Cyclospora cayetanensis: un protozoo intestinal emergente

Rev Panam Infectol 2008;10(1):24-29
ARTÍCULO DE REVISIÓN/ARTIGO DE REVISÃO
Cyclospora cayetanensis:
un protozoo intestinal emergente
Cyclospora cayetanensis: an emerging intestinal protozoan
Pedro Almirall1
Angel Escobedo2
Sergio Cimerman3
Especialista de 1er grado en Medicina Interna.
Master en Epidemiología. Subdirección de
Epidemiología Instituto de Medicina Tropical
“Pedro Kourí”.
2
Especialista de 1er y 2do Grados en Microbiología Médica. Profesor Auxiliar. Master en
Epidemiología. Master en Comunicación Social. Hospital Pediátrico Universitario “Pedro
Borrás”.
3
Doctor en Ciencias. 3ra Unidad de Internación,
Instituto de Infectologia “Emílio Ribas”. São
Paulo, Brasil.
1
Rev Panam Infectol 2008;10(1):24-29
Conflicto de intereses: ninguno
Recibido en 15/5/2006.
Aceptado para publicación en 8/8/2006.
24
Resumen
Cyclospora cayetanensis es un protozoo patógeno emergente
causante de diarrea el cual se ha estado notificando cada vez con
mayor frecuencia a escala mundial en personas de todas las edades,
independientemente de su estado inmunológico. Esta coccidia ha
sido descrita como causa de diarrea del viajero y de brotes de diarrea
debido a la ingestión de frutas y vegetales, particularmente de áreas
tropicales. La enfermedad que causa, cyclosporosis, está caracterizada principalmente como un síndrome de diarrea aguda autolimitada
que puede ocasionar deshidratación y llegar hasta provocar diarrea
prolongada o crónica. Otras manifestaciones como perdida de peso,
anorexia, fatiga, astenia, borborismos, flatulencia y distensión abdominal pueden estar presentes, lo que hace esta afección indistinguible
de otras diarreas infecciosas causadas por parásitos intestinales. El
diagnóstico depende básicamente de la identificación del microorganismo en muestras fecales. Su tratamiento consiste en mantener
el equilibrio hidromineral y electrolítico, al tiempo que se prescribe
tratamiento antibiótico entre ellos se usa fundamentalmente el trimetoprín-sulfametoxazol, aunque se ha reportado la utilidad de otras
drogas entre las que se cuentan la ciprofloxacina y la nitazoxanida.
Esta revisión presenta diferentes aspectos actuales del manejo de la
infección por Cyclospora cayetanensis y pone en relieve interrogantes
sobre esta parasitosis donde factores relacionados con el protozoo,
el ambiente y el susceptible quedan por esclarecer.
Palabras clave: Cyclospora, protozoo, diarrea, tratamiento.
Abstract
Cyclospora cayetanensis is an emerging pathogenic protozoan
and a recognized cause of diarrhea which has been increasingly
reported worldwide in persons of all ages and both immunocompetent and immunocompromised hosts. This coccidian protozoan
has been mainly described as a cause of travelers’ diarrhea and as
a cause of numerous outbreaks attributable to ingestion of fruits
and vegetables, particularly from tropical areas. The disease it
causes, cyclosporiasis, is mainly characterised by a syndrome of
watery self-limited acute which may cause dehydration, and in some
cases provokes prolonged diarrhea or chronic diarrhea; however,
signs and symptoms may be present such as weight loss, asthenia,
fatigue, anorexia, borborygmi, flatulence, and abdominal distension,
Almirall P et al • Cyclospora cayetanensis: un protozoo intestinal emergente
making cyclosporiasis indistinguishable from infectious
diarrhea caused by other microorganisms. Diagnosis
depends on identifying the organism by parasitologic
examination of fecal samples. Treatment consists of
supportive care, maintenance of fluid and electrolyte
status, symptomatic relief, and antibiotic therapy with
trimethoprim-sulfamethoxazole, although other drugs
such as ciprofloxacin and nitazoxanide have been suggested as two suitable alternatives. Nowadays, there
are many questions concerning this parasite and its
interaction with the host and the environment that
remain to be answered.
Key words: Cyclospora, protozoan, diarrhea,
treatment.
Introducción
Cyclospora cayetanensis (C. cayetanensis) es un
protozoo patógeno emergente causante de enfermedad
diarreica. Esta coccidia era referida, por desconocerse
su ubicación taxonómica, como cuerpos similares a
cyanobacteria o formas grandes de Cryptosporidium.
Fue después de los estudios realizados por Ortega et
al. que se conoció su clasificación taxonómica. Estos
investigadores después de inducir la esporulación con
solución de dicrómato de potasio a los conocidos como
“cuerpos similares a cyanobacterias” procedentes de
casos clínicos, demostraron que el microorganismo
contenía por cada ooquiste, dos esporoquistes y dentro
de cada uno de ellos dos esporozoítos. Las características de los esporozoítos observadas al microscopio
electrónico mostraron organelos característicos de los
protozoos coccidias (Phylum Apicomplexa).(1-6) Fue así
como después de identificar que pertenecían al género
Cyclospora, se propuso la nomenclatura a la especie
como cayetanensis, por ser este el nombre de la Universidad de Lima, Perú (Universidad Cayetano Heredia)
donde se llevaron a cabo las investigaciones.
Si bien la infección por este parásito llamó la
atención a la ciencia por estar asociada a diarrea del
viajero,(7-11) adquirió una mayor relevancia en los primeros años de la década de los 1990s, cuando se notifica
su asociación con diarreas en pacientes con Síndrome
de inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).(12-16) Adicionalmente, esta coccidia comenzó a verse relacionada con
la ingestión de frambuesas contaminadas.
algo más pequeños que los ooquistes de Cyclospora descritos en hospederos no humanos. Al examinar las heces
en fresco que contienen ooquistes de C. cayetanensis,
estos se ven como esferas hialinas (figura). En su interior
presentan una mórula de color verdoso con varios glóbulos refringentes que se disponen a modo de racimo o
roseta. Cuando esporula, en su interior se encuentran dos
esporoquistes, cada uno con dos esporozoítos. En heces
viejas o preservadas, se ven pocos glóbulos en su interior.
Como los ooquistes de Cryptosporidium e Isospora, son
ácido-alcohol resistentes.
El ciclo de vida de Cyclospora cayetanensis no ha
sido totalmente dilucidado. La presencia de ooquistes en heces sugiere que el ciclo sexual y el asexual
pueden desarrollarse en el hospedero humano. Su
localización es intracitoplasmática, dentro de una
vacuola parasitófora en la región apical supranuclear
de las células epiteliales del intestino delgado; allí se
reproduce y se multiplica. Al salir al exterior con las
heces los ooquistes no están esporulados. Requieren
de tiempo fuera del hospedero para su esporulación y
convertirse en infecciosos, por tanto la transmisión de
persona a persona no es probable. El tiempo requerido
para la esporulación en la naturaleza no es conocido.
En el laboratorio los microorganismos en condiciones
óptimas de laboratorio esporulan dentro de las primeras
dos semanas de excretados.(17) Se plantea que la forma
infectante llega a un nuevo hospedero susceptible a
través del agua y los alimentos contaminados.
Epidemiología
La incidencia y prevalencia de la infección por
Cyclospora cayetanensis se desconocen, en parte por la
pobre asistencia a las consultas médicas de las personas con cuadros diarreicos, la poca sensibilidad de las
técnicas diagnósticas disponibles, el número reducido
de ooquistes que aparece en las heces del paciente,
unido al poco uso de técnicas de concentración para
Cyclospora. Su ciclo de vida
Cyclospora es un género en el Phylum Apicomplexa,
de esta manera el parásito se relaciona íntimamente
con otros cuatro agentes biológicos dentro del grupo
coccidias: Cryptosporidium, Isospora, Toxoplasma y Sarcocystis. Se puede distinguir de otras coccidias por su
tamaño, forma y número de esporoquistes y esporozoítos.
Los ooquistes de C. cayetanensis, hasta el presente la
única especie que se reporta en el humano, son esféricos,
con doble pared y miden de 8 a 10 µm de diámetro; son
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protozoos en los laboratorios, así como la poca indicación de realización de la técnica de Ziehl-Neelsen y
la inexperiencia de muchos de los laboratoristas para
identificar los ooquistes de Cyclospora. Sin embargo,
esta infección está siendo reportada en forma creciente
en numerosos países a escala mundial, incluyendo
Guatemala, Venezuela, Nueva Guinea, Cuba, Brasil, EUA, Canadá, Haití, Colombia y Turquía, Perú,
Vietnam, Nepal, Egipto, entre otros. Esta información,
en la mayor parte de las notificaciones, proviene de
estudios realizados en viajeros internacionales, inmunodeprimidos y escolares.
En el continente americano se han realizado múltiples reportes de esta infección. En Guatemala, al estudiar personas de diferentes localidades se encontró
que el 2,3% de la muestra estudiada, entre adultos
y niños, estaban infectados por esta coccidia.(18) En
Venezuela, entre la población indígena de San Antonio
de Morichal se encontró que entre las coccidias, esta
fue la más prevalente alcanzando hasta un 11,9%.(19)
En Cuba se encontró en un estudio en inmunodeprimidos por SIDA que el 3% estaban infectados(20) y
en un estudio realizado entre escolares de una zona
urbana se demostró la presencia de Cyclospora en
0,7% de los niños estudiados,(21) algo menor de lo
encontrado en cuatro guarderías infantiles, donde se
encontró un 1,5% de infectados.(22) Cifras superiores
se encontraron entre niños ingresados en un hospital
pediátrico, donde el 3,7% de los ingresados en los
servicios de atención a pacientes con diarrea estaban
infectados por este protozoo.(23)
La transmisión de persona a persona no ha sido
documentada. Se reconoce que debe pasar un tiempo
fuera del hospedero, hasta el presente desconocido,
para que esporule y de esta forma sea infectante.
Cyclospora es transmitida por la ingestión de
ooquistes esporulados, los cuales aparecen como
resultado de la contaminación fecal de las aguas y
los alimentos. En un brote hospitalario reportado en
Chicago, la exposición a aguas contaminadas fue
implicada en la aparición de la enfermedad.(24) Los
ooquistes de Cyclospora son probablemente, junto
con los de otras coccidias, uno de los de más alta
resistencia a la desinfección por cloro.(25)
La posibilidad de la transmisión de Cyclospora por
alimentos contaminados ha sido comentada, basada
en los datos epidemiológicos obtenidos durante diversas investigaciones de brotes en los Estados Unidos de
América y Canadá.(26-31) Tres tipos de productos frescos:
frambuesas frescas, lechuga y albahaca han sido implicados como vehículo de infección. Las frambuesas
frescas importadas de Guatemala se han asociado con
brotes;(32) así como las congeladas a -3,3ºC.
Los brotes de transmisión por alimentos resaltan
la necesidad de fortalecer las medidas de control y de
prevención para asegurar que los productos alimenta-
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rios que se comen crudos estén libres de Cyclospora
cayetanensis, además de la necesidad de continuar
investigando sobre la biología y la epidemiología de
esta coccidia También se ha reportado la presencia de
portadores sanos, especialmente en países donde la
infección es endémica.
La influencia del clima en la infección ha sido vista
en muchos países, a pesar de los diferentes tipos de
climas. Aunque se desconocen las causas, se piensa
guarde relación, en parte, a la fluctuación de temperatura y humedad. En Guatemala, en un estudio hecho
en un año de vigilancia a pacientes ambulatorios,
mostró que la infección era más frecuente en primavera, entre los niños de 1 a 9 años y en las personas
con gastroenteritis. En Turquía, fue más frecuente en
el verano y otoño.(33)
En la actualidad quedan muchas interrogantes
sobre esta parasitosis donde factores relacionados
con Cyclospora cayetanensis, con el ambiente y con
el susceptible quedan por esclarecer.
Patogenia
Después de la exquistación del ooquiste de Cyclospora cayetanensis, los esporozoítos invaden los enterocitos del intestino delgado (porción distal del duodeno
y el yeyuno), dentro de los cuales se reproducen sexual
y asexualmente. Las formas asexuales del parásito han
sido encontradas en posición supranuclear dentro del
citoplasma, en las vacuolas parasitóforas. Ortega et al.
en un estudio realizado en 17 pacientes observaron los
gametocitos de este parásito por medio de microscopía
óptica y electrónica.(34)
Investigadores como Connor et al. han encontrado
que en casos asintomáticos la estructura histológica
suele estar conservada. En casos sintomáticos, junto
a la presencia de diferentes estadios del parásito
dentro del enterocito, existen anomalías histológicas
como el acortamiento de las vellosidades intestinales
y alteraciones celulares de los enterocitos, los que
adquieren forma columnar o cuboide; hay hiperplasia
de las criptas y presencia de un infiltrado inflamatorio
de leucocitos polimorfonucleares, linfocitos y células
plasmáticas en la lámina propia. Muchos de los cambios inflamatorios pueden persistir, aún después de
que la infección cura.(35-37)
Manifestaciones clínicas
La presencia de portadores sanos es frecuente,
sobre todo en áreas endémicas.(36,38,39) En los casos
sintomáticos, después de un período de incubación
promedio de 7 días, las personas infectadas por
Cyclospora cayetanensis comienzan con un cuadro
diarreico alto, caracterizado por un número entre 4
y 10 deposiciones diarias, acuosas, abundantes, con
flema, pero sin sangre. También es frecuente encontrar dolores abdominales, nauseas, vómitos, anorexia,
Almirall P et al • Cyclospora cayetanensis: un protozoo intestinal emergente
fatiga, flatulencia, pérdida de peso significativa(40-42)
y en un por ciento de los casos fiebre y escalofríos.
Síntomas como mialgias y artralgias pueden preceder
al cuadro diarreico.
En general, las infecciones son autolimitadas en
adultos sanos, pero pueden prolongarse en personas con
determinado grado de compromiso inmunitario y aún sin
este,(43,44) resultando en una diarrea crónica asociada a
nauseas, vómitos, dolor abdominal y anorexia.(1,2,39)
En pacientes inmunocomprometidos por otras causas
que no son la infección por HIV, como la leucemia y el
linfoma de Hodgkin, Cyclospora ha sido descrita.(45) En
aquellos que viven con HIV, o que han desarrollado el
SIDA, la infección por Cyclospora puede cursar de modo
asintomático o prolongarse, ser severa y con altas tasas
de recurrencia.(46-48) La terapia supresiva por largo período
suele dar solución. Existe la posibilidad de que Cyclospora
ascienda por el tracto biliar y ocasiones colecistitis acalculosa. Recientemente Sifuentes-Osornio et al. mostraron
evidencias indirectas de infección del tracto biliar por
Cyclospora en 2 pacientes con SIDA.(49)
No es raro que aparezcan trastornos de la absorción
intestinal e incluso se ha descrito la asociación de
Cyclospora con Síndrome de Reiter(50) y la aparición
de Síndrome de Guillaín-Barré posterior a la infección
con esta coccidia.(51)
Diagnóstico
El diagnóstico de la infección por Cyclospora se
sustenta al demostrar los ooquistes en muestras de
heces y ocasionalmente en aspirados duodenales. Los
ooquistes se ven como esferas de 8 a 10 µm de diámetro que contienen numerosos glóbulos encerrados en
su interior. Los ooquistes de Cyclospora autoflorescen
como círculos azules cuando se examinan con un
microscopio de fluorescencia ultravioleta ajustado con
un filtro de excitación de 365nm.(52) Esta propiedad
no es específica para Cyclospora y disminuye con el
tiempo de la muestra.
El examen de las heces frescas por el método
directo con Solución de Lugol parasitológico pone al
descubierto la presencia de esta infección. En muchos
pacientes en los que sólo aparece un número reducido
de microorganismos, se impone entonces hacer uso de
las técnicas de concentración como la de Ritchie y la
de Sheater.(35,53) Es bueno destacar que en un estudio
publicado por Kimura et al. en 2004, la técnica de examen directo resultó ser muy efectiva y estos autores la
recomiendan como de elección para las investigaciones
epidemiológicas en poblaciones, dando menos valor
a la técnica de Ritchie por haberles resultado menos
confiable como método de concentración.(54)
Al igual que los ooquistes de Cryptosporidium
e Isospora, los ooquistes de Cyclospora son ácidoalcohol resistente; por ello la técnica de Ziehl-Neelsen
modificada y la coloración de Kinyoun son de utilidad
para revelar la presencia.(53) Con estas coloraciones
permanentes es posible distinguir mejor los ooquistes
al verlos con mayor aumento. El diagnóstico diferencial con Cryptosporidium se facilita al ser diferente la
forma en que Cyclospora toma la coloración, algunos
ooquistes de esta última no se colorean y otros toman
una coloración que puede transitar desde el rosado
hasta un rojo oscuro, a diferencia de Cryptosporidium
que se visualiza rojo oscuro. Si se usa una lente calibrada permite con facilidad medir los ooquistes de
Cryptosporidium que miden entre 3-5 µm, diferenciándolos de los de Cyclospora cayetanensis que son dos
veces el diámetro de estos, entre 8 –10 µm; además
tienen la ventaja de poder corroborarse el diagnóstico
por otro microscopista, a la vez que la lámina puede
quedar para el examen posterior en la historia clínica
del paciente.
En 1997, Visvesvara et al. evaluaron el uso de
6 procedimientos diferentes para el diagnóstico de
Cyclospora y la safranina modificada fue la que ofreció
un resultado más homogéneo al colorear los ooquistes
de esta coccidia más uniformemente. Estos autores la
recomiendan por ser un método rápido, confiable y fácil
de realizar en los laboratorios de diagnóstico.(55)
La detección de los estadios asexuales en muestras
de tejido intestinal, obtenidas por biopsia de yeyuno,
puede ser difícil con el uso del microscopio de luz y
a menudo requieren la confirmación por microscopio
electrónico. Resulta más fácil la observación de los
efectos histológicos como son: acortamiento de las
vellosidades intestinales y alteraciones celulares de
los enterocitos, los que adquieren forma columnar o
cuboide; hiperplasia de las criptas, con aumento de
la actividad mitótica y presencia de un infiltrado inflamatorio de leucocitos polimorfonucleares, linfocitos y
células plasmáticas en la lámina propia.
Otras alteraciones que aparecen con esta infección
son la reducida absorción de la D. Xilosa, Vitamina B12
y una elevada excreción de grasa con las heces.(36)
Los ooquistes pueden ser inducidos a esporular
mediante la incubación con solución de dicrómato
de potasio al 2,5% a temperatura entre 25°C a 32°C,
estos esporulan después de 5 días. La esporulación se
completa con la aparición de esporozoítos dentro de
los esporoquistes entre los 7 y 12 días.(1)
Tratamiento
Hasta el presente, la única droga que se muestra
como tratamiento de elección para la infección por
C. cayetanensis es el trimetoprim-sulfametoxazol
(TMP-SMX), el que provoca la mejoría clínica y la
erradicación del parásito en un alto por ciento de los
casos.(16,40,56) La dosificación propuesta para los adultos
ha sido (160/800mg) tomado 2 veces al día durante
7 a 10 días.
Evaluar el equilibrio hidromineral y ácido básico
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del paciente también debe considerarse en casos de
diarrea por Cyclospora cayetanensis.
En pacientes que viven con el HIV o que tienen
SIDA, cuando toman TMP-SMX para la profilaxis o
tratamiento de la Toxoplasmosis o la Neumonía por
Pneumocystis jirocecci reciben el beneficio adicional
de poder evitar las infecciones por Isospora y Cyclospora. Para aquellos que padecen cyclosporosis, Pape et
al., han dado evidencias de que el TMP-SMX (160/800
mg) 4 veces al día durante 10 días es efectivo,(16) seguido de la profilaxis secundaria con este medicamento
3 veces a la semana es eficaz para prevenir las recurrencias. Otros estudios reportan que con esta droga
desaparecen los síntomas y los parásitos en un alto
por ciento de los tratados.(2,57)
Fármacos como la norfloxacina, el tinidazol, la quinacrina, el ácido nalidíxico, el furoato de diloxanida,
el metronidazol, la azitromicina y el albendazol han
sido evaluados y no parecen ser efectivos.(42,58) Se ha
propuesto el uso de la ciprofloxacina a partir de un
pequeño estudio aleatorio controlado que comparaba
a esta droga con el TMP-SMX en el tratamiento de la
profilaxis secundaria para esta parasitosis en pacientes
haitianos infectados por el HIV.(59) La ciprofloxacina es
menos efectiva, pero resulta útil en aquellos pacientes
que no toleran el TMP-SMX. A la dosis de 500 mg
2 veces al día durante 7 días como terapia y 3 veces a
la semana por 10 semanas como profilaxis secundaria,
resultó ser moderadamente eficaz. Se propone también
la nitazoxanida por algunos autores.(60)
Prevención y control
Las medidas de prevención contra esta infección
aún quedan por ser establecidas. Para prevenir la
exposición la filtración parece ser un método útil, al
permitir eliminar los ooquistes del agua, basándose
en su tamaño; también resulta seguro hervir el agua
para beber. En cambio, se sabe que este parásito es
resistente a la cloración. En cuanto a los alimentos
que se consumen crudos, en Perú, en un estudio en
el que se tomaron muestras de vegetales en algunos
mercados durante las estaciones de alta incidencia,
al final de esta estación y durante la estación de baja
incidencia, se demostró que aún lavando los vegetales
los ooquistes de Cyclospora no eran posibles de eliminar por completo.(61)
Se recomienda a personas que viajan a países
donde esta coccidia ha sido reportada que se tomen
estos aspectos en consideración, especialmente en los
finales de la primavera e inicios del verano.
En los pacientes con SIDA el tratamiento con TMPSMX como profilaxis de la neumonía por Pneumocystis
jiroveci y la toxoplasmosis parece ser de gran valor en
la prevención de cyclosporosis.
Numerosas investigaciones aguardan por ser realizadas para sacar a la luz un gran número de incóg-
28
nitas relacionadas con este parásito y la enfermedad
que causa, con el fin de que las medidas personales
y las regulaciones públicas encaminadas a prevenir y
controlar esta infección sean más efectivas.
1.
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Correspondencia:
Dr. Pedro Almirall
Autopista Novia del Mediodía Km 6½, entre
Carretera Central y Autopista Este-Oeste. La Lisa,
Ciudad de La Habana, Cuba.
e-mail: [email protected]
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