nociones básicas de toxicología aplicadas a las

NOCIONES BÁSICAS DE TOXICOLOGÍA APLICADAS A LAS
EMERGENCIAS QUÍMICAS
Por Susana García
1. ¿Qué es la Toxicología?, ¿Por qué hay que conocer nociones básicas de
toxicología?
En la atención de las distintas fases de las emergencias químicas que involucran
materiales peligrosos tóxicos, será necesario que los actores que deben responder se
informen sobre las propiedades físico-químicas y toxicológicas de dichas sustancias a fin
de:
-
elegir adecuadamente los equipos de protección personal que utilizarán y los
instrumentos de medición que podrán ser útiles,
identificar la mejor forma de recolectar una muestra para enviar al laboratorio,
evaluar los riesgos de contaminación secundaria que pueden derivarse,
reconocer los efectos que se pueden esperar en la salud de las personas expuestas y
en el medio ambiente,
disponer los medicamentos que se necesitarán como antídotos,
evaluar la conveniencia de realizar determinado tipo de descontaminación o
tratamiento inicial, etc.
2. ¿Cuáles son las fuentes primarias de información disponible?
Para ello, podrán disponer en primer término de:
-
la información proveniente de las hojas de datos de seguridad (MSDS) del producto
involucrado o
las etiquetas
los pictogramas de identificación,
los números que indican códigos de riesgo,
Allí podrán hallar el nombre de los principios activos, las impurezas, los aditivos
estabilizadores, otros excipientes, indicaciones de advertencia (palabras ubicadas bajo el
pictograma), leyendas de peligrosidad (antes “frases R”), leyendas de precaución o
seguridad (antes “frases S”), datos de toxicidad animal, humana y ambiental, primeros
auxilios, disponibilidad de antídotos, teléfonos de Centros de Información y Asesoramiento
Toxicológico o Centros de Información Química donde consultar.
La información sobre los peligros del producto químico que debe figurar en los rotulados y
MSDS ha sido armonizada recientemente por la Organización de las Naciones Unidas, a
través de un nuevo sistema que se ha denominado "Globally Harmonized System of
Classification and Labelling of Chemicals (GHS)", y que en español responde a las siglas
SGA (Sistema globalmente armonizado de clasificación y etiquetado de productos
químicos). Este sistema establece una clasificación de peligrosidad basada en una
definición de los distintos efectos adversos, tanto para sustancias químicas como para
mezclas (preparados), y una propuesta para el formato y contenido del etiquetado así
como de las MSDS para usuarios profesionales.
1
El SGA fue impulsado teniendo en cuenta que los productos químicos se producen y
utilizan globalmente, y era necesario establecer un sistema armonizado a nivel
internacional que permitiese abordar la clasificación de peligrosidad de los Productos
Químicos (PQs) y sistemas armonizados de información o comunicación de riesgos para
los usuarios de estos productos. Si bien la adopción del SGA tiene carácter de estándar
internacional voluntario, ya hay numerosos países trabajando en la adaptación al derecho
nacional, por lo cual nos ha parecido importante tomarlo como guía y veremos las
nociones básicas de toxicología que permitan la interpretación adecuada de la
información que estos recursos generan para ser aplicados a la respuesta en situaciones
de emergencias químicas.
3. Clases y categorías de peligrosidad para la salud humana en el SGA
1.
2.
3.
4.
Toxicidad Aguda. Categorías:1, 2, 3, 4 y 5
Irritación/Corrosión dérmica. Categorías: 1A, 1B, 1C, 2 y 3.
Irritación ojos/lesiones oculares graves. Categorías:1 y 2
Peligrosidad por ingestión y penetración en vías respiratorias (“aspiración”).
Categoría 1
5. Sensibilización dérmica o respiratoria.
6. Toxicidad específica de órganos diana para exposición única Categorías:1, 2 y 3
7. Toxicidad específica de órganos diana para exposiciones repetidas. Categorías:1, 2 y
3
8. Mutagenicidad de células germinales. Categorías:1A, 1B y 2
9. Carcinogenicidad. Categorías:1A, 1B y 2
10. Toxicidad reproductiva y para el desarrollo. Categorías: 1A, 1B y 2 y efectos sobre los
lactantes
Toxicocinética
Se llama toxicocinética a la expresión, generalmente en términos matemáticos, de los
procesos que experimenta una sustancia tóxica en su tránsito por el cuerpo, también
denominado con la sigla ADME (por Absorción – Distribución – Metabolismo o
biotransformación y Excreción).
Considera la velocidad de los procesos y las variaciones de las concentraciones de las
sustancias originales y de sus metabolitos en los compartimientos. El término
farmacocinética, tenido como sinónimo se refiere a los productos de interés
medicamentoso; con los que existen diferencias por la orientación y finalidad de los
estudios y las distintas dosis y características de las sustancias que se consideran.
Los conocimientos toxicocinéticos son de interés a los fines de evaluar el riesgo de
exposición a las sustancias químicas y adoptar decisiones sobre los procedimientos
diagnósticos y la terapéutica a implementar.
La eliminación de una sustancia química del organismo es el resultado global de los
procesos de biotransformación y de excreción. La excreción puede ocurrir por vía urinaria,
fecal, respiratoria, biliar, por el sudor y por la leche materna. En estos procesos de
eliminación van a influir también las propiedades físicas y químicas de la sustancia. Por
ejemplo una sustancia de bajo peso molecular hidrosoluble tendrá mas posibilidades de
ser eliminada por la orina que una liposoluble que tendrá que ser biotransformada
previamente para solubilizarse en agua. Una sustancia más liposoluble tendrá más
2
posibilidades de atravesar la barrera hematoencefálica y producir efectos en el sistema
nervioso central, o atravesar la placenta y producir efectos en el feto.
Exposición. Absorción. Vías de ingreso
Se denomina exposición a la situación en la cual una sustancia puede incidir, por
cualquier vía, sobre una población, organismo, órgano, tejido o célula diana. La
exposición puede ser aguda (exposición de corta duración) o crónica (exposición continua
o repetida a largo plazo) y se expresa cuantitativamente como concentración, cantidad o
intensidad del agente en cuestión especificando la vía potencial de ingreso al organismo,
sea esta inhalatoria (respiratoria), por aspiración (entrada de un líquido o sólido en la
tráquea directamente por vía oral o nasal, o indirectamente por regurgitación), digestiva,
cutánea (dérmica), ocular, nasal, etc. Las vías parenterales (intradérmica, subcutánea,
intramuscular, intravenosa) no son significativas en las emergencias químicas, a menos
que haya lesiones penetrantes producidas por materiales contaminados (p. ej. elementos
punzantes o cortantes resultantes de una explosión). Otras vías de exposición son
solamente utilizadas en ensayos con animales de experimentación (p. ej. intratecal,
intraperitoneal). Las distintas vías de exposición pueden ser simultáneas y no
excluyentes.
La exposición a una sustancia o producto químico no necesariamente implica que el
mismo penetre los tejidos o ingrese al torrente sanguíneo. Este proceso se denomina
absorción. Hay sustancias que producen daño al organismo por contacto local con los
tejidos (ver toxicidad local, corrosión, irritación) y basta una exposición sin absorción para
que el daño ocurra.
La absorción de una sustancia por una determinada vía de exposición estará
condicionada por las propiedades y el estado físico de la misma (por ej. densidad y
presión de vapor, tamaño aerodinámico de la partícula)1, sus propiedades químicas (por
ej. liposolubilidad, pH, pK) y características del organismo receptor (por ej. irritación o
lesiones de piel o mucosas, ingesta previa de alimentos).
Como se ve, la posibilidad de que una sustancia o mezcla afecte los sistemas biológicos
se ve influenciada, entre otros factores, por las propiedades fisicoquímicas de esa
sustancia o mezcla o por sus componentes y el modo en que éstos están biológicamente
disponibles. Ciertos metales o polímeros pueden estar compuestos son sustancias
altamente tóxicas pero no ser biodisponibles en la forma física que se encuentran.
1
Si una sustancia o mezcla a 50 °C posee una presión de vapor (absoluta) superior a 300 kPa (3 bar) es un
gas.
Se denomina polvo a las partículas de una sustancia o de una mezcla en suspensión en un gas (en el aire por
lo general). Se forma generalmente por un proceso mecánico. El tamaño de las partículas oscila entre 1 a 100
μm.
Una niebla son gotas líquidas de una sustancia o de una mezcla en suspensión en un gas (en el aire por lo
general). Se forman generalmente por condensación de vapores supersaturados o por el fraccionamiento
físico de líquidos. El tamaño de las partículas oscila entre 1 a 100 μm.
Vapor es la forma gaseosa de una sustancia o de una mezcla liberada a partir de su estado líquido o sólido.
El tamaño aerodinámico de una partícula respirable es < 5 μm. Las partículas de tamaño mayor serán
retenidas en las vías aéreas y no llegarán al alvéolo.
3
La expresión dosis hace referencia a la cantidad de sustancia administrada o absorbida
por un individuo en proporción a su peso o volumen corporal. Generalmente se expresa
en mg/kg de peso corporal.
Dado que todas las sustancias y productos químicos son potencialmente tóxicos, y que lo
que determina su toxicidad es la dosis/concentración y la duración de la exposición, tiene
que haber una dosis/concentración razonable, establecida para un tiempo de exposición,
por encima de la cual se observe un efecto tóxico, y que pueda utilizarse para establecer
categorías de peligro para las sustancias. A estas dosis/concentraciones se las denomina
valores indicativos.
Resultan de interés los conceptos de:
-
-
-
-
-
-
“dosis sin efecto” (NOEL o NOEC: por sus siglas en inglés, nivel o concentración sin
efecto observado (“No Observed Effect Concentration or Level”), también llamada
“dosis sin efecto adverso” (NOAEL o NOAEC).
DOSIS LETAL 50 (DL50), por ingestión o absorción cutánea. Es la cantidad de un
producto químico administrada en una sola dosis que provoca la muerte del 50% (la
mitad) de un grupo de animales que han sido expuestos en los ensayos a esas
cantidades. La especie animal preferida para evaluar la toxicidad aguda por ingestión
e inhalación es la rata, mientras que para la toxicidad aguda por vía cutánea se
recurre tanto a la rata como al conejo.
CONCENTRACIÓN LETAL 50 (CL50) por inhalación. Es la concentración de un
producto químico en el aire que provoque la muerte del 50% (la mitad) de un grupo de
animales sometidos a ensayo. Los valores sobre toxicidad por inhalación se basan en
ensayos de 4 horas con animales de experimentación.
IDLH: Es el valor máximo, o inmediatamente peligroso para la vida, al que una
persona puede exponerse durante 30 minutos y escapar sin sufrir efectos nocivos
irreparables para su salud.
TLV-TWA (concentración media ponderada en el tiempo): Es la concentración
ambiental media establecida como límite para una jornada normal de trabajo de 8
horas y una semana laboral de 40 horas, al que pueden estar expuestos casi todos los
trabajadores repetidamente día tras día, sin manifestar efectos adversos (ACGIH).
TLV-C (valor techo): Concentración ambiental en el lugar de trabajo que no debe ser
excedida aunque sea por un instante (ACGIH).
TLV-STEL: Es la concentración ambiental media en el lugar de trabajo establecida
como límite para períodos de tiempo de 15 minutos. No podrá repetirse más de 4
veces al día con intervalos de 60 minutos como mínimo (ACGIH).
Toxicidad. Peligro. Riesgo
La toxicidad es la capacidad para producir daño a un organismo vivo y tiene relación con:
-
El grado de toxicidad o peligrosidad de la sustancia o producto, que dependerá de sus
propiedades intrínsecas, es decir de su capacidad para interferir en procesos
biológicos normales, el tipo y severidad del daño que produce y el tiempo necesario
para producirlo. El peligro se basa principalmente en un examen de los estudios
científicos disponibles. De acuerdo al grado de toxicidad se pueden establecer
categorías de peligro, por ejemplo, existen cinco categorías de peligro en la toxicidad
aguda por vía oral. Esas categorías permiten comparar la gravedad de los peligros
dentro de una misma clase.
4
-
Las condiciones de exposición, que guardan relación con la cantidad o dosis de
sustancia administrada o absorbida, la vía de administración y su distribución en el
tiempo (dosis única o repetidas), la naturaleza del organismo afectado y otras
condiciones intervinientes. El concepto de riesgo o la probabilidad de efectos nocivos,
se introduce cuando se considera la exposición en conjunción con los datos sobre los
posibles peligros.
PELIGRO
x
EXPOSICIÓN = RIESGO
De este modo, si se reduce al mínimo el peligro o la exposición se minimiza el riesgo o la
probabilidad de un efecto nocivo.
En las emergencias químicas, la precocidad de la descontaminación es una herramienta
para la minimización del riesgo a través de una reducción de la exposición.
Toxicodinamia
Se conoce como toxicodinamia al proceso de interacción de una sustancia tóxica con los
lugares diana, el modo de acción a nivel tisular, el mecanismo de acción a nivel celular y
las consecuencias bioquímicas y fisiopatológicas que conducen a los efectos tóxicos.
Veamos dos ejemplos:
1. El proceso de hepatotoxicidad de una sustancia se puede conocer a nivel de órgano
(movilización de enzimas hepáticas), a nivel tisular (necrosis centrolobulillar del
hígado) o a nivel celular (daño del ADN con formación de aductos).
2. Los plaguicidas organofosforados actúan inhibiendo la acción de la enzima ACHe
(acetilcolinesterasa), responsable de la degradación de la acetilcolina (ACH),
neurotransmisor de las sinapsis colinérgicas del sistema autónomo parasimpático, en
los ganglios del sistema autónomo simpático, en la placa neuromuscular y en el
sistema nervioso central. Son inhibidas todas las isoenzimas: la acetilcolinesterasa
eritrocitaria, la butirilcolinesterasa sérica y las acetilcolinesterasas tisulares. La unión
del agente y la enzima es irreversible y produce el envejecimiento de esta, a menos
que se suministre el tratamiento con reactivadores de acetilcolina (p.ej. pralidoxima)
antes de que se produzca el envejecimiento. La acetilcolinestasa bloqueada no
degrada la acetilcolina, que de esta manera se acumula en las sinapsis alterando, por
ejemplo, el funcionamiento de la placa neuromuscular, causando la contracción
incoordinada de las fibras musculares, con el consecuente agotamiento y rápida fatiga
muscular. Estos efectos son dependientes de la dosis, y así una dosis baja del agente
afectará solamente a un grupo de músculos y causará efectos locales suaves y una
dosis alta producirá parálisis de los músculos respiratorios. El cuadro clínico refleja el
exceso de ACH en el espacio sináptico resultante de la inhibición de la ACHe. Los
síntomas colinérgicos dominan el cuadro que se manifiesta por náuseas, vómitos y
diarrea y una gran cantidad de síntomas secundarios producidos por la excesiva
secreción glandular (sudoración, salivación, lagrimeo, rinorrea, broncorrea) que alteran
la función respiratoria. También pueden aparecer miosis, visión borrosa, disnea y
broncoespasmo. La insuficiencia respiratoria y las convulsiones son las principales
causas de muerte.
Toxicidad de mezclas
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Se llama mezcla al compuesto formado por dos o más sustancias que no reaccionan
entre ellas. Resulta de interés el concepto de “componente relevante” (en una mezcla)
que es aquel componente que está presente en concentraciones ≥ 1% (p/p, para sólidos,
líquidos, polvos, nieblas y vapores y v/v para gases), o aquel componente que aunque
esté presente en una concentración < 1% es, sin embargo, relevante para clasificar la
mezcla como irritante/corrosiva (ácidos y bases fuertes, sales inorgánicas, aldehídos,
fenoles y tensioactivos) o tóxica.
Durante una emergencia química, hay que considerar el riesgo de las mezclas que se
formen en un derrame, así como los productos de combustión, propios de un incendio,
cuya peligrosidad muchas veces se desconoce.
3.1. Toxicidad aguda
La toxicidad aguda de una sustancia química se refiere a los efectos adversos que se
manifiestan tras la administración por vía oral o cutánea de una sola dosis de dicha
sustancia, de dosis múltiples administradas a lo largo de 24 horas, o como consecuencia
de una exposición por inhalación durante 4 horas.
Como ya se mencionó, los valores de toxicidad aguda de un agente químico o físico
(radiación) se expresan en dosis administradas (DL50), o concentraciones en el aire (CL50),
calculadas estadísticamente, que se espera que produzcan la muerte del 50% de los
organismos de una población de animales de experimentación, bajo un conjunto de
condiciones definidas.
Clasificación de sustancias o productos según la toxicidad aguda
Los productos químicos se clasifican en cinco categorías de toxicidad basadas en la
toxicidad aguda por ingestión, absorción cutánea o inhalación, resultantes de los ensayos
con animales de experimentación, siendo mas tóxicas las de la categoría 1 y menos
tóxicas las de la categoría 5. Cuando estos datos no se encuentran disponibles, se utilizan
estimaciones de la toxicidad aguda (ETA), a partir de la información existente.
Las categorías se establecen con arreglo a los criterios numéricos expresados en valores
umbral tal como se muestra en la tabla siguiente.
Tabla Nro. 1: Categorías de peligro de toxicidad aguda y estimaciones de la
toxicidad aguda (ETA) que definen las categorías respectivas
Vía de exposición
Categoría
1
<5
Categoría
2
5 - 50
Categoría
3
50 - 300
Categoría
4
300 - 2000
< 50
50 - 200
200 - 1000
< 100
100 - 500
500 - 2500
Vapores (mg/l)
< 0,5
0,5 - 2,0
Polvos y nieblas
< 0,05
0,05 - 0,5
(mg/l)
ppmV: partes por millón de volumen
2,0 - 10,0
0,5 - 1,0
1000 2000
2500 20000
10,0 - 20,0
1,0 - 5,0
Oral (mg/kg de peso
corporal)
Cutánea (mg/kg de
peso corporal)
Gases (ppmV)
Categoría
5
2000 5000
2000 5000
> 20000
> 20,0
> 5,0
6
Esta clasificación se aplica para las Recomendaciones de las Naciones Unidas relativas al
transporte de mercancías peligrosas, Reglamentación Modelo, que engloban únicamente
las categorías de mayor peligro de la clase de toxicidad aguda (DL50 por vía oral < 300
mg/kg).
La Categoría 5 se refiere a los productos químicos que presentan un peligro relativamente
bajo de toxicidad aguda, pero que en determinadas circunstancias puedan suponer un
peligro para poblaciones vulnerables.
Para la clasificación de peligrosidad de plaguicidas, que se aplicará a las
recomendaciones de rotulado, la OMS utiliza los criterios de la siguiente tabla:
Tabla Nro. 2: Clasificación de ingredientes pesticidas activos
Clase
Color de banda en etiquetado
Ia
Ib
II
III
Extremadamente
peligroso
Altamente
peligroso
Moderadamente
peligroso
Ligeramente
peligroso
ROJO
DL50 para ratas (mg/kg peso corporal)
Oral
Cutánea
Sólidos Líquidos
Sólidos
Líquidos
≤5
≤ 20
≤ 10
≤ 40
ROJO
5 – 5’
20 – 200
10 – 100
40 – 400
AMARILLO
50 –
500
> 500
200 – 2000
100 – 1000
400 – 4000
> 2000
> 1000
> 4000
AZUL
Toxicidad local y sistémica
La toxicidad local es la capacidad de una sustancia o producto químico de producir un
daño en el sitio de contacto con el organismo. Este se manifiesta generalmente como
corrosividad o irritación de piel y de mucosas (por ejemplo, ocular).
La toxicidad sistémica es la propiedad de una sustancia de producir un efecto de carácter
generalizado o que ocurre en distinto lugar de aquel por el que el agente penetró en el
cuerpo. Requiere la absorción y distribución del tóxico por el cuerpo. Estos efectos
pueden ser generalizados o específicos de un órgano principal (órgano diana) o sistema
(hepatotóxicos, neurotóxicos, nefrotóxicos, inmunotóxicos, reprotóxicos, carcinógenos,
etc.).
3.2. Irritación y corrosión dérmica
La corrosión cutánea implica la formación de una lesión irreversible de la piel, tal como
necrosis visible a través de la epidermis hasta la dermis, como consecuencia de la
aplicación de una sustancia de ensayo durante un período de hasta 4 horas. Las
reacciones corrosivas se caracterizan por úlceras, sangrado, escaras sangrantes y, tras
un período de observación de 14 días, por decoloración debida al blanqueo de la piel,
zonas completas de alopecía y cicatrices. Cuando la lesión es reversible se habla de
irritación cutánea. La reversibilidad de las lesiones cutáneas es un elemento a considerar
para evaluar las respuestas de irritación. Una sustancia debería considerarse irritante
7
cuando persista una inflamación al final del período de observación en dos o más
animales y aparezcan alopecía (zona limitada), hiperqueratosis, hiperplasia y escamación.
3.3. Irritación ocular y lesión ocular grave
La lesión ocular grave es la lesión de los tejidos oculares o la degradación severa de la
vista, como consecuencia de la aplicación de una sustancia de ensayo en la superficie
anterior del ojo, y que no son totalmente reversibles en los 21 días siguientes a la
aplicación. Cuando las lesiones son totalmente reversibles se habla de irritación ocular.
La evaluación de la corrosividad puede basarse en la información sobre experiencias en
seres humanos y animales, los datos (in vitro) existentes o los valores de pH. Para
sustancias o soluciones con pH extremos como ácidos con pH ≤ 2 y bases (álcalis) con
pH ≥ 11,5, los valores de pH indican efectos cutáneos u oculares apreciables. Las
sustancias sólidas (polvos) pueden volverse corrosivas o irritantes cuando se humedecen
o en contacto con piel húmeda o con las mucosas.
Se reconoce también que ciertas sustancias presentan “corrosividad para las vías
respiratorias”, que se define como la destrucción de los tejidos de las vías respiratorias
tras un único y limitado período de exposición, análogo a la corrosión cutánea.
Se clasifican hasta tres subcategorías dentro de la categoría de corrosivos y dos en la
categoría de efectos oculares.
3.4. Peligro por aspiración (ingestión y penetración en vías respiratorias)
Por aspiración se entiende la entrada de un producto químico líquido o sólido
directamente por la boca o la nariz, o indirectamente por regurgitación, en la tráquea o en
las vías respiratorias inferiores.
La toxicidad por aspiración puede entrañar graves efectos agudos tales como neumonía
química, lesiones pulmonares más o menos importantes e incluso la muerte después de
la aspiración.
La aspiración comienza con la inspiración y dura todo el tiempo durante la cual el
producto de que se trata se ubica en la conjunción de las vías respiratorias superiores y
del tubo digestivo en la región laringofaríngea. La aspiración de una sustancia o mezcla
puede producirse por regurgitación después de la ingestión. Esto puede estar mencionado
en la etiqueta o en la FDS, en particular cuando, en casos de ingestión, se indique que no
se provoque el vómito.
El estudio de la documentación médica sobre la aspiración de sustancias químicas
muestra que ciertos hidrocarburos (destilados del petróleo) y ciertos hidrocarburos
clorados presentan un peligro de aspiración para el ser humano. El peligro por aspiración
de alcoholes primarios y cetonas, sólo se ha manifestado en los estudios realizados con
animales.
En función de todo lo expuesto existen dos categorías de peligro por aspiración para las
sustancias y productos químicos.
Aerosoles y nieblas
8
Los productos aplicados en forma de aerosoles y nieblas se distribuyen generalmente en
recipientes a presión tales como los atomizadores o vaporizadores que funcionan
apretando o aflojando un mando. La clave para clasificar esos productos está en
determinar si se forma una masa líquida que pueda ser aspirada en la boca del recipiente.
Si las gotas de las nieblas o del aerosol que salen del recipiente a presión son pequeñas,
no debería formarse una masa líquida. En cambio, si un recipiente a presión dispensa un
producto en forma de chorro, puede formarse una masa líquida que puede ser aspirada.
Por no tenerla, las nieblas producidas por los vaporizadores que funcionan apretando o
aflojando un mando están formadas por grandes gotas, con la posibilidad, por tanto, de
que se forme una masa líquida y exista aspiración. Cuando el dispositivo de bombeo del
recipiente puede desmontarse y existe la posibilidad de que se pueda ingerir su
contenido, se considerará que tiene peligro de aspiración.
3.5. Sensibilización
Si bien la sensibilización, puede tener manifestaciones respiratorias o cutáneas, similares
a las que producen las sustancias corrosivas / irritantes, se trata de un fenómeno de
toxicidad sistémica y no local, ya que involucra la respuesta inmunológica.
La sensibilización tiene dos fases: la primera es la fase de inducción de una memoria
inmunológica especializada en una persona cuando ésta se halla expuesta a un alérgeno.
La segunda es la fase de activación, es decir, la producción de una reacción alérgica por
medio de una célula o un anticuerpo a raíz de la exposición de una persona sensibilizada
a un alérgeno. Pueden realizarse pruebas de predicción de sensibilización cutánea,
después de un proceso en que haya habido una fase de inducción, a través de pruebas
epicutáneas que inducen una fase de activación normalizada.
Se define como sensibilizante respiratorio a una sustancia cuya inhalación induce
hipersensibilidad de las vías respiratorias. En los seres humanos la hipersensibilidad
respiratoria se manifiesta comúnmente como asma, pero también hay otras reacciones de
hipersensibilidad tales como rinitis, conjuntivitis y alveolitos. El síntoma tiene el carácter
clínico de una reacción alérgica, aunque no es necesario demostrar la implicación de
mecanismos inmunológicos.
Existen factores agravantes tanto en el hogar como en el lugar de trabajo, la aparición y la
progresión de la enfermedad, los antecedentes familiares, otros posibles problemas
alérgicos o respiratorios desde la infancia, y el historial de tabaquismo del paciente.
Los mecanismos por los que las sustancias inducen síntomas de asma no se conocen
bien. Con carácter preventivo, esas sustancias se consideran sensibilizadores
respiratorios. Sin embargo, si sobre la base de la evidencia, puede demostrarse que esas
sustancias inducen síntomas de asma por irritación, solamente en personas con
hiperreactividad bronquial, no deberían considerarse sensibilizadores respiratorios.
Se define como sensibilizante cutáneo o sensibilizante de contacto a una sustancia que
induce una respuesta alérgica por contacto con la piel, cumpliendo con ciertos criterios.
Los sensibilizantes respiratorios pueden provocar, además, urticarias inmunológicas de
contacto.
9
Considerando las dosis y el período de exposición necesarios para producir
sensibilización, las sustancias se pueden subcategorizar en: extremadamente
sensibilizantes, sensibilizantes fuertes o sensibilizantes moderados, pero aún no se han
validado ensayos para realizar esta subcategorización.
3.6. Toxicidad específica de órganos diana por exposición única
Se refiere a efectos sobre la salud que pueden provocar alteraciones funcionales, ya sean
reversibles o irreversibles, inmediatas o retardadas, no letales, específicas de órganos
diana, tras una exposición única.
Se trata de efectos tóxicos constantes e identificables en humanos o, en el caso de
animales de experimentación, cambios significativos toxicológicamente que afecten al
funcionamiento o a la morfología de un tejido u órgano, de manera reversible o
irreversible, o que provoquen graves alteraciones en la bioquímica o la hematología del
organismo, que esas alteraciones sean relevantes para la salud humana, y que puedan
producirse por cualquier vía que sea relevante en humanos, es decir, oral, cutánea o
inhalatoria, principalmente.
Cuando se puede identificar un órgano principal (órgano diana) o sistema, las sustancias
se clasifican en función del mismo, por ejemplo: hepatotóxicas, neurotóxicas, narcóticas,
irritantes de las vías respiratorias, etc.
Se pueden reconocer tres categorías de peligro para la toxicidad específica de órganos
diana tras una exposición única.
3.7. Toxicidad específica de órganos diana (exposiciones repetidas)
Se refiere a sustancias y mezclas que producen toxicidad no letal y específica de órganos
diana, tras una exposición repetida. Incluye efectos para la salud, constantes e
identificables, que pueden provocar alteraciones funcionales, ya sean reversibles o
irreversibles, inmediatas o retardadas.
La sustancia podrá identificarse como un tóxico general o, de acuerdo al principal órgano
o sistema (órgano diana) afectado, se clasificará como hepatotóxico, neurotóxico, etc.
Se pueden reconocer dos categorías de peligro para la toxicidad específica de órganos
diana tras exposiciones repetidas.
3.8. Mutagenicidad sobre las células germinales
Esta clase de peligro se refiere fundamentalmente a los productos químicos capaces de
inducir mutaciones en las células germinales humanas transmisibles a los descendientes.
Se conoce como mutación al cambio permanente en la cantidad o en la estructura del
material genético de una célula. .
Se llama mutágeno al agente que aumenta la frecuencia de mutación en los tejidos
celulares, en los organismos o en ambos.
Genotóxico es todo agente o proceso que altera la estructura, el contenido de la
información o la segregación del ADN, incluídos aquellos que originan daños en el ADN,
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bien por interferir en los procesos normales de replicación, o por alterar ésta de forma no
fisiológica. Los resultados de los ensayos de genotoxicidad se suelen tomar como
indicadores de efectos mutagénicos.
Cada vez está más aceptado que el proceso de tumorigénesis inducido por productos
químicos en el ser humano y en animales entraña cambios genéticos en proto-oncogenes
y/o en genes supresores de tumores de células somáticas.
Para ello existen ensayos de mutagenicidad/genotoxicidad in vitro y los realizados con las
células germinales y/o somáticas de mamíferos in vivo. Se pueden clasificar los productos
químicos en diferentes categorías de peligro en función de su capacidad intrínseca de
inducir mutaciones en las células germinales y provocar efectos hereditarios.
3.9. Carcinogenicidad
Se conoce como carcinógena o cancerígena a una sustancia química o mezcla de
sustancias químicas que induce cáncer o aumenta su incidencia.
Las sustancias que inducen tumores benignos y malignos en animales de
experimentación, en estudios bien realizados, se consideran también supuestamente
carcinógenas, a menos que existan pruebas convincentes de que el mecanismo de
formación de tumores no sea relevante para el hombre.
La peligrosidad potencial relativa de una sustancia depende de su potencia intrínseca y
varía mucho de unas sustancias a otras. Los carcinógenos se clasifican en dos
categorías, en función de la fuerza convincente de los datos epidemiológicos en humanos
que permiten establecer una relación causal entre la exposición a una sustancia y la
aparición de un cáncer, y/o estudios en animales, así como de otras consideraciones.
3.10.Toxicidad para la reproducción
Los efectos tóxicos para la reproducción incluyen:
a) los efectos adversos sobre la función sexual y la fertilidad de hombres y mujeres
adultos, que incluyen, fundamentalmente, las alteraciones del aparato reproductor
masculino y femenino y los efectos adversos sobre el comienzo de la pubertad, la
producción y el transporte de los gametos, el desarrollo normal del ciclo reproductor, el
comportamiento sexual, la fertilidad, el parto, resultados de la gestación, la
senescencia reproductora prematura, alteraciones del sistema endócrino conexo, o las
modificaciones de otras funciones que dependen de la integridad del aparato
reproductor.
b) los efectos adversos sobre el desarrollo de los descendientes, que, en su sentido mas
amplio incluye cualquier efecto que interfiera en el desarrollo normal del organismo,
antes o después del nacimiento, y sea una consecuencia de la exposición de los
padres antes de la concepción o de la exposición de los descendientes durante su
desarrollo prenatal o postnatal hasta el momento de la madurez sexual. Se refiere
fundamentalmente, a aquellos efectos adversos, inducidos durante el embarazo o que
resultan de la exposición de los padres, que pueden manifestarse en cualquier
momento de la vida del organismo. Las principales manifestaciones de la toxicidad
para el desarrollo incluyen: la muerte del organismo en desarrollo, las anomalías
estructurales, las alteraciones del crecimiento y las deficiencias funcionales.
11
4. Bibliografía
- Glosario de términos usados en toxicología. Recomendaciones de la IUPAC-1993.
Versión española. AET-1995
- Globally Harmonized System of Classification and Labelling of Chemicals (GHS),
- World Health Organization. The WHO recommended classification of pesticides by
hazard and guidelines to classification: 2004. Conrrigenda published on 12 April 2005
and 28 June 2006 incorporated
- IARC, Publicación científica Nro. 147
- IARC “Evaluation of the Strength of Evidence of Carcinogenic Risks to Humans”
- IPCS, Documento Nro. 225, “Principles for evaluating health risks to reproduction
associated with exposure to Chemicals”
- CDC. Preparación y respuesta para casos de emergencia.
http://www.bt.cdc.gov/chemical/es/
- WHO/IPCS. “Global assessment of the state-of-the-science of endocrine disruptors”.
Geneva. 2002.
http://www.who.int/ipcs/publications/new_issues/endocrine_disruptors/en/print.html
12
Examen de los estudios científicos disponibles
Para la identificación del peligro se toma en cuenta toda la información disponible sobre la
determinación de la toxicidad, incluidos los resultados de ensayos válidos in vitro, los
datos relevantes de experimentos con animales, sean positivos o negativos, y la
experiencia humana, tal como estudios epidemiológicos y clínicos fiables, así como
observaciones e informes bien documentados sobre casos concretos (por ejemplo, datos
en el lugar de trabajo o bases de datos sobre accidentes). Por lo general, no son
aceptables los ensayos con seres humanos únicamente con fines de identificación de
peligros y actualmente, debido a la preocupación ética por el bienestar de los animales, se
busca reducir el empleo de los mismos en los ensayos experimentales, y cuando ello no
es posible, al menos aliviar el estrés y el sufrimiento al que se ven sometidos.
Por lo general, los datos fiables y de buena calidad sobre seres humanos tienen
preferencia sobre cualquier otro tipo de datos. No obstante, incluso estudios
epidemiológicos bien diseñados y efectuados pueden adolecer de un número insuficiente
de individuos para detectar efectos relativamente raros y sin embargo significativos, o
para evaluar factores que induzcan a confusión.
Se consideran también resultados de estudios sobre el lugar de aplicación, el mecanismo
y el modo de acción y, cuando el efecto a evaluar lo justifica, se consideran estudios
subcrónicos, crónicos o especiales en animales. Los resultados positivos de estudios bien
hechos con animales no se ven necesariamente refutados por la falta de experimentos
positivos con seres humanos. La vía de exposición, la información sobre el mecanismo y
los estudios sobre el metabolismo son pertinentes para determinar la importancia de un
efecto en los seres humanos.
En ciertos casos el mecanismo o el modo de acción no resultan relevantes para los seres
humanos. Si es posible demostrar concluyentemente que el mecanismo o el modo de
acción claramente identificado no es relevante para el hombre, o si las diferencias
toxicocinéticas son tan pronunciadas que permiten asegurar que la propiedad tóxica no se
manifestará a nivel humano, entonces una sustancia no es clasificada para ese peligro
evaluado.
Cuando la información sobre la sustancia objeto de estudio es escasa se tiene en cuenta
la evaluación de las sustancias químicamente análogas (relación estructura-actividad –
SAR- o relación estructura-propiedad -SPR).
El peso atribuido a los datos disponibles está influido por factores tales como la calidad de
los estudios, la consistencia de los resultados, la naturaleza y gravedad de los efectos, el
grado de significación estadística de las diferencias entre grupos, el número de efectos
observados, la relevancia de la vía de administración para el hombre y la ausencia de
sesgos.
Los resultados tanto positivos como negativos se consideran en su conjunto para
determinar el peso de los datos. No obstante, los resultados positivos, estadística o
biológicamente significativos, procedentes de un único estudio realizado según los buenos
principios científicos justifican la clasificación. Esta información se actualiza
permanentemente, a través de la publicación de nuevos datos o de resultados de ensayos
sobre los posibles efectos adversos de carácter crónico para la salud.
13
Clasificación de sustancias según los efectos corrosivos / irritantes
Categoría 1
Corrosiva
para la piel
Categoría 2
Irritante
para la piel
Categoría 3
Irritante
moderado
para la piel
Subcategoría
Efectos corrosivos en ≥ 1 de 3 animales
corrosivas
Exposición
Observación
1A
≤ 3 min
≤1h
1B
> 3 min ≤ 1 h
≤ 14 días
1C
>1h≤4h
≤ 14 días
1) Eritemas / escaras o edemas severos en al menos 2 de 3 animales
sometidos a ensayo, después del levantamiento del parche.
2) Inflamación que persiste al final de período normal de observación de
14 días en al menos dos animales, alopecía (zona limitada),
hiperqueratosis, hiperplasia y escamación; o
Eritemas / escaras o para edemas moderados en al menos 2 de cada 3
animales.
14
Clasificación de sustancias según los efectos sobre los ojos
Categoría
1
Efectos
irreversibles
en los ojos
2
Efectos
reversibles
en los ojos
Efectos
a) al menos en un animal, efectos en la córnea, el iris o la conjuntiva
que no se espera reviertan ni sean totalmente reversibles en un
período de observación normal de 21 días; y/o
b) al menos en dos o tres animales, una respuesta positiva de
opacidad de la córnea y/o iritis con datos calculados como media
de los resultados obtenidos 24, 48 y 72 horas después de la
instilación de la sustancia de ensayo.
2A: Irritante para los ojos. Produce al menos en 2 de 3 animales una
respuesta positiva de:
a) opacidad de la córnea; y/o
b) irritación del iris (iritis); y/o
c) enrojecimiento de la conjuntiva; y/o
d) edema de la conjuntiva (quemosis)
con datos calculados como medio de los resultados obtenidos 24, 48 y
72 horas después de la instilación de la sustancia de ensayo, y una
respuesta totalmente reversible en un período de observación normal
de 21 días.
2B: Moderadamente irritante para los ojos: los efectos indicados son
totalmente reversibles durante el período de observación de 7 días.
15
Categorías de peligro para la toxicidad por aspiración
No se han normalizado los ensayos para determinar los peligros por aspiración en los
animales de experimentación.
Los criterios de clasificación se basan en la viscosidad cinemática. La fórmula siguiente
expresa la relación entre la viscosidad dinámica y la cinemática:
Viscosidad dinámica ( mPa · s )
--------------------------------------- = Viscosidad cinemática (mm2/s)
Densidad (g/cm3)
Categorías
Categoría 1: Productos
químicos de los que se sabe
que presentan peligro de
toxicidad por aspiración en el
ser humano o que deben
considerarse como si
indujeran peligro de toxicidad
por aspiración en el ser
humano
Categoría 2: Productos
químicos que son motivo de
preocupación por la
posibilidad de que puedan ser
tóxicos por aspiración para el
ser humano
Criterios
a) existen datos viables y de
calidad sobre el ser humano
b) es un hidrocarburo con
viscosidad cinemática
medida a 40° C ≤ 20,5 mm2/s
Ejemplos
Ciertos
hidrocarburos,
trementina y aceite
de pino
a) resultados de estudios
efectuados con animales
b) opinión de expertos
c) tensión superficial,
solubilidad en el agua, punto
de ebullición, volatilidad
d) viscosidad cinemática
medida a 40° C ≤ 14 mm2/s
Alcoholes
nprimarios con 3 a 13
átomos de carbono;
Alcohol isobutílico;
Cetonas con hasta
13
átomos
de
carbono
16
Sensibilizantes
Datos relevantes para definir un sensibilizante respiratorio:
a) la historia y los datos clínicos de ensayos apropiados de funcionamiento de los
pulmones en una exposición a la sustancia, confirmados por otros datos que
pueden comprender:
- un ensayo inmunológico in vivo (por ej. un ensayo de inyección dérmica);
- un ensayo inmunológico in vitro (por ej. mediciones de inmunoglobulina E);
- estudios que puedan indicar otras reacciones de hipersensibilidad
específica cuando no se han probado los mecanismos de acción
inmunológica, por ejemplo una irritación ligera recurrente o reacciones
inducidas por medicamentos;
- una estructura química relacionada con sustancias de las que se sabe que
provocan hipersensibilidad respiratoria;
b) Resultados positivos de ensayos de estimulación bronquial efectuados de
conformidad con las pautas aceptadas para determinar una reacción de
hipersensibilidad específica.
Datos relevantes para definir un sensibilizante de contacto:
a) datos positivos de ensayos sobre la epidermis, obtenidos normalmente en una o
varias clínicas dermatológicas;
b) estudios epidemiológicos que muestren dermatitis alérgica de contacto causada
por la sustancia.
c) datos positivos de estudios apropiados en animales;
d) datos positivos de estudios experimentales en seres humanos;
e) episodios bien documentados de dermatitis alérgica por contacto, normalmente
observados en más de una clínica dermatológica.
La evaluación de los estudios en humanos se debe hacer con suma cautela, ya que la
frecuencia de datos positivos refleja además de las propiedades intrínsecas de las
sustancias, factores tales como las circunstancias de la exposición, la
biodisponibilidad, la predisposición individual y las medidas preventivas adoptadas.
17
Categorías de peligro para la toxicidad específica de órganos diana tras una
exposición única
CATEGORÍA 1: Sustancias que producen toxicidad significativa en seres humanos o de
las que, en base a estudios en animales de experimentación, se puede
esperar que produzcan una toxicidad significativa en humanos tras una
exposición única. Se basará en:
a) datos fiables y de buena calidad obtenidos mediante el estudio de
casos en humanos o a partir de estudios epidemiológicos; o
b) estudios apropiados con animales de experimentación donde los
efectos tóxicos significativos y/o graves que pueden considerarse
relevantes para los humanos, se observaron a concentraciones de
exposición generalmente bajas.
CATEGORÍA 2: Sustancias de las que, en base a estudios en animales de
experimentación, se puede esperar que sean nocivas para la salud
humana tras una exposición única. Se basará en estudios apropiados
con animales de experimentación donde los efectos tóxicos
significativos y/o graves que pueden considerarse relevantes para los
humanos, se observaron a concentraciones de exposición
generalmente moderadas.
CATEGORÍA 3: Efectos transitorios en los órganos diana. Son efectos que provocan
alteraciones funcionales en humanos durante un corto período de
tiempo tras la exposición, y revierten en un plazo razonable sin dejar
secuelas estructurales o funcionales apreciables. Esta categoría sólo
comprende los efectos narcóticos y la irritación de las vías respiratorias.
Intervalos de valores indicativos para exposiciones únicas
Vía de exposición
Unidades
mg/kg de peso
Oral (ratas)
corporal
mg/kg de peso
Cutánea (ratas o
corporal
conejos)
ppm
Inhalación de un
gas (ratas)
mg/l
Inhalación de
vapor (ratas)
mg/l/4h
Inhalación de
polvo/niebla/humo
(ratas)
Intervalos de valores indicativos
Categoría 1
Categoría 2
Categoría 3
C ≤ 300
2000 ≥ C >
No se aplican
300
valores
indicativos
C ≤ 1000
2000 ≥ C >
1000
C ≤ 2500
5000 ≥ C >
2500
C ≤ 1,0
20 ≥ C > 10
C ≤ 1,0
5,0 ≥ C > 1,0
Se admite que los datos procedentes de experiencias o incidentes en humanos se limitan
generalmente a informes de consecuencias adversas para la salud, en los que, a menudo,
existen incertidumbres sobre las condiciones de exposición, por lo que dicha información
podría no proporcionar la precisión científica que se obtiene en los estudios bien hechos
con animales de experimentación. Algunos efectos tóxicos relevantes para los humanos
y/o los animales son:
18
a) la morbilidad resultante de una exposición única,
b) los cambios funcionales significativos que no puedan ser considerados como
transitorios, en el sistema respiratorio, en el sistema nervioso central o periférico, o en
otros órganos o sistemas, incluyendo los signos de depresión del sistema nervioso
central y los efectos sobre ciertos órganos de los sentidos (por ejemplo, la vista, oído y
el olfato);
c) todo cambio adverso constante y significativo en la bioquímica clínica, la hematología
o el análisis de orina;
d) las lesiones graves en los órganos observadas en la autopsia y/o detectadas o
confirmadas posteriormente en el examen microscópico;
e) la necrosis multifocal o difusa, y la fibrosis o formación de granulomas en órganos
vitales con capacidad regenerativa;
f) los cambios morfológicos que, aunque sean potencialmente reversibles, indican
claramente disfunciones marcadas de los órganos;
g) los signos que ponen de manifiesto una mortalidad celular apreciable (incluyendo la
degeneración celular y la disminución del número de células) en órganos vitales
incapaces de regenerarse.
Algunos efectos tóxicos NO relevantes para los humanos y/o los animales son:
a) las observaciones clínicas o pequeñas variaciones en el peso corporal, el consumo de
alimento o de agua, que pueden tener cierta importancia toxicológica pero que, por sí
mismos, no indican una toxicidad “significativa”;
b) las pequeñas alteraciones en la bioquímica clínica, la hematología o el análisis de
orina y/o efectos transitorios, cuando tales alteraciones o efectos tengan una
importancia toxicológica dudosa o mínima;
c) los cambios en el peso de los órganos, sin signos de disfunciones orgánicas;
d) las respuestas de adaptación que no se consideren toxicológicamente relevantes;
e) los mecanismos de toxicidad inducidos por la sustancia pero específicos de especie,
es decir, en los que se demuestre con una certeza razonable que no son relevantes
para la salud humana.
Los criterios para clasificar la irritación de las vías respiratorias como Categoría 3 son:
a) efectos irritantes sobre el sistema respiratorio (caracterizados por enrojecimiento local,
edema, prurito y/o dolor) que alteran su funcionamiento y van acompañados de
síntomas tales como tos, dolor, ahogo y dificultad respiratoria. Se entiende que esta
evaluación se basa principalmente en datos procedentes de humanos;
b) en los humanos, las observaciones subjetivas podrían verse apoyadas por mediciones
objetivas que muestren claramente una irritación de las vías respiratorias (por ejemplo,
reacciones electrofisiológicas, biomarcadores de inflamación en líquidos de lavado
nasal o broncoalveolar);
c) los síntomas observados en humanos deberían ser también representativos de los
que se podrían manifestar en la población expuesta, y no constituir una respuesta o
reacción idiosincrática aislada desencadenada sólo en personas con vías respiratorias
hipersensibles. Deberían excluirse los informes ambiguos que se refieran simplemente
a “irritación”, ya que este término se usa comúnmente para describir una amplia gama
de sensaciones que quedan afuera de este criterio de clasificación como olor, sabor
desagradable, picor y sequedad;
d) actualmente no existen ensayos validados en animales que estudien específicamente
la irritación de las vías respiratorias, aunque se puede obtener información útil de los
19
ensayos de toxicidad por inhalación tras una exposición única o repetida. Por ejemplo,
los estudios en animales pueden aportar datos útiles sobre signos clínicos de toxicidad
(disnea, rinitis, etc) e histopatología (por ejemplo, hiperemia, edema, inflamación
mínima, engrosamiento de la capa mucosa) reversibles y susceptibles de reflejar los
síntomas clínicos característicos descritos antes.
Los criterios para clasificar los efectos narcóticos de la Categoría 3 son:
a) depresión del sistema nervioso central que incluye efectos narcóticos en los humanos
tales como somnolencia, narcosis, disminución de la conciencia, pérdida de reflejos,
falta de coordinación y vértigo. Estos efectos también pueden manifestarse en forma
de cefaleas intensas o náuseas con merma de la capacidad mental, mareos,
irritabilidad, fatiga, problemas de memoria, déficit de la percepción y la coordinación,
tiempo de reacción, o somnolencia;
b) los efectos narcóticos observados en los estudios con animales pueden incluir letargo,
pérdida de reflejos combinados de coordinación, narcosis y ataxia. Cuando estos
efectos no sean transitorios, deberán considerarse para su clasificación en la
categoría 1 ó 2.
20
Categorías de peligro para la toxicidad específica de órganos diana tras
exposiciones repetidas
CATEGORÍA 1: Sustancias que producen toxicidad significativa en seres humanos o de
las que, en base a estudios en animales de experimentación, se puede
esperar que produzcan una toxicidad significativa en humanos tras
exposiciones repetidas. Se basará en:
a) datos fiables y de buena calidad obtenidos mediante el estudio de
casos en humanos o a partir de estudios epidemiológicos; o
b) estudios apropiados con animales de experimentación en los que
los efectos tóxicos significativos y/o graves que pueden
considerarse relevantes para los humanos, se observaron a
concentraciones de exposición generalmente bajas.
CATEGORÍA 2: Sustancias de las que, en base a estudios en animales de
experimentación, se puede esperar que sean nocivas para la salud
humana tras exposiciones repetidas. Se basará en estudios
apropiados con animales de experimentación donde los efectos tóxicos
significativos y/o graves que pueden considerarse relevantes para los
humanos, se observaron a concentraciones de exposición
generalmente moderadas.
Intervalos de valores indicativos para exposiciones repetidas
Vía de exposición
Oral (ratas)
Cutánea (ratas o
conejos)
Inhalación de un gas
(ratas)
Inhalación de vapor
(ratas)
Inhalación de
polvo/niebla/humo
(ratas)
Unidades
mg/kg de peso
corporal/día
mg/kg de peso
corporal/día
ppm/6h/día
Valores indicativos
(dosis / concentración)
Categoría 1
Categoría 2
≤ 10
10 – 100
≤ 20
20 – 200
≤ 50
50 – 250
mg/l/6h/día
≤ 0,2
0,2 – 1,0
mg/l/6h/día
≤ 0,02
0,02 – 0,2
La información requerida para evaluar la toxicidad específica de órganos diana tras
exposiciones repetidas puede obtenerse a partir de datos en humanos, por ejemplo, una
exposición en el hogar, en el lugar de trabajo o a través del medio ambiente, o de estudios
realizados en animales de experimentación. Los estudios estándar en ratas y ratones que
proporcionan esta información son estudios de 28 días, 90 días o de toda la vida (hasta 2
años) que incluyen análisis hematológicos, químico-clínicos y exámenes macroscópicos y
microscópicos detallados que permiten identificar los efectos tóxicos sobre los tejidos u
órganos diana. Asimismo pueden utilizarse datos de otros estudios de exposición a largo
plazo (carcinogenicidad, neurotoxicidad, toxicidad reproductiva) y en otras especies.
Son ejemplos de efectos tóxicos relevantes para los humanos y/o los animales:
21
a) la morbilidad o mortalidad después de exposiciones repetidas o a largo plazo. Las
exposiciones repetidas, incluso a dosis/concentraciones relativamente bajas, pueden
producir morbilidad o mortalidad por bioacumulación de la sustancia o de sus
metabolitos, o por superarse la capacidad de desintoxicación a causa de las
exposiciones repetidas;
b) los cambios funcionales significativos en el sistema nervioso central o periférico o en
otros órganos o sistemas, incluyendo los signos de depresión del sistema nervioso
central y los efectos sobre ciertos órganos de los sentidos (por ejemplo, la vista, el
oído y el olfato);
c) todo cambio adverso constante y significativo en la bioquímica, la hematología o el
análisis de orina;
d) las lesiones graves en los órganos observadas en la autopsia y/o detectadas o
confirmadas posteriormente en el examen microscópico;
e) la necrosis multifocal o difusa, y la fibrosis o formación de granulomas en órganos
vitales con capacidad regenerativa;
f) los cambios morfológicos que, aunque sean potencialmente reversibles, indican
claramente disfunciones marcadas de los órganos (por ejemplo, una grave alteración
de la acumulación de grasa en el hígado);
g) los signos que ponen de manifiesto una mortalidad celular apreciable (incluyendo la
degeneración celular y la disminución del número de células) en órganos vitales
incapaces de regenerarse.
Cuando se analizan resultados de estudios de dosis repetidas efectuados en animales de
experimentación se tendrá en cuenta que están diseñados para producir toxicidad a la
dosis más alta utilizada con el fin de optimizar el objetivo del ensayo, y así, la mayoría de
los estudios mostrarán algún efecto tóxico al menos a esas dosis máximas. Se trata, por
tanto, de decidir no sólo que efectos se han producido, sino también con que
dosis/concentración se produjeron y si son relevantes para los humanos.
Los valores indicativos propuestos se refieren fundamentalmente a los efectos
observados en un estudio estándar de toxicidad de 90 días en ratas. Pueden servir de
base para extrapolar valores indicativos equivalentes a estudios de toxicidad de mayor o
menor duración. Para realizar la extrapolación de la duración dosis/exposición se utiliza la
regla de Haber para inhalación, según la cual la dosis efectiva es directamente
proporcional a la concentración y la duración de la exposición. La evaluación debería
hacerse caso por caso; por ejemplo, en un estudio de 28 días los valores indicativos por
debajo de los cuales se observa un efecto, deberían multiplicarse por un factor de tres. La
clasificación en cada categoría se hará si los efectos tóxicos significativos observados en
animales de experimentación de un estudio de dosis repetidas de 90 días, se manifiestan
a dosis o concentraciones iguales o inferiores a los valores indicativos propuestos.
Es posible que el perfil específico de toxicidad de una sustancia se manifieste a una
dosis/concentración inferior al valor indicativo (por ejemplo C < 100 mg/kg pc/día por vía
oral) y, sin embargo se decida no clasificarla, al tener en cuenta la naturaleza del efecto,
por ejemplo una nefrotoxicidad observada sólo en ratas machos de una determinada cepa
conocida por su sensibilidad a dicho efecto.
22
Ensayos de mutagenicidad y genotoxicidad
Ensayos in vivo de mutaciones hereditarias en células germinales:
- ensayo de mutación letal dominante en roedores (OCDE 478);
- ensayo de traslocación hereditaria en ratones (OCDE 485);
- ensayo de mutación local específica en ratones;
Ensayos in vivo de mutaciones en células somáticas:
- ensayo de aberraciones cromosómicas en médula ósea de mamíferos (OCDE
475)
- ensayo de la mancha en ratones (OCDE 484)
- ensayo de micronúcleos de eritrocitos en mamíferos (OCDE 474).
Ensayos de mutagenicidad en células germinales son:
- ensayo de aberraciones cromosómicas en espermatogonios de mamíferos (OCDE
483)
- ensayo de micronúcleos en espermátidas
Ensayos de genotoxicidad en células germinales son:
- análisis de intercambio de cromátidas hermanas en espermatogonias
- ensayo de síntesis no programada de ADN en células testiculares
Ensayos de genotoxicidad en células somáticas son:
- ensayo in vivo de síntesis no programada del ADN (UDS) en hígados de mamífero
(OCDE 486)
- intercambio de cromátidas hermanas de médula ósea de mamífero (SCE)
Ensayos in vitro de mutagenicidad son:
- ensayo in vitro de aberraciones cromosómicas en mamífero (OCDE 473)
- ensayo in vitro de mutación genética en células de mamífero (OCDE 476)
- ensayo de retromutación en bacterias (OCDE 471)
23
Categorías de peligro para los mutágenos de células germinales
CATEGORÍA 1: Productos químicos de los que se sabe que inducen mutaciones
hereditarias en las células germinales de seres humanos o que se
consideran como si las indujeran
Categoría 1A: Productos químicos de los que se sabe que inducen mutaciones
hereditarias en las células germinales de seres humanos.
Datos positivos procedentes de estudios epidemiológicos en humanos
Categoría 1B: Productos químicos que se consideran como si indujeran mutaciones
hereditarias en las células germinales de los seres humanos.
a) resultado(s) positivo(s) de ensayos in vivo de mutaciones
hereditarias en células germinales de mamíferos; o
b) resultado(s) positivo(s) de ensayos in vivo de mutaciones en células
somáticas de mamíferos; junto con algún indicio que haga suponer
que la sustancia puede provocar mutaciones en células germinales.
o
c) resultados positivos de ensayos que muestran efectos mutagénicos
en células germinales de seres humanos, sin que esté demostrada
la transmisión a los descendientes; por ejemplo, un incremento de
la frecuencia de aneuploidía en los espermatozoides de los varones
expuestos.
CATEGORÍA 2: Productos químicos que son motivo de preocupación por la
posibilidad de que puedan inducir mutaciones hereditarias en las
células germinales de los seres humanos.
Resultados positivos de experimentos llevados a cabo con mamíferos
y/o en algunos casos de experimentos in vitro, obtenidos a partir de:
a) ensayos in vivo de mutaciones en células somáticas de mamíferos;
o
b) otros ensayos in vivo para efectos genotóxicos en células somáticas
de mamíferos siempre que estén corroborados por resultados
positivos de ensayos de mutagenicidad in vitro.
24
Categorías de peligro para los carcinógenos
CATEGORÍA 1: Carcinógenos o supuestamente carcinógenos para el hombre
CATEGORÍA 1A: Sustancias de las que se sabe que son carcinógenas para el
hombre, en base a la existencia de datos en humanos.
CATEGORÍA 1B: Sustancias de las que se supone que son carcinógenas para el
hombre, en base a la existencia de datos en estudios con
animales. Los datos son limitados para el hombre y los animales.
CATEGORÍA 2: Sustancias sospechosas de ser carcinógenas para el hombre. Los
datos son limitados para el hombre y los animales y no suficientemente
convincentes.
Se consideran datos suficientes los que demuestran la existencia de una relación causal
entre la exposición a una sustancia y la aparición de cáncer, o el aumento en la incidencia
de tumores.
Los datos limitados permiten establecer una asociación positiva entre exposición humana
y cáncer pero no una relación causal.
Factores que influyen en la probabilidad de que una sustancia posea un riesgo
carcinógeno para el hombre:
a)
b)
c)
d)
e)
el tipo de tumor y su incidencia de base;
los efectos sobre múltiples sitios;
la evolución de las lesiones hacia un carácter maligno;
la reducción de la latencia tumoral.
que la sustancia presente o no una estructura análoga a la de una o varias
sustancias(s) considerada(s) como carcinógena(s); o que forme metabolitos comunes
en cantidades significativas (por ejemplo los colorantes benzoicos);
f) las vías de exposición y la aparición de tumores locales en el lugar de administración;
g) las propiedades fisicoquímicas, toxicocinéticas y toxicodinámicas de las sustancias así
como la información pertinente sobre análogos químicos (relación estructuraactividad);
h) la comparación de la absorción, la distribución, el metabolismo y la excreción entre los
animales de experimentación y el hombre;
i) el modo de acción y su relevancia para el hombre (mutagenicidad, citotoxicidad con
estimulación de la proliferación, litogénesis, inmunosupresión). El informe del grupo de
trabajo WHO/IPCS sobre Harmonization of Risk Assessment for Carcinogenicity and
Mutagenicity (Germ cells) – A Scoping Meeting (1995, Carshalton, UK) puso de
manifiesto la existencia de una serie de controversias en la evaluación de los estudios
en animales de experimentación, por ejemplo, los tumores hepáticos en ratones, la
proliferación de los peroxisomas, las reacciones mediadas por receptores o las
sustancias que sólo son carcinógenas a dosis tóxicas y no muestran actividad
mutagénica. Normalmente se da por supuesto que el comportamiento toxicocinético
es similar en los animales y en el hombre, por lo menos desde un punto de vista
cualitativo. Por el contrario, puede ocurrir que ciertos tipos de tumores en los animales
estén asociados con factores toxicocinéticos o toxicodinámicos que son exclusivos de
la especie animal objeto de experimentación y no permitan hacer predicciones de
25
carcinogenicidad en los humanos. Muy pocos ejemplos de esta índole están
reconocidos internacionalmente. Sin embargo, uno de esos ejemplos es que no se
considera pertinente en el caso del hombre la aparición de tumores renales en el
macho de la rata asociada con la administración de compuestos que causan
nefropatía α2u-globulínica
Carcinogenicidad en humanos: los datos que demuestran la existencia de un efecto
carcinógeno, obtenidos a partir de estudios en humanos, pueden incluirse dentro de una
de las categorías siguientes:
a) Datos suficientes: los que permiten establecer una relación causal entre la exposición
al agente o a la mezcla o entre las circunstancias de esa exposición y el cáncer
humano. Se ha observado una relación positiva entre la exposición y el cáncer, en
estudios donde el azar, los sesgos y los factores de confusión pueden descartarse con
un grado de confianza razonable;
b) Datos limitados: cuando se ha observado una asociación positiva entre la exposición
al agente o a la mezcla o entre las circunstancias de esa exposición y el cáncer, que
podría interpretarse como causal pero donde el azar, los sesgos y los factores de
confusión no pueden descartarse con un grado de confianza razonable.
Carcinogenicidad en animales de experimentación: los datos que demuestran la
existencia de un efecto carcinógeno, obtenidos a partir de estudios en animales de
experimentación, pueden incluirse dentro de una de las categorías siguientes:
a) Datos suficientes: los que permiten establecer una relación causal entre la exposición
al agente o a la mezcla y el incremento de la incidencia de neoplasmas malignos o de
una combinación apropiada de neoplasmas benignos y malignos en (i) dos o mas
especies de animales, o (ii) en dos o mas estudios independientes llevados a cabo
con una misma especie en diferentes momentos, o en diferentes laboratorios o
siguiendo protocolos distintos;
b) Excepcionalmente, un único estudio con una especie podrá ser considerado suficiente
para establecer el efecto carcinógeno cuando los neoplasmas malignos aparecen en
un grado inusual con respecto a su incidencia, lugar, tipo de tumor o momento de
aparición;
c) Datos limitados: los datos sugieren la existencia de un efecto carcinógeno, pero se
consideran limitados para hacer una evaluación definitiva, porque (i) la información se
reduce a un solo experimento; o (ii) se plantean dudas sobre el diseño, la realización o
la interpretación del estudio; o (iii) el agente o la mezcla incrementan únicamente la
incidencia de neoplasmas benignos o de lesiones de potencial neoplásico dudoso, o
de determinados neoplasmas que pueden presentarse espontáneamente, con una
incidencia elevada, en ciertas cepas.
Los tipos de tumores poco habituales o los tumores que se presentan con reducción de la
latencia, pueden contribuir a reforzar el peso de los datos para determinar el potencial
carcinógeno de una sustancia, aun cuando los tumores no sean significativos desde el
punto de vista estadístico.
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Categorías de peligro para las sustancias tóxicas para la reproducción
Categoría 1: Sustancias de las que se sabe o se supone que son tóxicas para la
reproducción humana
Son sustancias que, se sabe, han producido efectos adversos sobre la
función sexual y la fertilidad o el desarrollo de los seres humanos o para las
que existen datos de estudios en animales que, apoyados quizás por otra
información suplementaria, hacen suponer de manera firme que la
sustancia es capaz de interferir en la reproducción humana, en ausencia de
otros efectos tóxicos o cuando el efecto adverso sobre la reproducción no
es una consecuencia secundaria e inespecífica de los otros efectos tóxicos.
Categoría 1A: Sustancias de las que se sabe que son tóxicas para la reproducción
humana. A partir de pruebas convincentes procedentes de estudios en
humanos.
Categoría 1B: Sustancias de las que se presume que son tóxicas para la
reproducción humana. A partir de estudios en animales.
Categoría 2: Sustancias de las que se sospecha que son tóxicas para la
reproducción humana. A partir de datos procedentes de estudios en
humanos o en animales
Efectos sobre o a través de la lactancia: de sustancias absorbidas por las mujeres cuya
interferencia en la lactancia a sido demostrada o aquellas que podrían estar presentes
(incluidos sus metabolitos) en la leche materna, en cantidades suficientes para amenazar
la salud de los lactantes, deberían clasificarse en una categoría que indicara el peligro
que representa para los bebés alimentados con la leche materna. Esta clasificación puede
hacerse sobre la base de:
a) estudios de absorción, metabolismo, distribución y excreción que indiquen la
probabilidad de que la sustancia esté presente en la leche materna, en niveles
potencialmente tóxicos; y/o
b) resultados de estudios en una o dos generaciones de animales que demuestren
inequívocamente la existencia de efectos adversos en los descendientes transmitidos
a través de la leche o de afectos adversos en la calidad de la misma; y/o
c) datos humanos que indiquen que existe un peligro para los bebés durante el período
de lactancia.
Si se dispone de información apropiada es importante hacer todo lo posible para
determinar si la toxicidad para el desarrollo es debida a un mecanismo específico
transmitido por la madre o a un mecanismo inespecífico y secundario, como un estrés
maternal o una perturbación de la homeostasis. No se clasificarán como sustancias
tóxicas para la reproducción si los efectos se producen aisladamente como consecuencia
secundaria e inespecífica de otros efectos tóxicos, o los efectos en el desarrollo de la
descendencia se debe a la influencia de la toxicidad materna. En base a observaciones
prácticas se piensa que la toxicidad materna puede, según sea su gravedad, influir en el
desarrollo a través de mecanismos secundarios inespecíficos y producir efectos tales
como una disminución del peso fetal, un retraso en la osificación y eventualmente, en
algunas cepas de ciertas especies, reabsorciones y algunas malformaciones. Sin
embargo el limitado número de estudios que han investigado la relación entre los efectos
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sobre el desarrollo y la toxicidad general para la madre no han conseguido demostrar una
relación constante y reproducible a través de las diferentes especies. Los efectos sobre el
desarrollo, incluso si suceden en presencia de toxicidad materna, se consideran signos de
toxicidad para el desarrollo, a menos que pueda demostrarse inequívocamente, siguiendo
el criterio del caso por caso, que estos efectos son una consecuencia secundaria de la
toxicidad materna. En cualquier caso, debería considerarse la clasificación cuando se
observan efectos tóxicos graves en los descendientes tales como malformaciones
estructurales, letalidad del embrión o el feto, o importantes deficiencias funcionales
postnatales. No debería considerarse si solo se observan pequeños cambios en el
desarrollo, tales como una pequeña reducción en el peso corporal de los fetos o de las
crías, o un retraso en la osificación, asociados a la toxicidad materna.
A continuación se indican algunas de las observaciones utilizadas para evaluar la
toxicidad materna. Los datos relativos a estos efectos, cuando se disponga de ellos,
deberán ser evaluados a la luz de la significación estadística o biológica y de la relación
dosis/respuesta.
a) Mortalidad materna: un incremento de la mortalidad de las madres tratadas respecto a
la de las madres control debería considerarse como un signo de toxicidad materna,
siempre que el incremento sea proporcional a la dosis y pueda atribuirse a la toxicidad
de la sustancia objeto de ensayo. Una mortalidad materna superior al 10% se
considera excesiva y los datos de toxicidad para el desarrollo, correspondientes a
esos niveles de dosis, no deberían, normalmente, ser evaluados.
b) Índice de apareamiento (Nro. de animales con tapón vaginal o trazas de esperma/Nro.
de animales apareados x 100).
c) Índice de fertilidad (Nro. de animales con implantaciones / Nro. de apareamientos x
100)
d) Duración de la gestación (si las hembras tienen la posibilidad de parir).
e) Peso corporal y cambios en el peso corporal: los cambios en el peso corporal materno
y/o el ajuste (corrección) del peso corporal materno deberían ser tenidos en cuenta a
la hora de evaluar la toxicidad materna, siempre que se disponga de esos datos. El
cálculo del cambio de peso corporal materno medio ajustado (corregido), que equivale
a la diferencia entre el peso corporal inicial y final, menos el peso del útero grávido (la
suma de los pesos de los fetos), podría indicar si el efecto es materno o intrauterino.
En los conejos, el aumento de peso corporal no se puede considerar un indicador útil
de la toxicidad materna debido a las fluctuaciones de peso que presentan de forma
natural a lo largo de la gestación.
f) Consumo de alimento y agua (si procede): la observación de una disminución
significativa en el consumo medio de alimento o de agua en las madres tratadas, con
respecto de las madres control, puede ser útil para evaluar la toxicidad materna, en
particular cuando la sustancia se administra en la dieta o en el agua de bebida. Los
cambios en el consumo de alimento o de agua deberían evaluarse conjuntamente con
los pesos corporales maternos para determinar si los efectos observados reflejan una
toxicidad materna o, simplemente, una inapetencia por la sustancia presente en el
alimento o en el agua.
g) Evaluaciones clínicas (signos clínicos, marcadores, hematología y estudios de química
clínica): para evaluar la toxicidad materna, puede ser útil observar si la incidencia de
signos clínicos de toxicidad (tipos, grado y duración) importante en las madres
tratadas se incrementa con respecto a la de las madres control. Entre los ejemplos de
signos clínicos inequívocos de toxicidad materna figuran: el coma, la postración, la
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hiperactividad, la pérdida de los reflejos de recuperación, la ataxia, o la dificultad para
respirar.
h) Datos post-mortem: mayor incidencia y/o gravedad de resultados de exámenes
patológicos macroscópicos o microscópicos o datos sobre el peso de los órganos,
tales como el peso absoluto o los pesos relativos al peso corporal o al peso del
cerebro.
Para clasificar la sustancia en la Categoría 1A, se debe contar con estudios en humanos,
epidemiológicos, bien hechos, que incluyan controles apropiados y una evaluación
sopesada que hay considerado todas las causas de sesgos y los factores de confusión.
En algunos estudios de toxicidad para la reproducción llevados a cabo en animales, los
únicos efectos observados podrían considerarse de bajo o mínimo significado toxicológico
y no conducir necesariamente a una clasificación. Estos incluyen, por ejemplo, pequeños
cambios en los parámetros relativos al esperma o en la incidencia de defectos
espontáneos en el feto, o en las proporciones de las variantes fetales comunes que son
observadas al examinar el esqueleto, o en el peso del feto, o pequeñas diferencias en las
evaluaciones del desarrollo postnatal.
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