VIVAGLOBIN ® (IgSc) Terapia de sustitución en IDP, MM y LLC.

VIVAGLOBIN ® (IgSc)
Terapia de sustitución en IDP, MM y LLC.
(Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Gregorio Marañon)
Fecha 02/10/06
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: Inmunoglobulina humana normal (subcutánea)
Indicación clínica solicitada:
1. Terapia de sustitución en adultos y en niños en los síndromes de inmunodeficiencia
primaria (IDP), tales como:
 agammaglobulinemia e hipogammaglobulinemia congénitas
 inmunodeficiencia variable común
 inmunodeficiencia combinada grave
 deficiencias de subclases IgG con infecciones recurrentes
2. Terapia de sustitución en el mieloma (MM) o en la leucemia linfática crónica (LLC) con
hipogammaglobulinemia secundaria grave e infecciones recurrentes.
Autores / Revisores: Raquel García / Esther Duran / Silvia Sánchez / E. Fernández-Cruz.
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Ver declaración en anexo al final del
informe.
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN
Servicio: Inmunología.
Justificación de la solicitud: Nueva presentación de Inmunoglobulina humana normal de
administración subcutánea, diseñada para que el paciente pueda administrarla en su domicilio.
Fecha recepción de la solicitud: 16-08-06
Petición a título: Consenso + Jefe de Servicio
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
Nombre genérico: Inmunoglobulina Humana Normal (subcutánea)
Nombre comercial: Vivaglobin ®
Laboratorio: ZLB BEHRING
Grupo terapéutico. Denominación: INMUNOGLOBULINAS HUMANAS INESPECÍFICAS
Código ATC: J06BA
Vía de administración: Subcutánea
Tipo de dispensación: H (Hospitalario)
Vía de registro: Reconocimiento mutuo.
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis
Vivaglobin® 160 mg/ml vial 10 ml
Envase de x Código
unidades
10
6527252
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.
1
Coste por unidad PVL
con IVA
53.248 €
4.1 Mecanismo de acción.
La inmunoglobulina humana normal contiene principalmente inmunoglobulina G (IgG) con un
amplio espectro de anticuerpos frente a diversos agentes infecciosos. . Por lo general se
obtiene a partir de mezclas de plasma de un mínimo de 1.000 donantes. Posee una distribución
de las subclases de inmunoglobulina G en una proporción similar a la del plasma humano
nativo.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación
AEMyPS:
Terapia de sustitución en adultos y en niños en los síndromes de inmunodeficiencia primaria
(IDP), tales como:
 agammaglobulinemia e hipogammaglobulinemia congénitas
 inmunodeficiencia variable común
 inmunodeficiencia combinada grave
 deficiencias de subclases IgG con infecciones recurrentes
Terapia de sustitución en el mieloma o en la leucemia linfática crónica con
hipogammaglobulinemia secundaria grave e infecciones recurrentes
EMEA: El procedimiento de registro de Vivaglobin ® no es centralizado.
FDA: tratamiento de pacientes con inmunodeficiencia primaria.
4.3 Posología, forma de preparación y administración.
Posología
Es posible que se requiera individualizar la dosis, en función de la farmacocinética y la
respuesta clínica. Las pautas de dosificación que se dan a continuación tienen un carácter
orientativo. La pauta de dosificación por vía subcutánea debe alcanzar un nivel plasmático
sostenido de IgG.
Se puede requerir una dosis de carga mínima de 0,2 a 0,5 g/kg de peso corporal (1,3 a
3,1 ml/kg) - dividida en varios días con una dosis diaria máxima de 0,1 a 0,15 g/kg de peso
corporal y en la forma indicada por el médico responsable del tratamiento-.
Una vez alcanzado el estado de equilibrio de los niveles de IgG, las dosis de
mantenimiento se administran a intervalos repetidos, idealmente con una frecuencia semanal,
para alcanzar una dosis mensual acumulada de aproximadamente 0,4 a 0,8 g/kg de peso
corporal (2,5 a 5 ml/kg).
Se deben determinar los niveles valle de IgG para ajustar la dosis y el intervalo de
dosificación.
Método de administración
Perfusión subcutánea.
Vivaglobin® permite su administración en el domicilio, no obstante aquellos pacientes
que sean considerados por el médico candidatos para la administración domiciliaria deben ser
previamente instruidos sobre:
- equipo necesario para la infusión subcutánea: bomba de infusión, catéter con línea
de extensión, jeringa, agujas o sistemas de transferencia, desinfectante, gasas o
algodón, esparadrapo, deposito para la eliminación de material usado,
- técnicas de perfusión,
- selección del lugar adecuado para la infusión (pared abdominal, muslo y/o nalgas),
- la necesidad de llevar un diario de tratamiento (cada vial de Vivaglobin® tiene un
adhesivo con el lote. El paciente debe pegarlo en su diario de medicación y apuntar
las incidencias de la infusión. El diario debe llevarlo al médico en cada visita).
las medidas a tomar en caso de reacciones adversas graves.
4.4 Farmacocinética.
2
Con la administración subcutánea de la inmunoglobulina normal, los niveles máximos en
la circulación del receptor se alcanzan tras un intervalo aproximado de 2 días.
Los datos de un ensayo clínico (n=60) demostraron que se podrían mantener unos niveles de
aproximadamente 8 a 9 g/L (n=53) en plasma mediante dosis semanales comprendidas entre
0,05 y 0,15 g (0,3 a 0,9 mL/kg) de VIVAGLOBIN por kg de peso corporal. Esto es equivalente a
una dosis mensual acumulada de 0,2 a 0,6 g por kg de peso corporal.
La IgG y los complejos de IgG son degradados en las células del sistema reticuloendotelial
4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación
disponibles en el Hospital.
Características comparadas con otros medicamentos similares
Nombre
Presentación
Posología
Características diferenciales
Flebogamma ®
Vial 5% 100 ml (5g), 50 ml (2,5 g) y 200 ml (10 g)
Indicación
Dosis
Frecuencia
Terapia de reposición en
inmunodeficiencia primaria
- dosis inicial:
0,4 - 0,8 g/kg
- dosis posteriores:
0,2 - 0,8 g/kg
cada 2 - 4 semanas para
obtener un nivel de IgG preinfusión de al menos 4 - 6
g/l
Terapia de reposición en
inmunodeficiencia secundaria
0,2 - 0,4 g/kg
cada 3 - 4 semanas para
obtener un nivel de IgG
pre-infusión de al menos 4 6 g/l
Vía de administración iv  administración hospitalaria.
Administración cada 2-4 semanas.
Niveles sanguíneas menos estables que con la administración sc.
Parece que existe más riego de reacciones sistémicas graves relacionadas con la
velocidad de administración.
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.
5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada
Se dispone del informe CBER de la FDA (Enero 2006), en el que se describen 1
ensayo pivotal y un ensayo en fase IV.
En fecha 02/10/2006 se realizó búsqueda bibliográfica en Medline y Ovid. Se dispone
de 1 ensayos clínicos pivotal publicados y de 2 ensayos de interés.
En los ensayos encontrados
los pacientes que participan ya había recibido
anteriormente algún tipo de Inmunoglobulina humana normal, siendo en la mayoría de los
casos por vía intravenosa (IGIV).
5.2.a Resultados de los ensayos clínicos
3
Referencia: Ochs HD, Gupta S, Kiessling P, Nicolay U, Berger M; Subcutaneous IgG Study Group. Safety and
efficacy of self-administered subcutaneous immunoglobulin in patients with primary immunodeficiency
diseases.J Clin Immunol. 2006 May;26(3):265-73.
-Nº de pacientes: 65 pacientes (niños y adultos) (población ITT modificada). 68 pacientes (ITT)
-Diseño:: Estudio multicentrico (US y Canadá) , abierto, prospectivo, no controlado, para investigar la eficacia y
seguridad de la administración de IgG 16% sc (vivaglobin®).
-Tratamiento: Todos los pacientes habían sido tratado previamente con IGIV mensual y fueron cambiados a
administración semanal de IGSC. 3 fases: baseline (IGIV,3 meses), fase de lavado (IGSC al menos 3 meses), fase de
eficacia (IGSC 12 meses ). Recibieron una dosis de IGSC equivalente a la dosis semanal de IGIV previa; para
determinar dicha dosis se realizó un ensayo previo con 24 pacientes para determinar la dosis semanal de IGSC que
proporcionaría una exposición intravascular no inferior en comparación con la dosis anterior de IGIV, que resultó ser
del 137% de la dosis semanal previa de IGIV. Dosis media: 158mg/kg/sem (155 a 165 mg/kg).
-Criterios de inclusión: hombres, mujeres no embarazadas y niños > 2 años peso ≥ 10 kg. Con IDP (Inmunodeficiencia
común variable (ICV) y agammglobulinemia ligada al cromosoma X). IGIV previa al menos 4 meses,
-Criterios de exclusión: Evidencia de hepatitis (A, B, o C) o VIH, trastornos hemorrágicos, tratamiento con fármacos
inmunosupresores. Antecedentes de abuso de alcohol o drogas, lactancia materna, y mujeres en edad fértil que no
usaran métodos contraceptivos adecuados.
-Pérdidas: 3 pacientes abandonan antes de empezar la fase de lavado (no llegan a recibir IGSC), 14 pacientes
abandonan después de empezar la fase de eficacia (6 por RA, 6 por retirada consentimiento, 1 perdida del
seguimiento, 1 violación del protocolo)
-Tipo de análisis: por protocolo. (51 pacientes). Para la variable principal también llevan a cabo un análisis de
sensibilidad.
Resultados
Variable
evaluada en el Trat estudiado
estudio
N (51)**
Resultado principal
Infecciones bacterianas serias - 2 SB I( neumonías)
documentas durante el periodo
de eficacia (12 meses)(SBI) (*)
-2 pacientes (4%)
- 0.04 SBI/paciente-año; limite superior del IC99%:0.14
Análisis de sensibilidad (ITT , N=68): 0.04-0.07 SBI/paciente-año
Resultados
secundarios
de
interés
Episodios de infección (Bc, 49 pacientes (96%)
virus, hongos o protozoos) 4.43 infecciones/paciente-año
aparte de SBI en la fase de 118.0 días de infección/ paciente-año
eficacia
-
Nº y duración de episodios 9 episodios en 6 pacientes (11.8%).
febriles > 38.5º C
Duración acumulada:12 días 0.23 d/pacientes-año
-
Uso de antibióticos (dosis y 47 pacientes (92.2%)
duración)
Total días: 6240
120.2 días /paciente-año,
-
Nº de días de trabajo o 32 pacientes (62.7%) perdieron 192 días .--> 3.7 días/paciente-año
escuela perdidos debido a
infecciones
-
Nº
de
días
de 4 pacientes (7.8%), total 12 días, 0.23 hospital días/paciente-año.
hospitalización debido a
infecciones.
-
Niveles valle de IgG
39% incremento: 786mg/dl (baseline)  1040 mg/dl (fase de eficacia)
SBI: neumonía bacteriana, meningitis, sepsis o abscesos viscerales.
(*) El objetivo principal era demostrar que el nº de SBI/paciente-año<1. Usan una regresión de Poisson
para calcular el límite superior del intervalo de confianza al 99%.
Referencia:
Gardulf A, Nicolay U, Asensio O, Bernatowska E, Bock A, Carvalho BC, Granert C, Haag S,
4
Hernandez D, Kiessling P, Kus J, Pons J, Niehues T, Schmidt S, Schulze I, Borte M. Rapid subcutaneous
IgG replacement therapy is effective and safe in children and adults with primary
immunodeficiencies--a prospective, multi-national study.J Clin Immunol. 2006 Mar;26(2):177-85. Epub
2006 Apr 26.
-Nº de pacientes: 60 (16 niños (2-11 años) y 44 adultos (≥ 12a)).
-Diseño: Estudio multinacional (Europa, incluido España, y Brasil), prospectivo y longitudinal, usando a cada participante
como su propio control mediante comparación de los datos básales con los datos al final de la evolución (tras 43 sem).
Su objetivo era evaluar: 1) niveles IgG cuando un paciente cambia de IGIV (hospital) a IGSC (casa) con la misma dosis
mensual acumulativa; 2) protección contra infecciones y 3) seguridad de IG 16% sc (vivagoblin ®)
-Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: 49 sujetos (33 adultos y todos los niños) habían sido tratados
previamente con IGIV y 11 con IGSC. Se cambio a IGSC semanal administrando dosis equivalente a dosis previa de
IGIV o IGSC: dosis semanal de vivaglobin 89mg/kg (51 a 147 mg/kg) (101% (81ª146%) del tto previo).
Las primeras 15 semanas del estudio se consideraron “periodo de lavado” y de las semana 16-43 “fase de eficacia”.
-Criterios de inclusión: diagnóstico IDP. Tratamiento con IGIV ó IGSC durante al menos 6 meses, niveles estables de
IgG> 5g/L.
-Criterios de exclusión: Reacciones anafilácticas a cualquier preparado de IgG, enfermedades crónicas severas,
infección por hepatitis A, B, C o HIV.
-Pérdidas: 8 pacientes x interrupción prematura del estudio (1 niño, 7 adultos): 2 pacientes después de la 1ª infusión por
violación del protocolo, 1 adulto por perdida del seguimiento por estancia en el extranjero, 1 joven tras la primea infusión
por sospecha de RA sistémica severa, 2 adultos por retirada del consentimiento, 1 adulto por reacciones locales
moderadas en el lugar de infusión. 1 niño de 11 años fue excluido tras la 11ª infusión debido a que los niveles IgG no
aumentaron lo suficiente.
-Tipo de análisis: No inferioridad de los niveles de IgG durante el periodo de eficacia de IGSC frente a niveles el día 1,
separando adultos y niños, con test T unilateral para muestras dependientes. Valor delta= -0.5 g/L .Análisis por
protocolo (eficacia).
Resultados
Variable evaluada en el estudio
Trat estudiado
Trat
Diferencia de medias
p
N (52)
control
N (52)
Resultado principal
Niveles de IgG(g/L)
[Media (desviación estándar)]
o
Tto previo con IGIV

Niños (n=15)
9.2 (2.4)
7.8 (1.9)
1.4
P<0.01

Adultos (n=27)
8.9 (2.1)
8.6 (2.2)
0.3
P<0.01
o
Tto previo con IGSC

Adultos (n=10)
10.3 (1.9)
9.0 (2.0)
1.3
P<0.01
Resultados secundarios de interés
Infecciones , tipo y severidad de las
infecciones durante la fase de
eficacia (6 meses)
o
SBI
o
SBI/paciente-año
o
Nº infecciones
o
Nº infecciones/pacienteaño
1 (neumonía)
0.04
(Lim sup IC99% :0.21)
114 infecciones tracto
respiratorio (90% leves)
4.3
Referencia: Chapel HM, Spickett GP, Ericson D, Engl W, Eibl M, Bj¨orkander J: The comparison of the efficacy and
5
safety of intravenous versus subcutaneous immunoglobulin replacement therapy.J Clin Immunol. 2000
Mar;20(2):94-100.
-Nº de pacientes: Pretendían hacer el estudio en 40 pacientes que se incorporaran a lo largo de 2 años. Se incorporan
30 pacientes
-Diseño:: cruzado, aleatorizado, abierto, multicentrico, internacional (UK y Suecia). Objetivo: comparar eficacia de la
terapia de remplazamiento de con Ig por vía intravenosa y subcutánea.
-Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Diseño cruzado durante 2 años. Primer año se asigna
aleatoriamente IgIV (Endobulin, sol 5% uso iv) o IgSc (gammagard, sol 16 % para uso im) y al año cambian.
Dosis equivalentes por cada vía.

UK: 400 mg/kg/mes ; IV: cada 2-4 sem, sc: 1 vez/sem

Suecia: 600 mg/kg/mes; sc y iv: 300 mg/kg /2 sem
-Criterios de inclusión: Pacientes con síndrome de inmunodeficiencia primaria de anticuerpos de acuerdo a la
clasificación de la OMS que requerían terapia de remplazamiento con Ac. >13 años. Tratados y no tratados
previamente.
-Criterios de exclusión: trombocitopenia significativa (plaq<50x109/l), altos niveles de IgA (>1:18192), RA severa a
derivados sanguíneos en los 2 años anteriores.
-Pérdidas: 8 abandonos: 1 en el primer periodo, 2 antes de entrar en el segundo, 5 durante el segundo periodo
-Tipo de análisis: Pacientes que habían entrado en los 2 tratamientos (27)  Análisis por protocolo. Test de Wilconson
bilateral para datos apareados singed-ranl test 5%
Resultados
Variable
evaluada en el Trat
Trat control (IGIV)
Diferencia
p
estudio
estudiado(IGSC) N (27) (*)
de medias
N (27) (*)
N(27)
Resultado principal
Numero de infecciones y su
4.12
3.82
0.3
No
severidad
(Puntuación
de
(2.2-5.5)
(2.20-6.30)
significativo
infección/paciente) (*)
Resultados
secundarios
de
interés
Duración de la infección (días)
Suecia
-
UK
Días de trabajo/escuela perdidos
73
(29-100)
87
(25-148)
0.212
25
(7-45)
56
(0-73)
0.156
12
(0.7-8)
12
(0.5-5)
(*) Resultados se expresan: media (percentil 25-percentil 75)
5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados
-Validez interna. Limitaciones de diseño y/o comentarios:
Estudio
de Ochs HD (ensayo pivotal): ensayo no controlado ni aleatorizado.
Estudio de Gardlug, tampoco presenta aleatorización. Es controlado, pero cada sujeto es su
propio control, y únicamente respecto a los niveles de IgG conseguidos, no se recogen datos
de infecciones durante el tratamiento con IGIV.
En ambos estudios se describen las causas de abandono y exclusiones del estudio; y para
valorar la eficacia utilizan variables objetivas (niveles de IgG y nº de infecciones).
Ensayo de Chapel: La IGSC que utilizan en el ensayo no es Vivaglobin®, si no otro producto
intramuscular. El número de pacientes de la muestra se seleccionó arbitrariamente, y no se
consiguió reclutar la muestra de pacientes prevista.
-Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital:
Todos los ensayos se llevan a cabo en pacientes con inmunodeficiencia primaria tanto en niños
como adultos, una de las indicaciones para las que se solicita. En el ensayo de Gardulg se
realiza en población europea, y participan hospitales españoles.
6
-Relevancia clínica de los resultados:
Los resultados de los ensayos, a pesar de sus limitaciones metodológicas, indican que la
administración de IGSC es bien tolerada, y eficaz en pacientes con inmunodeficiencias
primarias:
- Los niveles de IgG séricos conseguidos con las pautas descritas en los estudios están
por encima los niveles que se recomiendan conseguir para tratar a estos pacientes (nivel valle
mínimo 4-6 g/l (6).)
- Las tasas anuales para infecciones bacterianas serias y otras infecciones son
similares en los estudios de Ochs HD y Gardlug. Cumplen el criterio que recomienda la FDA
para demostrar la eficacia de IGIV en inmunodeficiencias primarias (nº de SBI/paciente-año<1)
(6). Aunque es difícil comparar estos resultados con otros estudios, parecen ser similares a los
obtenidos en otros estudios realizados con IGIV siguiendo la guía de la FDA (8,9).
Todos los ensayos encontrados evalúan la eficacia de IGSC en la IDP, no se ha
encontrado ninguno en MM o LLC; no obstante según las guías de la EMEA sobre la
investigación clínica de Inmunoglobulinas normales humanas una vez demostrada la eficacia
como terapia de sustitución en IDP se concede directamente la autorización como terapia de
sustitución en mieloma o en la leucemia linfática crónica con hipogammaglobulinemia
secundaria grave e infecciones recurrentes (10,11), por eso finalmente las indicaciones
autorizadas en España son: terapia de sustitución en adultos y en niños en los síndromes de
inmunodeficiencia primaria y terapia de sustitución en el mieloma o en la leucemia linfática
crónica con hipogammaglobulinemia secundaria grave e infecciones recurrentes.
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.
6.1. Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o
gravedad)
En los estudios realizados hasta la comercialización, los efectos adversos más frecuentes son
reacciones locales en el punto de infusión (inflamación, sequedad, enrojecimiento,
endurecimiento, calor localizado, picor y escozor), estas reacciones se presentan al inicio del
tratamiento y disminuyen en el transcurso de las 10 primeras infusiones a medida que el
paciente se acostumbra. Los más graves:
reacciones alérgicas incluyendo caída de la presión sanguínea, disnea, reacciones
cutáneas que en casos aislados pueden progresar a shock anafiláctico incluso
aunque el paciente no haya presentado hipersensibilidad en administraciones
previas.
reacciones generalizadas como fiebre, escalofrías, cefaleas, …
Reacciones cardiovasculares, particularmente si el producto se inyecta
inadvertidamente vía intravascular.
6.2. Seguridad. Ensayos Clínicos comparativos.
6.2.a Resultados de los ensayos clínicos
En el estudio clínico de Ochs HD la seguridad de Vivaglobin® fue evaluado durante 15 meses
(3 meses del periodo de lavado seguido de los 12 meses del periodo de eficacia) en 65 sujetos
con PID. Las reacciones adversas más frecuentes fueron reacciones locales en el lugar de
inyección. Las tablas
siguientes resumen las reacciones adversas más frecuentes
relacionadas por sujeto, y por infusión.
Reacciones adversa más frecuentes por sujeto (*)
7
EA relacionados
(≥ 2 sujetos)
EA en el sitio de inyección
Reacciones no relacionadas
con el sitio de inyección
Dolor de cabeza
Nauseas
Rash
Astenia
Alteraciones GI
Fiebre
Alteraciones cutáneas
Taquicardia
Anormalidades de la orina
(*) Excluyendo infecciones
No. of Subject
(% of total)
60 (91%)
EA relacionados (≥ 2 EAs)
Nº de EA
(Nº infusiones: 3656)
(Tasa**)
1787 (49%)
EA en el sitio de inyección:
EA no relacionadas con el
sitio de infección
Dolor de cabeza
59 (1.6%)
Rash
9 (0.2%)
Nausea s
9 (0.2%)
Nerviosismo
4 (0.1%)
Astenia
3 (0.1%)
Alteraciones GI
3 (0.1%)
Alteraciones cutáneas
3 (0.1%)
Anormalidades de la orina
3 (0.1%)
Fiebre
2 (0.1%)
Disnea
2 (0.1%)
Dolor gastrointestinal
2 (0.1%)
Taquicardia
2 (0.1%)
*Excluyendo infecciones;
**Tasa = nº reacciones/ infusión
21 (32%)
7 (11%)
4 (6%)
3 (5%)
3 (5%)
2 (3%)
2 (3%)
2 (3%)
2 (3%)
Reacciones adversas relacionada más frecuentes
por infusión *
En el estudio clínico de Europa y Brasil la seguridad de Vivaglobin® fue evaluada durante 10
meses en 60 sujetos con PID. Los eventos adversos y tasas fueron similares a los del estudio
de US y Canadá con 2 notables excepciones:
Estudio de Estados Unidos y Canadá
59 episodios de dolor de cabeza (1.6%)
2 episodios de fiebre (0.1%)
Estudios de Europa y Brasil
Ningún episodio de dolor de cabeza
17 episodios de fiebre (0.8%)
6.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados
En los estudios clínicos la administración de Vivaglobin® ha mostrado ser segura y bien
tolerada tanto en niños como adultos. Las reacciones que se han comunicado con Vivaglovin®
son similares a las comunicadas por otras inmunoglobulinas administradas por otras vías.
Los ensayos no comparan directamente las reacciones adversas de la IGSC con la
IGIV, no obstante en la discusión comentan que en estudios previos realizados sobre la
administración subcutánea con otros productos, parece que existe un menor riesgo de
reacciones sistémicas asociadas a la infusión por vía subcutánea respecto la infusión
intravenosa. Esto parece lógico desde el punto de vista farmacocinético; durante la
administración intravenosa de inmunoglobulinas se han descrito la aparición de reacciones
adversas graves durante la infusión que han sido relacionadas con la velocidad de la
administración, para evitarlo se recomienda respetar la velocidad de administración específica
de cada producto y monitorizar a los pacientes. La administración de Ig por vía subcutánea no
es directa en el torrente sanguíneo, el producto forma un deposito subcutáneo que libera el
fármaco paulatinamente y además la dosis administrada en cada infusión es menor que el caso
de la IGIV.
8
6.4. Precauciones de empleo en casos especiales
-Precauciones .
No se debe administrar por vía intravascular. Si accidentalmente se inyectara en un vaso
sanguíneo, los pacientes podrían desarrollar shock anafiláctico.
Embarazo y lactancia: Categoría C. La seguridad de este producto para uso en el embarazo
humano no ha sido establecida en ensayos clínicos controlados y por lo tanto sólo debería
darse con precaución a mujeres embarazadas o en período de lactancia. La experiencia clínica
con inmunoglobulinas sugiere que no son de esperar efectos nocivos sobre el curso de la
gestación o sobre el feto o el recién nacido.
Niños: La eficacia y seguridad de Vivaglobin® no ha sido estudiada en menores de 2 años.
Ancianos: Los estudios clínicos de Vivaglobin® no incluyen un número suficiente de sujetos
mayores de 65 años para determinar si su respuesta es diferente a los jóvenes
-Contraindicaciones: Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del producto. No se
debe administrar por vía intravascular. Tampoco debe ser administrada intramuscularmente en
caso de trombocitopenia grave ni en otras enfermedades de la hemostasia.
-Interacciones:
Vacunas con virus vivos atenuados
La administración de inmunoglobulina puede afectar durante un período de como
mínimo 6 semanas y hasta 3 meses la eficacia de las vacunas de virus vivos atenuados como
las vacunas del sarampión, rubéola, paperas y varicela. Tras la administración de Vivaglobin®
se debe dejar transcurrir un intervalo de al menos 3 meses antes de la vacunación con vacunas
de virus vivos atenuados.
En el caso del sarampión, esta dificultad puede persistir durante 1 año. Por
consiguiente, en los pacientes a los que se administre la vacuna del sarampión se deberá
comprobar el nivel de anticuerpos.
Interferencia con análisis serológicos
Cuando se interpretan resultados de análisis serológicos se debe considerar que el
aumento transitorio de los anticuerpos transferidos de forma pasiva tras las inyecciones de
inmunoglobulina puede dar lugar a resultados analíticos positivos falsos.
La transmisión pasiva de anticuerpos a los antígenos eritrocíticos, p. ej. A, B y D puede
interferir con algunos análisis serológicos de aloanticuerpos de glóbulos rojos (p. ej. prueba de
Coombs), recuento de reticulocitos y haptoglobina.
9
7. AREA ECONÓMICA
7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental.
Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales.
Para hacer ele estudio se tienen en cuenta los datos resumidos en la siguiente tabla:
Precio unitario (PVL+IVA) (€)
Posología (mantenimiento) según ficha
técnica
Posología equivalente según servicio
Inmunología
Costes asociados

Bomba de infusión (€)

Sistemas de infusión (año)

Tratamiento en hospital de día
Vivaglobin ®
160 mg/ml vial 10 ml
53,248
(33,28 €/g)
medicamento
Flebogamma® 5% vial
50 m l(2,5g) l/ 100 ml (5g) l/ 200 ml (10 g)
340,34 / 170,17 /85,53
(34,03 €/g)
0,4-0,8 g/kg/mes
0,2 - 0,8 g/kg/2-4 sem
0.15 g/Kg/sem
0.4 g/Kg/3 sem
508,25 € (*)
519,3 €/año (*)
-
154 € /sesión (**)
(*) Precio de la bomba INFUSA ® T1 y sistemas de infusión Medis Plus sin filtro,
proporcionado por Laboratorios PHYSAN.
(**) Coste medio por tratamiento administrado en un Hospital de Día Médico sin tener en
cuenta el coste de la medicación. Este dato ha sido estimado en el Hospital de Leganes; fue
proporcionado por el Jefe de Servicio de Analítica de nuestro hospital, quién nos comunicó que
actualmente en el H.U.G.M. no se dispone de dicho dato.
En la siguiente tabla se calcula el coste de tratamiento con una dosis de Vivaglobin® de 0,15
g/kg/sem comparándola con una dosis de Flebogamma® de 0,4 g/kg/3 semanas; dichas dosis
son las que utilizaría de forma habitual el Servicio de Inmunología del hospital. Se ha
considerado que el material necesario para la infusión de Vivaglobin® lo suministraría el
hospital; incluyendo el precio de la bomba de infusión subcutánea que se administraría al
comienzo del tratamiento.
Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s
Medicamento
Vivaglobin ®
160 mg/ml vial 10 ml
Flebogamma® 5% vial
50 m l(2,5g) l/ 100 ml (5g) l/ 200 ml (10 g)
Posología
0,15 g/kg/sem
0,4g/kg/ 3 sem

Paciente 56 kg

Paciente 70 kg
8,4 g/sem
(6 viales/sem)
10,5 g/sem
(7 viales/sem)
22,4 g/3 sem
(22,5 g/3 sem)
28 g/3 sem
(30 g/3 sem)
16.613 €
19.382 €
13.272 €
17.696 €
508,25 €
519,3 €
-
2.669 €
17.641 €
19.382 €
15.941 €
20.365 €
Coste tratamiento /año (€)

Paciente 56 kg

Paciente 70 kg
Costes asociados/ año

Bomba de infusión (€)

Sistemas de infusión (año)

Hospital de día
Coste global tratamiento/año

Paciente 56 kg

Paciente 70 kg
Coste incremental (**)

Paciente 56 kg

Paciente 70 kg
1.700 €
- 983 €
** Coste incremental = Coste global tratamiento con Vivaglobin® - Coste global Flebogamma ®
Coste incremental respecto a la terapia de referencia: A pesar de las limitaciones de los
cálculos realizados, y teniendo en cuenta que posteriormente es necesario ajustar dosis e
10
intervalo posológico para cada paciente concreto, en principio parece que el coste sería similar
con ambos tratamientos.
7.2.b-Coste eficacia incremental estudios publicados
Se dispone de 1 estudios farmacoeconómico publicados que compara la administración de Ig
subcutánea en el domicilio con la administración de Ig intravenosa hospitalaria en pacientes
con inmunodeficiencia primaria en Alemania (12). Se trata de un estudio de minimización de
costes (consideran que la eficacia y la seguridad de ambas terapias es similar) desde la
perspectiva del sistema de seguro social médico alemán (German statutory health insurance).
Coste (€) anual
Adultos
(75 kg)
Niños
(40kg)
IgIv
IgSc
IgIv
IgSc
Inmunoglobulina
30.456 €
13.874 €
16.243 €
7.400 €
Premedicación
11 €
-
6€
-
Bomba infusión sc
-
155 €
-
155 €
Material para infusión sc
-
620 €
-
620 €
Procedimientos
tratamiento/diagnóstico
559 €
244 €
559 €
244 €
Días perdidos de trabajo de los
cuidadores
-
-
520 €
240 €
Total
31.027 €
14.893 €
17.329 €
8.659 €
 Dosis de IgSc = IgIV=0.4 g/kg/mes
 Precio por gramo de producto
· 84.6 €/g IgIV
· 38.54 € /g IgSc
Realizan un análisis de sensibilidad en el que concluyen que el coste incremental es
principalmente sensible a :
adultos: cambios en el precio de la Ig.
niños: en primer lugar al peso corporal (cantidad total de Ig administrada) y en
segundo lugar es sensible a los cambios en el precio de las Ig,
- Revisión crítica y aplicabilidad de los estudios farmacoeconómicos publicados:
El estudió concluye que el uso de IgSc supone un ahorro importante; no obstante dichos
resultados no son aplicables en nuestro medio:
se hace desde el punto de vista del sistema sanitario alemán.
La diferencia de precio entre los dos productos es muy elevada; mientras que en
España el precio/g de Flebogamma® y Vivaglobin® es muy similar.
7.3. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital,.
Se estima que entre 5-10 paciente al año serían susceptibles de recibir la terapia con
gammaglobulina subcutánea teniendo en cuenta aquellos pacientes que pasarían de la terapia
intravenosa actual y los posibles nuevos pacientes.
8.- AREA DE CONCLUSIONES.
8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta.
-Resumen de los aspectos más significativos:
Se dispone de 2 ensayos en los que se evalúa la eficacia y seguridad de Vivaglobin®,
aunque no se compara con IGIV. Son ensayos multinacionales en uno de los cuales participan
hospitales españoles. Ambos estudios se realizaron en pacientes diagnosticados de IDP.
11
Además se dispone de un ensayo en el que se compara la administración subcutánea de otro
producto frente a la intravenosa de la Inmunoglobulina humana normal, en pacientes con IDP.
Todos los ensayos encontrados evalúan la eficacia de IGSC en la IDP, no se ha
encontrado ninguno en MM o LLC; no obstante según las guías de la EMEA sobre la
investigación clínica de Inmunoglobulinas normales humana una vez demostrada la eficacia
como terapia de sustitución en IDP se concede directamente la autorización como terapia de
sustitución en mieloma o en la leucemia linfática crónica con hipogammaglobulinemia
secundaria grave e infecciones recurrentes (10,11), por eso finalmente las indicaciones
autorizadas en España son: terapia de sustitución en adultos y en niños en los síndromes de
inmunodeficiencia primaria y terapia de sustitución en el mieloma o en la leucemia linfática
crónica con hipogammaglobulinemia secundaria grave e infecciones recurrentes.
Eficacia.
A pesar de las limitaciones metodológicas, los ensayos demuestran que la
administración de IGSC es bien tolerada y eficaz en pacientes con IDP, cumpliendo los mismos
criterios en cuanto a niveles de Ig G y número de infecciones que se exigen a los IGIV.
Seguridad.
Las reacciones descritas con Vivaglobin® son similares a las comunicadas por otras
inmunoglobulinas administradas por otras vías. Las reacciones adversas más frecuentes fueron
las reacciones locales, que se presentaron al principio del tratamiento pero disminuyen a lo
largo de sucesivas infusiones.
Coste
El coste de la terapia, teniendo en cuenta no sólo el fármaco, sino los costes asociados
a las distintas formas de administración, son similares para ambas opciones.
-La propuesta de los autores del informe es que sea clasificado como: SE INCLUYE EN LA
GFT con recomendaciones específicas
8.2 Lugar en terapéutica. Condiciones de uso en el hospital. Aplicación de los datos y
conclusiones al hospital.
Teniendo en cuenta que la eficacia, seguridad y coste de Vivaglobin® en relación con
Flebogamma® , incluido en guía, en un principio parecen similares, y que el hecho de que
Vivaglobin® permite la administración en el domicilio, lo cual supondría una mejora de la
calidad de vida para determinados pacientes y una descarga de trabajo para el Hospital de Día
de Oncología donde se administran actualmente (la infusión de Flebogamma® dura una
media de 6 horas); se propone que Vivaglobin ® sea incluido en guía para las indicaciones
autorizadas en ficha técnica y para aquellos pacientes que el Servicio de Inmunología
considere que cumplen los requisitos necesarios para poder llevar a cabo correctamente el
tratamiento en su domicilio.
Debe ser incluido en el “Protocolo de uso de Inmunoglobulinas Inespecíficas” que está en
proceso de elaboración.
8.3 Indicaciones y servicios aprobados.
Inmunología.
8.4 Especificar si la inclusión del fármaco va acompañada con la propuesta de retirada
de algún otro fármaco.
No
12
9.- BIBLIOGRAFÍA.
1. Ficha técnica de Vivaglobin ®. Noviembre 2005.
2. Ochs HD, Gupta S, Kiessling P, Nicolay U, Berger M; Subcutaneous IgG Study Group.
Safety and efficacy of self-administered subcutaneous immunoglobulin in patients with
primary immunodeficiency diseases.J Clin Immunol. 2006 May;26(3):265-73.
3. Gardulf A, Nicolay U, Asensio O, Bernatowska E, Bock A, Carvalho BC, Granert C,
Haag S, Hernandez D, Kiessling P, Kus J, Pons J, Niehues T, Schmidt S, Schulze I,
Borte M. Rapid subcutaneous IgG replacement therapy is effective and safe in children
and adults with primary immunodeficiencies--a prospective, multi-national study.J Clin
Immunol. 2006 Mar;26(2):177-85. Epub 2006 Apr 26.
4. Chapel HM, Spickett GP, Ericson D, Engl W, Eibl M, Bj¨orkander J: The comparison of
the efficacy and safety of intravenous versus subcutaneous immunoglobulin
replacement therapy.J Clin Immunol. 2000 Mar;20(2):94-100.
5. Informe CBER de la FDA, de Vivaglobin ®. Disponible en:
http://www.fda.gov/cber/label/igsczlb010906LB.pdf
6. CPMP/BPWG/859/95 Revision 2 Core SPC for Human Normal Immunoglobulin (IVIg)
for Intravenous administration (Adopted July 2004). Disponible en :
http://www.emea.eu.int/pdfs/human/bpwg/085995en.pdf
7. Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research Draft
Guidance for Industry: Safety, Efficacy, and Pharmacokinetic Studies to Support
Marketing of Immune Globulin Intravenous (Human) as Replacement Therapy for
Primary Humoral Immunodeficiency. Disponible en
http://www.fda.gov/cber/gdlns/igivimmuno.htm
8. Berger M, Pinciaro PJ; Flebogamma 5% Investigators. Safety, efficacy, and
pharmacokinetics of Flebogamma 5% [immune globulin intravenous (human)] for
replacement therapy in primary immunodeficiency diseases.J Clin Immunol. 2004
Jul;24(4):389-96.
9. Ochs HD, Pinciaro PJ; Octagam Study Group. Octagam 5%, an intravenous IgG
product, is efficacious and well tolerated in subjects with primary immunodeficiency
diseases. J Clin Immunol. 2004 May;24(3):309-14.
10. CPMP/BPWG/283/00. Note for Guidance on the Clinical Investigation of Human Normal
Immunoglobulin for Subcutaneous and Intramuscular use (Adopted July 2002).
Disponible en: http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/bpwg/028300en.pdf.
11. CPMP/BPWG/388/95 Rev. 1 Note for Guidance on the Clinical Investigation of Human
Normal Immunoglobulin for Intravenous Administration (IVIg) (Adopted June 2000).
Disponible en http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/bpwg/038895en.pdf.
12. Hogy B, Keinecke HO, Borte M. Pharmacoeconomic evaluation of immunoglobulin
treatment in patients with antibody deficiencies from the perspective of the German
statutory health insurance. Eur J Health Econ. 2005; 50:24-29.
13
EVALUACIÓN: Conclusiones finales
Nota: cumplimentar después de finalizar el informe de evaluación
Fecha de evaluación por la CFyT: xx/xx/xx
Fecha de notificación: xx/ xx/xx
“Decisión adoptada por la CFyT” :
En caso de condiciones de uso o restricciones, indicar:
14
ANEXO
APARTADO 1 del informe modelo completo
DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERESES DE LOS
AUTORES/REVISORES DE LA EVALUACIÓN
Texto provisional pendiente de revisión
Los autores/revisores de este informe, Raquel García / Esther Duran / Silvia Sánchez / E.
Fernández-Cruz declaran:
-No tener ningún contrato con las compañías farmacéuticas que tienen registrado el
medicamento que se evalúa, ni tampoco con los laboratorios que compiten comercialmente con
el mismo.
-No beneficiarse de ninguna beca o ayuda por parte de dichas compañías, no obstante han
solicitado una beca del Fondo de Investigación Sanitaria titulada “Evaluación, meta-analisis y
protocolización del uso de la terapia sustitutiva con gammaglobulina subcutánea en
inmunodeficiencias primarias”
- El Servicio de Inmunología va a participar como investigador en un ensayo clínico cuyo
promotor es el laboratorio cuyo medicamento que se evalúa.
-No tener ninguna otra relación personal, comercial o profesional que pueda influir en la
valoración objetiva y científica del medicamento.
Instrucciones “Declaración de conflicto de intereses”:
-Se consideran contrato, becas y ayudas:
-De importe superior a 2.000 € anuales
-Vigentes en la actualidad y en el periodo de un año anterior a la fecha de la
declaración.
-Contratos para actividades promocionales de los laboratorios como por ejemplo
participación como ponente en mesas redondas, simposiums y presentaciones
de nuevos medicamentos organizadas por las compañías farmacéuticas
-Cualquier tipo de beca o ayuda financiada por el laboratorio de forma directa.
-Cualquier otra relación que los autores consideren de interés declarar
-No se consideran para la declaración de conflicto de intereses
-Ayudas puntuales para asistencia a cursos y congresos
-Participación como ponente en actividades docentes y científicas organizadas
por sociedades científicas
15