Precisio´n diagno´stica de la calprotectina fecal

Clinical Chemistry 58:6
989–998 (2012)
Point-of-Care Testing
Precisión diagnóstica de la calprotectina fecal y de la
prueba inmunoquı́mica de sangre oculta en el punto de
atención para el diagnóstico de enfermedad intestinal
orgánica en atención primaria:
estudio del costo-efectividad de una regla de decisión para
molestias abdominales en atención primaria (CEDAR)
Liselotte Kok,1* Sjoerd G. Elias,1 Ben J.M. Witteman,2 Jelle G. Goedhard,3 Jean W.M. Muris,4
Karel G.M. Moons,1 y Niek J. de Wit1
ANTECEDENTES: Las pruebas fecales con biomarcadores que hacen la diferencia entre la enfermedad
intestinal orgánica (OBD) y la que no lo es en la atención primaria a pacientes con molestias persistentes del
abdomen bajo pudieran reducir el número de remisiones innecesarias para endoscopı́a. Cuantificamos la
precisión de las pruebas en el punto de atención
(POC), la calprotectina fecal y la sangre oculta por
inmunoquı́mica (iFOBT) en pacientes de atención primaria en los que se sospecha OBD.
MÉTODOS: Realizamos pruebas de biomarcador en
muestras fecales de 386 pacientes con molestia en el
abdomen bajo que sugerı́an OBD. Los diagnósticos endoscópico e histológico sirvieron como referencia.
RESULTADOS: Se diagnosticó OBD en 99 pacientes
(prevalencia 25.9%); 19 con adenocarcinoma, 53 con
adenoma y 27 con enfermedad inflamatoria del intestino. La sensibilidad para OBD fue de 0.64 (95% CI
0.54 – 0.72) para calprotectina POC, 0.56 (0.46 – 0.66)
para iFOBT POC y 0.74 (0.65– 0.82) para calprotectina
ELISA; las especificidades fueron de 0.53 (0.48 a 0.59),
0.83 (0.78 a 0.87) y 0.47 (0.41 a 0.53), respectivamente.
Los valores negativos predictivos (NPV) fueron 0.81
(0.74 a 0.86), 0.85 (0.80 a 0.88) y 0.84 (0.78 a 0.89); los
valores positivos predictivos (PPV) variaron desde 0.32
(0.26 a 0.39) y 0.33 (0.27 a 0.39) (pruebas de calprotectina) hasta 0.53 (0.44 a 0.63) (iFOBT POC). La combi-
1
Centro Julius para Ciencias de la Salud y Atención Primaria, Centro Médico
Universitario de Utrecht, Utrecht, The Netherlands; 2 Departamento de Gastroenterologı́a, Hospital Gelderse Vallei, Ede, the Netherlands; 3 Departamento de
Gastroenterologı́a, Centro Médico Atrium, Heerlen, The Netherlands; 4 Departamento del Instituto de Investigación en Medicina General, Atención y Salud Pública
(CAPHRI), Universidad Maastricht, Maastricht, The Netherlands.
* Dirigir correspondencia para estos autores a: University Medical Center Utrecht, Julius
Center for Health Sciences and Primary Care, Stratenum 6.131, P.O. Box 85500, 3508
GA Utrecht, The Netherlands. Fax ⫹31-88-756-8099; e-mail [email protected].
nación de las dos pruebas POC mejoró la sensibilidad
[0.79 (0.69 a 0.86)] y NPV [0.87 (0.81– 0.91)] pero se
redujo la especificidad [0.49 (0.44 a 0.55)] y la PPV
[0.35 (0.29 a 0.42)]. Cuando los adenomas medı́an ⱕ1
cm fueron considerados no-OBD, los NPV para todas
las pruebas mejoraron al ⬎0.90 [pruebas POC combinadas, 0.97 (0.93 a 0.99)].
CONCLUSIONES: La precisión diagnóstica de las
pruebas solas o combinadas fue insuficiente cuando
todos los adenomas fueron considerados OBD. Cuando solo los de ⬎1 cm fueron considerados OBD,
todas las pruebas pudieron descartar la enfermedad en
cierta medida razonable, particularmente las pruebas
POC combinadas. Las pruebas fueron menos útiles
para determinar inclusión de OBD.
© 2012 American Association for Clinical Chemistry
El dolor abdominal, la hemorragia rectal o patrones
alterados de defecación son molestias de pacientes que
encuentran los médicos generales (MG).5 Muchas de
estas molestias no tienen antecedente orgánico y la
prevalencia de la enfermedad intestinal orgánica
(OBD) incluyendo enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) y cáncer colon rectal (CRC), en pacientes de
atención primaria es aproximadamente del 7% (1–3 ).
Es necesario que la distinción entre la OBD y la no-
Recibido para publicación: octubre 21 de 2011. Aceptado para publicación:
febrero 22 de 2012
Abreviaturas no estándar: MG, médico general; OBD, desordenes orgánicos de
intestino; IBD, enfermedad inflamatoria de intestino; CRC, cáncer colon-rectal;
iFOBT, prueba inmunoquı́mica de sangre oculta en heces; POC, punto de
atención; TFT, prueba triple de heces; PPV, valor positivo predictivo; NPV, valor
negativo predictivo; LR, razón de verosimilitud; dOR, cociente de probabilidad
de diagnóstico; AUC, área bajo la curva ROC; ICC, coeficiente de correlación
intraclase; STARD, Estándares para Informar la Precisión Diagnóstica.
5
989
OBD se realice oportunamente, y las pruebas de diagnóstico tienen por objetivo no dejar de detectar a los
pacientes con OBD, que requieren pruebas de diagnóstico subsecuentes y remisión para recibir atención secundaria. Consecuentemente, muchos pacientes son
remitidos para una endoscopı́a de atención secundaria
con el fin de descartar OBD. De estos pacientes derivados, solo del 22 al 37% tienen actualmente OBD (1,
4 –7 ).
La endoscopı́a es un procedimiento valioso para el
diagnóstico de OBD, pero es costoso y conlleva riesgos,
incluyendo hemorragia y perforación de intestino, es
importante la selección cuidadosa del paciente. Una
mejor discriminación por parte del MG entre la OBD y
la no OBD con base en la historia del paciente y el
examen fı́sico representa un gran desafı́o debido a la
superposición de sı́ntomas y signos (8 –10 ). Por lo
tanto se necesitan pruebas simples, no invasivas para
discriminar la OBD de la no OBD. Se ha investigado
sobre varias pruebas de sangre, como la velocidad de
sedimentación globular, proteı́na c reactiva, concentración de hemoglobina y conteo de leucocitos para
este propósito, pero no es probable que proporcionen
suficiente información adicional de diagnóstico (1,
11–13 ).
Las pruebas elegibles para satisfacer esta necesidad
son biomarcadores, tales como calprotectina fecal y
pruebas inmunoquı́micas de sangre oculta en materia
fecal (iFOBT). Hay actualmente disponibles varias calprotectinas e iFOBT, incluyendo varios métodos
ELISA y, más recientemente, pruebas en el punto de
atención (POC). Las pruebas POC pueden ser ventajosas en entornos clı́nicos como la atención primaria, si
es necesario un tiempo de respuesta rápido para mejorar la atención a pacientes y un pequeño número de
especı́menes para ser evaluados en algún tiempo dado.
La variabilidad entre usuarios puede ser sustancial, sin
embargo, son necesarios entrenamiento apropiado y
garantı́a de calidad (14 ).
La calprotectina fecal, un producto de la degradación de granulocitos de neutrófilos de la capa de la
mucosa del colon, aumenta cuando la inflamación del
colon está presente, y ha mostrado tener alta precisión
diagnóstica para discriminar la OBD de la no OBD en
la atención secundaria. Es estable en las heces hasta por
una semana a temperatura ambiente (15 ). Por otra
parte, las iFOBT detectan hemoglobina y sus productos
de degradación temprana, lo que puede indicar la presencia de pólipos o adenocarcinoma en el colon. Se ha
encontrado que la sensibilidad es mayor para los iFOB
que para los antiguos FOBT, basados en guayaco que
detectan heme. Por tanto estos biomarcadores parecen
ser muy prometedores, el valor diagnóstico de calprotectina en atención primaria aún no ha sido estudiado y
990 Clinical Chemistry 58:6 (2012)
los datos para iFOBT son muy limitados en este estudio
(16 –18 ).
Cuantificamos la precisión diagnóstica de 3 pruebas biomarcadoras (Ensayo cuantitativo de flujo lateral
de calprotectina Quantum Blue® (19); la calprotectina
EK-CAL ELISA, ambas de Bühlmann Labortories; y el
Dispositivo de Prueba de Sangre Oculta en Heces
(inmunoquı́mica) de Clearview One Step, de Inverness
Medical Innovations) para la inclusión o exclusión de
OBD en pacientes con malestares persistentes del abdomen bajo (i.e., ⬎2 semanas) en atención primaria,
que necesitan una remisión para una colonoscopı́a.
Materiales Y Métodos
DISEÑO DEL ESTUDIO Y PARTICIPANTES
Usamos datos del estudio CEDAR (Reglas de Decisión
de Costo Efectividad para Molestias Abdominales en
Atención Primaria), un estudio diagnóstico en marcha,
prospectivo, de corte transversal en 170 prácticas generales en dos regiones de los Paı́ses Bajos: central
(Gelderse Vallei) y sur (Oostelijke Mijnstreek). Desde
Julio de 2009 hasta Enero de 2011, los pacientes de
atención primaria que consultaron a su médico general
por dolor persistente de abdomen bajo fueron incluidos. Planeamos por anticipado los análisis actuales
después de incluir 400 pacientes posibles de evaluar,
proporcionando un margen máximo de error de 10%
para sensibilidad y 6% para estimaciones de especificidad (método de puntuación, ␣ ⫽ 5%, asumiendo
25% de prevalencia de OBD) (20 ). El Centro Universitario Médico del Comité de Investigación Médica y
Ética de Utrecht aprobó el protocolo de estudio.
Los pacientes fueron elegibles si estaban en un alto
riesgo de OBD, definida como dolor del abdomen bajo
presente por al menos 2 semanas en combinación con
1 o más de los siguientes: sangrado rectal, patrón alterado de defecación, dolor abdominal, fiebre, diarrea,
pérdida de peso, aparición súbita en los ancianos, o
hallazgos en el examen fı́sico que sugieren OBD (masa
abdominal o rectal palpable). Los pacientes en las siguientes categorı́as no fueron elegidos: ⬍18 años de edad,
no se pudo obtener su consentimiento informado, diagnóstico previo de OBD o positivos en la prueba de 3
heces (TFT), no requiriendo endoscopı́a. [La TFT es
una prueba de laboratorio de muestras fecales de 3 dı́as
consecutivos para la detección de parásitos intestinales
(21 )].
El reclutamiento de pacientes se hizo tanto en la
oficina del MG (19.9%) o directamente después de
haber sido programado para el departamento de
endoscopı́a (80.1%). Cuando la derivación de pacientes superó los recursos del estudio, tuvimos mucho cuidado de que los participantes continuaran siendo representativos del estudio al examinar cada caso. La
Las pruebas POC para la enfermedad intestinal orgánica en Atención Primaria
presencia y duración de la hemorragia rectal, dolor abdominal, diarrea persistente, alteraciones en la defecación, fiebre o pérdida de peso sin causa aparente
fueron evaluadas en cada paciente y con cuestionarios
del MG. El médico general registró adicionalmente la
presencia de dolor o masa ante la palpitación abdominal o examen rectal digital.
CALPROTECTINA E iFOBT
Los participantes recolectaron una muestra fecal inmediatamente después de su inclusión dentro del estudio
y el protocolo de este determinó un máximo de 2 dı́as
entre recolección y presentación de la muestra, esta se
mantuvo refrigerada todo el tiempo. El tiempo medio
entre la recolección de muestras y la endoscopı́a o derivación del MG fue de dı́as (10°; percentil 90 1; 27) y 18
(8; 35) dı́as, respectivamente.
Los técnicos de laboratorio clı́nico realizaron la
prueba ELISA y capacitaron a los enfermeros de la investigación en el ı́ndice de pruebas POC, sin acceso a
los datos de los pacientes y adhiriéndose a las instrucciones de los fabricantes. Las muestras fecales fueron
procesadas directamente en 38% de los casos y congeladas inicialmente en 62% [media de dı́as en congelación 5 (1; 16)]. Los extractos de la calprotectina ELISA
fueron almacenados en el congelador por una mediana
de 82 dı́as (27; 141).
La prueba de calprotectina POC (Ensayo cuantitativo de flujo lateral de calprotectina Quantum Blue®
Bühlmann Laboratories) es un inmunoensayo cuantitativo. En resumen, 80 mg de heces fueron homogeneizadas por 1 minuto con amortiguador de extracción
de 4 ml usando un mezclador de vibración. El extracto
fue diluido a 1:16 y centrifugado por 5 min (3000g)
antes se aplicaron 60 ␮L de sobrenadante sobre el cartucho de prueba. La migración lateral correcta de la
muestra da como resultado la formación de una lı́nea
control y de prueba, garantizando la validez de la lectura. Las pruebas fueron leı́das después de 12 minutos
por un lector dedicado (Lector POC Quantum Blue®,
Bühlmann), proporcionando una concentración de
calprotectina (rango dinámico 30-300 ␮g/g). Con el
mismo extracto fecal, también se midieron las concentraciones de calprotectina por –ELISA (EK-CAL Protectina ELISA, Bühlmann). Después de 5 minutos de
centrifugación (3000g), el supernadante de 1 mL de
extracto fecal sin diluir fue transferido en un tubo limpio y almacenado a -20°C por un máximo de 4 meses
hasta su análisis. Las pruebas de calprotectina fueron
consideradas positivas si la concentración fue mayor de
50 ␮g/g, corte recomendado por el fabricante.
La prueba iFOB POC (Dispositivo de Prueba de
Sangre Oculta en Heces de Clearview One Step, Inverness Medical Innovations) es un inmunoensayo rápido cromatográfico para la detección cualitativa de
hemoglobina y sus productos de degradación inmediata. El menor lı́mite de detección indicado por el fabricante fue de 6 ␮g de hemoglobina/g de heces. El hisopo de recolección de los especı́menes fue insertado al
azar en la muestra fecal en 3 sitios diferentes y se siguieron las instrucciones del fabricante para la extracción
de la muestra del hisopo de recolección en el tubo de
recolección. Dos gotas completas del espécimen extractado fueron aplicadas al dispositivo de prueba.
Corregir la migración del espécimen lleva a la formación de una sola lı́nea de control en caso de una
prueba negativa y a una lı́nea control y otra de prueba
en caso de una prueba positiva. Los resultados de las
pruebas se leyeron después de 5 minutos. Las muestras
que se volvieron a hacer en la prueba iFOB POC dieron
resultados inclusivos (n ⫽ 5, 1.3%).
ESTÁNDAR DE REFERENCIA
Se definió el estándar de referencia como la presencia o
ausencia de OBD determinada por endoscopı́a (i.e.,
colonoscopı́a o sigmoidoscopı́a), como la realizada por
gastroenterólogos experimentados en 1 de 2 centros de
alto volumen, con la toma de biopsias si se requerı́a de
acuerdo con la práctica clı́nica de rutina. Posteriormente, a todos los pacientes para los que habı́a un procedimiento diagnóstico de referencia no concluyente se
les dio seguimiento por 3 meses para establecer un diagnóstico definitivo. Se ignoraron las pruebas ı́ndice la
evaluación de resultados.
En los resultados primarios, clasificamos CRC, todos los adenomas, IBD y diverticulitis como OBD y
todos los otros hallazgos como no OBD. Dentro de los
resultados secundarios, consideramos los adenomas
avanzados (⬍1 cm de tamaño) como OBD pero los
menores como no OBD, ya que el riesgo de desarrollo
subsecuente de carcinoma es menor para estos adenomas pequeños (22, 23 ). Además los adenomas pequeños rara vez son sintomáticos y pueden por tanto ser
considerados hallazgos fortuitos. (24 –26 ).
ANÁLISIS
Estimamos la sensibilidad, especificidad, PPV, NPV,
cocientes de probabilidad positivo y negativo (LR⫹ y
LR-), y razones de probabilidad diagnóstica (dOR) con
sus intervalos de confianza correspondientes (95% CI)
para las dos pruebas POC y la ELISA calprotectina, por
separado. Usamos los puntos de corte de los fabricantes
y el resultado diagnóstico con pequeños adenomas
tanto para los casos de OBD (análisis primario) o no
OBD (análisis secundario). También notificamos las
estimaciones de precisión combinando los dos análisis
POC, considerando positiva esta prueba compuesta si
1 o ambas pruebas individuales eran positivas. Se
analizó la mediana de concentraciones de calprotectina
POC y ELISA en los grupos OBD y no OBD en
Clinical Chemistry 58:6 (2012) 991
Tabla 1. Caracterı́sticas de los pacientes (n ⴝ 386).a
n (%)
Eliminados,%
Región geográfica de residencia en los Paı́ses Bajos
Central (Gelderse Vallei)
257 (66.6)
Sur (Oostelijke Mijnstreek)
129 (33.4)
Mediana de edad, años (rango)
Mujeres
60 (18–91)
211 (54.7)
Sı́ntomas presentados
Pérdida de sangre por recto
Dolor abdominal
Mediana de duración del dolor abdominal (rango)
Diarrea persistenteb
Diarrea
141 (37.7)
267 (70.6)
150 dı́as (1 dı́a a 30 años)
3.1
2.1
12
40 (16.9)
38.6
131 (37.2)
8.8
Fiebre
40 (11.0)
6.2
Pérdida de peso
62 (17.1)
6.2
Hinchazón
195 (53.6)
5.7
Constipación
169 (46.6)
6
117 (46.8)
35.2
Examen fı́sicob
Dolor a la palpación
Masa palpable en abdomen
Masa palpable en recto
a
b
12 (3.0)
35.2
1 (0.3)
13.6
Los datos están en n (%) a menos que se anote de otra manera. Sı́ntomas comunicados por los participantes a menos que se indique de otra manera.
Sı́ntomas comunicados por el MG.
búsqueda de diferencias con la prueba Mann-Whitney.
Para probar diferencias en sensibilidad y especificidad
entre la calprotectina e iFOB POC, usamos la prueba
McNemar.
Posteriormente, relacionamos los resultados cuantitativos de calprotectina con la presencia u ausencia
de OBD al determinar el área bajo la curva ROC AUC).
Evaluamos la coincidencia entre la calprotectina POC y
ELISA usando la prueba estadı́stica k después de la dicotomización en el punto de corte del fabricante y el
coeficiente de correlación intraclase (ICC) para los resultados continuos de pruebas.
Observamos los Estándares para el Informe de
Precisión Diagnóstica (STARD) (27).
Resultados
POBLACIÓN DE ESTUDIO
Desde julio de 2009 hasta enero de 2011, fueron reclutados para el estudio 423 pacientes con dolor abdominal que sugerı́a OBD y que fueron remitidos por
un MG para una endoscopı́a (rango de participación
después del contacto 65.1%) (Fig. 1). De estos, 382
(90.3%) formaron la base del estudio [12 (2.8% retiraron el consentimiento firmado, 25 (5.9%) no tuvi992 Clinical Chemistry 58:6 (2012)
eron muestra fecal y 4 (0.9%) no tuvieron estándar de
referencia)].
La mediana de edad de los participantes fue de 60
años (rango 18 a 91) y 209 participantes fueron mujeres
(54.7%). El sı́ntoma predominante fue dolor abdominal, seguido de hemorragia rectal y diarrea, mientras
que la fiebre y pérdida de peso fueron menos frecuentes. En el examen fı́sico, la palpación provocó dolor
abdominal en casi la mitad de los pacientes, pero la
masa palpable abdominal o rectal fue encontrada solo
en 13 individuos (Tabla 1).
La OBD estaba presente en 99 pacientes (prevalencia 25.9%) (Tabla 2), la mayorı́a de los cuales tenı́an
enfermedad neoplásica [19 (19.2%) carcinoma y 53
(53.5%) adenoma], seguidos de IBD [19 (19.2%)] y
diverticulitis [8 (8.1%)]. Dieciséis pacientes tenı́an adenomas avanzados. La colonoscopı́a se realizó en 351
pacientes (91.9%) (Fig. 1). A casi todos los que tenı́an
OBD se les confirmó por histologı́a (89.9%). De los 10
pacientes sin confirmación histológica, 6 tenı́an diverticulitis y 1 proctitis por radiación (ambos con diagnósticos confiables por colonoscopı́a), 2 tuvieron adenomas (confirmado por imagen de banda estrecha)
con la pérdida de los procedimientos de la biopsia y 1
tenı́a diagnóstico de proctitis dado por el MG durante
Las pruebas POC para la enfermedad intestinal orgánica en Atención Primaria
Pacientes Elegibles
(n=887)
Pacientes no invitados a parcipar
debido a que la endoscopía se
programó en una semana
a
(n=138)
Pacientes Contactados
(n=749)
Pacientes no encontrados (N=99)
Pacientes que se rehusaron a
parcipar (n=227)
Pacientes Reclutados para el
Estudio (n=423)
Pacientes que reraron el
consenmiento informado (n= 12)
Índice de Pruebas
• Calprotecna Elisa (n=383)
• Calprotecna POC (n=384)
• iFOB POC (n=384)
• Muestras sin contenido de heces (n=25) debido a que no
fueron colectadas (n=6)
No recolectadas de acuerdo con el protocolo (n=19)
No OBD por endoscopía
concluyente (n=273)
Sin realizar endoscopía
(n=14)
Endoscopía concluyente de OBD
(n=99)
Pruebas adicionales para no
OBD (n=10)
No OBD
(n=383)
Sin estándar de referencia
(n=4)
OBD
(n=99)
Figura 1. Diagrama de flujo de atención primaria en Holanda con molestia de abdomen bajo de >2 semanas de
duración remitidos para endoscopı́a en atención secundaria y reclutados en el estudio de julio de 2009 hasta enero
de 2011.
15% de los pacientes tuvieron la endoscopı́a ⬍ una semana después de la remisión (resultados extrapolados de conteos de
50% de los pacientes elegibles). b Resultados de la prueba Calprotectina ELISA faltantes de 3 pacientes, y los de calprotectina
POC e iFOB POC en donde faltaron 2 pacientes. C Se estableció como no OBD mediante otras pruebas intestinales a 6 pacientes
(ultrasonido abdominal en 5 y enema de bario en 1) y mediante diagnóstico del gastroenterólogo con base en investigaciones
del hı́gado realizadas antes del reclutamiento para el estudio de 4 pacientes.
a
Clinical Chemistry 58:6 (2012) 993
Tabla 2. Diagnósticos definitivos.a
Diagnóstico de grupo y especı́fico
OBD
n (general %)
n (por grupo %)
99 (25.9)
Adenoma
53 (53.5)
1 cm
16 (30.0 ofadenomas)
ⱕ1 cm
37 (70.0 ofadenomas)
Adenocarcinoma
19 (19.2)
Diverticulitis
8 (8.1)
Colitis ulcerosa
7 (7.1)
b
Colitis, otros
6 (6.1)
Proctitisc
4 (4.0)
Enfermedad de Crohn
No–OBD
2 (2.0)
283 (74.1)
Sin anormalidad estructural
112 (39.6)
Diverticulosis
47 (16.6)
IBS
34 (12.0)
Hemorroides
31 (11.0)
Pólipos hiperplásicos
14 (4.9)
Pequeños pólipos, sin histologı́a disponible
14 (4.9)
Otros hallazgos benignos
14 (4.9)
Sigmoide fijado o adherencia
6 (2.1)
Constipación
5 (1.8)
Causa fuera del tracto gastrointestinal
4 (1.4)
No–OBD diagnosticado por gastroenterólogo
2 (0.7)
Sin estándar de referencia disponible
4 (1.0)
a
Las sumas pueden no dar totales (100% debido al redondeo.
Un paciente fue diagnosticado con colitis microscópica, 1 con colitis linfocı́tica y 4 no especı́fica.
c
De los 4 pacientes con proctitis, 1 fue diagnosticado con proctitis de radiación.
b
el periodo de 3 meses de seguimiento. La mayorı́a de los
pacientes sin OBD no tenı́an anormalidades estructurales [112 (39.6%)], seguidos por los que tenı́an diverticulosis [47 (16.6%)], IBS [34 (12.0%] y hemorroides [31 (11.0%)].
PRECISIÓN DIAGNÓSTICA DE LAS PRUEBAS DE CALPROTECTINA
Y SANGRE OCULTA
De los 382 participantes, problemas de logı́stica impidieron que se realizara la prueba ELISA de calprotectina en 3 y la iFOB POC en 1. El lector POC de calprotectina falló en la lectura de 2 pruebas debido a la
ejecución de la propia prueba. Estos pacientes fueron
excluidos de los análisis respectivos.
Las concentraciones de calprotectina fueron mayores en los pacientes con OBD que en los sin OBD
[mediana de concentración ELISA 102 vs 56 ␮g/g (P ⬍
0.001) y la mediana de concentración POC de 109 vs 43
␮g/g (P ⬍ 0.001)]. La sensibilidad fue mayor para la
prueba de calprotectina ELISA, a 0.74 (95% CI 0.65994 Clinical Chemistry 58:6 (2012)
82), seguida por la prueba de calprotectina y la iFOB
POC (Tabla 3). La especificidad fue mayor para la
prueba iFOB POC, a 0.83 (0.78 a 0.87), seguida de la
calprotectina POC y ELISA. La diferencia en especificidad entre la iFOBT y la calprotectina POC fue
estadı́sticamente significativa (P⬍0.001), mientras que
no lo fue para la diferencia en sensibilidad. Los NPV
fueron similares para todas las pruebas individualmente y mejoraron levemente a 0.87 (0.81 a0.91) cuando se combinaron las 2 pruebas POC. La evaluación
de ambas pruebas de calprotectina mostró continuamente un AUC para la ELISA de 0.66 (0.60 a 0.729 y
para las POC de 065 (0.59 a 0.72) (Fig. 2). La congruencia entre la calprotectina POC y ELISA fue buena
[ICC 0.88 (0.85– 0.90), ␬ 0.66 (0.59 – 0.73)].
Cuando se consideraron los adenomas avanzados
como OBD y los de ⱕ1-cm como no OBD (criterio
secundario de valoración), los cálculos de sensibilidad
mejoraron pero los de especificidad no cambiaron, los
PPV fueron mejores y las estimaciones de NPV para
a
Sensibilidad
(95% CI)
0.24 (0.19–0.31)
0.45 (0.35–0.54)
0.54 (0.48–0.59)
0.82 (0.78–0.86)
0.23 (0.18–0.28)
0.33 (0.27–0.39)
0.47 (0.41–0.53)
0.46 (0.41–0.51)
0.35 (0.29–0.42)
0.49 (0.44–0.55)
0.26 (0.21–0.32)
0.53 (0.80–0.88)
0.83 (0.78–0.87)
0.49 (0.43–0.54)
0.32 (0.26–0.39)
PPV (95% CI)
0.53 (0.48–0.59)
Especificidad
(95% CI)
0.93 (0.88–0.96)
0.97 (0.93–0.99)
0.94 (0.91–0.96)
0.92 (0.87–0.95)
0.84 (0.78–0.89)
0.87 (0.81–0.91)
0.85 (0.80–0.88)
0.81 (0.74–0.86)
NPV (95% CI)
1.5 (1.3–1.8)
1.8 (1.6–2.0)
4.2 (3.1–5.5)
1.6 (1.4–2.0)
1.4 (1.2–1.6)
1.6 (1.3–1.8)
3.3 (2.4–4.5)
1.4 (1.1–1.7)
LRⴙ (95% CI)
Combinación de las pruebas de calprotectina e iFOBT POC. La combinación es positiva si 1 de las 2 pruebas es positiva y negativa si ambas pruebas son negativas.
Incluyendo todos los adenomas como OBD
Calprotectina POC
0.64 (0.54–0.72)
Positiva
63
131
Negativa
36
150
Ausente
0
2
iFOBT POC
0.56 (0.46–0.66)
Positiva
55
48
Negativa
43
235
Ausente
1
0
0.79 (0.69–0.86)
Calprotectina POC y/o iFOBT
POCa
Positiva
77
142
Negativa
21
139
Ausente
1
2
Calprotectina ELISA
0.74 (0.65–0.82)
Positiva
73
149
Negativa
25
132
Ausente
1
2
Solo incluyendo adenomas avanzados (⬎1 cm) como OBD
Calprotectina POC
0.76 (0.64–0.85)
Positiva
47
147
Negativa
15
171
Ausente
0
2
iFOBT POC
0.74 (0.62–0.83)
Positiva
46
57
Negativa
16
262
Ausente
0
1
0.92 (0.82–0.97)
Calprotectina POC y/o iFOBT
POCa
ⱖ 1 Positiva
57
162
Ambas negativas
5
155
Ausente
0
3
Calprotectina ELISA
0.82 (0.71–0.90)
Positiva
50
172
Negativa
11
146
Ausente
1
2
OBD, No–OBD,
n
n
0.4 (0.2–0.7)
0.2 (0.1–0.4)
0.3 (0.2–0.5)
0.5 (0.3–0.7)
0.5 (0.4–0.8)
0.4 (0.3–0.6)
0.5 (0.4–0.7)
0.7 (0.5–0.9)
LRⴚ
(95% CI)
3.9 (1.9–7.7)
10.9 (4.3–27.9)
13.2 (7.0–25.0)
3.6 (2.0–6.8)
2.6 (1.5–4.3)
3.6 (2.1–6.1)
6.3 (3.8–10.4)
2.0 (1.3–3.2)
dOR
(95% CI)
Tabla 3. Precisión diagnóstica de las pruebas calprotectina, iFOB POC y calprotectina ELISA, con y sin adenomas avanzados clasificados como OBD.
Las pruebas POC para la enfermedad intestinal orgánica en Atención Primaria
Clinical Chemistry 58:6 (2012) 995
Figura 2. Curvas ROC y AUC para las pruebas de calprotectina ELISA y POC, para los dos criterios de valoración.
(A), Prueba de calprotectina ELISA con critero primario de valoración (adenocarcinoma, IBD, diverticulitis y todos los adenomas
clasificados como OBD). (B), Prueba de calprotectina POC con criterio primario de valoración. (C) Prueba de calprotectina ELISA
con criterio secundario de valoración [adenocarcinoma, IBD, diverticulitis y adenomas avanzados (⬎1 cm) clasificados como
OBD]. (D) Prueba POC de calprotectina con criterio secundario de valoración.
todas las pruebas mejoraron sustancialmente hasta un
máximo de 0.97 (0.93 a 0.99) para las dos pruebas POC
combinadas (Tabla 3). También el AUC para las pruebas de calprotectina mejoró y fue de 0.75 (0.67 a 0.82)
para ELISA y 0.73 (0.66 a 0.81) para POC.
Los resultados de las pruebas de calprotectina y
sangre oculta subdivididos de acuerdo con los subgrupos especı́ficos de diagnóstico se muestran en la
Tabla 4.
996 Clinical Chemistry 58:6 (2012)
Discusión
Este estudio es el primero que evalúa la precisión diagnóstica de una calprotectina POC y ELISA, con una
prueba iFOB POC para la discriminación entre OBD y
no OBD en pacientes en atención primaria con malestares en el abdomen bajo de ⬎2 semanas de duración
que fueron remitidos por su MG para endoscopı́a. Todos los estudios realizados dependieron en gran parte
Las pruebas POC para la enfermedad intestinal orgánica en Atención Primaria
Tabla 4. Porcentaje de pruebas positivas por grupos de diagnóstico especı́fico de OBD y no OBD para la
calprotectina, la prueba iFOB POC y la prueba ELISA calprotectina, con las concentraciones medianas
de calprotectina.
Calprotectina
POC
n
OBD
ELISA
Mediana, ␮g/g
(25th;75th
percentile)
>50 ␮g/g,
n (%)
Mediana, ␮g/g
(25th;75th
percentile)
>50 ␮g/g,
n (%)
iFOBT
Calprotectina
POC y/o
iFOBT POCa
POC
POC
Positivo,
n (%)
Positivo,
n (%)
99
Adenoma
53
54 (30;191)
27 (51)
71 (29;122)
34 (64)
20 (38)
36 (69)
⬎1 cm
16
111 (30;264)
11 (68)b
89 (34;217)
11 (68)b
11 (68)b
16 (100)b
ⱕ 1 cm
37
42 (30;105)
16 (43)b
60 (24;108)
23 (62)b
9 (25)b
20 (56)b
Adenocarcinoma
19
215 (105;300)
15 (79)
274 (94;442)
18 (95)
16 (84)
18 (95)
IBD
19
135 (64;300)
15 (79)
201 (55;1200)
16 (84)
15 (79)
17 (90)
8
220 (57;300)
6 (75)
477 (48;1305)
4 (50)
6 (75)
Diverticulitis
7 (100)
Ausencia de OBDc
283
Anomalı́a no
estructural
112
38 (30;90)
48 (43)
48 (43)
46 (19;101)
52 (46)
17 (15)
Diverticulosisd
53
52 (30;155)
27 (51)
27 (51)
63 (28;163)
32 (60)
9 (17)
IBS
34
40 (30;69)
15 (44)
15 (44)
49 (21;99)
15 (47)
4 (12)
Hemorroides
31
62 (30;109)
17 (55)
17 (55)
60 (18;125)
18 (58)
10 (32)
Otros hallazgos
benignose
19
36 (30;107)
8 (44)
8 (44)
60 (26;87)
11 (58)
2 (11)
Pólipo
hiperplástico
14
53 (30;185)
8 (57)
8 (57)
56 (29;168)
8 (57)
4 (29)
Pólipos pequeños,
sin histologı́a
14
32 (30;82)
5 (36)
5 (36)
64 (14;122)
9 (64)
2 (14)
a
Combinación de pruebas de calprotectina y pruebas iFOBT POC. La combinación es positiva si 1 de las 2 pruebas es positivas y negativa si ambas pruebas son
negativas.
b
Porcentaje de los adenomas.
c
“Las causas no relacionadas con los intestinos” y “la ausencia de OBD diagnosticada por el MG” no se muestran (la cantidad de pacientes es muy pequeña)
d
Se fusionó “Sigmoides fijado o adherencias” y “Diverticulosis” de la Tabla 2 para mantener categorı́as ⬎10 pacientes.
e
Se fusionó “Otros hallazgos benignos” y la “Constipación” de la Tabla 2 para mantener categorı́as ⬎10 pacientes.
del tamaño de los adenomas. La precisión diagnóstica
de las pruebas en solitario o en combinación fue insuficiente para su uso clı́nico cuando fueron considerados todos los adenomas como OBD. Cuando fueron
considerados como OBD solo los avanzados [⬎1 cm,
con más probabilidad de sangrado y sintomáticos (24 –
26 )], sin embargo, todas las pruebas mostraron
mejorı́a en la precisión diagnóstica. Los valores negativos de predicción, un mayor determinante de utilidad
clı́nica en esta atención primaria, fue de ⬎90%. La habilidad para identificar una mayor población para la
que la presencia de OBD pudo ser descartada en una
medida razonable fue evidente para cada prueba realizada individualmente y aún más cuando se combinaron dos pruebas POC. Sin embargo, si la remisión se
hubiera basado solo en los resultados combinados de
pruebas, algunos casos de OBD pudieron haberse perdido (predominantemente los casos de adenoma, pero
también el 5% de CRC y 10% de IBD) (Tabla 4).
La fortaleza principal de nuestro estudio es que
está basado en la atención primaria, por tanto satisface la necesidad de tener estudios que evalúen los
biomarcadores de OBD en este entorno. Esto es de
primordial importancia, ya que los resultados de estudios en atención secundaria no pueden ser transferidos
directamente a la primaria (16 ). Las evaluaciones de
pruebas ı́ndice y de referencia fueron ocultadas unas de
otras y la mayorı́a de los pacientes se sometieron a
colonoscopı́a o sigmoidoscopı́a como prueba de referencia, con pruebas histopatológicas confirmatorias conClinical Chemistry 58:6 (2012) 997
forme se necesitaron y un seguimiento de 3 meses en caso
de que la colonoscopı́a o sigmoidoscopı́a inicial fuera no
concluyente.
A pesar de nuestros considerables esfuerzos para
obtener una población representativa de estudio (por
ejemplo, participación de 170 médicos generales, procedimientos de elegibilidad no selectiva si las remisiones superaban los recursos del estudio), hay 2 posibles
amenazas para la validez externa de nuestros hallazgos.
Primero, aproximadamente el 15% de los pacientes
elegibles no pudieron ser reclutados, ya que la
endoscopı́a habı́a sido programada una semana luego
de que los pacientes habı́an sido remitidos. En estos
pacientes, la acción médica agilizada estuvo garantizada y no se pudo disponer probablemente de ningún
resultado biomarcador de las pruebas que cambiara dicha necesidad. Ası́ mismo, estos pacientes no fueron de
interés para este estudio. De haberse incluido a estos
pacientes, las estimaciones de precisión diagnóstica, en
particular la sensibilidad, pudieran haber mejorado debido a la inclusión de más casos severos asociados con
concentraciones mayores de calprotectina y hemoglobina. Segundo, el rango de participación general de los
pacientes elegibles fue moderado (48%). Sin embargo,
las distribuciones de sexo y edad fueron similares para
los pacientes elegibles y participantes, y las caracterı́sticas
basales de la población de estudio fueron como se esperaban para la población de atención primaria.
Hay dos aspectos del estudio que fueron diferentes
en relación con la práctica general en la toma de la
muestra fecal y su manejo que pudieron potencialmente, influir en los resultados de las pruebas. La recolección de muestra fecal se realizó varios dı́as después
de la consulta con el MG, particularmente en pacientes
que fueron reclutados por las enfermeras de la investigación después de que la endoscopı́a habı́a sido programada (80.1%); el estado del biomarcador pudo haber
cambiado entre el tiempo de presentación y la toma de
la muestra fecal (ej.., los adenomas pueden dejar de
sangrar). El reanálisis de los datos para pacientes directamente reclutados por el MG, sin embargo,
produjo estimaciones similares en el diagnóstico de
precisión. Segundo, la congelación y descongelación
pudieron haber resultado en un ligero incremento de
concentraciones de calprotectina debido a la degradación de neutrófilos y la subsecuente liberación de
calprotectina (28 ). Sin embargo dicha congelación y
descongelación pudieron probablemente afectar la iFOBT (29 ). Para lograr eficacia, la mayorı́a de las muestras fecales en nuestro estudio fueron congeladas y
descongeladas después de la ejecución de las pruebas.
El reanálisis de nuestros datos en pacientes cuyas muestras no fueron congeladas dio estimaciones de precisión diagnóstica similares para la prueba iFOB y ligeramente mejores para las de calprotectina.
998 Clinical Chemistry 58:6 (2012)
Nuestros resultados de calprotectina en un entorno de atención primaria son menos optimistas que
los estudios previos en atención secundaria. Un metaanálisis reciente de estudios de pacientes con sospecha
de IBD en atención secundaria, indicó una sensibilidad
combinada de calprotectina de 0.92 (95% CI 0.85 a
0.97) y una especificidad combinada de 0.96 (0.79 a
0.99) (30 ). La mezcla de casos de nuestra población de
estudio difiere de los pacientes de atención secundaria
con mayor riesgo e influye sobre las estimaciones diagnósticas, lo cual puede explicar parcialmente los diferentes resultados del estudio. Nuestro uso de OBD
como resultado también contribuye a un desempeño
diferente que en estudios que evalúan solo IBD o solo
CRC. Las estimaciones de sensibilidad de calprotectina
mejoraron cuando un resultado único fue evaluado en
nuestro estudio [ELISA 0.84 (0.62 a 0.94) para IBD y
0.95 (0.75 a 0.99) para CRC; La POC 0.79 (0.57 a 0.91)
para solo IBD y solo CRC], con especificidades correspondientes menores, sin embargo.
Los pacientes con diverticulosis tuvieron frecuentemente concentraciones elevadas de calprotectina en
nuestro estudio, posiblemente debidas a la diverticulitis moderada oculta, lo que contribuyó a la reducción
de especificidad. Las altas concentraciones de calprotectina también han sido descubiertas en individuos
sanos y pueden estar relacionadas con variables individuales como edad, dieta y uso de medicamentos (ej.,
antinflamatorios no esteroides) (15, 31, 32 ).
La precisión diagnóstica de iFOBT se ha evaluado
de manera más extensiva que la de calprotectina. Una
revisión sistemática reciente de la población en atención secundaria con una baja prevalencia de CRC para
parecerse a la situación de atención primaria mostró
que la sensibilidad de iFOBT para CRC estaba en 0.70
en un dispositivo de iFOBT de 1.00 para dispositivos
automáticos y una especificidad de 0.71 para un
complejo albúmina-hemoglobina a 0.93 para un dispositivo iFOBT (17 ). La sensibilidad de la prueba iFOB
POC para CRC en nuestro estudio fue comparable a
0.84 (0.62 a 0.94), ası́ como su especificidad [0.75 (0.71
a 0.80)]. La especificidad relativamente baja puede ser
explicada por la alta prevalencia de pacientes sin OBD
con sangrado rectal.
La diferenciación entre OBD y no OBD en atención primaria puede mejorar aún más cuando estas
pruebas se utilizan en combinación con signos y
sı́ntomas, tales como los incorporados en sistemas de
puntuación, desarrollados para identificar pacientes
con sospecha de CRC u OBD (33). También, la adaptación de concentración de calprotectina, puntos de
corte de concentraciones para ciertos subgrupos de pacientes, como aquellos que son mayores, que tienen
Las pruebas POC para la enfermedad intestinal orgánica en Atención Primaria
ciertas dietas o con medicación particular, podrı́a ser
de valor (15, 31, 32 ).
Contribuciones de autor: Todos los autores confirmaron que han contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido con
los siguientes 3 requerimientos: (a) contribuciones significativas para la
concepción y diseño, adquisición de datos o análisis e interpretación de
éstos; (b) redacción o revisión del artı́culo en cuanto a su contenido
intelectual; y (c) aprobación final del artı́culo publicado.
Declaración de los autores de posibles conflictos de interés: Una
vez enviado el manuscrito, todos los autores completaron los formularios
de divulación. Revelaciones y/o posibles conflictos de interés:
Empleo o liderazgo: No se declara.
Papel del consultor o asesor: No se declara.
Propiedad: No se declara.
Honorarios: No se declara.
Fondos de investigación: La Organización de los Paı́ses Bajos para la
Investigación en Salud y Desarrollo (grant 170992101). Las pruebas
iFOB POC fueron proporcionadas por Alere Health BV, Tilburg, the
Netherlands. Las pruebas de calprotectina POC y ELISA fueron proporcionadas por Bühlmann Laboratories AG, Schonenbüch, Switzerland. S.G. Elias, Dutch Cancer Society (KWF Kankerbestrijding).
Testimonio de expertos: No se declara.
Papel del patrocinador: Las organizaciones patrocinadoras no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, elección de pacientes
reclutados, revisión e interpretación de datos o preparación del
documento final.
Reconocimientos: Agradecemos ampliamente a los Bühlmann Laboratories AG por proporcionar las pruebas de calprotectina, Alere
Health BV por las pruebas iFOBT POC y a los técnicos de laboratorio
en el Gelderse Vallei Hospital Ede y el Atrium Medical Center Heerlen por realizar las pruebas ELISA de calprotectina.
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