DARUNAVIR PREZISTA (Janssen Cilag)

DARUNAVIR
PREZISTA? (Janssen Cilag)
INFECCIÓN POR VIH
El proceso infeccioso del virus de la deficiencia humana (VIH-1) comienza por una replicación extraordinariamente rápida del virus en el tejido linfoide, que se contrarresta por la aceleración de las tasas de producción y destrucción de las células de defensa inmunitaria. Más de
un 30% de las partículas virales presentes en el plasma de los pacientes se renuevan diariamente, lo que implica una vida media viral de menos de dos días, mientras que el ritmo diario
de sustitución de los linfocitos CD4+ plasmáticos es de un millón, lo que supone entre 10 y
100 veces más de lo normal.
Las manifestaciones clínicas del SIDA solo aparecen cuando el sistema inmunitario pierde la
batalla frente a la infección. La facilidad de mutación del VIH explica la escasa eficacia de la
monoterapia antirretroviral, dado que su rapidez de replicación garantiza la aparición y diseminación de cepas resistentes a varios fármacos.
Entre los principales parámetros de evaluación de la progresión de la enfermedad están el recuento de linfocitos CD4+ y la medida de la carga viral (número de cadenas de ARN viral detectadas por ml de plasma). El primero mide el estado de las defensas, mientras que el segundo ilustra sobre la agresividad del invasor; por ello, un recuento bajo de linfocitos CD4+ es
propio de una fase avanzada de la enfermedad, en tanto que una carga viral alta es pronóstico
de evolución rápida.
Las innovaciones farmacológicas han ido en la línea de la combinación de varios fármacos
(los "cócteles" antirretrovirales formados por hasta siete fármacos), en el desarrollo de mecanismos de acción diferentes y en la reducción de la inducción de resistencia viral.
Todo lo anterior ha llevado a un criterio terapéutico de atacar pronto y con intensidad a la infección por el VIH-1, usando politerapia para maximizar la eficacia y minimizar el riesgo de
aparición de resistencias. Las limitaciones principales para usar la potencia terapéutica máxima son fundamentalmente económicas y, especialmente, toxicológicas. Esto obliga a individualizar la terapia en función de la carga viral, el recuento de linfocitos CD4+ y los antecedentes de resistencias y de reacciones adversas al tratamiento previo.
En cualquier caso, el objetivo esencial de la terapia antirretroviral es maximizar la supresión de la replicación del VIH, con el fin de limitar el desarrollo de resistencia viral y de restaurar la función inmunológica. En este sentido, y teniendo en cuenta que la evolución del
VIH hacia la resistencia puede ocurrir con niveles pla smáticos de 50 a 500 copias/ml de ARN
del VIH, el estándar terapéutico para una mejor supresión de la replicación viral ha evolucionado hacia un nivel que asegure unos niveles plasmáticos inferiores a 50 copias/ml.
El primer grupo disponible de fármacos activos contra VIH fueron los inhibidores de la
transcriptasa inversa. Los primeros eran análogos de los nucleótidos naturales (INTI, inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa), con capacidad de impedir la síntesis de
DNA viral a partir de la cadena de ARN infectante. Actúan como finalizadores de cadena : la
transcriptasa inversa los incorpora como eslabones en la cadena de ADN en formación, pero
es incapaz de unir a ellos el eslabón siguiente. Obstaculizan así la incorporación del ADN viral a la dotación genética de la célula infectada. La zidovudina fue el primer medicamento
antirretroviral, es el más experimentado y se considera todavía la base del tratamiento.
Como consideración muy general, hay dos perfiles distintos de efectos adversos dentro del grupo: la
zidovudina y (con menor intensidad) la lamivudina tienen toxicidad hematológica (anemia y neutropenia) y gastrointestinal (náuseas). Didanosina, zalcitabina y estavudina presentan, en grados
diferentes, riesgo de neuropatía periférica y pancreatitis. Por su parte, abacavir produce reacciones
hipersensibilidad en un 3% de los pacientes.
El tenofovir fue el primero de una subclase de los INTI, los derivados nucleotídicos (a diferencia de los nucleosídicos), que presenta la peculiaridad de acortar el proceso bioquímico intracelular de fosforilación (un paso imprescindible para la activación farmacológica de estos
medicamentos), además de facilitar su paso a través de las
membranas celulares.
La emtricitabina presenta un marcado parecido con la lamivudina, estructural, farmacológico
y clínico, aunque solo requiere una única administración diaria, frente a las dos de la lamivudina
Al margen de los efectos adversos citados, los INTI han venido mostrando algunos otros problemas toxicológicos importantes, que han limitado notablemente su utilidad, tanto por la dosis o el tiempo durante el cual pueden ser utilizados. Problemas tales como lipodistrofia, acidosis láctica, esteatosis hepática o neuropatía periférica, parecen estar relacionados con la
propiedad de este tipo de fármacos para provocar una progresiva destrucción mitocondrial,
como consecuencia de su afinidad hacia el ADN de las mitocondrias. Afortunadamente, los
INTI más modernos, como el tenofovir, carecen prácticamente de afinidad hacia el ADN mitocondrial.
El criterio de tratar de evitar la asociación de fármacos del mismo perfil tóxico no rige para la lamivudina, que tiene una toxicidad comparativamente baja (es en cambio muy susceptible a la resistencia viral, pero la resistencia no es cruzada con la zidovudina). La asociación zidovudina/lamivudina
es más potente que la zidovudina sola sin la indicencia de efectos indeseables empeore demasiado.
Los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTI) tienen la peculiaridad
de su estructura química, muy alejada de los nucleósidos antirretrovirales. Los dos fármacos
actualmente disponibles son la nevirapina y el efavirenz. No parecen presentar resistencia
cruzada con los derivados nucleosídicos (zidovudina, especialmente), aunque la resistencia
frente a la propia nevirapina aparece de forma relativamente rápida, salvo que se utilice asociado con otros antirretrovirales (dos es el número mínimo recome ndado).
Los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa se unen al enzima en una zona
relacionada pero diferente de la utilizada por los derivados nucleosídicos. Este es el motivo
por el que los derivados no nucleosídicos son capaces de evitar la aparición de resistencia
asociada a la mutación de la zona de fijación de los inhibidores nucleosídicos.
Los inhibidores de la proteasa (IP) interfieren una etapa vital en el ensamblaje de nuevos viriones y la diseminación del virus. Una particularidad de la dotación genética del VIH es codificar
muchas de sus proteínas vitales como precursores que tienen que ser recortados tras la síntesis
para obtener las cadenas proteicas útiles. El corte de las cadenas precursoras está catalizado
por una proteasa específica. Entre los componentes virales que no se forman sin la proteasa
están la propia proteasa, la transcriptasa inversa y varias proteínas estructurales.
Los inhibidores de la proteasa imitan la estructura química de los puntos de la cadena peptíd ica donde el enzima produce los cortes, bloqueando así la acción. La potencia antiviral es superior a la de los inhibidores de la transcriptasa inversa, pero son también muy susceptibles a
las resistencias.
De los comercializados en España, el indinavir sigue siendo la referencia términos de relación eficacia/riesgo. El ritonavir es igual de potente pero tiene una incidencia superior de
efectos adversos y el saquinavir (que fue el primer fármaco del grupo) es menos eficaz in vivo debido a la baja biodisponibilidad. La eficacia clínica de nelfinavir parece ser similar al
indinavir y superior a saquinavir, en tanto que es mejor tolerado que ritonavir. También la incidencia de interacciones es menor que con ritonavir y saquinavir. Una de sus aparentes ve ntajas es que no parece existir resistencia cruzada con otros inhibidores de la proteasa o, en el
caso de haberla, no parece que sea completa.
El amprenavir parece ser menos eficaz que el indinavir en pacientes tratados anteriormente
con antirretrovirales (pero no con inhibidores de la proteasa). No obstante, las cepas virales
resistentes a amprenavir aisladas en clínica no parecen mostrar en general por el momento resistencia cruzada con otros inhibidores de la proteasa, aunque se aprecia una cierta tendencia
en el caso del ritonavir. Fosamprenavir es un profármaco del amprenavir, que tras su administración oral es hidrolizado rápida y prácticamente por completo mediante una fosfatasa alcalina, antes de alcanzar la circulación sanguínea sistémica.
El lopinavir presenta la pecualiridad de haber sido formulado conjuntamente con otro medicamento del mismo grupo, el ritonavir1 . Esta asociación no responde a un planteamiento de
tipo farmacodinámico sino farmacocinético. Es decir, no se ha buscado una combinación de
diferentes mecanismos de acción o de perfiles de resistencia viral, sino algo mucho más simple aunque no por ello menos eficaz: la obtención de niveles séricos de lopinavir muy superiores a los que se obtendrían si este fármaco fuese administrado en solitario.
El tipranavir ha demostrado actividad frente a diversas cepas de VIH-1 resistentes a otros inhibidores de la proteasa. En este sentido, mantiene una actividad antiviral significativa frente
a la mayoría (80-90%) de las cepas clínicas que después del tratamiento muestran una disminución de la susceptibilidad a amprenavir, atazanavir, indinavir, nevirapina, lopinavir, ritonavir, nelfinavir y saquinavir. Es considerado como una opción terapéutica como tratamiento de
rescate para aquellos pacientes que hayan manifestado un fracaso terapéutico con otros inhibidores de la proteasa, debido a la existencia o desarrollo de resistencia por parte del VIH-1.
No obstante, dado su perfil de toxicidad y el potencial de interacciones que presenta, se recomienda que sea considerado como última opción, cuando la resistencia del VIH-1 no aconseje
el uso de otros inhibidores de la proteasa.
La clase más reciente de agentes antirretrovirales es la de los inhibidores de la fusión, de los
que enfuvirtida ha sido el primer agente en recibir la autorización de comercialización. Actúan bloqueando la penetración del VIH-1 en los linfocitos T CD4+, al inhibir el proceso por el
que la cubierta viral se funde con la membrana de los linfocitos, impidiendo la penetración viral en las células diana para el VIH en el sistema inmunológico humano. El mecanismo específico transcurre a través de la asociación con la subunidad glucoprotéica gp41 del VIH-1. Esta asociación impide el cambio conformacional requerido en la gp41 para fusionarse con la
membrana de los linfocitos T CD4+.
El tratamiento de la infección primaria, es decir, la referida al período de 4 a 7 semanas de rápida replicación viral que se produce inmediatamente tras la exposición al VIH-1, resulta
esencial. La cuestión de si puede abortarse la evolución posterior del proceso mediante un tratamiento antirretroviral enérgico en este período no ha podido someterse aún a ensayo clínico,
pero se recomienda que los pacientes en esta situación sean sometidos durante seis meses al
régimen de al menos dos inhibidores nucleosídicos de transcriptasa y un inhibidor de proteasa. También se obtienen buenos resultados con una asociación de tres inhibidores de retrotranscriptasa, dos nucleosídicos y uno no nucleosídico. Se están ensayando con buenos resultados combinaciones de hasta siete antitirretrovirales con estructuras y mecanismos diferentes.
A pesar del arsenal disponible, al menos un 60% de los pacientes infectados por el VIH se
vuelven parcial o totalmente refractarios al primer tratamiento antirretroviral con cierta rapidez. Lo peor es que la segunda línea de tratamiento antirretroviral suele producir aun peores
resultados. Esto muestra la necesidad de desarrollar nuevos fármacos y estrategias terapéut icas capaces de hacer frente a este problema.
Por otro lado, aunque la mayor parte de los agente antirretrovirales se administran por vía
oral, muchos de ellos requieren varias administraciones diarias y la ingestión de un elevado
1
Otros antirretrovirales se utilizan conjuntamente con ritonavir, aunque en formulaciones separadas, para aprovechar las consecuencias cinéticas de la interacción (amprenavir, tipranavir, etc).
número de unidades (cápsulas, comprimidos, etc), lo que dificulta el cumplimiento terapéut ico por los pacientes. De ahí, que también la mejora de las condiciones farmacocinéticas sea
un objetivo preferente en el desarrollo de nuevos fármacos antirretrovirales.
ACCIÓN Y MECANISMO
Darunavir es un agente antirretroviral, activo sobre el virus de la inmunodeficiencia humana
de tipo 1 (VIH-1) y 2 (VIH-2). Se trata de un inhibidor de la proteasa del VIH; es decir, actúa
como peptidomimético, como un señuelo bioquímico para la proteasa viral, interfiriendo una
etapa esencial en el ensamblaje de nuevos viriones y en la diseminación del virus.
Una particularidad de la dotación genética del VIH es codificar muchas de sus proteínas como
precursores que tienen que ser fraccionados tras la síntesis, para obtener las cadenas proteicas
útiles. El corte de las cadenas precursoras está catalizado por una proteasa específica, concretamente una aspartil proteasa (rompe la cadena peptídica en la unión de ácido aspártico con
otro aminoácido). Entre los componentes virales que no se forman sin la proteasa están la
propia proteasa, la transcriptasa inversa y varias proteínas estructurales.
Los inhibidores de la proteasa imitan la estructura química de los puntos de la cadena peptíd ica donde el enzima produce los cortes, bloqueando así la acción. La potencia antiviral es superior a la de los inhibidores de la transcriptasa inversa, pero son también muy susceptibles a
las resistencias.
La CE50 del darunavir 2 para cepas de laboratorio y cepas aisladas clínicamente oscila entre 1,2
y 5,0 nM (0,7-2,7 ng/ml), mientras que la CE90 varía entre 2,8 y 8,0 nM (1,5-4,4 ng/ml), muy
por debajo de las concentraciones citotóxicas de 50%: entre 87 y más de 100 ? M. El valor de
CE50 se multiplica por más de 5 en presencia de suero humano.
Asociado a otro antirretrovirales, el darunavir ha demostrado un efecto sinérgico con ritonavir, nelfinavir o amprenavir, además de efectos aditivos con indinavir, saquinavir, lopinavir,
atazanavir o tipranavir, así como con diversos INTI – zidovudina, lamivudina, zalcitabina, didanosina, estavudina, abacavir, emctricitabina o tenofovir – e INNTI – nevirapina, devavirdina o efavirenz – y con el inhibidor de la fusión enfuvirtida. No se ha observado antagonismo
entre darunavir y otros antirretrovirales.
El desarrollo de resistencia del VIH-1 al darunavir es lento y complejo (hasta 2 años a partir
de una cepa salvaje), consistiendo mayoritariamente en cepas con una sensibilidad entre 6 y
21 veces menor al darunavir, en las que la proteasa mostraba mutaciones relativas a 3-6 aminoácidos.
Se requieron al menos ocho mutaciones en la proteasa viral para conferir una resistencia al
fármaco superior a 10 veces (fold change > 10). En estudios in vitro, se ha comprobado que
existe una correlación inversa entre el grado de resistencia a tipranavir y la capacidad de los
virus para reproducirse en el interior celular.
Darunavir mantiene una actividad antiviral significativa (con una tasa de resistencia menor de
10 veces) frente a la mayoría (90%) de las cepas clínicas que después del tratamiento mue stran una disminución de la susceptibilidad a amprena vir, atazanavir, indinavir, lopinavir
(83%), ritonavir, nelfinavir, saquinavir y tipranavir.
Darunavir se utiliza conjuntamente con otro medicamento del mismo grupo, el ritonavir, con
el fin de obtener niveles séricos de darunavir muy superiores a los que se obtendrían si este
fármaco fuese administrado en solitario.
Todos los inhibidores de la proteasa del VIH son susceptibles de provocar interacciones con
diversos fármacos, como consecuencia de su capacidad de inhibir ciertas rutas metabólicas y,
más conc retamente, diversos isoenzimas del complejo citocromo P450 (CYP). De todos ellos,
el ritonavir es el que es capaz de provocar más interacciones.
2
CE50 y CE90 indican la concentración eficaz al 50% y el 90%, respectivamente.
En este sentido, el ritonavir es un potente inhibidor de los isoenzimas 3A (CYP3A) y 2D6
(CYP2D6), considerados como los más implicados en la metabolización hepática de medicamentos. Por su parte, el darunavir es metabolizado de forma casi exclusiva por el isoenzima
CYP3A4, aunque ninguno de los metabolitos tiene actividad antirretroviral sustancial.
Atendiendo a esta propiedad del ritonavir y considerando
que el darunavir presenta unas propiedades farmacocinéticas inapropiadas para su utilización en clínica, se consideró
su utilización conjunta. La administración conjunta de darunavir (en una única dosis diaria de 600 mg) con ritona vir
(en dosis de 100 mg, cada 12 h) permite mejorar la biodisponibilidad del darunavir desde un 37% - tras la administración en solitario – hasta un 82% - con ritonavir – incrementando aproximadamente 14 veces la exposición sistémica a darunavir.
ASPECTOS MOLECULARES
Darunavir es un inhibidor de la aspartil proteasa implicada
en el proceso de ensamblaje intracelular del VIH-1, tras el
proceso de replicación del material genético y de los precursores proteicos del virus.
Estructuralmente, está relacionado con el resto de inhibidores de la proteasa conocidos, especialmente con el amprenavir.
EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS
La eficacia y seguridad clínicas del darunavir han sido suficientemente contrastadas mediante
ensayos clínicos controlados con comparadores activos. La principal documentación clínica
disponible consiste básicamente en tres ensayos clínicos, realizados sobre pacientes infectados por VIH, mayores de edad y tratados con al menos un inhibidor de proteasa y dos inhib idores de retrotranscriptasa de tipo nucleotídico, habiendo sido iniciado dicho tratamiento al
menos 8 semanas antes y presentando los pacientes una carga viral superior a 1.000 copias de
ARN viral (VIH-1) por ml, determinado mediante PCR, con una mediana de valores en torno
a 4,5 log10 (31.622 copias/ml), y una concentración de linfocitos T CD4+ entre 150 y 180 células/? l.
Los parámetros utilizados como criterios primarios de eficacia del tratamiento fueron las variaciones observadas entre el inicio y el final del tratamiento en la carga viral y en el recuento
de lincofitos CD4+, así como en el porcentaje de pacientes que al final del tratamiento habían
experimentado una reducción de al menos una unidad (1 log10 ) en la carga viral, así como de
aquellos que presentaban valores inferiores a 400 o a 50 copias/ml.
El ensayo POWER1 (Katlama, 2007) es un estudio de búsqueda de la dosis más eficiente de
darunavir, aleatorizado, multinacional y parcialmente ciego, en el que se compararon cuatro
pautas posológicas de darunavir (asociado siempre a ritonavir), frente a otros inhibidores de
proteasa seleccionados por los investigadores. Durante un periodo de 24 semanas, se trató a
un conjunto de 318 pacientes que presentaban cepas de VIH-1 con al menos una mutación de
resistencia a IP, recibiendo una de las siguiente posologías (se especifican las dosis de darunavir/ritonavir): 400/100 mg/24 h; 800/100 mg/24 h; 400/100 mg/12 h y 600/100 mg/12 h.
En el grupo de pacientes tratados con el comparador, el 62% de los pacientes abandonaron el
tratamiento (fracaso virológico del 54%), frente al 10% con darunavir. Entre un 69% y un
77% de los tratados con darunavir alcanzaron el criterio primario de eficacia, frente a un 25%
del grupo comparador. Un 45-53% con darunavir y un 18% con el inhibidor de proteasa com-
parador alcanzaron una carga viral indetectable (<50 copias/ml), obteniéndose las mejores
respuestas virológicas con la posología de 600/100 mg/12 h.
El estudio POWER2 (Clotet, 2007) es una prolongación abierta del POWER1 a 48 semanas,
totalizando 230 pacientes, con el que se pretendía analizar la eficacia y la seguridad del tratamiento prolongado con darunavir, en dosis de 600/100 mg/12 h. Al final del periodo de estudio, un 61% de los pacientes habían experimentado una reducción de al menos 1 orden de
magnitud (1 log10 ) en su carga viral, frente a solo un 15% en los controles (diferencia de 46
puntos porcentuales, estadísticamente significativa).
Por su parte, en el estudio TITAN (Madruga, 2007) se compararon la eficacia y la seguridad a
largo plazo (48 semanas) del darunavir frente a lopinavir, ambos asociados a ritonavir, en un
conjunto de 595 pacientes no tratados previamente con ninguno de estos fármacos. Un 31%
no habían recibido anteriormente tratamiento antirretroviral y un 82% mostraban susceptibilidad a cuatro o más inhibidores de proteasa.
Al final del estudio, los porcentajes de pacientes con menos de 400 copias/ml fueron del 77%
con darunavir y del 68% con lopinavir (diferencia de 9 punto porcentuales, estadísticamente
significativa).
Considerando globalmente los datos procedentes de POWER2 y TITAN, al cabo de 24 semanas de tratamiento, los resultados encontrados mostraron una variación mediana del número
de copias de ARN viral de -1,48 log10 con darunavir y de -0,48 log10 en el grupo control,
mientras que la variación en el recuento de linfocitos CD4+ fue de +91 células/? l con darunavir, frente a +17 con el comparador. Por su parte, los porcentajes de pacientes que experimentaron un descenso de al menos un orden de magnitud en su carga viral (1 log10 ) fueron del
70% con darunavir y del 21% con el comparador, mientras que aquellos que presentaron carga viral inferior a 400 copias/ml fueron un 63% con darunavir y un 19% con el comparador.
Los porcentajes de pacientes con carga viral indetectable (menos de 50 copias/ml) fueron del
45% y 12%, respectivamente.
En función del número de mutaciones basales relacionadas con baja respuesta al fármaco,
existentes en las cepas de VIH infectantes de los pacientes, las variaciones medias en la carga
viral de los pacientes fueron de -2,1 log10 (hasta 2 mutaciones), -1,12 log10 (3 mutaciones) y 0,46 log10 (más de 3 mutaciones). Por su parte, los porcentajes de pacientes una reducción superior a un orden magnitud fueron del 78% (0-2 mutaciones), 45% (3) y 27% (más de 3),
mientras que las de aquellos con carga viral indetectable fueron del 50% (>3), 22% (3) y 10%
(>3).
Los resultados obtenidos a 48 semanas mostraron unos porcentajes de pacientes que habían
experimentado una reducción superior a un orden de magnitud desde el 70% a 24 semanas
con darunavir, hasta un 61% a las 48 semanas. Los porcentajes de pacientes con carga viral
indetectable no variaron entre las 24 y las 48 semanas: 45%.
Los efectos adversos más frecuentemente descritos en asociación a darunavir son digestivo:
vómitos, diarrea, náuseas, dolor abdominal, estreñimiento, dispepsia y flatulencia. También
son relativamente comunes anorexia, cefalea, mareos, astenia, fatiga, insomnio, hiperglucemia
e hipertrigliceridemia. Igualmente, se han descrito casos de lipodistrofia y de síndrome de reactivación inmunitaria (síntomas de infección provocados por la recuperación del sistema inmunológico).
La mayor parte de las reacciones adversas son de carácter leve o moderado, aunque un 2030% de los pacientes experimentan efectos adversos graves (grados 3 o 4). Esto determina
que un 3,0-4,5% de los pacientes abandonan el tratamiento.
ASPECTOS INNOVADORES
Darunavir es un agente antirretroviral, activo sobre el virus de la inmunodeficiencia humana
de tipo 1 (VIH-1) y 2 (VIH-2). Se trata de un inhibidor de la proteasa del VIH; es decir, actúa
como peptidomimético, como un señuelo bioquímico para la proteasa viral, interfiriendo una
etapa esencial en el ensamblaje de nuevos viriones y en la diseminació n del virus.
Asociado a otro antirretrovirales, el darunavir ha demostrado un efecto sinérgico in vitro con
ritonavir, nelfinavir o amprenavir, además de efectos aditivos con indinavir, saquinavir, lopinavir, atazanavir o tipranavir, así como con diversos INTI – zidovudina, lamivudina, zalcitabina, didanosina, estavudina, abacavir, emctricitabina o tenofovir – e INNTI – nevirapina, devavirdina o efavirenz – y con el inhibidor de la fusión enfuvirtida. No se ha observado antagonismo entre darunavir y otros antirretrovirales.
El desarrollo de resistencia del VIH-1 al darunavir parece ser lento y complejo (hasta 2 años a
partir de una cepa salvaje), consistiendo mayoritariamente en cepas con una sensibilidad entre
6 y 21 veces menor al darunavir, en las que la proteasa mostraba mutaciones relativas a 3-6
aminoácidos.
Darunavir mantiene una actividad antiviral significativa (con una tasa de resistencia menor de
10 veces) frente a la mayoría (90%) de las cepas clínicas que después del tratamiento mue stran una disminución de la susceptibilidad a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir
(83%), ritonavir, nelfinavir, saquinavir y tipranavir.
Darunavir se utiliza conjuntamente con otro medicamento del mismo grupo, el ritonavir, con
el fin de obtener niveles séricos de darunavir muy superiores a los que se obtendrían si este
fármaco fuese administrado en solitario.
La eficacia clínica del darunavir ha sido comprobada en estudios clínicos realizados tanto sobre pacientes naïve (no tratados anteriormente con ningún antirretroviral) como sobre pacientes con historial de resistencia a al menos un inhibidor de la proteasa, utilizando comparadores activos seleccionados por los investigadores, incluyendo el lopinavir. En todos los casos,
los datos arrojan una superioridad estadísticamente significativa del darunavir sobre el comparador.
No obstante, es preciso indicar que en dichos estudios, casi tres cuartas partes de los pacientes
que recibieron el tratamiento comparador de control no tomaron adicionalmente otros inhibidores de la proteasa supuestamente activos. Esto última puede explicar los anormalmente bajos niveles de respuesta obtenidos en dicho grupo de control.
Los efectos adversos más frecuentemente descritos en asociación a darunavir son digestivo:
vómitos, diarrea, náuseas, dolor abdominal, estreñimiento, dispepsia y flatulencia. También
son relativamente comunes anorexia, cefalea, mareos, astenia, fatiga, insomnio, hiperglucemia
e hipertrigliceridemia. Igualmente, se han descrito casos de lipodistrofia y de síndrome de reactivación inmunitaria (síntomas de infección provocados por la recuperación del sistema inmunológico).
Aunque las pruebas clínicas no son todo lo exigentes que podrían ser en cuanto a selección de
comparadores, parece que el fármaco es útil y actúa de forma significativa, con un perfil toxicológico similar a otros fármacos del grupo, e incluso con una incidencia algo menor de efectos adversos digestivos a los comparadores, pero similar en cuanto a dismetabolias (dislipemia, hiperglucemia, etc.) se refiere. El darunavir es ampliamente metabolizado de forma casi
exclusiva por el isoenzima CYP3A4, lo que constituye una fuente casi inagotable de interacciones con otros fármacos, incluyendo algunos otros inhibidores de la proteasa.
Es, por consiguiente, un paso más en la estrategia de convertir a la infección por VIH en un
cuadro crónico, reduciendo la mortalidad y proporcionando al paciente un nivel aceptable de
calidad de vida. En este sentido, darunavir se une al grupo de inhibidores de proteasa que está
permitiendo esta evolución sociológico-sanitaria del sida, facilitando la utilización de asociaciones – cocktails – altamente efectivas de antirretrovirales.
FÁRMACOS RELACIONADOS REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA
Fármaco
Especiali dad
Laboratorio
Año
Saquinavir
Ritonavir
Indinavir
Nelfinavir
Amprenavir
Lopinavir
Atazanavir
Fosamprenavir
Tipranavir
Invirase
Norvir
Crixivan
Viracept
Agenerase
Kaletra 3
Reyataz
Telzir
Aptivus
Roche
Abbott
Merck Sharp Dohme
Roche
Glaxo
Abbott
Bristol Myers Squibb
Glaxo
Boehringer Ingelheim
1996
1996
1996
1998
2001
2001
2004
2005
2006
COSTE DIRECTO DEL MEDICAMENTO
Dosis diarias y coste
Dosis
Coste diario
Coste total/anual
Daunavir
600 mg/12 h
25,36 €
9.253,96 €
VALORACIÓN
DARUNAVIR
PREZISTA (Janssen Cilag)
Grupo Terapéutico (ATC): J05AE. ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA. Inhibidores de la proteasa
Indicaciones autorizadas: Tratamiento, en combinación con ritonavir, de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales, en pacientes adultos
ampliamente pretratados que han fracasado a más de un tratamiento que incluía un inhibidor de la proteasa.
VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica
??
cambios sustanciales en la terapéutica estándar.
Novedad clínica: Mejora la eficacia clínica del tratamiento farmacológico estándar, con utilidad en
cuadros refractarios a los tratamientos actuales y reducción del riesgo de emergencia de cepas mi?
crobianas resistentes.
BIBLIOGRAFÍA
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