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LA MEDICINA HOY
Fiebre de origen desconocido. Un reto diagnóstico
E. Santos Corraliza
Servicio de Medicina Interna II. Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca. España.
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os numerosos cambios que se han producido en nuestra sociedad y en el mundo científico durante las últimas décadas han
hecho que la primera definición de fiebre de origen desconocido
(FOD), expuesta por Petersdorf y Beeson en 19611, se haya visto
constantemente evaluada.
Las nuevas técnicas y procedimientos diagnósticos han contribuido tanto a conocer más fácilmente la causa de una enfermedad,
como a favorecer la aparición de nuevas enfermedades debido a
los procedimientos más invasivos que ahora se utilizan. Igualmente
se ha producido un aumento de los enfermos inmunodeprimidos
secundario a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), los trasplantes, las terapias inmunosupresoras..., que
han incrementado la incidencia de enfermedades oportunistas.
Además, el aumento de las migraciones, los viajes, las infecciones
por patógenos multirresistentes y la emergencia de nuevas enfermedades han creado la necesidad de formación de especialistas en
enfermedades infecciosas y de reciclaje en estas áreas de la medicina de atención primaria (AP).
Todo ello ha contribuido a que el diagnóstico, la evaluación y el
tratamiento de los procesos febriles se aborde de diferente manera
en nuestros días y a que, por tanto, los criterios de FOD sean motivo de continua controversia. “La fiebre de origen desconocido
continúa como una entidad clínica relevante a pesar de los avances
en los procedimientos tecnológicos y de la pericia de los
médicos”2, que supone en numerosas ocasiones un reto diagnóstico y terapéutico para el especialista y un importante motivo de malestar y preocupación para el paciente.
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CRITERIOS DIAGNÓSTICOS Y CLASIFICACIÓN
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El término “fiebre de origen desconocido” fue definido por vez primera en 1930 por Alt y Barker3. Treinta años después, en 1961, Petersdorf y Beeson1 expusieron los primeros criterios diagnósticos. Basándose en la experiencia, los estudios y las facilidades diagnósticas y
terapéuticas de la época, concluyeron que el proceso febril debía
cumplir las 3 características siguientes para ser considerado FOD:
1. Temperatura > 38,3 ºC medida en varias ocasiones.
2. Duración superior a 3 semanas.
3. Ausencia de diagnóstico tras 1 semana de estudio con el paciente hospitalizado.
Con el primer criterio se descartaban causas de hipertermia habitual, tales como la constitución asténica, la debilidad muscular, la
anorexia, la inflamación de los nódulos linfáticos, el estreñimiento
y el nerviosismo, que, en general, no superan esta temperatura.
Asimismo, el segundo criterio excluía cuadros febriles de origen vírico cuya duración no suele ser superior a 3 semanas y se resuelven
espontáneamente sin necesidad de tratamiento.
Estas tres indispensables características fueron utilizadas durante más de 30 años, hasta que Durack y Street4 propusieron una
nueva definición en 1991 teniendo en cuenta los cambios habidos
en los últimos años (tabla I). Remarcaron con énfasis que en la sociedad existían diferentes grupos de individuos, y por tanto de pacientes con muy distintas características, y que el abordaje etiológico y terapéutico no podía ni debía ser igual en todos ellos. Se clasificó entonces la FOD en 4 grupos atendiendo a las características
individuales:
– FOD clásica: temperatura > 38,3 ºC, medida en varias ocasiones, de duración > 3 semanas, en la que no se llega a ningún diagnóstico tras 3 visitas ambulatorias o 3 días de ingreso hospitalario.
– FOD nosocomial: aparición de una temperatura de 38,3º C o
superior, determinada en varias ocasiones en un paciente hospitalizado que está recibiendo atención diaria y que en el momento de
su ingreso no presentaba infección ni estaba incubándola. El requisito mínimo para establecer el diagnóstico es un período de estudio de 3 días, con una incubación de cultivos no inferior a 2 días.
– FOD neutropénica: temperatura igual o superior a 38,3º C,
determinada en varias ocasiones en un paciente cuyo recuento de
neutrófilos es inferior a 500/µl o en el que se prevé un descenso
hasta ese nivel en un plazo de 1-2 días. Tras 3 días de estudio, incluidos al menos 2 días de incubación de cultivos, no se llega a un
diagnóstico.
TABLA I Evolución de los criterios de FOD
FOD (Petersdorf y Beeson, 1960)
Temperatura > 38,3 ºC medida en varias ocasiones
Duración de la fiebre superior a 3 semanas
Ausencia de diagnóstico tras 1 semana de estudio con el paciente
hospitalizado
FOD (Durack y Street, 1991)
Clásica: temperatura > 38,3 ºC, de duración > 3 semanas sin diagnóstico
tras 3 días de ingreso hospitalario o 3 visitas ambulatorias
Nosocomial: temperatura > 38,3 ºC en paciente hospitalizado y recibiendo
atención aguda que no presentaba infección ni la incubaba en el momento
de su ingresoa
Neutropénica: temperatura > 38,3 ºC en paciente con recuento de
neutrófilos < 500/µl o en el que se prevé un descenso hasta ese nivel en 1-2
díasa
VIH: temperatura > 38,3 ºC a lo largo de 4 semanas en pacientes
ambulatorios o > 3 días en pacientes hospitalizados con VIHa
FOD: fiebre de origen desconocido; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
a
Tras 3 días de estudio, incluidos al menos 2 días de incubación de cultivos, no se llega a ningún diagnóstico.
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TABLA II Causas de FOD clásica
Infecciosas
Tuberculosis miliar y extrapulmonar
Abscesos abdominales y pélvicos
Infecciones de la vía biliar
Abscesos perinefríticos
Abscesos intrahepáticos
Abscesos esplénicos
Abscesos pancreáticos
Abscesos de psoas
Pancreatitis
Diverticulitis
Apendicitis
Pelviperitonitis
Endocarditis infecciosa
Otras infecciones intravasculares
Prostatitis
Infecciones del tracto urinario
Neoplasias
Linfomas
Leucemias
Mieloma
Carcinoma renal
Carcinoma de colon
Carcinoma pancreático
Carcinoma pulmonar
Hepatocarcinoma
Metástasis hepática
Colagenopatías/vasculitis
Enfermedad de Still del adulto
Lupus eritematoso sistémico
Panarteritis nodosa
Arteritis de células gigantes
Polimialgia reumática
Artritis reumatoide
Polimiositis/dermatomiositis
Vasculitis por hipersensibilidad
Miscelánea
Fiebre por fármacos
Hepatitis granulomatosa idiopática
Sarcoidosis
Enfermedad de Crohn
Microembolias pulmonares
Tiroiditis subaguda
Hepatitis alcohólica
Hepatitis crónica activa
Cirrosis hepática
Fiebre mediterránea familiar
Modificada de Farreras P, Rozman C, editores17 .
FOD: fiebre de origen desconocido.
– FOD asociada al virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH): temperatura igual o superior a 38,3 ºC, determinada en varias ocasiones a lo largo de un período de más de 4 semanas en pacientes ambulatorios, o de más de 3 días en pacientes hospitalizados con infección por el VIH. El diagnóstico se establece cuando
con un estudio adecuado de al menos 3 días de duración, incluidos
al menos 2 días de incubación de los cultivos, no se revela la causa.
Durack y Street4 consideraron que el criterio de duración de la
fiebre > 3 semanas propuesto por Petersdorf y Beeson únicamente
debía incluirse en la categoría de FOD clásica. Las características
propias del tipo de paciente definirían el criterio en el resto de los
grupos. La temperatura y el tiempo de duración del estudio se
consideraron comunes en las 4 categorías de FOD, pero el último
fue modificado respecto de los criterios de 1961. Los avances en
los procedimientos diagnósticos y terapéuticos desarrollados en los
30 años posteriores dieron lugar a una redefinición de este criterio,
considerando suficientes 3 días de estudio hospitalario (o 3 días de
estudio ambulatorio en el caso de la FOD clásica) para incluir una
fiebre prolongada en el grupo de las fiebres de origen desconocido.
Algunos autores consideran que 3 visitas extrahospitalarias no se
pueden considerar equivalentes a 3 días de investigación hospitala44
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ria, sobre todo por el largo intervalo que frecuentemente transcurre entre una visita y otra5.
El propio Petersdorf en 1992 propuso un criterio más general:
“1 semana de estudio, ambulatorio o no, pero inteligente”, debido
a que el tiempo necesario para la aproximación diagnóstica inicial
depende mucho de las zonas, el tipo de hospital y los medios de los
que se disponga, pero en general suele superar los 3 días6.
Recientemente el grupo de Vanderschueren7 publicó un trabajo
en el que se proporciona la primera validación de la modificación
del criterio de Petersdorf y Beeson. Estos autores concluyeron que
establecer un determinado número de días para completar el estudio puede resultar arbitrario, dado que esto depende en gran medida de los medios disponibles y de la pericia del médico. Sugirieron adherirse a criterios cualitativos en lugar de cuantitativos, que
especifiquen qué exámenes es necesario realizar antes de definir
como FOD una fiebre prolongada no resuelta. Ya se han propuesto protocolos estandarizados para el diagnóstico inicial, que deben
estar adaptados a la epidemiología de cada región8-10.
El resto de los criterios también ha sido motivo de análisis. Algunos autores han propuesto reducir el tiempo de duración de la
fiebre a 2 semanas, considerando este intervalo suficiente para
descartar procesos víricos6,11. Sin embargo, en el caso de pacientes
inmunodeprimidos o con infección nosocomial, en los que se da
un mayor número de infecciones, tumores y de casos relacionados
con la drogadicción, no se recomienda demorar el inicio del tratamiento debido a la gravedad de la situación clínica12-14.
En cuanto a la temperatura, se ha sugerido mantener el criterio
de temperatura oral > 38,3 ºC, excepto en el caso de pacientes inmunodeprimidos, que frecuentemente no pueden desarrollar respuestas febriles muy intensas, o pacientes con claros signos de inflamación, en los que sería suficiente una menor graduación de la
fiebre (propuesta por algunos autores en torno a 37,5 ºC)5,6.
Últimamente, incluso se ha discutido el término FOD. Bryan15
considera que este término se utiliza muy libremente en la práctica diaria, con escasa consideración hacia la primera definición formulada por Petersdorf y Beeson en 1961. A pesar de que durante
años se ha insistido en que sea restringido a las fiebres prolongadas, “los argumentos en contra de la FOD aguda han caído en oídos sordos”. Por lo tanto, sugiere cambiar la terminología por
FOD prolongada, especialmente desde que invariablemente se requieren extensos estudios para evaluar estas fiebres. También
plantea modificar la noción de subtipos de FOD por clases de pacientes, porque del mismo modo que los pacientes inmunodeprimidos, con VIH o en enfermos hospitalizados se consideran grupos especiales, también lo son los viajeros, los ancianos, los neonatos, los cazadores, los campesinos...
Los criterios determinados por Durack y Street son los que recogen los actuales tratados de medicina interna16,17. Sin embargo,
con los cambios habidos en los últimos años, resulta difícil establecer cuáles son en la actualidad los criterios más ampliamente aceptados. Barbado y Peña Sánchez de Rivera18 consideran que no deben tomarse los criterios de FOD de forma literal, puesto que éstos dependen, en muchas ocasiones, de la disponibilidad
tecnológica de cada hospital, de las características del enfermo y
de otras muchas circunstancias.
FIEBRE DE ORIGEN DESCONOCIDO CLÁSICA
Etiología
La FOD es una entidad clínica que puede ser causada por más de
200 enfermedades (tabla II) y, por lo tanto, supone uno de los más
grandes retos diagnósticos de la medicina8,19. Sin embargo, la ma(442)
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yoría de las causas siguen siendo enfermedades comunes que se
presentan de forma poco habitual3.
Clásicamente, las posibles etiologías se han dividido en los siguientes 4 grandes grupos: infecciones, neoplasias, conectivopatías-vasculitis y miscelánea.
En una revisión de las series de pacientes con FOD clásica publicadas entre 1961 y 1990 se observó que cada uno de los grupos
anteriores se presentaba en el 34, el 22,1, el 12,5 y el 15% de los
casos, respectivamente. Un 15% permaneció sin diagnosticar19.
Hirschmann20 no encuentra modificaciones en la distribución etiológica: “a pesar de haber pasado décadas, de los cambios en los
procedimientos diagnósticos y las diferencias en los trastornos individuales, la distribución de las causas se ha mantenido prácticamente constante”. Sin embargo, muchos autores sugieren que en
los últimos años parece haberse observado de forma generalizada
un descenso en el porcentaje de infecciones (sobre todo de abscesos abdominales) y tumores7,21-24. Esto se debe a que las técnicas y
los procedimientos diagnósticos, tales como la tomografía computarizada, la resonancia magnética y la ecocardiografía transesofágica, hacen posible diagnosticar con rapidez problemas que antes
eran considerados causas de FOD.
En cuanto al grupo de conectivopatías-vasculitis, De Kleijn et
al9 sugirieron sustituir esta denominación por la de “enfermedades
inflamatorias no infecciosas” (NIID, en terminología anglosajona)
por ser más general y definir mejor el conjunto de enfermedades
al que representa. Este grupo, junto con el de casos sin diagnosticar, parece haber aumentado la incidencia en los últimos
años7,22,24. El número de casos que en la actualidad cumplen criterios de FOD son menores y en muchas ocasiones escapan a los
procedimientos diagnósticos por ser los más complicados9. Parece
haberse observado un mayor número de casos sin diagnosticar en
los pacientes con fiebre episódica prolongada (el 47,6%) frente a
los que presentan un aumento continuo de la temperatura (el
25,9%)7.
Pese a estas modificaciones, las infecciones continúan siendo la
causa de FOD más importante, por lo que es necesario remarcar
que la búsqueda inteligente de infecciones en pacientes con fiebre
prolongada es una prioridad5,23. Además, hay que tener en cuenta
que determinadas circunstancias, como los viajes internacionales o
las migraciones, han aumentado la proporción de algunas infecciones en los últimos años.
En España, la tuberculosis continúa siendo la entidad más frecuente; predominan las formas extrapulmonares y diseminadas,
debido a la dificultad diagnóstica que plantean25,26. La brucelosis,
que hasta hace poco constituyó una de las causas de FOD más importantes, es en la actualidad una etiología poco frecuente debido
a que los hemocultivos y las seroaglutinaciones permiten diagnosticarla de forma mucho más rápida y sencilla27,28. Lo mismo ocurre
con los abscesos intraabdominales, que aunque continúan siendo
una causa muy importante de FOD, en los últimos años han disminuido su incidencia debido a los nuevos procedimientos diagnósticos empleados9,26. Por otra parte, hay que tener en cuenta la
distribución geográfica de las enfermedades, como la leptospirosis
en Valencia o la fiebre Q en el País Vasco, que puede ser causa de
endocarditis.
Los linfomas constituyen el grupo de neoplasias que más frecuentemente son causa de FOD. El tumor sólido más frecuente es
el hipernefroma o carcinoma de células renales28.
Otras causas importantes son la enfermedad de Still en menores
de 50 años o la arteritis de la temporal en ancianos, dentro del grupo de NIID20,23,26,29,30. El lupus eritemotoso sistémico raramente
es considerado como causa de FOD en los trabajos más recientes,
debido a la mayor facilidad para su diagnóstico mediante técnicas
(445)
inmunológicas26. La enfermedad granulomatosa, la fiebre facticia o
la tromboembolia pulmonar constituyen, junto con un gran grupo
de entidades, una miscelánea en el complejo mundo de la FOD.
Estrategia diagnóstica
No existen recomendaciones basadas en la evidencia para el diagnóstico de la FOD. El espectro de enfermedades y las características de los distintos tipos de pruebas son las únicas evidencias disponibles en la actualidad31,32. En los últimos años se han publicado
numerosos protocolos diagnósticos, todos ellos basados en la experiencia pero no en la evidencia, por lo que algunos autores están
de acuerdo en que no es posible construir un algoritmo diagnóstico útil20.
En general, la opinión de numerosos especialistas es que tras
una buena historia y exploración física, acompañada de las pruebas
básicas obligatorias, hay que analizar lo que en los últimos años se
han denominado “pistas potencialmente diagnósticas”. En presencia de estas pistas se debe llevar a cabo una investigación específica
basada en el diagnóstico diferencial14. El problema más importante surge cuando no existen estas pistas. Knockaert et al5 proponen
una aproximación diagnóstica en esta situación basada en los siguientes puntos: a) “esperar y ver”, b) rastreo gammagráfico completo con marcador de inflamación, c) aproximación escalonada, y
d) ensayos terapéuticos.
Las 2 razones fundamentales que sustentan el primer punto de
la estrategia son la baja probabilidad de llegar a un diagnóstico final, incluso después de extensas y caras investigaciones10,14, y el
buen pronóstico a largo plazo de los casos sin diagnosticar33. Sin
embargo, hay situaciones en las que es necesario continuar con la
investigación, bien por la gravedad clínica o porque en algunas
ocasiones ni el paciente ni el médico están preparados para aceptar esta propuesta. En este caso aconsejan la utilización de la gammagrafía para localizar la causa de la fiebre. Aunque hay muchos
métodos, ellos muestran su preferencia por trazadores no específicos que puedan señalar tanto infecciones como tumores o inflamaciones. Entre ellos, la tomografía por emisión de positrones con
fluordeoxiglucosa es objeto de estudio en los últimos años debido a
que se ha observado que posee una mayor sensibilidad que el galio, sin pérdida de especificidad34,35. En el caso de la FOD nosocomial o en neutropénicos, aconsejan un trazador más específico para infecciones como la gammagrafía con leucocitos marcados.
Cuando este estudio no contribuya a establecer el diagnóstico y
sea necesario continuar con la investigación, la aproximación escalonada es el siguiente punto. Sin embargo, destacan que esta fase
es diferente de unos especialistas a otros dada la gran multitud de
pruebas y procedimientos existentes para elegir. Esta elección se
debe basar siempre en el conocimiento del espectro de las posibles
causas, en el riesgo, las molestias y los costes de las pruebas y en la
actitud del paciente.
Por último, los ensayos terapéuticos únicamente están indicados en los casos de importante deterioro clínico del enfermo5, ya
que pueden causar efectos tóxicos, producir confusión y favorecer sobreinfecciones. Si se opta por instaurar un tratamiento,
siempre hay que tener en cuenta la tuberculosis y utilizar antibióticos lo más específicos posible. Cuando no se identifica la
causa de la fiebre el pronóstico suele ser bueno, por lo que únicamente se aconseja tratamiento sintomático y vigilar la evolución del cuadro7,36.
En resumen, la FOD clásica es en verdad un reto diagnóstico
que no está sujeto a un estricto protocolo. El hallazgo de la patología causante es un largo camino basado en el conocimiento y la experiencia del investigador en lo referente a las pruebas diagnósticas y a las patologías, su incidencia y su distribución geográfica.
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Subgrupos especiales dentro de la fiebre de origen desconocido
clásica
La FOD en el anciano tiene unas características especiales que se
deben tener en cuenta. Las personas de edad avanzada a menudo
manifiestan las enfermedades comunes de forma atípica37. Por
otra parte, las bajas reservas corporales, la mayor tasa de hospitalización y el riesgo de infecciones nosocomiales, la multimedicación
y los efectos adversos aumentan la morbimortalidad38. Las causas
más frecuentes de FOD en el anciano son las enfermedades multisistémicas, entre ellas, la arteritis de la temporal, la entidad más
importante (28%). Por otra parte, destaca el cáncer de colon entre
las neoplasias; la tuberculosis sigue siendo la infección más frecuente en este grupo de población con FOD20,25,39.
Diversos autores proponen que la fiebre episódica (proceso febril prolongado, con períodos de al menos 2 semanas de ausencia
de fiebre) debe considerarse como un grupo especial de FOD debido a sus importantes implicaciones diagnósticas y terapéuticas.
Se ha observado una menor probabilidad de establecer un diagnóstico final en este grupo, pero en muchas ocasiones evolucionan
favorablemente sin necesidad de tratamiento5,8,40.
OTROS TIPOS DE FIEBRE DE ORIGEN
DESCONOCIDO
En los otros grupos de FOD definidos por Durack y Street (nosocomial, neutropénica y asociada al VIH) destacan las infecciones
como etiología fundamental; el resto de las causas es mucho menos frecuente41,42. En estos casos, contrariamente a la FOD clásica, muchas veces es necesario instaurar rápidamente un tratamiento empírico debido a la gravedad de la situación clínica y a la importancia de la enfermedad de base5,43.
En la FOD nosocomial hay que pensar siempre en los métodos
invasivos que puedan ser causa de infección, tales como sondas,
catéteres, vías venosas, y en patógenos hospitalarios como Clostridium difficile, Pseudomonas aeruginosa... En el 25% de los casos la
fiebre no es de origen infeccioso y se relaciona con otras etiologías
como la tromboembolia venosa pulmonar, la tromboembolia pulmonar, la colecistitis alitiásica16...
En cuanto a los pacientes neutropénicos, hay que sospechar infecciones por Candida, Aspergillus, citomegalovirus y virus del
herpes simple, y siempre se debe tener en cuenta que el tipo de
cáncer diagnosticado está en relación con la infección por determinados microorganismos16.
En el caso de los pacientes con infección por el VIH, la fiebre es
uno de los motivos más frecuentes de ingreso hospitalario: la FOD
constituye entre un 5-21% de todos los ingresos44,45. Más del 50%
de las infecciones están causadas por micobacterias (el 35,5% Mycoplasma tuberculosis, el 11,5% Micobacterium avium complex, y
el 4,5% otras micobacterias). Los linfomas representan un 4% de
los casos, mientras las enfermedades autoinmunitarias están prácticamente ausentes. La mayor parte de las infecciones se desarrollan
con un número de CD4 < 100, excepto la tuberculosis, que puede
aparecer en fases de enfermedad menos avanzadas43. Se han descrito diferencias importantes entre los tipos de infecciones más
prevalentes en Europa y Estados Unidos. En Estado Unidos las infecciones más frecuentes son las causadas por micobacterias tipo
Mycobacterium avium, seguidas por Pseudomonas carinii, Histoplasma y citomegalovirus. Es menos frecuente la tuberculosis y
prácticamente no se dan casos de leishmaniasis, primera y segunda
causas más frecuentes en Europa, respectivamente. Es importante
destacar que existen variaciones regionales en ambos continentes.
Así, en algunas regiones de los Estados Unidos la tuberculosis es
(449)
un proceso frecuente, y en España y Francia tanto la tuberculosis
como la leishmaniasis se presentan en un mayor número de ocasiones que en el resto de Europa41.
CONCLUSIONES
Los cambios que ha experimentado la sociedad en los últimos
años, junto con los avances de las técnicas diagnósticas y terapéuticas, han hecho analizar los procesos febriles prolongados de forma
diferente. La FOD, a pesar de esta evolución científica, continúa
siendo una entidad frecuente que puede ser causada por múltiples
enfermedades. Llegar a determinar el diagnóstico y decidir el tratamiento más adecuado supone, en muchas ocasiones, un inmenso
reto, tanto para el médico de atención primaria como para el especialista hospitalario. El abordaje adecuado debería realizarse analizando las características del enfermo, de la enfermedad y de los diversos procedimientos disponibles: un abordaje generalizado, que
en definitiva requiere un profundo y entusiasta conocimiento de la
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