Monografía del producto Hizentra

Monografía del producto Hizentra
®
Inmunoglobulina subcutánea (humana) líquida al 20%
2
Índice
1Prefacio
2Características del producto
24
4.1 Inmunodeficiencias primarias. . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
4.2 Epidemiología de las IDP. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
4.3 Fisiopatología de las IDP. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
4.4 Presentación clínica de las IDP . . . . . . . . . . . . . . . . 28
4.5 Diagnóstico de las IDP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
4.6 Impacto socioeconómico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
4.7 Inmunodeficiencias secundarias . . . . . . . . . . . . . . . 30
4.8 Experiencia con el tratamiento con IgSC
en IDP e IDS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
4.9 Progreso en las terapias con IgSC. . . . . . . . . . . . . . 34
4.10 Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
4.11 Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
5Propiedades farmacocinéticas
16
3.1 Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
3.2 Selección de donantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
3.3 Cribado del plasma donado . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
3.4 Análisis de las mezclas para fabricación . . . . . . . . . 18
3.5 Eliminación de patógenos potenciales durante
el proceso de fabricación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
3.6 Normas de correcta fabricación
y garantía de calidad. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
3.7 Validación. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
3.8 Eliminación de virus en cada paso de fabricación . . 20
3.9 Estudios sobre eliminación de priones. . . . . . . . . . . 21
3.10 Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
4Inmunodeficiencias primarias y secundarias
9
2.1 Descripción. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
2.2 Propiedades clave de Hizentra®. . . . . . . . . . . . . . . . . 9
2.3 Producción de Hizentra®. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
2.4 Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
3Eliminación de patógenos potenciales
4
1.1 Hizentra®. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
1.2 Enfermedades de inmunodeficiencia primaria. . . . . . 5
1.3 Desarrollo de la terapia con inmunoglobulinas. . . . . . 5
1.4 Acerca de CSL Behring. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
1.5 Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
39
5.1 Farmacocinética de Hizentra® en la
inmunodeficiencia primaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
5.2 Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
5.3 Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
6Eficacia clínica
45
6.1 Indicaciones clínicas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
6.2 Diseño y metodología del estudio . . . . . . . . . . . . . . 46
6.3 Análisis de la eficacia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
6.4 Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
6.5 Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
Apéndice. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
7Tolerabilidad clínica
55
7.1 Estudios clínicos de tolerabilidad. . . . . . . . . . . . . . . 55
7.2 Acontecimientos adversos graves. . . . . . . . . . . . . . 56
7.3 Acontecimientos adversos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
7.4 Acontecimientos adversos relacionados de modo
causal con la infusión de Hizentra® . . . . . . . . . . . . . 58
7.5 AA relacionados con la edad. . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
7.6 Tolerabilidad local – reacciones en la zona
de inyección . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
7.7 Comparación de la tolerabilidad local con otras
preparaciones de IgSC. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
7.8 Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
7.9 Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
8Dosificación, administración y almacenamiento 65
8.1 Indicaciones y uso. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
8.2 Dosificación. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
8.3 Administración . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
8.4 Formulaciones y presentaciones. . . . . . . . . . . . . . . 67
8.5 Almacenamiento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
8.6 Manipulación. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
8.7 Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
9Calidad de vida relacionada con la salud
68
9.1 Impacto de la inmunodeficiencia primaria sobre la
calidad de vida relacionada con la salud. . . . . . . . . 68
9.2 Efecto de Hizentra® sobre la calidad de vida
relacionada con la salud . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
9.3 Evaluaciones de la HRQL y resultados del ensayo. . 72
9.4 Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
9.5 Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
10Resumen de las características del producto
77
11Lista de abreviaturas
79
3
1 Prefacio
●●Hizentra® ofrece la mayor concentración a la máxima velocidad de
infusión aprobada, al mismo tiempo que proporciona un tratamiento con
IgSC bien tolerado*.
●●La terapia con IgSC cada vez gana más terreno sobre la terapia con IgIV
en el tratamiento de la IDP.
●●La IgSC ofrece a los pacientes con IDP una mayor flexibilidad e
independencia que la IgIV.
●●CSL Behring es un líder mundial en el tratamiento con inmunoglobulinas.
1.1 Hizentra®
Hizentra es el primer tratamiento con
inmunoglobulina (Ig) líquida al 20% formulada
específicamente para utilizarse por vía subcutánea
(SC) y representa un avance en el tratamiento de
pacientes con inmunodeficiencia primaria (IDP)
humoral e inmunodeficiencias secundarias (IDS).
obtiene utilizando L-prolina como estabilizador. En
consecuencia, Hizentra® es estable a temperatura
ambiente (hasta los 25°C) durante 30 meses y no
necesita refrigeración. Hizentra® es el segundo
producto de Ig de CSL Behring, después de Privigen®
(inmunoglobulina normal humana, líquida al 10%;
IgPro10, para infusión intravenosa), para el que se
utiliza este estabilizador.
Hizentra® es un preparado de inmunoglobulina
G (IgG) humana polivalente lista para su uso,
estabilizada con L-prolina, que combina un
volumen de infusión bajo con la comodidad de la
administración en el entorno que más le convenga
al paciente. Esta combinación proporciona a
los pacientes la posibilidad de un menor tiempo
de administración en comparación con otros
tratamientos con inmunoglobulina intravenosa (IgIV)
o SC. Hizentra® tiene una tolerabilidad comparable a
otra inmunoglobulina SC (IgSC), Vivaglobin® [1].
Con más de seis décadas de experiencia en el
fraccionamiento del plasma humano, CSL Behring
garantiza que los pasos de eliminación de patógenos
potenciales utilizados en la fabricación de Hizentra®
ofrecen el mismo alto nivel de calidad que los
utilizados en el resto de sus productos derivados del
plasma. Asimismo, Hizentra® tiene una pureza de Ig
≥ 98%, calidad que se espera normalmente para los
productos de Ig intravenosa (como Privigen®).
®
La mejora de la eficiencia global de la administración
de IgSC con Hizentra® se logra gracias a la
concentración proteica de Ig líquida al 20%
del producto final. Esta alta concentración se
* Hasta Marzo 2012
4
Esta monografía describe las propiedades y el
desarrollo clínico de Hizentra®, que está indicado
para el tratamiento de pacientes con IDP e IDS,
que incluyen, entre otras, agammaglobulinemia
congénita, inmunodeficiencia común variable,
agammaglobulinemia ligada al cromosoma X,
síndrome de Wiskott-Aldrich e inmunodeficiencias
combinadas graves, mieloma múltiple y leucemia
linfocítica crónica.
Tabla 1.1 Principales logros e hitos en la historia
de CSL Behring
1.2 Enfermedades de
inmunodeficiencia primaria
Las inmunodeficiencias primarias humorales son
trastornos graves, crónicos y raros del sistema
inmunitario que afectan a los pacientes de formas
muy diversas. Los cuatro tipos principales son los
trastornos de los linfocitos B (70% de todas las IDP),
los trastornos de los linfocitos T (20% de todas las
IDP), los trastornos fagocíticos (9% de todas las IDP)
y las deficiencias del complemento (< 1% de todas
las IDP) [2].
La mayoría de las IDP, de las que existen más de 150
[3], están causadas por una anomalía en un único
gen, y aproximadamente el 80% se diagnostican
en niños y adultos jóvenes antes de los 20 años de
edad, con predominancia en el género masculino.
En los adultos, las IDP son ligeramente más
predominantes en el género femenino [4].
Debido a que los pacientes con IDP no pueden
desarrollar una respuesta inmunitaria de protección
suficiente, tienen una mayor susceptibilidad a
padecer infecciones recurrentes, infecciones difíciles
de controlar o infecciones provocadas por patógenos
oportunistas.
terapia con Ig [7], que incluyó vías de administración
más eficientes.
Estos trastornos son de por vida y sus
complicaciones pueden poner en peligro la vida de
los pacientes, por lo que es importante hacer un
diagnóstico precoz e iniciar un tratamiento adecuado
[5]. Históricamente, la terapia sustitutiva con Ig fue
utilizada de forma satisfactoria en 1952 para tratar la
IDP en un niño con agammaglobulinemia [6]. En los
años siguientes, se hizo un progreso considerable en
el conocimiento y la mejora de los efectos de la
En un inicio, en la década de 1950, las inyecciones
intramusculares (IM) de IgG se convirtieron
rápidamente en el tratamiento estándar para la
agammaglobulinemia [8]. No obstante, el dolor local
en el lugar de la inyección representaba una limitación
de la dosis que se podía administrar. La alternativa
en ese momento era administrar plasma por vía
intravenosa, pero esto requería grandes volúmenes
en adultos para proporcionar suficiente IgG. La
1.3 Desarrollo de la terapia
con inmunoglobulinas
5
administración intravenosa de las preparaciones de
Ig (entonces disponibles) no era posible debido a
acontecimientos adversos graves.
Estos efectos se atribuyeron a la activación
del complemento por los agregados de IgG. El
desarrollo posterior de preparaciones seguras para
su administración IV promovió el uso de IgIV [8].
Una encuesta realizada por la Immune Deficiency
Foundation de EE.UU. registró un mayor uso de
IgIV a partir de 1978 y hasta 1995, momento en el
que se estimó que 7 de cada 10 pacientes estaban
recibiendo IgG por esta vía [9]. Una encuesta de
seguimiento realizada el 2002 registró que el 67%
de 1.526 pacientes recibían IgIV en un hospital,
una consulta o un lugar específico para infusiones,
mientras que el 32% recibía la infusión en casa,
como autoadministración (7%) o administrada por un
enfermero o enfermera (28%) [10].
Se estima que la duración media de la infusión de IgIV
en pacientes con IDP es de 3,5 horas y se cree que
acortar el tiempo de infusión ofrecería más comodidad
y autonomía para el paciente, además de suponer un
ahorro de costes en cuanto al tiempo que se necesita
al personal de enfermería y los recursos del hospital
[7]. Sin embargo, el acceso venoso puede ser un
problema para los pacientes que requieren IgIV [8].
Asimismo, la administración por vía IV puede causar
niveles máximos elevados de IgG en suero fuera del
intervalo fisiológico que pueden provocar acontecimientos adversos sistémicos como cefalea [11].
La infusión de IgSC cada vez se utiliza más en
Escandinavia [8,12] y otros países europeos y,
en la actualidad, el uso de IgSC varía entre el 2%
aproximadamente en Italia, el 54% aproximadamente
en Alemania [13] y más del 80% en Suecia [14].
Se han desarrollado protocolos de tratamiento que
emplean una infusión rápida subcutánea en varios
6
lugares de forma simultánea. A diferencia de la
IgIV mensual, el tratamiento por vía SC permite un
mejor mantenimiento de niveles séricos estables
de Ig. La aceptación de la autoadministración o la
administración en casa de la IgSC ha aumentado
considerablemente, así como la mayor independencia
que proporciona [8].
Una encuesta realizada en 1995 acerca de los
pacientes en Escandinavia mostró que el tratamiento
domiciliario con IgSC proporcionaba a los pacientes
flexibilidad, libertad y una mayor independencia de los
profesionales sanitarios [12]. Una evaluación posterior
de la calidad de vida relacionada con la salud
(HRQL) en niños y adultos con IDP realizada en 2004
mostró que la IgSC administrada en casa mejoraba
las valoraciones de la HRQL y proporcionaba a los
pacientes y a sus familias una mayor independencia,
menos limitaciones del tiempo personal y menos
restricciones de las actividades familiares [11]. La
infusión domiciliaria de IgSC permitió a los pacientes
asistir al trabajo o a la escuela sin necesidad de
tener que tomarse tiempo de permiso para recibir las
infusiones en el hospital. Asimismo, la IgSC se puede
administrar con más frecuencia que la IgIV, lo que
permite un mejor mantenimiento de niveles séricos
estables de Ig que son bien tolerados [8].
Una revisión reciente de la literatura internacional
sobre el uso de IgSC concluyó que el tratamiento
administrado en casa estaba asociado a una mejor
puntuación en la calidad de vida y con una mayor
sensación de salud por parte de adultos, niños
y sus cuidadores. Además, se observó que los
costes asociados a la IgSC administrada en casa
eran inferiores que los costes del tratamiento en el
hospital, incluido el equipamiento, los suministros, la
asistencia del personal de enfermería y los traslados
de los pacientes al hospital [15].
1.4 Acerca de CSL Behring
1.5 Bibliografía
La historia de CSL Behring se remonta a hace más
de un siglo y, desde sus inicios, la compañía ha sido
líder en el campo de los productos hemoderivados
y ha llevado a cabo un trabajo de vanguardia en
el fraccionamiento del plasma y la purificación
de la inmunoglobulina (tabla 1). Durante este
tiempo, la compañía ha desarrollado un sistema
altamente controlado de recogida, fabricación y
distribución de plasma humano para garantizar que
sus preparaciones de inmunoglobulina cumplen
las normas de calidad más altas para el beneficio
de los pacientes. En concreto, la compañía está
comprometida con la producción de productos que
cumplan las más altas normas de calidad en cuanto
a la seguridad frente a patógenos, la eficacia y la
tolerabilidad. Los sistemas y controles de garantía de
calidad utilizados por CSL Behring son de los más
rigurosos de la industria de la bioterapia.
1) Berger M. L- proline-stabilized human
IgG: Privigen(R) 10% for intravenous use
and Hizentra® 20% for subcutaneous use.
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CSL Behring está comprometida con el desarrollo
de terapias que mejoren y salven la vida de personas
que padecen enfermedades graves y raras, incluidas
las enfermedades de inmunodeficiencia primaria.
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8
2 Características del producto
●●Hizentra® tiene una alta concentración de IgG, lo que permite que el
volumen de infusión sea bajo y que se acorte el tiempo de infusión,
siendo así más cómodo para el paciente.
●●Hizentra® es estable durante 30 meses a ≤ 25 °C.
2.1 Descripción
Hizentra es una formulación líquida al 20% de
inmunoglobulina (Ig) humana purificada, lista para su
uso para administración subcutánea. Hizentra® se
fabrica utilizando la misma avanzada tecnología que
se utiliza para el producto de inmunoglobulina
intravenosa (IgIV) Privigen® (IgPro10), y está
específicamente formulado para ser administrado por
vía subcutánea gracias a que se le ha añadido
L-prolina para estabilizar la proteína de alta
concentración.
®
Tabla 2.1 Reactividades antigénicas de Hizentra® [1]
menores. Esto ofrece potencialmente a los pacientes
con inmunodeficiencia primaria humoral (IDP) e
inmunodeficiencia secundaria (IDS) la oportunidad
de autoadministrarse el tratamiento en casa, lo que
se traduce en una mejor calidad de vida, una mayor
independencia y también en ahorro en los costes
sanitarios.
Hizentra® se purifica a partir de una mezcla de
plasmas de hasta 60.000 donantes sanos, por lo que
contiene una enorme variedad de especificidades de
anticuerpos e idiotipos disponibles en la población
humana general. Esta característica hace de
Hizentra® un agente inestimable para el tratamiento
de múltiples trastornos inmunitarios, ya que a los
pacientes con estos trastornos proporcionará
anticuerpos protectores contra numerosos patógenos
que se hallan habitualmente. La tabla 2.1 muestra las
reactividades antigénicas contra algunos patógenos
habituales.
2.2 Propiedades clave de Hizentra®
Hizentra® contiene una concentración de
inmunoglobulina más alta que otros productos de
inmunoglobulinas subcutáneas (IgSC) y de IgIV, lo que
permite que el tiempo y el volumen de infusión sean
2.2.1 Concentración de IgG y composición
Hizentra® contiene una alta concentración (20%)
de inmunoglobulina G (IgG) en comparación con
otras IgSC (p. ej., 16% en Vivaglobin® y Subcuvia™
y 16,5% en Gammanorm™), lo que resulta en un
volumen de infusión menor y en un tiempo de infusión
reducido (una mediana de 1,6 a 2 horas por semana
en el estudio de fase III en EE.UU. [2]). La calidad
9
de Hizentra® se logra gracias a la aplicación de un
completo y avanzado proceso de purificación, que
tiene como resultado una pureza final de la Ig de
≥ 98%, comparable a la de los productos de IgIV más
avanzados.
asocia con una baja tolerabilidad en el tratamiento
de los pacientes con insuficiencia renal y otras
enfermedades (p. ej., diabetes). En cambio, se
han utilizado aminoácidos, como la glicina, como
estabilizadores [6].
La mayor concentración de IgG y la administración
por vía subcutánea resultarán potencialmente en una
mayor comodidad, ya que los pacientes pueden
administrársela en casa, lo que mejora su
independencia y su calidad de vida. El aumento de la
concentración de inmunoglobulina se asocia con una
mayor viscosidad; sin embargo, la presencia de la
L-prolina en Hizentra® reduce la viscosidad de la
solución hasta un nivel comparable al de una IgSC al
16% ya autorizada (Vivaglobin®) [1].
La L-prolina, un aminoácido no esencial que se
produce de forma natural, fue investigada como
excipiente para las IgIV durante el desarrollo de
Privigen® y demostró ofrecer ventajas respecto
a la glicina en la prevención de la agregación y
la fragmentación de la IgG [7], así como en la
prevención de la decoloración amarillenta durante el
almacenamiento [7, 8]. La L-prolina no solo mostró
ser superior a la glicina como agente estabilizador,
sino que también mostró un perfil de tolerabilidad
favorable [6].
La distribución de las subclases de IgG en Hizentra®
es similar a la que se encuentra en el plasma de
sujetos sanos (tabla 2.2).
Tabla 2.2 Distribución de subclases de IgG
en Hizentra® [1,3-5]
2.2.2 Formulación de Hizentra®
La formulación de Hizentra® como una solución de
IgG de alta concentración supuso un importante
reto científico. Las proteínas disueltas en solución
acuosa tienden a agregarse y precipitar si no se
estabilizan de forma suficiente con los aditivos
adecuados. Los hidratos de carbono se utilizan
a veces como estabilizadores; sin embargo, una
mayor concentración de hidratos de carbono se
10
La L-prolina es una molécula anfifílica que contiene
un grupo químico polar (hidrófilo) y uno no polar
(hidrófobo). En las preparaciones de IgG concentrada,
los compuestos anfifílicos pueden cubrir los lugares
de unión hidrófobos de las moléculas de IgG y de
este modo evitar la agregación de las proteínas [9].
El efecto de las moléculas anfifílicas sobre la IgG es
reversible [9] y no afecta a la integridad ni a la eficacia
de la sustancia farmacológica.
La formulación de Hizentra® incluye la L-prolina
como estabilizador, ofreciendo un producto que es
estable durante 30 meses cuando se almacena a
temperatura ambiente (≤ 25 ˚C) [10]. La estabilidad a
temperatura ambiente de Hizentra® proporciona una
mayor flexibilidad y comodidad de administración
para los pacientes con IDP e IDS en comparación
con otras IgSC menos concentradas que se deben
conservar refrigeradas [11, 12].
Las soluciones de IgG de alta concentración (≥ 15%)
muestran un aspecto más opalescente y tienen
tendencia a mostrarse no homogéneas cuando se
mueven los viales. Esta apariencia no homogénea se
debe muy probablemente a minúsculas burbujas de
aire que quedan atrapadas y no pueden escapar de
la densa solución proteica. Hizentra® se formula con
cantidades residuales (10-30 mg/L) del detergente
polisorbato 80 (P80), dando lugar a una solución de
IgG estable y homogénea [1, 10].
2.2.3 Tolerabilidad de los excipientes
de Hizentra®
Hizentra® contiene L-prolina como estabilizador y
cantidades residuales de P80 como excipiente. A
diferencia de otros productos de inmunoglobulinas,
Hizentra® no contiene hidratos de carbono, como la
sacarosa, ni conservantes.
Se ha observado insuficiencia renal tras la
administración de diferentes productos de IgIV;
aquellos que contienen sacarosa como estabilizador
causaron una parte desproporcionada del número
total de acontecimientos adversos renales [13].
Se ha recomendado el uso de productos de
inmunoglobulinas sin sacarosa en aquellos pacientes
con factores de riesgo de insuficiencia renal [14].
La L-prolina está presente de forma natural en el
cuerpo humano y forma parte de productos
comercializados como las soluciones de aminoácidos
para uso parenteral y en Privigen®. En las soluciones
de aminoácidos, la L-prolina se administra a dosis
más elevadas que las que se asocian con el
tratamiento con Hizentra®. La seguridad de la
L-prolina fue investigada en estudios preclínicos
durante el desarrollo de Privigen® y Sandoglobulin®
líquido, un producto anterior de IgIV [12]. Se evaluó la
L-prolina a dosis de hasta 75 veces la dosis máxima
utilizada en pacientes tratados con Hizentra® en
estudios de toxicidad con dosis repetidas, estudios
de toxicidad reproductiva, estudios de mutagenicidad
y estudios farmacológicos de seguridad (sistema
nervioso central), y no se observaron acontecimientos
Figura 2.1 Proceso de producción de Hizentra® [19, 20]
Descongelación y
mezcla de plasmas
Centrifugación
Crioprecipitado
Factores de
coagulación
Fraccionam. en etanol
Filtración
profundidad
1
Fraccionamiento en
ácido octanoico
Filtración profundidad
Albúmina
Inhibidor de la
alfa1-proteinasa
Inactivación en
2 Incubación a pH bajo
condiciones ácidas
Filtración
profundidad
3
Filtración de profundidad
CH9
Z+
Cromatografía de
intercambio aniónico
Filtración de virus 4
(Nano) filtración
de virus
Ultrafiltración/
Formulación
Filtración estéril/
Dispensación
Hizentra
adversos [6]. Este perfil de toxicidad favorable indica
que la L-prolina es un estabilizador apropiado en
Hizentra®. No obstante, no se debería administrar
Hizentra® a pacientes con hiperprolinemia.
El P80 es un surfactante ampliamente utilizado
como excipiente en productos comercializados
para administración IV o SC, incluidos varios
productos de IgIV a dosis similares o superiores.
El excipiente tiene una baja toxicidad [15] y, por
tanto, es un componente adecuado de Hizentra®
11
a la concentración especificada (10-30 mg/L). No
se debería administrar Hizentra® a pacientes que
han sufrido una reacción anafiláctica o una reacción
sistémica grave tras la administración de P80.
2.2.4 Contenido de inmunoglobulina A
Hizentra® contiene no más de 50 mg/L de
inmunoglobulina A (IgA) [16]. No obstante, en los
pacientes sensibilizados a IgA, no se puede excluir
totalmente el riesgo de una reacción anafiláctica, y el
producto no debería utilizarse en estos pacientes.
2.2.5 Eliminación de patógenos potenciales
La eliminación de patógenos se logra mediante una
meticulosa selección de donantes y mediante una
selección tanto de las donaciones individuales como
de las mezclas de plasmas para detectar marcadores
de infección. El riesgo de transmisión de agentes
infecciosos disminuye aún más gracias al uso de
técnicas de reducción de patógenos validadas
durante el proceso de fabricación [17]. Cuatro etapas
de eliminación de patógenos, basadas en tres
mecanismos diferentes, garantizan un nivel extremadamente alto de aclaramiento de patógenos en el
producto final. Las técnicas de reducción de patógenos son las mismas que las que se utilizan durante la
preparación del producto de IgIV al 10% Privigen® [18].
2.3 Producción de Hizentra®
2.3.1 Desarrollo de Hizentra
En un esfuerzo por mejorar continuamente la
reducción de patógenos potenciales, la estabilidad
del producto y la comodidad de uso, Hizentra® es la
primera IgSC de alta concentración optimizada para
uso subcutáneo. Hizentra® ha demostrado ofrecer:
®
• Eficacia y seguridad clínica demostradas [2].
• Riesgo mínimo de transmisión de virus y otros
patógenos desde el plasma de donantes al
producto final y al paciente.
• Alta pureza y tolerabilidad.
12
• Comodidad de uso.
• Estabilidad durante 30 meses a temperatura
ambiente (≤ 25˚C).
2.3.2 Descripción del proceso de producción
Gracias a las mejoras constantes en sus plantas de
producción, CSL Behring garantiza la utilización de
los últimos avances tecnológicos en el proceso de
producción de Hizentra®. El resultado es un proceso
de fabricación eficiente basado en los más altos
estándares tecnológicos, de seguridad y de pureza.
Las principales características de la producción de
Hizentra® incluyen:
• Un proceso de fabricación diseñado para
ofrecer un producto de máxima calidad.
• Una sofisticada combinación de las fases de
purificación y “perfeccionamiento”
cromatográfico.
• Cuatro etapas separadas que incluyen tres
procesos de fabricación diseñados para eliminar
o inactivar agentes patógenos potenciales [17],
los mismos procesos utilizados en la producción
del producto de IgIV al 10% Privigen® [18].
• Fabricación en condiciones rigurosamente
controladas (pH, temperatura, conductividad).
• Fabricación en una nueva planta de última
generación.
Hizentra® se purifica a partir de plasma obtenido
mediante plasmaféresis (plasma fuente) o a partir de
sangre completa tras la separación de las células
sanguíneas (plasma recuperado).
La mezcla de plasmas se somete a un paso de
precipitación con etanol frío (figura 2.1), que aísla y
enriquece la fracción de IgG eliminando la albúmina y
las globulinas α y ß [19, 20]. El posterior
fraccionamiento mediante ácido octanoico, seguido
de una filtración clarificante, está diseñado para
eliminar los lípidos plasmáticos y la mayoría de las
proteínas plasmáticas restantes (excepto la IgG);
también se sabe que este paso contribuye a la
seguridad frente a patógenos.
Tabla 2.3 Propiedades y composición de Hizentra®
[1, 16, 21-23]
El tratamiento con pH bajo se lleva a cabo para la
inactivación de virus, mientras que la filtración en
profundidad posterior elimina algunas proteínas
(p. ej. la inmunoglobulina M [IgM]), agregados
proteicos y virus que pueden estar presentes [17]. La
cromatografía de intercambio aniónico es un paso de
“perfeccionamiento” que elimina casi toda la IgA, la
IgM restante y otros contaminantes, lo que permite
lograr una pureza de IgG de ≥ 98%. La filtración
de virus (nanofiltración), que elimina partículas de
incluso 20 nm, completa el ciclo de producción. La
dia/ultrafiltración se utiliza para eliminar sustancias
residuales del procesamiento y para concentrar el
producto a un contenido proteico del 12%. Al agregar
la L-prolina, el producto presenta una concentración
del 20%. A continuación se añade el P80 para
producir el producto final Hizentra®, que se envasa en
viales de cristal que se cierran con tapón de goma y
se sellan con un tapón de encapsulado de aleación
de aluminio.
2.3.3 Control de calidad
La producción de Hizentra® cumple con los más altos
estándares de calidad. El control de calidad cubre
todas las fases del proceso de fabricación de
Hizentra®, desde la recogida de plasma al análisis
completo del producto final y el seguimiento
constante durante su período de validez. El producto
final se evalúa para garantizar que cada lote cumpla
las estrictas especificaciones del producto
establecidas por las autoridades reguladoras
(tabla 2.3).
13
2.4 Bibliografía
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22) CSL Behring data on file: 2.3.P.1 Description
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15
3 Eliminación de patógenos
potenciales
●●Una selección rigurosa garantiza que se utilice únicamente plasma de
donantes sanos para la producción de Hizentra®.
●●Cuatro pasos de producción basados en tres mecanismos diferentes de
eliminación de patógenos potenciales garantizan la eliminación y la inactivación de patógenos importantes como el VIH, el VHB, el VHC y priones.
3.1 Introducción
Eliminar la transmisión de patógenos potenciales fue
uno de los objetivos más importantes en el desarrollo
de Hizentra®. A pesar de que no existe ningún caso
documentado de transmisión de enfermedades
causado por productos con inmunoglobulinas de CSL
Behring, los métodos de eliminación de patógenos
se siguen mejorando constantemente utilizando los
últimos avances tecnológicos y científicos.
El proceso de fabricación de la inmunoglobulina
subcutánea (IgSC) al 20% Hizentra® está basado en
el proceso de la inmunoglobulina intravenosa (IgIV) al
10% Privigen® (excepto para la formulación y la
con­centración proteica final). La eliminación de
patógenos potenciales en Hizentra® se logra utilizando una combinación de tres métodos de eliminación,
que han demostrado ser efectivos en la fabricación
de Privigen® [1]:
• Filtración de virus (nanofiltración).
• Inactivación de virus en condiciones ácidas.
• Partición.
El paso de filtración de virus utiliza filtros capaces de
eliminar patógenos de incluso 20 nm.
16
Los principales patógenos relevantes en la fabricación
de productos derivados del plasma humano son los
virus, principalmente los virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH-1 y VIH-2), los virus de la hepatitis A, B
y C (VHA, VHB y VHC, respectivamente), el virus B19
(VB19, antes llamado parvovirus B19) y los priones.
Los priones son agentes causales de encefalopatías
espongiformes transmisibles (EET) neurodegenerativas, incluida la variante de la enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob (vECJ) (tabla 3.1). Hasta la fecha,
nunca se ha demostrado que se hayan transmitido
priones por productos de inmunoglobulinas.
Tabla 3.1 Patógenos relevantes en la fabricación de
productos derivados de plasma humano [1]
A pesar de las medidas de precaución que CSL
Behring utiliza durante la recogida de plasma, es
importante diseñar procesos para inactivar y eliminar
la mayor cantidad de patógenos posible, tanto
los conocidos como los de nueva aparición. La
seguridad frente a patógenos de Hizentra® se basa
en cinco criterios (figura 3.1):
• Selección meticulosa de donantes.
• Cribado de las donaciones para detectar
patógenos importantes.
• Análisis de las mezclas de plasmas.
• Inclusión de pasos en el proceso de fabricación
para eliminar o inactivar los patógenos que
potencialmente puedan estar presentes a pesar
de los tres primeros pasos.
• Cumplimiento riguroso de las normas de
correcta fabricación actuales (NCFa) y medidas
de garantía de calidad (QA).
3.2 Selección de donantes
El plasma que se utiliza actualmente para fabricar
Hizentra® proviene de donantes de EE.UU., Canadá,
Alemania, Dinamarca o Suiza. El producto que se
vende en cada parte del mundo está fabricado preferentemente a partir de donantes de la misma región.
CSL Behring utiliza tanto plasma recuperado, que se
obtiene de donaciones de sangre completa, como
plasma original, que se obtiene por plasmaféresis.
Los donantes se someten a una rigurosa evaluación
previa a la donación. Esta evaluación incluye una
exploración física y un cuestionario detallado para documentar la historia clínica y la exposición a posibles
actividades de alto riesgo de cada donante.
De acuerdo con los requisitos de la Directiva Europea
sobre la Sangre, la Food and Drug Administration (FDA)
de EE.UU. y la Organización Mundial de la Salud, los
sujetos no pueden donar sangre o plasma si:
Figura 3.1 El avanzado proceso de reducción de patógenos para la fabricación de Hizentra®
NCFa y QA
Eliminación de patógenos
Análisis de las mezclas (NAT)
Cribado de las donaciones
Selección de donantes
Paciente
Riesgo relativo
Población de donantes
Recogida de plasma y producción de Hizentra
NCFa = normas de correcta fabricación actuales; NAT = técnicas de amplificación de ácidos nucleicos; QA = garantía de calidad
17
• El donante parece estar en riesgo de padecer
una enfermedad infecciosa transmitida a
través de la sangre (p. ej., signos y síntomas
del síndrome de inmunodeficiencia adquirida
—SIDA— o del complejo relacionado con el
SIDA, contacto próximo con el VHB o el VHC
antes de la donación).
• El donante ha podido estar expuesto a actividades de alto riesgo como prácticas sexuales no
seguras o uso de drogas intravenosas.
• El donante tiene un diagnóstico confirmado o
sospechado de ECJ o vECJ.
• El donante está en riesgo de padecer ECJ
(p. ej., ha recibido sustancias derivadas de
la pituitaria humana, trasplantes de córnea o
trasplante de duramadre).
• El donante ha podido estar expuesto a vEJD
(p. ej. haber residido en el Reino Unido durante
un período acumulado de 6 meses o más entre
1980 y 1996 o haber recibido una inyección de
insulina bovina a partir de 1980).
de minipools pueden utilizarse en los pasos de
fabricación posteriores.
3.4 Análisis de las mezclas para fabricación
Las mezclas para fabricación, que contienen varios
miles de donaciones, se analizan de acuerdo con los
requisitos de la Farmacopea Europea utilizando kits
de análisis aprobados para anti-VIH-1/2, HBsAg y
ARN del VHC. Además de estos requisitos
reguladores, CSL Behring también analiza todas las
mezclas de fabricación para detectar ARN del VIH-1 y
ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB mediante
NAT. Como medida de control de calidad, para la
fabricación solo se utilizan las mezclas que no sean
reactivas ante el ARN del VHC, el ADN del VHB y el
ARN del VIH-1. Las mezclas para fabricación también
se analizan para detectar ADN del VB19* [2].
Figura 3.2 Proceso de reducción de patógenos utilizado
en la fabricación de Hizentra® [1, 3]
Paso
Mecanismo
Precipitado A resolubilizado (o adherir II+III)
3.3 Cribado del plasma donado
3.3.1 Análisis de cada donación
Todas las donaciones se analizan de acuerdo con los
requisitos de la FDA y/o la Farmacopea Europea con
kits de análisis aprobados para anticuerpos frente al
VIH-1 y VIH-2 (anti-VIH-1/2), el antígeno de superficie
del virus de la hepatitis B (HBsAg) y anticuerpos frente
al VHC (anti-VHC). Solo las unidades de plasma que
no sean reactivas a los análisis anteriores pueden
utilizarse en los pasos de fabricación posteriores. Las
unidades de plasma que den positivo se destruyen.
1
Fraccionamiento en ácido octanoico y
posterior filtración de profundidad en
presencia complementos filtro a pH bajo
Partición
2
Incubación a pH 4
Inactivación
3
Filtración de profund. para clarificación en
presencia complementos filtro a pH neutro
Partición
Cromatografía de intercambio aniónico
3.3.2 Análisis de minipools
Además de los requisitos reguladores, se analizan
como mínimo minipools de donaciones para detectar
la presencia de ácido ribonucleico (ARN) del VHC,
VB19 y VIH-1 utilizando técnicas de amplificación
de ácidos nucleicos (NAT) [2]. Solo las unidades
de plasma que pasen la selección en los análisis
*Análisis del VB19 requerido para EEUU y los países de la UE.
18
4
Filtración de virus
Eliminación
3.5 Eliminación de patógenos potenciales
durante el proceso de fabricación
Tabla 3.2 Virus modelo utilizados para los estudios de validación en el proceso de producción de Hizentra® [5, 6]
Después del riguroso proceso de selección, la
posibilidad de que un lote de plasma contenga un
patógeno es mínima, pero no se puede excluir por
completo.
Por lo tanto, es crucial que todos los patógenos que
puedan quedar se eliminen durante el proceso de
fabricación. En la fabricación de Hizentra® se utilizan
tres métodos de eliminación de patógenos, idénticos
a los del proceso de producción de Privigen® (figura
3.2) [1,3]:
• Inactivación de virus mediante un tratamiento a
pH 4.
• Filtración de virus, basada en la exclusión por
tamaño (nanofiltración).
• Partición por precipitación y filtración en
profundidad.
Estos tres métodos complementarios se centran en
una amplia gama de patógenos, incluidos los virus
envueltos y los no envueltos. Los priones se eliminan
mediante dos mecanismos complementarios: la
partición y la filtración de virus (nanofiltración) [1, 3].
3.6 Normas de correcta fabricación
y garantía de calidad
El estricto cumplimiento de las NCFa y las medidas
de QA garantiza que todas las medidas descritas
anteriormente se aplican a cada uno de los lotes de
Hizentra®.
3.7 Validación
Los estudios de validación viral se realizan para
evaluar el proceso de fabricación de Hizentra® en
lo referente a su capacidad de eliminar o inactivar
diversos virus. Estos estudios de validación viral
son idénticos a los utilizados en la preparación de
Privigen® [1] hasta la formulación del producto final.
La validación de la capacidad de inactivación y
eliminación de virus del proceso de fabricación se
realiza en un laboratorio de virología, y se utiliza un
modelo a escala reducida muy preciso del proceso
de fabricación real [1, 3].
3.7.1 Virus modelo
La mayoría de los virus relevantes durante una
transfusión no se pueden utilizar para medir la
capacidad de reducción de virus del proceso de
producción de Hizentra®, ya que el plasma original
(y las subsiguientes fracciones que contienen
inmunoglobulina G) contendrán anticuerpos contra
estos virus que interfieren en la medición de la
reducción de la carga viral en cada paso (p. ej., antiVHA o anti-VB19). Asimismo, algunos virus (como
el VHB y el VHC) no se pueden cultivar in vitro. En
consecuencia, se utilizan virus modelo [1, 3-6]. Estos
virus modelo se escogen por su similitud con los
contaminantes potenciales y por sus propiedades
físico-químicas. El uso de una amplia variedad de
virus modelo en los estudios de validación ayuda a
19
garantizar que los diferentes virus que puedan estar
presentes en el plasma sean eliminados o inactivados
durante el proceso de fabricación. La tabla 3.2
muestra los virus modelo utilizados para validar la
eliminación de patógenos en Hizentra® [5, 6].
3.7.2 Metodología de validación
de la reducción de virus
Los procesos de fabricación de Hizentra® y Privigen®
son idénticos hasta la formulación del producto
final. Cada paso de este proceso de fabricación
compartido ha sido validado por separado en un
laboratorio de virología [1]. El material inicial se
obtiene directamente de la planta de fabricación y
se “inocula” con una cantidad conocida de virus
modelo [1]; posteriormente, se mide la capacidad de
eliminación de virus de este paso. A continuación, los
resultados de cada paso se combinan para obtener el
factor de reducción general del proceso.
Los resultados de los estudios de validación viral se
notifican como reducciones de “x log10”. El valor x
se calcula comparando la concentración de virus en
el material inicial con la concentración de virus en el
material después del paso de eliminación de virus.
El log10 del cociente entre estas concentraciones
es una forma conveniente de expresar la reducción
de la carga viral. Cada incremento de una unidad
corresponde a una reducción en 10 veces de la
carga. Por tanto, un factor de reducción de log10
(LRF) de 5 significa que el número de virus que
quedan tras el proceso se ha reducido 100.000 veces
(105veces). Un LRF ≥ 4 se considera un indicador de
un efecto de aclaramiento [7].
3.8 Eliminación de virus en
cada paso de fabricación
3.8.1 Inactivación viral
El tratamiento a pH 4 representa un paso exclusivo
de inactivación viral, que destruye los virus al
dañar de manera irreparable sus capas lipídicas
20
y sus revestimientos proteicos. Sus dianas son
principalmente los virus con envoltura lipídica, como
el VIH-1, el VIH-2, el VHB y el VHC [4]. Asimismo,
algunos estudios han demostrado que el VB19 no
envuelto también se inactiva por tratamiento a pH 4
(LRF > 5) [6, 8].
Se ha determinado la cinética de la inactivación
asociada con el tratamiento a pH 4 para diversos
virus modelo. Los virus modelo para VIH, VHC
y grandes virus de ADN complejos se inactivan
satisfactoriamente, lo que produce LRF de 4,6 a
≥ 7,8, según el virus analizado (tabla 3.3) [6].
3.8.2 Filtración de virus (nanofiltración)
El paso de filtración de virus utiliza un filtro para
eliminar patógenos de un tamaño incluso tan
pequeño como 20 nm. Este proceso de filtración de
virus elimina partículas que superen un determinado
tamaño y es en gran medida independiente de otras
propiedades físico-químicas de estas partículas. De
este modo, el filtro en cuestión elimina virus envueltos
(p. ej. VIH-1, VIH-2 y VHC) y virus no envueltos (p. ej.,
VHA, parvovirus y virus de la poliomielitis). La filtración
de virus es un proceso pasivo y, por tanto, tiene
poco o ningún efecto sobre los anticuerpos de IgG.
La filtración de virus en el proceso de fabricación de
Hizentra® ha demostrado ser muy eficaz, y produce
la completa eliminación de todos los virus modelo
por debajo del límite de detección (tabla 3.3) [6]. En
particular, el MVM, un parvovirus perteneciente a
los virus más pequeños conocidos (18-24 nm), es
completamente eliminado [6].
3.8.3 Partición
El tercer mecanismo de eliminación de patógenos
es la partición, que se basa en la separación físicoquímica de los compuestos. Algunas de las técnicas
más importantes en la fabricación de productos
biológicos que son ejemplos de mecanismos de
partición incluyen la precipitación y la subsiguiente
Tabla 3.3 Resumen de los resultados de la reducción de virus en Hizentra® (media de los LRF) [3, 6]*
≥ 5,4≥ 5,94,6≥ 7,8
n.e. n.e.
≥ 9,9≥ 12,6≥ 8,1≥ 10,4
4,2
2,2
≥ 4,6≥ 5,5≥ 5,4≥ 5,9
≥ 5,4 ≥ 5,5
≥ 19,9≥ 24,0≥ 18,1≥ 24,1
≥ 9,6 ≥ 7,7
separación de fases, adsorción a una fase sólida,
filtración de profundidad y cromatografía.
El proceso de fabricación de Hizentra® incluye los
mismos dos pasos de partición que el proceso de
fabricación de Privigen® [1], es decir, fraccionamiento
en ácido octanoico y la subsiguiente filtración de
profundidad, así como una filtración en presencia de
complementos a través de un filtro CH9 combinado
con uno Z+ (figura 3.2), que han demostrado eliminar
diferentes virus. Los LRF obtenidos por partición se
detallan en la tabla 3.3 [3, 6]. El Z+ posterior al filtro
CH9 es introducido para reducir impurezas [1].
3.9 Estudios sobre eliminación de priones
Los procesos de fabricación de Hizentra® y Privigen®
son idénticos hasta la formulación del producto
final. El potencial del proceso de fabricación
compartido para eliminar agentes causantes de
EET ha sido analizado con diferentes técnicas,
que incluyen bioensayos en hámsters, análisis por
inmunotransferencia de Western e inmunoensayos
dependientes de la conformación (CDI) [1]. Los
estudios se han realizado utilizando métodos a escala
de laboratorio para los siguientes pasos del proceso
de fabricación [1]:
• Fraccionamiento en ácido octanoico y posterior
filtración de profundidad en la presencia de
complementos de filtro (paso 1).
• Filtración de profundidad con CH9 en presencia
de complementos de filtro combinados con una
posterior filtración por Z+ (paso 2).
• Filtración de virus (nanofiltración) (paso 3).
Se desconoce el estado físico de las formas
patógenas de las proteínas priónicas (PrPSc) en
sangre o plasma humanos procedentes de animales
de laboratorio infectados deliberadamente. Por
tanto, se utilizaron diversos preparados inoculados
en diferentes experimentos. Se utilizó un agente
Scrapie adaptado a hámster 263K en forma de
21
Tabla 3.4 Resumen de los resultados de la reducción de priones (media de los LRF) [1]
homogeneizado de cerebro para los experimentos de
inoculación en bioensayo.
Las concentraciones de infectividad se midieron
mediante la dilución final de fracciones inoculadas
intracerebralmente en hámsters dorados [1]. Las
mismas muestras también se analizaron mediante
inmunotransferencia de Western para comparar
ambos métodos.
Se realizaron experimentos utilizando CDI como
sistema de detección con priones asociados a
membrana en la forma de microsomas y PrPSc
purificada, una forma no asociada a membrana
de infectividad priónica, preparada a partir de
agente Scrapie adaptado a hámster 263K en forma
de homogeneizado de cerebro no tratado con
proteinasa. Los datos demostraron una eliminación
sustancial del agente infeccioso por el proceso de
fabricación en todos los sistemas modelo [1].
Los resultados de los estudios de infectividad en
hámster, que mostraron LRF ≥ 9,0 log10 para la
partición y ≥ 5,8 log10 para la filtración de virus,
fueron confirmados por los resultados del análisis
por inmunotransferencia de Western. Además, se
obtuvieron resultados casi idénticos en estudios
independientes utilizando CDI para detectar proteína
22
priónica aberrante. Por tanto, los datos obtenidos
con los tres preparados de inoculación diferentes
proporcionaron una mayor confianza en los factores
de reducción obtenidos (tabla 3.4) [1].
Estos datos proporcionan la certeza de que,
teóricamente, se eliminarán los posibles niveles
de infectividad del agente de la vECJ que puedan
estar presentes en el material inicial utilizado para
la fabricación de Hizentra®. Además, los requisitos
reguladores predominantes exigen la retirada
de productos que contengan contribuciones de
donantes con vECJ, así como procedimientos de
limpieza validados para el equipo de fabricación,
higie­n ización del equipo con NaOH o NaClO
alcalino [1].
Resumen de los pasos de eliminación
de patógenos potenciales
3) Stucki M, Schäfer W, Hostettler T, Käsermann
F, Nowak T, Sebald A, Gröner A, Kempf
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23
4 Inmunodeficiencias primarias y
secundarias
●●Las inmunodeficiencias primarias (IDP) incluyen un enorme grupo
de trastornos genéticos que tienen como resultado una mayor
susceptibilidad a las infecciones.
●●Las inmunodeficiencias secundarias (IDS) son más comunes que las IDP
y están causadas por otras enfermedades o factores ambientales.
●●Las IDP son de por vida, y sus complicaciones pueden ser
discapacitantes.
●●El tratamiento con inmunoglobulina subcutánea (IgSC) tiene cada vez
más aceptación, tanto entre pacientes como entre médicos, como
terapia sustitutiva con inmunoglobulinas adecuada para pacientes con
IDP e IDS.
●●El tratamiento con IgSC autoadministrado es, por lo general, bien
tolerado y puede ofrecer más comodidad a los pacientes.
4.1 Inmunodeficiencias primarias
4.2 Epidemiología de las IDP
Las inmunodeficiencias primarias (IDP) son
trastornos graves crónicos que afectan a pacientes
de formas muy diversas y que pueden llegar a ser
discapacitantes. Existen más de 150 IDP,
muchas de las cuales suelen aparecer en los
primeros años de vida acompañadas por signos
clínicos distintivos, como la incapacidad de los
pacientes para desarrollar una respuesta inmunitaria
lo suficientemente protectora (tablas 4.1, 4.2) [1]. Los
problemas relacionados con la salud suelen ser de
por vida [2] y pueden ser mortales si no se tratan [1].
4.2.1 Incidencia y prevalencia de las IDP
Las IDP son relativamente raras y su incidencia
varía considerablemente entre los diversos tipos.
Sin embargo, se desconocen la incidencia y la
prevalencia reales de las IDP, ya que actualmente
(junio de 2010) no se lleva a cabo un cribado de la
población para detectar estos trastornos. Con el fin
de poder determinar la información epidemiológica,
diversos centros de Europa, Irán, Egipto y Rusia
especializados en IDP están colaborando para
documentar sus pacientes en la base de datos de
la Sociedad Europea para las Inmunodeficiencias
(ESID) [3], que actualmente incluye a más de 11.000
pacientes [4]. La información sobre los pacientes con
24
Figura 4.1 Distribución de las IDP registradas
en la base de datos de la Sociedad Europea
para las Inmunodeficiencias (ESID) [5]
Predominantemente trastornos de anticuerpos
Predominantemente deficiencias de linfocitos T
Trastornos fagocíticos
Deficiencias del complemento
Otras IDP bien definidas
Síndromes desreguladores autoinmunes e inmunes
Síndromes autoinflamatorios
Inmunodeficiencias no clasificadas
IDP es introducida en la base de datos por los 68
centros de documentación registrados [4]. Gracias al
actual registro de pacientes con IDP, la base de datos
ofrecerá nueva información acerca de la prevalencia
de las IDP en cada país. Por ejemplo, en Francia,
la estimación mínima de prevalencia según la ESID
es de 3,72 pacientes con IDP por cada 100.000
habitantes [5].
Se ha iniciado un registro telefónico similar para
pacientes con IDP en Estados Unidos (EE.UU.).
La Red de Inmunodeficiencias de Estados Unidos
(USIDNET) está recopilando datos de pacientes
con enfermedad granulomatosa crónica (EGC),
inmunodeficiencia común variable (IDCV), síndrome
de DiGeorge, síndrome de la hiperinmunoglobulina
M (IgM), defecto de la adhesión de leucocitos,
inmunodeficiencia combinada grave (IDCG), síndrome
de Wiskott-Aldrich (SWA) y agammaglobulinemia
ligada al cromosoma X (ALX) [6]. Una encuesta
reciente realizada en una muestra aleatoria a nivel
nacional en EE.UU. se puso en contacto con 10.000
hogares por marcación aleatoria de números y
preguntó a casi 27.000 miembros de estos hogares
para saber cuántos habían sido diagnosticados con
una IDP. La tasa de prevalencia de IDP calculada
fue de 1 en 1.200 para todas las personas, lo que
equivale a una estimación de población de entre
150.000 y 360.000 personas en EE.UU. con un
diagnóstico de IDP. Esto sugiere que los diagnósticos
de IDP en EE.UU. puede ser más común de lo que
se indica en la literatura [7]. La diferencia entre las
estimaciones de prevalencia según la ESID y la
encuesta de la muestra aleatoria se puede explicar
por los diferentes métodos de recopilación de datos.
La Unión Internacional de Sociedades de Inmunología
reconoce más de 150 enfermedades de IDP [8], el
70% de las cuales son deficiencias de anticuerpos
(linfocitos B; p. ej., la ALX, la IDCV o la deficiencia
de inmunoglobulina A [IgA]) [9]. En la base de
datos de la ESID, el 54,8% de los pacientes han
sido diagnosticados principalmente con trastornos
de anticuerpos (figura 4.1), de los cuales el más
frecuente es la IDCV (20,7%) [5]. El diagnóstico
notificado con más frecuencia por los pacientes con
IDP en la encuesta de prevalencia en la población de
EE.UU. fue también la IDCV (35%) [7]. El sexo de los
pacientes con IDP es, por lo general, similar entre la
base de datos de la ESID (hombres, 61% y mujeres,
39%) [5] y el estudio de prevalencia de EE.UU.
(hombres, 56% y mujeres, 44%) [7].
Aproximadamente el 80% de los casos de IDP
se diagnostican en niños y adultos jóvenes antes
de los 20 años de edad [1]; especialmente en los
25
adultos, las IDP pueden estar infradiagnosticadas.
Existe un amplio intervalo de frecuencias entre
los diversos síndromes de inmunodeficiencia. Las
inmunodeficiencias raras, como la IDCG, se dan en
aproximadamente 1 de cada 500.000 nacimientos.
Debido a su gravedad, la IDCG se diagnostica
cuando los pacientes son muy jóvenes [10]. Por
otro lado, la deficiencia selectiva de IgA es difícil de
diagnosticar, ya que la mayoría de los pacientes no
presentan síntomas.
Las tasas de frecuencia estimadas de esta
enfermedad van de 1 de cada 600 a 1 de cada
18.500, según la etnia; la incidencia más elevada se
observa en las personas de origen europeo [11].
Figura 4.2 Herencia recesiva ligada al cromosoma X (RLX)
de las IDP [12]
XY
A
En la herencia AR de las IDP, se hereda un gen
defectuoso de cada uno de los padres. Los
trastornos de herencia AR afectan a hombres y a
mujeres con la misma frecuencia y es consecuencia
26
XX
O
N
A
X
Y
XX
N
O
XX
N
A
Esperm
N
O
X
X
YX
N
O
Hombres normales
Madre portadora
Padre no afectado
XX
N
N
Óvulos
X
X
N
Mujer
portadora
N
O
Esperma
A
XX
XY
N
YX
Mujeres portadoras
A
A
N
Óvulos
Esperma
A
4.2.2 Genética de las IDP
La mayoría de las IDP están causadas por uno de los
siguientes dos modos de herencia: recesiva ligada
al cromosoma X (RLX) o autosómica recesiva (AR)
(figura 4.2). En condiciones de herencia RLX, son
evidentes los antecedentes familiares en el linaje
masculino.
Los hombres solo tienen un cromosoma X, y si
este es anómalo, padecerán la misma enfermedad
[12]. Las mujeres tienen menos probabilidades de
padecer enfermedades RLX que los hombres, ya
que tienen dos cromosomas X; solo padecerán
enfermedades RLX si el padre padece la enfermedad
y la madre le transmite un cromosoma X anómalo.
Si una mujer recibe un cromosoma X anómalo
del padre y un cromosoma X normal de la madre,
será portadora. Los portadores tienen un 50% de
posibilidades de transmitir el cromosoma X afectado
a su descendencia. Algunas IDP de herencia RLX son
la ALX, el SWA, un trastorno de IDCG y una forma de
EGC [12].
Madre no afectada
Padre afectado
XY
A
N
N
O
Hombre
afectado
X
XX
N
Mujer
normal
Y
N
O
XY
N
O
Hombre
normal
A: anómalo; N: normal; O: ordinario
de que los dos padres son, al menos, portadores
(figura 4.3). Algunas IDP de herencia AR incluyen
varios tipos de IDCG y trastornos de EGC [12].
Figura 4.3 Herencia autosómica recesiva de las IDP [12]
Madre portadora
I
D
C
G
ma
Padre portador
I
D
C
G
N
Óvulos
Esperma
I
D
C
G
I
D
C
G
N
I
D
C
G
Hijo
afectado
N
I
D
C
G
N
Hijo
portador
I
D
C
G
N
N
I
D
C
G
Hijo
portador
N
N
Hijo
normal
N: normal; IDCG: inmunodeficiencia combinada grave
Algunas IDP tienen más de un patrón hereditario.
Por ejemplo, la IDCV se puede heredar de forma
AR, ligada al cromosoma X o de forma autosómica
dominante (en la que un niño tiene un 50% de
posibilidades de heredar el gen defectuoso si uno
de los padres padece la enfermedad). Sin embargo,
la mayoría de los casos de IDCV ocurren de forma
esporádica, lo que significa que pueden ser el
resultado de interacciones entre varios factores
genéticos y/o ambientales [10].
células presentadoras de antígeno. La respuesta
inflamatoria y la destrucción de los patógenos
extracelulares reciben la ayuda de las proteínas del
complemento. Después de la respuesta inicial, el
cuerpo se adapta al patógeno mediante respuestas
celulares y humorales (inmunidad adquirida). La
inmunidad celular (linfocitos T) es importante para
la prevención de las infecciones intracelulares,
incluidas las de virus, parásitos y micobacterias que
viven dentro de células huésped y no pueden ser
controlados por los linfocitos B. La respuesta humoral
(linfocitos B) incluye la producción de anticuerpos
para ayudar a controlar a los patógenos que
circulan en los espacios extracelulares (patógenos
extracelulares) [13, 14]. Durante la respuesta humoral
primaria, se producen inmunoglobulinas M y D. A
continuación, los genes de las Ig de los linfocitos B
se reorganizan a medida que progresa la respuesta
inmunitaria, lo que resulta en la producción de IgG,
IgA e IgE, esenciales para desarrollar resistencia ante
las infecciones bacterianas [1]. Como se muestra
en la tabla 4.1, los patrones de la susceptibilidad
Tabla 4.1 Clasificación de los trastornos de IDP [1, 9]
4.3 Fisiopatología de las IDP
El sistema inmunitario es un complejo entramado
de componentes cuyas funciones individuales
son dependientes las unas de las otras. Entre los
principales componentes del sistema inmunitario
se incluyen los linfocitos B, los linfocitos T, el
complemento y los fagocitos.
La respuesta inmunitaria innata inicial ante patógenos
extraños no es específica y comprende a las células
fagocíticas, linfocitos citolíticos naturales, y a las
27
Tabla 4.2 Características típicas y presentación de los diferentes tipos de IDP [13, 16]
a patógenos varían según el déficit inmunitario
específico [1]. Los defectos combinados de linfocitos
B y T (p. ej., IDCG, SWA) se caracterizan por
anomalías tanto en la respuesta inmunitaria humoral
como celular, y las infecciones asociadas pueden
estar causadas tanto por patógenos intracelulares
como extracelulares [1].
4.4 Presentación clínica de las IDP
La presentación clínica de las IDP varía según el
componente inmunitario disfuncional. La mayoría de
los pacientes con un síndrome de inmunodeficiencia
presentarán infecciones recurrentes o persistentes.
Los pacientes con deficiencias de linfocitos B suelen
presentar infecciones bacterianas, mientras que los
pacientes con deficiencias combinadas de linfocitos
T y B también presentarán infecciones víricas o
fúngicas [15, 16]. Otros síntomas pueden ser falta de
crecimiento, afectación gastrointestinal, trastornos
autoinmunes y discrasias sanguíneas. La tabla 4.2
destaca las características típicas de cada tipo [13, 16].
28
4.5 Diagnóstico de las IDP
En Europa, se ha desarrollado una lista de 12 signos
de alarma de posibles inmunodeficiencias congénitas.
Estos signos de alarma son los siguientes [17]:
1. Antecedentes familiares de inmunodeficiencia
congénita.
2. Ocho o más episodios de otitis purulenta
en un año.
3. Dos o más episodios de sinusitis grave
en un año.
4. Dos o más episodios de neumonía en un año.
5. Dos o más meses con antibióticos sin ningún
efecto.
6. Complicaciones tras la vacunación con
vacunas de virus vivos (especialmente el
bacilo de Calmette-Guérin [BCG] y la vacuna
antipoliomielítica de Sabin).
7. Falta de crecimiento en las primeras etapas de la
infancia, con o sin diarrea crónica.
8. Abscesos cutáneos profundos u orgánicos
recurrentes.
9. Dos o más infecciones viscerales (meningitis,
osteomielitis, artritis séptica, enfisema, sepsis).
10. Infección por cándidas persistente en la piel o en
la mucosa después del primer año de vida.
11. Enfermedad del injerto contra el huésped (p. ej.,
eritema de origen desconocido).
12. Infecciones sistémicas recurrentes con
micobacteria atípica.
7. Aftas bucales persistentes o infección cutánea
fúngica.
8. Necesidad de antibióticos intravenosos para
eliminar las infecciones.
9. Dos o más infecciones muy arraigadas, incluida
la septicemia.
10. Antecedentes familiares de inmunodeficiencia
primaria.
Además, la ESID ha desarrollado una lista de signos
de alarma para las IDP en los adultos [18]:
1. Cuatro o más infecciones que requieren
antibióticos en un año (otitis, bronquitis, sinusitis,
neumonía).
2. Infecciones recurrentes o infección que requiere
un tratamiento prolongado con antibióticos.
3. Dos o más infecciones bacterianas graves
(osteomielitis, meningitis, septicemia, celulitis).
4. Dos o más ataques de neumonía confirmados
radiológicamente en 3 años.
5. Infección de localización inusual o por un
patógeno inusual.
6. IDP en la familia.
Además de evaluar la edad de aparición y los tipos
de infecciones, el diagnóstico del síndrome de IDP
incluye la obtención de una historia familiar, una
exploración física, un hemograma completo con
recuento diferencial, los niveles cuantitativos de
inmunoglobulinas (IgG, IgM e IgA), la respuesta
específica de los anticuerpos a las vacunas, el análisis
de subclase de IgG y un análisis del complemento [16].
De forma similar, en EE.UU. la Jeffrey Modell
Foundation (un grupo de apoyo a pacientes) ha
desarrollado una lista de 10 signos de alarma para
las IDP. Los pacientes que experimenten dos o más
de estos signos deben consultar a su médico para
que los evalúe [19]. Estos signos de alarma son los
siguientes:
1. Cuatro o más infecciones de oído en un año.
2. Dos o más infecciones sinusales graves
en un año.
3. Dos o más meses con tratamiento antibiótico
con poco efecto.
4. Dos o más ataques de neumonía en un año.
5. Ausencia de ganancia de peso o crecimiento
normal en un bebé.
6. Abscesos cutáneos profundos u orgánicos
recurrentes.
4.6 Impacto socioeconómico
La IDP tiene un considerable impacto
socioeconómico. Los síndromes no tratados o
tratados de forma inadecuada pueden tener como
resultado hospitalizaciones debido a infecciones,
días de baja en el trabajo o en la escuela y cansancio
emocional [2].
Una investigación sueca en la que se utilizó el perfil
de impacto de la enfermedad (PIE) (figura 4.4)
mostró un estado funcional significativamente peor
(p < 0,05 a p < 0,0001) entre los pacientes con
agammaglobulinemia no tratados en comparación
con una población de referencia [20].
Esta investigación mostró que los pacientes con
inmunodeficiencia por hipogammaglobulinemia tenían
el mismo estado funcional que los pacientes con
otros trastornos crónicos, como la insuficiencia renal
y los trastornos reumatoides [20].
El impacto económico de la IDP es difícil de
cuantificar dada la complejidad de esta enfermedad.
El tratamiento de infecciones repetidas —incluidas
las hospitalizaciones; las terapias antimicrobianas
29
Figura 4.4 Estado funcional de pacientes con agammaglobulinemia no tratados
en comparación con una población de referencia [20]
30
Puntuación del PIE
Pacientes con agammaglobulinemia
Población de referencia
20
10
0
Deambulación
Movilidad
Conducta
emocional
Interacción
social
Sueño/descanso
Gestión
del hogar
Trabajo
Ocio
Una puntuación del PIE más alta indica un peor estado funcional
selectivas; el diagnóstico, tratamiento y el manejo de
las complicaciones como los trastornos autoinmunes;
el manejo del tratamiento de los acontecimientos
adversos; y los costes asociados con el tratamiento
adicional— contribuye a los gastos globales. También
debe considerarse el coste de las diferentes opciones
de tratamiento [21, 22].
EE.UU., es el segundo cáncer hematológico más
común y representa aproximadamente el 1% de
todos los cánceres [26], con unos 100.000 pacientes
recibiendo tratamiento al mismo tiempo [25]. La
enfermedad tiene un mal pronóstico, con una
supervivencia a los cinco años de aproximadamente
el 35% [23].
4.7 Inmunodeficiencias secundarias
La enfermedad tiene un curso crónico y recurrente
[24] y se caracteriza por la proliferación de células
plasmáticas malignas en la médula ósea, lo que
provoca una sobreproducción de la inmunoglobulina
monoclonal intacta. El crecimiento anómalo de
células sanas formadoras de sangre provoca fatiga,
debilidad y cefaleas. Debido a que la producción
de inmunoglobulinas policlonales normales se
ve notablemente disminuida, existe una mayor
susceptibilidad a las infecciones, lo que puede ser
potencialmente mortal, especialmente cuando el
paciente está recibiendo quimioterapia y, por lo tanto,
su sistema inmunitario está debilitado [27]. La terapia
sustitutiva con inmunoglobulinas ayuda a reducir la
frecuencia de las infecciones.
Las inmunodeficiencias secundarias (IDS) son más
comunes que las variantes primarias. Las IDS no
están causadas por defectos genéticos, sino que son
consecuencia de otras enfermedades o el resultado
de factores ambientales. Algunos ejemplos de enfermedades que cursan frecuentemente con IDS son el
mieloma múltiple y la leucemia linfocítica crónica.
4.7.1 Mieloma múltiple
En Europa, el mieloma múltiple (MM) es el cáncer
de médula ósea más frecuente. Afecta a 77.000
pacientes y su incidencia va en aumento [23]. La
mayoría de los pacientes tienen entre los 60 y los 80
años cuando aparece la enfermedad [24, 25]. En
30
4.7.2 Leucemia linfocítica crónica
La leucemia linfocítica crónica (LLC) es el tipo de
leucemia más común en el mundo occidental y la
mediana de edad de aparición es entre los 65 y
los 70 años [28]; en EE.UU., la mediana de edad de
aparición se estima a los 72 años [29]. La incidencia
global es de aproximadamente 3 por cada 100.000 al
año [28]. En EE.UU., la incidencia es de 5,6 por cada
100.000 al año [29].
Esta enfermedad está causada por la proliferación
clonal neoplásica de linfocitos B que se acumulan
en la médula ósea y en la sangre. La mayoría de los
pacientes (70-80%) son diagnosticados a causa de
un resultado inesperado de un hemograma de rutina.
El diagnóstico de LLC se basa en una combinación
de linfocitosis, una morfología linfocítica característica
y el inmunofenotipo. Los linfocitos que coexpresan
marcadores de superficie celular característicos, CD5
y CD23, pueden ayudar a confirmar el diagnóstico de
LLC [28].
Las complicaciones causadas por infecciones son
comunes en los pacientes con LLC, con una incidencia de 0,26-0,47 por paciente-año [28]. Los factores
de riesgo para la infección incluyen edad avanzada,
número de tratamientos previos y tratamiento en
curso. Además, del 20 al 70% de los pacientes con
LLC desarrollan hipogammaglobulinemia secundaria
a medida que la enfermedad progresa, empeorando
por tanto su estado inmunodeficiente. La mayoría
de las infecciones son bacterianas (neumococo,
Haemophilus influenzae y estafilococo), pero las infecciones fúngicas, víricas y oportunistas son cada vez
más prevalentes. Las complicaciones causadas por
infecciones representan el 50% de todas las muertes
relacionadas con la LLC [28].
una revisión sistemática y en un metaanálisis [30]. Las
variables primarias fueron la mortalidad por cualquier
causa y las infecciones graves.
Una variable secundaria fueron las infecciones
documentadas clínicamente. De los nueve ensayos
controlados y aleatorizados incluidos en la revisión
sistemática, cinco proporcionaron información útil
para el metaanálisis. A pesar de que no se demostró
un beneficio en la supervivencia en los dos ensayos
que compararon las IgIV con el control, tres ensayos
notificaron una reducción significativa de las infecciones graves (riesgo relativo [RR] = 0,45; IC del 95%:
0,27-0,75) y las infecciones documentadas clínicamente (RR = 0,49; IC del 95%: 0,39-0,61). Según el
metaanálisis de los datos de este reducido número
de estudios, se concluyó que las IgIV podían ser recomendadas de manera individual para el tratamiento
del MM o la LLC, pero no como uso rutinario.
Uno de los estudios incluidos en el metaanálisis fue
un estudio doble ciego y controlado con placebo en
pacientes con mieloma múltiple, y que demostró una
reducción significativa de la sepsis y la neumonía
(p = 0,002) [31]. Los resultados están respaldados
por los hallazgos de otros estudios clínicos [32-34].
Otro estudio incluido en el metaanálisis fue un
estudio aleatorizado, doble ciego y controlado
con placebo que evaluó el beneficio de la terapia
sustitutiva con IgIV en pacientes con LLC [35]. La IgIV
redujo significativamente el número de infecciones
bacterianas (p = 0,01) y el tiempo hasta la primera
aparición de una infección bacteriana grave en
comparación con el grupo de control (p = 0,026).
Estos resultados fueron confirmados en estudios
posteriores de la administración de IgIV dentro de
este intervalo de dosis [36].
4.7.3 Experiencia con IgIV en las IDS
Recientemente, se ha evaluado el papel de la
profilaxis con IgIV en el mieloma múltiple y la LLC en
31
Figura 4.5 Todos los usos de IgIV en comparación con los de IgSC en países europeos, según la base de datos de la ESID [5]
Alemania (336)
Suiza (16)
Reino Unido (505)
Bélgica (53)
Francia (1022)
Grecia (38)
Irlanda (36)
República Checa (34)
Polonia (86)
Italia (452)
Turquía (156)
Rusia (51)
0%
10%
IgIV
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
IgSC
El número total de pacientes documentados que recibieron sustitución de Ig en cada país se indica entre paréntesis.
4.8 Experiencia con el tratamiento
con IgSC en IDP e IDS
El principal objetivo del tratamiento de los pacientes
con IDP e IDS es reducir la frecuencia y la gravedad
de las infecciones [2], y el inicio precoz del
tratamiento es esencial para evitar el daño de los
órganos diana [37].
La terapia sustitutiva con IgG se recomienda en todos
los pacientes con una mayor susceptibilidad a la
infección y con niveles disminuidos de IgG o defectos
en la producción de anticuerpos, independientemente
de si la función de los linfocitos T es normal o no [38].
Las preparaciones de inmunoglobulina intravenosa
se han utilizado ampliamente para tratar a pacientes
con trastornos de los linfocitos B y T y con defectos
combinados de linfocitos T y B [38]. No obstante, las
infusiones de IgIV requieren la supervisión por parte
de personal médico cualificado y normalmente se
32
administran en las instalaciones sanitarias. Además,
las infusiones de IgIV requieren más tiempo para
completarse, una media de 3,5 horas [3] frente a
las 1-2 horas necesarias para la IgSC [39], y los
pacientes deben recibir infusiones IV siguiendo un
programa regular.
Para los pacientes con IDP e IDS que prefieren llevar
una vida que no tenga que planificarse en torno a
su tratamiento, el tratamiento con inmunoglobulina
subcutánea (IgSC) puede proporcionarles una
alternativa al tratamiento con IgIV más cómoda. Sin
embargo, su éxito depende del cumplimiento por
parte del paciente. Las terapias con IgSC se han
hecho populares, particularmente en Escandinavia [2,
40, 41], y el uso de la IgSC en Europa varía ahora de
una estimación del 2% en Italia a aproximadamente el
54% en Alemania (figura 4.5) [5] y más del 90% en los
países escandinavos.
Las terapias con IgSC presentan varias ventajas
respecto a la terapia con IgIV:
No se requiere acceso venoso: en algunos
pacientes, particularmente en niños y bebés, el
acceso venoso es difícil, por lo que la administración
subcutánea de la terapia con Ig evita las múltiples
venopunciones necesarias para la terapia con IgIV
[42].
Autoadministración en un lugar cómodo: el
tratamiento con IgSC puede administrarse en un lugar
que sea cómodo para el paciente (p. ej., en casa).
Esto evita las múltiples visitas al hospital requeridas
por la terapia con IgIV y tiene como resultado una
mayor comodidad, más independencia y menos
ausencias en el trabajo [43].
El método para la administración subcutánea es
fácil de aprender y llevar a cabo [40, 44], incluso
para pacientes mayores [40], y permite que la
autoadministración y la administración a niños
pequeños por parte de sus padres o cuidadores
sea cómoda [44]. El tratamiento con IgSC es muy
aceptable para la mayoría de los pacientes; una
encuesta realizada a 152 personas con IDP (media
de edad de 44 años) mostró que la terapia en casa
con IgSC permitía tener una mayor independencia
del personal sanitario y ofrecía una sensación de
flexibilidad y libertad [41]. Sin embargo, se debe hacer
especial hincapié en ofrecer apoyo a los pacientes
más jóvenes, quienes pueden experimentar mayores
molestias debido a las infusiones subcutáneas y
tener una menor determinación para continuar con
el tratamiento [41]. Además, se ha notificado que
la autoadministración en casa de IgSC en niños
y adultos mejora la calidad de vida relacionada
con la salud, el funcionamiento social y escolar, el
bienestar emocional, la vitalidad, la salud mental y la
satisfacción con el tratamiento, al mismo tiempo que
reduce las limitaciones en la vida familiar [2].
Reducciones potenciales en los costes
sanitarios*: el coste de la autoadministración del
tratamiento con IgSC es inferior que la terapia con
IgIV administrada en el hospital [45]. Un análisis del
impacto sobre el presupuesto en Alemania mostró
que tratar al 60% de los pacientes con IDP con
IgSC en vez de con IgIV permitiría ahorrar al sistema
sanitario nacional de Alemania entre 17 y 77 millones
de euros anualmente [46].
Menos acontecimientos adversos (AA)
sistémicos: las terapias con IgSC se asocian con
muy pocos acontecimientos adversos (AA) sistémicos [43, 47]. Las evaluaciones de la seguridad de la
infusión rápida de IgSC en pacientes con IDP han
mostrado un bajo índice de AA sistémicos, ninguno
de los cuales fue grave [40, 48]. Cambiar a la IgSC
puede reducir los AA, como la cefalea, la mialgia y la
fatiga que sienten los pacientes que reciben IgIV [49].
Asimismo, en una encuesta realizada en 165 pacientes con IDP, un total de 33.168 infusiones de IgSC
causaron 106 (< 1%) AA sistémicos, todos ellos leves
o moderados [50]. La mayoría de los pacientes notifican reacciones locales en el lugar de la inyección.
Estas reacciones incluyen inflamación, dolor, enrojecimiento, induración y picor [49, 51], y su gravedad va
de leve a moderada [51]. La frecuencia de las reacciones suele disminuir sustancialmente durante las
primeras 8-10 semanas de tratamiento [48].
Mantenimiento de concentraciones mínimas
más elevadas de IgG sérica: el tratamiento con
IgSC evita las concentraciones máximas elevadas
y las concentraciones mínimas bajas de IgG que se
observan después de la infusión de IgIV [44]. Con la
terapia con IgIV, se espera que los niveles séricos de
Ig se disparen y luego disminuyan y “desaparezcan”
en el transcurso de 3 a 4 semanas. La administración
de IgSC tiene como resultado unas concentraciones
séricas mínimas de IgG más altas de forma
constante [40, 48, 51] y puede eliminar los efectos de
*El impacto depende de los precios en cada país.
33
“desaparición” experimentados por algunos pacientes
tratados con IgIV.
Tradicionalmente, los pacientes recién diagnosticados
con IDP reciben una dosis de carga de IgIV, y
pueden cambiar al tratamiento con IgSC una vez sus
niveles séricos de IgG se hayan normalizado. Más
recientemente, algunos estudios han descrito el uso
de terapias con IgSC en pacientes con IDCV y ALX
no tratados previamente. Los datos de estos estudios
sugieren que las IgSC pueden utilizarse para iniciar
el tratamiento de pacientes recién diagnosticados
con IDP, y este enfoque puede mejorar aún más la
calidad de vida global de esta población de pacientes
[43, 47].
4.9 Progreso en las terapias con IgSC
Las IgSC con una concentración de Ig del 16% se
han convertido en una alternativa conveniente a la
terapia estándar con IgIV.
Más recientemente, los avances logrados por CSL
Behring en la fabricación de inmunoglobulinas
han llevado a la presentación de Hizentra®, una
preparación de IgSC al 20% que se puede conservar
a temperatura ambiente (≤ 25°C) durante 30 meses,
en comparación con otras IgSC menos concentradas
que tienen un tiempo de conservación limitado a
temperatura ambiente o que se deben conservar
refrigeradas. En la UE, tanto Vivaglobin® como
Hizentra® están indicados como terapias sustitutivas
en adultos y niños con síndromes de IDP, tales como
la agammaglobulinemia y la hipogammaglobulinemia
congénitas; la inmunodeficiencia común variable; la
inmunodeficiencia combinada grave; y las deficiencias
de subclases de IgG con infecciones recurrentes, así
como terapia sustitutiva en el mieloma o la leucemia
linfocítica crónica con hipogammaglobulinemia
secundaria grave e infecciones recurrentes [52, 53].
34
En general, la terapia con IgSC ha demostrado ser
eficaz, y la vía de administración SC es la preferida
en comparación con la IV en pacientes con IDP [54].
La mayor concentración proteica en Hizentra® tiene
como resultado un menor volumen de infusión y una
velocidad de infusión más elevada, y es una opción
que ahorra tiempo a los pacientes con IDP e IDS en
comparación con otras terapias con IgIV disponibles
actualmente.
4.10 Conclusiones
Las IDP comprenden un gran número de trastornos
genéticamente heterogéneos que afectan al sistema
inmunitario adaptativo e innato. Las IDS son
secundarias a otras enfermedades o provocadas
por factores ambientales. Una consecuencia de las
inmunodeficiencias es que los pacientes presentan
una mayor susceptibilidad a la infección y a menudo
requieren tratamiento de por vida para reducir la
frecuencia y la gravedad de las infecciones. Las
preparaciones intravenosas han sido ampliamente
utilizadas para administrar IgG sustitutiva a pacientes
con inmunodeficiencias. Sin embargo, las IgSC son
cada vez más aceptadas por los pacientes y los
médicos. Por lo general, las IgSC son bien toleradas
y ofrecen varias ventajas respecto a las IgIV, incluidas
una menor duración de la infusión y la libertad de
administrar el tratamiento en una ubicación cómoda,
lo que permite a los pacientes con enfermedades de
IDP o IDS llevar una vida menos planificada en torno
a su tratamiento.
4.11 Bibliografía
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5 Propiedades farmacocinéticas
●●Hizentra®, administrado semanalmente a dosis equivalentes a
la IgIV o IgSC previamente administrada, mantuvo los niveles de
concentración sérica de IgG en estado de equilibrio.
●●Las concentraciones séricas de los anticuerpos específicos analizados
se mantuvieron en un nivel estable.
5.1 Farmacocinética de Hizentra®
en la inmunodeficiencia primaria
En pacientes con inmunodeficiencia primaria (IDP),
la terapia sustitutiva de inmunoglobulina (Ig) con Ig
humana derivada de plasma donado ha demostrado
reducir la frecuencia y la gravedad de infecciones,
al mismo tiempo que mantiene unos niveles séricos
de inmunoglobulina G (IgG) dentro del intervalo de
la normalidad [1-3]. La concentración mínima de
IgG sérica más baja (Cmín) que proporciona una
protección efectiva contra la infección en pacientes
con IDP es de aproximadamente 5 g/L [4], aunque
pruebas recientes sugieren que, en pacientes con
inmunodeficiencia común variable, una concentración
mínima sérica por encima de 7 g/L es ventajosa para
la salud del paciente [5].
La IgG se administra ampliamente en forma de
formulación subcutánea (IgSC) o intravenosa (IgIV),
aunque la IgSC ofrece una serie de ventajas sobre
la vía de administración IV como, por ejemplo, la
eliminación de la necesidad de acceso intravenoso,
menos efectos secundarios sistémicos y la
autoadministración en un lugar cómodo para el
paciente. Asimismo, se obtienen concentraciones
mínimas de IgG más altas y se mantienen de forma
continua unos niveles de anticuerpos más fisiológicos
con IgSC que con IgIV.
Además, los niveles de IgG disminuyen menos hacia
el final del intervalo de dosificación; la disminución (o
desaparición) se observa frecuentemente al final del
ciclo de dosificación para la administración de IgIV,
y se puede manifestar en los pacientes en forma de
fatiga, síntomas articulares u otras formas de malestar
general [6]. En Europa, los organismos reguladores
consideran que el mantenimiento de concentraciones
mínimas de IgG sérica más altas están asociadas con
la respuesta clínica [7] y recomiendan la dosificación
de IgSC equivalente a la dosis previa de IgIV del
paciente. La experiencia clínica de los últimos 20
años respalda este enfoque; las infusiones de IgSC
semanales, basadas en dosis equivalentes a la IgIV
mensual, han tenido como resultado concentraciones
mínimas de IgG sérica más altas en comparación con
el tratamiento con IgIV [2, 8-11]. A pesar de que se
consiguen concentraciones mínimas de IgG sérica
más elevadas en los pacientes tratados con IgSC, la
biodisponibilidad, medida mediante la relación entre
el área total bajo la curva de IgG sérica y el tiempo
(AUCSC: AUCIV), puede disminuir en comparación
con el AUC obtenida con dosis equivalentes de IgIV
en los mismos pacientes. Se desconoce la relevancia
clínica de las diferencias entre las AUC de IgG; sin
embargo, los organismos reguladores de EE.UU.
requieren que la dosis de IgSC se ajuste para lograr
un AUC equivalente a la del tratamiento previo con
IgIV [1, 5].
39
Se realizó en toda Europa un estudio de fase III
abierto y diseñado de forma prospectiva para
evaluar la eficacia, la seguridad, la tolerabilidad y la
farmacocinética de Hizentra® administrado por vía
subcutánea a sujetos con IDP. Los sujetos habían
recibido previamente IgIV o IgSC a intervalos regulares durante al menos seis meses a una dosis estable.
De los 51 sujetos incluidos en este estudio, 24 fueron
incluidos en el subestudio de farmacocinética (PK),
de los que 23 sujetos lo completaron (definidos como
“población del subestudio”); un sujeto fue excluido de
la población del subestudio debido a una variación
de la dosis > 10% durante las 12 semanas anteriores
a las evaluaciones de la PK. Todos los sujetos del
subestudio de PK debían ser ≥ 6 años de edad (o
≥ 16 años de edad en el Reino Unido). Las evaluaciones de PK se llevaron a cabo durante un intervalo
de tratamiento en estado de equilibrio (semana 28 ±
1) [12]. En la figura 5.1 se muestra un esquema del
diseño del estudio.
Las variables de PK evaluadas durante el subestudio
fueron: el AUC hasta la última concentración medida
(AUCúlt); el AUC durante un intervalo de dosificación
regular (AUCi); la concentración sérica máxima de
IgG (Cmáx); el tiempo hasta la concentración sérica
máxima de IgG (Tmáx); y la concentración sérica de
las subclases de IgG , anticuerpos específicos de la
IgG y la L-prolina [12].
5.1.1 Concentraciones séricas totales de IgG en
estado de equilibrio
La media de las concentraciones séricas totales
de IgG se mantuvieron estables en la población
del subestudio de PK durante un intervalo de
dosificación (los valores medios oscilaron entre
7,44 y 7,98 g/L) (figura 5.2). Cuando se analizó
por categoría de edad (de 2 a < 12 años, de 12 a
< 16 años y de 16 a < 65 años), se observó una
concentración media de IgG ligeramente inferior en
los niños de entre 2 y < 12 años; no obstante, no se
Figura 5.1 Descripción del diseño del estudio de fase III, incluido el subestudio PK [12]
Concentración sérica de IgG
IgIV
Inicio del estudio,
dosificación semanal
al 100% de la dosis
semanal previa
equivalente
de IgIV o IgSC
Fin del estudio, los sujetos
pudieron continuar
con el tratamiento con IgPro20
en el estudio de extensión
IgSC
IgIV o IgSC a
intervalos regulares
Período de
lavado/selección
Período de eficacia
≥ 6 meses previos
a este estudio
12 semanas
12 meses
-7 o
-4 o
-1 1
-9
-5
HRQL (nivel basal, de 1 a 4 semanas
antes del inicio del estudio)
5
9
13
17
HRQL
(seguimiento)
IgG = inmunoglobulina G; IgIV = inmunoglobulina intravenosa; PK = farmacocinética;
IgSC = inmunoglobulina subcutánea; HRQL = calidad de vida relacionada con la salud
40
21
25
29
HRQL Subestudio PK
(seguimiento)
Semanas
40
HRQL
(seguimiento)
Figura 5.2 Media (EE) de las concentraciones séricas totales de IgG a lo largo de un intervalo de dosificación en estado
de equilibrio (semana 28 ± 1) en la población del subestudio
[12]
Tabla 5.1 Farmacocinética de la IgG sérica tras el tratamiento con Hizentra® en estado de equilibrio (semana 28 ± 1) en la
población del subestudio [12]
12
11
IgG (g/L)
10
9
8
7
6
5
2
3
4
5
6
Pre/10 1
min/2 h
Tiempo después de la infusión (días)
7
Pre = antes de la infusión; 10 min = 10 minutos antes del final
de la infusión;
2 h = 2 horas después del final de la infusión
EE = error estándar
observaron diferencias clínicamente relevantes entre
los grupos.
5.1.2 Farmacocinética de las concentraciones
séricas totales de IgG en estado de equilibrio
Los parámetros PK para la IgG sérica total en estado
de equilibrio tras el tratamiento con Hizentra® se
evaluaron en tres categorías de edad (tabla 5.1)
[12]. Algunos valores (Cmáx, AUCúlt y AUCi) fueron
ligeramente inferiores en niños de entre 2 y < 12
años, pero no se observaron diferencias clínicamente
relevantes entre los grupos.
La media de la Cmáx (8,26 g/L) se alcanzó
aproximadamente dos días después de la dosis en
todos los grupos de edad. Se observó que la media
del AUCúlt (53,70 día x g/L) y del AUCi (53,61 día x
g/L) fueron prácticamente iguales (tabla 5.1) [12].
5.1.3 Subclases de IgG
Los cambios en las concentraciones séricas de
las subclases de IgG —IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4—
durante un intervalo de dosificación único fueron
menores (figura 5.3) y similares a los observados
para las concentraciones séricas totales de IgG
(figura 5.2) [12]. Las medias de la Cmáx de IgG1 e
IgG2 se alcanzaron dos días después de la dosis, y
las medias de la Cmáx de IgG3 e IgG4 se alcanzaron
entre uno y cuatro días después de la dosis. La
contribución de las subclases de IgG a la IgG total
fue comparable al intervalo fisiológico normal [13,
14]. Como se esperaba, la IgG1 y la IgG2 estaban
presentes a concentraciones más elevadas que la
IgG3 y la IgG4.
5.1.4 Anticuerpos específicos
En el transcurso de un intervalo de dosificación,
los cambios en las concentraciones séricas de
los anticuerpos específicos de la IgG (figura 5.4)
—anti-sarampión, anti-citomegalovirus (CMV),
anti-Haemophilus influenzae, anti-tétanos y antiStreptococcus pneumoniae— fueron similares a
los de la IgG sérica total y a las subclases de IgG
(figura 5.2 y figura 5.3). No se observaron diferencias
importantes entre las categorías de edad (no se
muestran). La media de la Cmáx se alcanzó tres días
41
Figura 5.3 Media (EE) de las concentraciones séricas de las
subclases de IgG en estado de equilibrio (semana 28 ± 1) en
la población del subestudio [12]
IgG1
IgG2
IgG3
IgG4
500
480
460
50
440
Anti-H.influenzae
Anti-sarampión
46
250
230
210
40
20
0
Anti-S.pneumoniae
Anti-CMV
Anti-tétanos
48
420
Concentración de IgG*
Concentración de IgG (mg/dL)
Figura 5.4 Media (EE) de las concentraciones séricas
de anticuerpos específicos de la IgG a lo largo de un único
intervalo de dosificación en estado de equilibrio
(semana 28 ± 1) en la población del subestudio [12]
2
3
4
5
6
Pre/10 1
min/2 h
Tiempo después de la infusión (días)
7
Pre = antes de la infusión; 10 min = 10 minutos antes del final
de la infusión;
2 h = 2 horas después del final de la infusión
EE = error estándar
después de la infusión para la IgG anti-sarampión,
anti-CMV, anti-Haemophilus influenzae, anti-tétanos y
anti-Streptococcus pneumoniae. Las concentraciones
séricas se mantuvieron a un nivel estable [12].
44
42
40
10
8
6
4
2
0
2
3
4
5
6
Pre/10 1
min/2 h
Tiempo después de la infusión (días)
7
*Las unidades son UI/mL excepto para anti-H.influenzae
y anti-S.pneumoniae (mg/L)
Pre = antes de la infusión; 10 min = 10 minutos antes del final
de la infusión;
2 h = 2 horas después del final de la infusión
EE = error estándar; CMV = citomegalovirus
5.2 Conclusiones
5.1.5 Concentraciones séricas de L-prolina
Las concentraciones séricas de L-prolina, medidas
durante un intervalo de dosificación, alcanzaron un
máximo a los 10 minutos anteriores a la finalización
de la infusión de Hizentra® (figura 5.5) [12]. Un día
después de la infusión, la L-prolina sérica volvió a
aproximadamente el mismo nivel de antes de la
infusión, algo coherente con una rápida eliminación
de la circulación y una ausencia de acumulación [15].
El patrón de eliminación de la L-prolina observado
tras la administración de Hizentra® fue similar al
observado con la IgIV estabilizada con L-prolina
(Privigen®) [16].
42
A una dosis de Hizentra® equivalente a la dosis
anterior para el sujeto de IgIV o IgSC, la media de
las concentraciones séricas totales de IgG durante
un único intervalo de dosis en estado de equilibrio
fue estable (7,44 a 7,98 g/L) y la media de la Cmáx
(8,26 g/L) se alcanzó tras una mediana de tiempo de
2,06 días. No se observaron diferencias clínicamente
relevantes entre las categorías de edad.
Otras evaluaciones PK con Hizentra® mostraron que
las proporciones de las subclases de IgG individuales
(IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) que contribuyen a la IgG
total en estado de equilibrio durante el período de
eficacia fueron comparables a las establecidas por
la literatura. Los cambios en las concentraciones
Figura 5.5 Media (EE) de las concentraciones séricas
de L-prolina a lo largo de un único intervalo de dosificación
en estado de equilibrio (semana 28 ± 1)
en la población del subestudio [12]
de >2 a <12 a.
de >12 a <16 a.
de >16 a <65 a.
de <65 a total
Concentración de L-prolina (µmol/L)
600
550
500
450
400
350
300
250
200
150
100
2
3
4
5
6
Pre/10 1
min/2 h
Tiempo después de la infusión (días)
7
Pre = antes de la infusión; 10 min = 10 minutos antes del final
de la infusión;
2 h = 2 horas después del final de la infusión; a = años
EE = error estándar
séricas de anticuerpos específicos de la IgG a lo
largo del tiempo fueron comparables, en general,
con las concentraciones séricas totales de IgG
y de las subclases de IgG. La L-prolina sérica se
eliminó rápidamente de la circulación y no mostró
acumulación, lo que confirma los resultados de
estudios anteriores.
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RL, Borte M, Vermylen C, Bichler J, for the
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of Privigen®, a novel 10% liquid immunoglobulin
preparation for intravenous use, in patients
with primary immunodeficiencies. J Clin Immunol
2009; 14: 227-236.
44
6 Eficacia clínica
●●Hizentra® es altamente eficaz en la protección contra infecciones en
pacientes con inmunodeficiencias, ya que mantiene las concentraciones
de IgG en estado de equilibrio.
No se notificaron infecciones bacterianas graves durante el período
de eficacia en pacientes que recibieron Hizentra® en el marco de
estudios clínicos.
●●La IgSC Hizentra® es una alternativa adecuada a las pautas de
tratamiento actuales con IgIV para los pacientes con IDP que desean
disfrutar de una mayor independencia de las visitas y la asistencia
hospitalaria.
6.1 Indicaciones clínicas
Las inmunodeficiencias primarias (IDP) comprenden
un extenso grupo de trastornos genéticos que
impiden el funcionamiento normal de las células
del sistema inmunitario. Los pacientes con estas
inmunodeficiencias son más susceptibles a las
infecciones y tienen problemas de salud de por
vida. Las inmunodeficiencias secundarias (IDS)
son consecuencia de otras enfermedades o de
factores ambientales. Las frecuencias de las IDP más
comunes y de las enfermedades que originan IDS se
muestran en la tabla 6.1.
La administración de inmunoglobulinas humanas,
tanto por vía intravenosa (IV) como subcutánea
(SC), en el tratamiento de las IDP [1] está bien
establecida. La terapia sustitutiva profiláctica con
inmunoglobulinas ha demostrado reducir la incidencia
de infecciones en pacientes con IDS que presentan
infecciones recurrentes [2, 3]. Para muchos pacientes
con IDP e IDS, la IgSC ofrece la flexibilidad de la
autoadministración de la terapia sustitutiva de IgG
Tabla 6.1 Prevalencia/incidencia de las IDP más comunes y
de las enfermedades que causan IDS [5-10]
en un lugar cómodo sin la necesidad de acudir a la
consulta del médico o al hospital [4].
Hizentra®, una inmunoglobulina G (IgG) humana
normal, líquida al 20%, es una formulación SC de IgG
humana polivalente lista para su uso, indicada para
el tratamiento de pacientes con IDP e IDS. Como se
45
describe en la tabla 6.1, estas inmunodeficiencias
incluyen, entre otras, la agammaglobulinemia
congénita, la inmunodeficiencia común variable,
la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, el
síndrome de Wiskott-Aldrich, las inmunodeficiencias
combinadas graves, el mieloma y la leucemia
linfocítica crónica con hipogammaglobulinemia
secundaria grave e infecciones recurrentes.
Hizentra® ha demostrado, en dos estudios de fase III
prospectivos, abiertos, multicéntricos y de un solo
grupo, que es capaz de prevenir las infecciones
bacterianas graves (IBG) gracias al mantenimiento
de concentraciones séricas de IgG suficientes sin
provocar ningún acontecimiento adverso grave
inesperado [13]. Los datos de eficacia del estudio
europeo de fase III se presentan a continuación; los
datos del estudio de fase III de Estados Unidos (EE.
UU.) se presentan en el apéndice.
6.2 Diseño y metodología del estudio
La eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de
Hizentra® se investigaron en un estudio de fase
III prospectivo, abierto, multicéntrico y de un solo
brazo realizado en 15 centros de Europa [14]. El
tratamiento de los sujetos con IDP previamente
tratados con inmunoglobulina intravenosa (IgIV) o
IgSC se cambió a Hizentra®, a una dosis equivalente
a su dosis anterior de IgIV o IgSC. Durante los
nueve meses previos a la inclusión, 28 sujetos
(60,9%) habían recibido IgIV y 18 sujetos (39,1%)
habían recibido IgSC a dosis semanales medias de
131,5 mg/kg y 107,0 mg/kg de peso corporal (pc),
respectivamente [14].
En la figura 6.1 se muestra un esquema del diseño
del estudio. De los 53 sujetos seleccionados, 51
fueron incluidos en el estudio y fueron tratados con
Hizentra® [14]. De estos, 46 sujetos (15 mujeres y 31
Figura 6.1 Diseño del estudio [14]
Concentración sérica de IgG
IgIV
Inicio del estudio,
dosificación semanal
al 100% de la
dosis semanal previa
equivalente de
IgIV o IgSC
Fin del estudio, los sujetos
pudieron continuar con
el tratamiento con IgPro20
en el estudio de extensión
IgSC
IgIV o IgSC a
intervalos regulares
Período de
lavado/selección
Período de eficacia
≥ 6 meses previos
a este estudio
12 semanas
12 meses
-7 o
-4 o
-1 1
-9
-5
HRQL (nivel basal, de 1 a 4 semanas
antes del inicio del estudio)
5
9
13
17
HRQL
(seguimiento)
IgG = inmunoglobulina G; IgIV = inmunoglobulina intravenosa; PK = farmacocinética;
IgSC = inmunoglobulina subcutánea; HRQL = calidad de vida relacionada con la salud
46
21
25
29
HRQL Subestudio PK
(seguimiento)
- Semanas
40
HRQL
(seguimiento)
Figura 6.2 Distribución de sujetos [14]
Seleccionados:
53 sujetos
No cumplieron
los requisitos
de inclusión:
2 sujetos
Incluidos en el
subestudio PK:
24 sujetos
Incluidos y tratados
con IgPro20:
51 sujetos
Abandonaron durante
el período de lavado/
selección:
5 sujetos
Tratados en el período
de eficacia (inicio en
semana 13): 46 sujetos
Completaron el
subestudio PK
(semana 28 ±1):
23 sujetos
Abandonaron durante
período de eficacia:
3 sujetos
Completaron período
eficacia (semana 40):
43 sujetos
hombres) con una media de edad de 21,5 años
completaron el período de lavado/selección de 12
semanas y 43 de ellos completaron el período de
eficacia de 28 semanas hasta la semana 40
(figura 6.2). Los 46 sujetos, incluidos 22 niños (47,9%)
de edades comprendidas entre los 2 y < 16 años,
que fueron tratados en el período de eficacia,
comprendieron a la población por intención de tratar
(ITT). Cinco sujetos abandonaron durante el período
de lavado/selección, tres de ellos a causa de
acontecimientos adversos (AA), dos retiraron su
consentimiento y tres sujetos abandonaron (todos a
causa de AA) durante el período de eficacia. De los
tres sujetos que abandonaron a causa de AA, uno
experimentó mialgia, pirexia y náuseas de intensidad
moderada, y dolor torácico y aumento de la proteína
C reactiva de intensidad grave; el investigador
consideró que estos problemas no estaban
relacionados con el tratamiento. Otro sujeto notificó
una reacción en el lugar de la inyección (intensidad
moderada), fatiga y sensación de frío (leves) que el
investigador consideró que podían estar relacionadas
con el tratamiento. El tercer sujeto experimentó una
reacción en el lugar de la inyección (moderada) e
hipersensibilidad (leve); el investigador consideró que
estos AA podían estar relacionados con el
tratamiento.
Un sujeto experimentó una infección bacteriana grave
durante el período de lavado/selección. En el grupo
ITT, los tipos de enfermedad primaria fueron la
inmunodeficiencia común variable (60,9%), la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (37,0%) y la
agammaglobulinemia autosómica recesiva
(2,2%) [14].
El tratamiento con Hizentra® fue principalmente
domiciliario y autoadministrado por los sujetos o sus
cuidadores, quienes recibieron formación acerca de la
técnica de infusión correcta. Hizentra® se administró
por vía SC en intervalos semanales durante un
máximo de 40 semanas [14]. Para los sujetos que
habían recibido anteriormente IgIV, la dosis semanal
inicial de Hizentra® fue un tercio de la dosis de IgIV, si
esta se administraba a intervalos de tres semanas, y
un cuarto de la dosis, si se administraba a intervalos
de cuatro semanas. Para los sujetos que ya estaban
siendo tratados con IgSC, la dosis semanal inicial
de Hizentra® fue igual a la dosis anterior de IgSC. En
la población ITT, la media (DE) de la dosis semanal
individual de Hizentra® fue de 118,8 mg/kg de pc
[37,33] durante el período de lavado/selección y de
120,1 mg/kg de pc [34,32) durante el período de
eficacia [14].
6.2.1 Evaluaciones del estudio/eficacia
El objetivo principal de este estudio fue obtener unos
valores estables de la Cmín de IgG sérica total en la
población ITT comparables a los observados con el
tratamiento previo con IgG.
47
Los objetivos secundarios de eficacia se basaron en
lo siguiente [14]:
• La tasa de IBG clínicamente documentadas en
la población ITT. Las IBG se definieron como:
neumonía bacteriana
bacteriemia/septicemia
osteomielitis/artritis séptica
meningitis bacteriana
absceso visceral
• El número de episodios infecciosos.
• El número de días de ausencia en el trabajo/
la escuela/la guardería/el centro de día o de
incapacidad para llevar a cabo actividades
cotidianas a causa de las infecciones.
• El número de días de hospitalización a causa de
las infecciones.
• El uso de antibióticos para la profilaxis y el
tratamiento de las infecciones.
6.3 Análisis de la eficacia
6.3.1 Variable principal de eficacia:
concentraciones mínimas de IgG
En este estudio, tanto los sujetos adultos como
los pediátricos tratados con Hizentra® mantuvieron
concentraciones séricas estables de IgG, como
muestran las medias de los valores de la Cmín de la
IgG, que oscilaron entre 7,99 y 8,25 g/L durante el
período de eficacia (figura 6.3). En general, la media
de los valores medianos individuales de la Cmín de
IgG aumentó en un 8,1%, de 7,49 a 8,10 g/L en
el grupo ITT. En sujetos tratados previamente con
IgIV, la media de los valores medianos individuales
de la Cmín de IgG aumentó en un 17,0% durante
el estudio, mientras que se mantuvo relativamente
estable en los sujetos tratados previamente con IgSC
(tabla 6.2). Se cumplió el principal objetivo de obtener
valores estables de la Cmín de IgG en comparación
con el tratamiento previo [14].
Figura 6.3 Media de los niveles de la Cmín de la IgG sérica por visita (grupo de población ITT) [14]
8,8
8,6
Nivel mínimo de IgG (g/L)
8,4
8,2
8
7,8
7,6
7,4
7,2
Selección
1
IgG = inmunoglobulina G
48
4
8
12
13
14
15
16
Infusión
17
20
24
28
32
36
40
Tabla 6.2 Media de los valores medianos individuales de la
Cmín de IgG antes y durante el estudio europeo, global y por
terapia sustitutiva de Ig previa (población ITT) [14] (se incluyen
los datos de EE.UU. a modo de comparación [15])
observada en los ensayos de autorización de todas
las preparaciones de IgIV aprobadas en EE.UU.
desde el 2000 [1].
Treinta y seis sujetos (78,3%) experimentaron una
infección durante el período de eficacia, lo que
resultó en una tasa anual de infección de 5,18 por
sujeto y año (IC del 95%: 4,3, 6,2). Las infecciones
más frecuentes fueron tos, infección de las vías
respiratorias superiores, bronquitis, nasofaringitis,
sinusitis y tos productiva (tabla 6.3). Sin embargo,
un sujeto (sujeto A), una niña de cinco años con
inmunodeficiencia común variable, sufrió episodios
recurrentes de neumonía que desequilibraron los
resultados de algunas de las variables de eficacia
(véase el apartado 6.3.2.2) [14].
Tabla 6.3 Número de episodios infecciosos y tasa anual de
infecciones (incidencia de > 4 efectos) [grupo ITT] [14]
6.3.2 Variables secundarias de eficacia
6.3.2.1 Episodios infecciosos
Hizentra® fue altamente eficaz en la protección de
los sujetos contra infecciones. No se produjeron IBG
en el grupo ITT durante el período de eficacia, lo
que equivale a una tasa anual de 0 IBG/sujeto (límite
superior de confianza unilateral del 99%: 0,192) [14].
Los hallazgos son comparables a los observados
en el ensayo pivotal de Hizentra® en EE.UU. (0 IBG/
sujeto; límite superior de confianza unilateral del 99%:
0,132) [16].
Esta tasa ofrece una buena comparación con la
tasa anual de 0,04 IBG por sujeto obtenida con
Vivaglobin® [17, 18] y es similar a la notificada para
dos productos de IgIV líquidos al 10%, Privigen®
(0,08 IBG por sujeto y año) [20], y Gamunex (< 0,2
infecciones sinopulmonares comprobadas por sujeto
y año) [19]. Sin embargo, la tasa anual de IBG en el
estudio de fase III de Hizentra® es ligeramente mejor
que la media global de 0,068 IBG por sujeto y año
6.3.2.2 Otras variables secundarias clínicas
Los resultados de otras evaluaciones clínicas de los
sujetos de la población ITT se muestran en la tabla
6.4 [14].
Tras el tratamiento con Hizentra®, 20 sujetos (43,5%)
se ausentaron del trabajo/la escuela/la guardería/el
49
centro de día o no fueron capaces de llevar a cabo
las actividades cotidianas a causa de las infecciones
en 198 días, una tasa anual de 8,00 días por sujeto y
por año [14]. Esto es comparable con una media de
7,3 días de ausencia en el trabajo por año de un
trabajador típico sin inmunodeficiencia en Alemania
(datos de 2008) [21]. La tasa anual de ausencia en el
trabajo/la escuela/la guardería/el centro de día en el
período de eficacia principal fue diferente entre las
categorías de edad, y la proporción más alta se
observó en la categoría de edad pediátrica (≥ 2 a
< 12 años: 14,90 días por sujeto; ≥ 12 a < 65 años:
3,83 días por sujeto). El valor relativamente alto en los
niños de entre ≥ 2 y < 12 años se vio afectado de una
forma importante por el sujeto A, que se ausentó
durante un total de 71 días durante el período de
eficacia. Un análisis post-hoc, en el que se excluyeron
los datos de este sujeto, tuvo como resultado una
Tabla 6.4 Resumen de resultados para otras variables de
eficacia secundarias (grupo ITT) [14]
reducción del número de días de ausencia en el
trabajo/la escuela de 198 a 127 y de la tasa media
anual de días de ausencia de 8,00 a 5,25 días por
sujeto y año (tabla 6.4) [14].
Cuatro sujetos fueron hospitalizados a causa de
infecciones durante el período de eficacia, uno
durante 63 días y el resto entre seis y nueve días [14].
Esto dio como resultado una tasa anual de 3,48 días
de hospitalización por sujeto y año, que disminuyó
a una tasa anual de 0,95 días de hospitalización
por sujeto y año cuando se excluyó al sujeto A del
análisis.
En general, se trató a 32 sujetos (69,6%) con
antibióticos durante el período de eficacia, lo que
representó una tasa anual de 72,75 días por sujeto
y año [14]. La mediana de la duración del uso
de antibióticos fue de 23,0 días (intervalo: 4-197
días) [14].
6.4 Conclusiones
La eficacia de Hizentra® se evaluó en un estudio
abierto en sujetos pediátricos con IDP que habían
sido tratados previamente con IgIV o IgSC. El
tratamiento SC con Hizentra® resultó en unos niveles
estables de la Cmín de IgG sérica comparables a los
de la terapia sustitutiva con IgG anterior y fue, por
tanto, un tratamiento eficaz para estos sujetos.
Ninguno de los sujetos de este estudio sufrió
una IBG durante el período de eficacia. La tasa
anual de 5,18 infecciones por sujeto indica que
Hizentra® proporciona una protección eficaz contra
la infección en sujetos con IDP. Las infecciones
observadas estaban previstas y representan los
tipos de infecciones que los pacientes con IDP
contraen habitualmente a causa de su enfermedad
subyacente, incluso cuando reciben terapia sustitutiva
con IgG.
50
Hizentra® es una alternativa adecuada y eficaz a las
pautas actuales de tratamiento con IgIV y a las de
IgSC de menor concentración en los pacientes con
IDP que desean disfrutar de una mayor libertad y
flexibilidad en sus opciones de tratamiento con IgG.
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Apéndice
La eficacia de Hizentra® en pacientes con IDP fue
investigada en dos estudios de fase III prospectivos,
abiertos y multicéntricos [a1-a3]. En general, ambos
estudios alcanzaron sus variables principales.
En el estudio realizado en EE.UU., se incluyeron 49
sujetos (27 mujeres y 22 hombres) con una media de
edad de 34,4 años y fueron tratados con Hizentra®.
De estos, 38 sujetos completaron el período de
lavado/selección de 12 semanas y 28 completaron
el período de eficacia de 12 meses. La investigación
incluyó a tres niños de edades comprendidas entre
los 2 y < 12 años y a siete adolescentes de edades
comprendidas entre los 12 y < 16 años. El objetivo
principal fue determinar si la tasa anual de infecciones
bacterianas graves por sujeto fue < 1 [a1, a2].
En el estudio realizado en Europa, se incluyeron 51
sujetos que fueron tratados con Hizentra®. De estos,
46 (15 mujeres, 31 hombres) con una media de edad
de 21,5 años completaron el período de lavado/
selección y 43 completaron el período de eficacia de
7 meses. El estudio incluyó a 17 niños de edades
comprendidas entre los 2 y < 12 años y a cinco
adolescentes de edades comprendidas entre los 12
y < 16 años [a3]. El objetivo principal fue obtener
unas concentraciones mínimas estables de IgG sérica
comparables al tratamiento anterior de los sujetos.
Las tablas A.1 y A.2 resumen los resultados de
eficacia de ambos estudios [a1-a3].
Tabla A.1 Resultados de eficacia con Hizentra® durante los estudios en Europa (población ITT) y EE.UU.
(población MITT) [a1-a3]
Tabla A.2
53
Hizentra® ha mostrado una eficacia excelente en
estos dos estudios pivotales. El tratamiento SC
con Hizentra® ofrece un mayor nivel de eficacia en
pacientes adultos y pediátricos con IDP, a la hora de
proporcionar inmunidad pasiva y de mantener unas
concentraciones séricas adecuadas y estables de
IgG. Asimismo, el tratamiento con Hizentra® tiene
como resultado una tasa anual baja de cualquier tipo
de infección y una tasa baja de días de ausencia en el
trabajo/la escuela, días de hospitalización y de uso de
antibióticos a causa de infecciones.
Bibliografía del apéndice
a1) Hagan JB, Fasano MB, Spector S, Wasserman
R, Melamed I, Rojavin MA, Zenker O,
Orange J. Efficacy and safety of a new 20%
immunoglobulin preparation for subcutaneous
administration, IgPro20, in patients with primary
immunodeficiency. J Clin Immunol 2010. (Epub
ahead of print).
a2) CSL Behring data on file: Clinical Study Report
ZLB04_009CR.
a3) CSL Behring data on file: Clinical Study Report
ZLB06_001CR.
54
7 Tolerabilidad clínica
●●Hizentra® presenta la concentración más elevada de IgG a la velocidad
de infusión aprobada más alta, al mismo tiempo que proporciona un
tratamiento con inmunoglobulina subcutánea bien tolerado y con un
buen perfil de seguridad.
●●Hizentra® es bien tolerado por los pacientes con inmunodeficiencia
primaria, y la mayoría de los acontecimientos adversos son de
intensidad leve o moderada.
●●En los ensayos pivotales no se notificaron acontecimientos adversos
graves que estuvieran, al menos, posiblemente relacionados con
Hizentra®
7.1 Estudios clínicos de tolerabilidad
El perfil de seguridad de Hizentra , una inmunoglobulina subcutánea (IgSC) al 20%, fue examinado en
dos estudios clínicos prospectivos abiertos, uno en
Europa y otro en Estados Unidos (EE.UU.) [1].
®
El estudio europeo de fase III se llevó a cabo durante
41 semanas y evaluó la seguridad de Hizentra® en
51 sujetos con inmunodeficiencia primaria (IDP) de
edades comprendidas entre los 3 y los 60 años
(media de edad: 22,6 años), incluidos 18 sujetos
pediátricos (edad < 12 años). Durante el período
de lavado/selección de 12 semanas, los sujetos
recibieron una dosis de Hizentra® equivalente a su
tratamiento previo con inmunoglobulina intravenosa
(IgIV) o con IgSC [1]. No se hicieron ajustes de la
dosis durante el período de eficacia de 28 semanas,
excepto los debidos a cambios del peso corporal [2].
El estudio de EE.UU. de fase III se llevó a cabo
durante 66 semanas y evaluó la seguridad de
Hizentra® en 49 sujetos con IDP de edades
comprendidas entre los 5 y los 72 años (media de
edad 34,4 años), incluidos 3 sujetos pediátricos
(edad < 12 años) [1, 3]. Durante el período inicial
de lavado/selección de 12 semanas, los sujetos
recibieron una pauta de dosificación individualizada
de 1,30 veces su dosis semanal previa equivalente
de IgIV (Privigen®), con el objetivo de lograr la misma
área bajo la curva de IgG sérica-tiempo con ambos
tratamientos. La dosis de Hizentra® utilizada en la fase
de eficacia posterior se aumentó de forma individual
para los sujetos del subestudio farmacocinético
(PK), según los resultados de una evaluación PK [3],
y hasta un ajuste medio de la dosis de 1,53 veces
la dosis semanal previa equivalente de IgIV para los
sujetos que no participaron en el subestudio PK.
Debido a las diferencias en la práctica clínica entre
Europa y EE.UU. con relación al tratamiento de la
IDP (generalmente se administran dosis más bajas
en Europa) y a las diferencias entre los diseños de
los estudios, basados en los requisitos reguladores,
las dosis de Hizentra® fueron aproximadamente dos
55
veces más altas en el estudio de EE.UU. que en el
europeo. Asimismo, se evaluó a los sujetos durante
un período más largo en el estudio de EE.UU. Por
lo tanto, los datos de estos dos estudios no son
directamente comparables y no se pudo realizar un
análisis agrupado. Los resultados de los estudios
europeo y de EE.UU. se presentan paralelamente [1].
Se administró un total de 1.831 infusiones
subcutáneas semanales de Hizentra® a 51 sujetos
durante el estudio europeo, y un total de 2.264
infusiones a 49 sujetos durante el estudio de EE.UU.
La dosis semanal individual máxima (durante cuatro
semanas consecutivas) fue de 272 mg/kg de
peso corporal (pc) y de 386,0 mg/kg de pc en los
estudios europeo y de EE.UU., respectivamente [1].
La media de las dosis medianas individuales y las
Tabla 7.1 Exposición a Hizentra® durante los estudios
europeo (población ITT) y de EE.UU. (población ITT) [2, 4]
velocidades de infusión globales se muestran en la
tabla 7.1 [2, 4].
En los estudios de eficacia realizados en Europa y
EE.UU., el número de infecciones se evaluó como
un indicador de la eficacia para el tratamiento con
Hizentra®; por lo tanto, las infecciones se excluyeron
de los datos de tolerabilidad presentados para
“todos los acontecimientos adversos“ (AA) y los
“AA relacionados de modo causal con la infusión de
Hizentra®” (apartados 7.3 y 7.4) [1]. Se incluyeron
las infecciones en los datos presentados para los
acontecimientos adversos graves (AAG), para las
interrupciones debidas a AA (apartado 7.2) y la
intensidad de los AA (apartado 7.3).
Se examinaron los AAG y los AA de la población
de todos tratados (TT) en el estudio europeo (51
sujetos), definida como todos los sujetos que fueron
tratados durante cualquier período del estudio; y de la
población por intención de tratar (ITT) en el estudio de
EE.UU. (49 sujetos), definida como todos los sujetos
que fueron tratados con Hizentra®.
7.2 Acontecimientos adversos graves
Los AAG se definieron como cualquier experiencia
médica no deseable que cause la muerte o
sea potencialmente mortal, que requiriera la
hospitalización del paciente o que provoque una
discapacidad, un defecto de nacimiento o cualquier
otro trastorno médico importante [1].
Hizentra® fue bien tolerado por los sujetos con IDP.
El número de sujetos con AAG y la tasa por infusión
de AAG fueron bajos en ambos estudios (estudio
europeo: 7 AAG [una tasa de 0,004] en cinco sujetos
[9,8%]; estudio de EE.UU.: 10 AAG [tasa de 0,004] en
siete sujetos [14,3%]).
Todos los AAG de ambos estudios fueron
considerados como no relacionados con Hizentra®
56
por el investigador. No se produjeron AAG a causa
de la reacción en el lugar de la inyección y no se
produjeron muertes, ni relacionadas con Hizentra® ni
con otras causas [1, 3].
En el estudio europeo, ningún AA fue motivo de
interrupción de ninguna infusión; en el estudio
de EE.UU., se produjo un AA (reacción local de
intensidad moderada).
El número de sujetos con AA que llevaron a la
interrupción de la participación en el estudio y la
tasa por infusión de AA que llevaron a la interrupción
fueron bajos en ambos estudios (estudio europeo: 14
AA [tasa de 0,008] en seis sujetos; estudio de
EE.UU.: 2 AA [tasa < 0,001] en dos sujetos [4,1%]).
Los AA que provocaron la interrupción en el estudio
europeo fueron mialgia, pirexia, náuseas, dolor
torácico, aumento de la concentración de la proteína
C reactiva, dolor en la zona de inyección, prurito
en la zona de inyección, tuberculosis pulmonar,
reacción en la zona de inyección (2 acontecimientos),
fatiga, sensación de frío, hipersensibilidad y anemia
[1]. En el estudio realizado en EE.UU., los AA que
llevaron a la interrupción fueron reacción en la zona
de inyección y miositis [1]. Los AA que causaron la
interrupción se consideraron, al menos, posiblemente
relacionados con Hizentra® en tres sujetos (5,9%) en
el estudio europeo y en un sujeto (2%) en el estudio
de EE.UU. [1].
7.3 Acontecimientos adversos
Los AA se definieron como cualquier experiencia médica no deseable en un sujeto que recibía
Hizentra® y que podía estar o no relacionada de
modo causal con el tratamiento [1]. Los AA también
fueron registrados por los sujetos en los diarios y se
evaluaron como:
• Leve: no interfiere en las actividades cotidianas.
• Moderado: interfiere un poco en las actividades
cotidianas.
• Grave: imposibilita llevar a cabo las actividades
cotidianas.
En lo que se refiere a AA, Hizentra® fue bien tolerado
en ambos estudios. En el estudio europeo, el AA más
frecuente fue la reacción en la zona de inyección,
que se produjo en el 49,0% de los sujetos (véase
el apartado 7.6). Los siguientes AA más frecuentes
por término preferido, excluidas las infecciones,
fueron cefalea (25,5%), pirexia (17,6%), diarrea, tos y
erupción cutánea (9,8% cada uno) (tabla 7.2). El resto
de AA ocurrieron en un máximo de cuatro sujetos
(≤ 7,8%) [1]. En el estudio de EE.UU., el AA más
frecuente fue la reacción en la zona de inyección, que
se produjo en todos los sujetos (véase el apartado
7.6). Los siguientes AA más frecuentes por término
preferido, excluidas las infecciones, fueron cefalea
(26,5%), diarrea (14,3%), fatiga y nasofaringitis (12,2%
cada uno) (tabla 7.2). El resto de AA ocurrieron en un
máximo de cinco sujetos (≤10,2%) [1].
En el análisis de la tolerabilidad basado en la tasa por
infusión, el AA más frecuente en ambos estudios fue
la reacción local (estudio europeo: 0,060; estudio de
EE.UU.: 0,592); la mayor frecuencia de reacciones
locales en el estudio de EE.UU. reflejó las diferencias
entre los dos estudios en cuanto a la evaluación y la
notificación de reacciones (véase el apartado 7.6).
Las siguientes tasas más altas de AA por infusión en
ambos estudios fueron por cefalea (estudio europeo:
0,029; estudio de EE.UU.: 0,018) (tabla 7.2), seguida
de prurito (0,008), pirexia y dolor orofaríngeo (0,005
cada uno) en el estudio europeo, y de dolor de
espalda (0,005), diarrea y nasofaringitis (0,004 cada
uno) en el estudio de EE.UU. [1].
Tanto en el estudio europeo como en el de EE.UU.,
la mayoría de los AA fueron de intensidad leve o
moderada. En el estudio realizado en Europa, el
57
Tabla 7.2 Incidencia de acontecimientos adversos, excluidas las infecciones, en los estudios en Europa (población TT) y EE.UU.
(población ITT) (experimentados por ≥ 5 sujetos en cada población) [1]
98,7% de los AA (incluidas las infecciones) fueron de
intensidad leve o moderada. Los AA de intensidad
grave fueron dolor torácico, prurito en la zona de
inyección, apendicitis, bronquitis, neumonía, aumento
de la concentración de proteína C reactiva y tos
(todos en un 2%) [1]. En el estudio realizado en
EE.UU., el 99 % de los AA (incluidas las infecciones)
fueron de intensidad leve o moderada [1, 3]. Los AA
de intensidad grave fueron cefalea (8,2%), reacción
en la zona de inyección (6,1%), dolor torácico (4,1%),
obstrucción del intestino delgado, dolor dental,
hepatitis crónica, gastroenteritis, infección tras el
procedimiento, rigidez musculoesquelética, cáncer
papilar tiroideo, migraña y asma (2% cada uno) [1].
A pesar de que la cefalea es uno de los AA más
frecuentes asociados con el tratamiento con IgIV [5],
se notifican tasas bajas en pacientes tratados con
IgSC, como confirman los estudios con Hizentra®. En
los estudios realizados en Europa y EE.UU., menos
sujetos experimentaron cefalea, en comparación
58
con los notificados en un estudio de Privigen®, una
formulación de IgIV al 10%, en el que el 43,8% de los
sujetos notificó cefalea en las 72 horas posteriores a la
infusión [6]. Son necesarias más investigaciones para
identificar posibles diferencias entre la tolerabilidad de
las terapias con inmunoglobulina IV y SC.
7.4 Acontecimientos adversos relacionados
de modo causal con la infusión de Hizentra®
Los AA se consideraron relacionados de modo causal
con la infusión de Hizentra® si estuvieron, según
el criterio del investigador, al menos posiblemente
relacionados con la medicación en estudio, de
acuerdo con las siguientes definiciones:
• Posiblemente relacionado: un acontecimiento
clínico, incluidas las anomalías analíticas, con
una secuencia temporal razonable con la
administración del fármaco del estudio, pero que
también podría explicarse por una enfermedad
concurrente u otros fármacos o sustancias
Tabla 7.3 Incidencia de acontecimientos adversos, excluidas las infecciones, relacionados de modo causal con la infusión de
Hizentra® en los estudios de Europa (población TT) y EE.UU. (población ITT) (experimentados por ≥ 1 sujeto en cada población ) [1]
químicas. La información sobre la retirada del
fármaco puede estar ausente o poco clara.
• Probablemente relacionado: la relación
temporal con la administración del fármaco del
estudio fue convincente, y el acontecimiento no
se pudo explicar por ningún trastorno médico ni
por otros tratamientos del sujeto.
• Relacionado: el acontecimiento se produjo en
una secuencia temporal razonable después de
la administración del fármaco del estudio, siguió
un patrón de respuesta conocido o sospechado
para el fármaco en estudio, fue confirmado
mediante la mejoría tras la interrupción del
fármaco en estudio (retirada) y reapareció tras
repetir la exposición (reexposición).
En el estudio realizado en Europa, se produjeron un
total de 179 AA relacionados de modo causal con
la infusión de Hizentra® (0,098 acontecimientos por
infusión). El AA relacionado de modo causal más
frecuente fue la reacción en la zona de inyección
(experimentada por el 49,0% de los sujetos). Los AA
relacionados de modo causal más frecuentes fueron
la cefalea (11,8%) y el prurito (7,8%).
El resto de AA relacionados de modo causal con la
infusión de Hizentra® se produjeron en un máximo de
tres sujetos (≤ 5,9%) (tabla 7.3) [1].
En el estudio de EE.UU., se produjeron un total
de 1.430 AA relacionados de modo causal con la
infusión de Hizentra® (0,632 acontecimientos por
infusión). El AA relacionado de modo causal más
59
Figura 7.1 Ejemplos de reacciones locales en la zona de inyección (a) al final de la infusión de Hizentra® y (b)
24 horas después de finalizar la infusión de Hizentra®
frecuente fue la reacción en la zona de inyección, que
experimentaron todos los sujetos. Los siguientes AA
relacionados de modo causal más frecuentes fueron
cefalea (experimentada por el 24,5% de los sujetos),
fatiga y dolor (ambos en un 6,1%). El resto de AA
relacionados de modo causal con la infusión se
notificaron para un máximo de dos sujetos (≤ 4,1%)
(tabla 7.3) [1].
7.5 AA relacionados con la edad
El 35% de la población del estudio europeo eran
sujetos pediátricos, por lo que los AA relacionados
con la edad se evaluaron en este estudio. El
porcentaje de sujetos con AA al menos posiblemente
relacionados con Hizentra® fue bajo en los sujetos de
entre 2 y < 12 años en comparación con los sujetos
de entre 16 y < 65 años (38,9% vs. 78,6%).
No se percibió ninguna diferencia relevante
relacionada con la edad en el número de sujetos con
60
AAG o AA que llevaron a la interrupción [2].
7.6 Tolerabilidad local – reacciones
en la zona de inyección
Las reacciones en la zona de inyección son una
característica prevista del tratamiento con IgSC [7,
8], debido a la formación de un depósito temporal
del fármaco debajo de la piel en la zona de infusión.
En la figura 7.1 se muestran ejemplos de los tipos de
reacciones en la zona de inyección asociadas con el
tratamiento con IgSC.
A pesar de que las reacciones locales fueron los AA
notificados con mayor frecuencia en los estudios
realizados en Europa y EE.UU. (tabla 7.2), se utilizaron
diferentes métodos y momentos para evaluar las
reacciones locales en cada estudio, tal como se
describe a continuación.
Figura 7.2 Intensidad de las reacciones en la zona de inyección en (a) el estudio de Europa y (b) en el estudio de EE.UU.,
valorada por el investigador
(a)
(b)
Leve
Moderada
Grave
La tolerabilidad local en el estudio europeo fue
evaluada por los sujetos mediante una escala de
“muy buena”, “buena”, “aceptable” y “mala”. Los
sujetos evaluaron la tolerabilidad local entre 24 y
72 horas después del fin de la infusión como “muy
buena” o “buena” en 1.767 de las 1.831 infusiones
(96,5%); posteriormente, solo 6 infusiones (0,3%)
se evaluaron como de “mala” tolerabilidad local [1].
Estos datos fueron revisados por el investigador, que
les asignó una valoración de leve, moderada o grave;
la mayoría de las reacciones locales fueron valoradas
por el investigador como de intensidad leve (87,3%)
o moderada (11,8%); solo el 0,9% de las reacciones
fueron graves (figura 7.2a) [1].
En el estudio realizado en EE.UU., los sujetos
evaluaron la tolerabilidad local 24 horas después
de finalizar la infusión de Hizentra® mediante una
escala de cinco puntos de “ninguna”, “muy leve”,
“leve”, “moderada” o “grave” [4]. La mayor parte de
las reacciones de tolerabilidad local (94,8%) fueron
evaluadas por los sujetos como “muy leves” o “leves”;
una de las reacciones se evaluó como grave [1]. El
investigador revisó los datos de los sujetos en 1 de
cada 4 visitas obligatorias del estudio. La mayoría de
las reacciones locales, valoradas por el investigador,
fueron de intensidad leve (93,4%) o moderada
(6,3%); solo el 0,3% fueron graves (figura 7.2b) [1, 3].
Asimismo, los investigadores valoraron las reacciones
locales 15-45 minutos después de la infusión para
las 4 primeras infusiones del estudio y en cada visita
posterior del estudio, en las que evaluaron síntomas
individuales de eritema, induración, aumento de la
temperatura local, picor y dolor local. Se notificó
eritema en el 32,4-60,7% de los sujetos; induración
en el 57,6-82,1% de los sujetos; aumento de la
temperatura local en el 4,8-27,3% de los sujetos;
picor en el 0-21,2% de los sujetos; y dolor local en el
2,6-26,7% de los sujetos [1].
Debido a que las evaluaciones de la tolerabilidad local
por parte de los sujetos fueron realizadas en diferentes momentos y con diferentes escalas de valoración
en los estudios de Europa y EE.UU., los resultados no
61
Sujetos con reacciones locales (%)
Figura 7.3 Incidencia de sujetos con reacciones locales por infusión en el estudio europeo (población de seguridad) [2]
30
20
10
0
1
5
9
13
17
21
25
29
33
37
41
44
44
44
43
5
Infusión
Número de
infusiones
51
49
49
46
45
se pueden comparar de forma directa. Las evaluaciones de la tolerabilidad local fueron realizadas por los
propios sujetos en ambos estudios, y también por los
investigadores en el estudio de EE.UU. Las evaluaciones de los sujetos y los investigadores también están
reflejadas en el informe de reacciones locales como
AA, por lo que estas diferencias pueden explicar la
mayor parte de las discrepancias entre las frecuencias de los AA de reacción local observadas en los
dos estudios [1].
De acuerdo con las evaluaciones de los investigadores de EE.UU., aproximadamente el 75% de los sujetos (intervalo de 64,9-87,0%) sufrieron reacciones
en la zona de inyección después de cada infusión.
De acuerdo con las evaluaciones de los sujetos,
aproximadamente el 40% de los sujetos (intervalo
de 26,7-54,3%) sufrieron reacciones en la zona de
inyección cada semana. La diferencia podría indicar
que aproximadamente el 50% de las reacciones locales observadas por los investigadores se resolvieron en 24 horas. No obstante, la diferencia entre las
evaluaciones de los investigadores y los sujetos también refleja diferentes variables analizadas; mientras
que el investigador evaluó síntomas específicos (p.
ej. eritema, induración, aumento de la temperatura
local, picor y dolor local) poco después del final de la
62
44
infusión, los sujetos valoraron su percepción global
24 horas después de la infusión [4].
En el estudio realizado en Europa, la incidencia de
reacciones locales disminuyó con el tiempo; aproximadamente el 20% de todos los sujetos experimentó
una reacción local tras la primera infusión de Hizentra®, < 5% de los sujetos experimentó una reacción
local después de 24 de las 29 infusiones del período
de eficacia (semanas 13-41), y ningún sujeto experimentó una reacción local después de las infusiones
24 a 30, 35, 37 y 41 (figura 7.3) [2]. Se observó una
disminución similar en las reacciones locales con el
tiempo en un estudio europeo de Vivaglobin® en el
que pacientes con IDP recibieron terapia sustitutiva
de IgG a una dosis equivalente a su tratamiento previo con IgIV. En este estudio, el 78% de los pacientes
notificaron una reacción tisular local tras su primera
infusión; después de 10 infusiones, el número de
reacciones tisulares locales en pacientes tratados en
su domicilio disminuyó al 14-30% [7].
La frecuencia y la naturaleza de las reacciones locales
notificadas en los dos estudios de Hizentra® son
comparables con las observadas en otros estudios
con IgSC. En el estudio europeo de Vivaglobin® antes
descrito, el 98% de las reacciones locales fueron de
Tabla 7.4 Estimaciones e intervalos de confianza (IC) para la diferencia en las puntuaciones máximas
y medias de la EVA para el dolor [9]
intensidad leve [7]. En otro estudio de Vivaglobin®
realizado en EE.UU., se trató a pacientes con IDP con
Vivaglobin® a una dosis equivalente a 1,37 veces su
dosis previa de IgIV; la frecuencia de las reacciones
en la zona de inyección fue del 91% (59 de 65
sujetos) y el 96% de estas fue de intensidad leve o
moderada [8]. En una investigación independiente,
cuando se hizo una comparación directa de Hizentra®
y Vivaglobin® en voluntarios sanos, la tolerabilidad
local fue equiparable (véase el apartado 7.7 más
adelante) [9].
7.7 Comparación de la tolerabilidad local
con otras preparaciones de IgSC
La tolerabilidad local de la infusión de Hizentra se
investigó en un estudio cruzado aleatorizado en
28 voluntarios sanos. El objetivo de este estudio
era investigar si el aumento de la concentración
proteica en Hizentra®, en comparación con otras
preparaciones de IgSC, tenía algún efecto adverso
sobre la tolerabilidad local. El estudio constó de
cuatro períodos de tratamiento, y los voluntarios
recibieron cada uno de los tratamientos durante una
semana a una velocidad de infusión de 25 mL/h [9].
Se administraron los siguientes tratamientos:
®
• Vivaglobin® (16%) 15 mL; 2,4 g de IgG.
• IgPro16 (16%) 15 mL; 2,4 g de IgG (una
preparación experimental utilizando la tecnología
de Hizentra® y Privigen® a una concentración de
IgG del 16%).
• Hizentra® (20%) 12 mL; 2,4 g de IgG.
• Hizentra® (20%) 15 mL; 3,0 g de IgG.
La tolerabilidad local fue evaluada por un investigador
sin conocimiento del tipo de tratamiento administrado
y se observó a los voluntarios durante las 72 horas
después de finalizar la infusión.
El dolor, valorado mediante una escala visual
analógica de 100 mm (EVA), fue la variable primaria
del estudio. Las diferencias en las puntuaciones
máximas y medias de la EVA para el dolor entre
los grupos de tratamiento y el grupo de referencia
se muestran en la tabla 7.4 [9]. Los resultados de
la tolerabilidad local fueron equiparables entre los
dos grupos, con una ligera tendencia hacia una
puntuación EVA a favor de Hizentra®. Si se compara
con Vivaglobin® actualmente aprobado y con otras
preparaciones experimentales, Hizentra® ofrece una
concentración proteica más alta sin desventajas en
cuanto a la tolerabilidad local [9].
63
7.8 Conclusiones
El perfil de seguridad de Hizentra®, el primer tratamiento SC de IgG líquida al 20%, parece ser
equiparable al de otros productos de inmunoglobulina, con la naturaleza, la frecuencia y la relevancia de
AA típicos de la enfermedad y su tratamiento.
Hizentra® fue evaluado en dos estudios abiertos que
determinaron que el producto es bien tolerado por los
sujetos con IDP. No se produjeron AAG ni muertes
relacionadas con el tratamiento con Hizentra®. Las
reacciones en la zona de inyección, características de
la administración de IgSC, fueron los AA más frecuentes. La mayoría de las reacciones en la zona de inyección con Hizentra® fueron de intensidad leve, y para
los sujetos que pasaron al tratamiento con IgSC, la
incidencia disminuyó durante las primeras semanas.
Los AA restantes no difirieron de los AA típicos ya conocidos para este tipo de tratamiento e indicación. Al
compararlo con Vivaglobin®, Hizentra® ofrece una mayor concentración de IgG con una tolerabilidad similar.
7.9 Bibliografía
1) CSL Behring data on file: 2.7.4 Summary of
clinical safety.
2) CSL Behring data on file: Clinical Study Report
ZLB06_001CR.
3) Hagan JB, Fasano MB, Spector S, Wasserman
R, Melamed I, Rojavin MA, Zenker O, Orange
JS. Efficacy and safety of a new 20%
immunoglobulin preparation for subcutaneous
administration, IgPro20, in patients with primary
immunodeficiency. J Clin Immunol 2010. [Epub
ahead of print].
4) CSL Behring data on file: Clinical Study Report
ZLB04_009CR.
64
5) Orbach H, Katz U, Sherer Y, Shoenfeld Y.
Intravenous immunoglobulin: adverse effects and
safe administration. Clin Rev Allergy Immunol
2005; 29: 173-184.
6) Stein MR, Nelson RP, Church JA, Wasserman
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IgPro10 in PID study group. Safety and efficacy
of Privigen®, a novel 10% liquid immunoglobulin
preparation for intravenous use, in patients with
primary immunodeficiencies. J Clin Immunol
2009; 14: 227-236.
7) Gardulf A, Nicolay U, Asensio O, Bernatowska
E, Böck A, Carvalho BC, Granert C, Haag
S, Hernández D, Kiessling P, Kus J, Pons J,
Niehues T, Schmidt S, Schulze I, Borte M.
Rapid subcutaneous IgG replacement therapy
is effective and safe in children and adults with
primary immunodeficiencies – a prospective,
multi-national study. J Clin Immunol 2006; 26:
177-185.
8) Ochs HD, Gupta S, Kiessling P, Nicolay U, Berger
M. Safety and efficacy of self-administered
subcutaneous immunoglobulin in patients with
primary immunodeficiency diseases. J Clin
Immunol 2006; 26: 265-273.
9) Berger M. L- proline-stabilized human
IgG: Privigen(R) 10% for intravenous use
and Hizentra® 20% for subcutaneous use.
Immunotherapy 2011; 3:163-176.
8 Dosificación, administración
y almacenamiento
●●Hizentra®, la primera Ig subcutánea al 20%, ofrece la concentración más
alta, además de un volumen inferior y una velocidad de infusión más
elevada que otros tratamientos con IgSC con menor concentración.
●●Hizentra® está pensado para la infusión SC y no debe inyectarse en los
vasos sanguíneos.
●●Hizentra® se puede almacenar a temperatura ambiente (≤ 25°C) hasta un
máximo de 30 meses.
8.1 Indicaciones y uso
Hizentra es una formulación líquida al 20% lista
para su uso de inmunoglobulina G (IgG) humana
normal desarrollada para su administración por vía
subcutánea (SC) a pacientes con inmuno­deficiencias
primarias (IDP). Estas incluyen, entre otras, la agammaglobulinemia congénita, la hipogammaglobulinemia
congénita, la inmunodeficiencia común variable, la
inmunodeficiencia combinada grave y también a los
pacientes con deficiencia de subclases de IgG que
presentan infecciones recurrentes. Hizentra® también
está indicado como terapia sustitutiva con inmuno­
globulina en pacientes con mieloma y leucemia
linfática crónica con hipogammaglobu­linemia secundaria grave e infecciones recurrentes [1].
®
Para algunos pacientes, es adecuada la infusión
SC domiclliaria (autoadministración) y puede ser
preferible a tener que acudir a un hospital para recibir
tratamiento. Hizentra® es una opción que permite
ahorrar tiempo en el tratamiento SC, ya que ofrece
un menor volumen de inyección y una velocidad
de infusión más alta que otros tratamientos con
inmunoglobulina SC (IgSC) con menor concentración.
Cuando se planifica la autoadministración, el
profesional sanitario que trata al paciente debe
facilitarle instrucciones y formación para que pueda
realizar la infusión SC en su domicilio o en el lugar
que le convenga.
8.2 Dosificación
La pauta de dosificación con IgSC debería alcanzar
un nivel constante de IgG. Se puede dividir una dosis
de carga de al menos 0,2 a 0,5 g/kg de peso
corporal (pc) (de 1,0 a 2,5 mL/kg de pc) en varios
días. Una vez obtenidos unos niveles de IgG en
estado de equilibrio, se administran dosis de
mantenimiento a intervalos regulares para llegar a una
dosis mensual acumulada de 0,4 a 0,8 g/kg de pc
(de 2,0 a 4,0 mL/kg de pc), que corresponde a una
dosis semanal de 0,1 a 0,2 g/kg de pc o de 0,5 a 1
mL/kg de pc [1]. Para los pacientes que cambian
desde un tratamiento con inmunoglobulina
intravenosa (IgIV), la dosis mensual se divide
normalmente en dosis semanales. Se debería hacer
una medición de los niveles mínimos de IgG para
ajustar la dosis y el intervalo de dosificación de
Hizentra® [1].
65
En el estudio pivotal europeo, se evaluó Hizentra®
en 51 sujetos con IDP y de edades comprendidas
entre los 3 y los 60 años (media de edad de 22,6
años), incluidos 18 sujetos pediátricos (de edad
< 12 años) (población de “todos tratados”). Durante
el período de lavado/selección de 12 semanas, los
sujetos recibieron una dosis de Hizentra® equivalente
a su tratamiento previo con IgIV o IgSC [2]. En caso
necesario, la dosis podía ajustarse para obtener una
concentración mínima total de IgG de ≥ 5 g/L. No se
hicieron más ajustes de la dosis durante el período
de eficacia de 28 semanas, excepto los debidos a
cambios del peso corporal [2]. En la población por
intención de tratar (ITT) (46 sujetos), la media de
las dosis medianas individuales de Hizentra® fue de
120,0 mg/kg de pc durante el estudio, con una media
similar de dosis medianas individuales durante el
período de lavado/selección (118,8 mg/kg de pc) y
durante el período de eficacia (120,1 mg/kg de pc).
La dosis semanal individual máxima (durante cuatro
semanas consecutivas) fue de 272 mg/kg de pc [2].
8.3 Administración
Hizentra® está diseñado para su administración por
vía SC y normalmente se administra cada semana.
Para facilitar la administración, se pueden utilizar
bombas de infusión adecuadas para la administración
de IgSC [1]. La velocidad de infusión inicial
recomendada no debería exceder los 25 mL por hora
y por zona [1]. Si se tolera bien, se puede incrementar
gradualmente la velocidad de infusión hasta un
máximo de 35 mL/h [2].
Durante el estudio pivotal europeo, se administraron
un total de 1.831 infusiones SC semanales
a 51 sujetos. La velocidad de infusión no debía
exceder los 25 mL/h durante el período de lavado/
selección y podía incrementarse durante el período
de eficacia, dependiendo de la tolerabilidad local. La
mediana de la duración de la infusión por semana
fue de 1,17-1,25 horas durante el período de lavado/
66
selección y de 1,14-1,27 horas durante el período de
eficacia (semanas 13 a 40). Durante todo el período
del estudio, la mediana de la duración de la infusión
global para la población ITT fue de 1,17 horas [2]. En
el estudio de extensión de seguimiento que se está
llevando a cabo actualmente en Europa, los sujetos
del estudio deben empezar con la misma velocidad
de infusión de Hizentra® que utilizaban al finalizar el
estudio pivotal, con opción a incrementar o disminuir
la velocidad dependiendo de la tolerabilidad y la
recomendación del médico; los resultados de esta
investigación aún no están disponibles [3].
8.3.1 Autoadministración
La autoadministración puede ser apropiada para
algunos pacientes. No obstante, se recomienda que
un profesional sanitario ofrezca formación inicial sobre
la técnica de infusión, seguida de:
• mantenimiento de un diario o libro de registro
del tratamiento;
• instrucciones sobre las medidas que se deben
tomar en caso de reacciones adversas graves;
• formación sobre el procedimiento adecuado de
eliminación de residuos médicos [1].
8.3.2 Instrucciones para la administración
• Hizentra® se suministra como una formulación
lista para su uso. Cuando se almacena a
temperatura ambiente, no es necesario
atemperarla antes de su uso.
• Se debe examinar el líquido de cada vial para
garantizar que no está turbio ni contiene
depósitos, y para comprobar que es de color
entre amarillo pálido y marrón claro.
• Hizentra® debe administrarse únicamente por vía
SC. Se debe utilizar una técnica aséptica.
• Cualquier producto no utilizado o material de
desecho debe eliminarse de acuerdo con los
requisitos locales.
• Se recomienda registrar la infusión en el diario o
libro de registro del tratamiento. Se recomienda
anotar la fecha de administración, el número de
lote del producto y el volumen inyectado y la
tasa de infusión [1].
8.4 Formulaciones y presentaciones
Hizentra® está disponible en viales de tres tamaños, y
se suministra en viales de un solo uso que contienen
0,2 g de proteína por mL (20%), como se muestra a
continuación:
• 1 g en 5 mL;
• 2 g en 10 mL; y
• 4 g en 20 mL [1].
8.7 Bibliografía
1) CSL Behring. Hizentra® EU Product information.
2) CSL Behring data on file: Clinical Study Report
ZLB06_001CR.
3) Jones CA, Rojavin M, Baggish JS. Patients
with primary immunodeficiency receiving
subcutaneous immune globulin Hizentra maintain
health-related quality of life and treatment
satisfaction in a multicentre extension study of
efficacy, tolerability and safety. JPHSR 2012, 3:
41–47.
El contenido y el volumen total de IgG del recipiente
se indica en la esquina superior derecha de la cara
principal del envase externo [1].
8.5 Almacenamiento
Hizentra® contiene el establilizador L-prolina,
un aminoácido de origen natural que permite el
almacenamiento a temperatura ambiente. Hizentra®
es estable durante un máximo de 30 meses si se
almacena a temperatura ambiente (hasta 25 °C).
Hizentra® no contiene conservantes, por lo que es
imprescindible desechar cualquier vial de Hizentra®
que no se haya utilizado [1].
8.6 Manipulación
• Los viales de Hizentra® son de un solo uso.
• Hizentra® no debe congelarse y no se debe
utilizar si ha estado congelado en algún
momento.
• Se recomienda conservar Hizentra® en su
envase original para protegerlo de la luz.
• Hizentra® debe utilizarse antes de la fecha de
caducidad impresa en el vial.
• Hizentra® no debe mezclarse con ningún otro
producto [1].
67
9 Calidad de vida relacionada
con la salud
●●Los pacientes con inmunodeficiencia primaria experimentan
un deterioro de su calidad de vida relacionada con la salud, en
comparación con la población general.
●●En los ensayos clínicos, se utilizan cuestionarios específicos para
evaluar los cambios en la calidad de vida relacionada con la salud
durante un período de tiempo prolongado.
●●En los sujetos tratados previamente con IgIV, Hizentra® mejoró aspectos
específicos de la calidad de vida relacionada con la salud.
●●La satisfacción con el tratamiento respecto a la IgIV mejoró de manera
significativa.
9.1 Impacto de la inmunodeficiencia
primaria sobre la calidad de vida
relacionada con la salud
La calidad de vida relacionada con la salud (HRQL)
se define como la evaluación subjetiva del impacto de
la enfermedad y del tratamiento sobre las cualidades
físicas, psicológicas, sociales y somáticas del
bienestar de los pacientes y sobre la capacidad para
funcionar [1].
La HRQL de los pacientes con inmunodeficiencia
primaria (IDP) se ha investigado en relativamente
pocos estudios en las últimas décadas. No obstante,
las investigaciones indican que el impacto de
los trastornos de la IDP perjudica la calidad de
vida del paciente. Por ejemplo, si se comparan
con la población general, los pacientes con
hipogammaglobulinemia no tratados presentan una
mayor discapacidad en los parámetros de la HRQL
68
[2]. Asimismo, el estado funcional de estos pacientes
no tratados fue equiparable al estado funcional de
un grupo que sufría otras enfermedades crónicas
como insuficiencia renal o trastornos reumáticos [2].
En este estudio sueco, los pacientes no tratados
percibieron una frecuencia significativamente mayor
de infecciones y disfunciones en la realización de
actividades (p. ej. movilidad, interacción social,
mantenimiento del hogar, aficiones) en comparación
con un grupo de personas sanas de la misma edad
[2]. De forma similar, una encuesta de la Immune
Deficiency Foundation (IDF) de Estados Unidos
determinó que, en el año previo a su diagnóstico, la
mayoría de los pacientes con IDP valoraron su estado
general de salud como “aceptable” o “‘malo” [3].
9.1.1 Impacto de la terapia sustitutiva
con inmunoglobulina sobre la calidad
de vida relacionada con la salud
Durante muchos años, el tratamiento estándar para
la IDP ha sido la inmunoglobulina intravenosa (IgIV),
que requiere que el paciente acuda mensualmente
al hospital. Las directrices para el tratamiento de
los pacientes con IDP fomentan el uso de la terapia
sustitutiva con inmunoglobulina G (IgG) y reconocen
que la identificación precoz de la IDP se traduce
en unos mejores resultados clínicos [4], incluida la
calidad de vida [5]. Por ejemplo, a diferencia del
estado de salud “aceptable” o “malo” notificado por
los pacientes con IDP no tratados de la encuesta de
la IDF, después de un año recibiendo tratamiento con
IgIV, el 73% de los pacientes encuestados valoraron
su estado de salud como “excelente”, “muy bueno”
o “bueno”. Además de las mejorías en el estado
de salud, el tratamiento con IgIV también redujo
notablemente las limitaciones para trabajar, jugar
o llevar a cabo actividades cotidianas normales, y
mejoró la calidad de vida de estos pacientes [3].
Más recientemente, la disponibilidad de la
inmunoglobulina subcutánea (IgSC) ha ofrecido a
los pacientes la flexibilidad de administrarse la IgG
semanalmente en lugares más cómodos para ellos
o sus cuidadores, como en el domicilio, por ejemplo
[6]. Además de ofrecer una opción de tratamiento
más conveniente, se ha notificado que el uso de IgSC
aumenta de forma significativa el funcionamiento
relacionado con la salud y mejora la autovaloración
de la salud por parte de los pacientes con IDP, hasta
niveles equiparables con los de personas sanas [2].
En una clínica alemana, se recogieron las opiniones
de los pacientes sobre el tratamiento subcutáneo
(SC) mediante un cuestionario. Las opiniones acerca
del tratamiento SC dependieron de si los pacientes
habían decidido pasar del tratamiento con IgIV al
tratamiento con IgSC. A los encuestados tratados
Figura 9.1 Principales ventajas del tratamiento subcutáneo
percibidas por los pacientes que reciben tratamiento
con IgSC (n = 33) [7]
7%
9%
17%
50%
17%
Flexibilidad
Niveles constantes de IgG
Menos efectos secundarios
Autorresponsabilidad
Otras
con IgIV (n = 28) se les había ofrecido cambiar al
tratamiento SC, pero lo rechazaron porque creían que
la IgSC era más “incómoda” (48%) y les preocupaban
las reacciones adversas (31%). Estas percepciones
contrastaron notablemente con la experiencia de los
pacientes que cambiaron de IgIV a IgSC (n = 33) y
que estaban muy satisfechos con el tratamiento SC;
la principal ventaja respecto a la IgIV fue una mayor
“flexibilidad” (50%) (figura 9.1). También se observó
que en el grupo de IgSC había un mayor porcentaje
de pacientes con empleo que en el grupo de IgIV
(69% vs. 28%, respectivamente) [7].
Otros estudios indican que tanto los pacientes como
los cuidadores prefieren la IgSC a la IgIV. En investigaciones en las que el impacto sobre la calidad de vida
del cambio de un tratamiento con IgIV en el hospital
69
a un tratamiento con IgSC en el domicilio se midió
mediante el formulario abreviado del cuestionario 36
(SF-36) en adultos y el formulario para padres 50 del
cuestionario de salud infantil (CHQ-PF50) en niños, y
en las que también se midió la satisfacción respecto
al tratamiento mediante el índice de calidad de vida
(LQI), la IgSC estuvo muy bien considerada tanto por
pacientes adultos como pediátricos [8-10]. En comparación con la IgIV, mejoraron varios aspectos de la
HRQL después del tratamiento con IgSC en adultos
y niños con IDP, entre los que se incluyeron menos
restricciones e interrupciones de las actividades
familiares, menos interferencias con las actividades
cotidianas, la escuela y el trabajo, y una mejoría de
la vitalidad, la salud mental y el funcionamiento social
[9]. Otros estudios han demostrado que, cuando los
pacientes que ya reciben IgIV en casa cambian a
IgSC, la mayoría de los pacientes prefieren la administración por vía SC [11, 12].
Debido a la naturaleza multidimensional de la
evaluación de la calidad de vida de un paciente, se
recomienda llevar a cabo una exhaustiva serie de
evaluaciones de la HRQL en los estudios clínicos [1].
9.2 Efecto de Hizentra® sobre la calidad
de vida relacionada con la salud
La HRQL se investigó en un estudio de fase III de
Hizentra® en sujetos con IDP, mediante instrumentos seleccionados que permitieran la evaluación del
funcionamiento y del bienestar después del tratamiento. En este estudio prospectivo, abierto y de un
solo brazo (figura 9.2), el objetivo principal fue lograr
unas concentraciones séricas mínimas estables de
IgG, equiparables a las del tratamiento previo con IgG
de los sujetos (IgSC o IgIV) [13]. Uno de los objetivos secundarios fue evaluar y comparar la HRQL y
la satisfacción del sujeto con el tratamiento entre la
terapia sustitutiva con IgG previa y el tratamiento con
Hizentra®. Debido a que no se esperaban cambios
Figura 9.2 Diseño del estudio
Concentración sérica de IgG
IgIV
Inicio del estudio,
dosificación semanal
al 100% de la
dosis semanal previa
equivalente de
IgIV o IgSC
Fin del estudio, los sujetos
pudieron continuar con
el tratamiento con IgPro20
en el estudio de extensión
IgSC
IgIV o IgSC a
intervalos regulares
Período de lavado/
selección
Período de eficacia
≥ 6 meses previos
a este estudio
12 semanas
12 meses
-7 o
-4 o
-1 1
-9
-5
HRQL (nivel basal, de 1 a 4 semanas
antes del inicio del estudio)
5
9
13
17
HRQL
(seguimiento)
IgG = inmunoglobulina G; IgIV = inmunoglobulina intravenosa; PK = farmacocinética;
IgSC = inmunoglobulina subcutánea; HRQL = calidad de vida relacionada con la salud
70
21
25
29
HRQL Subestudio PK
(seguimiento)
Semanas
40
HRQL
(seguimiento)
a corto plazo en la HRQL, el efecto de Hizentra® se
evaluó en todos los sujetos a nivel basal y al final del
período de eficacia (semana 40). Este estudio no fue
diseñado para comparar la HRQL en los pacientes
tratados con Hizentra® y en los pacientes no tratados,
ni tenía la capacidad de detectar una diferencia en la
HRQL entre el tratamiento con IgSC e IgIV.
Tabla 9.1 Características de dos instrumentos generales de
la calidad de vida relacionada con la salud [11, 12]
Se escogieron instrumentos específicos de la HRQL
que permitieran evaluar el funcionamiento y el
bienestar después del tratamiento con Hizentra®.
Estos instrumentos incluyeron [13]:
• Instrumentos de la HRQL para el estado de
salud genérico para medir el estado general
de salud, el funcionamiento y el bienestar, que
incluyeron:
Encuesta de salud SF-36 (para adultos) [14].
CHQ-PF50 (para niños) [15].
• Cuestionario de satisfacción con el tratamiento
médico (TSQM) [16].
• Índice de calidad de vida (LQI) [17].
• Escala visual analógica de evaluación del
estado de salud (EVA).
Las comparaciones estadísticas de las puntuaciones
de la HRQL se realizaron utilizando una prueba no
paramétrica que comparaba las puntuaciones de
la HRQL al final del estudio con las puntuaciones
basales de la HRQL.
Pacientes que cambiaron de tratamiento con IgIV (N = 17)
100
80
Puntuación mediana
La población del estudio incluyó a 48 sujetos
que tenían una evaluación basal y al menos una
evaluación de seguimiento de la HRQL. Todos los
instrumentos fueron utilizados por los propios sujetos
o por los padres o el tutor en el caso de los sujetos
menores de 14 años. Los sujetos completaron estos
cuestionarios validados en el nivel basal y después
de recibir Hizentra®. Una puntuación más alta en
cualquiera de los instrumentos representaba un mejor
estado de la calidad de vida.
Figura 9.3 Puntuaciones medias de las dimensiones
del SF-36
60
40
20
0
Nivel basal
Funcionamiento físico
Papel físico
Dolor corporal
Salud general
Fin del estudio*
Vitalidad
Funcionamiento social
Papel emocional
Salud mental
* Última observación disponible después del nivel basal
para cada paciente
71
9.3 Evaluaciones de la HRQL
y resultados del ensayo
9.3.1 Cuestionarios de salud general
Los dos instrumentos genéricos de HRQL, el SF-36 y
el CHQ-PF50, se han utilizado para evaluar la HRQL
en pacientes con IDP [11] y para facilitar las comparaciones con la calidad de vida en la población
general. El formulario SF-36 evalúa un amplio espectro de conceptos de salud, funcionamiento general y
bienestar [11, 12]. El cuestionario está pensado para
adultos (≥ 14 años). El CHQ-PF50 está diseñado para
evaluar el bienestar físico y psicosocial de los niños a
partir de los 5 años. Las características de estos dos
instrumentos se resumen en la tabla 9.1.
Para la mayoría de las dimensiones del SF-36 y el
elemento de transición de la salud, la mediana del
cambio entre el nivel basal y el fin del estudio fue 0,
independientemente de la terapia sustitutiva con IgG
previa (figura 9.3) [13].
En el estudio de Hizentra®, no se pudieron sacar
conclusiones en firme del análisis de los datos del
CHQ-PF50 debido al reducido número de cuidadores
(n = 6) que completaron el cuestionario. La mayoría
de los niños menores de 14 años de este estudio
eran de Polonia y Rumanía, y estos niños no fueron
incluidos en las evaluaciones de la HRQL porque
no se disponía de una traducción aprobada del
cuestionario CHQ-PF50 en polaco y rumano [13].
Son necesarias más investigaciones para determinar
el efecto de Hizentra® sobre la HRQL genérica en los
niños. No obstante, otros estudios con capacidad
suficiente han mostrado un efecto beneficioso en
la calidad de vida con el tratamiento con IgSC. Un
estudio anterior demostró mejorías en el CHQ-PF50
en pacientes pediátricos que recibían tratamiento
con IgSC (Vivaglobin®) en comparación con la IgIV
[9, 10]. Más recientemente, un análisis de datos
combinados de otros dos estudios que evaluaron el
mismo tratamiento con IgSC determinaron mejorías
Tabla 9.2 Puntuaciones de los dominios del TSQM y cambios desde el nivel basal por tratamiento de IgG previo
72
Figura 9.4 Cuestionario de satisfacción
del tratamiento para la medicación: cambio en las
puntuaciones de los cuatro dominios con el tiempo
Figura 9.5 Cambio en las puntuaciones del Índice de
Calidad de Vida desde el nivel basal hasta el final del estudio
en sujetos que recibían previamente IgIV
Pacientes que cambiaron de tratamiento con IgIV (N = 29)
100
100
60
Efectividad
Efectos secundarios
Comodidad
Satisfacción global
40
Puntuación mediana
Puntuación mediana
80
p<0,05
80
60
40
20
20
0
0
Nivel basal
valores p*
<0,05
<0,0001
<0,0001
<0,0332
Nivel basal
Puntuación total del LQI
Entorno del tratamiento
Interferencia del tratamiento
Problemas relacionados
con el tratamiento
Fin del estudio**
Fin del estudio*
*El final del estudio fue definido como la última observación disponible
después del nivel basal para cada paciente (semana 40 o antes).
p < 0,05 Prueba de rangos con signo de Wilcoxon para comparar las
puntuaciones del nivel basal y del final del estudio.
significativas en la HRQL (puntuaciones del SF36, el CHQ-PF50 y el LQI) y en la satisfacción del
tratamiento, en particular en los pacientes que habían
recibido previamente IgIV en el hospital. Los factores
de pronóstico asociados con un peor resultado
fueron los trastornos articulares, musculares y
esqueléticos y la edad. Asimismo, las puntuaciones
bajas del SF-36 a nivel basal fueron factores de
pronóstico altamente significativos asociados con
una mejoría de la HRQL tras el tratamiento con IgSC
administrado en casa [11].
9.3.2 Cuestionario de satisfacción del
tratamiento para la medicación
El TSQM es un instrumento genérico de HRQL
diseñado para medir la satisfacción del tratamiento en
cuatro dominios: eficacia, acontecimientos adversos,
conveniencia y satisfacción global (beneficio en
relación a las consecuencias) [16].
El "coste del tratamiento" no se interpretó en este estudio, ya que
los sujetos no pagaron por el tratamiento.
*Prueba de rangos con signo de Wilcoxon.
**El final del estudio fue definido como la última observación disponible
después del nivel basal para cada paciente (semana 40 o antes).
En sujetos tratados previamente con IgIV, se observó
una mejoría estadísticamente significativa desde el
nivel basal hasta el final del estudio en el dominio
del TSQM de “conveniencia” tras el tratamiento
con Hizentra® (mediana del cambio +33,3 [IC del
95%: 22,2, 38,9]; p < 0,05. tabla 9.2; figura 9.4). Se
observó una ligera mejoría, aunque no significativa,
desde el nivel basal hasta el final del estudio en
otros dos dominios: el de “eficacia” (mediana del
cambio: +5,6) y el de “satisfacción global” (mediana
del cambio: +14,3). No se observó ningún cambio
en el dominio de “acontecimientos adversos”. En
sujetos tratados previamente con IgSC, la mediana
del cambio en la “eficacia” fue de +5,6, lo que no
fue estadísticamente significativo. No se produjeron
cambios en los otros tres dominios [13]. No obstante,
los valores basales fueron más altos en comparación
con los sujetos tratados previamente con IgIV.
73
Tabla 9.3 Puntuación del estado de salud en el nivel basal y
en la semana 40 (EVA en mm)
Figura 9.6 Cambio en la evaluación del estado de salud
(puntuación de EVA)
Escala visual analógica (mm)
100
80
60
40
Cambio desde IgIV (N = 29)
Cambio desde IgSC (N = 19)
20
0
Nivel basal
Semana 40
EVA = escala visual analógica que va del peor (0) al mejor (100)
estado de salud imaginable.
9.3.3 Índice de calidad de vida
El LQI es un instrumento diseñado para examinar
las preferencias de tratamiento específicamente en
pacientes con IDP [12, 17]. Este instrumento evalúa
cuatro dominios: la interferencia del tratamiento en las
actividades cotidianas; los problemas relacionados
con el tratamiento; el entorno del tratamiento; y los
costes del tratamiento en pacientes con IDP que
reciben tratamiento con IgG en el hospital o en
casa [18].
Después del tratamiento con Hizentra®, se observó
una mejoría significativa en la puntuación total del
LQI desde el nivel basal hasta el final del estudio
74
en pacientes que habían recibido previamente IgIV
(mediana del cambio en la puntuación 17,2 [IC
del 95%: 8,5, 26,0]; p < 0,05). Las puntuaciones
medianas mejoraron en todos los dominios respecto
al nivel basal (figura 9.5). Los dominios “interferencia
del tratamiento”, “problemas relacionados con el
tratamiento” y “entorno del tratamiento” del LQI
mostraron mejorías estadísticamente significativas
(p < 0,05) cuando los pacientes cambiaron del
tratamiento con IgIV al tratamiento con IgSC. Debido
a que ninguno de los pacientes en el ensayo tuvo
que hacerse cargo de su tratamiento con IgG, los
datos de los “costes del tratamiento” no fueron
aptos para ser interpretados. Para los sujetos
tratados previamente con otro producto de IgSC,
las puntuaciones del LQI no mostraron una mejoría
estadísticamente significativa [13].
9.3.4 Evaluación del estado de
salud (escala visual analógica)
Esta escala de evaluación mide el estado de salud
global y permite hacer una estimación del uso de los
recursos sanitarios, un parámetro utilizado para el
cálculo de las repercusiones económicas sanitarias.
El estado de salud se mide mediante una escala
visual analógica (EVA) de 0 a 100, una evaluación de
un solo elemento del estado de salud. La escala va
de 0 (el peor estado de salud imaginable) a 100 (el
mejor estado de salud imaginable). Los pacientes
hacen una marca en la línea de 100 mm para indicar
su percepción de su estado de salud, donde la distancia (en mm) representa la puntuación de la escala.
9.3.4.1 Resultados de la EVA en la
evaluación del estado de salud
No se observó un cambio estadísticamente
significativo en la mediana del estado de salud entre
el nivel basal y la semana 40, independientemente del
tratamiento previo con IgG, aunque se observó una
mejoría numérica en los sujetos que cambiaron desde
la IgIV (tabla 9.3, figura 9.6).
9.4 Conclusiones
La HRQL de los pacientes con IDP es peor que la
de la población general. La naturaleza crónica de
la enfermedad hace que sea necesaria una terapia
sustitutiva crónica con IgG en forma de infusiones
intravenosas o subcutáneas. La terapia sustitutiva
con IgG ha demostrado mejorar la HRQL de los
pacientes con IDP.
En este estudio se evaluó el efecto sobre la HRQL
de Hizentra® mediante instrumentos específicamente
seleccionados. El tratamiento con Hizentra®, a
una dosis equivalente al tratamiento previo con
IgIV, mejoró la calidad de vida y la satisfacción
con el tratamiento de los sujetos. Los resultados
concuerdan con los estudios anteriores que muestran
que el tratamiento con IgSC mejora la calidad de vida,
limitada, de los pacientes con IDP [2, 8, 18].
Los sujetos que cambiaron de IgIV a Hizentra®
mostraron una mayor mejoría en la HRQL que los
sujetos que cambiaron de otra IgSC a Hizentra®.
Los aspectos más significativos que contribuyen a
la mejoría de la calidad de vida de los sujetos fueron
la “interferencia con el tratamiento”, los “problemas
relacionados con el tratamiento” y el “entorno del
tratamiento”. Asimismo, los sujetos notificaron
la “conveniencia” como el principal factor que
contribuye a una mejoría global en la satisfacción con
el tratamiento cuando cambian a Hizentra®. Estos
hallazgos concuerdan con los resultados previos que
muestran una mejoría de la calidad de vida cuando
los sujetos cambian del tratamiento con IgIV al
tratamiento con IgSC [11].
9.5 Bibliografía
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Barofsky I, Berzon R, Leidy NK, Rothman M.
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life research to support labeling and promotional
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4) Turvey SE, Bonilla FA, Junker AK. Primary
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CSL
Behringde las características del producto
10 Resumen
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Hizentra
200 mg/ml
solución para inyección subcutánea
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Inmunoglobulina humana normal (IgSC)
Un ml contiene:
Proteína plasmática humana ................................................................................................................200 mg
(pureza de al menos 98% de IgG)
Un vial de 5 ml de solución contiene: 1 g de proteína plasmática humana
Un vial de 10 ml de solución contiene: 2 g de proteína plasmática humana
Un vial de 15 ml de solución contiene: 3 g de proteína plasmática humana
Un vial de 20 ml de solución contiene: 4 g de proteína plasmática humana
Distribución aproximada de las subclases de IgG:
IgG1
62 - 74%
IgG2
22 - 34%
IgG3
2 - 5%
IgG4
1 - 3%
El contenido máximo de IgA es de 0,050 mg/ml.
Producida a partir del plasma de donantes humanos.
Hizentra se considera esencialmente ”exento de sodio”.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Solución para inyección subcutánea.
La solución es límpida y de color amarillo pálido o marrón claro.
Hizentra tiene una osmolalidad de aproximadamente 380 mOsmol/kg.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Terapia sustitutiva en adultos y niños con síndromes de inmunodeficiencia primaria como:
- Agammaglobulinemia e hipogammaglobulinemia congénitas.
- Inmunodeficiencia común variable.
- Inmunodeficiencia combinada grave.
- Deficiencias de subclases de IgG con infecciones recurrentes.
Terapia sustitutiva en mieloma o leucemia linfocítica crónica con hipogammaglobulinemia secundaria grave
e infecciones recurrentes.
4.2 Posología y forma de administración
Un profesional sanitario con experiencia en el tratamiento de la inmunodeficiencia debe comenzar y
supervisar inicialmente el tratamiento.
Posología
Adultos y niños
Puede ser necesario personalizar la dosis para cada paciente, dependiendo de la farmacocinética, de la
respuesta clínica y de la concentración mínima de IgG en suero. Las siguientes pautas de dosificación se
proporcionan como guía.
La pauta de dosificación por vía subcutánea debe alcanzar un nivel sostenido de IgG. Puede ser necesaria
una dosis de carga de al menos 0,2 a 0,5 g/kg (1,0 a 2,5 ml/kg) de peso corporal. Puede ser necesario
dividir la administración de esta dosis en varios días. Una vez logrados unos niveles estables de IgG, deben
administrarse dosis de mantenimiento a intervalos repetidos para alcanzar una dosis mensual acumulada
del orden de 0,4 a 0,8 g/kg (2,0 a 4,0 ml/kg) de peso corporal.
Se debe medir y evaluar la concentración mínima conjuntamente con la respuesta médica del paciente.
Dependiendo de la respuesta clínica (p. ej. el índice de infección), se puede considerar ajustar la dosis y/o el
intervalo entre las dosis para aspirar a una concentración mínima más elevada.
Puesto que la posología se determina en función del peso corporal y se ajusta en función de los resultados
clínicos de las condiciones mencionadas anteriormente, no se considera diferente la posología para la
población pediátrica que aquélla para pacientes adultos.
Se evaluó Hizentra en 33 sujetos pediátricos (21 niños de 3 a 11 años y 12 adolescentes de 12 a 16 años)
con síndrome de inmunodeficiencia primaria (IDP). No se requirieron dosis pediátricas específicas para
alcanzar los niveles deseados de IgG en suero.
Forma de administración
El medicamento debe administrarse únicamente por vía subcutánea. Hizentra se puede inyectar en puntos
tales como el abdomen, el muslo, el brazo y la cadera lateral. En caso de dosis altas (> 25 ml), se
recomienda su administración en múltiples puntos.
La velocidad de perfusión inicial recomendada depende de las necesidades individuales del paciente y no
debe exceder de 15 ml/hora por punto (ver también sección 4.4). En caso de buena tolerancia, la velocidad
de perfusión puede aumentarse gradualmente hasta 25 ml/hora por punto.
Se pueden utilizar bombas de perfusión adecuadas para la administración subcutánea de las inmunoglobulinas.
Las inyecciones se pueden aplicar hasta en cuatro puntos simultáneamente, siempre que la velocidad de
perfusión máxima para todos los puntos combinados no exceda de 50 ml/hora. Los puntos donde se aplican
las inyecciones deben distar al menos 5 cm entre ellos.
La perfusión subcutánea para el tratamiento a domicilio debe comenzarla y supervisarla inicialmente un
profesional sanitario con experiencia en instrucción de pacientes para el tratamiento en casa. Se debe
instruir al paciente o a un cuidador en las técnicas de perfusión, en el mantenimiento de un diario de
tratamiento y en las medidas a adoptar en caso de reacciones adversas graves.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Pacientes con hiperprolinemia.
Hizentra no debe administrarse por vía intravascular.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Hizentra está indicada únicamente por vía subcutánea. En caso de administración accidental de Hizentra en
un vaso sanguíneo, los pacientes pueden entrar en estado de shock.
Debe respetarse estrictamente la velocidad de perfusión indicada en la sección 4.2. Es necesario controlar
estrechamente a los pacientes durante todo el periodo de perfusión, y se debe observar cuidadosamente la
presencia de cualquier acontecimiento adverso.
Algunas reacciones adversas pueden producirse con mayor frecuencia en los pacientes que reciben
inmunoglobulina humana normal por primera vez o, en casos muy infrecuentes, cuando se cambia el
producto de inmunoglobulina humana normal o se ha interrumpido el tratamiento durante más de ocho
semanas.
Las reacciones alérgicas verdaderas son infrecuentes. En particular, pueden producirse en pacientes con
anticuerpos anti-IgA, que deben ser tratados con especial precaución. Los pacientes con anticuerpos
anti-IgA para los que el tratamiento con medicamentos de IgG sea la única opción, deberán cambiar al
tratamiento con Hizentra únicamente bajo una estrecha supervisión médica.
En casos muy infrecuentes, la inmunoglobulina humana normal puede causar un descenso súbito de la
presión arterial con reacción anafiláctica, incluso en pacientes que habían tolerado un tratamiento anterior
con inmunoglobulina humana normal.
Con frecuencia, las posibles complicaciones pueden evitarse, comprobando que:
- No sean sensibles a la inmunoglobulina humana normal, mediante la perfusión inicial lenta del producto
(ver sección 4.2).
- Durante todo el periodo de perfusión, se vigile minuciosamente la presencia de cualquier síntoma en los
pacientes. A fin de detectar posibles signos adversos, se vigile durante la primera perfusión y durante una
hora después de la misma en especial a los pacientes que no hayan recibido nunca tratamiento con
inmunoglobulina humana normal, los pacientes a los que se cambie el tratamiento con un producto
alternativo, o cuando haya transcurrido un periodo prolongado desde la perfusión anterior. Se debe
observar a todos los demás pacientes por lo menos durante 20 minutos después de la administración.
La sospecha de una reacción alérgica o anafiláctica exige la detención inmediata de la inyección. En caso
de shock, debe administrarse el tratamiento médico habitual.
Información acerca de la seguridad con respecto a agentes transmisibles
Entre las medidas habituales para prevenir infecciones producidas a causa del empleo de medicamentos
preparados a partir de sangre o plasma humano se cuentan la selección de los donantes, las pruebas de
detección de marcadores específicos de infección en donaciones individuales y en mezclas de plasmas, y la
inclusión de pasos eficaces de fabricación para la inactivación o eliminación de virus. A pesar de estas
medidas, al administrar medicamentos preparados a partir de sangre o plasma humano, no se puede excluir
completamente la posibilidad de transmitir agentes infecciosos. Esto también es aplicable en el caso de
cualquier virus desconocido o emergente, o de otros agentes patógenos.
Las medidas adoptadas se consideran eficaces para virus con envoltura, como el VIH, el VHB y el VHC, y
para los virus sin envoltura VHA y el parvovirus B19.
La experiencia clínica que existe es tranquilizadora en lo que se refiere a la ausencia de transmisión de la
hepatitis A o del parvovirus humano B19 con inmunoglobulinas, y también se asume que el contenido de
anticuerpos tiene una contribución importante para la seguridad vírica.
Se recomienda encarecidamente que, cada vez que se administre Hizentra a un paciente, se tome nota del
nombre y del número de lote del medicamento, a fin de mantener un vínculo entre el paciente y el lote del
medicamento.
Interferencia con las pruebas serológicas
Después de la inyección de inmunoglobulina, el incremento transitorio de los diversos anticuerpos
transferidos pasivamente en la sangre del paciente puede llevar a unos resultados positivos confusos en las
pruebas serológicas.
La transmisión pasiva de anticuerpos contra los antígenos eritrocíticos, por ejemplo, A, B, D, puede interferir
con algunas pruebas serológicas de detección de aloanticuerpos eritrocíticos (por ejemplo, la prueba de
Coombs).
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Vacunas con virus atenuados vivos
La administración de inmunoglobulina puede reducir la eficacia de las vacunas con virus vivos atenuados,
como la vacuna antisarampión, antirrubeola, antiparotiditis y antivaricela, durante un periodo mínimo de
seis semanas y hasta tres meses. Después de la administración de este medicamento debe transcurrir un
intervalo de tres meses antes de la administración de vacunas con virus vivos atenuados. En el caso del
sarampión, esta reducción de la eficacia puede persistir hasta un año. Por lo tanto, en los pacientes que
reciban la vacuna antisarampión debe comprobarse la concentración de anticuerpos.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
Los datos de ensayos clínicos prospectivos relativos al uso de inmunoglobulina humana normal en mujeres
embarazadas son limitados. Por lo tanto, Hizentra debe administrarse con extrema precaución a las mujeres
embarazadas y a las madres en periodo de lactancia. La experiencia clínica con inmunoglobulinas indica
que no deben esperarse efectos perjudiciales sobre el curso del embarazo, ni sobre el feto o el recién
nacido.
El tratamiento continuado de la mujer embarazada asegura la inmunidad pasiva del recién nacido.
Lactancia
Las inmunoglobulinas se excretan por la leche y pueden contribuir a la transferencia de anticuerpos
protectores al recién nacido.
Fertilidad
La experiencia clínica con inmunoglobulinas sugiere que no deben esperarse efectos perjudiciales en
relación a la fertilidad.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Hizentra sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
4.8 Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
En ocasiones pueden producirse reacciones adversas como escalofríos, cefalea, fiebre, vómitos, reacciones
alérgicas, náuseas, artralgia, hipotensión arterial y lumbalgia moderada.
En casos muy infrecuentes, las inmunoglobulinas humanas normales pueden causar un descenso súbito de
la presión arterial y, en casos aislados, shock anafiláctico, incluso cuando el paciente no ha mostrado
hipersensibilidad a la administración previa.
Reacciones locales en los puntos de perfusión: hinchazón, dolor, enrojecimiento, induración, calor local,
picor, hematomas y erupción.
Para consultar la información relativa la seguridad con respecto a agentes transmisibles, ver sección 4.4.
Tabla resumen de reacciones adversas
Se han observado Reacciones Adversas (RA) en un estudio de fase I con pacientes sanos (n = 28) y en dos
estudios de fase III con pacientes con inmunodeficiencia primaria (n = 100) con Hizentra. Las reacciones
adversas notificadas en los tres ensayos se resumen y clasifican a continuación según el sistema MedDRA
de clases de órganos y sistemas, y frecuencias. La frecuencia por perfusión se ha evaluado utilizando los
criterios siguientes: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a
< 1/100) y muy poco frecuentes (≥ 1/10.000 a < 1/1.000).
Frecuencia de las reacciones adversas (RA) en estudios clínicos con Hizentra
Sistema MedDRA de
clasificación
de órganos y
sistemas (COS,
MedDRA)
Frecuencia de RA (Término preferido de MedDRA, TP)
Muy
frecuentes
(≥ 1/10)
Frecuentes
(≥ 1/100 a
< 1/10)
Poco frecuentes
(≥ 1/1.000 a
< 1/100)
Raras
(≥ 1/10.000 a < 1/1.000)
Infecciones e
infestaciones;
Nasofaringitis;
Trastornos del sistema
inmunológico;
Hipersensibilidad;
Trastornos del sistema
nervioso;
Mareos, migrañas,
hiperactividad psicomotora,
somnolencia;
Cefalea;
En un ensayo europeo, un total de 51 sujetos con síndrome de inmunodeficiencia primaria, con edades
comprendidas entre los 3 y los 60 años, fueron tratados con Hizentra hasta 41 semanas. La dosis media
semanal administrada fue de 0,12 g/kg de peso corporal. Durante el periodo de tratamiento se alcanzaron
concentraciones mínimas sostenidas de IgG de 7,99 a 8,25 g/l. Los sujetos recibieron en total 1.831
perfusiones semanales de Hizentra.
En un ensayo en EE. UU, un total de 49 sujetos con síndrome de inmunodeficiencia primaria, con edades
comprendidas entre los 5 y los 72 años, fueron tratados con Hizentra hasta 15 meses. La dosis media
semanal administrada fue de 0,23 g/kg de peso corporal. Durante el periodo de tratamiento se alcanzaron
concentraciones mínimas sostenidas de IgG de 12,53 g/l. Los sujetos recibieron en total 2.264 perfusiones
semanales de Hizentra.
No se observaron infecciones bacterianas graves en sujetos que recibieron Hizentra en los estudios clínicos
durante el periodo de eficacia.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Tras la administración subcutánea de Hizentra, se alcanzan los niveles máximos en suero después de
aproximadamente dos días.
En un ensayo clínico con Hizentra (n = 46), los sujetos alcanzaron concentraciones mínimas sostenidas
(mediana 8,1 g/l) durante un periodo de 29 semanas en el que recibieron dosis medias de entre 0,06 y 0,24
g/kg de peso corporal.
Las IgG y los complejos de IgG se metabolizan en células del sistema reticuloendotelial.
Población pediátrica
No se observaron diferencias en los parámetros farmacocinéticos entre los pacientes adultos y los
pediátricos en el estudio.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Las inmunoglobulinas son un constituyente normal del organismo humano. La L-prolina es un aminoácido
fisiológico, no esencial.
Se ha evaluado la seguridad de Hizentra en varios estudios preclínicos, con especial referencia al excipiente,
L-prolina. Los datos no clínicos no revelan ningún riesgo especial para los seres humanos, según los
estudios de seguridad farmacológica y de toxicidad.
Trastornos cardiacos;
Taquicardia;
6. DATOS FARMACÉUTICOS
Trastornos vasculares;
Hematoma, eritema;
Trastornos respiratorios,
torácicos y
mediastínicos;
Tos;
6.1 Lista de excipientes
L-prolina
Polisorbato 80
Agua para preparaciones inyectables
Trastornos
gastrointestinales;
Vómitos;
Trastornos de la piel y
del tejido subcutáneo;
Prurito;
Malestar abdominal,
distensión abdominal, dolor
abdominal, dolor abdominal
bajo, dolor abdominal alto,
diarrea, náuseas;
6.2 Incompatibilidades
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.
Dermatitis de contacto,
eritema, erupción, urticaria;
6.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 25 °C.
No congelar.
Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Trastornos
musculoesqueléticos
y del tejido conjuntivo;
Artralgia, dolor lumbar,
espasmos musculares,
debilidad muscular, dolor
musculoesquelético, mialgia,
dolor en el cuello, dolor
en las extremidades;
Trastornos renales y
urinarios;
Hematuria;
Trastornos generales
y alteraciones en el
lugar de
administración;
Reacciones
en el lugar
de inyección/
perfusión
Exploraciones
complementarias
Lesiones traumáticas,
intoxicaciones y
complicaciones de
procedimientos
terapéuticos
Fatiga, dolor;
Dolor en el pecho, sensación
de frío, hipotermia,
enfermedad de tipo gripal,
malestar, pirexia;
EIncremento de la aldolasa,
incremento de la creatinina
fosfoquinasa en la sangre,
incremento de la lactato
deshidrogenasa en la sangre,
incremento de la presión
arterial, incremento de la
temperatura corporal,
pérdida de peso.
Contusión
4.9 Sobredosis
No se conocen las consecuencias de una sobredosis.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: sueros inmunes e inmunoglobulinas: inmunoglobulinas humanas normales, para
administración extravascular, código ATC: J06BA01.
La inmunoglobulina humana normal contiene principalmente inmunoglobulina G (IgG) con un espectro
amplio de anticuerpos contra agentes infecciosos.
La inmunoglobulina humana normal contiene los anticuerpos IgG presentes en la población normal. Por lo
general, se prepara a partir de mezcla de plasmas procedente de una cantidad no inferior a 1.000 donantes.
Tiene una distribución de subclases de inmunoglobulina G estrechamente proporcional a la del plasma
humano nativo. Las dosis adecuadas de este producto farmacéutico pueden restablecer las concentraciones
anormalmente bajas de inmunoglobulina G hasta los valores normales.
CSL Behring, S.A.
HIZA/200/FT.01/02.12
6.3 Periodo de validez
30 meses.
Una vez abierto el vial, se debe usar la solución inmediatamente.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
5, 10, 15 o 20 ml de solución en un vial (vidrio tipo I), con un tapón (halobutilo), una cápsula de cierre (de
aluminio plegado) y un disco flip-off (de plástico).
Tamaños de envase en 1, 10 o 20 viales:
1 g/5 ml
2 g/10 ml
3 g/15 ml
4 g/20 ml
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Hizentra se presenta como solución lista para usar, en viales monouso. Dado que la solución no contiene
conservante, Hizentra debe utilizarse/perfundirse lo antes posible después de abrir el vial.
El medicamento debe estar a temperatura ambiente o corporal antes de su uso.
La solución debe ser límpida y de color amarillo pálido o marrón claro.
No deben utilizarse soluciones que estén turbias o contengan partículas.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él
se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
CSL Behring GmbH
Emil-von-Behring-Strasse, 76
D-35041 Marburg
Alemania
8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/11/687/001
EU/1/11/687/002
EU/1/11/687/003
EU/1/11/687/004
EU/1/11/687/005
EU/1/11/687/006
EU/1/11/687/007
EU/1/11/687/008
EU/1/11/687/009
EU/1/11/687/010
EU/1/11/687/011
EU/1/11/687/012
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 14 de abril de 2011
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Octubre 2011
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de
Medicamentos: http://www.ema.europa.eu/
Lista de abreviaturas
79
CSL Behring, S.A
Av. Països Catalans, 34
08950 Esplugues de Llobregat (Barcelona)
Tel. 93 367 18 70
Fax 93 367 18 68
2012/05.10/P/M/HIZ/7
www.cslbehring.es