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Servicio Cántabro de Salud
Hospital Universitario Marqués de Valdecilla
Servicio de Farmacología Clínica
Avda. de Valdecilla s/n, 39008 Santander
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BOLETÍN DE TERAPÉUTICA
Boletín 46: Septiembre 2009
SUMARIO
1. Sialorrea inducida por fármacos. A propósito de un caso
Vol. 6– N º 3
SIALORREA INDUCIDA POR FARMACOS
A PROPÓSITO DE UN CASO
Consulta:
Mujer de 51 años diagnosticada de esquizofrenia en la que, tras no responder a otros antipsicóticos,
se inicia tratamiento con clozapina. En la escalada de
dosis de 100 mg/día a 150mg/día, debuta con un cuadro de hipersalivación importante, que empeora por la
noche y que precipita cuadros de atragantamiento durante las comidas. Se consulta por la posible responsabilidad de la clozapina y por la actitud terapéutica a
tomar.
Causas gastrointestinales: el dolor (dolor dental,
heridas bucales, inyecciones de anestésicos locales) es la
causa principal de sialorrea, pero la inflamación también
puede tener su papel.
El exceso de producción de saliva se conoce
como sialorrea que es percibido por el paciente como un
flujo anormalmente excesivo de saliva o una acumulación de saliva en la boca [1-3].
Toxinas y fármacos: La ingestión y la inhalación
de irritantes puede causar sialorrea; entre los productos
químicos que pueden causar sialorrea se encuentran el
mercurio, el yodo, el bario, el amoniaco, la nicotina, etc.
La salivación es básicamente una función refleja. Los estímulos sensoriales en la boca incluyen la masticación, los movimientos mandibulares, la movilización
de un cuerpo extraño en la boca y los sabores ácido,
salado, dulce y agrio. La sensación de dolor o calor en
ciertas partes del cuerpo también pueden afectar el flujo
salivar así como algunos estados emocionales. El flujo
de saliva está además influenciado por la edad y la dieta
y puede verse alterado por ciertos fármacos [1-3].
Los mecanismos que están implicados en la sialorrea inducida por fármacos son complejos y no siempre bien entendidos. A continuación se revisan algunos
grupos farmacológicos que pueden producir sialorrea
como efecto secundario.
Causas neurológicas, entre ellas se incluyen la
neuralgia del trigémino, la esquizofrenia, la epilepsia,
algunas encefalopatías, tumores cerebrales y algunas
formas de Parkinson. Además es un síntoma típico de la
rabia.
II. SEDANTES: REFLEJO DE DEGLUCIÓN REDUCIDO
Benzodiazepinas
Las glándulas salivares están inervadas por los
sistemas simpático y parasimpático. La estimulación
simpática lleva a la formación de poca saliva y muy
viscosa, mientras que la estimulación parasimpática
genera abundante saliva y muy fluida [1-3].
I. CAUSAS Y MECANISMOS
La sialorrea y la acumulación de saliva se consideran generalmente debidas a un incremento en su producción o a una reducción en la frecuencia de “tragar”.
Las principales causas son bucales, gastrointestinales y
neurológicas y farmacológicas, por lo que la presencia
de sialorrea exige un diagnóstico diferencial [1-3].
A este grupo se han atribuido numerosos casos
de acúmulo de saliva con consecuencias serias[1-4].
Así por ejemplo, se han publicado al menos 6
casos de neumonía por sialorrea en niños epilépticos en
tratamiento con nitrazepam. Los niños de edades comprendidas entre los 12 meses y los 8 años con dosis de
nitrazepam de 0,54 a 2,4 mg/kg/día comenzaron con tos
y babeo, especialmente durante las comidas. Cada niño
tuvo de uno a tres episodios de neumonía por aspiración.
Los episodios tuvieron lugar nada más iniciar el tratamiento con nitrazepam o en relación con un aumento en
la dosis. En uno de los casos la sialorrea empeoró tras el
aumento de la dosis. La sialorrea mejoró tras la reduc-
ción de la dosis en un caso y tras la retirada en dos. En
un caso el fármaco no se retiró y la alteración persistió.
En dos casos la evolución fue desconocida [5,6]. En
España no suele utilizarse el nitrazepam como antiepiléptico, pero el clonazepam suele producir en niños hipersalivación e hipersecreción bronquial [7].
Otros psiconeurofármacos
Un incremento en la producción de saliva y
neumonías por aspiración también se han documentado
con fármacos con cierta acción sedante como los antiepilépticos (fosfenitoína, tiagabina, y zonisamida), y con
anestésicos como la ketamina. Con el litio se han descrito tanto casos de sialorrea como de boca seca [3].
III.
ANTIPSICOTICOS
Muchos antipsicóticos pueden producir alteraciones relacionadas con la producción de saliva, así algunos neurolépticos tienen efectos atropínicos que causan boca seca, mientras que otros causan sialorrea. El
mecanismo responsable de un incremento en el flujo
salivar parece debido a un bloqueo del receptor alfa2adrenérgico, y las alteraciones en la deglución parecen
obedecer a efectos sedantes y extrapiramidales [4].
Clozapina
Alrededor de un tercio de los pacientes en tratamiento con clozapina presentan sialorrea (rango descrito
10-80%). Habitualmente aparece en las fases iniciales
del tratamiento y es habitualmente más intensa por la
noche y, con frecuencia, es causa de incumplimiento
terapéutico [8-10].
El mecanismo de acción exacto es desconocido y
se considera que puede ser un efecto dosis dependiente
[8-10].
Un caso clínico publicado en 1996, recoge la
historia de una mujer de 50 años con diagnóstico de
esquizofrenia, tratada con dosis crecientes de clozapina
que desarrolló sialorrea con dosis de 150 mg/día. Se
sospechó una neumonía por aspiración cuando presentó
tos y fiebre. La retirada de la clozapina llevó a una mejoría del cuadro y la reintroducción gradual volvió a generar un cuadro de sialorrea con la dosis de 150 mg/día. La
retirada definitiva de la clozapina, consiguió la desaparición de la sialorrea en 24 horas [11].
La hipertrofia parotídea también se ha relacionado con la hipersalivación por clozapina. Así, un hombre
de 35 años con esquizofrenia tratada con clozapina a
dosis de 400 mg/día, desarrolló rápidamente una salivación excesiva que empeoró cuando se añadió clonazepam. Sus glándulas parótidas se habían distendido y su
saliva se había espesado. Al haber mejorado sus síntomas psicóticos eligió no reducir la dosis [12].
Si la reducción en la dosis (en pacientes concretos) no alivia los síntomas y no es posible utilizarotro
antipsicótico, se puede recurrir a a algunas medidas farmacológicas para reducir la hipersalivación.
Una revisión Cochrane reciente, revisa los efectos de distintas intervenciones farmacológicas, incluyendo la medicina tradicional china, para la sialorrea inducida por clozapina. Se incluyeron 15 ensayos clínicos
controlados y aleatorizados, de ellos 14 se realizaron en
hospitales chinos. La calidad del informe fue deficiente,
sin descripciones claras de cómo se realizó la asignación.
Los autores de la revisión consideraron que todos los resultados podían tener un considerable sesgo.
La medida de evaluación de eficacia más frecuente fue el
diámetro del parche húmedo en la almohada [8].
Los fármacos más frecuentemente evaluados
fueron los antimuscarínicos (astemizol, difenhidramina,
propantelina, doxepina). En la medida de resultado primaria elegida en la revisión: “mejoría no clínicamente
importante”, el astemizol y la difenhidramina fueron
más efectivos que el placebo. En los 2 ensayos con astemizol (n = 97) se observó un RR de 0,61 (IC95% de
0,47 a 0,81 y un NNT de 3 (IC95% de 2 a 5), pero las
dosis de astemizol utilizadas podían causar toxicidad. En
los 2 ensayos con difenhidramina (n = 131) se observó
un RR de 0,43 (IC95% de 0,31 a 0,58) y un NNT de 2
(IC95% de 1,5 a 2,5). Los datos sobre la propantelina
fueron heterogéneos, pero mostraron beneficios sobre el
placebo [8].
Otras intervenciones como el aceite de arroz, la
raíz de benjuí y el ñame chino, ofrecieron resultados
poco relevantes [8].
Los autores concluyeron que no hay datos suficientes para fundamentar con seguridad la práctica clínica. Las limitaciones de los estudios evaluados fueron
abundantes y su sesgo alto, por lo que animaron a realizar ensayos bien diseñados, ya que consideran que la
práctica actual fuera de ensayos controlados no está justificada [8].
La revisión de estudios abiertos, de pequeñas series de casos, y de casos aislados publicados, ofrecen
otras alternativas farmacológicas que se muestran en la
Tabla 1 [2]. Otras alternativas no-farmacológicas también se han intentado pero con poco éxito.
Risperidona
También se han publicado casos aislados de sialorrea con risperidona y con olanzapina [1-3].
IV.
COLINERGICOS: PRODUCCIÓN DE
ABUNDANTE SALIVA FLUIDA
Los fármacos con acción parasimpaticomimética
inducen la producción de saliva excesiva.
Inhibidores de la colinesterasa utilizados en el Alzheimer
Donepezilo, rivastigmina y galantamina, estimulan las glándulas salivares. Actúan de forma indirecta,
previniendo la destrucción de acetilcolina por la acetilcolinesterasa en la sinapsis.
Tabla 1.
En agosto de 2008, el sistema de farmacovigilancia británico había recibido 9 informes de hipersecrección salivar en pacientes tratados sólo con donepezilo [13].
Intervenciones farmacológicas para el control de la sialorrea inducida por fármacos. Modificada de [2]
Intervención
Antimuscarínicos
Amitriptilina oral
Descripción del informe
Dosis utilizada
Resultados cuando se utilizan en pacientes
con clozapina
Serie de casos (n=3)
75-100 mg/día
Caso aislado
Caso aislado
25 mg por la noche
1-2 gotas matutinas
Serie de casos (n=3)
1 gota nocturna
Benzatropina oral
Caso aislado
Caso aislado
2 gotas/12h
2 mg/día
Mejora
Biperideno oral
Glycipirronium oral
Estudio retrospectivo abierto
(n = 30, con 15 pacientes en
cada brazo)
Caso aislado
Caso aislado
Benzatropina 1mg/12h vs.
Terazosina 2 mg noche vs.
ambos juntos vs. no tto.
Dosis titulada hasta 6 mg/día
0,5 mg/12h aumentando hasta
2 mg/12h durante 10 días.
A las 12 semanas, la combinación 100% de
respuesta, frente 67% con benzatropina sola,
y 93% con terazosina sola.
Eliminación de la hipersalivación
Hipersalivación reducida significativamente.
Estreñimiento empeora a dosis altas.
Serie de casos (n=3)
Dosis titulada hasta 24mg/12h
Hyoscina en parches
Serie de casos (n=4)
No se recoge la dosis
Marcada reducción del flujo de saliva (2
casos), y resolución en 1 caso. Boca seca en
1 caso que se resolvió reduciendo la dosis.
Mejor, incluyendo pacientes sin éxito con
otros ttos.
Bromuro de ipratropio
spray nasal al 0,03%
Caso aislado
Parche de 1,5 mg/72 h
Estudio abierto (n=10), duran- Una inhalación en cada fosa
te 6 meses
por la noche.
Mejora persistente
7 pacientes mejoraron, 2 se retiraron (Mucosa nasal seca/sangrado en 1, ineficacia en 1)
Serie de casos (n=10). Pacien- 2 puffs sublinguales o cada
tes sin éxito con gotas de
12h
atropina
Reducción o solución
Uso más fácil que gotas de atropina.
Serie de casos(n=9)
7 pacientes mejoraron y 2 no. Efecto duró 28 horas.
Ensayo clínico aleatorizado
doble ciego y controlado con
placebo(n=20)
2 puffs sublinguales incrementando hasta 2/8h si necesario.
25 mg/día incrementando 25
mg/semanales hasta 100
mg/día durante 5 semanas.
Serie de casos (n=120)
25-100 mg/día
Mejora. Ligera diarrea observada.
Estudio abierto (n=29) de tres
días
50 mg/día
Incidencia reducida de hipersalivación. Los
niveles séricos de clozapina se elevaron en
tres pacientes y se redujeron en 1.
11 pacientes mejoraron. 3 pacientes no.
Puede alterar la función cognitiva.
Gotas oftálmicas de atropina al 1% sublinguales
Pirenzepina oral
Trihexifenidilo
Agonistas adrenérgicos
Clonidina oral/parche
Estudio abierto (n=14), duran- 5 mg/día incremento gradual
te 15 días
hasta 15 mg
Serie de casos (n=4)
Caso aislado
Caso aislado. Un mes de
Pirenzepina no mejor que placebo
Parche 100-200 micgr/semana 2 pacientes marcada mejoría
1 paciente desarrollo tolerancia
1 paciente no respondió
Serie de casos(n=12), 4 sema- 50 micgr/día oral, incrementando a 100 mgr después de 2
nas de tto.
semanas si ineficacia
Guanfacina oral
Lofexidina oral
Mejoría importante. Cuidado con
hipotensión.
Riesgo incrementado de convulsiones
Rápida mejoría pero no sostenida. Dosificación en gotas: riesgo de sobredosis accidental. Efectos secundarios anticolinérgicos y el
gusto amargo.
1 mg por la mañana
200 microgramos/12h
11 pacientes buena o mejora parcial. 1 paciente no respondió
Precauciones: hipotensión aditiva con clozapina. Puede causar depresión y exacerbar
psicosis. Posible tolerancia.
Mejora
Mejoría significativa. Evitar el uso a largo
tratamiento
Antagonistas adrenérgicos
Terazosina
Estudio abierto (n=60)
Miscelánea
Sulpiride
Quetiapina
Inyección de toxina botulínica A
plazo y la interrupción brusca.
Ver benzatropina
Hipotensión aditiva.
Estudio abierto (n=18), duran- 150-300 mg/día
te 21 días
Revisión retrospectiva de
Dosis de quetiapina al acoshistorias
tarse según requerimiento
clínico y reducción de la dosis
de clozapina en torno a un
25%
Caso aislado
150 unidades en cada parótida
La ficha técnica para la galantamina indica que
una producción excesiva de saliva puede ocurrir en caso
de sobredosis. que en los ensayos clínicos se informó de
un incremento de la secreción salival ocasional en los
pacientes tratados con este fármaco [14]. La ficha técnica de la rivastigmina recoge como efecto adverso frecuente la hipersecreción salivar en pacientes con demencia asociada a enfermedad de Parkinson [15].
Bibliografía
Los fármacos utilizados para la miastemia pueden producir efectos similares.
5.
V.
OTROS FÁRMACOS
1.
2.
3.
4.
6.
7.
Otros fármacos utilizados en una amplia variedad de indicaciones pueden producir sialorrea: así la
adrenalina estimula la secreción salival por su efecto
simpaticomimético; el irinotecan incrementa la producción de saliva por su efecto colinérgico; la albúmina, la
olsalazina y la apomorfina son otros inductores potenciales [1-3].
VI.
8.
9.
10.
CONCLUSIONES
11.
En general, en la práctica, cuando se presenta
sialorrea y exceso de salivación inducida por fármacos: el tratamiento consiste en la retirada del fármaco
o en la reducción de la dosis. Cuando el fármaco es
considerado imprescindible, debe informarse al paciente del riesgo de la acumulación de la saliva y de su
aspiración [1-3].
En el caso concreto de la clozapina, actualmente no hay fármacos en el mercado autorizados en la
indicación sialorrea-inducida por clozapina.
Si aparece la hipersalivación puede intentarse una
reducción en la dosis o un cambio de antipsicótico si es
posible. No se dispone de datos de eficacia comparada
para apoyar la elección de un tratamiento de la sialorrea sobre otro. Los riesgos potenciales frente a los
beneficios esperados de cada opción deben evaluarse
de forma individual [1-3,8].
12.
13.
14.
15.
Reducción de la hipersalivación en todos los
pacientes.
Quetiapina “beneficiosa en algunos pacientes”. La adición d eterazosina o benzatropina
resolviónla hipersalivación en todos los
pacientes.
Respuesta beneficiosa a las 2 semanas, respuesta aparente a las 12 semanas.
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