
se unen a receptores en la superficie celular, donde
generan las correspondientes señales. Diversas
citokinas pueden potenciar o deprimir el proceso
de activación de la célula Th, que, a su vez, una vez
activada, producirá su propio perfil de citokinas.
1219
Capítulo 1.35.
Sistema inmune y mecanismos de inmunidad...
de la inmunidad innata. Los
patógenos extracelulares, que
interaccionan con sistemas
humorales como el complemento, causan la activación de
mastocitos por anafilotoxinas,
y los mastocitos activados
producen IL-4, la cual promueve la diferenciación en
Th2; estas células cooperan
con los linfocitos B en la
respuesta de anticuerpos. Los
patógenos intracelulares estimulan la producción de IL-12
por los macrófagos, y la IL-12
promueve la diferenciación en
Th1; estas células participan
en la inmunidad celular (ver
apartado 3.5.1), eficaz frente
a este tipo de patógenos. La
Figura 16. Reconocimiento de antígenos exógenos y activación de células Th. APC:
diferenciación en Th1 o Th2
Antigen-Presentig Cells.
ocurre durante la expansión
del clon.
Si el proceso de activación se completa satisLa elección de uno u otro tipo de respuesta no
factoriamente, la célula activada entra en el ciclo
es necesariamente excluyente; por ejemplo, los antícelular y se divide repetidamente, lo que determigenos de los patógenos intracelulares también induna la ampliación del clon. En condiciones óptimas,
cen respuestas de anticuerpos con cooperación de
como las aportadas por la presencia de reacciones
linfocitos Th2, ya que frecuentemente se encuentran
inflamatorias inducidas por agentes patógenos o
fuera de las células, lo que les permite interaccionar
por coadyuvantes de la respuesta inmune, se han
con el sistema del complemento (aparte del hecho
descrito ampliaciones de hasta un centenar de
de que las citokinas producidas por Th1 también faveces, respecto del número inicial de células en el
vorecen la producción de algunas subclases de IgG).
clon. Sin embargo, se ha observado que muchas de
Sin embargo, el predominio de una u otra opción de
las células resultantes mueren en el tejido linfoide.
diferenciación Th es de importancia crucial, ya que
Si la inmunización se ha realizado en condiciones
favorecerá una rama de la inmunidad adaptada al
óptimas, la proporción de células que sobreviven
tipo de agente patógeno.
es mayor. Las células supervivientes se convierten
en células T memoria.
3.4. Respuesta de anticuerpos
3.3.2. Respuestas Th1 y Th2
3.4.1. Activación de linfocitos B
Una vez activados, los linfocitos Th tiene ante
sí dos opciones de diferenciación: pueden convertirse en Th1, que producen IL-2 e IFN-γ; o en Th2,
productoras de IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10. La elección
de una u otra opción depende de varios factores,
entre ellos el microambiente de citokinas previamente generado como consecuencia de las interacciones entre los agentes patógenos y las células
Algunos antígenos (generalmente, polisacarídicos) son capaces de activar células B sin necesitar
la cooperación de linfocitos Th2, por lo que se
denominan timo-independientes; pero, mayoritariamente, los antígenos proteicos son timo-dependientes.
Como se ha explicado en el apartado 3.3, una
APC endocita moléculas de un determinado an-
1220
A. Ruiz-Bravo López | M.ª Jiménez Valera
Figura 17. Activación de células B. BCR: B-Cell Receptor.
tígeno extraño, las procesa por la vía de los antígenos exógenos y presenta los correspondientes
epítopos en el hueco configurado por las partes
polimórficas de la molécula MHC-II. Una célula Th,
mediante su TCR, reconoce un epítopo asociado a
la molécula MHC-II compatible, y se activa, diferenciándose en Th2.
Paralelamente, un linfocito B ha reconocido, mediante su BCR, un epítopo en la superficie de otras
moléculas del mismo antígeno. Una consecuencia
de ello es la generación de una primera señal de
activación, que se inicia con la fosforilación de los
ITAM presentes en las cadenas citoplásmicas del
heterodímero CD79, a cargo de tirosina kinasas
citoplásmicas como Lyn o Syk.
Otra consecuencia del reconocimiento
del antígeno por el BCR es que el complejo
inmunoglobulina/antígeno es endocitado por el linfocito. En la vesícula endocítica, el descenso del pH
disocia el complejo, y el antígeno es procesado por
proteasas lisosomiales (las mismas que actuaron en
el procesamiento del antígeno por la célula dendrítica que lo presentó al linfocito Th). Finalmente, el
linfocito B, actuando como una APC, presentará a
las células Th los mismos epítopos que presentó la
célula dendrítica. Pero hay una diferencia, y es que
ya existen células Th que han respondido a esos
epítopos y se han activado como células Th2. La
activación conlleva algunas
alteraciones en los patrones
de expresión de moléculas
de la superficie celular. Entre
ellos, destaca la expresión de
CD154, ausente en las células T vírgenes, pero presente
en las activadas. CD154 es el
ligando de CD40, un receptor
de coestimulación presente
en la superficie de las células
B. En términos de transferencia de información, cuando CD40 interacciona con
CD154, es como si la célula
Th2 le contase a la B que ella
también se ha encontrado con
el mismo antígeno. En cambio,
una célula Th virgen no podría
enviar este mensaje, ya que
carece de CD154. El mensaje
recibido a través de CD40
tiene, para la célula B, el valor de una segunda señal
de activación. Los intercambios de señales entre
las células B y Th se hacen a través de una sinapsis
inmunológica, como se ha explicado en el apartado
3.3.1. El proceso de activación se esquematiza en la
Figura 17.
Adicionalmente, el linfocito B en proceso de
activación puede recibir señales procedentes de
citokinas. Dentro del perfil de citokinas producidas
por células Th2, el trío IL-4, IL-5 e IL-6 actúan sobre
las células B preactivadas, promoviendo la proliferación y diferenciación a plasmocitos y los cambios
de clase de las inmunoglobulinas secretadas.
La activación completa del linfocito B tiene
varios efectos. Por una parte, hay alteraciones en
la expresión de moléculas de la superficie celular:
entre las que aparecen, cabe destacar CD80, cuya
presencia permitirá al linfocito B enviar señales
coestimuladoras, vía CD28, a las sucesivas células
Th del mismo clon específico que se vaya encontrando (los pares CD80/CD28 y CD40/CD154,
generadores de señales coestimuladoras, permiten
a células B y Th irse pasando sucesivamente el
mensaje de activación). Por otra parte, las células B
activadas entran en el ciclo celular, convirtiéndose
en linfoblastos. Parte de estos linfoblastos se diferencian a plasmocitos secretores de anticuerpos,
mientras que otros originan células B memoria.
1221
Capítulo 1.35.
Sistema inmune y mecanismos de inmunidad...
El cambio de isotipo se debe a
una nueva reorganización de los
genes de inmunoglobulinas, reorganización inducida por algunas
citokinas; sólo se produce en células que han sido coestimuladas a
través de CD40; y es irreversible,
porque conlleva la delección de
los segmentos CH correspondientes a los dominios constantes de
las cadenas μ, de modo que la célula que hace el cambio y sus descendientes ya no pueden volver a
sintetizar IgM. Como las células B
memoria se generan a partir de
células que ya han realizado el
cambio de clase, las respuestas
Figura 18. Producción de anticuerpos séricos: respuestas primaria y secundaria.
ulteriores al mismo antígeno (respuesta secundaria) no incluyen
3.4.2. Producción de
producción apreciable de IgM (Figura 18).
anticuerpos, cambios de clase
La afinidad es la medida de la fuerza de unión
y maduración de afinidad
del anticuerpo al antígeno. Es un concepto distinto
del de especificidad: anticuerpos distintos pueden
La cooperación de células Th2 es necesaria para
tener igual especificidad (reconocen el mismo
el cambio de clase de inmunoglobulinas y el increepítopo) pero diferentes afinidades (unos se unen
mento de afinidad de los anticuerpos en el curso
con más fuerza que otros). La afinidad depende del
de la respuesta, así como para la generación de
ajuste fino, topográfico y de distribución de cargas,
memoria. Al analizar estos aspectos de la respuesta
entre el epítopo y las CDR, y se puede variar si en
de anticuerpos, es preciso distinguir entre respuesta
las regiones hipervariables se producen cambios
primaria, que es la que corresponde a la primera vez
puntuales de un aminoácido por otro.
que el sistema inmune entra en contacto con un
A lo largo de la respuesta primaria de anticuerdeterminado antígeno, y respuesta secundaria, que
pos se observa un incremento de afinidad. Los
es la que se obtiene en contactos posteriores con el
primeros anticuerpos que se producen (la IgM y las
mismo antígeno, y se basa, por tanto, en la memoria
primeras IgG) son de baja afinidad, pero al final de la
inmunológica desarrollada tras el primer contacto.
respuesta, los anticuerpos de clase IgG son de alta
Los primeros anticuerpos secretados por linfoafinidad. Estos mismos anticuerpos de alta afinidad
blastos y plasmocitos en el curso de la respuesta
son los que aparecen en la respuesta secundaria.
primaria son la forma soluble de la IgM de memLa causa del incremento de afinidad es el proceso
brana que constituye el BCR (Figura 18). Sin
de maduración de afinidad, que se describe a conembargo, durante la expansión clonal, ocurre un
tinuación.
cambio de clase (isotipe switching) que conduce a
Tras su activación por el antígeno y las células
la producción mayoritaria de anticuerpos de clase
Th2, las células B proliferan y parte de ellas se difeIgG, aunque también se producen IgA, y, en determirencian en plasmocitos que producen los primeros
nados casos, cantidades apreciables de IgE (ciertos
anticuerpos. Otras migran a los folículos primarios
antígenos, como los de parásitos animales, inducen
(las áreas ocupadas por los linfocitos B en los órrespuestas de IgE; y personas en las que concurren
ganos linfoides periféricos), donde proliferan en
determinados factores genéticos tienen facilidad
torno a las llamadas “células dendríticas foliculares”,
para realizar potentes respuestas de IgE frente a
constituyendo un microambiente especializado,
antígenos irrelevantes, lo que es causa de algunos
distinguible dentro del folículo como un “centro
tipos de alergia, incluyendo alergias a alimentos).
germinativo”. Las células dendríticas foliculares son
1222
A. Ruiz-Bravo López | M.ª Jiménez Valera
células especializadas en capturar y retener por
largo tiempo moléculas intactas de antígeno (no
guardan relación con las células dendríticas que actúan como APC para los linfocitos Th). Las células B
que proliferan en el centro germinativo se llaman
centroblastos. En los centroblastos se pone en marcha un mecanismo de hipermutación que afecta a la
totalidad de los bloques VH D H J H y VLJ L , sin afectar a
los exones no recombinados que codifican los dominios constantes. Las mutaciones no se limitan a
las CDR, pero sólo las que las afectan tienen posibilidad de repercutir en la afinidad, ya sea aumentándola o disminuyéndola. Los centroblastos originan
centrocitos, cuyas inmunoglobulinas de membrana
son ya portadoras de los cambios debidos al mecanismo de hipermutación. Los centrocitos están
programados para morir, pero son rescatados de
la apoptosis si las inmunoglobulinas de membrana
se mantienen unidas al antígeno. Obviamente, las
inmunoglobulinas mutadas de los distintos centroblastos competirán entre sí y con las moléculas
solubles de los anticuerpos ya producidos, por las
moléculas de antígeno retenidas por las células dendríticas foliculares; esta competencia seleccionará a
los centroblastos portadores de inmunoglobulinas
de alta afinidad, que serán los únicos que sobrevivan
y generen plasmocitos y células B memoria.
3.4.3. Los anticuerpos
como moléculas efectoras
Los anticuerpos pueden ejecutar una diversidad
de funciones defensivas, lo que en muchos casos
depende de las propiedades de la clase de inmunoglobulina. En este apartado, se describen algunas de
estas funciones.
Eliminación de antígenos: cuando se introduce
un antígeno extraño en el medio interno, y tras su
distribución en los distintos compartimentos del
organismo, se alcanzan unos niveles plasmáticos
que irán descendiendo gradualmente, a medida
que el antígeno (generalmente, una proteína) es
catabolizado y asimilado o excretado. Pero la aparición de anticuerpos específicos acelera drásticamente la cinética de desaparición del antígeno. Ello
es debido a la formación de inmunocomplejos, en
cuya formación generalmente participan anticuerpos de las clases IgM o IgG; los inmunocomplejos
activan la vía clásica del anticuerpo, se recubren de
C3b y sus derivados, y son depurados de la sangre
por los fagocitos fijos abundantes en órganos muy
irrigados como el bazo y el hígado.
Neutralización de toxinas y de virus: muchas
toxinas, como las exotoxinas bacterianas, son
proteínas que, para ejercer su acción tóxica, han
de unirse a receptores en la superficie celular. Un
anticuerpo que se una, con suficiente afinidad, al
ligando de la toxina, o a algún epítopo lo suficientemente próximo como para que el ligando quede
bloqueado o distorsionado, interferirá en la unión
de la toxina al receptor celular. Los virus también
usan ligandos, ubicados en la superficie del virión,
para unirse a receptores celulares; el bloqueo de
estos ligandos por anticuerpos de alta afinidad
impide su acceso a los receptores y neutraliza la
infectividad. Adicionalmente, anticuerpos que se
unan a otros epítopos de la superficie del virión
y que no impidan su unión a receptores celulares,
pueden ser neutralizantes si interfieren con etapas
posteriores del proceso de infección vírica, como
son la entrada en la célula y la descapsidación que
libera el genoma viral en el interior de la célula.
Los anticuerpos neutralizantes de toxinas y virus
suelen ser IgG de alta afinidad.
Opsonización específica: como ya se ha indicado
en el apartado 2.4.3, los anticuerpos de la clase
IgG pueden actuar como opsoninas específicas,
facilitando la fagocitosis de microorganismos y
poniendo en marcha los mecanismos microbicidas
contenidos en los fagocitos.
Activación de la vía clásica del complemento:
la capacidad de los anticuerpos de clases IgM e
IgG para activar la vía clásica del complemento les
faculta para desencadenar todos los efectos biológicos descritos en el apartado 2.2.3, incluyendo la
inducción de inflamación y la lisis de células portadoras de antígenos superficiales extraños, lisis de
bacterias Gram-negativas e inactivación de virus
con envoltura.
Citotoxicidad mediada por células, dependiente
de anticuerpos: hay células con potencial citotóxico, como las NK o los macrófagos activados, que
poseen en su membrana FcγRs; por tanto, anticuerpos de clase IgG que reconozcan específicamente
antígenos extraños (p. ej., virales) en la superficie
de una célula (que será la célula “diana”), pueden
unirse por la parte no específica (Fc) a los FcγRs. La
molécula de anticuerpo actúa entonces de puente
de unión entre la célula diana y la célula efectora
1223
Capítulo 1.35.
Sistema inmune y mecanismos de inmunidad...
citotóxica, la cual destruirá a la célula diana. Se trata de otra conexión entre la inmunidad innata y la
específica: la célula que mata no es específica, pero
el anticuerpo marca específicamente a la célula diana para su destrucción. Este mecanismo se conoce
como citotoxicidad (es la muerte de una célula)
mediada por células (la que mata es otra célula)
dependiente de anticuerpos (la IgG conecta ambas células, diana y efectora), o ADCC (AntibodyDependent Cell-Mediated Cytotoxicity).
3.5. Inmunidad celular
3.5.1. Respuesta de células Th1
y activación de macrófagos
Como ya se ha indicado, la activación de células
T CD4+ en un entorno apropiado conduce a su diferenciación en Th1. Uno de los factores determinantes es la producción de IL-12 por los macrófagos que han fagocitado patógenos intracelulares. El
patrón de citokinas producidas por las células Th1
incluye IL-2 e IFN-γ. IL-2 estimula la proliferación
de las células T activadas. Como las propias células
Th1 expresan el receptor para IL-2, esta citokina
ejerce una estimulación autocrina. En cuanto al
IFN-γ, entre sus diversas acciones destaca su participación en la activación de macrófagos.
Los patógenos intracelulares, ya sean bacterias
como Salmonella, Listeria, Mycobacterium o Legionella, o protozoos como Tripanosoma o Leishmania,
están adaptados a vivir, no sólo en células no fagocíticas, sino incluso en macrófagos. Para ello, ponen
en juego diversas estrategias, mediadas por los
correspondientes factores de virulencia: ser endocitados por vías que no estimulen los mecanismos
microbicidas, inhibir la fusión lisosomial, escapar
de los fagosomas al citoplasma, etc. Por esto, el
proceso de activación de macrófagos es crucial
en la inmunidad frente a patógenos intracelulares:
los macrófagos activados incrementan su actividad
fagocítica y la expresión de mecanismos microbicidas (como la producción de radicales de nitrógeno
activo), de forma que son capaces de matar a los
patógenos intracelulares, a pesar de sus factores de
virulencia y sus estrategias de adaptación.
La activación de macrófagos se inicia con la señal
promovida por la unión de IFN-γ a sus receptores
superficiales, pero parece ser necesaria una segun-
1224
da señal coestimuladora, que podría provenir de la
interacción entre moléculas de las superficies del
macrófago y de la célula Th1, de otras citokinas
como el TNF, o incluso de algunos PAMP.
Además de las células Th1, otras células pueden
producir IFN-γ: es el caso de las NK y de las Tγ/δ.
Se acepta que la producción precoz de IFN-γ por
células NK constituiría un primer paso en la estrategia para contener la infección por patógenos
intracelulares, aunque insuficiente para conseguir
su completa eliminación, que correría finalmente a
cargo de la inmunidad celular, más lenta pero más
eficiente. Un papel similar podrían tener las células
Tγ/δ, cuyo repertorio de especificidades parece
mucho más restringido que el de las células Tα/β.
Los macrófagos activados, como consecuencia
de su potencial microbicida, basado en gran parte
en la producción de radicales oxidantes, son células muy agresivas que pueden causar daños en los
tejidos del organismo. Pero la vida del macrófago
activado es corta, ya que la activación parece poner en marcha el programa de apoptosis, lo que
limita los posibles daños tisulares.
3.5.2. Linfocitos T citotóxicos
En el apartado 3.2.7 se señalaba la posibilidad de
que los antígenos microbianos se sinteticen fuera
de la célula presentadora (antígenos exógenos) o
dentro de ella (antígenos endógenos). En cada caso,
la vía de procesamiento es diferente.
Las proteínas sintetizadas dentro de cualquier
célula del organismo están sometidas a un proceso de control: algunas de estas proteínas son
degradadas por proteasas citosólicas agrupadas
en un complejo de casi 30 subunidades, al que
se denomina proteosoma. Como estas proteasas
son distintas de las existentes en los lisosomas, un
mismo antígeno se descompone en oligopéptidos
diferentes, según que sea procesado por la vía endógena o por la exógena (es decir, los epítopos
reconocidos por células T CD8+ y por células T
CD4+ son diferentes).
Los oligopéptidos resultantes de la digestión
por el proteosoma pasan a la luz del retículo endoplásmico (por acción de transportadores especializados), donde se encuentran con las moléculas
MHC-I recién sintetizadas, y, algunos de ellos, son
capaces de encajar en la hendidura existente entre
A. Ruiz-Bravo López | M.ª Jiménez Valera
Figura 19. Reconocimiento de antígenos endógenos por
Major Histocompatibility Complex-I.
los dominios polimórficos α1 y α2. De esta manera,
las moléculas MHC-I que, finalmente, se insertan
en la membrana celular, van cargadas con los correspondientes oligopéptidos.
La afinidad existente entre la molécula CD8 y
partes no polimórficas de la molécula MHC-I hace
que esta subpoblación de células T tenga la capacidad de unirse transitoriamente a células de los
diversos tejidos y explorar, mediante su TCR, los
oligopéptidos que se le presentan. Como siempre,
las combinaciones MHC-I propio/oligopéptido
propio no serán reconocidas (los clones T autorreactivos han sido eliminados durante la educación intratímica), pero las combinaciones de MHCI con oligopéptidos extraños (o propios alterados,
procedentes de proteínas mutadas) tienen alta
probabilidad de encontrar clones que las reconozcan específicamente. El proceso se esquematiza en
la Figura 19.
Dado que todas las células nucleadas del organismo
expresan moléculas MHC-I,
todas ellas pueden, en caso de
infección por un patógeno intracelular (protozoo, bacteria
o virus), presentar los correspondientes epítopos a las células T CD8+. La cooperación
de células Th1, productoras
de IL-2, es necesaria para una
activación óptima.
La activación de las células T CD8+ las convierte en
linfocitos citotóxicos específicos (CTL), que matarán a
las células que presenten en
su superficie la combinación
de MHC-I con el epítopo que
células T CD8+. MHC-I:
corresponda a la especificidad
del clon. El mecanismo de
muerte parece ser la inducción de apoptosis (como en el caso de las células
NK). Está claro que esta respuesta defensiva causa
la destrucción de células propias infectadas. En el
caso de la infección por virus, la destrucción de la
célula infectada evita su conversión en una fábrica
de nuevos viriones, lo que, ciertamente, contribuye a limitar la infección. El balance del mecanismo
defensivo dependerá, por un lado, de la patogenicidad del virus, y, por otro, de la importancia de la
célula destruida y las posibilidades de reemplazarla
(p. ej., en una infección leve del sistema nervioso,
la acción de los CTL puede ser más perjudicial
que beneficiosa, con el resultado de agravar la
patología). En el caso de infecciones por bacterias
intracelulares, la destrucción de la célula infectada
libera a las bacterias, que resultan así susceptibles
de ser fagocitadas por macrófagos activados (hay
una colaboración entre los dos brazos paralelos de
la inmunidad celular).
1225
Capítulo 1.35.
Sistema inmune y mecanismos de inmunidad...
4. Resumen
 El sistema inmune opera reconociendo y eliminando estructuras extrañas al organismo. Estas
funciones permiten mantener el medio interno
libre de la colonización por microorganismos
patógenos. Se pueden distinguir dos grandes
niveles de reconocimiento de estructuras: el de
la inmunidad no específica (también denominada innata), que limita su capacidad de discriminación a distinguir entre las estructuras propias
y algunas estructuras extrañas, comunes a
grandes grupos de microorganismos, y denominadas PAMP; y el de la inmunidad específica,
basado en la generación de una enorme diversidad de receptores, cada uno de los cuales reconoce una determinada estructura (epítopo),
ya sea propia o extraña, lo que implica a su vez
el desarrollo obligado de mecanismos que impidan la autoagresión.
 Gran número de mecanismos de la inmunidad
innata participan en la elaboración de reacciones
inflamatorias, definidas por la extravasación de
plasma y la infiltración del tejido con leucocitos
neutrófilos, macrófagos y, posteriormente, linfocitos. Los sistemas de quininas y del complemento son conjuntos de proteínas plasmáticas
que se activan en presencia de PAMP y ponen en
marcha reacciones inflamatorias. La fagocitosis,
por neutrófilos y macrófagos, es el mecanismo
defensivo principal en el foco inflamatorio. En la
inmunidad frente a virus, juegan un papel clave
los mecanismos de citotoxicidad natural, a cargo
de células NK, y la producción de interferones.
 La inmunidad específica es elaborada por los
linfocitos, en respuesta al reconocimiento de antígenos. Los linfocitos están organizados en clones; los componentes de cada clon comparten
receptores de la misma especificidad y reconocen al mismo antígeno. Los genes que codifican
receptores específicos adoptan su configuración
definitiva en las células precursoras linfoides, por
reorganización de segmentos génicos presentes
en la línea germinal. Los linfocitos B adquieren
sus receptores específicos en la médula ósea, y
son los responsables de la respuesta de anticuerpos. Los linfocitos T adquieren sus receptores específicos en el timo y se agrupan en dos subpoblaciones,Th y T citotóxicos o CTL. A su vez, hay
dos subpoblaciones Th: las células Th1 participan
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en la inmunidad celular, sobre todo a través de
la activación de macrófagos, mientras que las
células Th2 cooperan con los linfocitos B en la
respuesta de anticuerpos frente a los antígenos
timodependientes. Los linfocitos B se activan por
interacción con antígenos nativos, reconociendo
epítopos externos; pero las células T sólo reconocen epítopos (oligopéptidos) asociados a moléculas de histocompatibilidad, en la superficie
de células presentadoras que, previamente, han
procesado e hidrolizado parcialmente al antígeno. Los fenómenos de presentación de antígenos
y cooperación entre células requieren la interacción de ligandos y receptores de la superficie
celular y la producción de citokinas.
 Los anticuerpos desempeñan diversas funciones
defensivas: eliminación acelerada de antígenos
por formación de inmunocomplejos, neutralización de virus y toxinas, opsonización de microorganismos, y fenómenos de citólisis, bacteriólisis y virólisis mediados por la activación del
complemento. La inmunidad celular promueve
la destrucción de patógenos intracelulares, por
activación de macrófagos, y de células infectadas,
mediada por CTL.
A. Ruiz-Bravo López | M.ª Jiménez Valera
5. Bibliografía
Annual Review of Immunology (anual, desde 1983). Annual
Reviews. California.
Colección de revisiones autorizadas y rigurosas sobre temas de
actualidad en inmunología. Cada volumen anual incluye un índice
acumulativo, ordenado por temas.
Goldsby RA, Kindt TJ, Osborne BA, Kuby K. Immunology,
5th ed. WH Freeman. New York, 2003.
Un texto excelente de inmunología fundamental, con buena
iconografía y muy didáctico.
Janeway CA, Travers, P, Walport M, Shlomchik MJ.
Immunobiology, 3rd ed. Current Biology. London, 2003.
Uno de los mejores textos de inmunobiología, por su enfoque
original y adaptado a los más recientes conocimientos, su
excelente nivel, compatible con unas sobresalientes cualidades
didácticas, y el apoyo de una magnífica iconografía.
Roitt IM, Delves PJ. Roitt’s Essential Immunology, 10th ed.
Blackwell. London, 2001.
Desde principios de los 70, se han sucedido las ediciones del
texto de Ivan Roitt, que, realmente, son un exponente fiel de
la historia reciente de la inmunología. Los últimos formatos han
enriquecido notablemente la iconografía, manteniendo el estilo
didáctico y conceptual de las primeras ediciones. Sigue siendo
muy recomendable.
Rose NR, Hamilton RG, Detrick B (eds.). Manual of Clinical
Laboratory Immunology, 6th ed. ASM Press. Washington, 2002.
Compendio periódicamente actualizado de inmunología clínica,
cubre aspectos básicos y técnicos de todas las situaciones clínicas en las que se recurre al diagnóstico inmunológico.
Sánchez-Pérez M (ed.). Introducción a la inmunología humana,
1ª ed. Editorial Síntesis. Madrid, 1997.
Compilación de capítulos de varios autores; el nivel es excelente
y tiene la ventaja de estar escrito originalmente en castellano.
Sell S. Immunology, Immunopathology and Immunity, 6th ed.
ASM Press. Washington, 2001.
Tratado amplio, actualizado, que reúne, como indica el título,
aspectos fundamentales y aplicados (inmunidad de los procesos
infecciosos y enfermedades de base inmunológica).
6. Enlaces web
 www.inmunologia.org/main.htm
 www.efis.org
 www.med.sc.edu:85
 www.roitt.com
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