PLANTEAMIENTO DEL ESTUDIO 1.1 Planteamiento del Problema

Respuesta Inicial al Tratamiento con Hormona de Crecimiento en un
Grupo de Once Pacientes con Síndrome de Turner. Ticona Bedía, Jesús
Carlos.
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CAPITULO I:
PLANTEAMIENTO DEL ESTUDIO
1.1 Planteamiento del Problema
1.1.1 Descripción del problema
El síndrome de Turner (ST) es la anormalidad cromosómica más frecuente en el
sexo femenino, afecta a 1 de cada 2,500 mujeres nacidas vivas. Es resultado de la
ausencia total o parcial de un cromosoma X o de la presencia de una anormalidad
estructural del mismo. Las características clínicas más relevantes en las épocas de la
niñez y adolescencia son la talla baja y la falla ovárica. Sin embargo, hay evidencia
creciente que las mujeres adultas con ST son también susceptibles a una variedad de
problemas,
que
incluyen
osteoporosis,
hipotiroidismo,
enfermedad
renal
y
gastrointestinal, riesgo creciente de enfermedad cardiaca isquémica y disección aórtica
que reducen su expectativa de vida.
No ha sido sino hasta hace relativamente poco tiempo que las niñas y mujeres
con ST empiezan a tener acceso a un cuidado de salud integral, por eso su calidad de
vida se veía reducida. Actualmente el consenso internacional es que todas las niñas,
adolescentes y mujeres adultas con ST deben ser seguidas por un equipo médico
multidisciplinario para mejorar su calidad y de vida, incrementar la expectativa de la
misma y reducir la morbilidad acompañante.
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En países desarrollados las niñas con ST reciben un “cuidado médico intensivo”,
dentro de él, la talla baja ha merecido atención especial, siendo tratada en forma
específica con la administración de hormona de crecimiento (GH), con el objetivo de
mejorar la talla final, con buenos resultados.
La experiencia en el campo clínico nos ha mostrado que en nuestro medio la
situación más frustrante y motivo de principal preocupación en los padres de niñas con
ST es la talla baja, constituyéndose en la causa esencial de búsqueda de ayuda
profesional. Por otro lado en nuestro país el tratamiento de las niñas con ST con GH no
es una práctica generalizada; dentro de los motivos que podemos mencionar están los
económicos (alto costo de la rhGH), el restarle importancia a la baja estatura por parte
del personal médico, falta de convencimiento del efecto beneficioso de la rhGH,
ausencia de experiencias nacionales, etc., todo lo cual podría estar jugando un rol en
evitar un potencial beneficio a estas pacientes.
1.1.2 Antecedentes del Problema
Desde las descripciones iniciales del ST por Ullrich ( 34) en 1930 y Turner (5)
en 1938, se destacaron ciertas características fenotípicas como la talla baja y el
infantilismo sexual y otras como el cúbito valgo, cuello alado y linfedema congénito.
Las observaciones ulteriores permitieron definir que el retardo del crecimiento y
la estatura corta constituyen características constantes en este grupo de niñas, las que
despertaron el interés y preocupación constante en el personal de salud que les tocó
atenderlas; en este sentido y considerando a estas pacientes como un grupo particular, se
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elaboraron y publicaron a partir de 1983 cartillas de crecimiento específicas para su
utilización ( 9,10,11,24); en estas podemos ver entre otras cosas que la talla final
promedio alcanzada se encuentra alrededor de 143 a 147 cm (11,18,19), muy por debajo
del tercer percentil ( ± 2 DS ) de la talla para la edad de la población normal (Tanner,
NCHS).
Los esfuerzos de la comunidad científica internacional empeñados en brindar
una mejor calidad de vida y con el enorme apoyo del avance tecnológico, prestaron
atención a este problema. Desde 1985 la tecnología de la biología molecular ha hecho
posible la obtención potencialmente ilimitada de hormona de crecimiento humana
sintética pura (35), con esta disponibilidad incrementada de GH, se propuso su uso en
niños con talla baja y sin déficit secretorio, como en las niñas motivo de nuestro estudio.
La evidencia clínica demuestra que el uso de rhGH en niñas con ST acelera la
velocidad de crecimiento ( 36,37,38), así mismo demuestra que la talla final mejora, en
relación con la talla predicha (36).
En el estado actual de los conocimientos la FDA, Academia Americana de
Pediatría y otros organismos equivalentes del continente europeo (35) recomiendan el
uso de rhGH en niñas con ST con el objetivo de mejorar su talla final; lo que en realidad
ha desatado una verdadera polémica, especialmente en los países en vías de desarrollo,
puesto que si bien estas niñas podrían beneficiarse de una terapia tan costosa como es el
uso de rhGH, contrasta con la existencia de grandes sectores de la población que
carecen aún de los cuidados básicos de salud.
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1.1.3 Fundamentos
1.1.3.1 Marco Teórico
Se entiende por ST la combinación de un cuadro fenotípico característico con la
ausencia completa o parcial de un cromosoma X en todas o en algunas de las líneas
celulares, en caso de que exista mosaicismo (25,26).
El ST es relativamente frecuente, pues afecta alrededor de 1/2000-2.500 de los
recién nacidos fenotípicamente mujeres (1,2,3,4,26). Se ha llegado a estimar que afecta
aproximadamente al 3% de todas las mujeres concebidas, sin embargo, solamente uno
de cada cien embriones con un cariotipo 45, XO llega a término, representando cerca
del 15% de todos los fetos abortados (6).
Las alteraciones del cariotipo en el ST son variables e incluyen (27,33):
A.
Ausencia completa de un cromosoma X (50-60%).
La pérdida de un
cromosoma X puede producirse por un proceso de no disyunción durante la
meiosis de la gametogénesis o en las primeras divisiones mitóticas del
cigoto.
B.
Alteraciones estructurales de un cromosoma X (20%). Pueden ser de distinto
tipo:
a.
Deleciones mayores: pérdidas totales o parciales de los brazos cortos
o largos del cromosoma X (46,XXp -, 46,XXq-).
b.
Isocromosomas: Resultan de la división transversal , en lugar de la
longitudinal (normal) del cromosoma X, el cromosoma X resultante
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puede carecer de brazos largos y tener duplicados los cortos
(46,X,i(Xp)), o bien carecer de brazos cortos y tener duplicados los
largos (46,X,i(Xq))
c.
Cromosoma X en anillo: Los extremos distales de los brazos se unen
y ello conlleva la pérdida de material genético de la parte distal de los
brazos del cromosoma X (46,X,r(X)).
d.
Deleciones menores : pérdidas submicroscópicas de material genético
del cromosoma X.
C.
Mosaicismos (20%): Presencia de dos o más líneas celulares derivadas del
mismo cigoto, y al menos en una de ellas existen alteraciones numéricas o
estructurales
de
46,XX/45,Xi(Xp)).
un
gonosoma
X
(por
ejemplo:
46,XX/45,X
ó
Los mosaicismos se deben a alteraciones en la
disyunción en las primeras divisiones mitóticas del cigoto. El mosaicismo
puede estar generalizado o limitarse a determinados tejidos, lo que puede ser
fuente de error si para el diagnóstico se toma biopsia de un tejido no
afectado.
Si en una línea celular se encuentra el cromosoma Y, se
incrementa el riesgo de desarrollar tumores gonadales, por lo que la
búsqueda de este cromosoma, que puede encontrarse sólo en forma parcial,
tiene gran interés a efectos terapéuticos.
La patogenia es discutida y posiblemente variada. Los estudios que relacionan el
cariotipo con el fenotipo (28,29), han permitido ver que el cuadro clásico del ST se ve
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más frecuentemente asociado al cariotipo 46,XO. Por otro lado se han identificado y
propuesto regiones y genes críticos en el cromosoma X cuya ausencia o variación
correlaciona con características fenotípicas. De este modo la talla corta y anomalías
esqueléticas se relacionan con genes localizados en la región pseudoautosomica del
brazo corto del cromosoma X, SHOX ( short stature homeobox-contanining gene) y
ZFX (zinc finger); en la falla ovárica también se mencionan genes candidatos
localizados en la región distal del brazo corto del cromosoma X, como el ZFX, DFFRX
( Drosophila fat facets related X); así mismo para la mayor predisposición de desarrollar
gonadoblastoma se menciona al gen TSPY ( testis-specific protein Y encoded) dentro
del locus GBY ( Gonadoblastoma locus on the Y chromosome) del cromosoma X (33).
Las manifestaciones clínicas del ST son muy variadas, van desde el fenotipo más
severo con talla baja, disgenesia gonadal, linfedema y rasgos dismórficos
característicos, a mujeres con sólo una moderada reducción de la talla final, o falla
ovárica prematura (Tabla 2). La talla baja es un hallazgo casi invariable en mujeres
con ST, está presente en todas con monosomía X y en más del 96% de las Turner
mosaico o aquéllas con anormal estructura del cromosoma X. La talla adulta final está
entre 143 y 147 en mujeres caucásicas con ST no tratadas (11,18,19). La causa de la
falla del crecimiento en el ST no es del todo conocida, se piensa que sea debida a un
defecto óseo primario. Los genes responsables del crecimiento, como expresamos
anteriormente, se ha definido que están ubicados en la región pseudoautosomica de Xp.
No hay evidencia que una deficiencia de GH sea una causa de talla baja en el ST,
aunque una insensibilidad parcial a GH puede ser un factor causal (41,42,43).
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Tabla 1.
Citogenética de 196 mujeres adultas con ST atendidas en los hospitales de
Middlese y Oxford Radcliffe, Reino Unido, y su correlacion con el cariotipo (33)
Cariotipo
No.
%
45,X
95
48
Fenotipo
Fenotipo más severo. Alta incidencia de anormalidades estructurales cardíacas y
renales.
46,Xi(Xq)
36
18
Anomalías estructurales infrecuentes. Riesgo incrementado de autoinmunidad, parti cularmente tiroiditis, sordera.
45,X/46,XX
21
11
Fenotipo menos severo. Incremento de la talla promedio. Pubertad espontánea y
menstruaciones hasta en 40%.
46,Xr(X)
19
10
Menstruación espontánea en 33%. Anormalidades congénitas infrecuentes. Disfun -
45,X/46,XY
11
6
Riesgo incrementado de gonadoblastoma.
45,X/46,Xidic(Y)
2
1
Riesgo incrementado de gonadoblastoma.
46,XXp -
3
1.5
Fenotipo similar a la monosomía 45,X .
46,XXq-
6
3
Fenotipo variable.
Otros
3
1.5
ción cognitiva en aquéllos con un cromosoma en anillo pequeño.
(33)Elsheikh M, et al. Turner’s Syndrome in Adulthood. Endocrine Reviews, February 2002, 23(1):121
El diagnóstico se sospecha sobre datos clínicos y se confirma mediante estudios
citogenéticas (26,27,30); comúnmente el cariotipo se realiza en linfocitos de sangre
periférica, siendo diagnóstico en la mayoría de casos; en raras situaciones este cariotipo
es normal en mujeres con ST mosaico, sin embargo si la clínica nos sugiere ST es
necesario realizar el cariotipo en otras células nucleadas como en fibroblastos de piel
(44). En la época neonatal son sugestivos de ST el linfedema de manos y pies, piel
abundante en el cuello y presencia de cardiopatía congénita; en la época prepuberal lo
son el retraso de crecimiento y el “fenotipo turneriano”; en la época puberal la falta de
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desarrollo de caracteres sexuales secundarios y ausencia de estirón estatural; finalmente
en la época postpuberal nos pueden orientar la presencia de infertilidad o amenorrea
Tabla 2. Características clínicas del ST
Características
Frecuencia (%)
Talla baja
98
Falla gonadal
95
Micrognatia
60
Cúbito valgo
47
Implantación baja del pelo en nuca
42
Cuello corto
40
Arco de paladar en cúpula
38
Cuarto metacarpiano corto
37
Nevos múltiples
25
Cuello alado
25
Linfedema de manos y pies
22
Displasia nasal
13
Escoliosis
11
Deformidad de Madelung
7
(33)Elsheikh M, et al. Turner’s Syndrome in Adulthood. Endocrine Reviews, February 2002, 23(1):122
secundaria ( en las pacientes con pubertad espontánea ). El diagnóstico puede retrasarse
hasta la edad adulta en cerca del 10% de casos; esto especialmente en este último grupo
referido.
El tratamiento actualmente recomendado durante la niñez para el retraso del
crecimiento, es la administración de dosis suprafisiológicas de rhGH tempranamente y
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el reemplazo estrogénico alrededor de la edad normal de inicio de la pubertad. Un
promedio de ganancia de 10 cm ( rango 3.9-24.8 cm) en la talla final puede obtenerse
por la implementación precoz del tratamiento promotor del crecimiento (45,46,47).
1.1.3.2.1 Marco Referencial
Percibimos que el diagnóstico de ST en nuestro medio suele ser tardío en un
proporción importante de casos, a pesar de lo definido de los estigmas físicos, el
diagnóstico se plantea muchos años después del nacimiento, en una niña que consulta
por talla baja. Por otro lado y en forma similar a lo que se refiere en la literatura, la
distribución de la edad en que se hace el diagnóstico es bimodal, con un pico en la edad
neonatal y otro pico en la época puberal. Se refiere que aproximadamente en el 15% de
las pacientes el diagnóstico se hace durante el período neonatal (27), pasada esta época
la causa que motiva un estudio diagnóstico es frecuentemente el retraso progresivo del
crecimiento, lo que resalta la importancia de efectuar estudios citogenéticos sistemáticos
en toda niña con talla baja de etiología desconocida.
Hecho el diagnóstico de ST, le toca al médico tratante enfrentar una situación
delicada y cargada de gran responsabilidad, al comunicarlo a los padres Debe
informarse objetivamente las características de la enfermedad, sin dramatizar se
expondrán los principales problemas que pueden surgir y la forma de ir resolviéndolos.
Debe, además, dejarse bien en claro que la mayoría de los casos el tratamiento es
sintomático atendiendo los problemas reales y potenciales que en cada momento
presenta la paciente (26,27,33). Debe saberse asimismo, que en la mayoría de los casos
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el enfoque terapéutico de las pacientes con ST es multidisciplinario, atendiendo en
primer lugar aquellos problemas que comprometan la vida y posteriormente aquellos
que afecten la calidad de vida.
1.1.4 Formulación del Problema
Como ya lo comentamos el retraso del crecimiento es la principal manifestación
en niñas con ST en la niñez, época prepuberal y pospuberal ; esta situación se debe entre
otras posibles causas a un defecto óseo primario y a una insensibilidad parcial o total a
la GH, de tal forma que lo que existe no es un
déficit de GH.
La experiencia
internacional acumulada en el campo clínico deja claramente establecido que el
tratamiento con esta hormona aumenta la velocidad de crecimiento y el pronóstico de
talla final, especialmente en situaciones de inicio precoz del tratamiento y a dosis
mayores que las recomendadas para los casos de déficits.
En nuestro medio aún carecemos de lineamientos claros respecto al manejo de
las pacientes con ST, de tal forma que en el manejo del retraso del crecimiento en estas
niñas no está generalizado el uso de rhGH, debido entre otras cosas a la falta de
experiencia clínica y fundamentalmente a razones de orden económico; por lo tanto las
experiencias aisladas de tratamiento con rhGH en niñas con ST se verán siempre
sometidas a el cuestionamiento de si la inversión hecha justifica los resultados, debido a
la carencia de reportes nacionales; de igual forma interesa conocer qué factores influyen
de manera positiva o negativa en la respuesta al tratamiento con rhGH en este grupo de
niñas.
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1.2 Hipótesis
El uso de hormona de crecimiento en niñas con ST acelera su velocidad de
crecimiento en forma significativa, con probable mejoría de la talla final.
1.3 Objetivos de la Investigación
1.3.1 Objetivo General
Evaluar la eficacia y seguridad de la hormona de crecimiento humana de origen
ADN recombinante (rhGH) durante un periodo de dos años en un grupo de pacientes
con ST.
1.3.2 Objetivos Específicos
-
Conocer las características antropométricas ( velocidad de crecimiento,
peso, talla ) basales y hasta un período de dos años de tratamiento con
rhGH.
-
Determinar la variación de la talla adulta final proyectada ( TAFP ) en
respuesta al tratamiento con rhGH.
-
Determinar la la ganancia estimada en la talla final ( GETF ) en respuesta
al tratamiento con rhGH.
-
Conocer la variación de la desviación estándar de la talla ( DE ) durante
el tratamiento con rhGH..
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-
Determinar la influencia de la edad de inicio de tratamiento en la
respuesta obtenida.
-
Determinar la influencia de la talla diana en la respuesta al tratamiento.
-
Identificar las alteraciones en los ejes gonadal, tiroideo y somatotrofo
basales y durante el tratamiento, según el caso.
-
Identificar las posibles alteraciones en la glucemia, lípidos y función
hepática debidas al tratamiento con rhGH.
-
Describir la presentación de otros efectos colaterales durante el
tratamiento con rhGH.
1.4 Evaluación del Problema
1.4.1 Viabilidad y Factibilidad del estudio
Con el impulso que se adquiere en el campo de la Endocrinología Infantil desde
hace aproximadamente dos años y medio en el centro hospitalario objeto de nuestro
estudio, se inicia el interés por el estudio y tratamiento de patologías que anteriormente
no lo “ameritaban” por la falta de datos referenciales, que sin embargo a medida que
pasa el tiempo se han ido obteniendo.
Es de esta forma, que todavía con las
características de pioneros en nuestro medio, se inició el manejo de patologías que
requieren
fármacos
de
elevado
costo;
de
acuerdo
con
las
indicaciones
internacionalmente aceptadas, impulsamos la inclusión cada vez mayor de niñas con ST
par ser tratadas con rhGH, contando con la subvención del costo del tratamiento por la
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institución, lo que en principio requirió y aún requiere se superen barreras de orden
especialmente económico, cultural y médico. Es en este contexto que logramos acceder
a la posibilidad de ofrecer dicho tratamiento, (aunque en forma todavía limitada) y así
mismo a la gran oportunidad de ganar experiencia en este campo, la evaluación de los
resultados nos aportará datos útiles para futuras decisiones tanto en el campo clínico
como de política hospitalaria e institucional.
1.4.2 Utilidad de los resultados
El estudio de la eficacia de la rhGH en niñas con ST en nuestro medio, permitirá
determinar algunos factores y variables que deberán ser tomados en cuenta en el
momento de definir qué grupo de niñas con esta cromosomopatía se beneficiarán
preferentemente del tratamiento. Por otro lado hasta donde conocemos, este es uno de
los primeros estudios nacionales que pretende reportar una experiencia de este tipo.
1.5 Justificación e Importancia del Problema
1.5.1 Justificación legal
A nivel local, por la ratificación de la inclusión de la rhGH en el “Petitorio
Farmacológico” de EsSalud” por resolución de Gerencia General N°610-GGEsSALUD-2000.
Aprobación del tratamiento por el Comité Farmacológico y
aprobación del estudio por la Oficina de Capacitación e Investigación del hospital.
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A nivel internacional la aprobación para el uso de rhGH en niñas con ST por
organismos como la FDA, Academia Americana de Pediatría y otros organismos.
1.5.2 Justificación Teórico-Científico
Si bien el déficit de GH no es una característica en las niñas con ST, el tratamiento con
rhGH es una práctica aceptada por la utilidad probada en acelerar la velocidad de
crecimiento y mejorar el pronóstico de talla final.
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