Tratamiento actual de la hepatitis C

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ÍNDICE
Enfermedad de Wilson
4
Hemocromatosis hereditaria
9
Colestasis intrahepá8cas de causa gené8ca
17
Tratamiento actual de la hepa88s C
22
Hepa88s C: ¿Qué pacientes tenemos que tratar?
32
Tratamiento de la hepa88s C en poblaciones especiales
39
Futuros tratamientos para la Hepa88s C
47
Tratamiento de la hepa88s B, en 2013
52
¿Qué se en8ende por insuficiencia hepá8ca?
63
Asci8s y síndrome hepatorrenal
66
Infecciones bacterianas en la cirrosis
74
EncefalopaRa hepá8ca
83
Soporte hepá8co ar8ficial
88
Mecanismos de progresión de la hipertensión portal
96
Diagnós8co no invasivo de la hipertensión portal
101
Tratamiento de la hemorragia aguda por varices
109
An8coagulación en la trombosis portal en la cirrosis y en la trombosis portal no cirró8ca
120
Hepa88s Fulminante
126
Hepa88s aguda alcohólica
130
Hepa88s aguda tóxica
139
Esteatosis hepá8ca no alcohólica en Asistencia Primaria
148
Enfermedad hepá8ca por depósito de grasa. Algunos conceptos de su diagnós8co y tratamiento
156 Diagnós8co molecular de Hepatocarcinoma
166
Tratamiento del carcinoma Hepatocelular
175
Insuficiencia hepá8ca en el paciente trasplantado
183
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IV Curso para Residentes ⁄ Diagnóstico y tratamiento de las Enfermedades Hepáticas ⁄
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Ponentes
y
ANDRADE, Raúl ARROYO, Vicente AUGUSTÍN, Salvador BAÑARES, Rafael BERENGUER, Marina
BERZIGOTTI, Annalisa BRUGUERA, Miquel BRUIX, Jordi BUTI, María CABALLERÍA, Llorenç CALLEJA, José Luis CÓRDOBA, Joan CRESPO, Javier FORNS, Xavier GARCÍA PAGÁN, Juan C. GENESCA, Joan GINÉS, Pere GUARDIA, Jaime GUÁRNER, Carlos MAS, Antoni MÍNGUEZ, Beatriz PLANAS, Ramón ROMERO, Manuel SALMERÓN, Javier SIMÓN, Miguel Ángel VILLANUEVA, Càndid 3
⁄ IV Curso para Residentes ⁄ Diagnóstico y tratamiento de las Enfermedades Hepáticas
Moderadores
Málaga
Barcelona
Barcelona
Madrid
Valencia
Barcelona
Barcelona
Barcelona
Barcelona
Barcelona
Madrid
Barcelona
Santander
Barcelona
Barcelona
Barcelona
Barcelona
Barcelona
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Barcelona
Sevilla
Granada
Zaragoza
Barcelona
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Enfermedad de Wilson
J. Guardia
Prof. emérito de Medicina. Universitat Autónoma de Barcelona
La enfermedad de Wilson es un trastorno hereditario autosómico recesivo o codominante, que se caracteriza por un
defecto de la excreción de cobre por parte del hígado -con el
consiguiente acúmulo del metal- que depara lesión hepática
y de los núcleos de la base encefálica, entre otros órganos y
tejidos. Da lugar a hepatitis aguda, hepatitis crónica, cirrosis
y trastornos del sistema nervioso central, en especial, del sistema extrapiramidal. Aunque la enfermedad de Wilson es infrecuente, es de suma importancia diagnosticarla ya que es,
junto a la hemocromatosis, la única enfermedad hepática crónica para la que disponemos de tratamiento específico capaz
de evitar la muerte del paciente. Debe considerarse su diagnóstico ante cualquier hepatopatía, de causa no aclarada, en
un paciente de menos de 40 años.
GENÉTICA
La mutación se sitúa en el cromosoma 13, en el lugar
ATP7B. Los heterocigotos no padecen la enfermedad. El
gen implicado codifica una proteína transportadora tipo P
ATP-asa dependiente, presente en el aparato de Golgi, que
impide la excreción biliar de Cu (Figura 1). Se han descrito
más de 40 mutaciones (transversiones o deleciones), que parecen dar lugar a formas clínicas distintas. La mutación más
frecuente en Europa es la His1069Glu, que afecta alrededor
del 40 % de los casos.
EPIDEMIOLOGÍA
Alrededor del 1% de la población es portadora de gen y uno
de cada 30 000 son homocigotos, con una incidencia de la
enfermedad de 1,5 a 3 casos por cien mil habitantes.
A
El acúmulo de Cu, que se produce como consecuencia del
defecto de la proteína transportadora, tiene efecto lesivo, generando radicales libres que deplecionan los depósitos de
glutation y oxidan los lípidos, enzimas y proteínas del citoesqueleto (Figura 2). Se ha comprobado que las membranas
de las organelas, el DNA, los microtúbulos, y varias enzimas y proteínas están alterados. La sobrecarga de Cu afecta
a todos los tejidos, pero especialmente al hígado y al sistema
nervioso central.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
La lesión hepática se inicia por un aumento de los depósitos
de glucógeno y moderada esteatosis. Posteriormente, la imagen histopatológica es de hepatitis crónica activa, y más adelante de cirrosis macronodular. Las tinciones para cobre
(orceína, rodanina, ácido rubeánico) pueden demostrar el
aumento de los depósitos, pero a menudo son negativas.
CLÍNICA
La enfermedad suele manifestarse en la adolescencia o en
adultos jóvenes, con manifestaciones hepáticas o neurológicas en la mayoría de los casos, aunque otras manifestaciones son posibles.
La forma de presentación hepática suele aparecer entre los
10 y 14 años, mientras la neurológica suele manifestarse
más tardíamente. Aproximadamente, el 45 % de los casos se
presentan con manifestaciones hepáticas, el 35 % con clínica
neurológica y, el resto, en forma de cuadros psiquiátricos,
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PATOGENIA
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FIGURA 1
Modelo estructural de la ATPasa transportadora de Cu. mostrando la mutación más frecuente (H1069Q) (Payne AS, Gitlin JD, J Bil Bioch 1998;
273.3765-3770)
FIGURA 2
Metabolismo intrahepático del Cu (Normal Derecha, E. de Wilson Izquierda) Tao TY Gitlin JD. Hepatology 2003; 37: 1241-1247
5
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anemia hemolítica y otros menos frecuentes (Tabla 1). La
forma hepática va desde formas sintomáticas (Elevaciones
de AST/ALT) hasta la hepatitis fulminante, siendo la más
frecuente la de una hepatitis crónica de rápida evolución.
de cobre en la biopsia hepática, con valores por encima de
250 μg/h hígado desecado; también puede ser útil la resonancia nuclear magnética, que muestra imágenes hiperintensas
en T2 en los núcleos pálido, putamen y caudado (Tabla 3).
El estudio familiar permite diagnosticar a homocigotos en
fase asintomática. En la tabla 2, se resumen las circunstancias en que debe pensarse en la enfermedad.
En los casos de hepatitis fulminante, el diagnóstico es difícil; la existencia de hemólisis, la elevación del Cu plasmático libre y del urinario son datos orientadores. Los
cocientes entre la fosfatasa alcalina y la bilirrubina, y entre
la AST y la ALT, son también sensibles y específicos (Figura 3). En caso necesario, se deberá practicar una biopsia
transyugular para medir los niveles de Cu intrahepáticos.
DIAGNÓSTICO
Los datos inespecíficos incluyen elevación de transaminasas
y demás alteraciones de laboratorio, propias del daño hepático. El descenso de la ceruloplasmina plasmática se observa
en el 80 % de los casos con afectación hepática, pero puede
también descender en otras formas de enfermedad hepática
(hepatitis fulminante) y en pacientes con hipoproteinemia
por síndrome nefrótico, malabsorción o malnutrición y en
heterocigotos no enfermos. La presencia de anillo de Kayser-Fleischer es prácticamente diagnóstica, aunque solo lo
presentan el 60 % de los pacientes con clínica exclusivamente hepática. Raramente, se observa en casos de colestasis crónica. El diagnóstico de seguridad lo da la medición
El diagnóstico genético es difícil, dado el gran número de
mutaciones. Si se trata de un estudio familiar, y si se conoce
la mutación presente en el caso índice, puede determinarse
si se trata de homocigotos asintomáticos o heterocigotos. Si
no se dispone del estudio genético, como ocurre en la mayoría de los casos, es necesario determinar ceruloplasmina
y transaminasas, y biopsiar a los casos con valores anormales para medir el cobre intrahepático. En la figura 4, se muestra el algoritmo diagnóstico que utilizamos en la práctica
clínica habitual.
TABLA 1
Manifestaciones clínicas de la enfermedad de Wilson
Hepáticas
Hepatitis fulminante, crónica, cirrosis, hepatocarcinoma, colelitiasis
Neuropsiquiátricas
Rigidez, distonía, trastornos de la marcha, temblor, ataxia, disquinesia, movimientos coreicos, bradicinesia,
diartria, convulsiones
Retraso escolar, trastornos del comportamiento, afectivos, del conocimiento, pseudopsicosis
Hematológicas
Anemia hemolítica
Renales
Acidosis tubular, aminoaciduria, hematuria, nefrolitiasis, disminución del FG
Otras
Cardiomiopatía, osteomalacia-osteoporosis.
Signos clínicos
Anillo de Kayser-Fleischer, cataratas en girasol, lúnula azulada, hiperpigmentación y acantosis nigricans
TABLA 3
TABLA 2
Diagnóstico de la enfermedad de Wilson
Sospecha clínica de enfermedad de Wilson
Hepatitis aguda, fulminante o subfulminante o crónica, cirrosis
compensada o descompensada en pacientes de menos de 40 años
Anemia hemolítica asociada a hepatopatía
Historia de hepatopatía familiar
Manifestaciones neurológicas o psiquiátricas asociadas
A
Ceruloplasmina < 20mg/dL
Cupremia < 100μg/dL (Cu libre < 20mg/dL
Cupruria > 100μg/24h
Cu intrahepático > 250μg/h hígado seco
Resonancia nuclear magnética cerebral
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Anillo de Kayser-Fleischer
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FIGURA 3
Screening for Wilson Disease in Acute Liver Failure: A comparison of Currently Available Diagnostic Tests Jessica D. Korman, 1 Irene Volenberg, 2
Jody Balko, 3 Joe Webster, 3 Frank V. Schiodt, 3 Robert H. Squires, Jr, 4 Robert J. Fontana, 5 William M. Lee, 3 Michael L. Schilsky 2 and the
Pediatric and Adult Acute Liver Failure Study Groups. Hepatology, October 2008
FIGURA 4
Algoritmo diagnóstico de la enfermedad de Wilson
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TRATAMIENTO
La quelación del Cu con penicilamina es muy eficaz. Se administrarán de 1-2 g en tres o cuatro dosis diarias, antes de
las comidas. Con ello, se consigue movilizar los depósitos
de Cu tras un año o dos de terapéutica, que debe mantenerse
de por vida. Los efectos colaterales más frecuentes son: hipersensibilidad cutáneo-mucosa, mielosupresión, síndrome
nefrótico y lupus eritematoso. Si hay hipersensibilidad,
deben administrarse corticosteroides y reintroducir la penicilamina a dosis lentamente crecientes. Una alternativa es
el dihidrocloruro de tetraminotrietileno (Trientine), activo
a la misma dosis. El sulfato de Zinc, al aumentar la síntesis
de metalotioneína, secuestra Cu de los hepatocitos y enterocitos; puede ser útil como tratamiento de mantenimiento
una vez estabilizado el paciente con un tratamiento quelante. Algunos estudios muestran la utilidad del tetramolibdato (no comercializado) cuando fracasan las otras opciones
terapeúticas. La gestación no está contraindicada si la hepatopatía está compensada y estable. El trasplante hepático
está indicado en casos de hepatitis fulminante o en los pacientes con cirrosis avanzada.
BIBLIOGRAFÍA
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A
IV Curso para Residentes ⁄ Diagnóstico y tratamiento
J. Guardia
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Enfermedad de
Hepáticas
Wilson ⁄ 8
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Hemocromatosis hereditaria
Raquel Calle, Rocío Llorca, Paula Ferrero, Manuel Romero-Gómez.
Unidad de Gestión Médico-Quirúrgica de Enfermedades Digestivas y ciberehd. Hospital Universitario
de Valme. Universidad de Sevilla, Sevilla.
INTRODUCCIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA
La hemocromatosis hereditaria (HH) es la enfermedad genética de transmisión autosómica recesiva más frecuente en
los sujetos de raza blanca. El gen responsable de la misma
fue identificado por Feder y colaboradores en 1996 (1), denominándolo gen HFE. Posteriormente, se han descrito
otras alteraciones genéticas que afectan a otras proteínas involucradas en la homeostasis del hierro, y que constituyen
las HH no relacionadas con el gen HFE.
GENÉTICA
El gen HFE está localizado en el brazo corto del cromosoma
6 y codifica una proteína transmembrana de 343 aminoácidos, denominada proteína HFE. Esta proteína es estructuralmente similar a las proteínas del complejo mayor de
histocompatibilidad de clase I y, en condiciones normales,
se une a la B2-microglobulina. Se han descrito dos mutaciones en el gen HFE. La mutación fundamental consiste en
la sustitución de tirosina por cisteína en la posición 282 y
se denomina C282Y. Esta mutación, en estado homocigótico
(C282Y/C282Y) se encuentra entre el 57 y el 93 % de los
pacientes con HH. La prevalencia de individuos sanos homocigotos para esta mutación en Estados Unidos es mayor
en los blancos no hispanos (0,30 %) y menor en la población
mexicana-estadounidense (0,03 %). Recientemente, se ha
publicado un metanálisis en la guía de la EASL, que incluye
36 estudios que determina la frecuencia de hemocromatosis
asociada a los polimorfismos del gen HFE. En el mismo, se
encontraron variaciones significativas en la frecuencia del
alelo C282Y, según la región geográfica (figura 1).
No todos los individuos homocigotos para la mutación
C282Y desarrollan la enfermedad, debido a la baja penetrancia de esta (1-25 % de homocigotos la desarrollan) (2).
Si la mutación es heterocigótica (C282Y/-), parece que no
provoca alteraciones del metabolismo férrico.
La otra mutación descrita es la H63D, que consiste en la
sustitución de histidina por ácido aspártico en la posición 63.
No está claro, sin embargo, si la mutación H63D predispone
a la sobrecarga de hierro, o es una variante genética que aumenta el riesgo de desarrollar una forma leve de la hemocromatosis. Un estudio, basado en la población de Australia,
sugirió que la presencia de la mutación H63D se asocia con
un aumento de la saturación de la transferrina, pero no afectaba, significativamente, a la sobrecarga de hierro. Los heterocigotos compuestos (C282Y/H63D), que representan entre
el 3 y el 10 % de los pacientes con HH (con una penetrancia
estimada de menos del 1,5 %), tienen un menor grado de sobrecarga de hierro que los individuos homocigotos para la
mutación C282Y. Una posible explicación para el fenotipo
Correspondencia: Manuel Romero Gómez.
Unidad Médico-Quirúrgica de Enfermedades Digestivas y ciberehd.
Hospital Universitario de Valme. Universidad de Sevilla.
Avda de Bellavista s/n 41014. Sevilla.
[email protected]
Telefono: (+34) 955-015761 Fax: (+34) 955-015899
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FIGURA 1
Mapa de frecuencia del alelo C282Y, según región de EASL Clinical Practice Guidelines for HFE Hemochromatosis.J Hepatol 2010.
0-3.2
3.2-6.4
6.5-9.7
9.7-12.8
HH en estos pacientes es la presencia de mutaciones adicionales, ya sea dentro del gen HFE o en otros lugares. Algunos estudios sugieren que los heterocigotos compuestos
no desarrollan enfermedad clínica hepática progresiva o fibrosis a menos que exista un factor de riesgo adicional (alcohol, virus hepatotropos, esteatosis...) (3,4,5).
Diversos estudios demuestran que un alto porcentaje de
pacientes con HH fenotípica no son homocigotos para la
mutación C282Y, lo que sugiere que la sobrecarga de hierro
se debe a una alteración de otras proteínas que regulan el
metabolismo de hierro. Hay distintos tipos de HH en función del gen afectado (tabla 1).
La hepcidina es la principal proteína reguladora del metabolismo férrico, que actúa inhibiendo la absorción de hierro en los enterocitos. En el hígado, las proteínas HFE,
hemojuvelina (HJV) y los TfR2 regulan la producción de
hepcidina. Mutaciones en los genes HFE, HJV, TfR2 y
HAMP (gen que codifica la hepcidina), producen una disminución de la hepcidina (6).
Otros defectos genéticos que producen sobrecarga de hierro
son:
- La HH juvenil, una forma poco común, pero más
grave, se debe a una mutación de un gen que se localiza
en el brazo largo del cromosoma 1, llamado gen HJV.
Su producto, la proteína hemojuvelina, se expresa en el
hígado, corazón y músculo esquelético, y parece que
participa en la modulación de la hepcidina. Se han descrito al menos 17 mutaciones diferentes de este gen.
- Mutación en el receptor de la transferrina 2: la sobrecarga de hierro debida a esta mutación es rara y es debida a la homocigosis de la mutación del gen TFR2. El
A
- Mutaciones en la ferroportina: La mutación del gen
que codifica la ferroportina (SLC40A1), se asocia a una
forma autosómica dominante de la hemocromatosis. El
gen SLC40A1 codifica una proteína de la membrana basolateral, que tiene un papel en el movimiento del hierro,
a través de los enterocitos y macrófagos a la circulación.
Se han descrito distintos espectros de enfermedad fenotípica, desde más leve a más grave que la HH clásica.
En la biopsia hepática se demuestra aumento de la concentración de hierro, pero, a diferencia de la HH clásica,
el hierro es más abundante en las células de Kupffer que
en los hepatocitos.
Existen factores del individuo que pueden modificar la
expresión fenotípica, como el crecimiento, la menstruación,
pérdidas hemáticas, dieta, embarazo o factores ambientales
que inciden sobre el hígado (alcohol, esteatosis, hepatitis
virales…), y la influencia de otros genes que interfieren en
el metabolismo del hierro. Por ello, el diagnóstico genético
no es suficiente para diagnosticar la enfermedad. Solo se
puede diagnosticar a un paciente cuando hay expresión fenotípica de la enfermedad. La presencia de la mutación en
el gen HFE solo puede considerarse un factor de riesgo de
padecer la enfermedad.
METABOLISMO DEL HIERRO
El avance en la biología molecular ha facilitado el camino del estudio del metabolismo del hierro, al descubrirse
nuevas proteínas que interfieren en este y que nos acerca al
conocimiento del mecanismo de procesos, hasta ahora des-
IV Curso para Residentes ⁄ Diagnóstico y tratamiento de las Enfermedades Hepáticas ⁄ 10
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fenotipo clínico parece similar o ligeramente peor que
la forma clásica de HH.
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TABLA 1
Tipos de hemocromatosis hereditaria
Enfermedad
Gen
Proteína
Cromosoma
Herencia
Fenotipo
Inicio
clínica
Prob. de
lesión
orgánica
Tipo 1
HFE
HFE
6
AR
Clásico:
hígado
4ª-5ª
década
Variable
Tipo 2a
HJV
Hemojuvelina
1
AR
Juvenil:
2ª-3ª
corazón,
década
glándula endocrina
Alta
Tipo 2b
HAMP
Hepcidina
19
AR
Juvenil:
2ª-3ª
corazón,
década
glándula endocrina
Alta
Tipo 3
TfR2
Receptor
Transferrina
7
AR
Clásico:
hígado
4ª-5ª
década
Alta
Tipo 4
SLC40A1
Ferroportina
2
AD
Atípico:
baza
hígado
4ª-5ª
década
Baja
AD: autosómica dominante; AR: autosómica recesiva.
conocidos. El hierro juega un papel esencial en nuestro organismo, especialmente, por su capacidad de aceptar o
donar electrones rápidamente a través de su interconversión
entre las formas férricas (Fe+3) y ferrosa (Fe+2), a pesar de
su baja concentración en el organismo. El contenido fisiológico de hierro es de unos 50mg/kg de peso en el varón y
35mg/kg en la mujer, constatándose una cantidad total de
entre 3 y 4g, dependiendo de la edad, sexo y peso corporal.
El hierro no se encuentra libre en los tejidos, sino unido a
ciertas moléculas que lo solubilizan y evitan el daño tisular.
Podemos encontrarlo en diferentes formas:
1. Hierro funcional o activo (80 %): La mayoría se encuentra unido al grupo hemo de la hemoglobina. El resto se
encuentra formando parte de enzimas como los citocromos, oxidasas, peroxidasas y catalasas.
2. Hierro de transporte: Unido a la proteína transferrina.
3. Hierro de depósito: En forma de ferritina y hemosiderina.
Cada una de estas formas del hierro desempeña funciones tan esenciales en el organismo como son el transporte
de oxígeno, los procesos de óxido-reducción y el metabolismo de algunos nucleótidos a través de la nucleótido reductasa.
Absorción del hierro. El balance corporal del hierro está
determinado por el equilibrio entre la absorción y las pérdidas. El ser humano es el único ser que carece de un sis-
11
tema excretor que regule el exceso de hierro. La absorción
ocurre fundamentalmente en el duodeno y las primeras porciones del yeyuno. Los factores que determinan la absorción
son: el tipo del hierro (hierro orgánico o inorgánico), la secreción gástrica, la motilidad intestinal y la patología digestiva
(como la celiaquía o la cirugía gástrica). Solo se absorbe entre
el 5 y el 15 % del hierro ingerido, dependiendo de las reservas
de hierro del organismo y de la forma de hierro contenido en
el alimento ingerido. El hierro orgánico, presente en alimentos
de origen animal, es el que forma parte de la hemoglobina y
mioglobina. Su vía de absorción es diferente a la del hierro inorgánico; se absorbe más rápida y eficientemente que el inorgánico. Entra en las células intestinales en forma de metaloporfirina, y en su interior por la acción de una hemo-oxidasa,
circulando como hierro inorgánico ferroso.
Respecto al hierro inorgánico, destacar que se absorbe
más forma ferrosa que la férrica. Esta última, necesita transformarse en hierro ferroso para facilitar su absorción mediante el ácido gástrico y el ácido ascórbico. La penetración
del hierro férrico en el enterocito, se realiza mediante una
integrina B3 en combinación con la proteína mobilferrina,
formándose en el interior de la célula el complejo paraferritina (formado por integrinas, mobilferrina y flavin-monoxidasa), que mantiene el hierro en forma ferrosa para la
síntesis de hemo y ferritina.
La absorción de hierro en forma ferrosa se lleva a cabo
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mediante la proteína DMT-1 (transportador de metales divalentes), previa acción de una ferri-reductasa que transforma el ión férrico en ferroso. La concentración de DMT-1
depende de los depósitos de hierro, de forma que aumenta
en los estados carenciales de hierro.
En las células de las criptas duodenales, se transmite información del nivel de los depósitos de hierro del organismo
a través de la captación por el receptor de transferrina que
se une a la transferrina circulante, modulándose así la síntesis de las proteínas implicadas en la absorción y depósito
del hierro, como ferritina, transferrina y DMT-1.
En la porción latero-basal de los enterocitos duodenales,
el receptor de transferrina forma un complejo de alta afinidad con la proteína HFE, dificultando la unión de la transferrina con su receptor. En la Hemocromatosis Hereditaria,
la proteína HFE anómala no impide la unión de la transferrina con su receptor, provocando así la absorción incontrolada de hierro. En este trastorno metabólico, se encuentra
una concentración más elevada de la fisiológica de la DMT1, además de un aumento de la transmisión del hierro desde
la célula al plasma.
Transporte del hierro. En el plasma, el hierro es transportado por la transferrina, que se sintetiza en el hígado. Su
síntesis aumenta en la ferropenia. La captación de hierro
por esta proteína se realiza en los enterocitos y en las células
de depósito de hierro (hepatocitos y células reticuloendoteliales). La transferrina intercambia el hierro con células
como los hepatocitos y los precursores eritroides. En el interior de estas células, se acumula como ferritina o vuelve
a transferirse a la transferrina. En todas las células nucleadas
del organismo se encuentra el receptor de transferrina,
siendo mayor su concentración en los precursores eritroides,
células plasmáticas y eritrocitos. El hierro se transporta al
interior celular mediante endocitosis.
En el citoplasma, se incorpora al metabolismo como ferritina. En el plasma, también se encuentra la ferritina que
circula como apoferritina, con nulo contenido de hierro. Los
hepatocitos tienen una papel activo en el intercambio de hierro. Puede ceder o captar el hierro de la transferrina, según
las necesidades, pero, además, tiene receptores específicos
para los complejos haptoglobina-hemoglobina y hemopexina-methemo, internalizándolos, liberándose así el hierro,
para seguir los diferentes vías metabólicas.
La regulación intracelular del metabolismo del hierro se
lleva a cabo mediante las proteínas reguladoras del hierro
IRP1 e IRP2, que regulan la síntesis del receptor de transferrina, DMT-1, ferritina y, en los precursores eritroides, la
síntesis del ácido aminolevulínico. IRP1 y 2 se unen a los
“elementos sensibles al hierro” (IRE), que son secuencias
A
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
En la actualidad, muchos pacientes con hemocromatosis
se diagnostican sin síntomas o hallazgos físicos, identificándose como familiares homocigóticos de enfermos detectados mediante estudios de cribado familiar o por la
inclusión del estudio del metabolismo del hierro en análisis
de rutina. Clásicamente, la edad de presentación de la HH
sintomática está alrededor de los 40-50 años, algo más tarde
en las mujeres por la pérdida de hierro con las menstruaciones y en el parto; pero debido a los estudios de screening,
la edad de diagnóstico entre hombres y mujeres se está igualando, así como la incidencia de la enfermedad en ambos
sexos. Se precisan años para que el depósito tisular de hierro
alcance niveles que ocasionen alteraciones y síntomas (más
de 5 gr. de Fe total corporal), y la severidad de los síntomas
se suele relacionar con la magnitud del depósito de hierro.
Podemos clasificar los signos y síntomas de la enfermedad en función del órgano o aparato que está afectado.
-Síntomas inespecíficos: debilidad, apatía, letargo, pérdida de peso, etc.
-Hígado: puede haber moderada elevación de transaminasas. Dolor en hipocondrio derecho o epigastrio de carácter
continuo, que probablemente sea debido a la distensión de
la cápsula hepática. Cirrosis de aparición tardía, cada vez
menos frecuente como consecuencia del diagnóstico precoz
(5-10 % de los casos en series más recientes). Hepatomegalia en la mayoría de los casos, acompañada a veces de esplenomegalia y otras complicaciones de la enfermedad
hepática crónica, como ascitis, ictericia y edemas. Cuando
se diagnostica una HH después del desarrollo de cirrosis
puede ocurrir un hepatocarcinoma (mayor riesgo que el observado en cirrosis de otras etiologías).
- Corazón: en la actualidad, las manifestaciones cardiacas son poco frecuentes. Incluyen miocardiopatía, arritmias e insuficiencia cardíaca congestiva, siendo la causa de
mortalidad más frecuente en pacientes jóvenes con sobrecarga de hierro.
- Articulaciones: las artralgias constituyen el síntoma
inicial en el 50 % de los casos. Afectan de forma simétrica
las articulaciones metacarpofalángicas segunda y tercera,
interfalángicas proximales, rodilla, muñeca y columna vertebral. Pueden aparecer signos radiológicos de condrocalcinosis y, a veces, episodios agudos de artritis.
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de 28 nucleótidos presentes en la región 3’ o 5’ no traducidas del ARN mensajero. En la ferropenia, las IRP se unen a
IRE disminuyendo el depósito de hierro. Cuando hay exceso de hierro, las IRP se separan de IRE y actúan en sentido contrario (7).
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- Páncreas: intolerancia a la glucosa. La frecuencia de
aparición de la diabetes ha disminuido, debido al diagnóstico más temprano y, por lo general, no aparece si no hay
cirrosis. Aproximadamente, el 70 % de los paciente cirróticos con hemocromatosis desarrolla diabetes, más de la
mitad insulinodependiente y, con frecuencia, con resistencia
a la insulina.
- Hipófisis: En el varón, puede aparecer de forma precoz
disminución de la potencia y de la líbido y ginecomastia y
en la mujer amenorrea, todo como consecuencia de un hipogonadismo hipogonadotrófico.
- Piel: pigmentación cutánea, de color bronce o gris pizarra, en áreas expuestas por el depósito de hierro en las
capas basales de la epidermis, siendo independiente de la
presencia de cirrosis. Esta hiperpigmentación era más frecuente en las series previas que en las actuales. También,
pérdida del vello facial, axial y púbico.
- Infecciones: puede aparecer una predisposición a las
infecciones por una mayor biodisponibilidad del hierro por
parte de las bacterias, aunque también puede ser debido a
la existencia de alteraciones inmunológicas. Algunos de los
gérmenes implicados son: Yersinia Enterocolitica, Yersinia
Psudotuberculosis, Listeria Monocytogenes y Vibrio Vulnificus.
La expresión fenotípica más grave ocurre solo en el 1015 % de los homocigotos C282Y. Así, podemos clasificar
la HH en varios estadíos clínicos: individuos con la mutación genética pero sin sobrecarga férrica (estadio 1), individuos con sobrecarga leve (estadio 2) y con sobrecarga que
ocasiona daño tisular severo (estadio 3).
DIAGNÓSTICO
El algoritmo diagnóstico de la HH ha cambiado desde la
disponibilidad del análisis de la mutación HFE (Figura 2).
Actualmente, el diagnóstico se basa en la presencia de variantes genéticas compatibles (especialmente C282Y homocigótico) en el contexto de aumento de los depósitos de
hierro en el organismo, independientemente de la existencia
FIGURA 2
Algoritmo diagnóstico de la HH modificado de Practice Guideline for Haemochromatosis by the American Association for the Study of Liver
Diseases 2011
Población a estudio
Sintomático
paso 1
Asintomático
Adulto familiar de
primer grado de
HH
Índice de saturación de
transferrina y ferritina
IST < 45 % y ferritina
normal
IST < 45 % y ferritina
elevada
No más estudios
Genotipo HFE
paso 2
C282Y/C282Y
Heterocigoto compuesto
C282Y/H63D, heterocigoto
C282Y o no-C282Y
paso 3
13
Excluir otras enfermedades
hepáticas o hematológicas
con/sin biopsia hepática
Ferritina < 1000mg/dl Ferritina < 1000 mg/dl o
elevación de enzimas
y enzimas hepáticas
hepáticas
normales
9
Feblotomías
terapéuticas
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9
Biopsia hepática
para HIC e
histopatología
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o ausencia de manifestaciones clínicas. En la actualidad, la
sospecha diagnóstica más frecuente se realiza por el hallazgo casual de una elevación de los parámetros del hierro
(índice de saturación de transferrina, IST, y ferritina sérica)
o de las enzimas hepáticas en una analítica de rutina. Una
vez considerada, el diagnóstico es relativamente simple. Se
deben obtener valores de ferritina sérica en ayunas y el
IST8. El IST se eleva muy precozmente en el transcurso de
la historia natural de la enfermedad, estando siempre presente en los pacientes con HH, por lo que para mejorar la
sensibilidad a expensas de la especificidad se ha establecido
el umbral del 45 %. Una IST mayor del 45 % es la manifestación fenotípica más precoz de la HH. La elevación de
la ferritina sérica es un dato más tardío en la evolución de
la enfermedad y, por tanto, es menos sensible. Es también
menos específico, ya que se comporta como un reactante de
fase agua y se puede elevar en otras muchas situaciones. La
combinación de un nivel elevado de ST con aumento de ferritina en una persona sana tiene una sensibilidad del 93 %
para HH. Una vez confirmada la sobrecarga férrica, se debe
hacer el diagnóstico diferencial con otras causas de sobrecarga de hierro (hepatopatía alcohólica, hepatitis crónica
viral, porfiria cutánea tarda, hígado graso no alcohólico,
etc). Es imprescindible para establecer el diagnóstico de HH
la presencia de sobrecarga de hierro (elevación del IST y de
ferritina sérica) asociada a una prueba genética positiva (homocigotos C282Y/H63D) o a una enfermedad hepática
constatada por biopsia hepática. Si el paciente es homocigoto C282Y o heterocigoto compuesto (C282Y/H63D),
tiene menos de 40 años, ferritina sérica < 1000 ng/mL y
transaminasas normales, sin hepatomegalia, no se requiere
una biopsia hepática (9).
Cribado familiar
Una vez hecho el diagnóstico en un caso índice es conveniente realizar el estudio genético y/o determinar los parámetros del hierro a sus familiares de primer grado. El
genotipo (análisis de la mutación HFE) y el fenotipo (ferritina e IST) deberían ser solicitadas en la misma visita. Podremos así detectar familiares que sean homocigotos
C282Y y, por tanto, susceptibles de desarrollar la enfermedad. Si los niveles de ferritina están elevados debemos empezar con el tratamiento, pero si son normales debemos
hacer seguimiento anual. Es mucho menos probable que los
familiares heterocigotos padezcan la enfermedad, pero la
pueden transmitir, por lo que necesitan un adecuado consejo
genético. Aquellos familiares que no sean portadores no tienen ningún riesgo. En los niños familiares de primer grado,
de un caso índice, se aconseja realizar el cribado solo
cuando sean adolescentes, ya que es muy poco probable que
tengan síntomas antes (10). Aunque otra opción, cada vez
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En la actualidad, no está indicado el cribado de la población general de forma generalizada y sistemática, probablemente, por su baja penetrancia y expresión fenotípica.
Biopsia hepática
Con la utilización de las pruebas genéticas, ha disminuido la necesidad de la biopsia hepática que previamente
era considerada el gold estándar para el diagnóstico de HH.
Esta solo se realiza para evaluar el grado de lesión en el hígado en pacientes homocigóticos C282Y o heterocigóticos
compuestos, si las enzimas hepáticas están elevadas o la ferritina es superior a 1000 ng/mL (11). Se debe obtener cantidad de tejido suficiente para la evaluación histológica y la
medición bioquímica de la concentración hepática de hierro.
La elastografía hepática, también puede ser útil para la determinación de fibrosis avanzada y objetivar la presencia de
cirrosis (12).
Resonancia magnética nuclear
Las propiedades magnéticas del hierro han sido utilizadas para detectar y cuantificar el hierro por resonancia magnética. Hay una excelente correlación inversa entre la señal
de resonancia magnética y la concentración hepática de hierro. MRI, también puede ayudar a identificar la distribución
heterogénea de hierro en el hígado, a diferenciar la sobrecarga de hierro parenquimatosa de la mesenquimal y a detectar pequeñas lesiones neoplásicas libres de hierro, pero
la esteatosis puede ser un factor de confusión (13).
TRATAMIENTO
El objetivo del tratamiento de la hemocromatosis es eliminar el exceso de hierro del organismo y evitar así las complicaciones de esta patología, como la cirrosis hepática, la
diabetes y la cardiopatía; ya que el inicio del tratamiento
antes del desarrollo de las mismas, disminuye significativamente la morbilidad y mortalidad de esta patología (14, 15).
Flebotomías
La flebotomía es el tratamiento principal, usando los
quelantes cuando esta no se tolera o está contraindicada. Se
recomienda iniciarla en pacientes homocigotos C282Y
cuando la ferritina en suero es superior a 200 µg/L en mujeres y superior a 300 µg/L en hombres (16). Si los niveles
de ferritina son superiores a 1000µg/L, habría que realizar
biopsia hepática para determinar el grado de fibrosis, aun-
IV Curso para Residentes ⁄ Diagnóstico y tratamiento de las Enfermedades Hepáticas ⁄ 14
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más extendida, es determinar el genotipo del cónyuge, ya
que si en él está ausente la mutación C282Y, el máximo
riesgo para los hijos sería ser heterocigoto.
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que la elastografía es un método no invasivo que puede ser
útil en la determinación de fibrosis significativa (17).
Cada unidad de sangre (500ml) contiene entre 200-250
mg de hierro. Se debe extraer una unidad por semana o cada
dos semanas (según la tolerancia del paciente), con una adecuada hidratación antes y después de la flebotomía, y evitando el ejercicio físico intenso 24 horas después (18). Si
se produce anemia durante el tratamiento se deben suspender las flebotomías, hasta que esta se resuelva.
La monitorización durante el tratamiento se realizará
mediante la determinación de hemoglobina y hematocrito
antes de cada flebotomía (19), y la ferritina sérica cada tres
meses, hasta conseguir unos niveles alrededor de 50µg/L.
Una vez conseguido, el tratamiento debe ir dirigido a mantener unos niveles de ferritina entre 50-100µg/L, para lo que
se puede mantener una flebotomía cada 3-6 meses.
Eritrocitaféresis
Es una técnica capaz de retirar grandes cantidades de
hierro -por sesión- en pacientes con hemocromatosis sin
anemia, precisando menos sesiones para lograr valores de
ferritina entorno a 50µg/L, que con la flebotomía (20-23).
Sin embargo, es una técnica limitada, ya que precisa de aparatos específicos no disponibles en todos los centros y supone mayor coste. Por otro lado, la experiencia clínica de
esta técnica es limitada.
Quelantes
Cuando las flebotomías están contraindicadas, se usan
agentes quelantes como tratamiento del exceso de hierro en
la hemocromatosis. La deferoxamina (DFO) es un agente
quelante que se administra de forma subcutánea o intravenosa a dosis de 20-40mg /kg/d durante 8-12 horas. Ha demostrado ser efectiva, disminuyendo los niveles de ferritina
y los depósitos de hierro hepático (24).
La deferiprona es un quelante que se administra por vía
oral a dosis de 75-100mg/kg/día fraccionado en tres dosis
diarias. Entre sus efectos adversos destaca la agranulocitosis
y la neutropenia, por lo que durante su uso, se deben hacer
controles analíticos semanalmente. El uso combinado de la
deferiprona con la deferoxamina ha demostrado ser más
efectiva en la reducción de los depósitos de hierro miocárdicos y la mejora de la fracción de eyección (25).
Por último, el deferasirox, es el agente quelante que ha
aparecido más recientemente. Su administración es por vía
oral a una dosis inicial de 20mg/kg/día en una única dosis,
hasta alcanzar un máximo de 40mg/kg/día. Este fármaco
tiene una eficacia similar a la deferoxamina en la disminución del hierro hepático y los niveles de ferritina (26).
15
Dieta
Se recomienda que los pacientes con hemocromatosis
hagan una dieta equilibrada, ya que no se ha demostrado
que las intervenciones dietéticas tengan algún beneficio en
los pacientes que están en tratamiento.
Complicaciones: manejo
Los pacientes con hemocromatosis que han desarrollado
cirrosis hepática, tienen aumentado el riesgo de hepatocarcinoma, por lo que debe hacerse seguimiento de los mismos con
ecografía y determinación de alfa-fetoproteína cada 6 meses.
El control de las glucemias en los pacientes con diabetes
mellitus puede mejorar durante el tratamiento con flebotomías, pero la dependencia a la insulina se mantiene.
Los pacientes que presentan artralgias y artritis no suelen
mejorar con las flebotomías, por lo que el tratamiento será
sintomático.
La afectación cardiaca por depósito de hierro, debe estar
en seguimiento por Cardiología. Esta mejora con el tratamiento con flebotomías y con agentes quelantes.
Se debe monitorizar mediante analíticas la función tiroidea y los niveles de testosterona, ya que el hipotiroidismo
y el hipogonadismo son las complicaciones endocrinas más
frecuentes.
Los pacientes con hemocromatosis tienen riesgo de desarrollo de osteoporosis, por lo que deben realizarse una densitometría. En caso que exista osteoporosis, se realizará
seguimiento y tratamiento de la misma.
CONCLUSIONES
En los últimos años se han desarrollado importantes
avances en la comprensión de la HH, como la asociación de
la principal mutación implicada de la HFE C282Y, los marcadores genéticos de la hemocromatosis juvenil y varias mutaciones no asociadas al gen HFE, la hepcidina como la
principal hormona reguladora del hierro y las nuevas técnicas de laboratorio. Todo ello, nos ha proporcionado una útil
herramienta para el manejo de la HH. Sin embargo, aún hay
puntos poco claros, como son la función exacta de la hepcidina, las vías moleculares de esta, la identificación de los
factores no genéticos que afectan a la penetrancia, así como
herramientas de predicción y ensayos más robustos y funcionales que faciliten el estudio de las alteraciones genéticas.
En conclusión, la HH es un ejemplo de que las pruebas
genéticas pueden, además de realizar el diagnóstico diferencial con la sobrecarga de hierro secundaria, conducir a
un tratamiento más rápido y adecuado.
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Asociación Española para el Estudio del Hígado
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Asociación Española para el Estudio del Hígado
Colestasis intrahepáticas de causa genética
Miguel Bruguera
Servicio de Hepatología
Hospital Clínic, Barcelona
INTRODUCCIÓN
Las colestasis de causa genética constituían hasta hace
pocos años un capítulo de la hepatología pediátrica, ya que
las enfermedades conocidas hasta aquel momento, y que incluimos bajo la denominación de colestasis intrahepáticas
familiares progresivas (CIFP), inciden, casi exclusivamente,
en niños pequeños. Antes del trasplante hepático, estas enfermedades causaban la muerte por insuficiencia hepática
antes de alcanzar la adolescencia, por lo que eran prácticamente desconocidas para los hepatólogos de adultos.
En estos últimos años, se han identificado los defectos genéticos causantes de las CIFP, y se han detectado otras formas de colestasis intrahepática debidas a deficiencias de los
mismos genes que causan la CIFP, que afectan a adolescentes y adultos jóvenes. Estas colestasis son debidas a alteraciones de la formación de la bilis, causada por la pérdida de
la función de proteínas, localizadas en la membrana canalicular de los hepatocitos que participan en la secreción biliar,
debida a mutación de los genes responsables de su síntesis.
un defecto en el gen ABCB4, responsable de la síntesis de
una proteína que interviene en la exportación a la bilis de los
fosfolípidos que mantienen al colesterol de la bilis en solución. La alteración funcional de las proteínas, que participan
en el proceso de formación de la bilis, determina la acumulación de sales biliares en los hepatocitos, con el consiguiente
daño funcional, y la formación de una bilis anómala, que
puede favorecer la formación de cálculos biliares (Fig. 1).
FIGURA 1
Enfermedades hepáticas causadas por defectos genéticos en las proteínas
que intervienen en la formación de la bilis. La alteración del gen ATP8B1,
responsable de la síntesis de aminofosfolípidos, es la causa de la PFIC 1
(progressive familial intrahepatic cholestasis tipo 1); la del gen ABCB11,
que sintetiza la proteína exportadora de sales biliares (BSEP), es la causa
de la PFIC 2; y la del gen ABCB4, que codifica la proteína MDR3 que intervienen en la secreción de fosfolípidos, es causa de la PFIC 3.
La mutación del gen ABCC2, que codifica la síntesis de una proteína que
interviene en la secreción de aniones orgánicos a la bilis, es la causa del
síndrome de Dubin Johnson, que no es una auténtica colestasis, ya que
no cursa con retención de sales biliares.
ETIOLOGÍA
Se han identificado tres tipos de colestasis genéticas infantiles: la CIFP tipo 1 (CIFP 1), conocida anteriormente como
enfermedad de Byler; la CIFP tipo 2 (CIFP 2), conocida
como síndrome de Byler; y la CIFP tipo 3 (CIFP 3), conocida como colestasis por déficit de MDR3. Hoy día, sabemos que la CIHP1 es debida a un defecto en el gen ATP8B1,
que codifica la síntesis de un aminofosfolípido transportador
que contribuye en mantener la integridad de la membrana
canalicular; la CIFP 2 a un defecto del gen ABCB11, que
codifica la síntesis de una proteína que actúa en la exportación de la sales biliares del citoplasma de los hepatocitos a
la luz de los canalículos biliares; y la CIFP 3 es causada por
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EPIDEMIOLOGÍA
Las CIFP representan una pequeña proporción de las colestasis intrahepáticas y, únicamente, constituyen el 10 – 15 %
de las colestasis infantiles. En los adultos son aún menos
frecuentes. Su incidencia oscila entre 1 caso por 50 000 a
100 000 nacimientos. Las CIFP 1 y 2 vienen a ser dos terceras partes de los casos, y poseen una distribución similar
por sexos y por etnias.
EXPRESIÓN CLÍNICA
Las colestasis intrahepáticas familiares tienen en común las
siguientes características:
1. Son enfermedades de transmisión autosómica recesiva.
2. Existen numerosas mutaciones de los genes responsables, y enferman los niños que nacen con mutaciones
homozigotas o heterozigotas compuestas.
tasis recurrente benigna, (antes conocida como colestasis de
Summerskill y Walshe), la colestasis gravídica y la colelitasis asociada a escasez de fosfolípidos en la bilis, (conocida
como LPAC -low phospholipid associated cholelithiasis-)
(Fig. 2). Distintas mutaciones genéticas se han descrito en
los pacientes con estos tipos de colestasis, que inducirían
grados distintos de déficit de la función de las proteínas involucradas y, por tanto, distinta expresión fenotípica: formas
graves, de curso acelerado en algunos casos, y formas leves
o de curso más indolente en otros.
FIGURA 2
La colestasis recurrente benigna se subdivide en tipo 1 y 2, según
sea la responsable una mutación del gen ATP8B1 o el gen ABCB11.
La mutación del gen ABCB4 es la causa de un elevado número de
casos de colestasis gravídica y del síndrome LPAC.
3. Se expresan como una colestasis de tipo hepatocelular,
que cursa con prurito y elevación de las transaminasas.
4. Existe una elevación en sangre de la concentración de
ácidos biliares.
El inicio del cuadro clínico se observa, en los primeros
meses de vida en la CIFP 1 y 2, en forma de ictericia que
cursa con un intenso prurito. Es causa en pocos años de una
insuficiencia hepatocelular, que causará la muerte si no se
alcanza a efectuar un trasplante hepático antes de la adolescencia...
La CIFP 3 cursa con prurito poco intenso, y puede manifestarse en la infancia, en la adolescencia o en la edad adulta
joven en forma de colestasis, ictérica o anictérica y, en ocasiones, por manifestaciones de hipertensión portal en relación con un patrón de fibrosis hepática de tipo biliar.
Un elemento, de gran utilidad diagnóstica, es la constatación de una normalidad de la concentración sérica de GGT
en las CIFP 1 y 2; mientras que en la CIFP 3 el comportamiento de la GGT es el propio de los pacientes con colestasis, es decir, su concentración en el suero es elevada.
FORMAS BENIGNAS
El reconocimiento de los genes, que codifican proteínas que
intervienen en el transporte a la bilis de las sales biliares,
ha permitido estudiar si otros tipos de colestasis observadas
en adultos, para los que no existía hasta hace poco conocimiento de su etiología, podrían también corresponder a enfermedades congénitas que alterasen la formación de la
bilis. Esta orientación ha permitido reconocer como colestasis congénitas formas más leves de CIFP, como la coles-
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El conocimiento de este cuadro clínico es de la mayor importancia para efectuar un diagnóstico clínico, y así evitar
exploraciones innecesarias, y de potencial riesgo, que se
efectúan cuando no se conoce la causa de una colestasis. Al
mismo tiempo, permite acortar la duración del cuadro y
combatir la expresión clínica de la enfermedad, si se aplica
el tratamiento adecuado. La descripción de un caso propio
permite sustentar estas afirmaciones.
Se trata de un varón de 37 años, con historia de un cólico
hepático, años antes, debido a litiasis vesicular. Se recomendó colecistectomía después de un segundo episodio de
cólico hepático.
Quince días antes de la fecha programada para la cirugía
presenta dolor epigástrico. Cinco días después, aparece ic-
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COLESTASIS RECURRENTE BENIGNA
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tericia con coluria. Simultáneamente, con la ictericia aparece prurito. El paciente niega el consumo de fármacos previo a la aparición de ictericia. La exploración física no
revela alteraciones en el abdomen.
Los exámenes analíticos muestran: Bilirrubina, 5.6 mg/dl;
AST: 48 UI/L; ALT 113 UI/L; GGT 25 UI/L (N < 30), fosfatasas alcalinas 756 UI/L(N > 270); Quick 100 %. VHA,
VHB, VHC, VEB y autoanticuerpos negativos.
Se pensó que el paciente tenía una litiasis coledocal, por lo
que se le efectuó una ecografia abdominal y una colangioresonancia que no mostraron ningún obstáculo biliar, pero
sí la existencia de microlitiasis vesicular. Por este motivo,
se efectuó una colangiopancreatografia retrógrada endoscópica, que fue normal.
Al cabo de un mes de iniciada la ictericia, no se disponía
todavía de diagnóstico, y los exámenes de laboratorio habían empeorado: Bilirrubina sérica de 32 mg/dl; AST/ALT
78/195; GGT 78; F Alcalinas. 764 mg7dl. Persistía el prurito, a pesar de haber recibido colestiramina a partir de la
segunda semana de ictericia; y había adelgazado 10 kg.
Se efectuó una segunda colangio-resonancia, que mostró
una vía biliar intra y extra normales, pero existían dudas
para el radiólogo de cómo estaba el colédoco terminal. Por
este motivo, se efectuó una ecoendoscopia que fue normal,
y más tarde una biopsia hepática que mostró una colestasis
simple.
Al reevaluar el caso, y constatar que la GGT era normal al
inicio del cuadro, se sospechó el diagnóstico de colestasis recurrente benigna, se suspendió la colestiramina y se sustituyó
por rifampicina (300 mg/d). Con esta medida, se obtuvo una
mejoría progresiva del prurito y de la ictericia, con resolución
completa del cuadro clínico al cabo de unas 4 semanas.
Este paciente se podría haber evitado todas las exploraciones a las que fue sometido, algunas de las cuales con riesgos
potenciales, si se hubiese interpretado que la normalidad de
la GGT en un paciente adulto con colestasis solo se da en
la colestasis recurrente benigna, y se hubiera podido proceder de entrada a la prescripción de rifampicina, ahorrándole
exploraciones invasivas.
LOW PHOSPHOLIPID ASSOCIATED
CHOLELITHIASIS (LPAC)
El síndrome LPAC fue descrito hace poco más de 10 años,
y es el último síndrome incorporado a la categoría de colestasis genéticas. Su conocimiento es muy conveniente para
efectuar el diagnóstico en casos que presentan crisis dolorosas abdominales recurrentes y para evitar actos de cirugía
innecesaria.
19
Un ejemplo de esta situación es el de un varón de 15 años,
con dolor en hipocondrio derecho de unos 3 días de duración, con febrícula y coluria en julio 2010, que repite en febrero 2011. La exploración física era normal. En los exámenes
de laboratorio destacaban, únicamente, unas AST/ALT de
283/225 y una GGT de 429. La bilirrubina era de 1.4 mg/dl
y las fosfatasas alcalinas de 730 UI/L. Una ecografía abdominal mostró barro biliar en una vesícula biliar no dilatada.
Una colangio-resonancia fue normal.
El último episodio remitió de modo espontáneo, y en marzo
y mayo de 2011 los análisis eran normales y el estado general excelente. En agosto de 2011, presentó una nueva crisis dolorosa, sin fiebre, pero con coluria, que dura unos días
y se sigue de remisión espontánea. Durante este episodio,
las AST/ALT eran de 175 y 385, la GGT 349 y las fosfatasas alcalinas .620.
Se efectuó una gammagrafia biliar (Tc-99m IDA), que
muestra una ectasia de los conductos biliares intrahepáticos
y del colédoco.
Ante la sospecha de LPAC, se inicia tratamiento con ácido
ursodesoxicólico (300 mg/d), que no impide nuevas crisis,
aunque las que presenta son menos intensas. Con 600 mg/d,
no reaparecen más crisis. Los exámenes analíticos han sido
normales.durante el seguimiento.
Este síndrome se caracteriza por los siguientes criterios:
1) Colelitiasis en jóvenes de menos de 40 años.
2) Frecuentes antecedentes familiares de colecistectomía.
3) Crisis dolorosas recurrentes en hipocondrio derecho que
coinciden con notable elevación de transaminasas,
GGT y fosfatasas alcalinas, que se normalizan al alejarse de la crisis.
4) Observación frecuente de hepatolitiasis, que puede inducir a considerar el diagnóstico de enfermedad de Caroli. En el LPAC hay dilataciones no saculares de las
vias biliares intrahepáticas, mientras que en la enfermedad de Caroli las dilataciones son saculares.
5) El examen de la bilis muestra un bajo contenido en fosfolípidos.
6) El análisis molecular permite confirmar el diagnóstico
al detectar alguna mutación del gen MDR3 (ABCB4).
El diagnóstico de LPAC permite iniciar un tratamiento mantenido de dosis elevadas de ácido ursodesoxicólico, que
evita la aparición de nuevas crisis dolorosas y, posiblemente, evita la progresión de la enfermedad a fibrosis hepática de tipo biliar.
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DIAGNÓSTICO
TRATAMIENTO
En las figuras 3 y 4, se presenta un algoritmo para el diagnóstico de los pacientes con una colestasis aguda (Fig.3) o
con colestasis crónica (Fig. 4). En él, se señalan los elementos con valor diagnóstico para cada una de las etiologías.
El tratamiento con ácido ursodesoxicólico (AUDC) (15
mg/kg/día) debe ser el tratamiento inicial de un paciente con
CIFP, especialmente, en las de tipo 3, puesto que más de la
mitad de ellos responden a este tratamiento que, por otra
FIGURA 3
Abordaje diagnóstico en el paciente con colestasis
FIGURA 4
Abordaje diagnóstico en el paciente con colestasis crónica
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parte, está desprovisto de efectos adversos importantes. El
AUDC protege los hepatocitos y los colangiocitos, substituyendo a las sales biliares endógenas citotóxicas y, además,
induce la expresión de los transportadores funcionales.
Muchos pacientes con CIFP, que cursan con GGT baja, no
responden al AUDC. En los pacientes con colestasis benigna recurrente puede ensayarse la rifampicina (300
mg/día), que es eficaz en la mayoría para combatir el prurito
y puede evitar la aparición de nuevos brotes. La rifampicina
aumenta la 6alfa hidroxilación de las sales biliares, que posteriormente son conjugadas con ácido glucurónico y excretadas por la orina.Debe monitorizarse la posible aparición
de un efecto hepatotóxico.
La colestiramina no suele ser eficaz en la CIFP, por lo que
solo debe ensayarse en los casos con colestasis recurrente
que no han respondido a rifampicina. En casos rebeldes, se
puede recurrir a la diálisis con albúmina (MARS).
En algunos pacientes, con CIFP tipo 1 y 2, ha sido útil la
derivación biliar quirúrgica mediante una anastomosis colecistoyeyunocolónica. Para identificar los pacientes que se
pueden beneficiar de una derivación quirúrgica se ha propuesto comprobar, primero, si el drenaje nasobiliar es efectivo. Si fracasan estos tratamientos, se debe recurrir al
trasplante hepático.
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Tratamiento actual de la hepatitis C
Raquel Rodríguez, Christie Perelló, José Luis Calleja
Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda. Servicio de Gastroenterologia y Hepatología
1. INTRODUCCIÓN
El panorama actual del tratamiento contra el virus de la hepatitis C (VHC) genotipo 1 ha experimentado un cambio favorable desde la aparición de los inhibidores de la proteasa:
Telaprevir (TVP) y Boceprevir (BOC) –y su combinación–,
al tratamiento convencional con Interferón pegilado y Ribavirina (Peg-IFN y RIBA).
En cuanto a los demás genotipos (2, 3, 4, 5 y 6), el tratamiento actual continua siendo Peg-IFN y RIBA.
Para genotipos 2 y 3 (los más frecuentes en España después
del genotipo 1) la duración de la terapia es de 24 semanas,
ya que se ha demostrado que es la más efectiva y su prolongación hasta 48 semanas no ha conseguido incrementar la
tasa de curación. El resto de genotipos deben cumplir 48
semanas.
Los pacientes que presenten ARN-VHC positivo en semana
4 deben continuar el tratamiento hasta semana 12; si en esta
semana persiste detectable, sin haber disminuido más de 2
log de la carga viral basal o es detectable en semana 24, se
debe suspender el tratamiento. Esta regla, de los dos logaritmos en la semana 12, es aplicable a todos los pacientes
que reciban biterapia con PEG y RIBA.
Las tasas de respuesta viral sostenida (RVS) para genotipo
1 con biterapia son de aproximadamente el 40 %, en cambio, para los genotipos 2 y 3 son del 80 %; es por lo que los
nuevos tratamientos van dirigidos a alcanzar una mayor
RVS a pacientes con genotipo 1.
Existen nuevos fármacos orales en desarrollo (Sofosbuvir
junto con Ribavirina) que han demostrado en estudios preliminares una eficacia similar, con una duración más corta
y menores efectos secundarios.
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La triple terapia ha demostrado una mayor eficacia en la obtención de RVS en comparación con el tratamiento convencional, tal y como se ha visto en los diferentes ensayos
clínicos.
TELAPREVIR
Los ensayos: Prove 1, 2 y 3 permitieron demostrar inicialmente un aumento de tasas de RVS con triple terapia con
TVP con respecto a la terapia convencional (hasta 67 % vs
41 %, respectivamente) en pacientes naïve. Además, fue
donde se determinó que la duración del TVP sería de 12 semanas y no superior, debido a la ausencia del beneficio terapéutico con la prolongación del tratamiento.
En el estudio ADVANCE (aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo) se comparó la RVS entre biterapia y triple terapia en pacientes naïve. Se observó que el tratamiento
de 12 semanas de TVP+Peg-IFN+RIBA seguido de peg-IFN
y RIBA 24 o 48 semanas, dependiendo de la respuesta viral
rápida extendida (RVRe), tuvo una RVS del 75 %, siendo
del 44 % para terapia convencional.
Además, este estudio puso de manifiesto que la RVS también fue superior en pacientes cirróticos, con un 62 % para
TVP y un 33 % para tratamiento convencional.
El estudio ILLUMINATE (aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo) fue un estudio de no inferioridad en el
que se demostró que para pacientes naïve el tratamiento de
24 semanas no fue inferior al de 48. En ambos casos se alcanzaron tasas de RVS en torno al 90 %.
IV Curso para Residentes ⁄ Diagnóstico y tratamiento de las Enfermedades Hepáticas ⁄
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En este capítulo nos centraremos en la descripción de los
tratamientos antivirales disponibles en genotipo 1, que son
en los que se ha producido un mayor avance terapéutico.
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El estudio REALIZE (aleatorizado, doble ciego y controlado
con placebo) se realizó sobre pacientes no respondedores a
tratamientos previos (recidivantes, respondedores parciales
y nulos). Con TVP se obtuvieron tasas de RVS del 65 % en
estos pacientes vs 17 % con Peg-IFN y RIBA. En este estudio hubo un brazo con fase de lead-in para los pacientes con
respuesta nula, en los cuales la RVS fue del 41 % vs el 9 %
para el grupo placebo.
con respuesta indeterminada que tengan fibrosis F0-F2 se
recomienda esperar a nuevos tratamientos.
BOCEPREVIR
Se han establecido pautas de tratamiento diferentes dependiendo del IP seleccionado.
Inicialmente, se realizaron los ensayos Sprint-1 y Sprint-2
en pacientes naïves, donde se observó una mejor respuesta
en los brazos con BOC, con tasas de RVS del 75 % en comparación con tratamiento convencional. También se objetivó
que la duración del tratamiento de 24 semanas era equivalente a la de 48 para pacientes naïve.
Se empleó el tratamiento guiado por respuesta, que determinó la duración del tratamiento en función de la carga viral
durante la terapia (24 vs 48 semanas).
El estudio RESPOND-2 (aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo) se realizó en pacientes no respondedores
(recidivantes, respondedores parciales, respondedores nulos
fueron excluídos). El BOC consigue el aumento de RVS en
todos los grupos de pacientes, consiguiendo RVS en el 75 %
de los recidivantes y un 53 % en los respondedores parciales.
En este ensayo clínico quedó constancia de la importancia de
lograr en las primeras 4 semanas de lead-in una reducción de
>1log de la carga viral basal con un 79 % de RVS para los
pacientes que lo consiguieron frente a un 34 % de los que no.
El estudio PROVIDE: Se realizó en pacientes no respondedores (incluían recidivantes, respondedores parciales y
nulos). En el análisis interino y final las tasas de RVS son
similares para los respondedores nulos (40 vs 41%) y respondedores parciales (68 vs 67 %). Siendo la RVS mayor
en los recidivantes (hasta el 96 % en el análisis final).
Los resultados de estos estudios han permitido la aprobación del uso comercial de TVP y BOC para el tratamiento
del VHC debido a su mayor eficacia comparado con el tratamiento convencional.
La triple terapia con TVP o BOC ha sido aprobada a nivel
europeo para cualquier paciente infectado. En nuestro país
se han elaborado una serie de recomendaciones para el empleo de la triple terapia que van dirigidas básicamente a pacientes infectados por VHC, fibrosis avanzada (F3) o cirrosis
compensada (F4, Child A) y los no respondedores a tratamientos previos: todos los recidivantes independientemente
del grado de fibrosis y los respondedores parciales y nulos o
con respuesta indeterminada que tengan fibrosis ≥ F2.
Se identificó un factor predictivo de respuesta favorable al
tratamiento: Polimorfismo de la IL-28B, viéndose que el
genotipo CC es el que tiene una mejor respuesta al tratamiento con Peg-IFN y RIBA.
ESTRATEGIA TERAPÉUTICA
TELAPREVIR: Se presenta en forma de comprimidos de
375mg. La dosis total diaria es de 2250mg. Se ha demostrado recientemente en un estudio de equivalencia de dosis,
que la administración en 2 tomas es igual de eficaz que la
de 3 veces al día, inicialmente probada.
Se debe tomar acompañado de alimentos para su correcta
absorción.
El TVP se emplea en las primeras 12 semanas de tratamiento en todos los pacientes junto con biterapia.
ESQUEMA Y DURACIÓN DEL TRATAMIENTO
Pacientes naïve y recidivantes, sin cirrosis:
Se administra TVP en combinación con peg-IFN y RIBA
durante las primeras 12 semanas. En aquellos pacientes con
ARN-VHC indetectable en semanas 4 y 12 (respuesta viral
rápida extendida) el tratamiento será de 24 semanas en total.
En caso contrario la duración será de 48 semanas.
Pacientes con respuesta parcial o nula a tratamiento y cirróticos: la duración será de 48 semanas.
En los pacientes naïve, respondedores parciales y nulos o
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BOCEPREVIR
REGLAS DE PARADA
Se presenta en comprimidos de 200mg. La dosis total diaria
es de 2400mg (800mg cada 8 horas). Se debe ingerir con
alimentos para aumentar su absorción.
TELAPREVIR: Se suspenderá todo el tratamiento si en semana 4 y 12 el ARN-VHC es > 1000 UI/ml o detectable en
semanas 24 o 36.
FASE DE LEAD-IN
BOCEPREVIR: Se suspenderá todo el tratamiento si en semana 12 (semana 8 de triple terapia) el ARN-VHC es >100
UI/ml o detectable en semana 24.
Consiste en la administración de Peg-IFN y RIBA en las
primeras 4 semanas de tratamiento, permitiendo seleccionar
a los pacientes con mayor probabilidad de responder y así
recibir triple terapia, que serán los que en esta fase disminuyan al menos >1log de la carga viral basal.
En caso de TVP se realiza, exclusivamente, en caso de pacientes pretratados con respuesta nula o desconocida y cirróticos.
La utilidad del lead-in consiste en valorar la sensibilidad del
paciente a Peg-IFN, identificando los efectos adversos precozmente asociados a Peg-IFN y RIBA y así poder adelantarse a su manejo.
ESQUEMA Y DURACIÓN DEL TRATAMIENTO
Pacientes naïve sin cirrosis:
La duración del tratamiento será de 28 semanas, previa fase
de lead-in, si la carga viral es indetectable en semana 8 y 24.
En caso de que la carga viral de la semana 8 sea detectable
y en la semana 24 indetectable, el tratamiento tendrá una
duración de 48 semanas; en este caso, se completará tratamiento con triple terapia hasta la semana 36 y, a partir de
de ese momento, con biterapia hasta la semana 48.
COHORTES DE PRÁCTICA CLÍNICA REAL
Fundamentalmente, los pacientes incluidos en los ensayos
clínicos realizados tenían fibrosis leve o moderada, siendo
escasa la inclusión de los pacientes con fibrosis avanzada.
Sin embargo, en la práctica habitual son precisamente estos
pacientes los que en su mayoría han iniciado tratamiento
triple.
La práctica clínica real es la que ha permitido obtener datos
del uso de los nuevos tratamientos en los pacientes con fibrosis avanzada y/o cirrosis.
Existen varios estudios de cohortes de práctica clínica real
de pacientes tanto en España como en otros países: Alemania, Austria, EEUU y Francia.
En todas ellas se ha evaluado la eficacia, seguridad, tolerabilidad y tasa de respuesta virológica con estos fármacos.
2. COHORTE CUPIC
Es un estudio observacional, prospectivo, multicéntrico, no
aleatorizado, con datos procedentes de 56 centros distintos
desde febrero 2011 hasta abril 2012. Recoge pacientes incluidos en la Autorización Temporal de Uso (ATU) en Francia.
Los pacientes seleccionados presentaban cirrosis hepática
compensada (Child A), genotipo 1 tratados con Telaprevir
(TVP) o Boceprevir (BOC) en programa de uso compasivo
y acceso precoz en pacientes no respondedores (respondedores parciales y recidivantes) a tratamiento previo con interferón pegilado (Peg-IFN) y ribavirina (RIBA). Este
estudio tiene gran importancia, ya que fue el primer estudio
que incluyó pacientes cirróticos y aportó datos sobre las
tasas de RVS en semana 12 post-tratamiento.
Pacientes que han fracasado a tratamiento previo
Sin cirrosis: El tratamiento tendrá una duración de 48 semanas. Tras la fase de lead-in se completará con triple terapia 36 semanas más y después Peg-INF y RIBA hasta la
semana 48.
Con cirrosis y respondedores nulos: Duración del tratamiento de 48 semanas, es decir, 4 semanas de lead-in seguido de 44 semanas de triple terapia.
A
En el análisis preliminar, en el que se evaluó la RVS a las
12 semanas, se incluyeron 485 pacientes no respondedores
a tratamiento convencional con Peg-IFN y RIBA. De estos,
295 fueron tratados con TVP y 190 con BOC. Las características basales se resumen en la tabla 1.
El 40% de pacientes tratados con TVP y el 41 % con BOC
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En un inicio se seleccionaron 674 pacientes, que recibieron
a discreción del investigador triple terapia con TVP o BOC.
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TABLA 1
Características basales de los pacientes incluidos en la cohorte Cupic
TELAPREVIR (N=295)
BOCEPREVIR (N=190)
Child-Pugh A/B, n (%)
280 (95) / 6 (2)
177 (93) / 1 (1)
MELDscore, media (rango)
8,1 (6-22)
8,1 (6-22)
Varices esofágicas, n (%)
51 (35,2 %)
37 (38,1 %)
Plaquetas, media (rango)
151 (18-604)
144 (34-346)
Recaída
116 (39 %)
85 (45 %)
Respuesta parcial
135 (46 %)
80 (42 %)
Respuesta nula
28 (10 %)
9 (5 %)
Otros
15 (5 %)
16 (8 %)
Tipo de respuesta previa
lograron RVS en semana 12 post tratamiento (análisis por
intención de tratar). Esta respuesta fue mayor en los pacientes recidivantes (53 % con TVP y 51 % con BOC), siendo
menor en pacientes con respuesta parcial (32 % y 40 %) y
respuesta nula (29 % y 11 %) para TVP y BOC, respectivamente.
El motivo principal por el que los pacientes no alcanzaron
una RVS en semana 12 fue:
- En el grupo de TVP (60 %), por rebrote virológico hasta
en un 41 % de los casos.
- En el grupo de BOC (57,9 %), por regla de parada hasta
en un 36 % de los pacientes.
Otras causas menos frecuentes fueron la recidiva al suspender el tratamiento (un 27 % en ambos grupos) y la interrupción por efectos adversos, siendo más frecuente en el grupo
de TVP que BOC (14 % vs 11 %, respectivamente).
Cuando se evaluó la seguridad de ambos fármacos se observó un importante número de acontecimientos adversos
graves: un 54,2 % en el grupo de TVP y un 51 % en el de
BOC. Gran parte de estos efectos adversos fueron hematológicos, consistentes en su mayoría en anemia grave (Hb
<8g/dL) en el 12,9 % y 10 % para TVP y BOC, de forma
respectiva, que requirieron el uso de eritropoyetina en la
mayoría de los casos (56,9 % y 62,6 %) y en menor medida
transfusión sanguínea (18 % y 13,7 %) para su manejo. La
disminución de dosis de RIBA se realizó en un porcentaje
muy pequeño de pacientes, probablemente por temor al impacto en la tasa de RVS.
25
Se realizó un análisis multivariante en el que se detectaron
varios factores predisponentes para desarrollar anemia: edad
≥65 años, sexo femenino, no haber realizado fase de leadin y partir de hemoglobina ≤ 12g/dL en mujeres y ≥13g/dL
en hombres. Con menor frecuencia, se presentaron neutropenia y trombocitopenia grave que precisaron del uso de GCSF y trombopoyetina.
También se observaron acontecimientos adversos no hematológicos graves, predominando los procesos infecciosos (9,1 %
y 4,2 % con TVP y BOC) y el exantema (que fue más frecuente en el grupo de TVP, presentándose en hasta un 6 %
de los pacientes comparado con un 1 % en el grupo de BOC).
Durante el tratamiento, un 5,1 % de los pacientes con TVP
y un 4,7 % con BOC sufrieron descompensación de su hepatopatía crónica.
Hubo 10 fallecimientos, 7 en el grupo de TVP y 3 en el de
BOC, fundamentalmente debidos a infecciones graves.
Estos datos hay que ponerlos en el contexto de un estudio
basado en pacientes cirróticos, los cuales, en una proporción
importante, presentan una alteración hematológica e inmunológica de base.
En este estudio, la cifra de plaquetas <100 000mm3 y albúmina sérica <3,5g/dL, se identificaron como factores predictores de complicaciones severas (infección grave, muerte
o descompensación), alcanzando el 44,1 % en aquellos pacientes en los que concurrían estos dos parámetros, mientras
que en los pacientes que mantenían rangos normales de plaquetas y albúmina fue del 3,4 %.
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En función de estos resultados, se ha establecido en la última
nota de la Agencia Española de Medicamentos y Productos
Sanitarios (AEMPS), emitida en julio de 2013, la recomendación de que los pacientes mono-infectados o co-infectados
por el VIH, cirrosis post-trasplante hepático, naïve, F4, con
enfermedad hepática avanzada, historia de descompensaciones previas, recuento de plaquetas <100 000 mm3 y albúmina
<3,5g/dL deben ser tratados en centros con experiencia en
enfermedad hepática avanzada, donde esté disponible o sea
de fácil acceso el trasplante hepático.
La conclusión de estos datos, de la cohorte CUPIC, es que
el tratamiento triple proporciona una alta tasa de respuesta
virológica sostenida en la semana 12 en todos los grupos de
pacientes, siendo esta mayor en los pacientes recidivantes.
Sin embargo, la incidencia de efectos adversos graves es más
elevada que la observada en los ensayos clínicos en fase III,
debido a que en la práctica clínica real los pacientes presentan hepatopatías en estadios más evolucionados que, en muchos casos, supone la exclusión en los ensayos clínicos.
Se ha visto que el correcto manejo de los efectos secundarios es importante, en cuanto a que contribuye a disminuir
el abandono del tratamiento y permite aumentar la tasa de
RVS. Con la identificación en este estudio de factores predictores de complicaciones y anemia se podrían detectar de
forma precoz los pacientes con más probabilidad de desarrollarlos, realizar una vigilancia más estrecha y rentabilizar el tratamiento.
3. COHORTE VETERANOS AMERICANOS
Es un estudio prospectivo, observacional, en el cual su objetivo principal fue evaluar la respuesta virológica temprana, el fallo del tratamiento y los efectos adversos
hematológicos de los pacientes tratados con BOC y TVP.
Se incluyeron un total de 859 pacientes: cirróticos, no cirróticos naïve y pretratados.
En esta cohorte, 661 pacientes recibieron BOC (77 %) y el
198 restante recibió TVP (23 %).
En el grupo de pacientes con TVP la mayoría fueron cirróticos (41 % vs 24 % con BOC), pretratados (51 % vs 41 %
con BOC) y respondedores nulos (38 % vs 23 % con BOC).
En general, los pacientes no cirróticos obtuvieron mejor respuesta virológica, presentando más altas tasas de RNAVHC indetectable comparado con los pacientes cirróticos.
En los pacientes pretratados, el grupo de los recidivantes
fue el que obtuvo mejor respuesta (sobre todo los que recibieron tratamiento con TVP).
Entre los pacientes naïve no cirróticos, el 49 % tratado con
BOC presentaron ARN-VHC indetectable en la semana 8 y
A
Se observó una respuesta temprana similar en la semana 24
para la terapia con BOC y TVP, con porcentajes del 44-76 %
para BOC y 53-88 % para TVP; esta respuesta fue el doble
de la obtenida cuando se comparó con los pacientes tratados
con peg-IFN y RIBA en esta misma cohorte. Estos resultados han sido notables, a pesar de haber realizado el estudio
en una población que incluía pacientes con características
basales desfavorables, ya que más de un tercio tenían edad
por encima de 60 años y/o eran obesos y más de un cuarto
eran cirróticos, afro-americanos, diabéticos y/o respondedores nulos.
Un 14 % para pacientes tratados con BOC y un 17 % para
TVP tuvieron una falta de respuesta al tratamiento en semana 24.
En general, un tercio de pacientes de ambos grupos abandonaron la terapia antes de la semana 24 (30 % con BOC y
34% con TVP), independientemente de la respuesta virológica que obtuvieron hasta ese momento y por razones diferentes a la falta de respuesta al tratamiento. Estos pacientes
fueron mayoritariamente naïve-cirróticos.
Los datos de eficacia son preliminares por lo que se deben
evaluar con cautela, ya que no son definitivos.
En cuanto a los efectos adversos más frecuentes, la anemia
fue la que tuvo mayor prevalencia, presentándose en el
50% de los pacientes que recibieron ambos fármacos; aunque fue más severa (Hb < 8 g/dL) en los pacientes que recibieron TVP (13 % vs 7 % con BOC), siendo el tratamiento
de primera línea, en estos casos, la reducción de la dosis de
RIBA. Por el contrario, la neutropenia severa (< 500 neutrófilos) ocurrió de manera mayoritaria en el grupo de BOC
comparado con el de TVP (32 % vs 21 %, respectivamente)
y, por consiguiente, predominando el uso de G-CSF en pacientes tratados con BOC.
No hubo diferencias en cuanto a plaquetopenia y disminución de la dosis de Peg-IFN en ambos grupos.
En general, se vio que los efectos secundarios hematológicos fueron más frecuentes en los pacientes en estadio de cirrosis.
En esta cohorte se han identificado como factores predictivos, asociados al fallo en el tratamiento en la semana 24, el
ser no respondedor y diabético.
En conclusión, en este estudio no se encuentran diferencias
en cuanto a la respuesta virológica temprana en semana 24
para BOC y TVP, aunque se han observado más altas tasas
y efectos secundarios que en los ensayos clínicos.
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24, así como el 58 % de los pacientes tratados con TVP que
tuvieron ANR-VHC indetectable en semana 4 y 12, lo que
permitió el acortamiento de la terapia en ambos casos.
H
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Se demostró una eficacia similar en la obtención de la respuesta virológica temprana en la semana 12 y 24, tanto con
BOC como con TVP, permitiendo el acortamiento del tratamiento en pacientes naïve no cirróticos. Sin embargo,
comparando con los datos de los ensayos clínicos, existe
una incidencia más alta y severa de efectos adversos, falta
de respuesta al tratamiento y porcentaje de abandonos. En
general, la anemia grave (Hb<8g/dL) es más frecuente en
el grupo de TVP, mientras que la neutropenia grave (<500
neutrófilos) predomina más en el grupo de BOC.
4. PROGRAMA DE ACCESO TEMPRANO (EAP)
CON TELAPREVIR
Estudio multicéntrico llevado a cabo en 16 países, entre los
que se incluye España, sobre pacientes con fibrosis avanzada (F3) y cirrosis compensada (F4).
Se reclutaron más de 1900 pacientes en total. Se realizó un
análisis interino en la semana 16 que incluyó 609 pacientes.
La mayoría de los pacientes de este estudio fueron respondedores nulos (29 %), seguido de los recidivantes (28 %),
naïve (20 %), respondedores parciales (15 %), breakthrough
(5 %) y con respuesta inespecífica en el 3 %. (Gráfica 1).
El 55% de los pacientes incluidos eran cirróticos.
Se observaron porcentajes elevados de efectos secundarios
durante el tratamiento, siendo los más significativos los relacionados con la anemia y el rash.
En general, el 59 % de los pacientes desarrolló anemia (grados 1-4) (Hb<11g/dL o descenso de más 2,5g/dL), de los
cuales más de la mitad (31 %) tuvo anemia severa grado 34 (Hb<9g/dL o descenso de más de 4,5g/dL).
El manejo de la anemia en estos pacientes se llevó a cabo
mediante la reducción de dosis de RIBA en el 28 % de los
casos, seguido de la administración de EPO en el 24 %,
transfusión de concentrados de hematíes en el 11,5% y un
3% tuvo que abandonar el tratamiento.
En cuanto al rash, se observó en el 42 % de los pacientes
(grado 1-3), experimentando únicamente el 4 % lesiones cutáneas graves (grado3-4), uno de ellos fue grado 4 con un
síndrome de Stevens-Johnson que se resolvió, un 5 % discontinuó el tratamiento.
Se registró un 14 % de efectos adversos severos que incluyeron 3 fallecimientos debidos a descompensación hepática,
shock séptico y consecuente fallo multiorgánico, todos ellos
en pacientes cirróticos que se encontraban en fase de biterapia. Solo uno de ellos se relacionó de forma directa con
el tratamiento antiviral, a juicio del investigador.
En el análisis por intención de tratar se observó que el TVP es
eficaz en la negativización precoz de la carga viral en semana 12.
GRÁFICA 1
Características basales: Tipo de respuesta
Respondedores nulos
Naïve
No respuesta
(inespecífica)
Recidivantes
3%
27
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Respondedores
parciales
Breakthrough
A
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De forma global, en la semana 4 y 12 del tratamiento un 54 %
y 79 % de los pacientes tuvieron RNA-VHC indetectable.
Los pacientes naïve y recidivantes lograron un 85 % de
ARN-VHC indetectable en semana 12, siendo los que obtuvieron mayores tasas de negativización de carga viral, seguidos de los respondedores parciales (77 %) y
respondedores nulos (68 %) (Gráfica 2).
Las infecciones severas se vieron en un 4,9 % de los pacientes siendo todas de origen pulmonar. En cuanto a las infecciones de carácter leve que se presentaron en el 13,7 % de
los pacientes, fueron más frecuentes las del tracto respiratorio superior (5), seguidas de infecciones de vías urinarias
(4), otitis aguda (2), gastroenteritis (1), gingivitis (1) y glositis (1).
GRÁFICA 2
ARN-VHC indetectable en semanas 4 y 12 para todos los grupos de pacientes
.
La sub-población española de este estudio confirma los resultados a nivel europeo.
5. PROGRAMA DE BOCEPREVIR EN USO
COMPASIVO EN ESPAÑA
Cohorte multicéntrica, prospectiva, llevada a cabo en 12
centros nacionales, que reclutó un total de 102 pacientes,
naïve y pretratados, F3-F4, con hepatopatía crónica compensada Child-Pugh A.
Las características basales relevantes de este estudio incluyeron pacientes cirróticos y no respondedores en un 86 y
81 %, respectivamente; de estos últimos predominaron los
respondedores parciales (36 %), seguidos de respondedores
nulos (33 %) y recidivantes (31 %); el resto de los parámetros era similar al de los estudios anteriores.
Los datos disponibles corresponden a un análisis intermedio
que se realizó a las 12 semanas.
De los 102 pacientes, 33 de ellos (32,4 %) presentaron efectos adversos graves.
A
.
Los efectos hematológicos incluyeron la presencia de anemia en 29 pacientes (28,4 %) con niveles de hemoglobina
<10 g/dL y solo en 3 (2,9 %) fue grave con valores de hemoglobina <8g/dL. La medida terapéutica más frecuentemente empleada fue la disminución en la dosis de RIBA
(26,4 %), seguida del uso de EPO (25,5 %), siendo empleada
en menor medida la transfusión de hemoderivados (8,8 %).
El hallazgo de neutropenia, definida por un recuento de neutrófilos <1000mm3, se observó en 44 pacientes, de los cuales en 5 fue grave, con un descenso por debajo de 500mm3;
solo en dos pacientes fue necesario utilizar G-CSF para su
manejo. Menos frecuente fue la presencia de trombocitopenia, vista en 18 pacientes, y solo uno de ellos presentó valores categorizados como graves (<25 000 mm3). Debido a
estos efectos hematológicos fue necesario la modificación
de la dosis del Peg-INF en el 7,8 % de los pacientes.
La interrupción precoz de la terapia antiviral se vio en un
29,4 % de los pacientes. En la mayoría de los casos fue debida a fracaso virológico (19,6 %), de los cuales 13 pacien-
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.
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tes presentaron fallo de lead-in y 7 fueron por regla de parada en semana 12.
Los efectos adversos graves (9,8%) fueron la segunda causa
más frecuente de interrupción del tratamiento con diferentes
etiologías como anemia, descompensación hidrópica y
otros.
Se presentaron 2 fallecimientos, uno debido a shock séptico
y otro por fallo multiorgánico secundario a neumonía.
respectivamente. De estos, los recidivantes fueron los que
tuvieron mejores tasas de respuesta en ambos casos (81%
vs 77 %), seguidos de los pacientes naïve (79 % vs 74 %)
(Gráfico 3).
GRÁFICO 3
Análisis preliminar de eficacia en semana 12
Todos los pacientes incluidos en el estudio recibieron una
fase de lead-in que consiste en la administración de PegINF y RIBA durante un periodo de 4 semanas previo a la
administración de BOC, obteniendo respuesta a esta fase
cuando la carga viral basal disminuye al menos 1 log decimal.
El 63,7 % de los pacientes presentaron respuesta a la fase
de lead-in, de estos, el 83 % tuvo carga viral negativa en semana 12.
El 35,3 % no obtuvo respuesta al lead-in, a pesar de ello
continuaron con el tratamiento el 63,9 % de los pacientes
obteniendo negativización de la carga viral, en semana 12,
el 65,2 % de los mismos.
En semana 12, un total de 78 % y 67 % de los pacientes presentaron ARN-HVC <100 UI/ml y carga viral indetectable,
FIGURA 1
Algoritmo de lead-in y respuesta
102 PACIENTES
LEAD-IN
N=102
RESPUESTA AL
LEAD-IN
N=65
ABANDONO EN
LEAD-IN POR AA
N=1
63,7 %
RV SEM 12
83,0 %
N= 54
FRACASO
VIROLÓGICO SEM 12
N= 12
ABANDONO AA
N= 8
ABANDONO
DECISIÓN PACIENTE
N= 1
29
NO RESPUESTA
EN LEAD-IN
N=36
CONTINUAN TTO. A
PESAR DE NO R. EN
LEAD-IN
N=23
RETIRADOS POR NO
R. EN LEAD-IN
N=13
RV SEM 12
65,2 %
N= 15
FRACASO
VIROLÓGICO SEM 12
N= 5
ABANDONO AA
N= 1
ABANDONO
DECISIÓN PACIENTE
N= 2
Se concluye de este estudio que el tratamiento con BOC es
eficaz en la negativización de la viremia –en semana 12–
en pacientes con fibrosis avanzada (68%), pero que conlleva
hasta un 30% de efectos adversos graves.
Los pacientes que disminuyen al menos un log, con respecto
a la carga viral basal, parece que tienen mejores tasas de
respuesta virológica que los que no consiguen dicha disminución. Estos datos muestran muy buenos resultados, pero
al ser muy preliminares se deben tomar con prudencia.
En la EASL 2013 se presentó un meta-análisis que incluyó
5 ensayos clínicos en fase III sobre eficacia y seguridad del
BOC. Se determinó que los pacientes con más probabilidad
de alcanzar una RVS son aquellos que en semana 8 disminuyen más de 3 log la carga viral basal, independientemente del grado de fibrosis.
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6. COHORTES ALEMANAS
graves y la ausencia de respuesta al tratamiento es más elevada en pacientes con edad avanzada, cirróticos y con signos de hipertensión portal, por lo que se debería iniciar
triple terapia con precaución y estrecha vigilancia.
Existen dos cohortes de pacientes:
- Cohorte PAN: Prospectiva no intervencionista, multicéntrica, observacional y abierta en la actualidad; de esta se han
realizado varios subanálisis evaluando la eficacia y seguridad de la triple terapia con BOC y TVP, BOC en pacientes
naïve y pretratados, y ambos fármacos en pacientes usuarios de drogas hasta la semana 12.
7. COHORTE AUSTRIACA
Estudio para evaluar la eficacia y seguridad de la triple terapia con TVP y BOC en 92 pacientes con fibrosis avanzada
y 39 con cirrosis.
En conclusión, en todos estos estudios se han puesto de manifiesto unos resultados similares a los descritos en los trabajos anteriormente citados.
El 62 % de los pacientes incluidos fueron respondedores
nulos, 24 % recidivantes y el 14 % restante naïve.
Cabe destacar de esta cohorte que incluye un grupo de pacientes usuarios de drogas, que a sabiendas de que es una
población que puede presentar cierta dificultad al tratamiento, muestran una tasa de respuesta virológica equiparable al resto de la población tratada; aunque es importante
una adecuada selección de los pacientes antes del inicio del
tratamiento.
Se observaron efectos adversos graves en el 21 % de todos
los pacientes, con un 8 % de infecciones graves con desenlace fatal en 3 pacientes por sepsis, todos ellos F4, 2 en el
grupo de BOC y otro en el de TVP.
En este estudio, la presencia de niveles de albúmina por debajo de 3,5g/dL y gradiente de presión venosa hepática
(HVPG) mayor de 10mmHg se mostraron estadísticamente
significativos como factores predictores de infecciones graves (figura 4).
- Otra cohorte englobó los pacientes de difícil manejo, con
características basales que incluían en su mayoría a respondedores nulos, pacientes con edad por encima de 60
años, fibrosis avanzada (F3-F4), cirróticos con plaquetas
<120 000mm3 e historia de varices, que fueron tratados
con BOC y TVP.
8. CONCLUSIONES GLOBALES:
- Se ha visto en la práctica clínica real que las tasas de respuesta virológica son similares a los ensayos en fase III.
Sin embargo, hay un incremento de los efectos adversos,
fundamentalmente, en pacientes cirróticos y con fibrosis
avanzada.
De este estudio se concluye que no hubo diferencias significativas en cuanto a datos de seguridad y RVS para ambos
fármacos. Sin embargo, la aparición de eventos adversos
FIGURA 4
Factores predictivos de infecciones graves
Factores Predictivos de Infecciones Graves
Event n (%)
No Event, n (%)
Platelets
≥ 90 G/l
(n=114)
16 (14)
Platelets
< 90 G/l
(n=17)
4 (24)
Albúmin
≥ 35 g/l
(n= 121)
14 (12)
Albúmin
< 35 g/l
(n=10)
6 (60)
98 (86)
13 (76)
107 (88)
4 (40)
p = ns
NOD2 status was not predictive
for severe infections
A
12 (100)
HVPG*
≥ 10mmHg
(n=18)
6 (33)
12 (67)
p < 0.05
* Pretreatment hepatic venous pressure
gradient available in 30 cirrhotic patients
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p < 0.001
HVPG*
< 10mmHg
(n=12)
0 (0)
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- Los pacientes naïve y recidivantes son los que mejor respuesta obtienen al tratamiento triple, disminuyendo sobre
todo en pacientes respondedores nulos.
- Los pacientes con respuesta virológica precoz tienen más
probabilidad de alcanzar RVS.
- Dentro de los efectos adversos, el más frecuente es la anemia, siendo la disminución de la dosis de RIBA el tratamiento más empleado.
- Diversos estudios muestran que la cifra de plaquetas
<100.000mm3 y albúmina <3,5g/dL son potentes factores
predictores para el desarrollo de complicaciones graves
e incluso la muerte, por lo que pacientes con fibrosis
avanzada y cirróticos se deberían tratar en unidades especializadas y de fácil acceso al trasplante hepático.
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Hepatitis C: ¿Qué pacientes tenemos que tratar?
Alberto Lué y Miguel Ángel Simón
Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario. Zaragoza
INTRODUCCIÓN
Han transcurrido solo 20 años desde el descubrimiento del
virus de la hepatitis C (VHC) y, gracias a los avances de los
últimos años, disponemos de opciones de tratamiento muy
eficaces en prevenir la hepatitis crónica tras la infección
aguda y en erradicar el VHC (1).
El avance más importante ha sido conocer en mayor profundidad los mecanismos de replicación viral, lo cual está permitiendo un continuo desarrollo de nuevos agentes
terapéuticos. Paralelamente, los ensayos clínicos nos han permitido identificar factores genéticos y clínicos que se relacionan con el éxito o el fracaso del tratamiento.
A la hora de aproximarse a un paciente con infección por VHC
debemos tener en consideración diferentes variables: clínicas,
genéticas, analíticas y el entorno socio-cultural del paciente.
Lo primero, la presencia de comorbilidades que puedan contraindicar el tratamiento: cirrosis descompensada (ChildPugh B 7 puntos o mayor), depresión incontrolada, psicosis,
epilepsia, enfermedad autoinmune, mujeres embarazadas o
que no puedan llevar a cabo una correcta contracepción, hipertensión arterial y diabetes mellitus no controlados y
EPOC. Otras contraindicaciones relativas son: anemia
(Hg<13 g/dl en hombre y <12 g/dl en mujeres), neutropenia
(<1.500/mm3), trombopenia (<90.000/mm3), insuficiencia
renal crónica (creatinina >1,5 mg/dl), cardiopatía isquémica
y enfermedad tiroidea no controlada.
Tras descartar la presencia de contraindicaciones, a la hora
de iniciar el tratamiento más adecuado, tenemos que contestar a 4 preguntas fundamentales:
1. ¿Cuál es el genotipo?
2. ¿Qué grado de fibrosis tiene? ¿Ha progresado la fibrosis
hepática?
3. ¿El paciente ha sido tratado previamente? ¿Qué respuesta tuvo?
4. ¿Qué factores predictivos de respuesta tiene?
Con ello, vamos a definir unos subgrupos de pacientes con características propias y, sobre todo, con estrategias de tratamiento, resultados y de efectos adversos completamente diferentes. Entre los factores predictivos de respuesta tenemos
factores genéticos (como el genotipo de la IL28B), características clínicas del paciente, (como el índice de masa corporal)
y características virológicas (como la carga viral). Quizá el
más importante, en término de probabilidades de éxito del tratamiento, es la respuesta viral rápida (RVR), o sea, la ausencia
de VHC-RNA detectable tras 4 semanas de tratamiento.
A todo lo anterior, se añade el continuo desarrollo de nuevos
fármacos: antivirales de acción directa (AAD) con expectativas de mejores resultados y con menos efectos adversos,
que nos hacen plantear la espera en los pacientes con grados
de fibrosis leve, pero surgen unas dudas legítimas:
• ¿Qué pacientes debemos tratar con los tratamientos actuales?
• ¿Serán estos tratamientos realmente mejores?
• ¿Cuánto tiempo pueden esperar los pacientes a estos tratamientos?
• ¿Estos tratamientos serán disponibles para todos? ¿Qué
coste tendrán?
• ¿Cuál será la consecuencia de no hacer nada?
Además, ya se ha demostrado que los resultados, sobre todo
Correspondencia: Miguel Angel Simón
Servicio Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario . Avda San Juan Bosco 15 - 50009 Zaragoza
[email protected]
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en efectos adversos y seguridad, difieren de manera significativa cuando el uso de estos nuevos fármacos se traslada
a la vida real. Por ello, en la práctica clínica la decisión de
tratar un paciente es mucho más compleja respecto a hace
pocos años. Sabemos, además, que la decisión influye directamente en la evolución de la enfermedad y en la vida
del paciente, porque una RVS se traduce en una mejor calidad y mayor esperanza de vida.
EFICACIA Y BENEFICIOS A LARGO PLAZO DEL
TRATAMIENTO
A diferencia de otras infecciones virales, es posible curar la
infección VHC. En la práctica clínica, el mejor indicador
de eficacia del tratamiento de la infección por VHC es la
respuesta viral sostenida (RVS), o sea, la ausencia de carga
viral detectable transcurridas 24 semanas tras terminar el
tratamiento. Con las terapias que disponemos actualmente,
podemos lograrla hasta en el 80% de algunos pacientes.
¿Por qué es tan importante alcanzar la RVS? ¿En qué se traduce a largo plazo para los pacientes? La evidencia científica respecto a este tema aún es escasa, pero, no obstante,
ya se han demostrado los beneficios a largo plazo de la RVS,
que suele ser duradera en prácticamente la totalidad de los
pacientes que la alcanzan, siendo muy baja la tasa de recaída
tardía, (alrededor del 3 %) (2).
No solo hay una mejoría analítica, sino también una regresión de la afectación histológica hepática. Esta es más evidente en las fases precoces. En estadios más avanzados, esto
no está tan claro y aún es objeto de debate, pero ya se ha
demostrado que hay una reducción de las tasas de progresión de la fibrosis y que una regresión parcial o total de la
fibrosis es posible, incluso en fase de cirrosis hepática (3).
Estos cambios tienen una repercusión importante también
en el ámbito clínico, ya que hay un aumento de la expectativa de vida y de la calidad de la misma. Los pacientes con
hepatitis crónica por VHC, a pesar de ser en la mayoría de
los casos poco sintomáticos e incluso asintomáticos, en estudios de cuestionarios validados de calidad de vida tienen
peores resultados en las esferas física, sexual y mental.
Estos resultados, además, están directamente relacionados
con el grado de daño histológico, siendo peores en los pacientes con cirrosis. Estos parámetros, que empeoran durante el tratamiento con interferón, mejoran en los pacientes
con RVS.
La mejoría histológica que aparece tras la RVS evita la progresión de F2, F3 a F4; estos cambios explicarían la disminución de la presión portal que se da en los pacientes con
RVS, valorada por el gradiente de presión hepática, que se
33
asocia con el pronóstico clínico de los pacientes (4). La mejoría clínica es mayor, cuanto más avanzada está la enfermedad hepática. Para los pacientes con fibrosis avanzada o
cirrosis, la consecuencia clínica de la RVS es una menor incidencia de complicaciones propias de la enfermedad hepática: ascitis, hemorragia por varices esofágicas, ictericia y
encefalopatía. El riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular también disminuye, aunque se mantiene algo superior
al de la población general. A largo plazo, también mejora la
supervivencia: a los 5 años de alcanzar la RVS, en los pacientes no cirróticos, la supervivencia es superponible a la
de la población general. En los pacientes con fibrosis hepática avanzada se ha observado que disminuyen de manera
significativa la mortalidad por causa hepática y también la
mortalidad por todas las causas. Así, en el estudio REVEAL
(de Taiwán), que incluía 19 636 pacientes HBsAg negativos
(1.095 antiVHC +), la supervivencia a 18 años fue similar
entre los pacientes antiVHC + con RNA negativos y los pacientes anti-VHC negativos. Por el contrario, la mortalidad
fue muy superior en los pacientes anti-VHC + con RNA detectable. En el análisis multivariado, la RVS se asoció de
forma independiente a una disminución de la mortalidad
(5).
Los nuevos tratamientos de triple terapia aumentan la RVS,
incluso en pacientes con cirrosis, pero no están exentos de
efectos secundarios potencialmente graves. Por el contrario,
los nuevos regímenes sin interferón, se espera que aumenten
esta eficacia sin efectos adversos graves y con duración más
corta.
En resumen, estos datos demuestran que obtener la RVS con
el tratamiento antiviral es fundamental. Los beneficios a
largo plazo no son solo analíticos e histológicos, también
incluyen beneficios clínicos, como mejora de la calidad de
vida y disminución de la incidencia de cirrosis y de sus complicaciones. Todo esto, junto con el aumento de la supervivencia global, nos indica que un tratamiento antiviral eficaz
hace que los pacientes vivan más y mejor.
Apoyándonos en la evidencia científica de la que disponemos actualmente, vamos a definir para cada genotipo de
VHC cuáles son los pacientes que más se pueden beneficiar
del tratamiento y en cuáles puede ser válida la opción de esperar a nuevos agentes terapéuticos.
TRATAMIENTO ESTÁNDAR Y CONSIDERACIONES GENERALES
GENOTIPO 1
El tratamiento estándar de la infección VHC por genotipo
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1 es la triple terapia (TT) con interferón pegilado, ribavirina
y telaprevir o boceprevir. Su principal limitación son los
efectos secundarios, que son más graves que la doble terapia
(DT) con interferón pegilado y ribavirina, y dificultan el
manejo de estos pacientes. La llegada de los nuevos inhibidores de la proteasa: boceprevir y telaprevir, y la individualización de indicadores de respuesta al tratamiento, como la
RVR y el genotipo de la IL28B, ha cambiado radicalmente
el manejo de estos pacientes en los últimos años. Actualmente, disponemos de tres estrategias principales: tratar con
DT, tratar con TT o esperar a nuevos agentes terapéuticos.
¿Cómo elegir la opción más adecuada por cada paciente?
El primer paso, en esta “individualización” del tratamiento,
es determinar los factores que nos pueden orientar hacia una
opción u otra.
Se ha demostrado que la presencia del genotipo favorable
de la IL28B CC, en pacientes sin tratamiento previo y sin
fibrosis hepática avanzada, se ha asociado a una elevada
sensibilidad a interferón y a unas tasas de RVS del 80 %
(tras tratamiento con DT durante 48 semanas), comparables
a las obtenidas con la TT.
La RVR es otro factor que se ha asociado a una probabilidad
mayor de alcanzar la RVS. En muchos trabajos, se ha demostrado que en los pacientes con infección por genotipo
1, que presentan una RVR, consiguen la RVS en el 80 % de
los casos, e incluso es posible acortar el tratamiento. La mayoría de estos pacientes tenía el genotipo CC de la IL28B.
En los pacientes con recidiva a un tratamiento previo con
interferón, la TT ofrece las mayores posibilidades de alcanzar la RVS, pudiendo llegar a casi el 90 % (6).
GENOTIPOS 2 y 3
El tratamiento estándar sigue siendo la DT, ya que la TT
apenas tiene eficacia. Todos los pacientes con infección por
genotipo 2 o 3 se pueden beneficiar del tratamiento antiviral
con DT durante 24 semanas, que puede alcanzar la RVS en
hasta el 90% de los pacientes.
La infección por genotipo 2, responsable del 10 % del total
de las infecciones, se caracteriza por su lenta evolución de
la fibrosis, la buena respuesta al tratamiento con interferón
y la asociación con manifestación extrahepáticas. En la infección por genotipo; 2 los factores que más influyen en el
éxito del tratamiento son el grado de fibrosis hepática y la
RVR, mientras otros factores, como la carga viral y la esteatosis hepática, no juegan un papel importante, al contrario
que en la infección por genotipo 3. La RVS depende de la
IL28B y, sobre todo, de la cinética viral durante el tratamiento.
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En estos genotipos, actualmente, los esfuerzos están dirigidos a la optimización del tratamiento. Para el genotipo 2,
estudios recientes han demostrado que en los pacientes que
alcanzan RVR y no presentan factores de mala respuesta al
tratamiento, sería posible acortar el tratamiento a 16 e incluso 12 semanas, ajustando la dosis de ribavirina al peso
del paciente. Sin embargo, en los pacientes que no alcanzan
la RVR y presentan factores que sugieren un fracaso del tratamiento, es aconsejable esperar a los nuevos tratamientos,
más que prolongar el tratamiento a 48 o 72 semanas (7). En
el caso del genotipo 3, se han realizado estudios para valorar
la posibilidad de modificar la duración del tratamiento
según la RVR o el grado de fibrosis hepática, pero no disponemos de resultados concluyentes. No es seguro acortar
el tratamiento en pacientes sin indicadores de mala respuesta, y no podemos afirmar que alargar el tratamiento, en
los pacientes que no alcanzan una RVR o con fibrosis avanzada, permita obtener tasas más elevadas de RVS.
GENOTIPO 4
El genotipo 4 es el más prevalente en África y Oriente
medio (Egipto), y tras la introducción de la TT, es actualmente el genotipo más difícil de tratar.
A la hora de decidir si tratar estos pacientes tenemos que
tener en cuenta factores de respuesta al tratamiento. La presencia de carga viral elevada (>400.000 IU/ml), esteatosis
hepática, fibrosis avanzada (>F2), niveles elevados de alfafetoproteína, resistencia insulínica (índice HOMA>2) y
peso (> 80 kg) son factores de mala respuesta al tratamiento.
Asimismo, son factores de buena respuesta al tratamiento:
la RVR, el genotipo favorable de la IL28B CC y una buena
adherencia al tratamiento.
En principio, todos los pacientes son buenos candidatos, independientemente de su grado de fibrosis hepática. Actualmente, el tratamiento disponible para estos pacientes es la
DT durante 48 semanas, que alcanza globalmente una RVS
en el 54 % de los pacientes (8).
PACIENTES CON FIBROSIS F1-F2: ¿TRATAR O
ESPERAR?
La progresión de la fibrosis aumenta con la inflamación
existente y el grado de fibrosis previo; se estima que au-
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El genotipo 3 es responsable de otro 10 % del total de las
infecciones. Con DT, se observa una elevada tasa de recidivas cuando la duración del tratamiento es inferior a las 24
semanas y asociada a factores de pobre respuesta, como: el
grado de fibrosis hepática, la carga viral elevada, el sobrepeso y la esteatosis hepática.
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menta 1 grado cada 5-7 años (9) y es más rápida en función
de la edad de adquisición de la infección, consumo de alcohol o coinfección HIV. El seguimiento ideal de la progresión
de la fibrosis es mediante biopsia hepática, pero es difícil
de aplicar en la práctica clínica; por el contrario, la elastografía hepática es una prueba no invasiva que permite valorar el grado de fibrosis y, por ello, es la herramienta más
utilizada, pero hemos de tener en cuenta la variabilidad de
resultados en F2-F3.
A la hora de decidir a qué estadios de la infección VHC tratar, las autoridades sanitarias han priorizado a aquellos pacientes con enfermedad más avanzada por el riesgo de
complicaciones que tienen, pero sabemos que el tratamiento
es más eficaz en grados moderados de fibrosis. Los nuevos
tratamientos también serán menos eficaces en enfermedad
avanzada. Si excluimos a todos los pacientes con F2 disminuiremos la RVS global, aumentaremos el coste por tratamiento (efectos adversos) y, quizá, nuestro paciente pueda
progresar y limitarle la RVS.
Los resultados muy esperanzadores de los nuevos tratamientos, muchos en fase 2, se basan en cohortes pequeñas
de pacientes altamente seleccionados, que no son representativas de los pacientes VHC que atendemos en las consultas. Además, con la utilización en poblaciones más amplias,
pueden surgir problemas o resultados poco esperados que
no solucionan los problemas de nuestros pacientes. Esperar
5-10 años -a que llegen nuevos tratamientos-, es un consejo
frecuente en las consultas médicas, pero la enfermedad
puede progresar. Tratar a los pacientes con factores favorables de RVS, independientemente del grado de fibrosis, es
una buena estrategia.
En cualquier caso, tanto si tratamos con lo actual o esperamos a los nuevos tratamientos, los pacientes deben de conocer y opinar sobre la estrategia a aplicar (10).
GENOTIPO 1
En los próximos años, se esperan cambios con nuevos fármacos o tratamientos sin interferón con menos efectos secundarios. Estas situaciones plantean el dilema de tratar a
todos los pacientes o esperar a estas nuevas estrategias.
-Tratamos ya. La eficacia de la triple terapia es muy elevada: 70-75 % en no tratados, que puede alcanzar 80-90 %
en pacientes con buenos factores pronósticos, pudiendo
acortar el tratamiento a 24 semanas en aquellos que alcanzan una RVR extendida e incluso solo 12 semanas si el genotipo de la IL28B es CC (11). Por el contrario, en los
pacientes sin RVR todavía la RVS es del 64-75 %.
En pacientes no respondedores, la RVS depende de la respuesta previa al interferón. Aquellos con recidiva tiene una
35
alta probabilidad de curación 75-88 %, sin embargo, aquellos
con respuesta nula solo tienen una probabilidad del 33 % de
RVS.
Debido a la gran eficacia de la TT, aquellos pacientes con una
expectativa alta de RVS: Naïve, IL28B CC, recidivantes y
carga viral baja deberían tratarse ya mismo, porque los nuevos tratamientos es difícil que superen estas perspectivas.
-La opción de esperar: Lo que viene. Simeprevir y Faldapevir son dos inhibidores de proteasa que están cumpliendo ensayos en fase 3. Los resultados en fase 2,
asociados a DT, son muy similares a la TT, pero con menos
efectos secundarios y una única dosificación diaria. Por ello,
podríamos esperar en los casos menos favorables. Sofosbuvir es un inhibidor de la polimerasa que, asociado a DT, ha
mostrado eficacia en genotipo 1 con tasas de RVS del 90 %,
con una única toma y sin más efectos que DT (12).
-La espera más larga: Tratamientos sin Interferón. El
desarrollo de múltiples moléculas ha posibilitado el tratamiento combinado. Estos estudios han incluido pacientes
con grados moderados de fibrosis y factores de buen pronóstico, como IL28B CC. En este momento, hay en marcha
varios estudios en fase 3 de cuyos resultados dependerá la
estrategia comercial.
En resumen, es necesario identificar a los pacientes que pueden beneficiarse del tratamiento actual con DT o TT: IL28B
CC, RVR, recidivante de aquellos que claramente pueden
esperar: no respondedor con respuesta nula o parcial.
GENOTIPO 2 y 3
Lograr RVR se asocia a una probabilidad de curación de
más del 90% frente al 50% en aquellos que no la logran, por
lo que aumentar la duración a 48 semanas puede mejorar
los resultados. Sofosbuvir + ribavirina se ha mostrado tan
eficaz como la DT, sobre todo en genotipo 2, sin los efectos
secundarios de esta (13), por lo que la opción de esperar es
evitar los efectos secundarios del interferón y ribavirina. El
Alisporivir ha obtenido buenos resultados en los pacientes
con infección por genotipo 3, incluso administrado en monoterapia, con tasas de RVS que oscilan entre el 82 % y el
93 %. La limitación más importante a la aprobación definitiva de este fármaco es su perfil de seguridad.
GENOTIPO 4
El tratamiento con DT produce una RVS algo superior a G1,
al igual que G1 la carga viral baja y la IL28B se asocian a
buena RVS. Sofosbuvir asociado a DT tiene una eficacia en
conjunto con G1 del 90 %. Daclatasvir, un inhibidor de la
proteína NS5A, en estudios de fase IIb, ha alcanzado RVS
en el 100% de los pacientes. Danaprevir es un IP que está
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pendiente de validar los resultados. En general, los pacientes con Genotipo 4 que tengan indicación deben ser tratados
con las estrategias actuales. Los pacientes con grados bajosmoderados de fibrosis (F0-2), en ausencia de indicadores
de mal pronóstico, pueden beneficiarse de pautas cortas de
tratamiento (limitado a 24 semanas) (8).
PACIENTES CON FIBROSIS F3-F4
Los pacientes con fibrosis hepática avanzada son los que
más necesitan el tratamiento, pero al mismo tiempo son los
que presentan tasas de RVS peores y tienen con más frecuencia efectos adversos. Como hemos visto, alcanzar la RVS es
fundamental en estos pacientes. Hay que considerar siempre
el tratamiento, en todos los casos y en todos los genotipos.
Hay que hacer unas consideraciones especiales para los pacientes infectados por el genotipo 1. En este caso, si no hay
contraindicaciones, hay que emplear la TT. Esta estrategia
está indicada para los pacientes naïve, aquellos con recidiva
o con respuesta parcial al tratamiento previo. Para los pacientes con respuesta nula es recomendado realizar un
“lead-in” de 4 semanas, donde hay que observar una caída
por lo menos de 1 log10 de la carga viral antes de iniciar la
TT; si no ocurre, y debido a la escasa posibilidad de alcanzar
la RVS, hay que suspender todo tratamiento. La TT ha permitido a estos pacientes alcanzar tasas de RVS claramente
mejores respecto a la DT y, como veremos posteriormente,
estos resultados se han confirmado también cuando estos
tratamientos se aplican en la práctica clínica habitual, pero
a expensas de una elevada tasas de efectos adversos, que
pueden incluso ser letales (14).
APLICABILIDAD DE LOS NUEVOS
TRATAMIENTOS
Los ensayos clínicos de registro de telaprevir y boceprevir
han ofrecido resultados muy buenos junto a una tasa aceptable de efectos adversos, alrededor del 10%. ¿Pero qué
pasa cuando aplicamos estos tratamientos en la práctica
real? En España, en la mayoría de las CCAA, se limitó el
uso de TT a pacientes con fibrosis avanzada, en la creencia
de que era el grupo “más necesitado” de los nuevos avances.
La inclusión de pacientes cirróticos en los ensayos clínicos
de registro fue escasa, por los estrictos criterios de inclusión.
En cirróticos naïve las tasas de RVS variaban, entre el 31 %
y el 42 % para boceprevir y el 42 % y el 73 % para telaprevir. Aprendimos que estos pacientes son los que tienen tasas
de RVS más bajas, necesitan un tratamiento prolongado y
tienen mayor probabilidad de recaer tras el tratamiento.
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Tanta diferencia entre los ensayos clínicos y la práctica diaria se explica, en parte, por los estrictos criterios de inclusión en los ensayos. Entre el 29 % y el 46 % de los pacientes
incluidos en la cohorte francesa no cumplían criterios de inclusión de los estudios clínicos de registro de telaprevir o
boceprevir, lo cual se traduce en enfermos de más difícil
manejo, sobre todo por las complicaciones relacionadas con
la hipertensión portal (ascitis y varices esofágicas).
Además, en la práctica diaria, interfieren otros factores “no
médicos” que condicionan la aplicabilidad de los tratamientos. Por ejemplo, la situación económica actual, que restringe el uso de estos tratamientos a los pacientes de más
difícil manejo, y otras dificultades que suelen acompañar a
este tipo de pacientes: problemáticas sociales, baja adherencia al tratamiento, voluntad del paciente, etc. Con todo esto
es muy difícil emplear los nuevos fármacos en las condiciones y en los pacientes ideales. En algunos estudios, se
ha observado que casi en el 50 % de los pacientes que tiene
indicación de tratamiento, este no se aplica.
En la práctica clínica habitual la aplicabilidad de los nuevos
tratamientos está limitada por varios factores. El factor que
más influye es la aparición de efectos adversos, que son proporcionales al grado de afectación hepática. Esto hace que en
los pacientes cirróticos, que son los que más necesitan el tratamiento y no pueden esperar a nuevos tratamientos, es donde
el uso de los nuevos fármacos se ve más limitado. En la vida
real, estos pacientes necesitan un seguimiento más estricto,
dirigido a individuar y tratar precozmente los efectos adversos, que pueden llegar a ser graves e incluso letales.
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Los estudios en práctica clínica han puesto de relieve que el
factor clínico más limitante, de la utilización de los nuevos
fármacos, es sin duda la enfermedad hepática avanzada, que
condiciona una mayor tasa de efectos adversos, a veces graves e incluso letales. Así, el estudio CUPIC (15), realizado
en Francia en pacientes con cirrosis hepática sin respuesta
previa (recidivantes o respondedores parciales), observó que
hasta el 40 % de los pacientes presentaba efectos adversos
tras cumplir 16 semanas de tratamiento y que en el 6,4 % de
los casos esto se traducía en complicaciones graves (infección
o descompensación de la enfermedad de base) o muerte del
paciente. El efecto adverso más observado ha sido la anemia,
que precisó tratamiento con eritropoyetina en casi el 50 % de
los pacientes y trasfusión en un 12 %. Esta necesidad de trasfusión o eritropoyetina fue alta debido a la poca frecuencia
en disminuir la dosis de ribavirina (16). Además, en este estudio se observó cómo la trombopenia (<100.000/mm3) y los
niveles bajos de albúmina (<3,5 g/dl) fueron factores predictivos de complicaciones graves o muerte, por lo que los autores concluyen que se debe desaconsejar la TT en pacientes
que presentan estas alteraciones analíticas.
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¿TODAVÍA ES ÚTIL EL TRATAMIENTO CON
INTERFERÓN PEGILADO MÁS RIBAVIRINA?
La TT ha significado un importante avance en el tratamiento
del VHC. Telaprevir y boceprevir solo han abierto el camino
a futuros tratamientos que prometen cambiar radicalmente
el manejo de estos pacientes. En unos años, dispondremos
de tratamientos potentes, seguros, fáciles de administrar y
durante un tiempo más corto. Sin embargo, este tratamiento
aun cuando es coste efectivo, requiere mayores recursos
económicos y puede resultar en complicaciones durante el
mismo que alteran la calidad de vida. Todo esto, hace que
nos cuestionemos si el tratamiento convencional con DT
pueda aún jugar un papel en el tratamiento del VHC.
A día de hoy, el tratamiento con DT alcanza una tasa de RVS
de hasta el 80 % en tres grupos de pacientes: los pacientes
infectados con genotipo 2 y 3, los pacientes con genotipo 1
con genotipo de la IL28B CC y aquellos pacientes que logran una RVR (17).
En los pacientes naïve genotipo 1 se han identificado factores basales o durante el tratamiento que se asocian a una
buena RVS con DT. El mejor factor basal es la IL28B CC,
especialmente en pacientes con fibrosis no avanzada. En
estos pacientes, la TT puede realizarse con un tratamiento
posiblemente más corto, pero con mayores efectos adversos
y coste económico.
La RVR es el factor predictivo más relevante de RVS en pacientes con G1. En este grupo de pacientes, la RVS puede
alcanzar más del 80 %. Por el contrario, la RVS es inferior
si no hay RVR, por lo que estos pacientes deberían ser tratados con TT.
A la espera de que estén disponibles los nuevos fármacos...,
los pacientes a los que podemos ofrecer una buena probabilidad de éxito, que deseen ser tratados y que aceptan los
posibles efectos adversos, se les puede ofrecer la posibilidad
de tratarse con la DT. En estos pacientes, además, será muy
importante una correcta y amplia información acerca de los
riesgos y beneficios de cada posibilidad terapéutica. Para
estos pacientes y para el especialista que le debe tratar, esta
decisión representará un dilema por poco tiempo porque,
con la llegada de nuevas pautas de tratamiento, la DT tenderá a ser sustituida por regímenes de tratamiento exclusivamente oral y que no contemplarán el uso del interferón.
LOS NUEVOS TRATAMIENTOS Y SU NECESIDAD
En los últimos años, un conocimiento más profundo de la
fisiopatología de la infección por VHC y su ciclo de replicación ha permitido el desarrollo de nuevos fármacos.
Los nuevos tratamientos se pueden dividir en dos grupos
principales:
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• Antivirales de acción directa (AAD)
• Terapias que inhiben la capacidad del VHC de utilizar los
componentes celulares del huésped para su replicación
Los nuevos AAD tienen tres dianas principales: la proteasa
NS3/4a, la proteína NS5a y la RNA polimerasa NS5b (18).
Los únicos AAD actualmente comercializados, boceprevir
y telaprevir, pertenecen a la familia de los inhibidores de la
proteasa NS3/4a. Forman parte de este grupo, también, tres
fármacos que actualmente están completando los estudios
de fase III: Simeprevir, Faldaprevir y Asunaprevir.
Entre los inhibidores de la proteína NS5a destaca el Daclatasvir. Este nuevo fármaco ha demostrado ser eficaz en
todos los genotipos del VHC, y parece que pueda jugar un
papel fundamental en los regímenes de tratamiento que incluyen asociaciones de AAD sin interferon ni ribavirina.
El último grupo de los AAD, los inhibidores de la RNA polimerasa NS5b, se divide en dos subgrupos: inhibidores nucleosídicos (NPIs) y no nucleosídicos (NNPIs). Entre el
primer subgrupo destacan dos fármacos: Sofosbuvir y Mericitabina. Los NNPIs, como Filibuvir, Setrobuvir y Tegobuvir, entre otros, no han demostrado la misma eficacia que
los NPIs. Esto puede ser debido al hecho de que estos fármacos tengan una muy baja barrera genética a formar resistencia. Actualmente, los NNPIs se están utilizando en varios
ensayos clínicos con pautas de tratamiento libres de interferon en asociación con otros AAD.
Entre los fármacos, que inhiben la capacidad del VHC de
utilizar los componentes celulares del huésped para su replicación, el más prometedor es el Alisporivir, que actúa
interfiriendo, en la interacción entre la proteína NS5a y la
ciclofilina A. Este fármaco ha demostrado ser eficaz en
pacientes con infección por genotipo 1, 2 y 3, incluso administrado en tratamientos exclusivamente orales. El Alisporivir ha demostrado también tener una barrera genética
muy alta a las resistencias. En este momento, su uso se ve
limitado por su perfil de seguridad, habiéndose observado
episodios de pancreatitis aguda en los estudios de fase III.
Estos son solo los principales fármacos que se están desarrollando actualmente. En un futuro próximo, van a estar disponibles muchos más nuevos agentes terapéuticos para el
tratamiento de la VHC. Los pacientes, que más los necesitan,
son los pacientes cirróticos o con fibrosis hepática avanzada
y los pacientes que no han respondido a tratamientos previos.
Para los primeros, los nuevos fármacos y las nuevas pautas
de tratamiento tendrán que unir a una buena eficacia terapéutica un buen perfil de seguridad porque, como ya hemos visto
antes, el mayor limitante del cumplimiento del tratamiento
para estos pacientes son los efectos adversos. Las pautas sin
interferón, representan el futuro del tratamiento de la hepatitis
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por VHC. Eliminar el interferón, permite también eliminar
todos sus efectos. Los tratamientos exclusivamente orales,
además, prometen ser más tolerados por el paciente, lo que
se traduciría en un mayor cumplimiento. Aunque los nuevos
fármacos han demostrado ser eficaces, también en monoterapia, la elevada frecuencia de resistencia al tratamiento hace
que actualmente sea más seguro administrarlos asociados.
Estos datos hacen que podamos ser optimistas sobre el tratamiento futuro de la hepatitis crónica por VHC. Aunque en
este momento las informaciones acerca del tratamiento son
muy amplias, con el paso del tiempo, con más experiencia
y con fármacos aún más seguros y potentes, lo que ahora
parece muy complejo será en unos años algo sencillo que
permita tomar la decisión de tratar a estos pacientes a cualquier profesional médico, especialista o no.
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Asociación Española para el Estudio del Hígado
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Asociación Española para el Estudio del Hígado
Tratamiento de la hepatitis C en poblaciones especiales
Sabela Lens, Zoe Mariño, María-Carlota Londoño, Ignacio Alfaro, Xavier Forns
Servicio de Hepatología, Hospital Clinic, IDIBAPS. CIBERehd. Barcelona
En los últimos años, el uso de antivirales de acción directa
(DAA) ha representado un gran avance en el tratamiento de
la hepatitis crónica C. La combinación de varios de estos
fármacos con peginterferón y ribavirina (Peg-IFN + RBV),
así como la combinación de DAA en ausencia de interferón,
han demostrado aumentar significativamente las tasas de
respuesta virológica sostenida (RVS). Sin embargo, es importante mencionar que la mayoría de los ensayos clínicos
no incluyen poblaciones especiales en las que el tratamiento
es más complejo (pacientes cirróticos o pacientes previamente tratados con respuesta nula). Además, todavía no se
dispone de datos sólidos en los pacientes que se podrían beneficiar más de este tipo de terapias, como los pacientes en
espera de un trasplante de hígado o los receptores de trasplante hepático con reinfección severa por el virus C.
alcohol, la esteatosis hepática, la presencia de diabetes mellitus, la edad en el momento de la adquisición del VHC y
las coinfecciones por VIH o el VHB. Una vez que la cirrosis
está establecida, la incidencia de descompensación clínica
se sitúa en alrededor de un 3 % anual y la incidencia de carcinoma hepatocelular oscila entre el 1-5 % por año. Es importante remarcar que el tratamiento antiviral puede
prevenir la progresión de la enfermedad; en efecto, la respuesta virológica sostenida (RVS) se ha asociado a una práctica desaparición de la descompensación clínica y a una
incidencia significativamente inferior de carcinoma hepatocelular, aunque el riesgo no llega a desaparecer por completo. Existen, incluso, datos que apuntan a una reducción
en la mortalidad por cualquier causa en pacientes cirróticos
que se someten a la terapia antiviral y alcanzan RVS.
En este resumen, se examina la situación actual y terapias futuras en estos grupos de pacientes, haciendo especial hincapié
en pacientes con cirrosis compensada y descompensada, así
como en receptores de trasplante hepático infectados por el
virus de la hepatitis C (VHC).
La reciente aprobación de los inhibidores de la proteasa (IP)
de primera generación boceprevir y telaprevir, ha supuesto
un gran avance en el tratamiento de la hepatitis crónica C.
En pacientes infectados por genotipo 1, las tasas de RVS
se incrementan en casi un 30 % con la triple terapia (dependiendo de la respuesta a tratamientos previos). Desafortunadamente, las tasas de respuesta aún son significativamente
inferiores en pacientes con cirrosis, tanto en individuos
naïve como en aquellos tratados previamente. Los datos del
ensayo REALIZE mostraron que, únicamente, un 14 % de
los individuos tratados con cirrosis y respuesta nula previa
obtenían una RVS.
TRATAMIENTO DE PACIENTES CON CIRROSIS
Se estima que alrededor de unos 130-170 millones de personas en el mundo están infectadas con el VHC. Varios estudios estiman que alrededor del 20 % de los pacientes con
infección crónica por el VHC habrán desarrollado una cirrosis 20 años después del diagnóstico o de la adquisición de la
infección por lo que, usando los modelos de Markov, la incidencia de la cirrosis y sus complicaciones seguirá en aumento en los próximos años y alcanzará un pico en la década
de 2020-2030 (dependiendo de la ubicación geográfica).
Además, la progresión de la hepatitis crónica C puede verse
potenciada por algunos cofactores, tales como el abuso de
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Más allá de los resultados de eficacia, los regímenes basados
en inhibidores de la proteasa en pacientes cirróticos compensados pueden asociarse a efectos adversos graves, como
infecciones, descompensación clínica e incluso la muerte.
Estos efectos secundarios no se observaron en los ensayos
de registro, ya que en estos estudios se incluyó un porcentaje
pequeño de pacientes con cirrosis, muy bien compensados
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y sin hipertensión portal significativa (de hecho, un recuento
bajo de plaquetas fue un criterio de exclusión). Los datos
de los estudios que evalúan la seguridad y eficacia de la triple terapia en la vida real, incluyendo pacientes con enfermedad hepática más avanzada, se han presentado recientemente
en varios congresos. La serie más grande hasta el momento
es la cohorte CUPIC francesa, que incluye cerca de 500 cirróticos compensados infectados por genotipo 1 del VHC,
con recaída o respuesta parcial a un tratamiento previo con
interferón y ribavirina. La mayoría de los pacientes eran
Child-Pugh A y la puntuación media de MELD score de 8;
el 35% tenían varices esofágicas y el valor medio de plaquetas 150 000/ mm3. Hasta la fecha, los resultados de RVS
son 40 % y 41 % para el tratamiento triple con telaprevir y
boceprevir, respectivamente. La respuesta al tratamiento
previo (con posterior recaída) y el subtipo del VHC (1b)
fueron predictores positivos de respuesta (Figuras 1a-1d).
No obstante, la tasa de efectos adversos graves fue del 54 %
y 51 % en pacientes tratados con telaprevir y boceprevir,
respectivamente. Las infecciones bacterianas fueron una
complicación relevante (4-9 %), así como la descompensación hepática (5 %). Es interesante matizar que el tipo de
infecciones reportadas en esta cohorte no siguió el patrón
habitual esperado en pacientes cirróticos (bacteriemia espontánea, peritonitis o infección urinaria causada por bacterias gram-negativas). Al contrario, se reportaron infecciones
de vías respiratorias o sepsis por bacterias gram-positivas
(algunas de ellas con consecuencias mortales). Los principales factores predictores de complicaciones graves (infecciones graves, descompensación clínica o muerte) fueron
un recuento bajo de plaquetas (menos de 100.000/ mm3) y
niveles bajos de albúmina (menos de 35 g/L) al inicio del
tratamiento. La combinación de ambas variables permite
definir un subgrupo de pacientes con un riesgo superior al
40 % de desarrollar complicaciones graves.
En un futuro próximo, es posible que puedan combinarse
FIGURA 1
Tasas de respuesta virológica sostenida (RVS12) en pacientes cirróticos de la cohorte francesa CUPIC tratados con telaprevir o boceprevir,
de acuerdo a la respuesta a tratamientos previos (1a-1b) y al subtipo de VHC (1c-1d).
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varios antivirales directos sin necesidad de la utilización de
interferón. Aunque la mayoría de los estudios que evalúan
la seguridad y eficacia de estos regímenes no incluyen pacientes con cirrosis, las tasas de RVS reportadas oscilan
entre un 80 y un 95 %. Estas combinaciones de fármacos se
caracterizan por presentar una baja probabilidad de desarrollo de resistencias, además de poder utilizarse en todos los
genotipos, ya que algunos de estos nuevos fármacos tienen
actividad pan-genotípica. Es también posible que puedan
administrarse por periodos de tiempo más cortos.
No obstante, hay que tener en cuenta que los resultados que
se obtengan, con estas combinaciones en pacientes con cirrosis, pueden no ser tan brillantes. Un claro ejemplo es el
estudio FISSION, donde pacientes naïve previamente infectados con el genotipo 2 o 3, fueron aleatorizados a recibir
Peg-IFN + RBV durante 24 semanas o Sofosbuvir + RBV
durante 12 semanas. Las tasas de RVS fueron significativamente inferiores en los pacientes cirróticos (en ambos grupos de tratamiento) y solo el 47 % de los pacientes con
cirrosis tratados con el régimen libre de IFN (Sofosbuvir +
RBV) alcanzaron RVS (en comparación con el 67 % de los
pacientes no cirróticos).
En general, es evidente que en los próximos años vamos a
ser capaces de tratar a la mayoría de nuestros pacientes cirróticos con medicamentos más seguros y potentes que los
utilizados en la actualidad. Sin embargo, aún habrá que esperar a los resultados de estudios bien diseñados que incluyan un número suficiente de cirróticos.
PACIENTES CON CIRROSIS EN LISTA DE
ESPERA DE TRANSPLANTE HEPÁTICO
Los pacientes con cirrosis avanzada y, en particular, los que
están en espera de un trasplante hepático (TH) son una de
las poblaciones más difíciles de tratar. El objetivo del tratamiento antiviral, es lograr una RVS o un ARN-VHC indetectable en el momento del trasplante para evitar la
infección del injerto.
Algunos estudios han demostrado que el tratamiento con
Peg-IFN + RBV puede prevenir la infección del injerto en
los pacientes que logran eliminar el virus (RNA-VHC no
detectable) antes del transplante. Los pacientes infectados
por genotipos 2 o 3 y aquellos en los que la duración del
tratamiento es > 16 semanas parecen ser los que tienen una
más alta probabilidad de alcanzar una respuesta virológica
post-TH. Forns et al y Carrión et al trataron a 81 pacientes
en lista de espera con IFN / Peg-IFN + RBV. La terapia antiviral se inició unos meses antes de transplante y continuó
durante una mediana de ~12 semanas: solo un 20 % de pacientes lograron una respuesta mantenida tras el transplante.
41
La infección por genotipo 2 o 3 fue el factor predictivo de
respuesta más potente. Otro reciente estudio, multicéntrico
y controlado, evaluó la eficacia y seguridad de Peg-IFN
alfa-2b + RBV para la prevención de la recidiva del VHC
en pacientes en lista de espera. Los pacientes con los genotipos 1/4/6 del VHC (n = 44/2/1) fueron aleatorizados 2:1 a
tratamiento (n = 31) o no tratamiento (n = 16); todos los individuos infectados con genotipo 2/3 (n = 32) fueron asignados a tratamiento. Globalmente, el 25 % de los pacientes
tratados alcanzó RVS (mantenida 12 semanas tras el TH).
La única variable, claramente relacionada con el aclaramiento viral permanente, fue la duración de la terapia (> 16
semanas).
El tratamiento en estos pacientes tiene varias limitaciones.
En primer lugar, una proporción significativa de los individuos en lista de espera tiene contraindicaciones absolutas
para someterse a la terapia basada en interferón (insuficiencia hepática avanzada, citopenias, insuficiencia renal). En
segundo lugar, no es raro que los pacientes en espera de
transplante ya hayan sido sometidos a uno o más tratamientos previos con Peg-IFN + RBV. En caso de respuesta nula
o respuesta parcial previa, es obvio que, a menos que el régimen terapéutico incluya telaprevir o boceprevir, no está
indicado el tratamiento. Por último, la seguridad es un problema cuando se trata a pacientes con enfermedad hepática
avanzada: los pacientes tratados con interferón en lista de
espera de TH presentan una incidencia significativamente
mayor de infecciones bacterianas (principalmente bacteriemia espontánea o peritonitis bacteriana espontánea) en comparación con pacientes no tratados. Aunque estas infecciones
ocurren, casi exclusivamente, en pacientes Child B y C, algunas de ellas pueden tener un desenlace fatal.
En resumen, el tratamiento con Peg-IFN + RBV se debe indicar, principalmente, en pacientes cirróticos compensados
(Child A) en espera de TH, es decir, en su mayoría pacientes
con indicación de transplante por carcinoma hepatocelular.
El tratamiento en los pacientes con enfermedad más avanzada debe restringirse a aquellos individuos con una puntuación MELD por debajo de 18 (Child-Pugh B 7 puntos)
que tengan altas probabilidades de lograr una respuesta virológica: genotipo 2/3; genotipo 1 con polimorfismo de
IL28B favorable o pacientes recaedores previos.
Hasta la fecha, los datos sobre la terapia triple en pacientes
infectados por el VHC en espera de transplante hepático son
limitados. En ellos, se observa un incremento en la eficacia
(proporción de pacientes que negativizan el ARN-VHC),
pero también un incremento de la tasa de efectos adversos.
Por este motivo, la aplicabilidad del tratamiento triple en
este contexto es limitada.
Por otro lado, parece probable que en un futuro, el uso de
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regímenes de combinaciones de fármacos antivirales directos será capaz de prevenir la recurrencia de la hepatitis C,
en la mayoría de los pacientes en espera de transplante. De
hecho, existen ya algunos datos de ensayos en fase muy inicial, como por ejemplo, la combinación de sofosbuvir (un
inhibidor análogo nucleótido de la polimerasa NS5B) y ribavirina.
TRATAMIENTO DE LA RECURRENCIA DE LA
HEPATITIS C POST-TRANSPLANTE
Interferón pegilado y ribavirina
Aproximadamente, un tercio de los pacientes con recurrencia
de la hepatitis C post-transplante progresará a cirrosis hepática en 5 años. La fibrosis acelerada, consecuencia de la recurrencia de la hepatitis C, afecta a la supervivencia del
injerto y del receptor, que se ve reducida, significativamente,
cuando se compara con receptores de transplante de hígado
sin infección por el VHC.
La pauta más habitual para tratar la hepatitis C, después de
transplante, es indicar el tratamiento una vez que el daño histológico se confirma en el injerto (fibrosis significativa, F ≥
2). Las tasas globales de RVS con la terapia combinada son
relativamente bajas, oscilan entre el 30 y el 40 %, según las
diferentes series. Estos resultados modestos se explican principalmente, por las altas tasas de abandono del tratamiento
(20-38 %), necesidad de reducción de la dosis (66-73 %) ,
mala tolerancia o desarrollo de efectos adversos. Los receptores de trasplante hepático son particularmente propensos
a la toxicidad hematológica (principalmente anemia) y, por
tanto, las reducciones en la dosis de RBV y el uso de la EPO
son muy frecuentes (75-80 %). El riesgo de rechazo, no obstante, es pequeño; diferentes series han reportado una tasa
de rechazo del ~ 5 % durante el tratamiento antiviral.
A pesar de estos resultados, el impacto positivo de la RVS,
en la supervivencia de pacientes con recurrencia de la hepatitis C, es evidente. En efecto, los pacientes que alcanzan
RVS después del TH tienen una mejor supervivencia en
comparación con individuos no respondedores, y ello es debido, fundamentalmente, a una regresión de la fibrosis que
se acompaña de una reducción de la hipertensión portal y
descenso de las complicaciones derivadas de la misma.
Triple terapia
Existen solo datos preliminares, en lo que respecta a la triple
terapia con inhibidores de la proteasa (IP), en el marco del
post-transplante. Hasta la fecha, se han reportado los resultados de dos amplias series de pacientes. Coilly et al mostraron
los datos de fin de tratamiento de una cohorte multicéntrica
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En cuanto a los datos de la cohorte multicéntrica americana
(Verna et al), se incluyeron 112 pacientes que fueron tratados
principalmente con un régimen basado en telaprevir (90 %).
El tratamiento con el IP fue precedido por una fase de leadin (Peg-IFN + RBV), que en la mayoría de los casos superó
las 4 semanas. El 55 % de los pacientes estaban infectados
con G1a y la mitad de los pacientes (48 %) eran no respondedores a un curso previo de Peg-IFN + RBV tras el transplante. Hasta el 84 % de los pacientes tenía fibrosis significativa
(F ≥ 2) en la biopsia hepática antes del tratamiento, y la cohorte incluía un 10 % de pacientes cirróticos y un 11% de
hepatitis colestásica fibrosante. El tratamiento inmunosupresor estaba basado en ciclosporina (en el 65 % de los pacientes). En la semana 12 de tratamiento, 78/ 93 (84 %)
presentaron respuesta virológica (ARN-VHC indetectable);
58/ 86 (67 %) tenían viremia indetectable al final de la terapia y 28/ 43 (65 %) mantuvieron ARN-VHC negativo 4 semanas después de la interrupción del tratamiento. Al igual
que en la cohorte anterior, la tasa de eventos adversos fue alta,
y hasta el 21 % de los pacientes requirieron hospitalización.
La reducción de dosis de ribavirina y la utilización de EPO
fueron muy frecuentes (alrededor del 80 %), y la mitad de
los pacientes requirió transfusión sanguínea durante el tratamiento.
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francesa, que incluyó 98 receptores de trasplante hepático
infectados con genotipo 1 y tratados con triple terapia durante 48 semanas. La mayoría de los pacientes tenían fibrosis avanzada o cirrosis, y algunos de ellos hepatitis colestásica
fibrosante. Un 42 % de los pacientes (n = 41) recibió tratamiento triple con boceprevir, mientras que el 58 % restante
fue tratado con telaprevir (n = 57). Aproximadamente, la
mitad de los pacientes recibían inmunosupresión con ciclosporina y la otra mitad con tacrolimus. Hasta un tercio de los
pacientes estaban infectados por el genotipo 1a y un 30 %
de la cohorte eran no respondedores previos a terapia estándar (Peg-IFN + ribavirina) post-transplante. A las 12 semanas de tratamiento, un 83 % de los pacientes que recibieron
boceprevir y un 61 % de los pacientes tratados con telaprevir
presentaban respuesta virológica (ARN-VHC indetectable).
Dichos resultados son sensiblemente superiores a los datos
históricos obtenidos en esta población con biterapia. La respuesta virológica al finalizar el tratamiento (semana 48) solo
estaba disponible en un pequeño número de individuos: 14
de los 17 pacientes (82%) tratados con boceprevir y 6 de 16
(38%) de los tratados con telaprevir. Una de las principales
limitaciones del estudio fue la alta tasa de abandono del tratamiento (51% en el grupo de telaprevir, 34% en el grupo de
boceprevir), debido principalmente a acontecimientos adversos graves (42%). Algunas de estas reacciones adversas
graves tuvieron consecuencias fatales (exitus, n = 6), en su
mayoría por sepsis (n = 5).
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Otro de los aspectos, que más complica el tratamiento en
pacientes receptores de transplante de hígado, son las interacciones medicamentosas. Es bien sabido que el sistema de
metabolización del citocromo CYP3A4 es el más abundante en el hígado y que está implicado en el metabolismo
de la mayoría de los fármacos. La primera generación de
inhibidores de la proteasa (telaprevir, boceprevir) no son tan
solo sustratos de este sistema, sino que también inhiben de
forma sustancial su funcionamiento, por lo que las interacciones con ciclosporina (CsA) y tacrolimus (TAC) son muy
relevantes. Teniendo en cuenta el rango terapéutico estrecho
de los inmunosupresores, los ajustes de dosis son cruciales
y requieren de un seguimiento muy cercano de los pacientes, tanto al inicio como al final de la introducción de telaprevir o boceprevir. En un estudio reciente realizado en
voluntarios sanos, se demostró que boceprevir aumentaba
el área bajo la curva de la CsA y TAC 2,7 y 17 veces, respectivamente. En un estudio similar, la administración concomitante de telaprevir con CsA y TAC aumentó la exposición
de estos últimos en aproximadamente 4,6 y 70 veces, respec-
tivamente. Estos datos, junto con la experiencia acumulada
por varios grupos, han permitido generar recomendaciones
clínicas de utilidad cuando se indica la terapia triple en pacientes trasplantados con el VHC (Fig. 2)
Tratamiento con antivirales directos tras el
transplante hepático
Hasta la fecha, únicamente existen datos de casos aislados
que evalúan la utilización de los regímenes sin interferón
en receptores de transplante hepático. Fontana et al demostraron, por primera vez, el éxito del tratamiento combinado
con daclatasvir (un potente inhibidor de NS5A) y sofosbuvir
(un inhibidor análogo nucleótido de la polimerasa NS5B)
durante 24 semanas en un receptor de transplante hepático
con una recurrencia grave de la hepatitis C. Además de lograr una RVS, el paciente presentó una mejoría espectacular
de la función hepática.
Afortunadamente, existen actualmente varios ensayos clínicos multicéntricos que evalúan la combinación de antivi-
FIGURA 2
Interacciones entre los inhibidores de proteasa (IPs), boceprevir y telaprevir, en pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor (CsA:
ciclosporina; TAC: tacrolimus). Ajustes recomendados de dosis de CsA y TAC durante la triple terapia.
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rales directos en pacientes transplantados. Es muy probable
que, en pocos años, también en estos pacientes el tratamiento actual (basado en interferón) sea reemplazado por
regímenes que combinen 2 o más antivirales directos.
Al igual que ocurrió con la hepatitis B, la recurrencia de la
hepatitis C podrá ser prevenida en una gran mayoría de
casos antes del transplante o tratada de forma eficaz en el
post-transplante, y se convertirá en una indicación de transplante con excelente supervivencia a largo plazo.
PACIENTES CON INSUFICIENCIA RENAL
CRÓNICA Y HEMODIÁLISIS
La hemodiálisis es una clásica ruta de transmisión para la
infección por el VHC. Las variables que se asocian a una
mayor prevalencia de la infección por el VHC, en este contexto, son la necesidad de diálisis de larga evolución o el
antecedente de un gran número de transfusiones de sangre
(especialmente, previas a la década de los 90). La prevalencia actual de la infección por VHC en este colectivo oscila
entre un 3-25 %, según las distintas series.
La historia natural de la infección por el VHC en pacientes
con insuficiencia renal crónica (IRC) no se conoce con exactitud, pero se sabe que la supervivencia a 5 años de estos pacientes es más baja que la de la población general. El papel
de la infección por VHC en el descenso en la supervivencia
es difícil de valorar, ya que los pacientes con IRC generalmente son de edad avanzada y tienen comorbilidades que
impactan de forma negativa la supervivencia. Sin embargo,
algunos estudios longitudinales han demostrado que la presencia de infección por VHC es un factor predictivo independiente de mortalidad en pacientes en hemodiálisis. En
trasplantados renales, la progresión de la hepatitis C puede
verse acelerada por el tratamiento inmunosupresor. Además,
la infección por el virus C se ha asociado con la aparición
de algunas complicaciones postrasplante, como el desarrollo
de glomerulopatía, diabetes mellitus de novo, rechazo humoral y nefropatía crónica del injerto.
En teoría, todos los pacientes con IRC e infección por VHC
son candidatos a recibir tratamiento antiviral. La decisión
de tratar la infección dependerá de la evaluación individual,
de los riesgos y beneficios del tratamiento, la esperanza de
vida, las comorbilidades y si es candidato o no a un trasplante renal. En pacientes candidatos a trasplante renal, el
beneficio del tratamiento antiviral es mayor aún, ya que retrasa la progresión de la enfermedad hepática y evita la aparición de complicaciones extrahepáticas de la infección por
VHC. Además, algunos estudios han evidenciado un aumento en el riesgo de inducir rechazo cuando el tratamiento
antiviral se administra después del trasplante renal.
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Existen algunos estudios que han evaluado la eficacia y seguridad de la combinación de interferón pegilado y ribavirina
(biterapia) en pacientes en diálisis. Sin embargo, los estudios
son escasos y el número de pacientes tratados es limitado. En
promedio, la tasa de RVS con biterapia es de un 56 % y se
asocia con una probabilidad de suspender el tratamiento, por
efectos adversos, de un 25 %. Recientemente, se ha publicado
un estudio prospectivo comparando la eficacia de tratamiento
doble (interferón pegilado α-2b en dosis de 1 µg/kg/sem más
ribavirina 200 mg 3 veces/sem) con la del interferón pegilado
en monoterapia en pacientes naïve. La tasa de RVS fue significativamente más alta en pacientes que recibieron tratamiento doble, tanto en el análisis por intención de tratamiento
(ITT) como en el análisis por protocolo (PP) (ITT 62 % vs.
27 %; p=0,01 y PP 73 % vs. 35 %; p=0,01).
La experiencia con triple terapia en este grupo de pacientes
es muy limitada. Teóricamente, no es esperable que los inhibidores de la proteasa vayan a necesitar ajustes de dosis,
dado que su metabolismo y excreción no es renal. Basu et
al presentaron recientemente los resultados de un primer estudio piloto, realizado en 36 pacientes infectados por el
VHC en hemodiálisis, que recibieron triple terapia con telaprevir (n = 24) durante un periodo variable de 12 a 36 semanas, en comparación con un grupo de pacientes que
recibieron tratamiento estándar (Peg-IFN + RBV) durante
48 semanas (n = 12). Es importante destacar que la cohorte
incluyó pacientes complejos: un 72 % tenían enfermedad hepática avanzada (≥ F2), un 42 % eran G1a y hasta el 64 %
de ellos eran de raza negra. A pesar del pequeño tamaño de
la muestra, el estudio mostró tasas de RVS superiores (rango
50-63 %) en el grupo de terapia triple, en comparación con
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El esquema de tratamiento en pacientes en hemodiálisis es
controvertido. Las guías de la Sociedad Europea para el Estudio del Hígado (EASL), de 2011, recomiendan que los pacientes en diálisis reciban tratamiento con interferón pegilado
en monoterapia, ya que la ribavirina es un fármaco de eliminación renal y, por lo tanto, su administración comporta
un riesgo elevado de anemia hemolítica. Con este esquema
de tratamiento, se obtienen tasas de respuesta virológica sostenida (RVS) de, aproximadamente, un 30 %. Sin embargo,
el tratamiento con interferón en pacientes en diálisis se asocia con una mayor tasa de efectos adversos e interrupciones
de tratamiento (19 % vs un 5-9 % en pacientes sin IRC).
Por otro lado, el perfil de efectos adversos en pacientes en
diálisis tratados con interferón es diferente. Además de los síntomas pseudo-gripales, estos pacientes presentan con mayor
frecuencia síntomas neurológicos y cardiovasculares. Ello se
debe, probablemente, a que la cinética del interferón es diferente, los pacientes son mayores y tienen más comorbilidades.
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el 25 % de RVS obtenida en los pacientes que recibieron
tratamiento convencional.
No hay experiencia en el uso de combinaciones de fármacos
antivirales sin interferón en esta población, pero es probable
que una vez que se disponga de datos contundentes de farmacocinética, puedan diseñarse estudios piloto para este
grupo de pacientes.
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H
Asociación Española para el Estudio del Hígado
A E
E H
Asociación Española para el Estudio del Hígado
Futuros tratamientos para la Hepatitis C
María Buti
Hospital Valle Hebron and CIBERehd del Institut Carlos III, Barcelona
Email. [email protected]
El tratamiento de la hepatitis crónica C está cambiando, rápidamente, debido a los avances terapéuticos que se están
produciendo en los últimos años. Hasta hace 2 años, el tratamiento estándar se basaba en la combinación de interferón
pegilado (Peg-IFN) y ribavirina (RBV). Este era el tratamiento indicado para todos los pacientes con hepatitis crónica C, independientemente del genotipo viral. Entonces, el
genotipo del VHC se utilizaba para decidir la duración de
la terapia y la dosis de ribavirina (1-2). La aprobación de
los inhibidores de la proteasas, boceprevir y telaprevir, asociados a interferón pegilado y ribavirina, ha cambiado radicalmente el tratamiento de los pacientes infectados por
genotipo 1. Con estos tratamientos se han aumentado las
tasas de respuesta virológica sostenida (RVS), lo que equivale a la curación de la infección hasta el 70 % (3-8). Además, se ha reducido la duración del tratamiento a 24 semanas
en los pacientes con respuesta virológica rápida, pero se
han incrementado los efectos adversos asociados al tratamiento (4-8). De forma global, el número de pacientes candidatos a tratamiento no se ha modificado y continúa marcado
por la presencia de interferón y ribavirina.
El estudio en profundidad, de la estructura del VHC y su
ciclo replicativo, ha permitido el desarrollo de numerosos
agentes antivirales directos que se están evaluando en ensayos clínicos. El VHC es un virus RNA que pertenece a la
familia de los Flaviviridae. El genoma viral codifica una poliproteína que contiene 3 regiones estructurales y 7 no estructurales. Hace más de 10 años se estableció un sistema
de replicón subgenómico, que permite la replicación parcial
del genoma en células de líneas de hepatoma humano (9).
Este sistema ha posibilitado el desarrollo de nuevas moléculas in vitro que son capaces de inhibir proteínas virales y
que se han denominado Agentes Antivirales Directos (AAD)
(10). De estas moléculas, los inhibidores de la proteasa viral
A
El desarrollo de estos nuevos productos se han hecho en dos
tipos diferentes de regímenes terapéuticos: 1) tratamiento
con uno o dos antivirales directos más interferón pegilado
y Ribavirina, 2) tratamiento con antivirales directos sin interferón. En este trabajo se revisan los distintos tratamientos
siguiendo estas dos estrategias terapéuticas.
TRATAMIENTOS CON AAD Y PEGINTERFERÓN/RIBAVIRINA
Los regímenes que contienen un AAD combinado con PegIFN y RBV consiguen una RVS significativamente más elevada que los tratamientos con Peg-IFN/RBV. Estos agentes
pueden ser un inhibidor de las proteasas, un nucleótido inhibidor de la polimerasa o un inhibidor de NS5A.
De los inhibidores de NS3/4A proteasas, Simeprevir (TMC435)
ha terminado los estudios en fase III. En pacientes naïve infectados por genotipo 1 se han realizado dos estudios, Quest
1 en EEUU y el Quest 2 en Europa (11-12). La diferencia
principal, entre los dos estudios, ha sido que en Quest 2 podían utilizarse los dos tipos de interferón pegilado alfa 2 a y
alfa 2b. En ambos estudios, simeprevir/PegIFN y RVB fue
superior al PegINF y RBV, con unas tasas de RVS a la semana 12 (RVS 12) del 81 % vs 50 % con PegIFN y RBV.
En la mayoría de los pacientes, 91 % en los regímenes que
incluían simeprevir, el RNA-VHC fue negativo a la semana
4 y 12 de tratamiento, y fueron elegibles para recibir un
tratamiento más corto de 24 semanas. El RNA-VHC fue negativo a la semana 4 en el 79 % de los pacientes tratados
IV Curso para Residentes ⁄ Diagnóstico y tratamiento de las Enfermedades Hepáticas ⁄
E
E
NS3/4A, de la polimerasa NS5B, y de la proteína NS5A
son los que están en una fase más avanzada de desarrollo.
En la tabla 1, se muestran los distintos antivirales en desarrollo en fase III.
H
Asociación Española para el Estudio del Hígado
47
TABLA 1
Fármacos en desarrollo en fase III para el tratamiento de la hepatitis crónica C
Clase
Fármaco
Dosis
Actividad frente Genotipo
Análogo de Nucleótidos
Inhibidor de polimerasa
NS5B
Sofosbuvir (GS-7977)
Día
Pangenotípico
Inhibidor Proteasa
NS3A
Faldaprevir (BI 201335)
Día
Genotipo 1, 4, 5, 6
Inhibidor Proteasa
NS3A
Simeprevir (TMC435)
Día
Genotipo 1, 2, 4, 5, 6
con Simeprevir y el 13 % de los que recibieron placebo. La
presencia de efectos adversos fue similar entre los pacientes
tratados con Simeprevir, PegIFN y RBV; y los tratados con
PegIFN y RBV. Los efectos adversos más comunes fueron
cansancio, fiebre, síndrome gripal y cefalea. La presencia
de rash y fotosensibilidad fue discretamente superior con
simeprevir que con placebo (24 vs 11 % and 43 vs 0·7 %).
No se observaron diferencias en la presencia de anemia
entre los dos grupos. En resumen, en los pacientes naïve
infectados por genotipo 1, simeprevir asociado a PegIFN y
RBV produce RVS a la semana 12, elevada con una seguridad y tolerancia similar al placebo, con la ventaja adicional de ser un comprimido diario (tabla 2). Existen dos
estudios en pacientes previamente tratados. En el estudio
Aspire, -un estudio de fase II con Simeprevir, PegIFN y
RBV- se observa que el 85 % de los pacientes recaedores
responden al retratamiento con tratamiento triple con simeprevir, PegIFN y RBV, el 75 % de los respondedores parciales y el 51 % de los respondedores nulos (13). En la
actualidad, existe un estudio en fase III que incluye pacientes recaedores.
TABLA 2
Inhibidores de Proteasas de Segunda Generación con combinación con
pegIFN y Ribavirina en Genotipo 1
RVR
RVS en RVR
Simeprevir
Pacientes Naïve
Estudio Quest 1
85 %
91 %
Simeprevir
Pacientes Naïve
Estudio Quest 2
91 %
86 %
Faldaprevir
Pacientes Naïve
Startverso 1
87-89 %
A
Sofosbuvir (GS-7977) es un nucleótido inhibidor de la
NS5B polimerasa, que se caracteriza por tener una buena
potencia antiviral y una elevada barrera genética. Ha sido
estudiado en genotipo 1, en combinación con Peg-IFN/RBV.
En el estudio ATOMIC, pacientes naïve infectados con ge-
IV Curso para Residentes ⁄ Diagnóstico y tratamiento de las Enfermedades Hepáticas ⁄ 48
E
E
86-89 %
Faldaprevir es un inhibidor de proteasas que se administra
una vez al día. Es eficaz para genotipo 1. El estudio en fase
III, de pacientes naïve infectados por genotipo 1, se denomina STARTVerso1 y analiza la eficacia del Faldaprevir ,
Peg-IFN y RBV (14). En el estudio se incluyeron 656 pacientes (Faldaprevir, en tratamiento triple, se administró en
dos dosis diferentes, 120 mg o 240 mg, una vez al día durante 12 o 24 semanas, dependiendo de la negativización
del RNA-VHC en la semana 4 y 8). Los pacientes completaron el tratamiento con PEG-IFN y RBV hasta la semana
24 o 48. Un 6 % de los pacientes incluidos tenían cirrosis
hepática. El RNA-VHC fue indetectable en el 87-89 % de
los pacientes tratados con simeprevir en la semana 4 y 8.
De ellos, el 86-89 % alcanzaron RVS en la semana 12.
Estos pacientes realizaron en total 24 semanas de tratamiento, y la RVS-12 fue del 86-89 %, dependiendo de la
dosis de Faldaprevir (tabla 2). Cabe destacar, que los pacientes infectados por el subtipo 1b consiguieron mejores
respuestas (RVS, 84 %) que los pacientes con subtipo 1a (RVS,
69 %). La menor respuesta en pacientes 1a fue debido a la
presencia de mutaciones del VHC asociadas a menor respuesta entre ellas Q80K. Este es un dato común a la mayoría
de los inhibidores de proteasas. Asimismo, el grado de fibrosis fue importante, ya que la RVS fue más elevada en pacientes con F0-F2, del 81 % frente al 56 % en pacientes con
cirrosis. El tratamiento fue bien tolerado, aunque se asocia
a efectos adversos gastrointestinales, incremento en la bilirrubina que fueron dosis dependiente y rash. SILEN-C2 es
el estudio en pacientes respondedores parciales y respondedores nulos (15). Las RVS observadas fueron entre el 27 %
y 41 % en los grupos con Faldaprevir. Los estudios en fase
III están en realización, y para estos estudios se ha elegido
la dosis de 120 mg de Faldaprevir.
H
Asociación Española para el Estudio del Hígado
notipo 1, 4 y 6 recibieron tratamiento con Sofosbuvir (400
mg diarios), en combinación con Peg-IFN y RBV durante
12 o 24 semanas. Las tasas de RVS fueron superiores al 90 %
(16). El estudio de registro, para Sofusbuvir en genotipo 1,
es el estudio NEUTRINO (17). En él, fueron incluidos 327
pacientes en un brazo único que recibió Sofosbuvir (400mg
al día) con Peg-IFN y RBV durante 12 semanas. El 17 % de
los pacientes tenían cirrosis, y se incluyeron, además, un bajo
porcentaje de pacientes infectados por genotipo 4 (9 %), genotipo 5 (<1 %) y genotipo 6 (<2 %). Los resultados se han
comparado con un grupo histórico. Todos los pacientes alcanzaron respuesta al final del tratamiento y la RVS-12 fue
del 90 %. En relación al genotipo viral, la RVS12 se observó
en el 89 % de los pacientes genotipo 1, 96 % del genotipo 4
y 100 % de los genotipos 5 y 6. En relación a la presencia o
ausencia de cirrosis, la RVS 12 fue del 80 y 92 %, respectivamente. La tolerancia al tratamiento fue similar a la observada con PegIFN y RBV, y no se observaron nuevos efectos
adversos específicos del Sofosbuvir. Tampoco se observaron resistencias a sofubuvir. Esta combinación está pendiente del registro por las agencias reguladoras. Por lo
tanto, existen tres fármacos en fase tres: Simeprevir, Faldaprevir y Sofosbuvir que, asociados a Peginterferón y Ribavirina, permiten que los pacientes con hepatitis crónica C
puedan recibir tratamientos más cortos y con menos efectos
adversos.
TRATAMIENTOS LIBRES DE INTERFERÓN
Los tratamiento libres de interferón son el futuro más prometedor del tratamiento de la hepatitis C. Eliminar el interferón del tratamiento; supone evitar todos los efectos
adversos relacionados con este fármaco y todas sus contraindicaciones; lo que permite, claramente, aumentar el nú-
mero de pacientes tratados y tratar aquellos pacientes que
están en fases más avanzadas de la enfermedad, cirrosis hepática y cirrosis descompensada. Situaciones, en las que el
tratamiento es más necesario y en los que el interferón está
contraindicado, y ofrece una respuesta muy baja con múltiples efectos adversos. Las combinaciones libres de interferón, más avanzadas para el registro, son la asociación de
Sofosbuvir y Ribavirina (tabla 3), y la combinación de los
siguientes fármacos: ABT-450 (potenciado con una dosis
baja de Ritonavir), ABT-333 y RBV.
La era de los tratamientos libres de interferón empezó con
los antivirales orales. El primer estudio en pacientes infectados con genotipo 1, el INFORM-1, combinó un inhibidor
de las proteasas, danoprevir con mericitabina, un nucleótido
inhibidor de las polimerasas, y mostró que esta combinación
producía una marcada supresión de la replicación viral durante las dos semanas de tratamiento (18). Sin embargo, el
concepto de que la hepatitis C podría ser curada, solo con
tratamiento antiviral oral, fue demostrado por primera vez
en un estudio realizado por Lok y cols. combinando Daclastasvir, (un inhibidor de NS5A), con Asunaprevir (un inhibidor de de la proteasa NS3), en 11 pacientes infectados
por genotipo 1, no respondedores a Peg-IFN/RBV (19). En
este estudio de fase 2, con un número pequeño de pacientes,
4 pacientes tratados con la combinación de estos dos fármacos, durante 24 semanas, alcanzaron RVS sin IFN: Dos,
de los 9 infectados por genotipo 1a; y 2, de los 2 con genotipo 1b. Chayama y cols validaron estos resultados en
Japón en 9 pacientes infectados por genotipo 1b, respondedores nulos al interferón. Estos pacientes fueron retratados con Daclatasvir y asunaprevir consiguiendo una RVS
del 100 % (20). En los resultados finales del estudio IN-
TABLA 3
Estudios con Sofosbuvir en pacientes con Hepatitis Crónica C
Estudio
Pacientes
n
Régimen
Duración
Semanas
NEUTRINO
Genotipo 1 Naïve
Genotipo 4 Naïve
Genotipo 5/6 Naïve
292
28
7
SOF + P/R
SOF + P/R
SOF + P/R
12
12
12
89
96
100
FISSION
Genotipo 2 Naïve
Genotipo 3 Naïve
70
183
SOF + RBV
SOF + RBV
12
12
97
56
FUSION
Previamente tratados G2
Previamente tratados G3
Previamente tratados G2
Previamente tratados G3
36
64
32
63
SOF + RBV
SOF + RBV
SOF + RBV
SOF + RBV
12
12
16
16
86
30
94
62
POSITRÓN
IFN Contraindicado G2
IFN Contraindicado G3
109
98
SOF + RBV
SOF+RBV
12
12
93
61
49
⁄ IV Curso para Residentes ⁄ Diagnóstico y tratamiento de las Enfermedades Hepáticas
RVS12, %
A
E
E
H
Asociación Española para el Estudio del Hígado
FORM, que evaluó la combinación de danoprevir, mericitabina y RBV durante 24 semanas, también se observó una
marcada diferencia en la respuesta entre el genotipo 1a y
1b. La RVS fue del 71 % en el genotipo 1b y solo del 26 %
en el genotipo 1a (21). Los estudios con Sofosbuvir también han mostrado la posibilidad de curación con solo antivirales orales. En el estudio ELECTRON, 40 pacientes
infectados por genotipo 2 y 3 fueron tratados con Sofosbuvir (400 mg día) y Ribavirina durante 12 semanas en un
brazo, y en otros brazos con duraciones variables de pegINF. Todos los pacientes consiguieron RVS. Además, había
un brazo terapéutico de 10 pacientes solo con Sofusbuvir.
Todos los pacientes respondieron al final del tratamiento,
pero 4 recayeron, lo que se tradujo en una RVS del 60 %.
En otros dos brazos se evaluó la eficacia del Sofosbuvir y
Ribavirina en pacientes infectados por genotipo 1; 21 de los
25 (84 %) naïve alcanzaron RVS, mientras que solo 1 de
los 10 (10 %) respondedores nulos (22).
Una de las ventajas del Sofosbuvir es que se trata de un fármaco pangenotípico. En pacientes con genotipo 2 y 3, el estudio FISSIÓN comparó la eficacia de Sofosbuvir (400 mg
al día) con RBV durante 12 semanas, con el tratamiento estándar Peg-IFN y RBV durante 24 semanas (23). Las tasas
de RVS fueron del 67 % para ambos tratamientos, con la
ventaja que el tratamiento con Sofosbuvir es oral y solo se administra durante 12 semanas. Los pacientes infectados por
genotipo 2 conseguían respuestas de alrededor del 90 %, independientemente de la presencia o ausencia de cirrosis. Sin
embargo, en los pacientes con genotipo 3 las respuestas eran
más bajas, del 61 % en los pacientes sin cirrosis y del 34 %
en los pacientes con cirrosis, y fueron similares a las observadas con PegIFN y RBV (23). Existe un estudio en pacientes
genotipo 2 y 3, previamente tratados, que se denomina FUSIÓN, e incluye mayoritariamente recaedores y evalúa dos
duraciones diferentes de Sofosbuvir y RBV, 12 semanas frente
a 16 semanas (24). De forma global, la RVS fue más elevada
en el grupo tratado durante 16 semanas (73 % vs 50 %). Además, en los pacientes genotipo 3 con cirrosis, la prolongación
del tratamiento a 16 semanas se asoció a una tasa más elevada de RVS (61 %) (24). En la actualidad, se están ensayando duraciones más prolongadas de tratamiento -de 24
semanas- con el objetivo de incrementar las tasas de RVS.
Finalmente, existe un estudio en pacientes infectados por genotipo 2 y 3, con intolerancia o inelegibles al tratamiento
con interferón, que se denomina POSITRÓN (24). En este
estudio se incluyeron 278 pacientes, 44 con cirrosis hepática. La tasa de RVS fue del 78 % y, nuevamente, se observaron mejores respuestas en genotipo 2 y las peores
respuestas (21 %) en genotipo 3 con cirrosis. En todas las
combinaciones orales, la seguridad del Sofosbuvir fue excelente y no se observaron interacciones con otros fármacos.
A
Otra combinación oral, que se ha ensayado en genotipo 1,
es la combinación de Faldaprevir y un inhibidor no nucleósido de NS5B (BI 207127), con o sin RBV (25). Las tasas
de RVS 12 -en los pacientes tratados con los 3 fármacos durante 28 semanas- fueron del 69 %, más elevada que cuando
se administraron los dos antivirales sin RBV, que fue del 39 %.
Las respuestas virológicas fueron más elevadas en pacientes
1b que en 1a (85 % vs 43 %). El estudio también mostró
que los pacientes genotipo 1a con IL28b CC conseguían mejores respuestas que los pacientes CT o TT. En la actualidad,
se están realizando los estudios en fase III.
Otra pauta, que se ha ensayado en pacientes naïve genotipo
1, es la combinación de un inhibidor de proteasa NS3, ABT450, potenciado con una dosis baja de Ritonavir, asociado
a ABT-333, un inhibidor no nucleósido de la polimerasa
NS5B y RBV (26). Las tasas de RVS que se han observado
son elevadas, del 93 %–95 %, mientras que la misma combinación en pacientes previamente tratados ofrece resultados más bajos del 47 %. En los estudios iniciales no se ha
incluido pacientes con cirrosis. La tolerancia a la combinación de los 3 fármacos es muy buena, sin efectos adversos
nuevos. En el estudio AVIATOR, se combinan 3 antivirales
directos sin interferón (ABT-450r, un inhibidor de proteasa
NS3/4A con Ritonavir; ABT-267, un inhibidor de NS5A;
ABT-333, un inhibidor de polimerasa NS5B con RBV) durante 12 semanas, en pacientes genotipo 1 naïve y respondedores nulos al IFN (27). La combinación de los 4 fármacos
ofrece tasas de RVS-12 del 98 %, siendo del 100 % en genotipo 1b y del 96 % en genotipo 1a. En los pacientes tratados con 3 fármacos, ABT 420/r y dos de los 3 anteriores,
las tasas de RVS fueron del 85 % al 90 %, así como en un
grupo de pacientes que recibió tratamiento solo durante 8 semanas. En los pacientes respondedores nulos, tratados con
los cuatro fármacos durante 12 semanas, la tasa de RVS fue
del 93 %, 100 % en genotipo 1b y del 89 % en genotipo 1a.
En este momento, se están realizando los estudios en fase III
que incluyen pacientes con cirrosis hepática.
Sofosbuvir ha sido también estudiado en combinación con
un inhibidor de NS5A (GS-5885 ó ledipasvir) y RBV en
pacientes infectados por genotipo 1. Los 3 fármacos combinados consiguieron una RVS-4 del 100 % en 25 pacientes
naïve infectados por genotipo 1, y en el 100 % de 9 pacientes con respuesta nula al IFN.
Se espera que, en el futuro, la mayoría de los pacientes respondan a la combinación de dos o tres antivirales directos.
Sin embargo, algunas poblaciones de pacientes muy difíciles de curar, como los no respondedores a las combinacio-
IV Curso para Residentes ⁄ Diagnóstico y tratamiento de las Enfermedades Hepáticas ⁄ 50
E
E
En la actualidad, la combinación de Sofosbuvir y Ribavirin,a
para pacientes infectados por genotipo 2 y 3, está pendiente
de aprobación por las agencias reguladoras.
H
Asociación Española para el Estudio del Hígado
nes de antivirales directos, quizás todavía requieren un régimen con interferón o fármacos que actúen sobre factores
del huésped, o inhibidores que impidan la entrada del VHC.
Por ello, otros fármacos como Alisporivir -un antagonista
de la ciclofilina A- o algunos fármacos frente NS2 están en
estudio (28). Es importante que estos fármacos tengan una
alta barrera genética y sean pangenotípicos, y su perfil de
seguridad y tolerancia sea buena.
En conclusión, la era del tratamiento con agentes antivirales
directos está evolucionando rápidamente, y es de esperar
que, en los próximos dos años estén disponibles para su uso
en la práctica clínica y consigan curar a un amplio número
de pacientes con hepatitis crónica C.
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Asociación Española para el Estudio del Hígado
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Asociación Española para el Estudio del Hígado
Tratamiento de la hepatitis B, en 2013
Javier Salmerón. U. Digestivo. H.U. San Cecilio. Granada
CIBERehd
La eliminación del VHB supone necesariamente la destrucción de los hepatocitos que lo contienen, siendo la evolución de la enfermedad hacia la curación como
consecuencia de la respuesta inmune vigorosa, o bien hacia
la cronicidad si la respuesta inmune es inadecuada, como
sucede en la época perinatal, hemodializados por insuficiencia renal crónica y portadores de VIH. Todo indica que
el VHB no es el responsable “per se” de las lesiones hepáticas características de la hepatitis crónica, y es el sistema inmune cuando trata de eliminar el virus el que
origina dichas lesiones. Por otra parte, el virus es capaz de
desarrollar mutaciones para eludir la presión inmunológica
del huésped. La infección del VHB puede pasar por diferentes fases: hepatitis aguda, portador activo o inactivo,
hepatitis crónica, cirrosis (CH) o carcinoma hepatocelular
(CHC)(figura 1). En los adultos inmunocompetentes la
evolución a la cronicidad es del 1 %-5 %; mientras que en la
época perinatal la infección crónica alcanza el 80 %-90 %
(figura 1). La eliminación del AgHBs es poco frecuente y
representa la mejor situación posible, siempre que el paciente no haya desarrollado una cirrosis hepática. La posibilidad de negativizar el AgHBs durante la fase de portador
inactivo del virus es rara de forma natural y algo más frecuente después del tratamiento. En las formas evolutivas
la morbilidad es importante, ya que 5 años después de realizar el diagnóstico la incidencia de desarrollar una CH
varía del 8 %-20 %. En los cirróticos, la posibilidad de terminar en un CHC es del 5% por año. En cambio, en la inmunotolerancia y en los portadores inactivos las posibilidades
de desarrollar un CHC es menos frecuente, aunque en la fase
de inmunotolerancia las posibilidades del CHC a largo
plazo son significativas.
FIGURA 1
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52
Fase de inmunotolerancia (replicación viral, por el momento no indicación de tratamiento). Con la entrada del
virus se produce una intensa replicación viral: AgHBs y
AgHBe positivos con alta carga viral (ADN-VHB
>109cop/ml). En los adultos esta fase puede durar 4 semanas y presentar posteriormente un cuadro de hepatitis aguda
típica o una infección subclínica. En los sujetos inmunodeprimidos o aquellos que adquirieron la infección en edades
muy tempranas (transmisión vertical), la función inmunitaria es inmadura y muestran una tolerancia al virus que se
puede prolongar durante años (hasta más de 20 años) sin
que aparezcan síntomas ni aumento de ALT. Aunque esta
situación parece que no comporta riesgo alguno, con el
tiempo pueden desarrollar un CHC (figura 2) y es obligatorio su vigilancia. La pérdida de esta inmunotolerancia
despierta la correspondiente reacción citotóxica pasando a
la fase posterior de inmunoestimulación. El concepto de inmunotolerante se basa en: (1) AgHBe positivo, (2) DNAVHB muy aumentado (>109cop/ml), (3) ALT normal o casi
normal, (4) leve o nula necroinflamación, (5) lenta progresión de la fibrosis, (6) baja seroconversión espontánea de
AgHBe y (7) pacientes muy contagiosos. Clásicamente,
estos pacientes no se han incluido en los ensayos clínicos
(EC) porque son resistentes a los antivirales, pero hay dos
motivos para su tratamiento: son muy infecciosos y a largo
plazo pueden desarrollar un CHC. Recientemente, con el tenofovir, que es un fármaco más activo, se ha finalizado un
ensayo clínico con resultados esperanzadores (EASL 2013)
(1) (figura 2).
Portador inactivo, fase final de integración viral (no
indicación de tratamiento). Si la respuesta inmune es
efectiva, puede cesar la replicación del VHB y se produce
la integración del ADN viral en el genoma del hepatocito
(DNAccc: circular, covalente y cerrado), lo que únicamente
permite la producción de HBsAg, que se acumula en gran
cantidad en el citoplasma celular, confiriendo su característico aspecto a los «hepatocitos esmerilados». El AgHBs sérico, por lo tanto, se mantiene positivo, mientras desaparecen
los marcadores de replicación (AgHBe y ADN-VHB<2.000
UI/ml o negativo) y hay seroconversión a anti-HBe, es
decir, el portador inactivo aparece después de la seroconversión (figura 1). En esta fase, las lesiones hepáticas desaparecen y la histología puede ser normal o presentar las
secuelas de la fase de eliminación, que suelen consistir en
la presencia de fibrosis inactiva, la cual puede llegar a delimitar nódulos (cirrosis inactiva). La negatización del
AgHBs sucede espontáneamente solo en el 0,5 %-3 % por
año. Con el tratamiento antiviral, la pérdida del AgHBs a
FIGURA 2
Patients with HBV DNA < 69 IU/mL
Evolución de los pacientes inmunotolerantes y las posibilidades de tratamiento
96
100
84
80
60
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Included only parients who had a Wk 192 visit
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los 2 años es de 3 % a 5 %. No solo hay que esperar la desaparición del AgHBs, sino también la seroconversión a antiHBs, en estos casos no hay replicación viral y el hígado está
prácticamente normal. No obstante, de manera espontánea
o con el tratamiento no se consigue la erradicación completa
del VHB, ya que no se elimina el cccDNA de los hepatocitos. En la fase AgHBs negativo, el DNA-VHB se puede detectar en el hígado, aunque sea negativo en suero (infección
oculta). Estos pacientes presenta anti-HBc IgG en el suero
con o sin anti-HBs, y tienen un elevado riesgo de reactivación con los inmunosupresores.
Fase de Inmunorreactividad: Hepatitis crónica AgHBe
positivo o negativo. Esta es la situación intermedia entre
los inmunotolerantes y el portador inactivo. Son los pacientes que tienen una clara indicación de tratamiento. El objetivo ideal del tratamiento es erradicar la infección, en la
práctica clínica suprimir la replicación viral hasta niveles
no detectables. Pequeños aumento de la viremia (viremia
residual) favorece que en un futuro el virus se reactive. Es
muy importante que el DNA-VHB sea indetectable, aunque
no se consiga eliminar el AgHBs, ya que se ha relacionado
claramente la desaparición del DNA con una disminución
del riesgo para desarrollar una cirrosis hepática o un carcinoma hepatocelular (figura 3).
Objetivos del tratamiento. En los pacientes AgHBe posi-
tivo es deseable que aparezca la seroconversión a anti-HBe
junto con DNA-VHB negativo. Como es lógico, en los
AgHBe negativos solo es necesario que el DNA-VHB sea
negativo. La eliminación del AgHBs es muy deseable, pero
improbable. Es muy importante que el DNA-VHB sea indetectable, aunque no se consiga eliminar el AgHBs, ya que
se ha relacionado claramente la desaparición del DNA con
una disminución del riesgo para desarrollar una cirrosis hepática o un carcinoma hepatocelular (figura 3). No obstante,
hay que tener en cuenta que la infección por el VHB no
puede ser erradicada por la persistencia de ADN circular
covalentemente cerrado (ADNccc) en el núcleo de los hepatocitos. Esto explica las reactivaciones que se pueden originar, especialmente, con el tratamiento inmunosupresor.
Aunque la preocupación del clínico es negativizar el DNAVHB, el objetivo primario del tratamiento del VHB es prevenir el desarrollo de la cirrosis hepática y carcinoma
hepatocelular, es decir, cambiar la historia natural de la
enfermedad y mejorar la supervivencia. En la actualidad,
se sabe que si se consigue negativizar el virus la historia natural cambia. Ya en el 2004, Liaw et al (N Engl J Med 2004;
351: 1521-31) demostraron que el tratamiento con lamivudina, que es menos activo que los antivirales de última generación, disminuía las posibilidades de progresión de la
enfermedad. Recientemente, se ha demostrado que el trata-
FIGURA 3
Importancia de la negativización del DNA-VHB para la prevención del CHC y cómo el tratamiento antiviral puede prevenir la progresión de
la enfermedad
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miento con tenofovir durante 5 años consigue mejorar claramente la fibrosis hepática y, lo que es más importante, en
un 74 % (n=71) de los pacientes se consiguió revertir la cirrosis hepática (figura 4) (2). También el Entecavir (AASLD,
2012) disminuye la incidencia del CHC en un estudio a
largo plazo comparado con un grupo control (figura 4) (3).
Todo esto, demuestra que el tratamiento antiviral a largo
plazo consigue cambiar la historia natural de la enfermedad,
que es el objetivo primario.
tivo, pero para otros la mutación precore originará una hepatitis crónica anti-HBe positivo o AgHBe negativo, que es
la más frecuente en España (80 %) y en toda el área mediterránea. La tasa de seroconversión espontánea es diferente
según las regiones geográficas, y en España oscila entre el
10 %-25 % anual. La fase de seroconversión puede cursar
con elevación de transaminasas similar a la que presenta la
hepatitis aguda, aumento de bilirrubina y aparición de sintomatología clínica.
FIGURA 4
A largo plazo el tratamiento con Tenofovir (5 años) puede revertir la cirrosis hepática y el tratamiento con Entecavir (7 años) disminuir la
incidencia de CHC
Evolución hepatitis crónica VHB. El seguimiento de los
pacientes AgHBe positivo permite asistir a episodios de seroconversión abortiva, con fases de fuerte alteración enzimática seguidos de un nuevo descenso sin que alcancen la
seroconversión. Esta situación puede durar años o no finalizar en ningún momento, lo que conduce a la progresión de
las lesiones histológicas que pueden llegar a la cirrosis hepática. En este periodo se puede observar el fenómeno de
seroconversión (pérdida de AgHBe y presencia de antiHBe). Para algunos pacientes esto supone la eliminación
de la replicación viral y pasar a la fase de Portador Inac-
55
Indicaciones urgentes de tratamiento (tabla 1). Nunca se
deben olvidar, son tratadas con NUCs (tenofovir o entecavir). Entre estas indicaciones destaca la cirrosis hepática
con cualquier valor de ADN-VHB y aunque las transaminasas sean normales. La hepatitis aguda B, dada su buena
evolución, no es necesario tratarla como ocurre en la mayoría de los casos, sin embargo, si la evolución es grave o
fulminante es indicación de tratamiento antiviral.
Un aspecto muy importante es la prevención de las reactivaciones en pacientes AgHBs positivo con DNA-VHB negativo que son sometidos a tratamiento inmunosupresor,
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especialmente el rituximab y monoclonales como el antiTNF. También se incluyen a los pacientes en tratamiento con
citostáticos que reciben corticoides de una forma habitual o
trasplantados de médula ósea u órganos sólidos. Recientemente, cada vez se indica más en pacientes anti-HBc positivo
a pesar de que el AgHBs es negativo, sobre todo si la inmunosupresión es profunda como el rituximab o el trasplante de
órganos sólidos o de médula; si se opta por no tratarlos hay
que mantener una vigilancia estricta para detectar cualquier
incremento del DNA-VHB. Este es un aspecto olvidado y son
muchas las especialidades médicas que están usando este tipo
de tratamiento, como Ap. Digestivo, Medicina Interna, Reumatología, Oncología, Hematología y Dermatología, entre
otras. Por tanto, hay que sensibilizar a todos los médicos para
que soliciten unos marcadores del VHB antes de iniciar el tratamiento inmunosupresor. El tratamiento para prevenir una
posible reactivación, que puede ser muy grave, depende de
la duración y si tienen alguna hepatopatía de base, en tratamientos cortos se puede usar la LAM. En cambio, si el tratamiento es prolongado o tienen una hepatopatía leve no tratada
previamente se debe usar el ETV o TDV.
TABLA 1
Indicaciones urgentes del tratamiento
Tratamiento de la hepatitis crónica AgHBe positivo y negativo (figura 5). En estos casos no hay una indicación urgente de tratamiento, se puede esperar durante un tiempo
prudencial y tener varios controles del DNA-VHB y transaminasas para valorar mejor a los pacientes. Por tanto, la decisión del tratamiento se basa en la carga viral, la ALT y si
es necesario la biopsia hepática. En caso de DNA-VHB
>2.000 UI se puede iniciar el tratamiento dependiendo de la
A
Estudio de los pacientes con ALT ± normal y carga viral
poco aumentada con fibrosis significativa. Descubrir a
estos pacientes que están en la zona gris no es fácil. Para
ello, se pueden usar los métodos alternativos de estudio de
la fibrosis hepática y, sobre todo, la elastografía transitoria
(ET, Fibroescan, figura 6. La ET ha sido ampliamente estudiada para evaluar la fibrosis hepática, especialmente en el
VHC. La elasticidad guarda relación con la intensidad de la
fibrosis hepática, el hígado de los pacientes con fibrosis
avanzada o con cirrosis es más rígido que los pacientes con
fibrosis leve o ausente. La ET se puede repetir las veces que
sea necesario y seguir la evolución del paciente. Está validada para el VHC y menos para el VHB, no obstante, se usa
en las dos situaciones. A pesar de que tiene una alta sensibilidad y especificidad para detectar la cirrosis hepática, no ha
conseguido desplazar por completo a la biopsia hepática,
aunque cada vez se usa menos. Con respecto al VHB, no se
conoce el cut off más adecuado para definir los diferentes
grados de fibrosis hepática4. El valor normal de la ET se calcula alrededor de 5.5 kPa. En portadores inactivos del VHB
se ha medido la ET con una media de 5.0 kPa, estos datos
son parecidos a los sujetos normales (5.5 kPa). Aunque no
hay un consenso general los pacientes con una ET aumentada
(>9.5 kPa), sobre todo si coincide con un método alternativo
de la fibrosis como es el índice de Forns, se deberían seleccionar para biopsia hepática y si se confirma una fibrosis hepática avanzada indicar el tratamiento antiviral (figura 7).
Fármacos. Se han aprobado 6 fármacos: lamivudina, adefovir, telbivudina, entecavir, tenofovir e interferón pegilado
(IFN-Peg). Los tres últimos son los más activos y se han
considerado como fármacos de primera línea según la guía
europea (2012), la norteamericana (2009) y española (2012,
AEEH5). Los análogos (NUCs) se dividen en nucleótidos
y nucleósidos: se administran por vía oral (un comprimido
al día), esto mejora la adherencia y también la dosis de los
NUCs se debe de reducir de acuerdo con el aclaramiento
de creatinina.
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ALT y en su caso la biopsia hepática. Se puede pasar directamente al tratamiento sin necesidad de biopsia hepática si
la ALT es superior a 2 veces el límite superior de la normalidad. Entre 1-2 veces el límite superior de la normalidad dependerá de la biopsia hepática: se tratarán los que presenten
una actividad inflamatoria y una fibrosis significativa (Metavir: ≥actividad 2/fibrosis 2). En general, los pacientes con
ALT normal no son tratados, como los portadores inactivos
y los inmunotolerantes, es posible que este último grupo sea
tratado en un futuro, como lo demuestra el ensayo clínico
con tenofovir. Sin embargo, hay que considerar que hay pacientes con una cirrosis hepática y ALT ±normal y DNAVHB positivo que tienen indicación urgente de tratamiento.
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FIGURA 5
Indicación tratamiento en pacientes AgHBe + vo y AgHBe-vo (Guías: EASL 2012, AASLD 2009, AEEH 2012)
Interferón pegilado (IFN-Peg α2a, 180 µg/semana; IFNPeg α2b, 80-120 µg/semana). El IFN-Peg está considerado
como un fármaco de primera línea en el tratamiento de la
infección crónica por el VHB. Se piensa que solo una completa y vigorosa respuesta inmune consiguen la eliminación
del virus. Esto significa que la respuesta virológica mantenida requiere una inducción de la respuesta inmune del
huésped, la cual se podría conseguir con un tratamiento inmunomodulador como el IFN-Peg. Su mayor ventaja es que
se trata de un tratamiento finito, pero la mayor desventaja
son sus efectos adversos y las reactivaciones virales cuando
se suspende el tratamiento, especialmente en los AgHBevo: 20 % de los AgHBe+vo y 50 % en AgHBe-vo. El IFNPeg es poco útil en pacientes con una carga viral muy alta
y ALT poco aumentada y los pacientes inmunotolerantes;
por otro lado, no se debe usar en trasplantados ni en la cirrosis descompensada.
FIGURA 6
FIGURA 7
Análogos de los nucleós(t)idos.
1. L-nucleósidos, como lamivudina (LAM, 100 mg/día) y
telbivudina (TBV, 600 mg/día), tienen una estructura similar
y también un patrón de resistencias parecido; como es lógico hay que tener en cuenta las resistencias cruzadas. Estos
fármacos prácticamente no se usan, ya que la barrera genética a la resistencia del VHB es baja (con una sola mutación aparece la resistencia). La emtricitabina pertenece a
este grupo, pero solo se administra asociada al tenofovir
(TDF) y se denomina Truvada.
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2. Grupo ciclopentano, asociado a los nucleósidos. El entecavir (ETV, 05 mg/día) pertenece a este grupo. Tiene una
alta barrera genética, lo que significa que el virus tiene que
acumular varias mutaciones para que se origine la recidiva
viral (breakthrough). Gran utilidad actual.
3. Análogos de los nucleótidos (fosfonatos acíclicos). Son
el adefovir (ADV, 10 mg/día, no se usa) y el tenofovir (TDF,
245 mg/día). Tienen una estructura similar. El TDF es
mucho más efectivo, ya que la dosis administrada es 30
veces superior a la del adefovir. La barrera genética para
la resistencia del VHB es alta con el TDF, e intermedia o
baja con el ADV.
Elección del fármaco. El fármaco ideal es el que tiene una
potente acción antiviral, mínimas resistencias, mínimos efectos adversos, previene las complicaciones y tiene un precio
razonable. De una manera general, se podría afirmar que
cualquier fármaco está indicado en los pacientes con hepatitis
B crónica, excepto en la cirrosis Fcompensada o descompensada, que se usan los NUCs (tabla 2). Por otro lado, hay una
tendencia a indicar el IFN-Peg en los pacientes AgHBe+vo,
sobre todo, si son genotipo A y tienen factores predictivos favorables al IFN-peg; en el resto se indican los NUCs. Los
fármacos que se han considerado de primera línea por su
efectividad y la baja tasa de resistencias son el IFN-Peg, el
entecavir y el tenofovir. También es necesario considerar el
precio, el coste al año es: TDF (Viread® 30 comprimidos de
245 mg) 3331€, ETV (Baraclude® 30 comprimidos de 0.5
mg), 4564 €, (la farmacia de algunos hospitales está fraccionando los comprimidos de 1 mg, en este caso el precio del
ETV sería 2321 € al año); por último, el precio del IFN-peg
α-2a (180 mcg, 48 semanas) es de 4816 €. Aunque el IFNPeg es el más caro, hay que tener en cuenta que es un tratamiento finito, mientras que en el resto es indefinido y no se
considera el precio de los siguientes años.
Tratamiento de los pacientes AgHBe positivo. La seroconversión a anti-HBe durante el primer año es más frecuente
con el IFN-Peg (tabla 3). Sin embargo, los NUCs presentan
una tasa de seroconversión que aumenta progresivamente
con el tiempo de administración, llegando ~50 % a los 4 o 5
TABLA 2
Diferencias entre el interferón-pegilado y los análogos de los nucleós(t)idos
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años. Otro aspecto llamativo es que la tasa de seroconversión es parecida entre los diferentes NUCs y no hay diferencias llamativas entre ellos. Esto contrasta con la tasa de
DNA-VHB negativo, según la duración del tratamiento
(tabla 3): los análogos más potentes, como el ETV y el TDF,
mantienen tasas de DNA-VHB-vo que son superiores a las
obtenidas con el IFN-Peg. Aunque no se consiga la seroconversión es básico que se mantenga la carga viral negativa, ya que es muy beneficioso para evitar el desarrollo de
CH y CHC. En los pacientes AgHBe+vo el IFN-Peg se indica, prioritariamente, en los que tienen una respuesta favorable a este fármaco (pacientes jóvenes, genotipo A y
carga viral baja); en cambio, se usan los NUCs en el resto
de los AgHBe +vo y en todos los AgHBe -vo. En cualquier
caso, hay que conocer las preferencias de los enfermos, los
efectos adversos del IFN-Peg son importantes y esto disminuye la motivación. Otro aspecto, a tener en consideración,
es que los NUCs se administran a largo plazo y es difícil
retirarlos, pero tienen la ventaja de que consiguen negativizar la carga viral -con el tiempo- en una mayor proporción
de pacientes. En teoría, en los AgHBe +vo, los NUCs se
pueden suspender después del periodo de consolidación, es
decir, 12 meses después de la seroconversión a anti-HBe;
aunque esto hay que realizarlo bajo vigilancia, pues hay una
cierta tendencia a la reactivación viral después de suspender
el fármaco. La persistencia de la seroconversión se ha descrito en el 40-80% de los pacientes.
TABLA 3
como el ETV y TDV, mantienen la tasa de negativización
del DNA-VHB alrededor del 90 % a largo plazo. En consecuencia, son estos fármacos los que tienen preferencia. El
tratamiento tiene que ser indefinido, lo normal es que se reactive la enfermedad al suspender los NUCs, solo en los
pacientes que negativizan el AgHBs se pueden suspender
los NUCs.
Tratamiento a largo plazo con NUCs. En la actualidad,
hay datos a 5 y a 6 años que indican cómo los fármacos orales (ETV y TDV) aumentan la tasa de respuesta virológica
con el tiempo. Como ejemplo, están los datos de Tenofovir
a 6 años en pacientes AgHBe positivo y negativo (AASLD
2012. tabla 5).
Rebote virológico y aparición de resistencias. Se considera rebote virológico al aumento del nivel de ADN-VHB
superior a 1 log10 U/ml, con respecto al valor más bajo obtenido o un nivel detectable, tras ser indetectable, confirmado en 2 determinaciones consecutivas. En estos casos,
se puede estudiar una resistencia viral al tratamiento con los
NUCs. No obstante, esta posibilidad es muy rara con los
nuevos fármacos que tienen una alta barrera genética: no
descrita con el tenofovir y 1.2% a los 5 años con el entecavir. Por tanto, en estos casos, lo más importante es hacer un
interrogatorio detallado, que debe incluir la posibilidad de
fármacos hepatotóxicos, ingesta de alcohol y -como posibilidad más importante- la mala adherencia al tratamiento
antiviral. En resumen, antes de investigar una posible resistencia hay que hacer una historia clínica detallada. En caso
de resistencia al entecavir se debe asociar tenofovir, aunque
hay autores que defienden el cambio a tenofovir. En las resistencias a múltiples fármacos, mejor es administrar tenofovir y entecavir, conjuntamente.
Tratamiento de las gestantes. Aunque en la mujer gestante
existe cierto grado de inmunotolerancia, el curso clínico de
la infección crónica por el VHB no cambia durante el embarazo. No obstante, hay que evitar las reactivaciones de la
enfermedad, porque pueden ser peligrosas para la madre e
incluso para el hijo.
Tratamiento de la hepatitis crónica AgHBe negativo.
Quizás en este grupo sea más fácil elegir el fármaco más
beneficioso. La efectividad del IFN-Peg disminuye con el
tiempo, ya que este fármaco se suspende al año. Por otro
lado, los análogos dependiendo de su tasa de resistencia
mantienen la carga viral negativa. Así, la LAM y los fármacos con baja barrera genética para las resistencias al VHB
pierden efectividad con el tiempo. En cambio, los que tienen
una alta barrera genética para las resistencias del VHB,
59
Seguridad de los fármacos antivirales en la gestante VHB.
Es sabido que los NUCs son fármacos muy seguros y con
pocos efectos adversos. La seguridad del tratamiento antiviral, durante la gestación y la lactancia materna, no está
bien definida y es difícil hacer unas recomendaciones claras.
En cualquier caso, el IFN-Peg está contraindicado durante
la gestación por su efecto anti-proliferativo y solo se pueden
administrar los NUCs, pero en casos muy concretos. La
FDA considera a la LAM, el ADV y el ETV como categoría
C; y la TBV y el TDV como categoría B, es decir, siempre
que sea necesario se debería elegir el fármaco más seguro,
los de categoría B (tenofovir o telbivudina).
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el tratamiento es obligatorio. No obstante, se sabe que las
posibilidades de embarazo disminuyen drásticamente conforme la hepatopatía está más evolucionada: es raro que
pueda ocurrir una gestación en pacientes con cirrosis hepática, sobre todo, si está descompensada. Los supuestos son
los siguientes:
TABLA 4
1. Mujer joven que está infectada por el VHB y no está recibiendo tratamiento y desea tener un hijo. Lo más recomendable sería estudiar la hepatopatía y si no está
avanzada el mejor consejo es que intente tener ese hijo
deseado y, posteriormente, si tiene indicación de tratamiento se iniciaría después del parto. En caso de hepatopatía avanzada, iniciar el tratamiento.
2. Mujer que está recibiendo tratamiento para la infección
por el VHB y desea quedarse embarazada. Primero, hay
que conocer la respuesta a ese tratamiento: si se presume
que está próximo a la seroconversión en las AgHBe positivo o si está negativizando el virus en las AgHBe negativo, se recomendaría esperar un poco hasta conseguir
los objetivos del tratamiento. Pero es sabido, que en muchos casos el tratamiento con NUCs es indefinido y, más
tarde o temprano, será necesario plantear la retirada del
fármaco para posibilitar el embarazo. De momento,
hasta que no se esté seguro de que estos fármacos se pueden administrar durante el embarazo no es recomendable
su uso, excepto si la hepatopatía está muy evolucionada
y se teme una descompensación al suspender el tratamiento. En cualquier caso, la decisión del tratamiento
hay que explicarla y consensuarla con la paciente, para
tomar una decisión conjunta.
TABLA 5
3. Mujer que se queda embarazada estando en tratamiento
antiviral. Es muy parecido al anterior, solo que ahora la
decisión es inmediata. Lo lógico es retirar la medicación
en caso de hepatopatía compensada, y seguir con el tratamiento si es avanzada.
Problemática e indicaciones del tratamiento antiviral en las
gestantes con infección crónica por el VHB. Las situaciones
que se pueden presentar son muy diversas, y la respuesta terapéutica tiene también que ser diferente. Sin embargo, hay
un factor determinante a la hora de tomar una decisión: la
evolución de la hepatopatía. Si la hepatopatía es leve y compensada, como ocurre en la mayoría de los casos, se puede
optar por suspender o no comenzar el tratamiento. En cambio, si la hepatopatía está evolucionada o descompensada,
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Necesidad del tratamiento antiviral para disminuir la transmisión vertical del VHB. En todas las gestantes se debe determinar el AgHBs y a sus hijos hacer una inmunoprofilaxis
con gammaglobulina específica y vacuna, dentro de las primeras 24 horas. Los resultados son muy buenos y se consigue que el 90-95 % de los neonatos desarrollen anti-HBs,
que indican que la profilaxis ha sido muy efectiva y están
protegidos de cualquier tipo de infección VHB. Sin embargo, se sabe que la inmunoprofilaxis correcta reduce el
riesgo de transmisión vertical, pero no lo elimina. En un estudio reciente, en población asiática AgHBe positivo, se observó que las posibilidades de transmisión vertical en niños
con profilaxis correcta aumentaba, progresivamente, según
la carga viral en las madres: así, sí era de 7, 8 y 9 log10 copies/ml, las posibilidades de transmisión vertical fueron
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6,6 %, 14,6 % y 27,7 %, respectivamente (6). Esto demuestra que si la gestantes tiene una alta carga viral, sobre todo
en las inmunotolerantes, hay que tratarla en el tercer trimestre de gestación (tenofovir) para evitar completamente el
riesgo de transmisión vertical.
Exacerbación de la enfermedad después del parto. Durante
la gestación se produce un estado de inmunotolerancia que
desaparece después del parto, esto conlleva a una inmunorreactividad que puede conducir a una exacerbación de la
enfermedad, como se ha descrito en la hepatitis autoinmune.
Lo que sugiere que si iniciamos un tratamiento durante la
gestación habría que continuarlo después del parto, y sería
mejor elegir el fármaco con mayor actividad antiviral,
menos resistencias y que se puede usar en el embarazo,
como el tenofovir.
Futuro del tratamiento de la infección crónica del VHB
Se ha intentado un tratamiento combinado asociando dos
NUCs o incluso un NUC con IFN-Peg, pero no se ha obtenido un beneficio adicional al tratamiento con un solo fármaco. Por otro lado, es claro que todavía no se ha conseguido
eliminar por completo la infección erradicando el DNAccc
y solo se ha conseguido actuar sobre la progresión de la enfermedad al suprimir la replicación viral. Esto significa que
todavía no se puede aceptar el tratamiento actual como definitivo, a pesar de los avances demostrados en los ensayos
clínicos y estudios posteriores. Parece claro que es necesario
un tratamiento inmunomodulador, potente, junto con el tratamiento antiviral; por desgracia, el IFN-Peg no cumple
completamente este objetivo, y tampoco hay un fármaco alternativo que pueda ser útil en el tratamiento del VHB. Se
sabe, que los NUCs suprimen la replicación del VHB actuando como inhibidores de la polimerasa viral; en cambio,
el IFN-Peg, por su efecto inmunomodulador y antiviral directo, puede suprimir la transcripción del DNAccc, y disminuir la producción de antígenos virales. La diana de los
NUCs no es el DNAccc, sino que restauran la función de
los CD8 e inhiben el RNAs pregenómico (figura 8), de ahí
su efecto poco intenso sobre la secreción de antígenos virales (AgHBs y AgHBe). En cambio, la reducción del AgHBs
es mayor con el IFN-Peg, que restaura la función de las células NK con poca acción sobre los CD8 e inhibe el RNAs
pregenómico y subgenómico (figura 8). Esto significa que
los NUCs y el IFN-Peg no solo tienen diferente acción, sino
que se completan restaurando mejor la inmunidad innata y
adaptativa, tan importante para la eliminación del VHB. La
asociación de los NUCs potentes con el IFN-Peg ha sido
mal estudiada. En estos momentos, se podría especular si la
administración secuencial, primero de los NUCs -que originaría una inhibición de la replicación viral, y después el
IFN-Peg- para disminuir la producción de antígenos virales
y restaurar la función de las células NK conseguirían mejores resultados que los obtenidos hasta este momento (7) (figura 8).
FIGURA 8
Mecanismod de acción de IFN-Peg y NUCs
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¿Qué se entiende por insuficiencia hepática?
Vicente Arroyo
Unidad de Hepatología
Hospital Clinic. Universidad de Barcelona
DEFINICIÓN DE INSUFICIENCIA HEPÁTICA
CRÓNICA
Así como existe una definición clara de la Insuficiencia Hepática Aguda Grave (hepatitis fulminante, ver capítulo en
sesión 5) y de sus diferentes formas clínicas, este hecho no
es así en relación a la cirrosis. En esta enfermedad están perfectamente delimitadas sus complicaciones (ascitis, encefalopatía, hemorragia digestiva e infecciones bacterianas) y
existe una definición clara de las dos fases más relevantes
de la enfermedad: el término cirrosis hepática compensada
define a pacientes con cirrosis, pero sin complicaciones previas y por el contrario, el término cirrosis hepática descompensada define a pacientes con cirrosis y descompensaciones
previas. Muchos pacientes descompensados se mantienen
libres de la complicación inicial mediante tratamiento crónico (i.e diuréticos en pacientes con ascitis). Sin embargo,
existe la posibilidad, cada vez más frecuente, de que un paciente descompensado readquiera la condición de paciente
compensado al eliminar el factor responsable de la cirrosis.
Por ejemplo, la eliminación de la ingesta etílica en pacientes
con cirrosis hepática alcohólica y la supresión de la replicación viral en la infección crónica por el virus de la hepatitis
B, o la erradicación de la infección crónica por el virus de
la hepatitis C con antivirales en pacientes con cirrosis hepática descompensada, puede determinar una mejoría tan
marcada de la función del hígado y disminución de la fibrosis que la enfermedad vuelve a la condición de compensada,
de forma que el paciente se mantiene libre de complicaciones a pesar de no recibir tratamiento alguno. Por tanto, la
condición de enfermedad compensada o descompensada no
es definitiva y depende de la evolución del proceso. Los pacientes con cirrosis compensada tienen una probabilidad de
mantenerse libre de complicaciones, alta, y su mortalidad a
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INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA SOBRE
CRÓNICA (“ACUTE ON CHRONIC LIVER
FAILURE, ACLF)”: CONCEPTO, CRITERIOS
DIAGNÓSTICOS Y GRADOS
Contrariamente a lo que ocurre en la insuficiencia renal crónica, en la que el proceso patológico progresa con más o
menos rapidez hasta una casi completa desaparición de la
función del órgano y la muerte del paciente -a no ser- que
sea tratado artificialmente, o mediante trasplante renal, en la
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corto plazo es baja. Por el contrario, los pacientes con cirrosis hepática descompensada tienen una mortalidad superior al 50 % en 3-4 años, después de su descompensación.
Un paciente cirrótico que ha sufrido una hemorragia digestiva por varices esofágicas, pero nunca ha presentado ascitis
o encefalopatía hepática, no es considerado como portador
de insuficiencia hepática, sino de una hipertensión portal
grave. Lo mismo ocurre con un paciente que desarrolla una
infección bacteriana aislada, como, por ejemplo, una neumonía. Por tanto, aunque no exista un acuerdo específico, el
concepto de insuficiencia hepática en la cirrosis se asocia al
desarrollo de ascitis y/o encefalopatía hepática o a la presencia de alteraciones severas de la función hepática en un paciente sin complicaciones (hiperbilirrubinemia asociada a
coagulopatía). Sin embargo, no existe ninguna definición específica y no se han establecido límites por encima de los
cuales podamos establecer un diagnóstico concreto. Tampoco existen niveles de scores pronósticos (Child-Pugh or
MELD scores) específicos de insuficiencia hepática. Por
tanto, el concepto de insuficiencia hepática crónica, aunque
claro desde un punto de vista conceptual, es indefinido en la
actualidad.
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cirrosis la mayoría de pacientes mueren como consecuencia
de complicaciones sobreañadidas, que determina una insuficiencia hepática aguda sobre crónica. En otras ocasiones,
la causa de la muerte es una hemorragia digestiva no controlable o un hepatocarcinoma extenso. Resulta, por tanto
excepcional, que la insuficiencia hepática progrese hasta
una destrucción extensa del parénquima e insuficiencia hepática terminal. La mayoría de scores, pronósticos en la cirrosis, lo que realmente predicen es cuando un paciente está
predispuesto a desarrollar hemorragia digestiva severa, infecciones bacterianas o insuficiencia hepática aguda sobre
crónica, y morir a consecuencia de estas complicaciones.
Paciente de 57 años, varón, ex-adicto a drogas por vía parenteral, con síndrome hepatorenal tipo 2 (creatinina en
plasma entre 1,6 y 1,8 mg/dl) y ascitis refractaria, requiriendo ingresos frecuentes para paracentesis. En el último
ingreso, además de ascitis se detecta una peritonitis bacteriana espontánea. El paciente es tratado con antibióticos,
con rápida normalización de la concentración de leucocitos
polimorfonucleares en líquido ascítico. A pesar de esta favorable respuesta, el paciente sufre un rápido deterioro de
su condición clínica desarrollando un síndrome hepatorenal
tipo 1 (creatinina en plasma hasta 5,9 mg/dL, hyperbilirubinemia (12,7 mg/dl) y encefalopatía hepática grado III, falleciendo en fallo multiorgánico (hígado, riñón, cerebro y
circulación) 10 días después del inicio del cuadro.
Concepto, Definición y Estratificación
El caso clínico descrito representa un ejemplo típico de
ACLF. Un paciente con cirrosis hepática descompensada
desarrolla una infección que precipita un cuadro clínico caracterizado, fundamentalmente, por un fallo multiorgánico
que mata al paciente en un corto espacio de tiempo. En este
caso concreto, el paciente tenía una enfermedad hepática
avanzada (síndrome hepatorenal y ascitis refractaria). Sin
embargo, pacientes con cirrosis hepática menos avanzada,
e incluso, pacientes con cirrosis hepática sin antecedentes
de descompensación previa pueden desarrollar de forma
aguda un cuadro similar.
El síndrome de ACLF, se caracteriza, por tanto, por 3 criterios esenciales:
1. Cirrosis con descompensación aguda de la enfermedad,
entendiendo por descompensación aguda el desarrollo de
ascitis, encefalopatía hepática, hemorragia digestiva y/o
infección bacteriana. La ascitis es la descompensación
más frecuente y en aquellos pacientes sin esta complicación, una gran mayoría la han tenido y se mantienen libres de ascitis por recibir tratamiento diurético sostenido.
-Riñón: Creatinina sérica => 2 mg/dl
-Cerebro: Encefalopatía hepática grado III-IV
-Coagulación: INR =>2,5 o recuento de plaquetas =< 20 000
-Circulación: Requerimiento de drogas vasoactivas
-Respiración: PaO2/FiO2 =<200 o SpO2/FiO2 =< 214
Existen dos criterios que también son importantes en el diagnóstico y estratificación del ACLF, pero que no representan
fallo de órgano. Por ello, se usa el término disfunción: (1)
disfunción renal (creatinina sérica entre 1,5 y 1,9 mg/dl); (2)
disfunción cerebral (encefalopatía hepática grado 1-II).
3. Mortalidad a los 28 días elevada (definida arbitrariamente como superior al 15 %).
En base a estos criterios existen cuatro grupos de pacientes
con cirrosis hepática descompensada:
1. Pacientes sin ACLF: Este grupo comprende tres subgrupos: (1) Pacientes sin fallo de órgano/sistema; (2) Pacientes con fallo de un solo órgano, que no sea el riñón
(fallo aislado del hígado, coagulación, circulación o respiración) y que no presentan disfunción renal o cerebral;
(3) Pacientes con fallo cerebral sin disfunción renal.
Existe, por tanto, un número significativo de pacientes con
fallo de órgano/sistema no incluido bajo el diagnóstico de
ACLF.
La prevalencia de ausencia de ACLF en pacientes ingresados en el hospital por descompensación aguda de la cirrosis
es del 77,4 %. Su mortalidad a los 28 y 90 días es del 4,7 %
y14 %, respectivamente.
2. Pacientes con ACLF grado 1. Este grupo incluye 3 subgrupos: (1) Pacientes con fallo renal aislado; (2) Pacientes con fallo aislado del hígado, coagulación, circulación
o respiración y disfunción renal y/o cerebral; (3) Paciente
con fallo aislado cerebral y disfunción renal. La prevalencia de ACLF grado 1 en pacientes ingresados en el
hospital con descompensación aguda es del 11 %. Su
mortalidad a los 28 y 90 días es del 22,1 % y 40,7 %.
3. Pacientes con ACLF grado 2. Este grupo incluye pacientes con 2 fallos de órgano. Su prevalencia es del 8 % y
su mortalidad a los 28 y 90 días del 32 % y del 52,3 %.
4. Pacientes con ACLF grado 3. Este grupo incluye pacientes
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-Hígado: Bilirrubina sérica => 12 mg/dl
para mantener la presión arterial
ACLF: Caso clínico
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2. Fracaso de órganos o sistemas. Existen 6 órganos/sistemas considerados en la definición de ACLF (hígado,
riñón, cerebro, coagulación, circulación y respiración).
Los criterios diagnósticos de fallo de órgano/sistema incluidos en la definición de ACLF son los siguientes:
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con 3 o más fallos de órgano. Su prevalencia es del 3,5 %
y su mortalidad a los 28 y 90 días del 76,7 % y 79,1 %.
En total la prevalencia del síndrome de ACLF al ingreso es
del 22,6 % y la mortalidad a los 28 y 90 días del 33,9 % y
51,2 %. Entre los pacientes sin ACLF al ingreso 10,8 % desarrollan ACLF durante la hospitalización. La prevalencia total
del síndrome (ingreso mas hospitalización) es del 30,9 % y
la mortalidad total a los 28 y 90 días del 32,8 % y 51,2 %.
Eventos precipitantes y características clínicas
El síndrome de ACLF se asocia de una manera significativa a
las infecciones bacterianas y alcoholismo activo. Sin embargo, parece no relacionarse con la hemorragia digestiva. Un
40 % de pacientes no presenta factor precipitante identificable.
La existencia de signos de inflamación sistémica (leucocitosis y elevación de los niveles de proteína C reactiva) es
una característica destacada del ACLF. Se correlaciona estrechamente con la presencia y grado de ACLF.
El desarrollo de ACLF en un paciente sin antecedentes de
descompensaciones previas es una forma especialmente
grave del síndrome.
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El ACLF es la causa más frecuente de mortalidad en los pacientes ingresados con descompensación aguda de la enfermedad. Otras causas de muerte significativas, pero menos
frecuentes de muerte, son el shock séptico, shock hipovolémico y el hepatocarcinoma.
RESUMEN
El ACLF debe ser considerado como un nuevo síndrome
en pacientes con cirrosis hepática descompensada, secundario a una reacción inflamatoria sistémica. El trastorno es
desencadenado por infecciones bacterianas, alcoholismo
activo u otras causas aún no definidas (inflamación aséptica). Se caracteriza por fallo de órgano(s) y alta mortalidad
a corto plazo. Es especialmente grave cuando ocurre en pacientes sin antecedentes previos de descompensación de la
cirrosis.
BIBLIOGRAFÍA
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Ascitis y síndrome hepatorrenal
Servicio de Hepatología, Institut Clinic de Malalties Digestives i Metabòliques, Hospital Clínic, Universitat de Barcelona, Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Ciber de
Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd), Instituto Reina Sofía de Investigación Nefrológica,
Barcelona.
INTRODUCCIÓN
La cirrosis hepática es una enfermedad crónica y progresiva,
que se caracteriza por el desarrollo de complicaciones relacionadas con la hipertensión portal y la insuficiencia hepática. La ascitis es la complicación más frecuente de los
pacientes con cirrosis, de manera que, aproximadamente, el
60 % de los pacientes con cirrosis compensada desarrollarán
ascitis durante los siguientes 10 años de seguimiento (1). La
ascitis aparece, únicamente, en pacientes con hipertensión
portal y es secundaria a una retención renal de sodio, como
consecuencia de la vasodilatación arterial esplácnica existente en estos pacientes (2, 3).
En estadios iniciales de la cirrosis solo existe una ligera vasodilatación arterial esplácnica, que condiciona una discreta
reducción del volumen arterial efectivo que puede ser compensado con un aumento del gasto cardíaco, lo que permite
mantener la presión arterial y el volumen arterial efectivo
dentro de la normalidad. En estadios más avanzados, existe
una marcada vasodilatación arterial esplácnica que no puede
ser compensada por el aumento del gasto cardíaco, conduciendo al desarrollo de hipovolemia arterial efectiva. En esta
situación, existe una activación de mecanismos para intentar
mantener la presión arterial, como son el sistema renina-angiotensina-aldosterona, el sistema nervioso simpático y la
vasopresina. Estos mecanismos contribuyen a mantener el
volumen arterial efectivo y la presión arterial, pero tienen
efectos relevantes sobre la función renal, especialmente la
retención de sodio y agua con la consiguiente acumulación
de ascitis y edemas (2, 3). En estadios avanzados de la enfermedad, cuando la activación de estos sistemas es extrema,
se produce una intensa vasoconstricción renal que condiciona una reducción marcada del filtrado glomerular, conocida como síndrome hepatorrenal (SHR) (2, 3) (figura 1).
FIGURA 1
Fisiopatología de la disfunción circulatoria en la cirrosis hepática,
según la teoría de la vasodilatación arterial
CIRROSIS HEPÁTICA
Hipertensión portal
Factores vasodilatadores
Vasodilatación arterial esplácnica
Deterioro
función
cardíaca
Reducción del volumen
arterial efectivo
Activación de los sistemas vasoconstrictores:
Sistema renina angiotensina aldosterona, sistema nervioso simpático,
hipersecreción no osmótica de vasopresina
Retención
de sodio
ASCITIS
Retención de
agua libre
HIPONATREMIA
DILUCIONAL
Vasoconstricción
renal
SÍNDROME
HEPATORRENAL
Correspondencia: Dr. Pere Ginès. Jefe de Servicio
Servicio de Hepatología. Hospital Clínic. Universitat de Barcelona. Barcelona
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DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA ASCITIS
Evaluación de los pacientes con ascitis
La causa más frecuente de ascitis, en nuestro entorno, es la
cirrosis hepática. Otras causas menos frecuentes incluyen
la carcinomatosis peritoeneal, la insuficiencia cardíaca, la
tuberculosis y algunas enfermedades pancreáticas.
La evaluación de los pacientes con cirrosis y ascitis debe
incluir una historia clínica detallada, exploración física, la
evaluación de la función renal con estudio de electrolitos
urinarios y el estudio del líquido ascítico (4).
El estudio del líquido ascítico es imprescindible para descartar otras causas de ascitis, así como la presencia de una
peritonitis bacteriana espontánea (PBE). El estudio debe
realizarse en todos los pacientes con ascitis de debut, así
como en aquellos pacientes con cirrosis y ascitis que presenten signos de infección, dolor abdominal, insuficiencia
renal o cualquier otra descompensación de la enfermedad.
Se debe determinar el recuento celular para descartar una
PBE, así como el estudio microbiológico del líquido ascítico
en frascos de hemocultivo (5). Asimismo, debe determinarse la concentración de proteínas en el líquido ascítico,
ya que aquellos pacientes con una concentración de proteínas inferior a 15g/L tienen un riesgo más elevado de desarrollar una PBE (4, 5).
En caso de pacientes con ascitis de debut, en los que puedan
existir dudas sobre el diagnóstico de cirrosis, es útil la determinación del gradiente de albúmina suero-ascitis. Este
gradiente se considera una determinación muy sensible y
específica para determinar si la ascitis es secundaria a hipertensión portal. En el caso de ascitis secundaria a hipertensión portal, el gradiente es superior o igual a 11g/L (4,
6).
Tratamiento de la ascitis no complicada
Ascitis grado 1 o ascitis leve
Se define como la ascitis visualizada, únicamente, mediante
ecografía. No existen datos sobre su historia natural y se
desconoce la frecuencia con la que estos pacientes desarrollan ascitis grado 2 o 3. Según la información existente, actualmente, no requiere tratamiento específico (4).
Ascitis grado 2 o moderada
En general, son pacientes con retención renal moderada de
sodio (sodio urinario > 20mEq/día), sin trastorno de la excreción de agua libre de solutos y con un filtrado glomerular
normal. Estos pacientes pueden ser tratados de forma ambulatoria, excepto si presentan otras complicaciones de la
67
enfermedad. El objetivo del tratamiento es contrarrestar la
retención renal de sodio y conseguir un balance negativo,
mediante la restricción de sodio de la dieta y el aumento de
la excreción renal de sodio mediante la administración de
tratamiento diurético.
En pacientes con un episodio inicial de ascitis, el tratamiento
diurético debe iniciarse con antagonistas de la aldosterona
-espironolactona (50-200 mg/día), en dosis única-. La respuesta al tratamiento debe ser monitorizada con el peso diario, y el objetivo es alcanzar una pérdida de peso entre 300
y 500 g/día en los pacientes que no tienen edemas periféricos y entre 500 y 1000 g/día en los pacientes con edemas
(4). No debe intentar alcanzarse una pérdida de peso superior, debido al riesgo de ocasionar una depleción de volumen intravascular y precipitar insuficiencia renal y
deshidratación.
En casos de mala respuesta al tratamiento diurético, debe
comprobarse la ingesta de sodio en la dieta y aumentar de
forma escalonada la espironolactona, cada 7 días, hasta un
máximo de 400 mg/día. En los pacientes que no responden
a la espironolactona (reducción de peso <2Kg/semana) o en
los que desarrollan hiperkalemia, puede añadirse furosemida, con una dosis inicial de 40mg/día, que puede aumentarse de forma progresiva hasta un máximo de 160 mg/día.
Una vez controlada la ascitis y/o los edemas, puede reducirse la dosis de diuréticos y aumentar la ingesta de sodio,
manteniendo la dosis mínima necesaria de diuréticos para
evitar la reacumulación de ascitis (4).
Ascitis grado 3 o ascitis severa
La presencia de ascitis severa se define como la acumulación masiva de líquido en la cavidad abdominal. Estos pacientes presentan, en general, una retención renal de sodio
intensa (sodio urinario < 10 mEq/día), asociada a una disminución leve a moderada del filtrado glomerular.
El tratamiento de elección para los pacientes con ascitis severa es la paracentesis evacuadora asociada a la administración de albúmina (4, 7, 8). La paracentesis puede hacerse
en régimen de hospital de día o en el curso de una hospitalización (motivada por complicaciones asociadas).
La eliminación de gran volumen de líquido ascítico (>5L)
se asocia a empeoramiento de la función circulatoria, caracterizada por una reducción del volumen efectivo, conocido
como síndrome de disfunción circulatoria post-parancentesis. Este se asocia a un riesgo elevado de desarrollar insuficiencia renal y a un mal pronóstico. Con el objetivo de
evitar esta complicación, la realización de una paracentesis
evacuadora debe asociarse a la administración de albúmina
endovenosa (8g/L de líquido ascítico eliminado) (7, 8).
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Debido a que la paracentesis no corrige el problema subyacente de activación de los sistemas antinatriuréticos, después
de la paracentesis debe iniciarse el tratamiento diurético para
prevenir la rápida reacumulación de la ascitis. Si el paciente
no recibía previamente diuréticos, debe iniciarse espironolactona (200 mg/día) y furosemida (40 mg/día), y si el paciente ya los recibía, deben reiniciarse con una dosis más
alta a las que tomaba antes de la paracentesis. Si no hay respuesta, debe comprobarse la ingesta de sodio en la dieta y
aumentar de manera escalonada la dosis de diuréticos (cada
7 días), hasta un máximo de 400 mg/día de espironolactona
y 160 mg/día de furosemida (4). Una vez controlada la ascitis y los edemas, debe mantenerse la restricción de sodio
de la dieta y mantener la dosis mínima de diuréticos para
evitar la reacumulación de ascitis.
nistrar, excepto si la excreción urinaria de sodio durante el
tratamiento es superior a 30mEq/L y no inducen complicaciones. Tanto si se administran o no diuréticos, se recomienda continuar la restricción de sodio con el fin de
reducir la rapidez de la reacumulación de ascitis. El tratamiento de elección, en la actualidad, para los pacientes con
ascitis refractaria es la paracentesis evacuadora repetida con
administración de albúmina (4,10). El TIPS (transyugular
intrahepatic portosystemic shunt) es un tratamiento alternativo, que se asocia a un alto riesgo de desarrollar encefalopatía hepática, por lo que solo debe considerarse en casos de
pacientes que requieren paracentesis muy frecuentes y con
una función hepática conservada, a fin de minimizar el riesgo
de encefalopatía (4, 12, 13).
SÍNDROME HEPATORRENAL
Ascitis refractaria
Según los criterios del Club Internacional de Ascitis, la ascitis refractaria se define como la ascitis que no se puede
eliminar o la rápida reacumulación de la misma no se puede
prevenir con tratamiento diurético (10, 11). Los criterios
diagnósticos se describen en la tabla 1.
Los pacientes con ascitis refractaria tienen una retención
renal intensa de sodio y una alteración severa en la capacidad
renal para excretar agua libre de solutos, que se manifiesta
como hiponatremia dilucional. Además, con frecuencia, presentan una reducción del flujo sanguíneo renal y del filtrado
glomerular, que acentúan aún más la intensa retención renal
de sodio. Por definición, los pacientes con ascitis refractaria
no responden a los diuréticos, por lo que no se deben admi-
Diagnóstico
El diagnóstico del SHR se basa en los criterios descritos en
la tabla 2 (14). El valor mínimo de creatinina que se requiere
para el diagnóstico de SHR es de 1,5 mg/dL (133 µmol/L),
que en pacientes con cirrosis corresponde a un filtrado glomerular <30mL/min/1.73m2. En pacientes en tratamiento
diurético, la medida de la creatinina se debe repetir una vez
suspendido el tratamiento.
No existe ningún dato clínico ni de laboratorio específico
para el diagnóstico del SHR, por lo que este es un diagnóstico de exclusión. Además, los pacientes con cirrosis pueden
presentar insuficiencia renal por otras causas (nefrotoxicidad, necrosis tubular aguda, insuficiencia renal prerrenal).
TABLA 1
Definición y criterios diagnósticos de ascitis refractaria
Ascitis resistente a diuréticos
Ascitis que no puede ser eliminada o la recidiva precoz de la cual no puede ser prevenida, debido a la falta de respuesta a la restricción de sodio (80
mEq/día de sodio en la dieta) y al tratamiento diurético (pérdida de peso menor de 200 g/día durante al menos cuatro días de tratamiento intensivo
con espironolactona 400 mg y furosemida 160 mg).
Ascitis intratable con diuréticos
Ascitis que no puede ser eliminada o la recidiva precoz de la cual no puede ser prevenida, debido a la aparición de complicaciones* relacionadas
con el uso de diuréticos.
*Encefalopatía hepática inducida por diuréticos: aparición de encefalopatía hepática en ausencia de otros factores precipitantes; insuficiencia renal
inducida por diuréticos: aumento de la creatinina sérica más de un 100% a un valor final mayor de 2 mg/dl en pacientes con ascitis que responden
a tratamiento diurético; hiponatremia: disminución de la concentración sérica de sodio más de 10 mEq/L a un nivel final menor de 125 mEq/L; hipo
e hiperkaliemia: disminución de la concentración de potasio sérico por debajo de 3 mEq/L o aumento mayor de 6 mEq/L.
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TABLA 2
Criterios diagnósticos de síndrome hepatorrenal
1. Cirrosis con ascitis.
2. Creatinina sérica >1,5 mg/dL (133 µmol/L).
3. Ausencia de mejoría en los niveles de creatinina sérica (disminución a niveles de 1,5 mg/dL o menores) después de al menos dos días de
suspendido
el tratamiento diurético y de la expansión de la volemia con albúmina. La dosis recomendada de albúmina es 1 g/Kg peso/día
hasta una dosis
máxima de 100 g/día.
4. Ausencia de shock.
5. Ausencia de ingesta reciente de fármacos nefrotóxicos.
6. Ausencia de enfermedad renal parenquimatosa evidenciada por proteinuria >500 mg/día, microhematuria (>50 hematíes/campo de gran aumento)
y/o ultrasonografía renal anormal.
De: Salerno F, Gerbes A, Ginès P, Wong F, Arroyo V. Diagnosis, prevention and treatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis. Gut.
2007;56(9):1310-8
Por este motivo, para el diagnostico de SHR es fundamental
la exclusión de otras posibles causas de insuficiencia renal
(15).
En primer lugar, deben descartarse pérdidas digestivas o renales secundarias a vómitos, diarrea o dosis excesivas de
diuréticos que puedan ser causa de una insuficiencia renal
prerrenal. Si la insuficiencia renal es secundaria a hipovolemia, mejorará con la replección de volumen (suero salino,
sangre, expansores plasmáticos) y el tratamiento de la causa.
El shock, séptico o hipovolémico, es otra causa frecuente
que puede causar insuficiencia renal debido a necrosis tubular aguda (NTA). Antes de establecer el diagnóstico de
SHR, es fundamental descartar, también, el tratamiento con
fármacos nefrotóxicos como causa de insuficiencia renal,
fundamentalmente antinflamatorios no esteroideos y aminoglucósidos. Finalmente, los pacientes con cirrosis también pueden presentar insuficiencia renal de causa orgánica,
como consecuencia de glomerulonefritis asociadas al virus
de la hepatitis B o C, y los pacientes con esteatohepatitis
no-alcohólica tienen un riesgo elevado de desarrollo de insuficiencia renal crónica. En casos de glomerulonefritis, el
diagnóstico se sospecha por la aparición de proteinuria y/o
alteraciones en el sedimento urinario en forma de hematuria.
En casos seleccionados, el diagnóstico puede confirmarse
mediante biopsia renal. No obstante, este procedimiento
conlleva riesgo de complicaciones hemorrágicas debido a
las alteraciones de la coagulación propias de la cirrosis.
El diagnóstico diferencial, entre las diferentes causas de insuficiencia renal, es esencial para establecer el tratamiento
correcto. En ocasiones, el diagnóstico diferencial puede ser
69
complicado, en especial para diferenciar el SHR de una
NTA. Hasta el momento, el diagnóstico diferencial se basa
en una historia clínica detallada, exploración física y las determinaciones analíticas habituales. Existe información reciente sobre biomarcadores renales en la cirrosis, que
pueden ser útiles en este contexto. En concreto, la Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) es una proteína expresada por las células tubulares renales, que es útil
en el diagnóstico diferencial entre las diferentes causas de
insuficiencia renal en la cirrosis. Estudios recientes indican
que los niveles urinarios de NGAL (uNGAL) están marcadamente más elevados en pacientes con NTA en comparación con los pacientes con insuficiencia renal prerrenal,
insuficiencia renal crónica y SHR (16, 17).
Manifestaciones clínicas
Existen 2 tipos diferentes de SHR, según la severidad y la
progresión de la insuficiencia renal (14, 18, 19).
Síndrome hepatorrenal tipo 1
Se trata de una insuficiencia renal, rápidamente progresiva,
que se define como un aumento de la creatinina sérica superior al 100% respecto al valor basal, con un valor final
superior a 2,5mg/dL (18, 19). En, aproximadamente, dos
tercios de los casos, los pacientes con SHR tipo 1 presentan
hiponatremia dilucional asociada, debida a una alteración
de la capacidad renal de excretar agua libre de solutos. Los
pacientes con SHR tipo 1 presentan un mal pronóstico a
corto plazo.
Además de una insuficiencia renal severa, los pacientes con
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SHR tipo 1 presentan signos de disfunción circulatoria intensa, reflejada por hipotensión arterial y resistencias vasculares sistémicas muy bajas (3, 19). Existe hipotensión
arterial, a pesar de la marcada activación de los sistemas vasoconstrictores y una intensa vasoconstricción de los lechos
vasculares extrarrenales. En este contexto, el diagnóstico
diferencial, entre SHR tipo 1 e insuficiencia renal debida a
una sepsis grave, puede ser difícil en algunos casos. Asimismo, la mayoría de pacientes con SHR tipo 1 presentan
signos de enfermedad hepática avanzada, con ictericia, coagulopatía, encefalopatía hepática, desnutrición y ascitis, y
edemas importantes.
Síndrome hepatorrenal tipo 2
A diferencia de los pacientes con SHR tipo 1, los pacientes
con SHR tipo 2 presentan una insuficiencia renal funcional
menos intensa y que, en general, se mantiene durante semanas o meses. Los niveles de creatinina sérica oscilan, en general, entre 1,5 y 2mg/dL (18, 19).
A diferencia de los pacientes con SHR tipo 1, estos pacientes
habitualmente presentan menos manifestaciones clínicas. El
principal problema clínico es la ascitis, que frecuentemente
es refractaria, debido a la asociación de múltiples factores
como una retención de sodio intensa, un descenso del filtrado
glomerular y niveles elevados de aldosterona y noradrenalina.
Los pacientes con SHR tipo 2 tienen riesgo de desarrollar
un SHR 1, bien de forma espontánea o como consecuencia
de algun factor precipitante, habitualmente infecciones bacterianas. Los pacientes con SHR tipo 2 tienen una mejor supervivencia que los pacientes con tipo 1.
Factores precipitantes
El SHR puede aparecer de forma espontánea en algunos pacientes, mientras que en otros ocurre después de un factor
precipitante que condiciona un empeoramiento del volumen
arterial efectivo (19-24). Las infecciones bacterianas y, fundamentalmente, la peritonitis bacteriana espontánea (PBE)
son las principales causas de SHR (20). Aproximadamente
un tercio de los pacientes con PBE desarrollan SHR en el
momento de la infección o inmediatamente después, en ausencia de shock séptico. Además de la PBE, otras infecciones bacterianas también pueden precipitar un SHR (21, 22).
La hemorragia digestiva también puede actuar como factor
precipitante de SHR, aunque es poco frecuente (23). Finalmente, la paracentesis evacuadora (>5 litros) sin reposición
de albúmina puede desencadenar SHR en, aproximadamente, un 15 % de casos (24). Este es uno de los motivos
principales para indicar la reposición de albúmina endovenosa después de una paracentesis evacuadora de gran volumen (>5 litros).
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Medidas generales
El tratamiento general de los pacientes con SHR depende,
fundamentalmente, de la severidad de la insuficiencia renal
y de las complicaciones asociadas. Los pacientes con SHR
tipo 1, en lista de espera de trasplante, deben ser tratados en
una unidad de cuidados intensivos o intermedios. Teniendo
en cuenta el mal pronóstico del SHR tipo 1, las decisiones
sobre el tratamiento de los pacientes, no candidatos a trasplante hepático, debe ser individualizado. La inserción de
una vía central es importante para la monitorización de la
presión venosa central, especialmente en pacientes que van
a ser tratados con vasoconstrictores y albúmina. La utilización de sonda urinaria no es necesaria, excepto en casos de
oliguria, ya que puede provocar una infección urinaria. Asimismo, y por tratarse de pacientes con una cirrosis hepática
avanzada, debe prestarse especial atención a las posibles
complicaciones intercurrentes que puedan aparecer, especialmente infecciones bacterianas y hemorragia digestiva,
para establecer un tratamiento precoz. La administración de
fluidos endovenosos debe realizarse con precaución, en el
contexto de una situación clínica en la que existe una marcada insuficiencia renal asociada a retención de sodio y
agua. Por este motivo, la administración excesiva de líquidos puede conducir no solo a un aumento de la ascitis y los
edemas, sino también a un aumento de la presión venosa
central y causar edema pulmonar (4, 25).
A diferencia de los pacientes con SHR tipo 1, los pacientes
con SHR tipo 2 -sin complicaciones asociadas- pueden tratarse de forma ambulatoria. En general, debe evitarse el uso
de diuréticos, por lo que la ascitis debe ser tratada mediante
paracentesis evacuadoras repetidas con reposición de albúmina (4, 25).
Tratamiento del SHR tipo 1
Vasoconstrictores y albúmina
El tratamiento con vasoconstrictores y albúmina es el tratamiento de elección para el SHR tipo 1 (4, 25). El objetivo
del tratamiento es producir una vasoconstricción en el lecho
vascular esplácnico, así como reducir la hipovolemia arterial efectiva. De esta manera, se disminuye la activación de
los sistemas vasoconstrictores endógenos, aumentando la
perfusión renal y el filtrado glomerular. Los fármacos vasoconstrictores disponibles son la terlipresina, un agonista
de los receptores V1 de la vasopresina que actúa sobre la
musculatura lisa vascular, y los agonistas α-adrenérgicos,
como la midodrina y la noradrenalina, que actúan en los receptores α1 del músculo liso.
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Tratamiento
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La mayoría de estudios publicados utilizan la terlipresina
asociada a la administración endovenosa de albúmina. Los
resultados de los estudios controlados, aleatorizados y de
metaanálisis muestran que la combinación de terlipresina y
albúmina es eficaz en revertir el SHR en aproximadamente
un 50 % de los pacientes (26, 27). Los valores basales de
creatinina y el aumento de la presión arterial durante el tratamiento son factores predictivos de respuesta en pacientes
con SHR tipo 1 (28, 29).
La terlipresina se administra en forma de bolo endovenoso
a razón de 1mg/4-6h, asociado con albúmina 20 % a dosis
iniciales de 1g/kg seguido de 20-40g/día. Los pacientes se
deben monitorizar de forma estricta, para detectar la aparición de posibles efectos secundarios de tipo isquémico y
edema pulmonar. Las complicaciones isquémicas pueden
aparecer en, aproximadamente, un 10 % de pacientes. Datos
recientes sugieren que la administración de terlipresina en
infusión, en lugar de bolo, puede tener mayor eficacia y reducir los eventos adversos. No obstante, todavía no existen
suficientes datos para establecer su utilización de manera
rutinaria. Según la definición actual de SHR, los pacientes
con infecciones bacterianas, en ausencia de shock séptico,
que cumplen los criterios, también son diagnosticados de
SHR. Sin embargo, no exiten estudios que evalúen el tratamiento vasoconstrictor en pacientes con SHR asociado a infecciones. Por tanto, hasta el momento, el tratamiento con
vasoconstrictores no está indicado en estos casos, hasta que
se haya resuelto la infección. El efecto del tratamiento se
monitoriza con la creatinina sérica. Si diminuye >25 % durante los 3 primeros días, el tratamiento se mantiene hasta que
disminuya <1,5mg/dl. Si la creatinina no disminuye >25 % al
tercer día, la dosis se aumenta a 2mg/4-6h. Si al día 7 de
tratamiento la creatinina no ha disminuido >25 %, el tratamiento debe interrumpirse (4,25).
Los agonistas α-adrenérgicos son una alternativa al tratamiento; no obstante, la información disponible es limitada
(30). Un metanálisis reciente demostró que el tratamiento
con vasoconstrictores y albúmina aumenta la supervivencia
en pacientes con SHR tipo 1 (31). La recidiva del SHR ocurre en un 15 % de los casos al retirar el tratamiento; no obstante, un segundo tratamiento habitualmente es efectivo.
TIPS
El TIPS es una prótesis que establece una comunicación
entre la vena porta y una vena hepática, reduciendo de esta
manera la presión portal. Por este motivo, este tratamiento
se ha propuesto como una alternativa posible para el tratamiento del SHR tipo 1. Sin embargo, la información disponible es muy limitada. Existen estudios, en series cortas de
pacientes, que demuestran la normalización de la creatinina
71
sérica en pacientes con SHR tratados con TIPS (32). No
obstante, la aplicabilidad del TIPS en este grupo de pacientes es limitada, ya que en la mayoría de pacientes su utilización está contraindicada por la existencia de una
insuficiencia hepática muy avanzada.
Terapia de sustitución renal
La información sobre la terapia de sustitución renal en el
tratamiento del SHR es limitada, ya que no existen estudios
que la comparen con las otras opciones de tratamiento, en
particular con el tratamiento farmacológico. El tratamiento
sustitutivo renal no se considera indicado, excepto en casos
de pacientes con SHR tipo 1 que no respondan al tratamiento con vasoconstrictores y albúmina y, además, presenten signos de uremia, hipervolemia, acidosis metabólica
severa o hiperkalemia.
Recientemente, se han investigado nuevos métodos de terapia de sustitución renal en pacientes con SHR. Estos métodos incluyen el MARS (molecular adsorbent recirculating
system) y el sistema Prometheus (fractioned plasma separation and adsorption). Sin embargo, la información es escasa
y poco concluyente, y son necesarios más estudios para evaluar la utilidad de estos métodos (34).
Trasplante hepático
El trasplante hepático es el tratamiento de primera elección
para los pacientes con SHR tipo 1. (4, 25). El SHR es reversible después del trasplante hepático, por lo que en estos
pacientes no está indicado el trasplante combinado hepático
y renal. El trasplante hepato-renal estaría únicamente indicado en pacientes con SHR que hayan requerido más de 68 semanas de terapia de sustitución renal, ya que en estos
pacientes la reversibilidad de la insuficiencia renal es muy
poco probable (35).
Los pacientes con SHR tipo 1 presentan una elevada mortalidad en lista de espera de trasplante, debido al mal pronóstico de esta entidad, por lo que se les debe asignar
prioridad en la lista de espera de trasplante. Actualmente, la
asignación de órganos, en la lista de espera de trasplante, se
realiza mediante el sistema MELD (model for end-stage
liver disease), que además de la bilirrubina y el INR incluye
también la creatinina; de manera que los pacientes con SHR
tipo 1 quedan priorizados en la lista de espera, debido a que
presentan valores de MELD muy elevados.
Existen datos que sugieren que los pacientes con insuficiencia renal en el momento del trasplante tienen una mayor morbimortalidad en el post-trasplante. Por este motivo, se
recomienda el tratamiento con vasoconstrictores y albúmina
para revertir la insuficiencia renal antes del trasplante (4, 25).
En la figura 2, se ilustra el algoritmo de tratamiento del SHR
tipo 1.
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FIGURA 2
Algoritmo de tratamiento del síndrome hepatorenal tipo 1. Reproducido de (25)
SHR Tipo 1
Evaluación para transplante hepático
No candidato a trasplante
Candidato a transplante
Priorizar los pacientes en la
lista de espera de trasplantes
Nuevo tratamiento
Comenzar tratamiento con Terlipressina
u otros vasoconstrictores
Evaluar posibles
efectos
secundarios
Tratamiento con
vasoconstrictores personalizados
Evaluar la mejoría en la función renal
Mejoría
Parar el tratamiento después
de obtener respuesta
completa o hasta máximo
de 15 días
Ausencia de mejoría
Considerar tratamiento con
medidas de soporte renals
El tratamiento con medidas de
soporte renal debería
reservarse para casos
especiales
Mantener el MELD score pretratamiento durante la espera
hasta el trasplante en los pacientes que son “respondedores”
En caso de recidiva del SHR
Tratamiento del SHR tipo 2
Existen pocos datos sobre el tratamiento con vasoconstrictores y albúmina en pacientes con SHR tipo 2. Estudios no
controlados sugieren la eficacia del tratamiento en mejorar
la función renal; no obstante, la recidiva al suspender el tratamiento es muy elevada. Por tanto, son necesarios más estudios
para evaluar el papel del tratamiento con vasoconstrictores y
albúmina en el SHR tipo 2. El TIPS puede mejorar la función
renal y evitar la progresión a SHR tipo 1, aunque no se dispone de estudios controlados. El tratamiento con terapia de
sustitución renal no está indicado en estos casos, debido a
que la insuficiència renal no es muy severa.
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Infecciones bacterianas en la cirrosis
Dr. Carlos Guarner Aguilar
Unidad de Hepatología. Servicio de Patología Digestiva
Hospital Santa Creu i Sant Pau. Barcelona
Universitat Autónoma de Barcelona
[email protected]
INTRODUCCIÓN
PATOGENIA DE LA PBE
Las infecciones bacterianas en pacientes cirróticos hospitalizados constituyen una de las complicaciones graves de la
cirrosis, ya que su incidencia es mucho más elevada que en
la población general. Entre un 30 y 50 % de estos pacientes
presentan infección en el momento del ingreso, o bien la
desarrollarán durante la hospitalización. Las infecciones
más frecuentes son la peritonitis bacteriana espontánea
(PBE), la infección urinaria, las infecciones respiratorias y
la bacteriemia espontánea (1, 2). Además, constituyen una
causa frecuente de morbilidad y mortalidad en el paciente
cirrótico. Efectivamente, los pacientes hospitalizados con
cirrosis, que presentan una infección bacteriana, tienen una
mortalidad cinco veces superior que los pacientes cirróticos
no infectados (1). Por ello, ante cualquier sospecha de infección en un paciente cirrótico es muy importante realizar
inmediatamente una evaluación clínica, analítica y radiológica exhaustiva: con hemograma, función hepática y renal,
hemocultivo, sedimento de orina, paracentesis diagnóstica
y radiografía de tórax, que nos permitirá hacer un diagnóstico precoz y, por tanto, instaurar un tratamiento precoz.
La mayoría de episodios eran causados por gérmenes aerobios gramnegativos, fundamentalmente Escherichia coli, lo
que hizo sospechar que el propio intestino del paciente es
la principal fuente de infección. De hecho, los pacientes con
cirrosis hepática presentan alteraciones severas en los mecanismos de defensa antibacterianos, tanto intestinales,
como sistémicas y del líquido ascítico, que predisponen al
paso de gérmenes de la luz intestinal a la circulación sistémica y al líquido ascítico, facilitando el desarrollo de infecciones bacterianas (4). Sin embargo, en la actualidad, una
gran proporción de las infecciones de adquisición intrahospitalaria (41 %), o de pacientes que han estado recientemente en contacto con el hospital (21 %), son debidas a
gérmenes gramnegativos resistentes a cefalosporinas o a
cocos grampositivos (5).
PERITONITIS BACTERIANA ESPONTÁNEA
La PBE es la infección bacteriana del líquido ascítico en ausencia de perforación o foco séptico intra-abdominal aparente (3). Esta complicación se presenta frecuentemente, en
pacientes con cirrosis hepática de cualquier etiología con
ascitis, aunque también puede darse en otras enfermedades
que cursan con ascitis y baja concentración de proteínas en
líquido ascítico, como son el síndrome nefrótico o la insuficiencia hepática aguda fulminante (4).
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FACTORES PREDISPONENTES
El riesgo de desarrollar un episodio de PBE depende de múltiples factores en los pacientes con cirrosis hepática, La severidad de la insuficiencia hepática es, probablemente, el
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Las principales alteraciones que conllevan a la infección del
líquido ascítico son las alteraciones en la motilidad intestinal
(6) -que favorecen el sobrecrecimiento bacteriano intestinal
(7)-, las alteraciones estructurales y funcionales de la barrera
intestinal (8) -que permiten la traslocación bacteriana de
gérmenes aerobios a ganglios linfáticos mesentéricos y a la
circulación sistémica (9)- y las alteraciones inmunitarias del
propio intestino, del sistema reticuloendotelial y de los mecanismos de defensa del líquido ascítico (10) -que facilitan
el desarrollo de la infección (figura 1)-.
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FIGURA 1
Esquema de la patogenia de la PBE
o
factor predisponente más importante, ya que más del 70%
de los pacientes con PBE pertenecen al grado C en la clasificación de Child-Pugh (5). El alcoholismo y la malnutrición son también factores importantes en la cirrosis, ya que
favorecen muchas alteraciones en los mecanismos de defensa antibacteriana. La instrumentalización (sondaje vesical, catéteres endovenosos, endoscopias terapéuticas, etc.)
a la que son sometidos los pacientes con cirrosis que ingresan en el hospital por causas diversas (como hemorragia digestiva, encefalopatía hepática, ascitis e insuficiencia renal)
es también un factor favorecedor de las infecciones. Es, por
tanto, conveniente intentar evitar al máximo la manipula-
75
ción de los pacientes y retirar vías y catéteres en cuanto la
situación clínica lo permita (2).
Los pacientes cirróticos con hemorragia digestiva presentan
una elevada incidencia de infecciones bacterianas y de PBE.
El 20% de los pacientes con hemorragia digestiva presentan
una infección en el momento del ingreso hospitalario, y
entre el 35-60% de ellos desarrollarán una infección nosocomial durante los primeros días de ingreso hospitalario (5).
La concentración de proteínas en líquido ascítico es el factor
predisponente más importante (en caso de desarrollar el primer episodio de PBE durante el seguimiento), tanto a corto
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como a largo plazo (10, 11), ya que sus niveles están directamente relacionados con la concentración de C3 en el líquido
ascítico. Más de la mitad de estos pacientes presentarán esta
complicación durante el primer año de seguimiento, especialmente si, además, presentan una bilirrubina sérica elevada
(>3,2 mg/dl) o una cifra de plaquetas disminuida (<98.000/
mm3) (12).
Por último, aquellos pacientes que sobrevivan a un primer
episodio de PBE tienen una alta probabilidad de recidiva de
la infección, ya que entre el 35 y 69 % desarrollarán otro
episodio de PBE en el plazo de un año, si no se toman medidas preventivas (13).
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
En muchos casos la infección puede detectarse en pacientes
asintomáticos o poco sintomáticos. Es importante sospechar
la posible infección del líquido ascítico ante cualquier alteración clínica o analítica del paciente, ya que el pronóstico
a corto plazo del paciente con PBE depende fundamentalmente del diagnóstico precoz. Por ello, la aparición de encefalopatía hepática, insuficiencia renal, acidosis, leucocitosis
y, en general, cualquier deterioro del estado general en el paciente cirrótico con ascitis nos debe obligar a practicar una
paracentesis diagnóstica y descartar una PBE (5). Las manifestaciones clínicas características de infección peritoneal,
como son la fiebre y el dolor abdominal, son poco frecuentes.
DIAGNÓSTICO, DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Y
VARIANTES DE LA INFECCIÓN
Es importante que el diagnóstico se realice de forma precoz,
ya que permite iniciar inmediatamente el tratamiento, lo que
mejora el pronóstico del paciente a corto plazo. Para ello,
debe realizarse una paracentesis diagnóstica a todo paciente
cirrótico con ascitis que ingresa en el hospital, así como a
los ingresados que desarrollan signos o síntomas sugestivos
de infección (fiebre, dolor abdominal, encefalopatía hepática o deterioro del estado general) o muestran alteraciones
en los parámetros analíticos como el hemograma o la función renal (5).
El diagnóstico de la PBE se basa en la determinación del
recuento de polimorfonucleares (PMN) y el cultivo del líquido ascítico (14). La utilización de tiras reactivas, usadas
previamente para el screening de la infección urinaria, nos
permite realizar un diagnóstico precoz de la PBE, especialmente en aquellos centros en los que no se realiza la determinación de PMN de urgencias (15). Sin embargo, el
diagnóstico deberá ser confirmado mediante la cuantifica-
A
En función de las características del líquido ascítico (PMN
y cultivo), se han descrito variantes de la infección del líquido ascítico con una evolución clínica, pronóstico y tratamiento, diferentes (5). Se distinguen las siguientes entidades:
- PBE con cultivo positivo: se define como la infección del
líquido ascítico en la cual el recuento de PMN en líquido ascítico es ≥ 250/mm3 y el cultivo es positivo. En pacientes con
ascitis hemorrágica (ascitis de aspecto hemático con recuento
de hematíes >10 000/mm3, consecuencia de paracentesis traumática, coagulopatía severa o neoplasia concomitante) se
debe aplicar un factor de corrección de 1 PMN por 250 hematíes en líquido ascítico. En la PBE, únicamente el, 5 %
de las tinciones de Gram son positivas, probablemente porque la infección cursa, inicialmente, con muy baja concentración de gérmenes, por lo que es necesario el cultivo del
líquido ascítico. El cultivo convencional de líquido ascítico
es positivo en menos del 50 % de los casos, por ello, este
cultivo debe realizarse siempre con inoculación del líquido
en frascos de hemocultivo (ambientes aerobio y anaerobio,
10 ml en cada uno) en la cabecera del paciente (16). Si bien
se han descrito casos de resolución espontánea, los pacientes deben ser tratados con el antibiótico empírico adecuado.
- PBE con cultivo negativo o ascitis neutrocítica cultivo
negativo: se considera cuando el recuento de PMN en líquido ascítico es ≥250/mm3 (pero el cultivo es negativo),
en ausencia de tratamiento antibiótico previo o de otra causa
que aumente los PMN en líquido ascítico, como hepatocarcinoma, carcinomatosis peritoneal, tuberculosis o pancreatitis. A pesar de la negatividad del cultivo, se considera una
verdadera infección, ya que la evolución clínica y la mortalidad a corto y largo plazo es similar a la de los pacientes
con cultivo positivo. Por ello, los pacientes deben ser tratados con el antibiótico empírico.
- Bacteriascitis monomicrobiana: se define cuando hay
colonización del líquido ascítico por una bacteria sin reacción inflamatoria secundaria (recuento de PMN <250/mm3).
Solo los pacientes sintomáticos, es decir, con fiebre, dolor
abdominal o encefalopatía, deben ser tratados con antibióticos, ya que pueden evolucionar a una verdadera PBE. En
los pacientes asintomáticos, el cultivo habitualmente se negativiza espontáneamente. Sin embargo, es importante repetir la paracentesis para confirmar la negativización del
cultivo.
- Bacteriascitis polimicrobiana: se produce como consecuencia de una punción inadvertida de un asa intestinal durante una paracentesis, siendo el recuento de PMN normal
y el cultivo positivo para dos o más gérmenes. Es una enti-
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ción de polimorfonucleares en líquido ascítico por método
manual clásico, ya que pueden haber falsos positivos.
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dad infrecuente, generalmente con buena evolución clínica.
Es importante un seguimiento estricto y evaluar individualmente la necesidad de realizar tratamiento antibiótico de
amplio espectro, especialmente si la paracentesis era terapéutica y, por tanto, con trocar de mayor calibre.
- Peritonitis bacteriana secundaria (PBS): ocurre por el
paso directo de gérmenes al líquido ascítico, debido a perforación de una víscera hueca o de un absceso intra-abdominal. En esta situación clínica, el inóculo bacteriano es
elevado, por lo que el Gram suele ser positivo y el cultivo
detecta más de un germen, incluido anaerobios. Es de gran
trascendencia el diagnóstico diferencial de la PBE con la
PBS, a pesar de que la PBS solo representa un 5 % de las
peritonitis en pacientes cirróticos, ya que la actitud terapéutica es diferente.
mortalidad era prácticamente del 100 % de los casos, siendo
actualmente alrededor del 10-20 %. Esta importante mejoría
se debe al mejor conocimiento de la enfermedad, lo que nos
ha permitido un alto índice de sospecha, un diagnóstico precoz, el uso de antibióticos más adecuados, evitando aminoglicósidos por su conocida nefrotoxicidad y, en general, el
mejor control de los pacientes y de otras complicaciones de
la cirrosis (5). La expansión plasmática con albúmina, especialmente en pacientes con alto riesgo de mortalidad
(BUN >30 mg/dl) y/ó bilirrubina sérica >4 mg/dl), ha contribuido también de forma significativa (18, 19).
El diagnóstico diferencial se basa inicialmente en el análisis
del líquido ascítico. La presencia de los siguientes datos
debe hacernos sospechar la posibilidad de estar ante una
PBS (17):
Desafortunadamente, el pronóstico de los pacientes que sobreviven a un episodio de PBE sigue siendo infausto a largo
plazo. Entre un 40 %-70 % de los pacientes que sobreviven
a un episodio de PBE presentarán una nueva infección en el
periodo de un año, si no se toman medidas preventivas, y la
supervivencia de dichos pacientes es de un 30 % y 20 % al
año y dos años de seguimiento (13), por lo que estos pacientes deben ser siempre evaluados para trasplante hepático.
a) Dos de los siguientes parámetros del líquido ascítico: proteínas > 1g/dl, glucosa <50 mg/dl o LDH >225 mU/ml.
TRATAMIENTO
b) Tinción de Gram positiva, cultivo polimicrobiano y presencia de anaerobios.
c) Determinación de PMN en líquido ascítico a las 48-72
horas del inicio del tratamiento antibiótico. Si no disminuyen considerablemente (más del 25 %), se debe evaluar la posibilidad de una peritonitis secundaria, de la
aparición de resistencias al tratamiento antibiótico o de
una sobreinfección bacteriana.
Ante la mínima sospecha clínica y/o analítica de PBS, deberán realizarse técnicas de imagen para confirmar o descartar perforación de víscera hueca o presencia de un foco
séptico. La técnica más utilizada actualmente es el TAC abdominal. El tratamiento de la PBS consiste en la administración de antibióticos de amplio espectro (para cubrir
gérmenes gramnegativos, enterococos y anaerobios), por
ejemplo, piperacilina/tazobactam, o bien, imipenem/cilastatín. A diferencia de la PBE, ante todo paciente con PBS,
siempre debe valorarse la cirugía lo más precoz posible, especialmente si la causa es perforativa y el paciente tiene una
función hepática conservada (Child-Pugh A ó B), o bien el
drenaje percutáneo bajo control radiológico, en el caso de
presencia de un absceso.
PRONÓSTICO
La mortalidad hospitalaria de los pacientes con cirrosis, que
desarrollan una PBE ha disminuido drásticamente en las últimas cuatro décadas. A principios de los años setenta, la
77
En la actualidad, la PBE se considera una complicación que
requiere tratamiento hospitalario (20). Medidas de soporte
general, tales como colocación de vías intravenosas, fluidoterapia y en casos de inestabilidad hemodinámica (shock),
fármacos vasoactivos y vigilancia intensiva son necesarios.
Es muy importante iniciar tratamiento antibiótico empírico
inmediatamente después del diagnóstico de la PBE, debiéndose mantener hasta 24-48 horas después de confirmar la
resolución de la infección mediante paracentesis y normalización del recuento de PMN (<250/mm3). Habitualmente,
la duración del tratamiento antibiótico oscila entre 5-10
días. El antibiótico que se debe emplear inicialmente de
forma empírica debe ofrecer cobertura frente a los gérmenes
habituales causantes de PBE (bacilos gramnegativos y
cocos grampositivos).
- Cefalosporinas de 3ª generación
Las cefalosporinas de 3ª generación están consideradas
como el tratamiento de elección, ya que ofrecen una mayor
tasa de resolución de la infección, menores complicaciones
(nefrotoxicidad de los aminoglicósidos) y mayor supervivencia que el tratamiento clásico de ampicilina asociada a
un aminoglicósido (21). El tratamiento más recomendado
es cefotaxima 2g/12h ó ceftriaxona 1-2g/24h intravenosos.
Otras cefalosporinas (cefonicid, ceftazidima, ceftizoxima)
tienen eficacia similar, pero no son tan utilizados en la práctica clínica habitual. La resolución de PBE con estos antibióticos es cercana al 90 % de los casos.
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- Carbapenems
INFECCIONES URINARIAS
En los últimos años, se están detectando un aumento de infecciones causadas por gérmenes resistentes a cefalosporinas de 3ª generación (22), como consecuencia de su amplio
uso en estos pacientes, tanto como tratamiento de las infecciones como profilaxis de la infección en los pacientes que
ingresan por hemorragia digestiva. Este fenómeno se produce, especialmente, en las infecciones nosocomiales (40 %)
y en las infecciones en pacientes que han tenido contacto
reciente con el hospital (20 %); por lo que en los pacientes
en los que se sospecha una infección por estos gérmenes, o
bien, en los que no responden adecuadamente al tratamiento
convencional en las primeras 24 horas, es preferible administrar carbapenems.
Entre el 10 y el 20 % de los cirróticos ingresados presentan
infecciones urinarias, siendo la mayor parte causadas por
bacilos aerobios gramnegativos (1, 2). El sexo femenino, el
sondaje vesical y la ascitis importante son factores predisponentes para el desarrollo de una infección urinaria. De
forma similar a lo que ocurre en otras infecciones en pacientes cirróticos, con frecuencia, las infecciones urinarias
en estos pacientes presentan escasa sintomatología local o
son incluso asintomáticas, por lo que debe prestarse especial
atención para su detección. Una medida recomendable es la
realización de un sedimento de orina a todo paciente cirrótico que ingresa, especialmente, si tiene ascitis tensa o precisa un sondaje vesical, y repetirlo ante cualquier deterioro
de la situación general del paciente (aparición de encefalopatía o insuficiencia renal).
- Amoxicilina-ácido clavulánico
Dosis de 1g/6h de amoxicilina/ácido clavulánico es igual
de eficaz que cefotaxima (23), por lo que es una alternativa
en el tratamiento de PBE, más económica y que permite el
paso a la vía oral en cuanto mejora el paciente.
- Quinolonas orales
Algunos antibióticos orales pueden ser utilizados en el tratamiento de la PBE, cuando la situación clínica del paciente
lo permite, es decir, que el paciente no presente signos de
shock, íleo paralítico, encefalopatía hepática, hemorragia
digestiva o insuficiencia renal. La administración oral de
ofloxacina (400mg/12 horas por vía oral) puede ser una alternativa a la cefotaxima, con las ventajas de un menor coste
económico y la posibilidad de finalizar el tratamiento de
forma ambulatoria, en cuanto la situación clínica del paciente lo permita (24).
Los pacientes sometidos a descontaminación intestinal selectiva con quinolonas, como tratamiento preventivo, pueden
desarrollar episodios de PBE causados por cocos grampositivos o por gramnegativos resistentes a quinolonas. Pese
a este cambio de espectro microbiológico, las tasas de resolución de la PBE y supervivencia son las mismas (utilizando cefalosporinas de 3ª generación o amoxicilina-ácido
clavulánico), que en los pacientes no sometidos a descontaminación intestinal.
La expansión de volumen plasmático con albúmina humana, a dosis de 1,5g/kg de peso intravenoso el primer día
y 1g/kg de peso el tercer día del inicio del tratamiento, reduce la incidencia de insuficiencia renal y mejora la supervivencia en pacientes con PBE (18). Este tratamiento parece
ser especialmente beneficioso en los pacientes con PBE que
presentan elevación de la urea plasmática (BUN >30mg/dl)
y/ó de la bilirrubina sérica (>4 mg/dl) (19).
A
En las infecciones urinarias leves (vías bajas), las quinolonas como la norfloxacina o la ciprofloxacina, o amoxicilina
ácido clavulánico por vía oral, son una cobertura empírica
adecuada. Cuando se dispone de la tinción de Gram del sedimento de orina, si se observan cocos grampositivos, la
asociación amoxicilina ácido clavulánico suele ser efectiva.
El tratamiento por vía oral debe continuarse durante 7 días.
En el caso de infecciones graves (vías altas), las cefalosporinas de tercera generación por vía endovenosa (como cefotaxima o ceftriaxona) serían el tratamiento empírico de
elección cuando se observan bacilos gramnegativos en el
sedimento, y amoxicilina ácido clavulánico por vía endovenosa si se observan cocos grampositivos. La duración
total del tratamiento debe ser de 10 a 15 días.
INFECCIONES RESPIRATORIAS
Las infecciones respiratorias (neumonías, bronconeumonías
y empiemas pleurales) constituyen otro grupo de infecciones frecuentes en la cirrosis hepática. Su incidencia se sitúa
entre el 6 y el 9 % de todos los cirróticos hospitalizados y
se consideran infecciones graves con una elevada mortalidad (1, 2). Entre los factores predisponentes destacan el alcoholismo activo, la encefalopatía hepática, el taponamiento
esofágico y la intubación endotraqueal.
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Si bien en la mayoría de los casos las infecciones urinarias
son leves, pueden dar lugar a graves consecuencias en pacientes con cirrosis, ya que son la causa más frecuente de
bacteriemias secundarias en los cirróticos, y se ha sugerido
que podría ser la puerta de entrada de episodios de PBE extrahospitalarios (25). Por ello, toda infección urinaria debe
ser tratada lo más precozmente posible con antibióticos adecuados, después de obtener muestras de orina para la realización del sedimento y del urinocultivo y de sangre para
hemocultivos si existe repercusión general.
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Como en otros grupos de pacientes, se distingue entre las
neumonías extrahospitalarias y las intrahospitalarias y, además, se considera si la neumonía es por aspiración (2). La
importancia de esta clasificación reside en que los organismos responsables son distintos en cada caso y, por tanto, el
tratamiento antibiótico empírico, también. Este hecho es especialmente importante en el caso de las infecciones respiratorias, ya que en muchas ocasiones no se consigue el
diagnóstico microbiológico del agente causal. Las bacterias
más frecuentemente responsables de las neumonías extrahospitalarias, tanto en la población general como en los alcohólicos (y probablemente en los cirróticos), son los
neumococos. En este sentido, debe destacarse la creciente
frecuencia de neumococos resistentes a la penicilina en
nuestro medio. Otras bacterias responsables son Hemophilus influenzae, anaerobios, estafilococos, Legionella spp. y,
especialmente en pacientes con cirrosis alcohólica avanzada, bacilos aerobios gramnegativos, entre los que destaca,
Klebsiella pneumoniae. En las neumonías intrahospitalarias
las bacterias más frecuentes en la población general son los
bacilos aerobios gramnegativos (enterobacterias y Pseudomonas spp.) y Staphylococcus aureus (2).
Existen escasos datos disponibles sobre el tratamiento de
las neumonías en los pacientes cirróticos. El tratamiento antibiótico empírico para una neumonía extrahospitalaria, en
un paciente cirrótico sin antecedentes de aspiración, debería
incluir una cefalosporina de tercera generación (como la cefotaxima o la ceftriaxona), asociada o no, a un macrólido,
según la gravedad del paciente y el grado de sospecha de
neumonía por Legionella. En el caso del antecedente de aspiración, probablemente la asociación de una cefalosporina
de tercera generación y clindamicina asegura una cobertura
antibiótica adecuada. En las neumonías intrahospitalarias,
la cobertura empírica puede consistir en una cefalosporina
de tercera generación, valorando la ceftazidima en los pacientes sometidos a una mayor instrumentalización, principalmente intubación traqueal, asociada a clindamicina si
existe el antecedente de aspiración, o a un macrólido en hospitales con alta incidencia de Legionella intrahospitalaria o
si el paciente presenta una evolución desfavorable. La levofloxacina, puede ser una alternativa a las cefalosporinas
y el imipenem puede ser útil en los casos de aspiración y en
los pacientes más graves.
Los pacientes cirróticos, generalmente con ascitis, desarrollan con frecuencia derrame pleural, como consecuencia del
paso del líquido ascítico a la cavidad pleural a través de defectos en el diafragma. De forma similar a la PBE, este líquido pleural puede infectarse de forma espontánea, dando
lugar al empiema pleural espontáneo (26). Se considera que
las bacterias, principalmente bacilos aerobios gramnegativos -como en el caso de la PBE-, alcanzan el líquido pleural
79
en el curso de una bacteriemia espontánea de origen principalmente intestinal o a partir del líquido ascítico infectado
en el curso de una PBE. El diagnóstico se establece mediante la determinación de PMN (>500/mm3) y el cultivo
del líquido pleural obtenido por toracocentesis. El tratamiento de esta entidad es idéntico al de la PBE, administración de antibióticos de amplio espectro como cefotaxima o
ceftriaxona, no siendo necesaria la colocación de un drenaje
torácico. Es importante, sin embargo, excluir un empiema
secundario, en cuyo caso, además del tratamiento de la
causa, puede ser necesario un drenaje torácico.
BACTERIEMIA
La bacteriemia es otra infección frecuente en los pacientes
cirróticos, con una incidencia que oscila entre el 1 y el 10 %
de los pacientes ingresados en el hospital (1, 2). Se distinguen en los pacientes cirróticos dos tipos de bacteriemias, las
bacteriemias secundarias asociadas a maniobras terapéuticas
y colocación de catéteres, y las bacteriemias espontáneas.
Estas últimas están causadas en la mayoría de los casos por
bacilos aerobios gramnegativos de procedencia intestinal,
mientras que cocos grampositivos, especialmente Staphylococcus aureus y Staphylococcus epidermidis, son las bacterias responsables de las bacteriemias secundarias (2).
La bacteriemia es una infección grave que requiere un tratamiento antibiótico empírico adecuado y lo más precoz posible. Ante la sospecha clínica de bacteriemia, que en los
cirróticos, de forma similar a lo que ocurre con la PBE y
con otras infecciones, puede presentarse de forma atípica,
debe instaurarse un tratamiento antibiótico empírico después de practicar los cultivos pertinentes de sangre, orina y
líquido ascítico. Es importante la realización de una exploración clínica cuidadosa y valoración adecuada de los catéteres endovenosos. Si no se detecta un foco infeccioso
primario, debemos considerar que se trata de una bacteriemia espontánea e instaurar un tratamiento empírico con cefalosporinas de 3ª generación, las nuevas quinolonas o la
asociación amoxicilina ácido clavulánico. Evidentemente,
una vez se disponga de los resultados de los hemocultivos
y los antibiogramas, el tratamiento se modificará en base a
criterios clínicos, microbiológicos y económicos. El tratamiento debe mantenerse de 10 a 14 días. En caso de infección de catéter, se ha de proceder a su retirada y puede ser
necesario el tratamiento con un glucopéptido (vancomicina
o teicoplanina).
CELULITIS
La celulitis es la infección de la piel con extensión en profundidad a la dermis y los tejidos subcutáneos. Se caracte-
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riza por una zona de piel roja, caliente y dolorosa. Con frecuencia, se origina debido a la sobreinfección bacteriana de
una herida o úlcera, la insuficiencia venosa también puede
favorecer la sobreinfección. Las infecciones de piel y partes
blandas ocurren, generalmente, por inoculación externa,
pero también pueden producirse desde un foco endógeno
del organismo, por contigüidad e, incluso, por vía hemática.
La incidencia de celulitis en la cirrosis se sitúa entre el 8 %
y el 11 % (2, 27). En estudios retrospectivos se ha descrito
una mortalidad de un 22 % (27). Se han identificado como
factores predictores independientes de mortalidad la presencia de insuficiencia hepática en un grado C de ChildPugh y la presencia de ampollas hemorrágicas (27).
Respecto a la etiología, además de los gérmenes grampositivos, comúnmente implicados en las celulitis de los pacientes inmunocompetentes (Streptococcus pyogenes y
Staphylococcus aureus), en los pacientes cirróticos hay que
añadir los gramnegativos (Escherichia coli, Klebsiella
pneumoniae …). Otro microorganismo a tener en cuenta es
Vibrio vulnificus, que puede causar una infección muy grave
con fascitis necrosante y mal pronóstico en la mayoría de
casos. El diagnóstico es principalmente clínico. También es
recomendable el cultivo de la secreción de las ampollas.
Solo hay que realizar pruebas de imagen con el fin de descartar complicaciones (radiografía convencional y TAC para
descartar osteomielitis o presencia de gas; resonancia magnética (RM) para el estudio de la fascia profunda (colecciones o necrosis). En caso de sospecha de necrosis hay que
valorar el desbridamiento quirúrgico. Debido a la gravedad
de las infecciones del tejido celular subcutáneo en pacientes
con cirrosis, se recomienda iniciar de forma precoz antibióticos activos frente a gramnegativos (28). Inicialmente, se
puede plantear el tratamiento con ceftriaxona 2 g/24 h +
clindamicina 600 mg/8 h, o amoxicilina-ácido clavulánico,
o piperacilina/tazobactam 4 g/8 h, o meropenem 1 g/6-8 h
durante 7-10 días. En caso de alergia a ß-lactámicos, puede
estar indicada la combinación de levofloxacino 500 mg +
clindamicina. Las quinolonas están poco indicadas dada la
elevada tasa de resistencias y, muy especialmente, en los
casos en que el paciente sigue profilaxis con norfloxacino.
En el caso de una infección de origen nosocomial debe añadirse vancomicina 1 g/12 h, o linezolid 600 mg/12 h, o tigerciclina 100 mg inicial y luego 50 mg/12 h. En caso de
una infección por Vibrio vulnificus, iniciar tratamiento con
doxicilina 200 mg inicial y luego 100 mg/24 h.
PROFILAXIS DE LAS INFECCIONES
BACTERIANAS
1. Pacientes cirróticos con hemorragia digestiva
El 20 % de pacientes con hemorragia digestiva que ingresan
en el hospital están ya infectados, y hasta el 30-50 % pueden
desarrollar una infección en los primeros días de hospitalización. Numerosos estudios han demostrado la eficacia de
la profilaxis antibiótica para prevenir infecciones en estos
pacientes, lo que mejora la supervivencia. El uso de norfloxacino 400 mg/12h, oral o por sonda nasogástrica, es la
pauta más aconsejable y la más aceptada actualmente, ya
que disminuye la incidencia de infecciones de un 40 % a un
10% (29). El uso de antibióticos por vía parenteral, como
la ceftriaxona 1gr cada 24 horas, ha demostrado una eficacia
superior, especialmente en pacientes con insuficiencia hepática severa (30).
2. Pacientes con antecedente de PBE
Los pacientes que sobreviven a un episodio de PBE presentan una recurrencia al año de seguimiento del 35-70 %
según las diferentes series. La administración continuada
de norfloxacino 400 mg/día disminuye la recurrencia de este
cuadro clínico y el coste sanitario (31). El efecto sobre la
supervivencia a largo plazo no ha sido valorado, ya que
estos pacientes deben ser siempre evaluados para trasplante
hepático. La profilaxis con norfloxacino no determina una
mayor incidencia de infecciones después del trasplante hepático.
Los pacientes cirróticos con ascitis, sin antecedente previo
de PBE y con niveles de proteínas en líquido ascítico infe-
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En la actualidad se consideran pacientes con alto riesgo de
desarrollar una PBE u otra infección grave y, por tanto, candidatos a profilaxis antibiótica, los siguientes grupos de pacientes:
3. Pacientes con ascitis sin PBE previa
Es importante prevenir las infecciones bacterianas en pacientes de alto riesgo, dado el mal pronóstico de los pacien-
A
tes cirróticos que desarrollan una infección bacteriana o una
PBE. Se han sugerido muchas medidas útiles para prevenir
estas infecciones, como son la abstinencia alcohólica, reducir
o evitar el ingreso hospitalario y la instrumentalización innecesaria (sondajes, etc.), mejorar el estado nutricional de
los pacientes y prevenir otras complicaciones de la cirrosis.
Sin embargo, la administración de antibióticos orales o intravenosos ha demostrado ser la medida profiláctica más efectiva (5). La decontaminación intestinal selectiva es la inhibición de bacilos aerobios gramnegativos de la flora intestinal,
preservando el resto de bacterias comensales. Habitualmente,
se realiza mediante la administración de antibióticos orales
poco absorbibles, como el norfloxacino.
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FIGURA 2
Manejo del paciente con sospecha de PBE
riores a 15 g/l, tienen una elevada incidencia de PBE en el
seguimiento, pero la profilaxis antibiótica, especialmente a
largo plazo, había sido controvertida. Efectivamente, diversos estudios han demostrado la eficacia de la profilaxis antibiótica en la prevención del primer episodio de PBE en
estos pacientes. Recientemente, se ha demostrado que la
profilaxis primaria en aquellos pacientes con insuficiencia
hepática avanzada (bilirrubina sérica superior a 3,2 mg/dl o
plaquetas superiores a 98 000/mm3) (12), hiponatremia grave
o insuficiencia renal, no solo disminuye la incidencia de
81
PBE, sino que también previene el desarrollo del síndrome
hepatorenal y mejora la supervivencia (33). Se han de buscar
tratamientos preventivos alternativos a los antibióticos (probióticos, prebióticos, etc.), para evitar la aparición de infecciones por gérmenes resistentes u oportunistas.
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Asociación Española para el Estudio del Hígado
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Asociación Española para el Estudio del Hígado
Encefalopatía hepática
Meritxell Ventura-Cots1,2, Macarena Simón-Talero1,2, Juan Córdoba1,2,3
1
Unidad Hepática, Hospital Vall d’Hebron, Barcelona
2
Departamento de medicina, Universitat Autònoma de Barcelona
3
CIBERehd, Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spain
RESUMEN
La encefalopatía hepática (EH) es una complicación grave
y frecuente de la cirrosis hepática, existen pocos estudios
sobre la epidemiologia de esta complicación, no obstante,
se sabe que confiere una elevada mortalidad a corto plazo.
La EH se ha clasificado en diferentes grupos, dependiendo
del grado de disfunción hepática subyacente, la presencia
de colaterales porto-sistémicas y el número de episodios.
Cada subtipo de EH requiere un abordaje y tratamiento distinto; en los últimos años, la EH mínima (EHM) ha adquirido especial relevancia, siendo objetivo de estudios tanto a
nivel de significancia clínica como evaluación de los resultados del tratamiento. Dado el gran espectro clínico con el
que se puede manifestar la EH, y a la complejidad que la cirrosis hepática confiere a estos pacientes, es muy difícil realizar ensayos clínicos; no obstante, en los últimos años, se
han propuesto nuevos tratamientos como la rifaximina, la
terapia de diálisis con albúmina o los fármacos moduladores
del metabolismo del amonio con resultados esperanzadores.
El estudio de la fisiopatología y del tratamiento de la EH es
un desafío por la complejidad del paciente y los múltiples
factores que intervienen y coexisten tanto en el episodio
agudo de EH como en las formas crónicas.
1.ASPECTOS GENERALES
La encefalopatía hepática (EH) es una complicación grave
y frecuente de la cirrosis hepática. Incluye un amplio espec-
tro de alteraciones neuropsiquiátricas; desde síntomas leves
como disartria o temblor, hasta el coma hepático. Se presentan en pacientes con disfunción hepática ya sea aguda
(fallo hepático agudo) o crónica (cirrosis hepática) o bien
en relación a la presencia de colaterales porto-sistémicas en
pacientes sin cirrosis hepática (1). En los pacientes con cirrosis hepática avanzada que desarrollan EH se ha descrito
que su supervivencia al año es alrededor del 50 % (2). Estudios recientes muestran diferencias pronósticas en la EH
asociada a la CH de aquella que forma parte de una insuficiencia hepática crónica agudizada (3).
La EH asociada a cirrosis suele ser secundaria a un factor
precipitante. Entre los factores precipitantes se encuentran:
hemorragia digestiva alta, estreñimiento, infecciones bacterianas, determinados fármacos, insuficiencia renal, deshidratación y las alteraciones electrolíticas. Se denomina EH
episódica espontánea cuando no hay factores precipitantes
reconocibles; este tipo de EH suele darse en asociación a la
presencia de shunts porto sistémicos (espontáneos, quirúrgicos, TIPS). Si la EH episódica se presenta en más de dos
ocasiones se denomina recurrente. Existe, finalmente, otro
tipo de encefalopatía hepática denominada mínima, que se
define como aquella que provoca alteración cognitiva que
no es detectable con la exploración neurológica convencional y resulta en alteración de la exploración neuropsicológica. La EH crónica implica la presencia persistente de
alteraciones cognitivas y motoras que provocan un impacto
negativo, tanto a nivel social como funcional, en el paciente.
Correspondencia: Juan Córdoba
Liver Unit, Hospital Vall d’Hebron, Paseo Vall Hebron 109, 08035 Barcelona.
Telefon number +34932746140, fax +34932746068
[email protected]
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Se denomina leve si afectan poco a la vida cotidiana y grave
si las manifestaciones clínicas provocan dependencia (4).
2. PATOGÉNESIS
La EH se desarrolla como consecuencia de la exposición
del sistema nervioso central a sustancias que alteran la función neuronal y que se acumulan en el organismo como consecuencia de un menor aclaramiento hepático. Esto puede
ocurrir por la presencia de insuficiencia hepática o por la
existencia de colaterales porto-sistémicas. De todas las sustancias propuestas, es ampliamente aceptado que el amoniaco desempeña un papel fundamental en el desarrollo de
la EH. El amoniaco proviene de diferentes fuentes: dieta,
deaminación de la glutamina a través de la glutaminasa intestinal y degradación de urea por ureasas presentes en la
flora colónica. En condiciones normales, la mayor parte del
amonio (90 %) se transforma en urea a nivel hepático. Otros
tejidos que participan en la eliminación de amoniaco son el
músculo esquelético (donde se transforma en glutamina) y
el riñón (donde se elimina con la formación de urea) (5).
El aumento de amoniaco en plasma provoca múltiples alteraciones a nivel cerebral. Después de atravesar la barrera
hematoencefálica se metaboliza a glutamato en los astrocitos. No se ha podido establecer una buena correlación
entre el grado de afectación cerebral y los niveles de amoniaco arteriales; se cree que se debe a la dificultad en establecer un diagnóstico de seguridad. Existen otras formas de
encefalopatía metabólica que se desarrollan en un paciente
con cirrosis y que pueden ser indistiguibles de la encefalopatía hepática. Asimismo, existe una gran variabilidad en la
permeabilidad de la BHE, lo que dificulta la valoración de
la importancia del amoniaco plasmático; no obstante, se ha
objetivado que incluso pequeñas disminuciones en la concentración de amoniaco son clínicamente relevantes (6).
Los mecanismos de lesión neuronal por amoniaco incluyen
la lesión mitocondrial, estrés oxidativo (secundario al gran
consumo de energía que supone la metabolización de amoniaco a glutamina), disfunción celular (debido al alto consumo energético que supone la trasformación de amoniaco
en glutamina), afectación de las sinapsis dependientes de
glutamato (con acción excitadora) y los efectos del ácido
ácido gamma-aminobutírico (GABA, con acción inhibidora) (5).
Como se ha citado, la permeabilidad de la BHE es un factor
clave en el desarrollo de la EH; las alteraciones y la activación de la respuesta inflamatoria descritas en el desarrollo
de la EH, así como el edema astrocitario que condicionan
un aumento del edema cerebral tienen implicaciones en el
cambio de permeabilidad de la BHE. Durante muchos años,
se pensó que el edema cerebral se presentaba, únicamente,
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3. DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de la encefalopatía hepática se basa en la historia y en la exploración física. La cuantificación se realiza
con varias escalas, la más utilizada es la escala de WestHaven, que se basa en criterios clínicos y establece 4 grados
que abarcan desde formas leves de inatención (grado 1)
hasta el coma (grado 4). El índice HESA es una forma de
medir de forma objetiva la escala West-Haven, para ello
combina aspectos clínicos con test psicométricos sencillos.
La escala CHESS es una escala que evalúa 9 parámetros de
forma dicotómica y desarrolla un sumatorio que puntúa de
0 (ausencia de encefalopatía) a 9 (coma). Es un método sencillo que tiene el valor de haber sido desarrollado específicamente para EH (a partir de observaciones clínicas), su
mayor limitación es la escasez de estudios en diversas poblaciones. El método CAM ha sido empleado de forma extensiva en diversas formas de síndrome confusional, pero
existen pocas publicaciones en EH. La escala de coma de
Glasgow fue diseñada para valorar el coma postraumático.
Tiene la ventaja de que se ha empleado ampliamente en urgencias y cuidados intensivos, se basa en la respuesta verbal, ocular y motora.
Entre las pruebas neuropsicológicas para la encefalopatía mínima la más ampliamente utilizada es la batería PHES
(psycometric hepatic encephalopathy score). Consta de 5 test
sencillos que se llevan a cabo en 15-20 minutos y dan lugar
a una puntuación que se ajusta a la edad y al nivel cultural
del paciente. Desarrollado en Alemania, ha sido validado en
otros países europeos, incluido España. Los valores de normalidad de la población española se encuentran en la página
web de la Red de Encefalopatía Hepática (www.reeh.org).
Otras pruebas que pueden resultar útiles son la frecuencia
crítica de parpadeo (Critical flicker frecuency), que consiste en una luz que parpadea en el campo visual del paciente, inicialmente a una frecuencia alta, por lo que parece
una luz constante. Progresivamente, la frecuencia disminuye, visualizándose una luz intermitente. Ese momento
tiene que ser identificado por el paciente pulsando un botón.
Se trata de un examen sencillo y que no se ve influido por
la edad ni por el nivel cultural del paciente. Se ha establecido
una buena asociación entre esta exploración y los resultados
del PHES. Sin embargo, el resultado de este examen puede
verse alterado por problemas visuales. Existen otros métodos neurofisiológicos que ayudan a completar el diagnóstico
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como complicación del fallo hepático agudo. No obstante,
los estudios experimentales realizados en los últimos años
han demostrado que las alteraciones hídricas a nivel cerebral se presentan tanto en la insuficiencia hepática aguda
como en la cirrosis hepática (5).
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de EH, no obstante, ninguna de estas técnicas es diagnóstica
por sí misma y se ha de valorar en relación a las características del paciente.
4. TRATAMIENTO
El tratamiento de la EH debe ser multi-orgánico. Implica
garantizar el soporte vital del paciente, identificar y tratar
de manera específica los factores desencadenante (p.ej., deshidratación, hemorragia digestiva, infección) y administrar
tratamiento para disminuir la génesis de amoniaco y favorecer su eliminación. Una vez resuelto el episodio, se establecerá un protocolo para la prevención de nuevas recaídas
( Figura 1).
El tratamiento de la EH se dirige a disminuir la concentra-
ENCEFALOPATÍA
Clasificación
Gravedad
Grado 1: Déficit de atención, hipersomnia o insomnio,
alteración del sueño, asterixis.
Grado 2: Letargia, desorientación, alteración del habla,
asterixis, conducta inapropiada.
Grado 3: Desorientación, estupor, alteraciones
conductuales graves +/- asterixis.
Grado 4: Coma.
EH asociada a fallo hepático agudo
EH asociado a Shunt porto sistémico sin enfermedad hepática subyacente
EH asociada a cirrosis e hipertensión portal
Episódica
(espontánea o secundaria)
Determinar factor precipitante:
- Fármacos
Diuréticos.................Retirar o disminuir
Mórficos ................... Antídoto: Naloxona
Benzodiazepinas .....Antídoto: Flumacenilo
-Alteraciones Hidroelectrolíticas:
Hipo/Hipernatremia
Deshidratación
Hipo/Hiperpotasemia
Hipomagnesemia
- Estreñimiento
- Infecciones
- Hemorragia digestiva alta
i
omk
Crónica
Mínima
(Leve o grave)
Diagnóstico diferencial:
- Alteraciones primarias SNC:
ICTUS ........................... TC.
Crisis epilépticas ........... EEG
Infecciones .................... TC+ P.L.
-Síndrome confusional agudo
* CORREGIR FACTOR DESENCADENANTE
* LACTULOSA V.O. i/o ENEMAS
(Valorar rifaximina)
* ASEGURAR VÍA AEREA
* REEVALUACIÓN CONSTANTE
TC: tomografía computerizada. EEG: electroencefalograma, P.L. punción lumbar. S.N.C: sistema nervioso central
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⁄ IV Curso para Residentes ⁄ Diagnóstico y tratamiento de las Enfermedades Hepáticas
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ción plasmática de amoniaco (8). Para ello se utiliza un
abordaje dietético, que además de medidas dietéticas, incluye probióticos y aminoácidos ramificados. La eficacia
de estos tratamientos no está bien contrastada. Los aminoácidos ramificados no han demostrado beneficio en cuanto
a disminuir la recurrencia de episodios de EH, pero sí que
se han demostrado efectivos en mejorar la EHM e incrementar la masa muscular. Otras medidas, con efectos importantes sobre la flora intestinal, son los disacáridos no
absorbibles (lactulosa y lactitol) y los antibióticos destinados a modificar la flora digestiva (principalmente, neomicina y rifaximina).
4.1 Disacáridos no absorbibles
Los disacáridos no absorbibles actúan a nivel de la flora colónica. Gracias a su efecto catártico y a la modificación del pH
disminuyen la cantidad de amoniaco que se absorbe, consiguiendo un aumento en su excreción. Combinado con un
efecto catártico, los disacáridos no absorbibles favorecen la
expulsión de la flora que ha incorporado productos nitrogenados y se produce un efecto de eliminación fecal de amoniaco.
Al promover la flora sacarolítica sobre la proteolítica disminuye la proporción de bacterias que contienen ureasa y la formación de amoniaco a partir de urea presente en luz colónica.
Un metanálisis, llevado a cabo por Nielsen y colaboradores
en el año 2004, revisó los estudios publicados hasta la fecha
sobre la eficacia de los distintos tratamientos de la encefalopatía hepática (disacáridos, antibióticos, placebo o no intervención). Los estudios de mayor calidad que comparaban la
eficacia de los disacáridos frente a placebo (en concreto, dos
ensayos clínicos) no permitían establecer diferencias estadísticamente significativas. Sin embargo, estudios posteriores
(9) han demostrado su eficacia en la EH mínima (lactulosa
frente a placebo: 19,6 % vs 46,8 %, p 0,001), así como en la
profilaxis primaria y secundaria (10, 11). Esto refleja la complejidad de realizar estudios en encefalopatía hepática, en
donde hay muchos factores de confusión difíciles de controlar. El empleo de disacáridos se sustenta, además, en fundamentos biológicos y en una amplia experiencia de uso.
4.2 Antibióticos
La introducción de antibióticos en el tratamiento de la EH
se basa en los efectos sobre la flora intestinal. Inicialmente,
se planteó que la principal fuente de amoniaco fuese la producción bacteriana, pero esto se rebatió con la demostración
de que la ausencia de flora intestinal no prevenía el incremento de amoniaco causado por la insuficiencia hepática.
Actualmente, se considera que existe una contribución de
la flora intestinal en determinar la concentración de amo-
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La rifaximina es un antibiótico derivado de la rifamicina
con una amplia acción bactericida frente a la flora intestinal.
Su absorción es prácticamente nula, lo que hace que sus
efectos secundarios sean poco significativos, pudiendo mantenerse durante tratamientos prolongados. Diversos estudios
han comparado la eficacia de la rifaximina en monoterapia a
dosis de 1200mg/día versus disacáridos no absorbibles [ lactulosa ( dosis de 45 a 120 ml/dl) o lactitol (dosis de 60mg/
día)], así como la eficacia de la rifaximina a las misma dosis
versus neomicina y paromomicina. El metanálisis realizado
por Eltawil KM et al. (13) recoge todos estos estudios al
comparar la eficacia de la rifaximina vs disacáridos no absorbibles ambos grupos de tratamiento alcanzan el objetivo
primario; recuperación completa del episodio de EH o mejoría clínica considerada clínicamente relevante; (OR=1,92,
95 % IC: 0,79-4,98, p=0,15) mostrando resultados similares
en los estudios que comparan rifaximina vs otros antibióticos
(OR=2,77, 95 % IC: 0,35-21,83, p=0,21). Al comparar la
efectividad global de la rifaximina observamos que no hay
diferencias significativas, aunque sí existe una ligera tendencia a favor de esta (OR=1,96, 95 % IC: 0,94-4,08,
p=0,07) (13). También sin diferencias significativas pero
con una tendencia a favor de la rifaximina, aparece su efecto
tanto a nivel de mejoría de test psicométricos, como en concentraciones de amonio plasmático. La rifaximina se considera un fármaco seguro, con un perfil de seguridad superior
a otros tratamientos (OR=0,27, 95 % IC: 0,15-0,59, p < 0,01),
diferencias debidas a la menor frecuencia de diarrea (13).
Recientemente, un estudio realizado por Bass y colaboradores ha demostrado la eficacia de la rifaximina, respecto a
placebo, en la profilaxis de nuevos episodios de encefalopatía. El estudio es doble ciego comparado con placebo y
en él se incluyeron 299 pacientes. Todos ellos habían presentado al menos 2 episodios agudos de encefalopatía de
grado mayor o igual a 2, según la escala West-Haven en los
IV Curso para Residentes ⁄ Diagnóstico y tratamiento de las Enfermedades Hepáticas ⁄ 86
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niaco plasmático, pero que esta es menos importante de lo
que se había creído. Se ha propuesto que los efectos beneficiosos de los antibióticos sean, en parte, debidos a que elimina flora intestinal y, en otra parte, a que disminuyen la
fuente de amoniaco. La neomicina reduce la producción intestinal de amoniaco inhibiendo la actividad de la glutaminasa, una enzima cuya actividad está incrementada en los
pacientes con cirrosis hepática, lo que podría explicar en
parte el incremento de amoniaco plasmático y la aparición
de EH en estos pacientes (12). Otro posible mecanismo de
acción de los antibióticos en la EH podría ser disminuyendo
la translocación bacteriana, la presencia de productos bacterianos en plasma y la respuesta inflamatoria a estos. Diversos datos sugieren que los mediadores de la inflamación
pueden afectar la función mental y potenciar los efectos del
amoniaco en el sistema nervioso central.
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últimos 6 meses. Como tratamiento añadido en ambos brazos podía emplearse lactulosa. El resultado de este trabajo
confirma que la rifaximina (combinada si es necesario con
disacáridos no absorbibles) es más eficaz que el placebo
previniendo nuevos episodios de encefalopatía y que, además, disminuye el número de ingresos hospitalarios; no obstante, cabe destacar que todos los pacientes incluidos en el
estudio presentaban un índice MELD ≤ 19 (6). La eficacia
de rifaximina se extiende a la encefalopatía hepática mínima
y a la calidad de vida de la cirrosis.
La neomicina fue el primer antibiótico en introducirse como
tratamiento de la EH, demostrando en diversos estudios una
leve superioridad respecto a los disacáridos no absorbibles.
Otros antibióticos utilizados, posteriormente, fueron el metronidazol y la vancomicina. Estos tres antibióticos son potencialmente tóxicos, especialmente en su uso prolongado,
por lo que, actualmente, se recomienda limitarlos a unas semanas de uso. Podrían ser alternativas a la rifaximina en
casos en que no se pueda utilizar.
4.3 Moduladores del metabolismo del amoniaco
Hay diversos fármacos que se encuentran en fase de desarrollo que tienen como objetivo inducir un descenso en el
amoniaco plasmático, entre ellos destaca el glicerolfenilacetato (HPN-100) (14) y la ornitina fenilacetato. L-Ornitina
estimula la síntesis de glutamina en el músculo a expensas
de amoniaco, mientras que el fenilacetato excreta la glutamina por la orina, como fenilacetato-glutamina. Es un fármaco en fase experimental con resultados positivos en
modelos animales y que se ha demostrado seguro en pacientes con cirrosis hepática; siendo también positivos los resultados en cirróticos descompensados (15).
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Soporte hepático artificial
Rafael Bañares*, María-Vega Catalina**
*Servicio de Medicina de Aparato Digestivo
Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marañón
CIBERehd. Facultad de Medicina. Universidad Complutense
**Servicio de Medicina de Aparato Digestivo. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marañón. CIBERehd
INTRODUCCIÓN: ¿POR QUÉ ES NECESARIO
DISPONER DE SISTEMAS DE SOPORTE
HEPÁTICO ARTIFICIAL?
La insuficiencia hepática es una situación frecuente en la
práctica clínica que incluye dos tipos de síndrome: el fracaso
hepático fulminante (FHF) -en el cual la función y la histología hepática son normales antes del desarrollo del cuadroy la insuficiencia hepática crónica agudizada -en la cual
existe un brusco deterioro de la función hepática en pacientes con un hígado previamente enfermo-. En ambos casos,
se considera que existe un teórico potencial de recuperación
de la función hepática previa. Es importante destacar que en
estas dos situaciones no existe únicamente alteración de la
función hepática, sino también deterioro de otros órganos
como el cerebro, el riñón y la función circulatoria. Aunque
la prevención y el tratamiento de la insuficiencia hepática
ha mejorado en los últimos años, esta sigue siendo una causa
frecuente de morbilidad y mortalidad tanto en Europa como
en Estados Unidos (1). El trasplante hepático es la única medida terapéutica que ha permitido conseguir un beneficio en
la supervivencia de los pacientes con insuficiencia hepática
grave y, por tanto, la estrategia de tratamiento actual persigue estabilizar al paciente hasta que esté disponible un injerto para el trasplante o hasta la recuperación espontánea
de la función hepática. Desafortunadamente, una proporción
importante de pacientes mueren durante el periodo de espera
debido a la escasez de órganos para el trasplante. Además,
la presencia de contraindicaciones o el deterioro excesivo
de los pacientes impiden la realización del trasplante en numerosas ocasiones. En conjunto, estos datos destacan la necesidad de disponer de sistemas de soporte hepático
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BASES FISIOPATOLÓGICAS DEL SOPORTE
HEPÁTICO ARTIFICIAL Y TIPOS DE SISTEMAS DE
SOPORTE
El grado de lesión celular en la insuficiencia hepática depende del tipo, duración y gravedad de la acción del agente
etiológico (2). La lesión celular genera la acumulación de
diferentes sustancias tóxicas como el amoniaco, mediadores
de estrés oxidativo, ácidos biliares, óxido nítrico, lactato,
productos del metabolismo del ácido araquidónico, benzodiacepinas, índoles o mercaptanos, generando un estado “tóxico” que a su vez induce un incremento de la susceptibilidad
al desarrollo de infecciones, alteraciones circulatorias y fracaso de órganos. Además, el círculo vicioso generado por
la liberación de los mediadores mencionados es capaz, a su
vez, de producir lesión hepática de manera secundaria con
desarrollo adicional de apoptosis y necrosis.
Desde un punto de vista teórico, existen varias alternativas
para restaurar la función hepática en la insuficiencia hepática. La primera sería incrementar la regeneración hepática;
otra pudiera ser el incremento de la masa metabólica hepá-
IV Curso para Residentes ⁄ Diagnóstico y tratamiento de las Enfermedades Hepáticas ⁄
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artificial, cuyo objetivo primario ideal sería facilitar la recuperación de la función hepática manteniendo además la
función de otros órganos o, en su defecto, el mantenimiento
adecuado del paciente hasta la llegada del injerto para el
trasplante. El objetivo de este capítulo es revisar el estado
actual del soporte hepático artificial en pacientes con insuficiencia hepática, prestando especial atención a los aspectos
clínicos.
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tica mediante, por ejemplo, trasplante hepático auxiliar o el
trasplante hepatocitario (3, 4). Sin embargo, estos procedimientos son difíciles de llevar a cabo, tienen una logística
muy compleja y no han demostrado eficacia clínica. Otra
alternativa posiblemente más factible, y con mayor desarrollo clínico, es la utilización de sistemas de soporte extracorpóreo que pueden, a su vez, incluir-sistemas biológicos- o
no -sistemas artificiales- elementos celulares en el dispositivo (5). La mayoría de los sistemas de soporte incorporan
diferentes “unidades terapéuticas”, que abarcan desde hemodiálisis o hemofiltración convencional a sistemas específicos de adsorción. En el caso de los sistemas biológicos,
los dispositivos incluyen bioreactores extracorpóreos que
incorporan células hepáticas (6). Los dispositivos no biológicos (Tabla 1) han sido evaluados mucho más ampliamente
en estudios clínicos, especialmente los asociados a la diálisis de albúmina. Existen dos sistemas fundamentales: el sistema MARS (molecular adsorbent recirculating system) y
el sistema Prometheus (FPSA: fractionated plasma separation and adsorption). Las limitaciones de extensión del presente capítulo impiden una descripción detallada de las
características de cada sistema.
EVALUACIÓN CLÍNICA DE LOS SISTEMAS DE
SOPORTE HEPÁTICO
A pesar de las dificultades asociadas al desarrollo de estudios clínicos que evalúen el uso de los sistemas de soporte
hepático artificial, en los últimos años se han publicado un
número significativo de estudios (tabla 2).
DISPOSITIVOS BIOARTIFICIALES EN EL
FRACASO HEPÁTICO AGUDO
La eficacia de los dispositivos bioartificiales en el FHF se
ha evaluado en diversos estudios que han incluido un escaso
número de pacientes. El dispositivo ELAD se ha evaluado
en dos estudios (7, 8). En el primero de ellos se incluyeron
24 pacientes estratificados por la ausencia (grupo I; n=17
pacientes mortalidad esperada 50 %) o presencia (grupo II;
n=7 pacientes, mortalidad esperada 90 %) o de criterios de
trasplante hepático. En este estudio, la concentración arterial
de amonio disminuyó marginalmente en los pacientes tratados mediante ELAD, mientras que el aumento de la bilirrubina durante el periodo de estudio fue superior en el
TABLA 1
Mecanismos de acción de los sistemas de soporte hepático artificial sin componente celular
Dispositivo
Modo de acción
Hemofiltración (28)
Difusión a través de una membrana semipermeable.
Hemofiltración (29)
Aclaramiento continuo convectivo a través de una membrana semipermeable.
Plasmaféresis de alto flujo (30)
Intercambio de altos volúmenes plasmáticos.
Hemodiafiltración (31, 32)
Mecanismo mixto convectivo (moléculas grandes) y de difusión
(moléculas pequeñas) a través de una membrana semipermeable.
Hemoperfusión (33)
Perfusión de sangre o plasma a través de carbón, resinas sintéticas
neutras o de intercambio aniónico.
Hemodiabsorción (34)
Diálisis con una combinación de carbón e intercambio aniónico.
MARS (19, 21, 35)
Aclaramiento de sustancias ligadas a proteínas o solubles en agua a través de
una membrana específica frente a un líquido de diálisis enriquecido en albúmina.
FPSA (Prometheus) (36, 37)
Hemodiafiltración con el uso de líquido de diálisis enriquecido en albúmina.
Artificial liver support system (38)
Combinación de recambio plasmático hemoperfusión, hemofiltración y hemodiálisis.
PF-Liver Dialysis (39)
Combinación de hemodiabsorción con aféresis basada en absorbentes.
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TABLA 2
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Diseño del
estudio
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Población del
estudio
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TABLA 2 (Continuación)
IHCA: Insuficiencia hepática crónica agudizada. FHF: Fracaso hepático fulminante. HAA: Hepatitis aguda alcohólica.
SMT: Tratamiento estándar. EH: Encefalopatía hepática. SHR: Síndrome hepatorrenal.
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grupo control. Además, la progresión de la encefalopatía fue
menos rápida en los pacientes tratados. Sin embargo, estos
efectos positivos no se trasladaron a un incremento en la supervivencia (78 % Vs. 75 % en el grupo I y 33 % Vs. 25 %
en el grupo II). En un estudio piloto en fase I aleatorizado
realizado más recientemente en pacientes con FHF y diseñado con una estratificación similar a la del estudio previo,
se incluyeron 19 pacientes en lista de trasplante y 5 no incluibles para trasplante hepático. Los pacientes tratados con
ELAD tuvieron una mayor probabilidad de recibir trasplante (92 % Vs 43 %; p<0.05), así como una tendencia a
un incremento en la supervivencia a los 30 días (83 % Vs.
43 %; p=0,12). No hubo problemas de seguridad en relación
con la utilización del dispositivo ELAD.
Otro dispositivo bioartificial evaluado clínicamente es el
llamado Hepat-assist (basado en cartuchos con hepatocitos
porcinos purificados). Este dispositivo se he evaluado fundamentalmente en un estudio aleatorizado multicéntrico (9)
en el que se incluyeron 171 pacientes con FHF o con malfunción primaria después del trasplante hepático y que fueron distribuidos a recibir tratamiento estándar o tratamiento
estándar más soporte hepático artificial. La variable principal del estudio fue la supervivencia, evaluada tanto de forma
cruda (supervivencia a los 30 días con o sin trasplante) o
ajustada por potenciales factores de confusión en un modelo
multivariante. El número medio de procedimientos Hepatassist fue de 2.9 (rango: 1-9) por paciente. El análisis global
demostró que la supervivencia fue similar en ambos grupos
(71 % en el grupo experimental frente a 62 % en el grupo
control), lo que motivó la interrupción del ensayo por futilidad en un análisis intermedio. Sin embargo, el modelo
multivariante ajustado por la etiología de la enfermedad sugirió la existencia de un efecto beneficioso en pacientes con
FHF cuando no se consideraban los pacientes con malfunción primaria. Los resultados de este estudio deben ser analizados con detalle. En primer lugar, el estudio enfatiza la
dificultad de realizar estudios aleatorizados en esta población, en la que la heterogeneidad de los pacientes puede generar graves dificultades en la estimación de la presencia o
ausencia de beneficios terapéuticos relevantes en variables
clínicas. En segundo lugar, el estudio sugiere que la utilización de soporte hepático artificial en determinadas poblaciones con FHF puede tener un impacto relevante sobre la
supervivencia. En tercer lugar, la seguridad del dispositivo
en pacientes tan graves como los portadores de FHF fue
adecuada. Finalmente, debe considerarse el potencial impacto de aspectos técnicos del sistema (por ejemplo, el relativamente escaso número de células contenidas en el
biorreactor) en los resultados. A pesar del riesgo teórico de
reacciones inmunológicas y la transmisión de zoonosis asociado al uso de células animales (10), ninguno de estos problemas se detectó a lo largo del estudio.
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En los últimos años se han publicado varias series de casos
y un estudio aleatorizado de gran tamaño en pacientes con
FHF tratados con MARS, con resultados preliminares prometedores (11-16) (17). El estudio más relevante incluyó
110 pacientes con FHF (estratificados por la toma previa o
no de paracetamol) que fueron aleatorizados para recibir tratamiento estándar frente a tratamiento estándar más MARS.
Es importante destacar que el 75 % de los pacientes fueron
trasplantados durante las primeras 24 horas de la inclusión.
Aunque la supervivencia global a los 6 meses, variable principal del estudio, no fue superior en los pacientes tratados
con MARS (84,9 % Vs. 75,5 %; p=0,28), se observó una
tendencia a una mejor supervivencia en los pacientes con
ingesta aguda de paracetamol. Además, el análisis multivariado demostró que los pacientes que recibieron 3 o más sesiones de MARS tuvieron mejor supervivencia a los 6
meses. Finalmente, el tratamiento con MARS se asoció a
una mejoría de la función hepática y renal. En cuanto a los
efectos adversos, los pacientes del grupo experimental presentaron un descenso significativo del recuento de plaquetas
que no se asoció a un incremento del número de eventos hemorrágicos. Por otra parte, en un reciente estudio se analizó
la relación coste eficacia del tratamiento con MARS en pacientes con FH, sugiriendo un impacto positivo del mismo
(18).
DISPOSITIVOS ARTIFICIALES NO BIOLÓGICOS
EN LA INSUFICIENCIA HEPÁTICA CRÓNICA
AGUDIZADA
El impacto de la utilización de dispositivos artificiales no
biológicos, en pacientes con insuficiencia hepática crónica
agudizada, se ha explorado en diversas series de casos y en
un relativamente pequeño número de estudios aleatorizados,
principalmente realizados con el sistema MARS.
El primero de estos estudios evaluó el efecto del tratamiento
con MARS en pacientes con síndrome hepatorenal tipo I
(19). En este estudio 13 pacientes fueron aleatorizados a recibir tratamiento con MARS (n=8) o hemodiafiltración
(n=5). Los pacientes aleatorizados al tratamiento con MARS
presentaron un significativo mayor descenso de bilirrubina
y creatinina en comparación con lo observado en el grupo
control. Además, la supervivencia a los 7 días fue superior
en los pacientes tratados con MARS (27,5 % Vs. 0 %). Aunque los resultados de este estudio fueron alentadores, el pequeño tamaño muestral y la no utilización del tratamiento
actualmente preconizado para el tratamiento del síndrome
hepatorenal con vasoconstrictores y albúmina impide obte-
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DISPOSITIVOS ARTIFICIALES NO BIOLÓGICOS
EN EL FRACASO HEPÁTICO AGUDO
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ner conclusiones acerca de la eficacia del MARS en este
contexto. Por otra parte, en un reciente estudio piloto no
controlado realizado en pacientes no respondedores al tratamiento vasoconstrictor, el tratamiento con MARS se asoció a un descenso de las concentraciones de óxido nítrico y
de creatinina, pero fue incapaz de mejorar la tasa de filtración glomerular (20).
En un segundo estudio, se evaluó el impacto del tratamiento
con MARS en 24 pacientes con insuficiencia hepática crónica agudizada aleatorizados a recibir tratamiento con
MARS frente a tratamiento estándar (21). El objetivo primario del estudio fue obtener una reducción estable (3 días)
de la bilirrubina sérica por debajo de 15 mg/dl. El tratamiento con MARS se asoció no solamente a un más frecuente descenso de la concentración de bilirrubina, sino a
un incremento de la supervivencia. Los resultados de este
estudio en relación con la mortalidad deben ser analizados
con cuidado, fundamentalmente por la pobre definición de
los criterios de inclusión. Por otra parte, el tamaño muestral
era insuficiente para determinar con precisión el impacto
sobre la supervivencia.
Un tercer estudio (22), analizó los efectos del tratamiento
con MARS sobre la encefalopatía hepática grave en pacientes con cirrosis. El objetivo principal del estudio fue la obtención de una mejoría significativa de la encefalopatía,
definida por un descenso de más de dos grados en el grado
de encefalopatía. El resultado principal del estudio fue que
la realización de MARS se asoció a un incremento significativo de la probabilidad, en comparación con el grupo control (58 % Vs. 37 % a las 72 horas; p=0,045). Aunque la
metodología de evaluación de la encefalopatía y la falta de
efecto sobre la supervivencia han sido criticadas (23), es
importante destacar que el estudio no fue diseñado para valorar el impacto sobre la supervivencia.
Recientemente, se han comunicado los resultados de un estudio controlado con mayor tamaño muestral (24). En este
estudio multicéntrico europeo (estudio RELIEF), realizado
en 19 hospitales, se aleatorizaron 189 pacientes con insuficiencia hepática crónica agudizada para recibir tratamiento
médico estándar (n=95) o tratamiento médico estándar más
MARS (n=94), de forma que estos últimos recibían hasta
un número máximo de 10 sesiones de 6-8 horas de tratamiento con el dispositivo. La variable principal del estudio
fue la supervivencia a los 28 días. Es importante señalar que
las primeras cuatro sesiones de tratamiento con MARS se
realizaron en días consecutivos al inicio del estudio. Aunque
ambos grupos eran similares en el momento de la inclusión,
la proporción de pacientes con una puntuación MELD superior a 20 puntos y con peritonitis bacteriana espontánea
como factor precipitante fueron casi significativamente más
frecuentes en el grupo que recibió tratamiento con MARS.
93
Los valores de bilirrubina (p=0,001) y creatinina sérica
(p=0,02) descendieron de forma más marcada en los pacientes tratados con MARS. Igualmente, se observó una más frecuente mejoría de la encefalopatía en este mismo grupo de
tratamiento (de grado II-IV a grado 0-I; 62,5 % vs. 38,2 %;
p=0,07). Sin embargo, estos efectos beneficiosos en las
mencionadas variables intermedias no se trasladaron a un
incremento significativo de la supervivencia; de hecho, la
supervivencia a los 28 días fue similar en ambos grupos
tanto en el análisis por protocolo como en el análisis por intención de tratamiento (60,7 % vs. 58,9 %; 60 % vs. 59,2 %
respectivamente). Después del ajuste por potenciales variables de confusión no se pudo demostrar un efecto beneficioso del tratamiento con MARS en la supervivencia (OR:
0,87 IC 95 % 0,44-1,72). La puntuación MELD, la presencia de encefalopatía hepática en el momento de la inclusión
y el incremento de la bilirrubina en el 4º día fueron factores
predictivos independientes de mortalidad. Es importante señalar que la incidencia de efectos adversos graves fue similar entre los dos grupos de tratamiento.
En otro reciente estudio controlado aleatorizado (estudio
HELIOS) (25), se ha podido analizar el impacto del sistema
FPSA (Prometheus) en la supervivencia de los pacientes con
insuficiencia hepática crónica agudizada. En este estudio se
distribuyeron aleatoriamente 145 pacientes para recibir tratamiento con FPSA más tratamiento estándar frente a tratamiento estándar aislado. Los pacientes del grupo FPSA
fueron tratados con un número de sesiones con el dispositivo FPSA, entre 8 y 11, a lo largo de 3 semanas. El objetivo
primario del estudio fue la supervivencia a los 28 y 90 días,
independientemente de la realización de trasplante. Ambos
grupos de enfermos fueron similares en cuanto a sus características basales. Al igual que en el estudio RELIEF, los
pacientes del grupo experimental presentaron una reducción
significativamente mayor de la bilirrubina sérica en comparación con el grupo de tratamiento estándar. Sin embargo,
no hubo diferencias entre ambos grupos en la supervivencia
a los 28 días (66 % frente a 63 %; p=0,70) o a los 90 días
(47 % frente a 38 %; p=0,35). Los factores asociados a un
mayor riesgo de muerte en el momento de la inclusión en
el estudio fueron la puntuación SOFA, la presencia de hemorragia, el sexo femenino, la presencia de peritonitis bacteriana espontánea, el incremento de la creatinina y la
enfermedad ocasionada -conjuntamente- por consumo de
alcohol y hepatitis viral. De manera similar al estudio RELIEF, no hubo diferencias en cuanto a la incidencia de efectos adversos en los dos grupos.
Por último, un reciente metanálisis (26) encaminado a valorar el impacto sobre la supervivencia del empleo de dispositivos de soporte hepático artificial, concluyó que el uso
de este tipo de estrategias se asoció a un incremento de su-
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pervivencia en pacientes con fracaso hepático fulminante,
pero no en pacientes con insuficiencia hepática crónica agudizada. Sin embargo, este estudio no incluyó los estudios
más recientemente publicados (17, 24, 25).
REQUERIMIENTOS DE UN SISTEMA IDEAL DE
SOPORTE HEPÁTICO ARTIFICIAL
A pesar del indudable avance en el desarrollo de los sistemas de soporte hepático artificial obtenido en la última década, es obvio que los actuales dispositivos están lejos de
ser ideales. El sistema de soporte artificial “óptimo” debería
ser capaz de proporcionar las funciones metabólicas y sintéticas propias del hígado, permitiendo el desarrollo de los
mecanismos regenerativos del hígado lesionado. Además,
el sistema debería aportar capacidad desintoxicante adecuada y ser capaz de proporcionar soporte a las alteraciones
de los órganos que fracasan en el contexto de la insuficiencia hepática grave, especialmente el cerebro, el riñón y el
sistema circulatorio. Finalmente, debe ser clínicamente eficaz y aplicable, seguro y eficiente en el coste.
Por otra parte, es importante destacar la dificultad existente
para el desarrollo de ensayos clínicos adecuados en el contexto de la insuficiencia hepática grave. Llamativamente,
los dos más amplios ensayos publicados (24, 25) requirieron
más de 6 años para completarse y han requerido el concurso
de un buen número de unidades de hepatología de primer
nivel.
Para poder obtener en el futuro estrategias de soporte artificial adecuadas deben abordarse diferentes aspectos. Primero, es importante mejorar la eficacia y capacidad de los
dispositivos actuales. En el caso de los dispositivos bioartificiales es esencial investigar en nuevas líneas celulares, capaces de mantener su función de forma adecuada y la
posibilidad de ser incorporadas en bioreactores y cartuchos
para alcanzar una adecuada masa celular. Se ha comunicado, recientemente, la posibilidad de obtener matrices tridimensionales naturales con integridad del árbol vascular a
través de procesos de descelularización (27). La repoblación
de estas matrices, con células parenquimatosas y no parenquimatosas humanas, abre una nueva vía para la obtención
de los mencionados requerimientos. En lo que respecta a
los dispositivos artificiales, la producción de nuevos prototipos con una mayor eficacia detoxificadora podría resultar
en un incremento de la eficacia clínica.
Otro aspecto de gran importancia a considerar es la optimización de la administración del tratamiento. Es posible que
la dosificación actual sea limitada en cuanto a duración e
intensidad de tratamiento y, por tanto, insuficiente para proporcionar un soporte adecuado. Así, sería necesario evaluar
A
Finalmente, es importante analizar cuidadosamente la aplicabilidad clínica y las indicaciones de soporte hepático artificial. Por tanto, es necesario delimitar rigurosamente las
diferentes poblaciones diana. En este sentido, el mejor conocimiento de la historia natural de la insuficiencia hepática
crónica agudizada es especialmente importante. Por otra
parte, la definición de la eficacia de los sistemas de soporte
hepático artificial debe definirse a través de variables clínicamente relevantes (supervivencia, soporte hasta el trasplante hepático) y no a través de sus potenciales efectos
sobre variables fisiopatológicas o marcadores subrogados.
Igualmente, es especialmente importante considerar el impacto del trasplante hepático en el diseño de futuros estudios.
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Asociación Española para el Estudio del Hígado
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Asociación Española para el Estudio del Hígado
Mecanismos de progresión de la hipertensión portal
Salvador Augustín
Servicio de Medicina Interna-Hepatología. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Vall d’Hebron Institut
de Recerca (VHIR). Barcelona
La hipertensión portal (HTP) es la responsable de la mayoría
de las complicaciones clínicas asociadas a la cirrosis (ascitis,
hemorragia por varices, encefalopatía hepática y síndrome
hepatorrenal). La HTP se define en la práctica como un aumento del gradiente de presión venosa hepática (GPVH, que
representa la diferencia de presión entre la vena porta y las
suprahepáticas) por encima de 5 mmHg. Por encima de este
valor se habla de HTP, y cuando el GPVH es igual o mayor
de 10 mmHg se habla de HTP clínicamente significativa
(HTPCS), ya que las complicaciones clínicas del síndrome
de HTP solo aparecen por encima de este valor. Aunque la
HTP, ocasionalmente, puede tener un origen prehepático o
posthepático y presentarse sin cirrosis asociada, en la práctica clínica habitual la inmensa mayoría de casos de HTP
tienen un origen hepático o sinusoidal y aparecen en el contexto de una cirrosis, por lo que es a este último tipo de HTP
al que nos referiremos a partir de ahora.
En la presente charla, revisaremos brevemente los mecanismos implicados en la aparición y progresión de la HTP asociada a la cirrosis. Además, dado que la mayoría de estos
mecanismos son comunes a las principales etiologías de cirrosis (virus, alcohol, esteatohepatitis no alcohólica o NASH),
indagaremos acerca de aquellos otros factores clínicos que
pueden aparecer en dichas situaciones y modular la progresión de la hipertensión portal, de manera interdependiente
pero distinguible de la causa principal. En este sentido, nos
centraremos, fundamentalmente, en el papel de la obesidad
como factor de progresión de la HTP asociada a la cirrosis.
MECANISMOS IMPLICADOS EN LA
HIPERTENSIÓN PORTAL (1-5)
La presión del sistema venoso portal es directamente proporcional al flujo que circula por el mismo y a la resistencias
que el árbol vascular opone a dicho flujo (ley de Ohm). En
A
La instauración y progresión de la HTP asociada a la cirrosis
depende, por tanto, de 2 fenómenos: el incremento del flujo
venoso portal y el aumento de la resistencia intrahepática a
ese flujo (1). En ambos casos, se puede distinguir conceptualmente un componente más dinámico, potencialmente reversible, al que normalmente nos referimos como funcional;
y otro más estático, difícil de revertir a corto plazo, al que
podemos denominar morfológico o estructural; si bien, es
cierto que en la práctica ambos componentes (funcional y
estructural) están íntimamente relacionados y son difíciles
de disociar.
El principal factor que determina la progresión de la HTP
en la cirrosis es el aumento de la resistencia intrahepática,
debido a los cambios morfológicos típicos de las principales
formas de enfermedad hepática crónica. Todas ellas inducen
de uno u otro modo una lesión hepatocitaria, que a su vez
genera una respuesta inflamatoria que se manifiesta, histológicamente, como un aumento de la matriz extracelular (fibrosis) en el sinusoide y una disminución del diámetro
efectivo del lecho sinusoidal. Además de la fibrosis, tiene
lugar un incremento desorganizado de fenómenos angiogénicos intrahepáticos, que contribuyen a una desestructura-
IV Curso para Residentes ⁄ Diagnóstico y tratamiento de las Enfermedades Hepáticas ⁄
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condiciones normales, la circulación hepática tiene una gran
compliancia, por lo que grandes cambios en el flujo (p.ej.
postprandialmente) se acompañan de mínimos cambios en
la presión portal gracias a que son amortiguados mediante
el reclutamiento y dilatación del árbol sinusoidal intrahepático, que inducen una reducción de la resistencia intrahepática. El resultado neto es que, en condiciones normales, se
generan mínimos cambios en la presión portal, que se mantiene por debajo de 5 mmHg. En la cirrosis, sin embargo,
los mecanismos reguladores tanto del flujo como de la compliancia del sistema porta se ven distorsionados, conduciendo a un aumento progresivo de la HTP y al desarrollo
de las complicaciones clínicas asociadas a esta.
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ción de la arquitectura hepática (que se manifiesta histológicamente en forma de regeneración nodular) y conducen,
junto a otros fenómenos menos conocidos (microtrombosis,
estrés mecánico), a una disminución neta del diámetro del
lecho sinusoidal al flujo portal. A estos factores morfológicos
se añaden cambios dinámicos intrahepáticos que conducen
a un aumento del tono contráctil intrahepático. Dicho aumento del tono vascular intrahepático es el resultado de un
desajuste en el equilibrio de factores vasodilatadores (principalmente en relación al metabolismo del óxido nítrico) y
vasoconstrictores (tromboxano A2, endotelina 1, noradrenalina, angiotensina II, etc.) en el sinusoide. Dicho desequilibrio está mediado, fundamentalmente, por una alteración
(funcional y estructural) tanto del endotelio como de las células estrelladas del sinusoide, que condiciona alteraciones
en la regulación paracrina de mediadores del tono vascular
y la adquisición de un fenotipo “capilar” contráctil.
El aumento del flujo portal es la otra característica fisiopatológica de la HTP asociada a cirrosis. Dicho aumento viene
en este caso condicionado, principalmente, por factores dinámicos que inducen una vasodilatación arteriolar del territorio esplácnico. Dicha vasodilatación está determinada, de
manera predominante, por alteraciones en la regulación endotelial en el lecho arteriolo-capilar esplácnico (ligadas fundamentalmente al metabolismo del óxido nítrico). Sin
embargo, también existen fenómenos estructurales (principalmente de angiogénesis, pero también de adelgazamiento arteriolar y de atrofia simpática esplácnica) que contribuyen al
efecto neto vasodilatador esplácnico. Dicha vasodilatación
esplácnica determina, como hemos dicho, un aumento en el
flujo portal, pero también una redistribución del flujo sanguíneo eficaz, que contribuye a otros fenómenos sistémicos
característicos del síndrome hiperdinámico (aumento del
gasto cardiaco, retención de sodio y agua) y al desarrollo
de las complicaciones clínicas de la cirrosis.
OBESIDAD E HIPERTENSIÓN PORTAL
La esteatohepatitis no alcohólica (o NASH, de sus siglas en
inglés) es una de las principales causas de cirrosis y HTP
en los países ricos. El NASH es una de las manifestaciones
patológicas principales ligadas a la obesidad. Aunque el
papel determinante de la obesidad en el desarrollo de hígado
graso (o NAFLD, de sus siglas en inglés) y NASH es bien
conocido, solo de manera reciente se ha descubierto su prevalencia en pacientes con cirrosis de otras etiologías y su
importancia en la modulación de la progresión de la HTP.
Hay numerosos estudios que señalan la presencia de obesidad como un importante factor asociado a inflamación y fibrosis hepática, con el consiguiente aumento en el riesgo de
progresión de enfermedad hepática a cirrosis, tanto en
97
NASH (6) como en enfermedad crónica hepática por virus
(7) y alcohol (8). En el paciente con cirrosis establecida, el
papel de la obesidad es menos conocido. Esto se debe probablemente al hecho de que, tradicionalmente, el diagnóstico
de cirrosis se ha hecho en el momento de las descompensaciones clínicas y, por tanto, en fases avanzadas de insuficiencia hepática, en las que el estado nutricional del
paciente en muchos casos se encuentra ya deteriorado. Estudios de cohortes recientes en pacientes con cirrosis compensada, sin embargo, han demostrado que la obesidad es
frecuente en pacientes con cirrosis establecida, y que su presencia tiene una influencia negativa en la progresión de la
enfermedad hepática en pacientes de distintas etiologías.
Así, en un estudio en casi 1000 pacientes tratados por hepatitis C en EEUU, hasta un 42 % de pacientes eran obesos
(índice de masa corporal -IMC- mayor o igual a 30 kg/m2)
y un 32 % tenían sobrepeso (IMC 25-30), y la presencia de
estas condiciones aumentaba el riesgo de descompensación
clínica durante el seguimiento (9).
Un estudio multicéntrico internacional, más reciente (10),
ha avivado el interés en definir el papel exacto de la obesidad como mediador de la progresión de la hipertensión portal en pacientes con cirrosis establecida. El estudio es un
subanálisis de un estudio multicéntrico internacional, que
evaluaba la eficacia de timolol vs. placebo en la prevención
del desarrollo de varices en pacientes con cirrosis compensada de etiología mayoritariamente vírica (68 %) o alcohólica (22 %), en Inglaterra, EEUU y España. El subanálisis
en 161 pacientes, con 59 meses de seguimiento mediano,
mostró que el riesgo de descompensación clínica en el seguimiento aumenta progresivamente con la obesidad (15 %
en pacientes con peso normal, 31 % en aquellos con sobrepeso y 43 % en obesos, p=0.011). Además, en aquel estudio
se observó una progresión al año de la HTP, únicamente, en
obesos (aumento medio del gradiente al año de 5 % vs. reducción 11-14% en normo y sobrepeso).
En un nuevo análisis más reciente, aún no publicado, de estos
mismos datos se observó que el mayor riesgo de descompensación clínica en obesos, probablemente, está mediado por
una mayor prevalencia de HTP, sumada a la progresión más
rápida de la misma en pacientes obesos. Así, la obesidad se
asoció a una prevalencia significativamente mayor de
HTPCS (GPVH igual o mayor de 10 mmHg, por debajo del
cual el riesgo de descompensación es muy bajo). Así, aunque
el GPVH medio era similar en las tres categorías de peso
(11.7 mmHg en normopeso, 12.4 en sobrepeso y 12.1 en obesos), el porcentaje de pacientes con un gradiente basal por
encima de 10 mmHg (en otras palabras, en riesgo basal de
descompensación clínica) aumentaba de manera significativa
conforme aumentaba el IMC (51 % en normopeso, 66 % en
sobrepeso y 78 % en obesos, p=0,04) (Figura 1). Las dife-
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rencias en el ritmo de progresión de la HTP también dependían del gradiente basal, siendo significativamente mayor
en aquellos pacientes obesos con HTPCS al inicio del estudio. En línea con estos datos, el riesgo observado de descompensación clínica en el seguimiento aumentaba
linealmente con el IMC, pero fundamentalmente en aquellos pacientes con GPVH mayor de 10 (21 % en normopeso,
42 % en sobrepeso y 50 % en obesos, p=0.003) (Figura 2).
El conjunto de estos datos fue aprovechado para evaluar la
posibilidad de desarrollar reglas de decisión clínica que, utilizando parámetros analíticos rutinarios, permitieran estimar
con un grado de precisión satisfactorio la presencia de
HTPCS en pacientes con sobrepeso u obesidad. Así, ante
un paciente con cirrosis en esta cohorte, la presencia de obesidad o sobrepeso, asociada a la presencia de una albúmina
plasmática menor de 3.6 g/dL, estimaba muy bien la presencia de HTPCS basal (100 % de sensibilidad y valor predictivo positivo) y permitía discriminar un subgrupo de
pacientes en mayor riesgo de descompensación (71 % vs.
28% en aquellos con albúmina mayor de 3.6, p=0.0001).
En resumen, en pacientes con cirrosis y HTP de etiología
vírica o alcohólica, la obesidad es un importante factor modulador del efecto de la HTP sobre el riesgo de descompen-
FIGURA 1
Incidencias de (a) descompensación clínica y (b) presencia de hipertensión portal clínicamente significativa, según índice de masa corporal
(BMI, body mass index) en 161 pacientes con cirrosis compensada e hipertensión portal (HVPG, hepatic venous pressure gradient).
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FIGURA 2
Incidencia de descompensación clínica según gradiente de presión portal (HVPG) e índice de masa corporal, (BMI) en 161 pacientes con
cirrosis compensada e hipertensión portal.
sación clínica, modulación que probablemente ocurre a través de una progresión acelerada de la HTP.
Los mecanismos implicados en este efecto de la obesidad
sobre la HTP no son conocidos, aunque ambos fenómenos
comparten señales hormonales, paracrinas y moleculares
que sugieren nexos bidireccionales. Desde un punta de vista
fisiopatológico, la obesidad está caracterizada por un estado
lipotóxico, en el que la capacidad adaptativa del tejido adiposo a un desequilibrio energético se ve sobrepasada de manera crónica. Esto genera como respuesta principal un
estado de resistencia insulínica que se propaga desde el tejido adiposo al tejido musculo-esquelético y, finalmente, al
hígado. Los mecanismos y vías de esta respuesta lipotóxica
implican no solo mecanismos endocrinos, sino también respuestas pro-oxidantes, pro-inflamatorias, pro-angiogénicas
y pro-fibróticas, tanto locales (tejidos adiposo, muscular y
hepático) como sistémicas (aparato cardiovascular, sistema
inmune, etc.). Todos estos mecanismos participan de manera determinante en la fisiopatología de la HTP, como se
ha visto anteriormente y, además, pueden solaparse con los
de otros agentes etiológicos de enfermedad hepática (virus,
alcohol), sumando o potenciando sus respectivos efectos.
especular que la lipotoxicidad asociada a la obesidad, mediante la potenciación a distintos niveles (molecular,
auto/paracrino, hormonal, etc.) de dichas vías patogénicas,
pueda influir de manera clínicamente relevante tanto en un
aumento de la resistencia intrahepática como del flujo portal, bien mediante la potenciación de fibrosis, angiogénesis
y otros cambios estructurales, bien mediante disfunción endotelial y alteraciones en el tono vascular tanto sinusoidal
como esplácnico. Aunque a día de hoy solo disponemos de
datos clínicos o experimentales indirectos que apoyen esta
hipótesis, se está llevando a cabo un estudio de intervención
multicéntrico español (SPORTDIET) que parte de la necesidad de obtener una prueba conceptual de dicha hipótesis.
En dicho estudio, se evalúa el papel de la pérdida de peso
obtenida mediante dieta y ejercicio sobre el GPVH en pacientes con obesidad y cirrosis compensada de diferentes
etiologías. Los resultados de dicho estudio, esperables para
2014, permitirán no solo de la prueba de concepto del efecto
de la obesidad sobre la HTP, sino que, en caso de resultar
positivo, proporcionarán una estrategia terapéutica de impacto clínico aplicable en el manejo de la HTP en cirrosis
de diferentes etiologías, y de manera complementaria a los
tratamientos disponibles actualmente.
Así, teniendo en cuenta todo lo expuesto hasta ahora, cabe
Finalmente, cabe destacar que el conocimiento de la inte-
99
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rrelación entre enfermedad hepática, HTP y obesidad no se
limita solo al uso adyuvante de estrategias terapéuticas destinadas al control de la obesidad. Su conocimiento ha de
ayudar, por un lado, al abordaje etiológico principal en casos
de NASH, cuya prevalencia crece exponencialmente; y, por
otro, para prevenir la progresión de la HTP en aquellas situaciones en las que el tratamiento etiológico no sea factible
(p.ej., cirrosis vírica descompensada) o poco eficaz en el paciente individual (alcoholismo, o la propia obesidad). En
estos últimos casos, es presumible que se haga necesaria la
implementación de estrategias terapéuticas complementarias, orientadas a abordar de manera combinada los aspectos
pro-inflamatorios, pro-oxidativos, pro-fibróticos y vasculares que, como hemos descrito, son omnipresentes en la obesidad, hepatopatías de distintas etiologías y en la HTP.
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Asociación Española para el Estudio del Hígado
Diagnóstico no invasivo de la hipertensión portal
Dra. Annalisa Berzigotti
Laboratorio de Hemodinámica Hepática, Servicio de Hepatología,
Hospital Clínic i Provincial y CIBERehd, Barcelona
e-mail: [email protected]
HIPERTENSIÓN PORTAL: MÉTODOS
DIAGNÓSTICOS DE REFERENCIA Y NECESIDAD
DE MÉTODOS DIAGNÓSTICOS NO INVASIVOS
La hipertensión portal (HP) es un síndrome clínico frecuente
definido, desde un punto de vista hemodinámico, por un aumento patológico del gradiente de presión portal (diferencia
de presión entre la vena porta y la vena cava inferior) por
encima de los valores normales (de 1 a 5 mmHg). Su importancia se debe a la frecuencia y severidad de sus complicaciones, que incluyen aparición y sangrado de varices
esófago-gástricas, ascitis, síndrome hepatorrenal, etc., y que
son una de las causas más frecuentes de muerte y transplante
hepático en el mundo occidental (1).
de muerte (3); además, los pacientes con CSPH también tienen un riesgo más elevado de aparición de carcinoma hepatocelular (4).
La consecuencia clínica más frecuente de la hipertensión
portal es la aparición de varices gastroesofágicas (3). Su presencia en pacientes con cirrosis compensada está asociada
de forma independiente a un peor pronóstico (3).
En nuestro medio, más del 90 % de casos de hipertensión
portal se debe a cirrosis hepática (hipertensión portal sinusoidal) y menos del 10% a otras causas, principalmente, enfermedades vasculares del hígado (trombosis del sistema
venoso portal o de las venas suprahepáticas).
El método de referencia, para diagnosticar la presencia de
varices esófago-gástricas, es la endoscopia digestiva alta,
que tiene que efectuarse en el momento del diagnóstico de
cirrosis (5); primariamente, para identificar varices con alto
riesgo de sangrado (susceptibles de profilaxis farmacológica
o endoscópica) y, en segundo lugar, para estratificar el riesgo
de progresión del paciente. Se entiende por varices de riesgo
aquellas de tamaño moderado o grande, o que presentan signos rojos en su superficie, o que ocurren en un paciente con
cirrosis descompensada. Únicamente, son de bajo riesgo las
varices pequeñas en pacientes compensados y que no presentan signos rojos.
El método de referencia, para diagnosticar y cuantificar la
severidad de la hipertensión portal cirrótica, es la medición del gradiente de presión venosa hepática (GVPH), obtenida durante un cateterismo de venas suprahepáticas.
Existe hipertensión portal cuando el GPVH es mayor de 5
mmHg; cuando el GPVH es igual o superior a 10 mmHg
nos hallamos ante una hipertensión portal clínicamente significativa (clinically significant portal hypertension, CSPH)
(1), ya que por encima de este umbral pueden aparecer las
complicaciones del síndrome (varices esofágicas, ascitis,
otras descompensaciones). En particular, en pacientes con
cirrosis compensada, la presencia de CSPH es un factor independiente de riesgo de progresión de la enfermedad al estadio descompensado (2), que conlleva un elevado riesgo
En pacientes con cirrosis, las consecuencias clínicas de la
hipertensión portal solo se manifiestan si hay CSPH. Esto
conlleva que en pacientes con cirrosis descompensada hay
CSPH en el 100% de casos y, por tanto, no son necesarias
pruebas diagnósticas para su detección. Al contrario, en pacientes con cirrosis compensada existe CSPH en un 40-70%
de casos (6). En consecuencia, la cirrosis compensada es la
población diana de los tests diagnósticos para CSPH, ya
que la identificación de este umbral permite estratificar esta
población en función del riesgo de complicaciones. A efectos prácticos, el subgrupo con CSPH (en riesgo de descompensación) es el ideal para incluir en estudios clínicos sobre
nuevos fármacos para reducir la presión portal y el riesgo
de descompensación de la cirrosis, mientras que en pacien-
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101
tes en los que se descarte CSPH se podría evitar la realización de endoscopia de cribado de varices, ya que estas solo
se pueden formar si el GPVH es ≥ 10 mmHg.
(pero baja sensibilidad) y se asoció independientemente con
la presencia de varices (9).
No obstante, la endoscopia digestiva y el cateterismo de
venas suprahepáticas son técnicas invasivas, no están disponibles en todos los centros, y su uso como test de cribado
conlleva un alto costo para el sistema de salud. Es deseable,
por lo tanto, disponer de métodos no invasivos que permitan
descartar o diagnosticar con precisión la presencia de CSPH
y de varices esófago-gástricas.
Análisis (laboratorio)
El método ideal, para el diagnostico de hipertensión portal
y varices, tendría que reunir varias características: además
de ser no invasivo, tendría que ser seguro, fácil de aplicar,
barato, reproducible, objetivo, y dar resultados numéricos
en tiempo real para reducir el tiempo desde la prueba a la
decisión clínica; los resultados tendrían que reflejar eventos
clínicos en el seguimiento, para permitir una buena estratificación pronóstica.
A continuación, se describen los múltiples métodos no invasivos que han sido investigados con la finalidad de identificar CSPH y varices en pacientes con cirrosis. Ya que
muchos de estos métodos están disponibles, hoy en día, en
la mayoría de Hospitales españoles de segundo y tercer
nivel asistencial, se detallará su potencial utilidad para limitar el número de exploraciones invasivas.
MÉTODOS DIAGNÓSTICOS NO-INVASIVOS BIEN
ESTABLECIDOS
Exploración física
La exploración física es el método no-invasivo más sencillo
y barato para diagnosticar hipertensión portal. Los estigmas
físicos más específicos de hipertensión portal incluyen esplenomegalia, arañas vasculares y circulación colateral abdominal (7); el aspecto más frecuente de este último signo
es la recanalización de la vena parumbilical/umbilical, que
causa la aparición en la pared abdominal de venas distribuidas de forma radial desde el ombligo, que pueden llegar a
configurar el aspecto en caput medusae (cabeza de medusa).
También pueden ser evidentes edemas, ascitis y signos de
circulación hiperdinámica, como una disminución de la presión arterial, taquicardia, pulso saltón y piel caliente.
A pesar de su potencial utilidad, la exploración física tiene
una baja sensibilidad para diagnosticar CSPH o varices esofágicas en pacientes con cirrosis compensada, y depende
de la experiencia del médico (8). En un estudio reciente de
nuestro grupo en pacientes compensados, únicamente la
presencia de arañas vasculares tuvo una alta especificidad
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Los principales índices de función hepática (albúmina, bilirrubina y tiempo de protrombina, o INR) se correlacionan
significativamente con el HVPG, la existencia de varices y
de varices grandes en pacientes con cirrosis compensada,
incluso restringiendo el análisis a pacientes en clase A de
Child-Pugh (9). Esto sugiere, que existe una relación estricta entre el daño estructural que lleva a hipertensión portal
y el grado de insuficiencia hepatocelular. En un estudio de
nuestro grupo en pacientes con cirrosis (principalmente por
VHC), una simple combinación de parámetros de laboratorio permitió predecir CSPH con buen rendimiento diagnóstico (9); no obstante, en series de validación en pacientes
con distinta etiología, este modelo no dio un resultado satisfactorio. Se puede concluir, que la predicción de CSPH
y/o varices basada en tests de laboratorio (o en su combinación con el diámetro del bazo medido por ecografía) no
tiene un rendimiento diagnóstico suficiente, y su resultado,
aunque puede orientar en sentido positivo o negativo, no
tiene que considerarse concluyente.
Ecografía/eco-color-Doppler, y otras técnicas
de imagen
Esta técnica de imagen totalmente no-invasiva tiene un bajo
coste en nuestro medio, es fácilmente repetible, permite una
exploración en tiempo real y no conlleva irradiación del paciente.
La ecografía-Doppler tiene un elevado rendimiento para
diagnosticar trombosis del sistema portal y de las venas suprahepáticas, y permite obtener información adicional sobre
la existencia de enfermedad hepática, del sistema biliar o
del páncreas, que pueden ocasionar hipertensión portal. Por
tanto, es la técnica de imagen inicial de elección en el cri-
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Tienen un bajo costo y son independientes de la experiencia
del médico. El dato analítico más característico de hipertensión portal es la trombocitopenia secundaria al hiperesplenismo debido a esplenomegalia (y, en menor medida, a
una disminución de la síntesis de trombopoyetina por parte
del hígado cirrótico). La disminución del número de plaquetas es un predictor independiente de varices en muchos
estudios, y se ha utilizado en combinación con el diámetro
del bazo para predecir varices esofágicas (Platelet to Spleen
Ratio) (3, 10, 11). No obstante, el número de plaquetas tiene
una correlación débil con el GPVH (12), el cut-off varía
según los estudios (80-100.000/mmc) y su fluctuación limita la utilidad práctica de este parámetro.
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bado y diagnóstico de pacientes con sospecha de hipertensión portal. Además, dado que en pacientes con cirrosis la
ecografía es el método de elección para el cribado de carcinoma hepatocelular, es fácil asociar el cribado/seguimiento
de signos ecográficos de hipertensión portal.
La presencia de vasos de circulación colateral porto-sistémica (vena paraumbilical, circulación espleno-renal espontánea, venas coronaria estomáquica y venas gástricas
cortas dilatadas) y la presencia de flujo hepatofugal en el
sistema portal son signos 100 % específicos de hipertensión
portal, lo mismo que la presencia de ascitis, que identifica
un estadio descompensado de la enfermedad. Aunque la visualización de colaterales porto-sistémicas por ecografía (u
otras técnicas de imagen) permite diagnosticar con seguridad CSPH, su ausencia no permite descartar el síndrome,
ya que estas colaterales solo se hallan en un 20-45 % de los
pacientes con cirrosis compensada diagnosticada por GPVH
(13).
La esplenomegalia (diámetro bipolar del bazo >12 cm) es
el signo ecográfico más frecuentemente asociado a hipertensión portal y tiene una alta sensibilidad, pero una especificidad moderada (50-80 % en las series publicadas) para
el diagnóstico de CSPH. El rendimiento de este parámetro
para diagnosticar CSPH y varices es mejor si se considera
en combinación con el recuento de las plaquetas (platelet
count to spleen diameter ratio) (14, 15), pero sigue siendo
insuficiente. Hay que notar, que el aumento de tamaño del
bazo a lo largo del seguimiento (al menos 1 cm tras 1 año
de la primera exploración) se asocia a un mayor riesgo de
formación de varices y de descompensación clínica de la
enfermedad (16).
Otros signos eco-Doppler que se han descrito en pacientes
con HP son: dilatación de la vena porta (> 13 mm); ausencia de variaciones respiratorias del diámetro de vena
porta, vena esplénica y vena mesentérica superior; disminución de la velocidad portal (velocidad máxima <20
cm/seg o velocidad media <10-12 cm/seg); aumento del “índice de congestión” de la vena porta; aplanamiento del flujo
en las venas suprahepáticas; aumento de los índices de resistencia y pulsatilidad de las ramas intra-parenquimatosas
de la arteria hepática, de la arteria esplénica y de las arterias
renales; y reducción de los índices de resistencia de la arteria mesentérica (17). Todos estos signos tienen una alta especificidad para el diagnóstico del síndrome, pero una baja
sensibilidad, en la cirrosis compensada. Por ello, mientras
la presencia de un signo o de una combinación de signos
permite establecer el diagnostico con seguridad, su ausencia
no descarta que no esté presente.
Las recomendaciones actuales indican que en los informes
de ecografía se debería reportar, de forma rutinaria (17), al
103
menos el diámetro del bazo, el diámetro de la vena porta y
la presencia de colaterales porto-sistémicas, ya que estos
son los que se han asociado de forma consistente con la presencia de CSPH y varices.
La principal limitación de la ecografía está relacionada a su
variabilidad inter e intra observador, además de la ocasionada por distintas condiciones fisiológicas del paciente (posición, fase respiratoria, tiempo tras la comida, ejercicio
físico). La reproducibilidad puede mejorarse siguiendo los
protocolos recomendados por las sociedades científicas, nacionales e internacionales (17).
Otras técnicas de diagnóstico por la imagen.
La tomografía computerizada (TC) y la resonancia magnética (RM) con contraste tienen menor variabilidad interobservador que la ecografía, y las dos técnicas permiten visualizar de forma muy detallada el sistema portal. El TC
multidetector permite también identificar las varices esofágicas grandes con un buen rendimiento (sensibilidad 84-100 %;
especificidad 90-100 %), pero no es igualmente exacto para
diagnosticar varices más pequeñas (18-20). En pacientes
que tienen que efectuarse un TC por su situación clínica,
este puede aprovecharse para diagnosticar varices grandes,
pero el riesgo asociado a la irradiación del paciente no permite usar esta técnica para el cribado de varices en la práctica clínica.
Resonancia magnética
Hay pocos datos publicados sobre el rendimiento de la RM
para diagnosticar varices gastroesofágicas; en el estudio que
incluye más pacientes (solo 72) (21), el valor predictivo negativo de la técnica fue tan solo del 53 %, lo que sugiere
que no es adecuada para el cribado de varices.
Recientes avances técnicos de la RM permiten medir de
forma no invasiva el flujo sanguíneo portal y el flujo sanguíneo en la vena ácigos (que es un índice del flujo que pasa
a través de las colaterales y varices gastroesofágicas), y
cuantificar la fracción de perfusión portal y el tiempo de
tránsito hepático (22, 23). Sin embargo, no hay datos suficientes para proponer utilizar este método en la práctica habitual.
NUEVOS MÉTODOS DIAGNÓSTICOS
NO-INVASIVOS
Elastografía hepática
La presencia de fibrosis induce un aumento de la resistencia
hepática que, a su vez, es el principal factor que induce el
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H
Asociación Española para el Estudio del Hígado
aumento de la presión portal en fases iniciales en la cirrosis
(Gradiente de Presión = Resistencia Flujo). La rigidez hepática medida por elastografía da una estimación fiable de
la severidad de la fibrosis (24); por ello, en los últimos años
se han publicado estudios para valorar si este parámetro
puede proporcionar información numérica, objetiva e independiente del operador, sobre la presencia y severidad de
hipertensión portal (25).
La elastografía de transición (ET, FibroScan®, Echosens,
Francia) ha sido la primera técnica elastográfica aplicada al
hígado que ha aparecido en el mercado. El equipo consta
de un transductor de ultrasonidos (5 MHz), acoplado sobre
el eje de un vibrador que genera una vibración de baja frecuencia (50 Hz) y amplitud, que provoca una onda elástica
de propagación a través de los tejidos. Las señales de ultrasonidos permiten determinar la propagación y velocidad de
la onda elástica expresada en kiloPascales (kPa). A mayor
velocidad de propagación, mayor rigidez (o menor elasticidad) del tejido. A nivel hepático, entonces, la velocidad de
propagación del área explorada (1 cm de diámetro y 2-4 cm
de longitud) está relacionada con el grado de fibrosis presente en el parénquima, pues el tejido fibroso es el mayor
componente de la rigidez hepática (Figura 1).
Desde un punto de vista práctico, se realizan diez mediciones y el resultado final es la mediana de ellas. Se considera
satisfactoria una medición con al menos el 60 % de medidas
válidas, y con una variabilidad (interquartil range, IQR) in-
ferior al 30 % de la mediana (idealmente <10 %). El tiempo
de exploración es mínimo (inferior a 5 minutos) y la reproducibilidad inter e intraobservador es >90 %.
Múltiples estudios y meta-análisis han confirmado que la
rigidez hepática, medida por Fibroscan tiene una estrecha
correlación con el estadio de la fibrosis evaluado por biopsia, y que el rendimiento de la técnica para diagnosticar cirrosis es óptimo (AUROC media de los estudios publicados:
0.94) (24).
Los estudios realizados, en comparación con el GPVH, evidencian que la medición de la rigidez hepática por ET tiene
una muy buena correlación con la presión portal en la cirrosis (óptima por valores de GPVH <10-12 mmHg) y un
óptimo valor de discriminación entre presencia y ausencia
de CSPH (AUROC entre 0.82 y 0.94) (26-30).
El mejor cut-off para diagnosticar hipertensión portal varía
en los distintos estudios, principalmente, debido a la selección del corte de sensibilidad o especificidad. Por ello, a un
análisis cuidadoso, se observa que valores por debajo de 1313.6 kPa permiten descartar con elevada seguridad (sensibilidad >90 %) la existencia de hipertensión portal, y
valores ≥ 21 kPa son altamente sugestivos (especificidad
>90 %) de CSPH. Por otro lado, en pacientes con valores
intermedios (13.6-21.1 kPa) no se puede ni descartar ni
diagnosticar con seguridad CSPH.
Datos recientes validan esta afirmación, en lo que se refiere
Figura 1
Factores que contribuyen a determinar la rigidez hepática. Tal como se muestra, la fibrosis es el factor principal, pero hay que tener en cuenta
los demás posibles factores para evitar malinterpretar el resultado de la elastografía, independientemente de la tecnología utilizada.
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a eventos clínicos: en pacientes con cirrosis compensada,
una rigidez hepática ≥ 21 kPa tiene un valor predictivo similar al de un GPVH≥10 mmHg para primera descompensación de la cirrosis (AUROC 0.815 vs. 0.837, NS) (31).
Además, valores por encima de este umbral (en este caso:
> 23 kPa) identifican una población en mayor riesgo de desarrollar HCC en el follow-up, y con alto riesgo de descompensación tras resección hepática por HCC (32). Estos datos
indican que la rigidez hepática por ET es, de momento, el
mejor marcador no invasivo de CSPH.
Por otro lado, se tiene que considerar, que con valores de
GPVH superiores a 10 mmHg la correlación entre rigidez
hepática y presión portal se hace menos estrecha (30), debido a que el desarrollo de colaterales porto-sistémicas y el
aumento del flujo porto-colateral (que no pueden medirse
por ET) juegan un papel importante en el aumento de la presión portal en esta fase de la enfermedad (30).
Esto también explica, en parte, por qué la rigidez hepática
no sea un buen método para predecir la presencia y el tamaño de las varices gastroesofágicas: su rendimiento diagnóstico no excede el 65-75% en los estudios con muestra
suficientemente numerosa (25).
Las limitaciones técnicas de la ET son numerosas: fallos
técnicos se han reportado en el 3-16% de casos, principalmente, debido a obesidad o ascitis subclínica. Además, esta
técnica no permite tener una imagen del punto de medición,
que puede ser importante en caso de presencia de lesiones
focales hepáticas.
Otras limitaciones son comunes a las nuevas técnicas elastográficas, ya que dependen de componentes de la rigidez
hepática distintos de la fibrosis (Figura 1): ingestión de comida, inflamación, infiltración, colestasis y congestión venosa hepática inducen aumentos de rigidez hepática
independientes de la fibrosis, y todos ellos se tendrían que
tener en cuenta a la hora de interpretar el resultado de la
elastografía hepática.
Elastografía por Resonancia Magnética. La elastografía
por RM (33) ha demostrado un rendimiento superior a la
ET para valorar fibrosis hepática e hipertensión portal, y
permite la medición simultánea de rigidez hepática y esplénica. A pesar de su indudable interés para la investigación en este sector, su elevado costo y el largo tiempo
necesario para la exploración hacen que sea poco probable
su aplicación rutinaria en el futuro.
Sonoelastografía. Para superar algunos de los inconvenientes técnicos de la ET, se han introducido recientemente métodos de elastografía por ultrasonidos (sonoelastografía).
Todos ellos, obtienen datos acerca de la elasticidad/rigidez
del tejido, en función de la forma en que este se mueve y
105
deforma en respuesta a una fuerza aplicada (presión aplicada por el operador o por el impulso de ultrasonidos).
Según el principio físico utilizado -strain ratios, acoustic
radiation force impulse imaging-ARFI, y shear wave velocity estimation; para más detalles ver (34)- la rigidez/elasticidad se representa de forma cualitativa (imagen en escala
de color), semi-cuantitativa (ratio entre el desplazamiento
de la zona sana y patológica sometidas a la misma presión)
o cuantitativa (valor absoluto en kPa o m/s). La sonoelastografía se implementa en equipos ecográficos tradicionales,
y permite posicionar la zona de interés bajo control visual
en la imagen en modo B (escala de grises); otras ventajas
incluyen la posibilidad de efectuar la exploración en pacientes con ascitis y con obesidad, y no solo a nivel del hígado,
sino también en otros parénquimas (bazo; riñones). Entre
estos métodos, el ARFI (Virtual Touch Tissue Quantification; Siemens Healthcare, Erlangen, Germany) es el mejor
validado, obteniendo resultados parecidos a los de ET para
diagnóstico de fibrosis y cirrosis (35). Este método, cuantitativo e independiente de la presión aplicada por el operador, utiliza la excitación mecánica del tejido obtenida
mediante microimpulsos acústicos de corta duración (262
μsec) y con mínima energía, y mide el desplazamiento del
tejido (onda de shear) en una región de interés de 10 x 6
mm escogida por el operador en tiempo real. El ARFI hepático se ha utilizado en algunos estudios en comparación
con el HVPG; los resultados son contradictorios con respecto a la capacidad de predecir CSPH (en particular en
comparación con ET) y son necesarios nuevos datos antes
de recomendar su empleo.
Elastografía esplénica
La esplenomegalia en la cirrosis es principalmente debida
a la congestión causada por la hipertensión portal. Por ello,
recientemente, se han llevado a cabo estudios dirigidos a
valorar si la medición de la rigidez esplénica puede tener
un mejor rendimiento diagnóstico que la rigidez hepática
para detectar hipertensión portal y varices.
Los datos disponibles se basan en estudios preliminares con
elastografía por resonancia magnética (36), y en estudios
más recientes efectuados con diferentes técnicas elastográficas: elastografía de transición (FibroScan®) (37), realtime elastography (38) y ARFI (39, 40).
Los resultados de estos estudios han evidenciado que el bazo
es más rígido que el hígado, y sugieren que la rigidez esplénica
tenga una correlación mejor con el GPVH vs. la rigidez hepática (37, 38); además, tendría una mayor exactitud para detectar
varices (Tabla 1). También se ha sugerido que la combinación
de elastografía hepática y esplénica sería superior a ambas, por
separado, para predecir el valor de GPVH (37).
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TABLA 1
Rendimiento diagnóstico de la rigidez/elasticidad esplénica en los estudios publicados en pacientes con cirrosis. * Los datos se han derivado del
análisis de las figuras del artículo. ** GPVH en 60 pacientes: AUROC de SS para CSPH: 0.978
Autor
Al
Colecchia
Stefanescu
Hirooka
Bota
Kajuma
Ye
Dahsham (44)
(37)
(45)
(38)
(39)
(40)
(46)
Técnica
TE
TE
TE
RTE**
ARFI
ARFI
ARFI
Nº Total
60
113
137
250
169
340
73
% Pacientes
con CSPH y
Varices
Varices:
50,0 %
CSPH: 65,0 %
Varices:
46,9 %
Varices:
84,7 %
Varices:
29,2 %
Varices:
59,8 %
Varices:
38,8 %
Varices:
65,7 %
Cut-off para
presencia de
CSPH y
Varices
Varices:
50,4 kPa
CSPH: 40 K Pa
para descartar y ≥52,8 k Pa
para diagnosticar
Varices: 46 k Pa
sugieren utilizar
<41,3 kPa para
descartar y ≥55 kPa
para diagnosticar
Varices:
46,6 k Pa
Varices:
8,24
ratio
Varices:
3,48 m/s
Varices:
3,18 m/n
Varices:
3,16 m/s
Diagnóstico
correcto
76,7 %
CSPH: 70,0 %*
Varices: 86,0 %
81,8 %
93,6 %
51,2 %
75,0 %
82,2 %
Falsos
positivos
13,3
CSPH: 15,0
(intent-to.diagnose)
varices: 11,0
4,4
3,6
8,4
24,4
6,8
Falsos
negativos
10,0
CSPH: 15,0
(intent-to-diagnose)
Varices: 3,0
13,9
0,8
42,2
0,6
11,0
Error
técnico
NR
11,5
NR
0
1,8
NR
NR
Aunque los primeros datos publicados son alentadores,
antes de poder aplicar en la práctica habitual este parámetro,
son necesarios nuevos datos en cohortes más numerosas
para definir cuál es la mejor técnica, y qué valores de corte
dan mejor rendimiento diagnóstico.
Combinación de diferentes métodos no invasivos
Combinar diferentes métodos en lugar de utilizar uno solo
presenta ventajas teóricas, ya que los falsos positivos y negativos de cada método pueden verse compensados por el
uso del otro, proporcionando así una predicción diagnóstica
más robusta. Hay pocos estudios sobre la eficiencia de combinaciones de diferentes métodos para predecir CSPH en
pacientes con cirrosis compensada, mientras que hay más
datos sobre el diagnóstico de varices.
CSPH. En un estudio reciente de nuestro grupo (15), la com-
A
A pesar de su potencial, estos resultados requieren validación antes de poder proponer una aplicación clínica.
Varices. La combinación de recuento de plaquetas y diáme-
IV Curso para Residentes ⁄ Diagnóstico y tratamiento de las Enfermedades Hepáticas ⁄ 106
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binación empírica (LSPS, liver stiffness spleen size/platelet
count; ver abajo) o en un modelo basado en el análisis estadístico (PH risk score) de rigidez hepática (medida por elastografía de transición), diámetro del bazo (por ecografía) y
recuento de plaquetas demostró ser muy exacta para diagnosticar CSPH (AUROC, respectivamente, de 0,918 y 0,935; %
de pacientes bien clasificados: 84 % y 86 %, respectivamente). De forma interesante, aplicando el cut-off adecuado
para descartar CSPH (sensibilidad 90 %) y evitando la endoscopia en los casos con bajo riesgo de CSPH (y por tanto
con bajo riesgo de varices), solo se habrían dejado de diagnosticar un 4 % de las varices (y estas eran pequeñas en todos los
casos).
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tro del bazo (por ecografia u otras técnicas), en el “platelet
count to Spleen diameter ratio (PSR)”, es mejor que los dos
por separado para diagnosticar varices de forma no invasiva
(14, 15). Valores de PSR >909 tenían un valor predictivo
negativo del 100% en la publicación original (14), lo que
sugería que se podía evitar la endoscopia de cribado en este
grupo de pacientes. Sin embargo, series de validación sucesivas han mostrado un valor diagnóstico bastante inferior
al esperado. Otros modelos han utilizado la combinación de
parámetros ecográficos, como el diámetro de la vena porta,
y de otros datos de laboratorio, como el tiempo de protrombina (41); pero los resultados en series de validación han
sido nuevamente decepcionantes y no se puede recomendar
su uso en la práctica habitual.
Como se ha comentado arriba, la combinación de rigidez hepática, diámetro del bazo y recuento de plaquetas en un simple parámetro llamado LSPS (liver stiffness spleen size/
platelet count) ha mostrado una capacidad diagnóstica superior a todos los demás parámetros evaluados para diagnosticar varices en diferentes estudios (15, 42). En nuestro
estudio en 117 pacientes (15), utilizando un cut-off de 3.21
se diagnosticó con precisión el 85% de los casos, y resultados falsamente negativos se observaron en solo el 6% de
casos, lo que sugiere que este parámetro podría utilizarse,
pragmáticamente, para reducir el número de endoscopias de
cribado en pacientes con cirrosis compensada.
LIMITACIONES Y CONCLUSIONES
El empleo de la elastografía de transición (ET) (sola, o
mejor asociada con ecografía y datos de laboratorio) permite descartar de forma fiable la presencia de CSPH; en
consecuencia, en pacientes con baja rigidez hepática (<13
kPa) se puede evitar la endoscopia de cribado de varices de
forma segura.
A pesar de los notables avances recientes sobre métodos no
invasivos para diagnosticar la presencia de hipertensión portal, en la actualidad, la medición de GPVH no se puede remplazar totalmente. En primer lugar, ningún método no
invasivo es capaz de predecir el valor exacto de GPVH, especialmente, por encima del umbral de CSPH, que se correlaciona con el riesgo de eventos clínicos en pacientes
cirróticos. Además, ninguno de los métodos no invasivos
evaluados (y en particular la rigidez hepática por ET) proporciona información útil sobre los cambios de GPVH durante el tratamiento con beta-bloqueantes (43).
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Asociación Española para el Estudio del Hígado
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Asociación Española para el Estudio del Hígado
Tratamiento de la hemorragia aguda por varices
Càndid Villanueva, Oana Pavel, Alba Ardevol
Unidad de Sangrantes. Servicio de Patología Digestiva.
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona.
Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd).
Con el progreso, tanto en las medidas terapéuticas de carácter general en pacientes críticos, como en los tratamientos
específicos, el pronóstico de la hemorragia aguda por rotura
de varices esofágicas ha mejorado substancialmente, y la
mortalidad se ha reducido desde tasas superiores al 40 %, a
poco más del 20 % de los casos (1). La recidiva hemorrágica
es, junto al deterioro de la función hepática, uno de los principales determinantes de la mortalidad. A las 6 semanas del
episodio inicial, la tasa de recidiva se sitúa en el 40 % de
casos y la mitad de estos episodios ocurren dentro de la primera semana (2). En consecuencia, el tratamiento de la hemorragia varicosa, no solo deberá conseguir el control del
episodio inicial, sino que también será preciso prevenir la
recidiva precoz (3).
1. DETERMINANTES DE LA ROTURA VARICOSA
La hemorragia varicosa se produce como consecuencia de
la rotura de la pared vascular, provocada por una tensión excesiva (4). La tensión de la pared varicosa es una propiedad
intrínseca de dicha pared, que se opone a la fuerza expansiva
determinada por la presión y el diámetro vasculares. Cuando
esta tensión es muy elevada, la rotura solo podrá ser evitada
si existe un tejido de soporte competente, alrededor de la
variz, que la proteja de nuevas distensiones. Una vez que
ocurre la rotura varicosa, la magnitud de la hemorragia estará relacionada con la presión transmural (que depende
principalmente de la presión portal), el área del orificio en
la pared vascular y las alteraciones de la hemostasia. Todos
estos factores se pueden modificar por la propia hemorragia
o por el tratamiento (5). Las distintas terapéuticas disponibles actúan sobre uno o más de estos factores. El tratamiento
farmacológico y los tratamientos derivativos actúan principalmente reduciendo la presión portal (y la varicosa), y los
tratamientos endoscópicos obturando la lesión vascular, al
igual que otros métodos de tipo físico como el taponamiento
o las prótesis expandibles (2). La presión portal, habitualmente determinada por el gradiente de presión portal o GPP,
juega un papel relevante en la rotura varicosa e influye también en el curso evolutivo del episodio hemorrágico (6). Se
ha sugerido, que durante el episodio hemorrágico agudo, el
GPP puede incrementar a consecuencia de distintos factores,
como la sobretansfusión o la reabsorción de la sangre vertida al intestino, lo que puede determinar una recidiva hemorrágica precoz (5).
2. HEMORRAGIA VARICOSA: DIAGNÓSTICO Y
MANEJO INICIAL
El tratamiento de cualquier hemorragia digestiva se basa en
la reposición de la hipovolemia y las medidas especificas
para conseguir la hemostasia, lo que en caso de hemorragia
varicosa incluirá la prevención de la recidiva precoz (figura
1). La prevención de las complicaciones inducidas por la
Correspondencia: Dr. Càndid Villanueva
Servei de Patologia Digestiva. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Mas Casanovas, 90 - 08025 Barcelona. Spain
Tel.: (34) 93 556 59 20
Fax: (34) 93 556 56 08
E-mail: [email protected]
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FIGURA 1
MEDIDAS TERAPÉUTICAS EN LA HEMORRAGIA VARICOSA AGUDA.
El tratamiento de la hemorragia varicosa comprende tres apartados: la reposición de la hipovolemia, la prevención de complicaciones y el
tratamiento especifico para conseguir la hemostasia. La tabla recoge algunas medidas ampliamente aceptadas en los 2 primeros puntos
hemorragia, también debe formar parte del tratamiento, ya
que son en gran parte responsables de la mortalidad (7).
Hasta en alrededor de un 30 % de pacientes con cirrosis y
hemorragia digestiva la lesión sangrante no es varicosa, por
lo que es imprescindible la endoscopia urgente, que permite
el diagnostico de la lesión sangrante, aporta información
pronóstica y posibilita adaptar el tratamiento, incluyendo la
terapéutica hemostática especifica, que se podrá aplicar durante la exploración (8). Un estudio sugiere que la eritromicina, fármaco con efecto procinético, puede mejorar las
condiciones para la práctica de la gastroscopia urgente, en
pacientes con hematemesis reciente (9). Aunque no se ha
demostrado que consiga mejorar la efectividad del tratamiento hemostático, en determinados casos se puede considerar su empleo para optimizar las condiciones para la
endoscopia urgente.
Aunque no existe una evidencia sólida sobre cuando es preferible realizar la endoscopia urgente, en general se recomienda realizar una endoscopia oral en las primeras 12
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3. REPOSICION DE LA VOLEMIA Y TRANSFUSIÓN
La hipovolemia ocasionada por la hemorragia se debe corregir para evitar las graves causas que puede determinar,
como la insuficiencia renal o daño isquémico, en órganos
como el cerebro o el corazón (11). No se precisa una transfusión sanguínea para reponer la volemia. La hipovolemia
se debe corregir utilizando otros expansores, como cristaloides o coloides, a un ritmo adecuado para prevenir las
complicaciones derivadas de la hipoperfusión de los órganos vitales. Si bien la hipovolemia puede ser nociva, también puede serlo una reposición excesiva de la volemia, ya
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horas del ingreso de los pacientes cirróticos con hemorragia
digestiva (2, 3). Algunos estudios, de carácter retrospectivo,
apoyan esta recomendación (10). Si la hemorragia es severa
y causa compromiso hemodinámico, puede ser conveniente
efectuar la endoscopia en las primeras 6 horas del ingreso,
tras estabilizar al paciente.
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que puede ocasionar un aumento de la presión portal que
favorezca la recidiva hemorrágica (5), por lo que es preciso
ajustar la reposición de la volemia, mediante una estrecha
monitorización de los parámetros hemodinámicos en unidades, con los requerimientos precisos para ello (UCI o semicríticos) (figura 2) (2).
El objetivo de la transfusión de unidades de concentrados
de hematies (UCH), consiste en evitar el daño isquémico, o
que pueda ocasionar la anemia extrema (12). Distintos estudios sugieren que una estrategia transfusional restrictiva,
que permita una adecuada oxigenación tisular y evite los
riesgos inherentes a la transfusión de derivados sanguíneos
y a la excesiva expansión volémica, puede ser más adecuada
que una transfusión liberal (13). Un reciente estudio controlado muestra que, en pacientes con hemorragia digestiva
aguda, una estrategia de transfusión de UCH restringida
consistente en transfundir cuando la hemoglobina desciende
por debajo de 7 g/dl para mantenerla entre 7 y 9 g/dl, es más
efectiva que una estrategia liberal con un umbral transfusional de hemoglobina inferior a 9 g/dl y objetivo de mantenerla entre 9 y 11 g/dl (14). Con la transfusión restrictiva
se consiguió una probabilidad de supervivencia a las 6 semanas, significativamente superior que con la estrategia liberal de transfusión, y también se consiguió mejorar distintos
parámetros relacionados con la eficacia, tales como la tasa
de recidiva hemorrágica, la necesidad de tratamiento de rescate y la duración de la estancia hospitalaria. La incidencia
global de complicaciones también mejoró. Además, con la
estrategia transfusional restrictiva, se aumentó de forma significativa, la tasa de pacientes que no requirieron ninguna
transfusión y redujo significativamente el número de UCH
transfundidas (14). En pacientes con hemorragia varicosa
la transfusión liberal se asoció a un aumento significativo
del GPP, que no se observó con la transfusión restrictiva, lo
que pudo determinar en parte los resultados observados,
FIGURA 2
CORRECCIÓN DE LA HIPOVOLEMIA
La hipovolemia se debe corregir evitando una reposición excesiva que podría ocasionar un aumento de la presión portal con riesgo de recidiva hemorrágica varicosa. Se debe ajustar la reposición de la volemia mediante una estrecha monitorización de los parámetros hemodinámcos
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junto las complicaciones potenciales inherentes a la transfusión, como la inmunomodulación o las relacionadas con
la edad de los UCH (15).
No se dispone de una evidencia concluyente, en la que basar
la indicación de transfundir plaquetas o plasma fresco en el
contexto de la hemorragia digestiva (2). Por lo que respecta
a la trombopenia, cuya incidencia es muy elevada en la cirrosis, carecemos de estudios controlados que establezcan
cuando transfundir plaquetas, aunque parece razonable
plantearla con recuentos inferiores a 30-40x109/l mientras
la hemorragia esté activa. En la actualidad, se sabe que el
INR (como el Quick o el tiempo de protrombina) indican
disfunción hepática, pero no coagulopatía, por lo que la
transfusión de plasma en la hemorragia por HTP no se debe
basar en este parámetro (16). De hecho, aunque el factor
VII activado recombinante es capaz de corregir el tiempo
de protrombina en la cirrosis, los estudios clínicos efectuados no han conseguido demostrar de manera fehaciente la
eficacia de este fármaco, ni en el conjunto de pacientes con
hemorragia varicosa, ni en subgrupos de alto riesgo, como
aquellos con sangrado activo y avanzada insuficiencia hepática (17).
4. PREVENCIÓN DE COMPLICACIONES
Los pacientes con cirrosis hepática pueden presentar diversas complicaciones como consecuencia de un episodio hemorrágico (figura 1) (8). Su prevención debe iniciarse de
forma precoz, ya que se pueden producir rápidamente durante el curso de la hemorrágia.
Broncoaspiración: Tanto la disminución del nivel de consciencia (como consecuencia del choque hipovolémico o de
encefalopatia), como el sangrado masivo, la favorecen. El
riesgo es más elevado durante la gastroscopia (18). Administrar fármacos procinéticos, como eritromicina, antes de
la endoscopia, podría disminuir el riesgo de broncoaspiración, aunque esto no se ha demostrado. Para su prevención
se debe valorar la posibilidad de intubación orotraqueal.
Factores como la broncoaspiración, la hipovolemia mantenida o la multitransfusión, pueden inducir un inadecuado
intercambio gaseoso pulmonar (18). Por tanto, es aconsejable disponer de pulsioximetria continuada, mientras que la
oxigenotrerapia y la fisioterapia deben formar parte del tratamiento.
Insuficiencia renal aguda: Hasta un 11 % de los pacientes
cirróticos con hemorragia, presentan insuficiencia renal
aguda (19). La severidad de la hipovolemia y de la insuficiencia hepática son determinantes para su desarrollo. Aunque es transitoria en más de la mitad de casos, puede
ocasionar síndrome hepatorenal tipo I, o una necrosis tubu-
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Infecciones bacterianas: Son una reconocida complicación
de la cirrosis. Su incidencia es mayor en pacientes con hemorragia digestiva, en los que afecta a un 35 % al 67 % de
casos (20). Su presencia se debe investigar de forma rutinaria. La PBE y la bacteriemia espontánea son las más comunes, seguidas de las de tracto urinario y las neumonías.
Tanto la recidiva hemorrágica, como la mortalidad, aumentan en los pacientes que las desarrollan (21). En la actualidad, la profilaxis antibiótica es parte integral del tratamiento
de la hemorragia en los pacientes cirróticos, ya que reduce
la incidencia de infecciones y la recidiva precoz, y mejora
la supervivencia (20). La descontaminación intestinal selectiva es una opción terapéutica racional, dado que estas
infecciones, con gran frecuencia, se originan por gérmenes
gram-negativos de origen entérico. En pacientes con avanzada insuficiencia hepática es preferible la administración
parenteral de antibióticos de amplio espectro como ceftriaxona (22). Si la ingesta oral debe demorase por cualquier
motivo se pueden utilizar ceftriaxona, incluso en pacientes
sin factores de riesgo.
Otras complicaciones: La hemorragia digestiva, en el contexto de la cirrosis, puede desencadenar ascitis o encefalopatía. Con menor frecuencia, la hemorragia aguda puede
desencadenar otras complicaciones cardiocirculatorias (como
angor o infarto hemodinámico, arritmias o insuficiencia cardiaca en pacientes con miocardiopatia de base), respiratórias
(como atelectasias, distrés del adulto), coagulopatía por
consumo o multitransfusión, y en pacientes alcohólicos
puede ocurrir síndrome de deprivación, o más raramente,
síndrome de Wernicke (que se debe prevenir con tiamina).
La prevención y el manejo de estas eventualidades enfatiza
la conveniencia de tratar a estos pacientes en unidades de
críticos. Por otra parte, la malnutrición, frecuente en pacientes cirróticos, puede empeorar como consecuencia de la hemorragia o por la supresión de la ingesta oral, por lo que es
aconsejable reiniciarla sin demora una vez controlada la hemorragia.
5. TRATAMIENTO HEMOSTÁTICO ESPECÍFICO
Disponemos de distintas opciones para el tratamiento de la
hemorragia aguda por varices, entre las que se incluyen las
endoscópicas, diferentes fármacos vasoactivos, el tapona-
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lar aguda. El deterioro de la función renal comporta un peor
pronóstico y es un parámetro predictivo independiente de
mortalidad (19). Se debe prevenir mediante una reposición
adecuada de la hipovolemia (figura 2). Deberá evitarse el
uso de nefrotóxicos potenciales, así como las maniobras que
puedan inducir hipotensión, como la paracentesis evacuadora total o los fármacos hipotensores, hasta 5-7 días después la estabilización.
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miento esofágico, las de tipo derivativo y otras opciones
quirúrgicas. Una terapéutica efectiva debe conseguir el control inicial de la hemorragia y prevenir la recidiva precoz,
dada su relevancia en el pronóstico definitivo.
(23). La adición de nitroglicerina logra un mayor control
de la hemorragia, con un menor número de complicaciones.
Sin embargo, esta terapéutica está en desuso al existir mejores alternativas.
El tratamiento farmacológico ofrece ventajas exclusivas,
como una disponibilidad inmediata o la independencia de
equipos y de tecnología sofisticada. Hay distintas opciones
para la elección de fármaco vasoactivo (figura 3).
Terlipresina: Es un derivado sintético de la vasopresina de
acción más prolongada, que en estudios comparativos con
tratamiento no activo ha demostrado un mayor control de
la hemorragia y ha reducido los requerimientos transfusionales. Además, es el único fármaco que ha demostrado disminuir la mortalidad (23).
Vasopresina: Reduce la presión portal y la varicosa mediante una marcada vasoconstricción esplácnica, aunque
también causa vasoconstricción sistémica, por lo que puede
inducir isquémia miocárdica y en otros territorios, lo que
obliga a suspender el tratamiento en un 25 % de los casos
Somatostatina: Reduce la presión portal induciendo vasoconstricción esplácnica selectiva, sin efectos sistémicos
apreciables y evita, además, las fluctuaciones del GPVH inducidas por diferentes estímulos durante la hemorragia
aguda (24). Su vida media es muy corta, por lo que se debe
Tratamiento farmacológico
FIGURA 3
ELECCIÓN DE FÁRMACO VASOACTIVO
Meta-análisis de los estudios randomizados comparando terlipresina y somatostatina contra grupos control sin tratamiento activo (A, B),
y de los estudios randomizados comparando octreotide y somatostatina contra terlipresina (C, D)
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administrar en infusión continua. Los bolus provocan un
descenso del GPVH mucho más pronunciado, que solo dura
escasos minutos. Aunque estudios comparativos frente a
placebo, alguno con problemas metodológicos, han resultado heterogéneos (23), otros estudios han demostrado de
forma concluyente que la eficacia de somatostatina, es equivalente a terlipresina y a escleroterapia (23). Habitualmente
se administra un bolus inicial de 250µg, seguido de una infusión continua de 250µg/h. Se ha demostrado que la utilización de dosis doble (500µg/hora),es más eficaz en
pacientes en los que la endoscopia evidencia hemorragia
varicosa activa (25). El octreótido y el vapreótido son análogos de la somatostatina, con una vida media más prolongada, que han demostrado ser más eficaces que placebo al
asociarlos con terapéutica endoscópica (26).
El tratamiento farmacológico se debe iniciar de forma precoz ante la sospecha de una hemorragia varicosa, incluso
antes de la endoscopia diagnóstica (27, 28). Se ha constado
que, de esta forma, disminuye la incidencia de sangrado
activo en la gastroscopia, se facilita la terapéutica endoscópica y mejora el control permanente de la hemorragia (27).
También se ha sugerido que la administración precoz de glipresina, ya durante el traslado al hospital, puede mejorar la
supervivencia (28). Respecto a la duración del tratamiento,
se ha observado que cuando se administran durante 5 días,
previenen la recidiva precoz, con una eficacia similar a la
escleroterapia y con menos efectos adversos (29). Sin embargo, es posible que con una administración más corta, de
48-72 horas, se pueda conseguir una eficacia similar. Aunque esto no ha sido suficientemente evaluado, un reciente
estudio controlado, mostró una eficacia similar empleando
terlipresina durante 24 horas, que empleándola durante 72
horas (30).
Tratamiento endoscópico
La escleroterapia urgente consigue el control inicial de la hemorragia en el 85-90 % de casos, con tasas de recidiva precoz del 10 % al 15 % (31). La asociación de escleroterápia
urgente, al tratamiento con fármacos vasoactivos, mejora
significativamente la eficacia del tratamiento farmacológico
(32). Su principal inconveniente es la posibilidad de inducir
complicaciones graves, tanto locales (úlceras, estenosis y
perforación) como sistémicas (bacteriemia, derrame pleural
y mediastinitis) (31). Sin embargo, la ligadura variceal es en
la actualidad el tratamiento endoscópico de elección. El
meta-análisis de los estudios controlados, comparando
ambas técnicas, ha demostrado que la ligadura es más eficaz que la escleroterapia en el control inicial de la hemorragia, causa menos efectos adversos y reduce la mortalidad.
Sin embargo, en determinadas circunstancias como en caso
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Asociación del tratamiento farmacológico y endoscópico
La combinación del tratamiento endoscópico y farmacológico mejora la eficacia obtenida, empleando únicamente
una sola de estas opciones terapéuticas. La adición de fármacos vasoactivos mejora el control permanente de la hemorragia, obtenido empleando únicamente tratamiento
endoscópcio, aunque no la supervivencia, según constató el
meta-analisis de los estudios controlados, incluyendo más
de 900 pacientes (26). También la adición de esclerosis mejora significativamente la eficacia de los fármacos, en el control permanente de la hemorragia, aunque también aumenta
la tasa de complicaciones (32). Por otra parte, se ha constado
que, como terapéutica endoscópica asociada a fármacos vasoactivos, la ligadura mejora significativamente la eficacia
de la esclerosis y disminuye además la tasa de complicaciones (35). Todo ello indica que, en la actualidad, la combinación de fármacos vasoactivos y ligadura, es la primera
opción terapéutica en la hemorragia varicosa aguda. Esta
asociación terapéutica, es recomendada como tratamiento de
primera elección en distintas reuniones de consenso de diferentes ámbitos (2, 3, 36).
6. FRACASO DEL TRATAMIENTO DE PRIMERA
LÍNEA
Hasta un 10 % a 15 % de los pacientes tratados con fármacos
vasoactivos, ligadura variceal y antibióticoterapia profiláctica, presentan persistencia o recidiva hemorrágica precoz
(37). En principio, el TIPS es el tratamiento de elección para
el manejo del fracaso. Se ha empleado el TIPS para el rescate
de la hemorragia varicosa no controlada, con el tratamiento
de primera línea, en 13 estudios de cohortes que han incluido en total más de 400 pacientes (38). En ellos se ha
constado, que el tratamiento derivativo mediante TIPS, consigue el control de la hemorragia en más del 90 % de estos
pacientes y ha desplazado a la cirugía derivativa dada su
menor morbilidad y complejidad (24). Demorar la implantación del TIPS empeora el deterioro hemodinámico y de la
función hepática, e incrementa el riesgo de complicaciones.
Sin embargo, en determinadas circunstancias, como en caso
de recidiva leve y avanzado deterioro de la función hepática,
se puede optar por intensificar la medicación vasoactiva
(optimizando la dosis de somatostatina o asociando a esta
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de complejidad técnica, se puede emplear la escleroterapia
(33). El único estudio controlado que comparó específicamente ambas técnicas endoscópicas, como tratamiento de
primera línea para el control de la hemorragia activa, objetivó mayor eficacia con ligadura y con menor tasa de complicaciones (34).
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la terlipresina) y/o una segunda sesión de terapia endoscópica (39).
El taponamiento esofágico, con balón de Sengstaken, está
indicado en casos de hemorragia masiva, como puente hasta
realizar un tratamiento definitivo. Consigue el control de la
hemorrgia en más del 90 % de casos, aunque de forma transitoria y con un alto riesgo de complicaciones graves, como
úlceras esofágicas y neumonía aspirativa hasta en un 20 %
de los pacientes, por lo que no debe mantenerse más de 24
horas (40). Es preferible colocarlo con intubación orotraqueal. El empleo transitorio de prótesis esofágicas autoexpandibles, recubiertas y extraíbles, puede ser una alternativa
eficaz en las hemorragias refractarias, según sugieren iniciales estudios piloto (41, 42). El valor definitivo de este
tratamiento, como alternativa al taponamiento (y tal vez incluso al TIPS en determinados casos), esta por establecer.
La contribución de la coagulopatía, al curso de la hemorragia por varices, ha sido poco estudiada. Se ha demostrado
que, la desmopresina no es de utilidad. Se había sugerido
que la adición de factor VII recombinante, activado al tratamiento endoscópico y farmacológico, podía mejorar el
control de la hemorragia en los pacientes con mayor deterioro de la función hepática (43). Sin embargo, un ulterior
estudio controlado en esta población, no demostró la utilidad del factor VIIa recombinante (17).
7. PREVENCIÓN DEL FRACASO TERAPÉUTICO:
TRATAMIENTO ESTRATIFICADO SEGÚN EL
NIVEL DE RIESGO
La recidiva hemorrágica precoz comporta, en pacientes con
cirrosis, un mayor deterioro de la función hepática y un
mayor riesgo de fracaso multiorgánico, lo que puede comprometer la supervivencia, incluso aunque se consiga el control de la hemorragia. De hecho, a pesar de la gran eficacia
del TIPS para el control la hemorragia refractaria, la mortalidad con este tratamiento de rescate, alcanza tasas superiores
al 35 % a las 6 semanas (38). Identificar a los pacientes con
alto riesgo de fracaso, posibilita la opción de aplicar tratamientos para prevenirlo, con lo que puede mejorar el pronóstico. Son factores pronósticos de recidiva: la presencia de
hemorragia activa durante la endoscopia, la presencia de infección bacteriana, una avanzada insuficiencia hepática, la
trombosis portal y una presión portal >20 mmHg (2, 6). Por
otra parte, el propio fracaso terapéutico, la insuficiencia renal,
una avanzada insuficiencia hepática, la presencia de infección
bacteriana o de hepatocarcinoma, la edad y la presión portal
>20 mmHg, son factores pronósticos de mortalidad (2, 6).
La presión portal juega un papel determinante en el curso
evolutivo del episodio hemorrágico. Determinadas eleva-
115
ciones de la presión portal, a consecuencia de factores como
la sobretansfusión o la reabsorción de la sangre vertida al
intestino, pueden determinar una recidiva precoz (5, 25).
La somatostatina es capaz de prevenir estas fluctuaciones
de la presión portal, lo que puede ser debido a la inhibición
de la secreción de péptidos vasoactivos implicados (figura
4) (24). La determinación del GPP durante la hemorragia
aguda, permite identificar a los pacientes con mayor riesgo
de evolucionar con hemorragia no controlada (44). Se ha
observado que con un GPP >20 mmHg aumenta el riesgo
de persistencia o recidiva precoz, así como la mortalidad
(45). Se ha sugerido que la descompresión portal precoz mediante TIPS, puede ser útil en pacientes con alto riesgo de
fracaso, como aquellos con un GPP >20mmHg (46). En un
estudio controlado, realizado hace unos años, el empleo de
TIPS precoz en pacientes con GPP >20mmHg resultó efectivo para prevenir la recidiva y mejoró la supervivencia obtenida con esclerosis (46). También empleando criterios
clínicos, para seleccionar al grupo de alto riesgo de fracaso
(Child C o Child B con sangrado activo), un reciente estudio
multicéntrico internacional, consiguió mediante la colocación precoz de un TIPS recubierto, dentro de las primeras
72 horas, mejorar de forma significativa la supervivencia,
así como la tasa de recidiva obtenidas con el actual tratamiento de elección combinando fármacos y terapia endoscópica (47). Estos estudios indican que la colocación precoz
de un TIPS, puede ser el tratamiento de elección en pacientes de alto riesgo (46, 47). Sin embargo, el éxito de esta estrategia terapéutica, requiere una estratificación precisa del
riesgo. La experiencia con el empleo de TIPS en profilaxis
secundaria ilustra bien este concepto, ya que aunque su empleo como tratamiento de primera línea resultó efectivo,
para evitar la recidiva hemorrágica, no consiguió mejorar
la supervivencia obtenida con tratamiento endoscópico, lo
que se puede relacionar con el hecho de que el TIPS puede
empeorar la función hepática. Dada la alta tasa de control
permanente de la hemorragia, conseguida con el actual tratamiento de primera línea con fármacos vasoactivos, ligadura endoscopcia urgente y profilaxis antibiótica, solo un
15 % a 20 % de pacientes requieren un tratamiento invasivo
como el TIPS (4, 37). El estudio antes comentado consiguió
seleccionar adecuadamente la población de riesgo, ya que
se excluyeron por distintos motivos un 83 % de los pacientes evaluados, de forma que solo un 17 % tenían Child C o
Child B con sangrado activo, que fueron los criterios empleados para definir el riesgo de fracaso (47). Sin embargo,
en series menos seleccionadas de pacientes, hasta un 34 %
a 41 % cumplen estos criterios. Por otro lado, recientemente
se ha sugerido que otros índices, como el MELD, pueden
seleccionar mejor a la población con alto riesgo, mientras
que es probable que la asociación de parámetros hemodinámicos, como la determinación del GPP, a los clínicos pueda
mejorar su capacidad predictiva.
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FIGURA 4
FLUCTUACIONES DE LA PRESIÓN PORTAL Y RIESGO DE RECIDIVA
Durante la hemorragia aguda se pueden producir elevaciones transitorias del GPP a consecuencia de factores como la sobretansfusión o
la reabsorción de la sangre vertida al intestino. Estas fluctuaciones del GPP pueden favorecer la recidiva precoz y se pueden evitar con somatostatina
En cualquier caso, la experiencia con TIPS precoz ilustra la
importancia de estratificar el riesgo en la hemorragia varicosa para optimizar el tratamiento. Los pacientes de alto
riesgo pueden beneficiarse de tratamientos invasivos como
el TIPS, mientras que es posible que los de bajo riesgo, requieran menor duración de tratamiento con fármacos vasoactivos y estancias más reducidas en unidades de críticos y
que se optimice la eficacia del actual tratamiento estándar,
reservándolo para los pacientes de riesgo intermedio.
CONCLUSIONES
Ante un episodio de hemorragia digestiva en un paciente
con sospecha de cirrosis e hipertensión portal, se debe ini-
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ciar de forma lo más precoz posible, un tratamiento farmacológico, para el que tanto somatostatina, como glipresina
son alternativas de primera elección (figura 5). Una vez remontada la situación hemodinámica y con la mayor celeridad posible, se procederá a practicar una endoscopia
urgente. Cuando esta establezca el diagnóstico de hemorragia por varices esofágicas, está indicado practicar tratamiento endoscópico urgente con ligadura, o si esta no fuera
posible, con esclerosis. Es recomendable, mantener el tratamiento farmacológico los primeros 5 días para prevenir
la recidiva precoz. Cuando esto fracase se debe valorar un
tratamiento de rescate mediante TIPS. El taponamiento esofágico está indicado en casos de hemorragia masiva, como
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FIGURA 5
ALGORITMO DE TRATAMIENTOL DE LA HEMORRAGIA VARICOSA AGUDA
Anagrama del tratamiento actual de la hemorragia aguda por varices esofágicas
puente hasta realizar un tratamiento definitivo. Los pacientes de alto riesgo pueden beneficiarse de tratamientos invasivos, como el TIPS, mientras que es posible que los de bajo
riesgo, requieran menor duración de tratamiento con fármacos vasoactivos y estancias más reducidas en unidades de
críticos
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Anticoagulación en la trombosis portal en la cirrosis y en la trombosis portal
no cirrótica
Juan Carlos Garcia-Pagán
Laboratorio de Hemodinámica Hepática. Servicio de Hepatología. Hospital Clinic. Barcelona. IDIBAPS
y CIBERehd.
La trombosis del eje esplenoportal puede afectar a los diferentes segmentos del eje esplenoportal, de forma aislada o
en combinación. Puede aparecer en pacientes sin enfermedad hepática o en pacientes con enfermedad hepática subyacente, mayoritariamente cirrosis, y manifestarse como un
cuadro agudo o ser diagnosticada en su fase crónica de cavernomatosis portal.
TROMBOSIS PORTAL EN LA CIRROSIS
La cirrosis ha sido considerada durante mucho tiempo como
un estado hipocoagulante en base al hallazgo de un déficit de
síntesis hepática de factores procoagulantes, que da como resultado una alteración de los test convencionales de la coagulación (INR y tiempo de protrombina), y en la presencia
de trombopenia. Sin embargo, en la cirrosis existe también
un déficit en la síntesis de factores anticoagulantes, como
la proteína C, proteína S y antitrombina y un aumento de
factores procoagulantes como el factor VIII o el factor von
Willebrand (1). La reducción de factores procoagulantes y
factores anticoagulantes daría lugar a un nuevo estado de
equilibrio (2, 3). Este equilibrio se volvería precario en determinadas situaciones y condicionaría que existiera una
tendencia procoagulante (2). Ello explica que diferentes estudios epidemiológicos hayan demostrado un aumento en
la incidencia de fenómenos trombóticos en los pacientes con
enfermedades hepáticas crónicas, en especial con cirrosis
hepática (4).
La trombosis portal (TP) es un evento frecuente en la cirrosis con una prevalencia que oscila entre 0.6% hasta 44% (5,
6), dependiendo de la técnica de imagen empleada para el
diagnóstico y las características clínicas de los pacientes
evaluados. La prevalencia es entre 10-25% cuando se excluyen los pacientes con hepatocarcinoma y la ecografía
A
A pesar de que la presencia de TP se asocia generalmente a
un mayor deterioro de la función hepática y agravamiento
de la hipertensión portal (7, 9, 12, 14-16), debido a la ausencia de estudios prospectivos, no es posible saber si la TP
es un marcador de un estadio avanzado de la enfermedad o
la verdadera causa del empeoramiento de la función hepática y del desarrollo de dichas complicaciones (9). Los datos
son más claros en el impacto que tiene la TP en el TH. Así,
la presencia de TP se ha asociado a un aumento de la morbimortalidad post-TH (7, 17, 18) y a un mayor riesgo de desarrollo de TP en el post-TH precoz (19, 20). Además, la TP
puede incluso contraindicar el TH, especialmente si el
trombo se extiende a la vena mesentérica superior (6, 17).
TRATAMIENTO DE LA TROMBOSIS PORTAL EN
LA CIRROSIS
En la actualidad, no existen guías clínicas sobre el manejo
de la TP en la cirrosis y, como consecuencia de ello, se han
empleado diferentes tratamientos como la anticoagulación
(7, 21), la derivación portosistémica intrahepática transyugular (TIPS) (22, 23) o la trombolisis (24-26), en diferentes
series de casos.
Existen tres grandes cuestiones que surgen ante un paciente
con cirrosis y TP: a qué paciente debemos tratar, cuándo debemos tratarle y cuál es el mejor tratamiento. La respuesta
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(US) es la técnica de imagen empleada para el diagnóstico
(5, 7-9). La prevalencia aumenta a medida que aumenta la
gravedad de la enfermedad (1% en pacientes compensados
(9) vs 8%-25% en candidatos a trasplante hepático (TH)
(7)). Estudios recientes han mostrado una incidencia anual
para el desarrollo de trombosis portal en pacientes con cirrosis, que oscila entre 7,4-19 % (7, 10-13).
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a estas preguntas viene dificultada por el hecho de que la
historia natural de la TP en la cirrosis no es bien conocida.
Así, algunos autores sugieren que en algunos casos la TP,
especialmente si es parcial y afecta a un pequeño segmento
del árbol portal, puede resolverse de forma espontánea y,
por ello, no requerir tratamiento (9, 27). Otros argumentos,
que apoyan esta actitud, son el hecho de no tener una clara
demostración de que el desarrollo de TP asintomática tenga
un impacto negativo en la enfermedad (11, 27). Sin embargo, el hecho reconocido de que la cirrosis es “per se” un
estado protrombótico, la asociación de la TP con una peor
función hepática y descompensaciones de la hipertensión
portal (9) -y en especial su asociación a una mayor morbimortalidad en el post-TH (7, 17, 19, 20)- apoyarían el tratamiento de la TP, en especial el uso de la anticoagulación,
que además presenta una aceptable tasa de recanalización
y una baja tasa de complicaciones en los estudios publicados.
ANTICOAGULACIÓN
El objetivo del tratamiento de la TP con anticoagulación es
conseguir la recanalización o evitar la progresión de la
trombosis, por lo que la detección precoz de la misma es
fundamental. El esquema actual de realizar una ecografía
semestral para el screening de hepatocarcinoma en pacientes cirróticos ha facilitado el diagnóstico precoz de la TP.
Esta detección precoz es aún más importante en aquellos
pacientes candidatos a TH, en los que es imprescindible evi-
tar la extensión al confluente espleno-porto-mesentérico, lo
que podría impedir el TH (18). Hasta la fecha, tan solo 4
estudios han evaluado en un pequeño número de pacientes
el uso de anticoagulación en el tratamiento de la TP en la
cirrosis (tabla 1).
La tasa de recanalización completa oscila entre 36-75 % (7,
21, 28, 29). Estas diferencias pueden ser debidas a que no
todos los estudios describen el tipo de trombosis tratada
(trombosis aguda o progresión) y el tiempo en el que se ha
evaluado la respuesta es diferente. En el estudio de Amitrano, en los pacientes con recanalización parcial a los 6
meses de tratamiento la anticoagulación se mantuvo hasta
los 12 meses, incrementando la tasa global de recanalización completa hasta un 75 % (21). En dos de los estudios
publicados, el inicio precoz de la anticoagulación se ha asociado con una mayor probabilidad de recanalización (28,
29). Dos estudios evaluaron el riesgo de retrombosis tras la
suspensión de la anticoagulación mostrando un riesgo elevado de 27 y 38,5 % (21, 29), lo que altamente sugiere que
deberemos mantener el tratamiento anticoagulante de por
vida o hasta el trasplante si queremos evitar la retrombosis.
De forma interesante, un estudio reciente ha mostrado que
los pacientes que lograron la recanalización completa desarrollaron durante el seguimiento menos complicaciones de
la hipertensión portal (hemorragia digestiva, ascitis, encefalopatía hepática) que los pacientes que no la lograron,
aunque esta diferencia no alcanzó significancia estadística.
Si estos datos se confirman, pondrían claramente de manifiesto el impacto negativo que ejerce la TP en los pacientes
TABLA 1
Resumen de los estudios publicados del tratamiento anticoagulante de la trombosis portal en pacientes con cirrosis
Autor (año)
Pacientes con
Tipo de
Recanalización
Complicaciones (n)
cirrosis + TP
tratamiento
Completa/Parcial/
tratados
No respuesta (%)
Mortalidad
relacionada
con el
procedimiento
Anticoagulación
Francoz.
(2005)(7)
19
HBPM seguido
de AVK
42/5/53 %
Hemorragia tras
ligadura de varices (1)
0%
Amitrano.
(2010)(21)
28
HBPM
75/8/17 %
Anemia leve por GHTP
(2), diarrea (1), prurito (1)
0%
Senzolo.
(2010)(28)
33
HBPM
36/ND/ND %
Hemorragia por varices (1)
0%
Delgado.
(2011) (29)
55
HBPM y/o AVK
45/15/40 %
Hemorragia por varices (6),
sangrados relacionados con
la anticoagulación (5)
0%
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con cirrosis. No se detectaron complicaciones hemorrágicas
graves ni mortalidad relacionada con la anticoagulación en
ninguno de estos estudios (7, 21).
con cirrosis y TP es limitada y las complicaciones pueden
ser graves. Ello, junto con la anteriormente mencionada eficacia de la anticoagulación y del TIPS hace no recomendar
esta alternativa terapéutica en la actualidad.
DERIVACIÓN PORTOSISTÉMICA
INTRAHEPÁTICA TRANSYUGULAR (TIPS)
TRASPLANTE HEPÁTICO (TH)
La tasa descrita de eficacia de colocación del TIPS en pacientes con cirrosis y TP es entre 75-100 % (22, 23, 30-32).
La ausencia de una rama intrahepática portal visible (22) o
la presencia de tranformación cavernomatosa de la vena
porta disminuyen de forma marcada o impiden la realización de un TIPS (30, 31).
Actualmente, la TP no se considera una contraindicación
absoluta para el trasplante de hígado, gracias a los avances
técnicos del TH y la mejora en el manejo perioperatorio
(33). Sin embargo, el impacto de la TP en el TH, en el desarrollo de complicaciones post-TH y en la supervivencia no
ha sido claramente definido.
El estudio de Luca y cols, mostraba una tasa de recanalización, completa y parcial de la vena porta inmediatamente
tras la colocación del TIPS, en el 57 % y 30 % de los casos,
respectivamente. Tras colocar el TIPS, el consiguiente aumento de flujo portal logra mejorías adicionales en las tasas
de recanalización aun sin necesidad de utilizar anticoagulación (23). Los factores predictores de recanalización completa fueron la presencia de una trombosis menos extensa,
una trombosis reciente y la ausencia de varices gastroesofágicas (23). Dado el origen retrospectivo de todos estos estudios, se desconoce el número de pacientes en los que el
TIPS no fue ni tan siquiera considerado -dada la presencia
de TP- por lo que hace difícil estimar la aplicabilidad del
TIPS en el manejo de la TP en la cirrosis. Además, debemos
tener en cuenta que, en la mayoría de pacientes de estos estudios, la indicación de TIPS fue el tratamiento de las complicaciones de la hipertensión portal y no la TP en sí misma.
El TIPS puede ser una buena alternativa a la anticoagulación
en estos pacientes y presenta la ventaja de tratar las complicaciones relacionadas con la hipertensión portal, pero son
necesarios estudios prospectivos, específicamente diseñados, antes de realizar ninguna recomendación al respecto.
Estudios retrospectivos han mostrado que la supervivencia
global de los pacientes con TP en el momento del TH es inferior en comparación con aquellos sin TP (7, 17, 18). Sin
embargo, los pacientes con trombosis parcial tienen una supervivencia al año, a los dos años y a los 5 años, similar a
los pacientes sin TP (7, 17, 18). Algunos de estos estudios
han mostrado, además, que la presencia de TP en TH se asocia con complicaciones postoperatorias como insuficiencia
renal, disfunción primaria del injerto, mayor mortalidad intrahospitalaria y re-trombosis de la vena porta (17, 19, 20).
La re-trombosis estaba directamente relacionada con la gravedad de la enfermedad hepática pre-TH y con múltiples
transfusiones durante la cirugía (19). Además, TP ha sido
descrita como un predictor independiente de mortalidad en
pacientes con cirrosis en el momento de la evaluación TH
y en el momento de la inclusión de TH (34).
TROMBOLISIS
Se han utilizado la administración del activador del plasminógeno tisular recombinante (r-tPA), estreptoquinasa o uroquinasa por vía sistémica o local (a través de un catéter en
la vena porta, ya sea por vía percutánea o mediante acceso
transyugular) (24-26). Los estudios publicados hasta la
fecha, aunque sugieren que la terapia trombolítica puede ser
útil en algunos pacientes, solo incluyen pocos pacientes.
Además, se han descrito algunas complicaciones graves.
Recientemente, un estudio piloto realizado en 9 pacientes
con cirrosis y TP, sugiere que la trombolisis sistémica con
dosis bajas de r-tPA podría ser eficaz en la recanalización
(45 % parcial y 45 % completa), sin efectos secundarios graves (24). Así, la experiencia de la trombolisis en pacientes
A
Es importante destacar que todos los estudios no han descrito el número de pacientes que no fueron evaluados o no
se incluyeron en la lista de espera debido a una trombosis
venosa esplácnica extensa. Además, los datos respecto a la
mortalidad son contradictorios. Esto podría estar relacionado con el hecho de que la mayoría de los estudios son retrospectivos, y no todos ellos evalúan por separado los
pacientes con TP completa y parcial.
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Sin embargo otros estudios, también retrospectivos, no lograron detectar estas diferencias en la supervivencia (17,
19, 20). Asimismo, un estudio reciente, publicado todavía
en forma de resumen, no muestra diferencias en la mortalidad a los 2 y 6 meses post-TH (27). Sin embargo, estos estudios no evaluaron por separado si la TP era parcial o
completa. Estos mismos autores no detectaron un incremento del sangrado gastrointestinal, la peritonitis bacteriana
espontánea o la mortalidad en pacientes, con o sin TP, en
lista de espera (11). Por ello, lo autores no recomiendan el
uso de la anticoagulación en los pacientes con TP en lista
de espera de TH (11). Tampoco en este estudio se evaluó
por separado si la TP era parcial o completa.
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En resumen, si bien, en la actualidad no existen guías clínicas del tratamiento de la TP en la cirrosis ni estudios comparativos entre la anticoagulación y el TIPS. En casos de
trombosis reciente, la anticoagulación debe ser considerada
en todos los pacientes con el objetivo de conseguir la repermeabilización. La decisión final de iniciar o no el tratamiento se basa en la extensión de la trombosis, el hallarse el
paciente en lista de espera de TH o ser potencial candidato
al mismo o la evidencia de progresión de la trombosis (figura
1). Si el trombo se diagnostica en una fase crónica o cuando
el cavernoma ya está presente recomendamos la anticoagulación solo en aquellos pacientes con un estado protrombótico subyacente o cuando exista evidencia de extensión de
la misma a otros segmentos del eje esplenoportomesentérico,
en especial en aquellos pacientes potencialmente candidatos
al TH. En todos los casos, antes de comenzar la anticoagulación recomendamos iniciar tratamiento profiláctico adecuado para las varices de alto riesgo (NSBB o ligadura
endoscópica de varices, en pacientes intolerantes a NSBB;
en este caso, consideramos necesario esperar hasta conseguir
la erradicación completa de las mismas). El TIPS se reserva
para fallos de la anticoagulación o para pacientes con complicaciones severas concomitantes de la hipertensión portal,
como la hemorragia por varices o ascitis refractaria.
TROMBOSIS PORTAL NO CIRRÓTICA
NO-TUMORAL
Las consecuencias clínicas de la trombosis venosa del eje
esplenoportal dependen de la extensión del trombo. La isquemia intestinal aparece cuando la trombosis se extiende
hasta las arcadas venosas mesentéricas, siendo la afectación intestinal mínima o inexistente cuando estas permanecen permeables. Las consecuencias que la trombosis
aguda venosa portal tiene sobre el hígado son mínimas o
inexistentes, excepto cuando la trombosis tiene lugar sobre
un hígado cirrótico. Los parámetros analíticos de función
hepática, albúmina y tiempo de protrombina permanecen
normales.
ETIOLOGÍA
En el 60 % de los casos diagnosticados de TVP se identifican como causantes del cuadro, factores trombogénicos sistémicos, y en el 40 % factores locales. La coexistencia de
factores etiológicos múltiples, en más del 15 % de los pacientes, apoya la teoría que considera la trombosis venosa
portal como una enfermedad multifactorial.
FIGURA 1
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TRATAMIENTO DE LA TROMBOSIS VENOSA
PORTAL AGUDA
En estadios iniciales, estaría indicada la anticoagulación urgente, ya que permitirá la repermeabilización de los vasos
en el 75% de los pacientes, mientras que es infrecuente la
repermeabilización espontánea. La descoagulación precoz
parece prevenir incluso el desarrollo de necrosis intestinal.
La heparina, por su rapidez de acción, es un buen anticoagulante para iniciar la terapia. Las heparinas de bajo peso
molecular son, generalmente, las más utilizadas por su
menor riesgo de sangrado y trombocitopenia. Una vez concluidas las pruebas invasivas, la heparina será sustituida por
dicumarínicos manteniendo un INR entre 2 y 3. En ausencia
de daño isquémico intestinal severo, el dolor abdominal remite en el plazo de 1-2 semanas. Cuando se sospeche afectación isquémica intestinal se debe hacer seguimiento con
TAC. La evolución satisfactoria del cuadro clínico sin recurrencia de signos ni síntomas, permitirá llevar a cabo el
seguimiento del paciente mediante la realización de ecografias Doppler, al 3 y 6 mes del diagnóstico. La aparición tardía, durante el seguimiento, de dolor abdominal indica la
formación de estenosis como secuela.
La repermeabilización puede tener lugar hasta después de
4-6 meses de tratamiento. Por ello, el tratamiento anticoagulante debe prolongarse durante al menos 6 meses. Con
los conocimientos actuales, no se puede recomendar tratamiento anticoagulante mas allá de 6 meses. Sin embargo,
parece razonable mantener este tratamiento de forma indefinida en pacientes con una enfermedad procoagulante, con
antecedentes personales o familiares de trombosis venosa
profunda o con historia previa de dolor abdominal sospechoso de ser isquémico. En pacientes en los que no se dan
estas circunstancias, la decisión de mantener la anticoagulación de forma indefinida es controvertida, sobre todo, si
existe un factor local desencadenante o hay asociado un alto
riesgo de sangrado, debido a la existencia de comorbilidad
asociada o por ser pacientes de edad avanzada. En estos
casos la decisión a adoptar debe ser individualizada.
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⁄ IV Curso para Residentes ⁄ Diagnóstico y tratamiento de las Enfermedades Hepáticas
A
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E
H
Asociación Española para el Estudio del Hígado
A E
E H
Asociación Española para el Estudio del Hígado
Hepatitis Fulminante
Antoni Mas
Servicio de Hepatologia, IMDM, CIBERehd, IDIBAPS
Hospital Clínic de Barcelona
INTRODUCCION
TABLA 1
La hepatitis fulminante (HF) es un síndrome poco frecuente
(1.4 por millón de casos por habitantes y año en España),
que se caracteriza por la aparición en un paciente, previamente sano, de signos de insuficiencia hepatocelular grave
(protrombina por debajo del 40% o INR> 1.5, y cualquier
grado de encefalopatía hepática). Con medidas terapéuticas
convencionales la mortalidad es muy elevada; el trasplante
hepático urgente ha modificado este grave pronóstico. Por
ello, estos pacientes deben ser trasladados sin dilación a un
centro que disponga de una unidad de trasplante hepático e
ingresados en una Unidad de Cuidados Intensivos.
El diagnóstico etiológico es muy importante, dado el diferente pronóstico y los posibles tratamientos específicos. En
la Tabla 1, se muestra la etiología de la HF en un estudio
multicéntrico realizado en España. Destaca el virus B, como
causa conocida más importante. Cabe destacar, que en una
importante proporción de HF (casi un tercio) no fue posible
identificar la causa (origen criptogenético); algunos autores
han detectado evidencias de paracetamol o de autoinmunidad en algunos de estos casos.
Una evaluación más reciente de la etiología de la HF en
nuestro servicio muestra que las reacciones idiosincrásicas
a fármacos han aumentado respecto a análisis previos, y que
el virus B sigue siendo la primera causa de HF, a pesar de
la vacunación universal frente a este agente iniciada hace
un par de décadas; ello se debe, probablemente, a la presencia de una elevada cifra de pacientes inmigrantes, procedentes de países en los que este agente infeccioso es endémico.
Para la valoración de la HF es muy importante conocer el
intervalo entre ictericia y detección de encefalopatía hepática. Permite distinguir entre diferentes cursos (hiperagudo,
A
Tóxicas
Tuberculostáticos
Amanita phalloides
Paracetamol
Otros fármacos o tóxicos
19,5 %
4,9 %
3,7 %
2,2 %
8,6 %
Miscelánea
Hepatitis autoinmune
Infiltración neoplásica
Hepatitis isquémica
Enfermedad de Wilson
Esteatosis del embarazo
11,6 %
4,9 %
3,0 %
2,2 %
0,7 %
0,7 %
Desconocida (‘criptogenética’)
32,2 %
agudo o subagudo si el intervalo es menor de 7, entre 8-28
y 29-72 días respectivamente); otros autores usan los términos fulminante o subfulminante (menos de 14 y entre 15-90
días).
Aparte de los signos y síntomas atribuibles a la insuficiencia
hepática ‘per se’ (ictericia, encefalopatía), y a etiologías
concretas (s. gastroenterítico previo en la intoxicación por
Amanita phalloides, o fiebre y rash cutáneo en casos debidos a hipersensibilidad a fármacos), en la HF aparecen con
elevada frecuencia, complicaciones extrahepáticas que contribuyen a ensombrecer su pronóstico. Las más importantes
son edema cerebral/hipertensión endocraneana, infecciones
bacterianas y fúngicas, insuficiencia renal y estado circula-
IV Curso para Residentes ⁄ Diagnóstico y tratamiento de las Enfermedades Hepáticas ⁄
E
E
Causas de Hepatitis Fulminante en España (267 casos)
Virales
37,0 %
Hepatitis B
28,0 %
Hepatitis B+D
4,0 %
Hepatitis A
2,0 %
H
Asociación Española para el Estudio del Hígado
126
torio hiperdinámico. La profilaxis, detección precoz y tratamiento intensivo de las mismas es fundamental para mejorar el pronóstico y permitir llegar en buenas condiciones,
si procede, al trasplante hepático urgente.
El trasplante hepático urgente es el único procedimiento
capaz de mejorar el pronóstico en la HF. Existen diversos
criterios para indicarlo, ya que no todos los pacientes van a
precisar este tratamiento. En un futuro, el uso de sistemas
de soporte hepático artificial puede modificar el manejo global de los pacientes.
DIAGNÓSTICO
Del síndrome: Cumplimiento de los criterios (protrombina
< 40 % o INR > 1.5, encefalopatía hepática). Descartar que
la hipoprotrombinemia o la encefalopatía sean debidos a
otras causas (protrombina baja por coagulación intravascular diseminada, o alteraciones cerebrales por tóxicos, infecciones o hemorragias). Descartar hepatopatía crónica
(historia clínica, exploración física, ecografia abdominal,
plaquetopenia). En algunas etiologías (enfermedad de Wilson, hepatitis autoinmune) existe de forma prácticamente
constante una hepatopatía previa, muchas veces asintomática y no diagnosticada; a pesar de ello, existe criterio unánime de considerar estos casos como una HF.
De la causa: Anamnesis cuidadosa (en especial ingesta de
fármacos o tóxicos), exploración física (p. ej., hepatomegalia dolorosa y ascitis en el síndrome de Budd-Chiari, cuadro
gastroenterítico previo en la intoxicación por setas hepatotóxicas). Serologías de infección aguda por virus de las hepatitis A, B y C. En función de la sospecha diagnóstica,
determinar otras serologías virales, metabolismo del cobre,
autoanticuerpos o tóxicos (niveles plasmáticos de paracetamol, amanitinas en orina). Si existen dudas, biopsia hepática
por vía transyugular, ya que la percutánea está contraindicada por la coagulopatía.
Exploraciones generales a realizar: Ecografía abdominaldoppler (valorar la estructura del hígado y la permeabilidad
vascular, necesaria para un eventual trasplante hepático).
Radiografía de tórax diaria. Hemograma, función renal,
iones (Na, K, P), equilibrio ácido-base y función hepática
(al menos cada 12 horas). Glicemia frecuente (horaria si es
preciso). Otras determinaciones (lactato sérico, amoniemia)
en función del estado del paciente.
Monitorización del paciente: En casos estables, y con grados bajos de encefalopatía, colocar vía venosa central y
sonda vesical. En casos más avanzados, añadir catéter arterial y sonda nasogástrica. Constantes vitales habituales en
una UCI.
127
De las complicaciones extrahepáticas:
- Insuficiencia renal: control horario de la diuresis. Debe
tenerse en cuenta que cifras bajas de BUN no excluyen
disfunción renal, dado que la producción de urea por
parte del hígado se reduce por la insuficiencia hepatocelular.
- Edema cerebral: Exploración neurológica cada 8 horas,
más frecuente si se sospecha hipertensión endocraneal
y/o existe encefalopatía profunda (grados III-IV). En
estos casos, valorar inserción de sensor de Presión Intracraneal (PIC), para evaluar la presión de perfusión cerebral (Presión Arterial Media menos PIC). No existe
consenso universal en el uso del sensor de PIC.
- Infecciones bacterianas y fúngicas: cultivos frecuentes de
sangre, orina y otros líquidos biológicos, en especial en
presencia de signos de infección (febrícula, leucocitosis)
y, también, si se detecta empeoramiento de la encefalopatía o de la función renal.
- Estado circulatorio hiperdinámico: mediante catéter en
arteria pulmonar o métodos de medición continua del
gasto cardíaco, aconsejables en caso de inestabilidad hemodinámica.
TRATAMIENTO
- Medidas generales:
o Ingreso en una UCI. Monitorización, según estado del
paciente. Profilaxis estándar del sangrado digestivo.
o Tratamiento de la encefalopatía hepática. Lactulosa o lactitol via oral o por sonda gástrica, aunque su eficacia es
dudosa. Evitar estímulos nociceptivos.
o Dieta oral, si encefalopatía grado I. Nutrición enteral o
parenteral en casos más avanzados.
o Hidratación con glucosa hipertónica endovenosa, de
acuerdo con glicemia capilar/arterial frecuente. Otros
fluidos, según estado circulatorio. Evitar soluciones hipotónicas (pueden empeorar el edema cerebral).
o En casos de encefalopatía hepática grado I-II, perfusión
de N- acetilcisteína (dosis habituales del tratamiento de
intoxicación por paracetamol), que ha mostrado un aumento significativo de la supervivencia, libre de trasplante.
- Tratamientos específicos en función de la etiología. Ver
Tabla 2. La precocidad en su inicio es fundamental. Probablemente, van a ser ineficaces y quizás peligrosos (p. ej.,
esteroides en la hepatitis autoinmune) en los casos de necrosis hepática masiva. Además de la suspensión del fármaco, posiblemente causante del cuadro, deben suspenderse
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Asociación Española para el Estudio del Hígado
TABLA 2
o Alteraciones hemodinámicas/shock. Uso de fluidos e.v.
y vasopresores (noradrenalina) de acuerdo con los parámetros hemodinámicos.
Tratamientos específicos de la Hepatitis Fulminante
• Retirada del fármaco o tóxico implicado o sospechado
• Hígado de shock : Corrección de los trastornos hemodinámicos
• Esteatosis aguda gravídica: Inducción del parto
• Hepatitis autoinmune: Tratamiento inmunosupresor
• Enfermedad de Wilson: D-penicilamina, recambio plasmático
• S. de Budd-Chiari: Derivación portosistémica percutánea intrahepática
• Infección por virus del herpes: Aciclovir
• Intoxicación por paracetamol: N-acetilcisteína
• Intoxicación por Amanita phalloides: antídotos específicos
o Valorar si el paciente cumple criterios (Tabla 3). En los
últimos años se ha sugerido que el sistema MELD, o
modificaciones del mismo, puede ser útil en la valoración pronóstica de la HF y, por tanto, en la indicación
del trasplante hepático urgente.
Criterios de trasplante hepático urgente en la Hepatitis Fulminante
• Hepatitis B: Antivirales (tenofovir, entecavir, lamivudina)
también todos los fármacos que el paciente recibía, y valorarse la indicación de nuevos tratamientos, puesto que pueden empeorar la insuficiencia hepática (p.ej., paracetamol)
o la encefalopatía (p.ej. metoclopramida).
- Tratamiento de las complicaciones extrahepáticas:
o Edema cerebral/hipertensión endocraneal:
Profilaxis mediante hidratación juiciosa, evitar estímulos nociceptivos, levantar el cabezal de la cama
30º.
Tratar la agitación con propofol e.v. Recurrir a intubación oral y ventilación mecánica, si fuera preciso.
En casos de hipertensión endocraneal (si se ha insertado sensor de PIC), o de sospecha clínica de su presencia, iniciar terapia hiperosmolar (bolus e.v. de
manitol o suero salino hipertónico) e hiperventilación (Pa CO2 30-35 mm Hg); Si persiste, iniciar
hipotermia moderada (33-34 grados). Coma barbitúrico en casos refractarios.
o Infecciones. La profilaxis con norfloxacino/nistatina oral
o por sonda gástrica puede ser útil para evitar infecciones por gram negativos; su eficacia real no ha sido demostrada. Iniciar antibioterapia e.v. (cefalosporinas de
tercera generación), a la espera de los resultados de los
cultivos, ante la mínima sospecha de infección. Añadir
antifúngicos (fluconazol e.v), en especial, si la estancia
en UCI es superior a 7 días, y en los casos subfulminantes/subagudos.
o Insuficiencia renal. Usar técnicas continuas de sustitución
renal (evitar hemodiálisis intermitente).
Criterios del King’s College Hospital
IHAG por sobredosis de paracetamol
pH < 7,30 (independientemente del grado de encefalopatía) o
• Tiempo de protrombina > 100 seg (INR > 7,7) y creatinina sérica >
3,4 mg/dl y encefalopatia grado III/IV.
IHAG por causas distintas al paracetamol
• Tiempo de protrombina > 100 seg (independientemente del grado
de encefalopatía) o
• 3 de los siguientes criterios (independientemente del grado de
encefalopatía):
==> Edad < 10 o > 40 años
==> Causa indeterminada, o debida a reacciones idiosincráticas a fármacos
==> Intervalo ictericia-encefalopatía > 7 días
==> Tiempo de protrombina > 50 seg
==>Bilirrubina sérica > 17 mg/dl
Criterios de Clichy
• Factor V < 20 % y edad < 30 años
• Factor V < 30 % y edad > 30 años
Criterios del Hospital Clínic de Barcelona
• Encefalopatía hepática grado III ó IV
• Falta de respuesta al tratamiento conservador mantenido durante
más de 72 horas en los casos de curso subfulminante,
independientemente del grado de encefalopatía.
• Empeoramiento de la encefalopatía tras un período previo de mejoría
Debe tenerse en cuenta que en los casos de curso fulminante/hiperagudo, el tiempo entre el ‘demasiado pronto’
(trasplantar a un paciente que sobreviviría sin trasplante)
y el ‘demasiado tarde’ (cuando el paciente presenta contraindicaciones, ver párrafo siguiente) puede ser muy
corto. Por ello, la presencia de indicación y contraindicación para el trasplante hepático urgente debe ser evaluada con frecuencia (cada 6-8 horas en los casos antes
mencionados).
IV Curso para Residentes ⁄ Diagnóstico y tratamiento de las Enfermedades Hepáticas ⁄ 128
E
E
-Trasplante hepático urgente:
TABLA 3
• Infiltración neoplásica: Quimioterapia
A
o Hemorragias. No administrar factores de la coagulación
de forma profiláctica, solamente usarlos ante la presencia de hemorragias clínicamente significativas o antes
de realizar maniobras invasivas (p.ej., inserción de un
sensor de PIC).
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Asociación Española para el Estudio del Hígado
o Valorar si no existen contraindicaciones para el trasplante
(otras insuficiencias o trastornos orgánicos previos, patología psiquiátrica grave, drogadicción activa, hipertensión endocraneal o infecciones sistémicas incontrolables,
fallo multiorgánico terminal).
o Contactar con el organismo correspondiente para colocar
al paciente en la lista de prioridad absoluta.
o Continuar con todas las medidas diagnósticas y terapéuticas hasta disponer del órgano y llevar al paciente al
quirófano.
o Durante la intervención, tener especial cuidado con el
control de la PIC.
- Alternativas al trasplante hepático convencional:
o Trasplante parcial.- Si no se realiza una hepatectomía
total, dejando una parte del hígado nativo, al recuperar
este la función puede suspenderse la inmunosupresión,
con lo cual el injerto hepático se atrofia. Tiene problemas técnicos evidentes, pero evita la inmunosupresión,
de por vida, y sus consecuencias. La regeneración hepática es frecuente en los casos de origen viral y por paracetamol.
o Trasplante de donante vivo.- Puede ser útil en zonas geográficas con lista de espera larga. En nuestro país, en el
que las tres cuartas partes de casos se consiguen trasplantar en menos de 24 horas, no juega un papel relevante.
o Recambio plasmático de alto volumen.- Usado hace años
en algunos países, actualmente se ha desestimado, aunque un estudio reciente muestra que la supervivencia
libre de trasplante fue superior en el grupo tratado me-
129
diante este procedimiento, en comparación con el manejo convencional.
o Uso de sistemas de soporte hepático artificial o bioartificial: la diálisis con albúmina (sistema MARS) es utilizada
rutinariamente en algunos países, mientras que en otros
se emplea en casos concretos (p.ej., presencia de contraindicaciones para trasplante urgente). Un estudio publicado,
recientemente, no mostró diferencias entre este procedimiento y el tratamiento convencional en pacientes en lista
de espera de trasplante urgente, aunque los casos que recibieron tres sesiones o más de MARS tuvieron un significativo mejor pronóstico; lo cual sugiere que empleado
de forma precoz puede ser útil en esta situación. El análisis reciente de nuestros pacientes tratados con MARS y
con contraindicaciones para el trasplante también orienta
en este mismo sentido (uso precoz).
Los sistemas bioartificiales, consistentes en perfundir sangre
o plasma del paciente, a través de contenedores extracorpóreos que incorporan hepatocitos vivos y biológicamente activos, no han mostrado ser eficaces hasta el momento. Su
complejidad, exige que sean evaluados prospectivamente en
estudios bien diseñados.
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Asociación Española para el Estudio del Hígado
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Asociación Española para el Estudio del Hígado
Hepatitis aguda alcohólica
Ramón Planas, Helena Masnou, Marga Sala, Rosa Morillas
Unidad de Hepatología, CIBERehd. Servicio Aparato Digestivo
Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona
INTRODUCCIÓN
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DIAGNÓSTICO
La enfermedad hepática alcohólica (EHA) representa la
causa más prevalente de hepatopatía avanzada en Europa.
De hecho, el consumo abusivo de alcohol es responsable del
3,8% de la mortalidad mundial y del 6,5% de la mortalidad
en Europa (1). A pesar de ello, la investigación sobre esta
enfermedad es limitada, si bien, en los últimos años se han
podido definir mejor los mecanismos que facilitan la progresión de la enfermedad y su historia natural, al tiempo que
se han identificado nuevas dianas terapéuticas (2). La EHA
comprende una amplia variación de lesiones que van, de
menor a mayor gravedad, desde una esteatosis simple a una
cirrosis, con lesiones intermedias de fibrosis y hepatitis alcohólica (HA). Aunque la esteatosis alcohólica suele resolverse con la abstinencia, si el paciente sigue bebiendo puede
desarrollar fibrosis y cirrosis. La HA es una entidad caracterizada por una lesión necro-inflamatoria que afecta a las
células hepáticas, asociada a grados variables de esteatosis
y fibrosis, y que se localiza, preferentemente, en la zona centrolobulillar. Si bien la HA es un proceso curable, alrededor
del 40% de los pacientes con formas graves de HA fallecen
dentro de los primeros 6 meses, desde el inicio del síndrome
clínico. Por dicho motivo, es esencial efectuar un diagnóstico y tratamiento apropiados de este síndrome.
La HA es un síndrome clínico caracterizado por la aparición
reciente de ictericia y/o ascitis en un paciente con historia de
consumo abusivo de alcohol. Aunque el adjetivo “aguda” es
frecuentemente usado para describir esta forma de hepatopatía, se trata, en realidad, de una entidad subaguda que requiere
el consumo abusivo de alcohol (ingestión media de aproximadamente 100 g/día), durante semanas o meses antes de que
sea clínicamente aparente. No es infrecuente que el paciente
haya cesado la ingesta alcohólica los últimos días antes de
que aparezcan los síntomas. La edad típica de presentación
es entre los 40 y los 60 años. Aunque el sexo femenino es un
factor de riesgo independiente para la HA, un número mayor
de hombres consumen alcohol en exceso, por lo que el proceso es más frecuente en hombres que en mujeres (3).
La manifestación clínica cardinal de la HA es el inicio rápido de ictericia. Otros signos y síntomas frecuentes incluyen fiebre, ascitis y fusión muscular. Los pacientes con HA
grave pueden presentar encefalopatía hepática y hemorragia
digestiva. Típicamente, los pacientes presentan una hepatomegalia blanda o dura si ya existe cirrosis establecida. La
HA se asocia frecuentemente con el síndrome de respuesta
inflamatoria sistémica (SIRS), excepcionalmente, con fiebre
alta, con o sin infección.
Correspondencia: Dr. Ramón Planas
Unidad de Hepatología. CIBERehd. Servicio Aparato Digestivo
Hospital Germans Trias i Pujol
Carretera del Canyet, s/n
08916 Badalona (Barcelona)
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Asociación Española para el Estudio del Hígado
130
Desde el punto de vista analítico es característica la elevación de la AST, aunque rara vez suele superar las 300 U/mL,
mientras que la ALT suele estar menos elevada. Suele existir
también leucocitosis con neutrofilia, aumento de la bilirrubina y descenso de la tasa de protrombina. El aumento de
la creatinina sérica es un signo de mal pronóstico, ya que
suele indicar el inicio de un síndrome hepatorenal tipo 1 que
puede producir la muerte del paciente.
La combinación de un aumento de la AST (pero menor de
300 U/mL), una relación AST/ALT mayor de 2, una bilirrubina superior a 5 mg/dL, un descenso de la tasa de protrombina y neutrofilia en un paciente con ascitis e historia de
consumo abusivo de alcohol es indicativo de la existencia
de HA, mientras no se demuestre lo contrario. En ocasiones
será necesario confirmar el consumo de alcohol interrogando a los familiares del paciente.
Aunque la biopsia no es imprescindible para el diagnóstico,
su realización es útil para confirmar el mismo, establecer la
intensidad de las lesiones y saber si ya existe una cirrosis,
lo que empeora el pronóstico del paciente. En la mayoría
de ocasiones la alteración de las pruebas de coagulación y/o
la presencia de ascitis hacen que la biopsia se tenga que realizar por vía transyugular, lo que nos permitirá determinar
el gradiente de presión portal que también influye en el pronóstico del paciente. La lesión típica de la HA consiste en
la coexistencia de esteatosis, focos de necrosis hepatocelular
con hepatocitos abalonados e infiltrado inflamatorio por leucocitos polimorfonucleares (4). Algunos hepatocitos contienen en su interior un material eosinófilo (hialina de
Mallory) característico, aunque no exclusivo, del daño hepático por alcohol. También es frecuente la presencia de megamitocondrias en estos hepatocitos. La extensión de la
fibrosis es variable, pero inicialmente las fibras de colágeno
tienen una distribución pericelular y perivenular muy característica.
Al ingreso debe de efectuarse una ecografía que nos permitirá obtener datos de la morfología del hígado, especialmente los sugestivos de cirrosis y signos indirectos de
hipertensión portal; al tiempo que permitirá descartar lesiones focales y una colestasis extrahepática que puede confundirse con las formas colestásicas de la HA. Es también
conveniente la práctica de una fibrogastroscopia para descartar la existencia de varices esofagogástricas. Por último,
debe descartarse, siempre, la posible existencia de infecciones bacterianas, dado que una cuarta parte de los pacientes
con HA grave están ya infectados en el momento del ingreso
hospitalario y otra cuarta parte se infectarán cuando sean
tratados con corticoides (5). En ocasiones, el diagnóstico de
la infección es difícil, dado que en estos pacientes es frecuente la presencia de criterios de SIRS al ingreso, que
puede reflejar tanto el estado inflamatorio asociado al episodio de HA como la presencia de una infección.
TABLA 1
Índices pronósticos de la hepatitis alcohólica
Índice o función discriminante de Maddrey
FD: 4,6 x tiempo de protrombina (segundos) + bilirrubina total (mg/dl)
Índice o función discriminante de Maddrey modificada
FDm: 4,6 x [tiempo protrombina paciente – tiempo protrombina control (segundos)] + bilirrubina (mg/dl)
MELD: 3,8 x loge(bilirrubina mg/dl) + 1,2 x loge(INR) + 9,6 x loge(creatinina mg/dl)
Índice de Glasgow:
Edad
Leucocitos (109xl)
Urea (mmol/l)
Protrombina (ratio)
Bilirrubina (µmol/l)
Puntuación
1
<50
<15
<5
<1.5
<125
2
>50
>15
>5
1.5-2
125-250
3
>2
>250
Índice de Lille: 3,19 – 0,101 x edad (años) + 0,147 x albúmina basal (g/L) + 0,0165 x evolución bilirrubina (µM) – 0,206 x insuficiencia renal
(sí-1 / no-0) – 0,0065 x bilirrubina basal ( M) – 0,0096 x TP (seg)/ INR
Índice ABIC: edad x 0,01 + bilirrubina x 0,08 + creatinina x 0,3 + INR x 0,8
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⁄ IV Curso para Residentes ⁄ Diagnóstico y tratamiento de las Enfermedades Hepáticas
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PRONÓSTICO DE LA HA
La gravedad y la mortalidad de la HA son muy variables.
Existen una serie de factores de mal pronóstico, como la
presencia de encefalopatía hepática, una bilirrubina superior
a 10 mg/dL, una tasa de protrombina inferior al 50 %, la insuficiencia renal o las infecciones bacterianas, entre otros.
En base a algunos de estos parámetros, se han confeccionado
diversos índices pronósticos, con la finalidad de identificar los
pacientes más graves en los que se deben de aplicar tratamientos específicos, como la función discriminante de Maddrey,
el MELD, el índice de Gasgow, el índice de Lille o el índice
de ABIC (Tabla 1), (6-10). Algunos de estos índices son útiles
para decidir qué pacientes deben ser tratados con corticoides,
como los pacientes que presentan una función discriminante
de Maddrey superior a 32 o un MELD superior a 21; mientras
que otros, como el índice de Lille, ayudan al clínico a parar
dicho tratamiento a los 7 días en caso de ausencia de respuesta.
El índice ABIC del Clínic de Barcelona (10), tiene la ventaja
de clasificar a los pacientes en tres grupos de riesgo de muerte
(bajo, intermedio y alto), lo que permitirá la evaluación de fármacos y ayudará a calcular los tamaños de la muestra para
dicha evaluación. Recientemente, hemos evaluado dichos índices en una serie de 66 pacientes con HA grave, observando
que el MELD a los 7 días del ingreso es el que predice mejor
la supervivencia hospitalaria, así como a los 6 meses y al año
del seguimiento (11).
Además de estos índices, se ha observado que el grado de
hipertensión portal también influye en el pronóstico de la
HA, de forma que los pacientes que presentan un gradiente
de presión venosa hepática menor de 22 mmHg presentan
una mortalidad hospitalaria de solo el 13 %, frente al 66 %
en aquellos que presentan un valor superior (12).
TRATAMIENTO
Los pacientes con una HA leve o moderada suelen mejorar,
rápidamente, con la abstinencia alcohólica y una dieta suficiente para cubrir sus requerimientos nutricionales. Por esto,
en esta revisión nos referiremos a los pacientes con una HA
grave, que son los que requieren ingreso y atención especializada.
Abstinencia
Constituye la piedra angular del tratamiento, no solo de la
HA, sino también de cualquier hepatopatía alcohólica. Hay
que tener presente que en los pacientes con HA el riesgo de
desarrollar cirrosis persiste a pesar de la abstinencia alcohólica, si bien, es clarísimamente superior si persiste la ingesta alcohólica, especialmente, en el sexo femenino (13).
A
Medidas generales
En los pacientes con una HA grave es fundamental aplicar
de manera precoz una serie de medidas generales que, por
sí solas, pueden mejorar el pronóstico. Estos pacientes con
frecuencia ingresan con signos de deshidratación y desnutrición. La rehidratación, la corrección de los trastornos
electrolíticos y un soporte calórico suficiente son capaces
de mejorar sensiblemente el estado general del paciente. Es
importante conseguir un balance nitrogenado positivo, por
lo que en ocasiones se tendrán que administrar suplementos
nutricionales y, si es necesario, nutrición enteral. Se aconseja una ingesta diaria de proteínas de 1,5 g por kg de peso
corporal, incluso en pacientes con encefalopatía.
Con frecuencia, los pacientes presentan déficits vitamínicos
más o menos intensos, por lo que es conveniente administrar preparados vitamínicos del complejo B (vit B1 750
mg/día, vit B6 750 mg/día, vit B12 1200 mg/día) para evitar
el desarrollo de encefalopatía de Wernicke y ácido fólico
(15 mg/día), así como vitamina K para calcular el índice de
Maddrey. El Delirium tremens y el síndrome de abstinencia
deben tratarse con clometiazol o benzodiacepinas de corta
duración, a pesar de su potencial para desarrollar encefalopatía (15).
Tratamiento de las complicaciones
El tratamiento de las complicaciones relacionadas con la
enfermedad hepática (encefalopatía, ascitis, hemorragia por
hipertensión portal, insuficiencia renal) no difiere del realizado en pacientes con cirrosis no alcohólica.
Las infecciones son muy frecuentes en estos pacientes y
constituyen una de las principales causas de muerte, por lo
que es vital su detección precoz para poder iniciar el tratamiento. La instauración de profilaxis antibiótica (con norfloxacino o ceftriaxona) en la HA es un tema controvertido,
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No existe un dintel seguro de ingestión alcohólica para prevenir la progresión de la hepatopatía, por lo que es aconsejable la abstinencia completa de por vida. Es recomendable
establecer un programa psicológico y de apoyo social para
favorecer la abstinencia. Recientemente, se ha observado
que la administración oral de 5 mg/8h los primeros 3 días y
después de 10 mg/8 h de baclofeno (un agonista del receptor
β del GABA) favoreció la abstinencia a corto plazo en un
grupo de pacientes con cirrosis alcohólica (14), con un perfil
de seguridad aceptable; circunstancia, que no ha podido ser
establecida con el uso de otros fármacos para la misma indicación como naltrexona o acamprosato. Debe evitarse la
administración de disulfiram, dada su posible hepatotoxicidad en pacientes con HA grave.
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por lo que la decisión de realizarla debe individualizarse.
Obviamente, estará claramente indicada en los pacientes
con cirrosis que presenten los factores de riesgo establecido
de desarrollo de infecciones (16).
Los pacientes con HA grave con frecuencia pueden desarrollar insuficiencia renal aguda, sobre todo síndrome hepatorenal tipo 1, lo que influye negativamente en su pronóstico.
Para evitar su desarrollo deberá asegurarse una expansión
plasmática adecuada, así como evitar la administración de
AINE, agentes de contraste radiológico y diuréticos hasta
que la creatinina sérica sea completamente normal.
Tratamientos específicos
Durante las 3 últimas décadas (y a medida que ha ido mejorando el conocimiento de la fisiopatología de la HA) se
han ido proponiendo nuevos tratamientos, la mayoría de los
cuales se han abandonado por ineficaces o inseguros, como
es el caso de la colchicina, propiltiouracilo o la combinación
de insulina o glucagón. En la actualidad, los tratamientos
más utilizados son los corticosteroides, los suplementos nutricionales y la pentoxifilina.
Corticosteroides
El uso de corticosteroides en el tratamiento de la HA se basa
en su acción antinflamatoria, en su efecto sobre el estado
nutricional, en su acción antifibrogénica y en su capacidad
para influir sobre los mecanismos inmunológicos involucrados en la patogenia de la HA.
El uso de los corticosteroides en el tratamiento de la HA es
controvertido, dados los resultados divergentes observados
en los diferentes estudios realizados. Para tratar de precisar
más su papel en la HA se han realizado cuatro metanálisis,
pero solo se han publicado con detalle los resultados de dos
de ellos (17, 18).
En el metanálisis publicado en 1990, por Imperiale y McCullough (17), se incluyeron 11 estudios con asignación aleatoria. La eficacia protectora global (evaluada como porcentaje
de reducción de la mortalidad) de los esteroides fue del 37 %
(IC del 95 %: 20-50 %), si bien, se observó una marcada heterogeneidad entre los estudios incluidos. En general, el
efecto de los esteroides fue superior en los estudios de más
calidad metodológica y en los que se excluyeron los pacientes que presentaban hemorragia digestiva alta. Por otra
parte, en un subanálisis, se observó que los esteroides fueron
especialmente eficaces en el subgrupo de pacientes con encefalopatía hepática. Por tanto, los autores concluyeron que
el tratamiento con corticosteroides era beneficioso en los
pacientes con HA grave, definida por la presencia de encefalopatía hepática y, particularmente, en los pacientes sin
hemorragia digestiva.
133
En el metanálisis publicado en 1995, por Christensen y
Gluud (18), se incluyeron 13 estudios con asignación aleatoria. Se tuvo especial cuidado en controlar o ajustar el metanálisis por diferentes variables pronósticas mediante un
modelo de regresión múltiple. La conclusión de este metanálisis fue que el efecto de los esteroides sobre la mortalidad
no era estadísticamente significativo (riesgo relativo: 0,73;
IC del 95 %: 0,47-1,14). Se detectó la existencia de interacción entre el tratamiento con esteroides y el sexo (mayor
efecto en las mujeres), pero no con la presencia de encefalopatía. Este metanálisis, más que excluir el posible efecto
beneficioso de los corticosteroides, lo que hace es recalcar
las limitaciones de los estudios realizados a fin de caracterizar los pacientes con un episodio grave de HA, que son,
precisamente, los que más podrían beneficiarse de este tratamiento. En cualquier caso, la publicación de este metanálisis provocó el inicio de una controversia de difícil solución.
Recientemente, se ha publicado un estudio que parece poner
fin a dicha controversia. Se trata de un metanálisis realizado
usando los datos individuales de los cinco estudios aleatorios, más recientes, que han evaluado el uso de los corticosteroides en la HA grave (Maddrey ≥ 32 o encefalopatía)
(19). Se incluyeron en el estudio 418 pacientes (221 tratados
con corticosteroides y el resto recibió placebo, nutrición enteral o un cocktail antioxidante, sin diferencias en las características basales en los dos grupos). Se observó que la
supervivencia a los 28 días fue significativamente superior
en los pacientes tratados con corticosteroides (79,9 frente
al 65,7 %; p=0,0005) (Figura 1). En el análisis multivariado,
los factores predictores independientes de la supervivencia
a los 28 días fueron el tratamiento con corticosteroides, el
Maddrey, los leucocitos, el índice de Lille y la encefalopatía.
En la mayoría de los estudios publicados, el tratamiento con
corticosteroides en la HA se ha realizado con prednisolona
a la dosis de 40 mg/día durante 28 días, para, posteriormente, reducir de forma progresiva la dosis hasta su retirada. Es bien conocido que la acción antinflamatoria de los
esteroides se produce mediante la inhibición de factores de
transcripción, como el NF-κB. Esta inhibición produciría
una inmunodepresión rápida e intensa, disminuyendo la inflamación hepática. No obstante, la inhibición intensa y persistente del NF-κB puede ser peligrosa por facilitar el riesgo
de infecciones (20). Este riesgo puede ser especialmente
alto en pacientes con HA grave, especialmente, si existe una
cirrosis establecida, dado que en estas circunstancias suele
existir un aumento de la endotoxemia y de la translocación
bacteriana que, de por sí, también aumentan el riesgo de infecciones.
En este sentido, y a fin de no prolongar la administración
inadecuada de esteroides en la HA, Mathurin y cols. (21)
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FIGURA 1
Supervivencia a los 28 días de la HA grave (función discriminante de Maddrey ≥ 32 o encefalopatía hepática) tratada con corticosteroides
Supervivencia (%)
1,00
79,97±2,8%
p=0,0005
0,75
65,7±3,4%
0,50
Patients treated in the corticosteroid group (n=221)
Patients treated in the non-corticosteroid group (n=197)
0,25
0,00
Corticosteroides
Placebo
0
4
221 217
197 191
5
213
176
12
204
166
16
193
153
20
188
143
24
180
136
28 días
165
124
Mathurin P, et al., Gut 2011;60:255-60
propusieron un criterio simple para la identificación precoz
de los pacientes que no van a responder al tratamiento con
corticosteroides. En efecto, al 7º día del tratamiento con esteroides, un índice de Lille superior a 0,45 permite predecir
una mala respuesta. En efecto, mientras que la supervivencia a los 6 meses fue del 85 % en los pacientes con Lille
<0,45, la supervivencia fue solo del 25 % en los pacientes
con Lille ≥ 0,45. En los pacientes con respuesta pobre debe
suspenderse el tratamiento esteroideo, particularmente, en
los clasificados como respondedores nulos (Lille >0,56) (Figura 2). En los pacientes con respuesta pobre a los esteroides el tratamiento precoz con pentoxifilina (26) o la diálisis
con albúmina no parece modificar el pronóstico, por lo que
se requieren urgentemente nuevos tratamientos para estos
pacientes, así como evaluar, cuidadosamente, la posibilidad
de un trasplante hepático precoz.
Así pues, disponemos de suficientes evidencias científicas
que indican que los pacientes con HA grave, definida por
la presencia de encefalopatía o una función discriminante
de Maddrey ≥ 32 o MELD ≥ 21, pueden beneficiarse del
tratamiento con corticosteroides, siempre y cuando el paciente no presente sepsis, síndrome hepatorenal o hemorragia digestiva. El número de pacientes para evitar una sola
muerte es de cinco pacientes (22), mientras que el resto recibirían corticoides sin obtener ningún beneficio y, en cam-
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Pentoxifilina
Existen muchos datos que sugieren que el TNF-α juega un
papel fundamental en la patogenia de la lesión hepática inducida por el alcohol, tanto en modelos experimentales
como en el hombre. Basado en estos datos, se efectuó un
estudio controlado para valorar la eficacia de pentoxifilina,
un inhibidor no selectivo de la fosfodiesterasa, en la HA
grave (23). En este estudio, se compararon los efectos de la
administración oral de 400 mg/8h de pentoxifilina (durante
un mes), frente a placebo, en 101 pacientes con HA y función discriminante de de Maddrey ≥ 32. La mortalidad a
corto plazo, según la intención de tratar, fue del 24 % con
pentoxifilina y del 46 % con placebo (p=0,04; RR=0,59; IC
del 95 %: 0,35-0,97). Esta mayor supervivencia fue debida
a una menor incidencia de síndrome hepatorenal, sin que,
curiosamente, se produjesen cambios significativos en los
niveles circulantes de TNF-α, lo que sugiere que el efecto
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bio, estarían expuestos a padecer los efectos adversos de
estos fármacos, lo que podría evitarse detectando precozmente los pacientes no respondedores o estableciendo pautas más cortas si se asocian a nutrición enteral (ver más
adelante). En cambio, el tratamiento con esteroides no está
en la actualidad indicado en los pacientes con una HA que
presentan una función discriminante <32 o un MELD <21.
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FIGURA 2
Supervivencia a los 28 días en pacientes con HA grave según el tipo de respuesta a los corticosteroides
de pentoxifilina podría estar relacionado con otros mecanismos, como una acción sobre los cambios circulatorios
inducidos por la insuficiencia hepática.
Recientemente, se ha publicado un estudio comparando los
efectos de pentoxifilina frente a prednisolona, durante 28
días en 68 pacientes con HA grave (Maddrey ≥ 32) (24). La
mortalidad a los 3 meses fue significativamente superior en
el grupo tratado con prednisolona (35,2 frente al 14,7 % en
el grupo que recibió pentoxifilina). También, en este estudio, se observó una menor incidencia de síndrome hepatorenal en el grupo tratado con pentoxifilina.
En un estudio reciente, realizado en 270 pacientes con HA
grave, la combinación de pentoxifilina y corticosteroides no
mostró ningún beneficio adicional, al compararla con el tratamiento solo con corticosteroides (25). Por último, en pacientes con HA grave y no respondedores (definidos por la
ausencia de descenso de la bilirrubina) al cabo de 7 días de
tratamiento con esteroides, el tratamiento precoz con pentoxifilina no modificó el pronóstico (26).
Es evidente que se requieren más estudios para confirmar
estos resultados favorables, pero dado que pentoxifilina es
135
un fármaco seguro y asequible debería usarse en los pacientes con HA grave, especialmente, si existen contraindicaciones para los corticosteroides, tal y como recomiendan la
Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades
Hepáticas y la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (27, 28).
Suplementos nutricionales
La gran mayoría de los pacientes con HA presentan signos
más o menos intensos, de malnutrición que se correlacionan
claramente con la mortalidad. Por ello, la nutrición constituye uno de los pilares básicos del tratamiento de estos pacientes.
Se han efectuado diversos estudios que han evaluado el
efecto de la nutrición en la HA. En la mayoría de ellos se
observó una mejora de las pruebas de función hepática y de
los parámetros nutricionales, pero sin cambios significativos
en la supervivencia (29). En el estudio más reciente, Cabré
y cols. (30) compararon la nutrición enteral con Hepatical®
con el tratamiento con prednisolona en pacientes con HA
grave (encefalopatía o Maddrey ≥ 32), observando la misma
mortalidad en ambos grupos durante el mes de tratamiento
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y una tendencia a una menor mortalidad al año en los pacientes tratados con nutrición. Es de destacar, que nueve de
los 10 pacientes tratados con corticoides que fallecieron durante el seguimiento lo hicieron durante el mes posterior a
la alta hospitalaria y, en todos los casos, fueron por infecciones, lo que sugiere que quizás habría de modificarse la
pauta habitual de corticosteroides en función de la evolución de la HA. La combinación de nutrición enteral y esteroides se ha evaluado con resultados esperanzadores en un
estudio piloto (31), en el que la administración de corticosteroides solo se mantenía hasta que se conseguía una mejora
de los valores de bilirrubina y protrombina, sugiriendo un
efecto beneficioso sinérgico entre ambos tratamientos, lo
que habrá de confirmarse en estudios controlados.
Terapia anti-TNF-α
Se han evaluado dos agentes anti-TNF-α en el tratamiento
de la HA: infliximab y etanercept. El desarrollo de infecciones graves en pacientes que ya están predispuestos es el
principal inconveniente para el uso de estos fármacos. En
efecto, a pesar de los resultados prometedores de algunos
estudios preliminares con infliximab, un estudio multicéntrico francés, controlado y aleatorio, hubo de ser interrumpido prematuramente tras la inclusión de los primeros 36
pacientes, al observarse que la mortalidad (debida fundamentalmente a infecciones graves) era el doble en los pacientes tratados con infliximab que en los que recibían
placebo (32). La dosis de infliximab (10 mg/kg peso iv, tres
veces al día los días 1, 14 y 28) ha sido criticada como demasiada alta, en comparación con la dosis de 5 mg/kg peso
empleada en otros estudios preliminares.
Si bien etanercept parecía aumentar la supervivencia de la
HA en un estudio piloto pequeño, en un posterior estudio
aleatorio controlado con placebo la probabilidad de supervivencia a los 6 meses fue peor en el grupo tratado con etanercept (33). Podría especularse que el bloqueo TNF-α
excesivo o repetido podría afectar negativamente la regeneración hepática. Por consiguiente, en la actualidad estos
agentes anti-TNF-α solo pueden emplearse en el contexto
de ensayos clínicos.
Diálisis con albúmina
El sistema de recirculación de absorbentes moleculares
(MARS), que consiste en dializar la sangre del paciente
frente a una solución de albúmina para tratar de eliminar las
sustancias y toxinas que circulan ligadas a la misma, se ha
utilizado de manera experimental en series cortas de pacientes con HA grave, observándose una disminución de los niveles de bilirrubina y una mejora de la insuficiencia renal y
de la encefalopatía (34). No obstante, se requiere la realización de estudios prospectivos y aleatorios que confirmen
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Trasplante hepático
La elevada mortalidad de la HA grave a corto y medio
plazo, incluso en pacientes que se mantienen abstinentes,
hace que en muchas ocasiones se haya planteado la oportunidad de trasplante hepático (TH) en estos pacientes. Sin
embargo, en la mayoría de centros se requiere un periodo
de abstinencia mínimo de 6 meses antes de considerar la
posibilidad de TH (35). Esta norma tiene dos objetivos: por
una parte, asegurarse que el paciente es capaz de lograr una
abstinencia prolongada antes del TH y, por otra, permitir
una mejora de la enfermedad tras la abstinencia que haga
innecesario el TH.
Recientemente, un estudio franco-belga ha estudiado el
efecto del TH precoz en pacientes con HA grave que no respondieron al tratamiento médico (36). En este estudio de
casos y controles, se evaluó el impacto del TH en la supervivencia de pacientes con HA grave no respondedores a los
corticoides, comparándolos con una cohorte control pareada
por edad, género y gravedad de la enfermedad. Los 26 pacientes que recibieron TH fueron estrictamente seleccionados y contaban con buen soporte social y familiar, firmaron
un contrato de abstinencia, no tenían episodios previos de
descompensación hepática por alcohol ni evidencias de distocia psicosocial. Se observó una mejora inequívoca de la
supervivencia en los pacientes que recibieron TH precoz (el
tiempo de inclusión en la lista de TH fue de 13 días posterior
al diagnóstico de la falta de respuesta, según el modelo de
Lille), que fue a los 6 meses del 77 % frente al 23 % en el
grupo control. El mensaje principal de este estudio es que
el paciente con HA grave que no responde a los corticoides
puede ser seleccionado para TH, que ofrece una buena supervivencia (que incluso puede ser potencialmente mejorada con profilaxis antifúngica dado que la mayoría de
muertes en los trasplantados fue por aspergilosis invasiva)
y tiene una baja tasa de recidivas con un seguimiento adecuado. Este grupo de pacientes puede constituir una excepción a la regla de los 6 meses. Obviamente, esta nueva
estrategia debe ser confirmada en estudios posteriores y requiere de mejores estrategias de monitorización y tratamientos para el alcoholismo, antes y después del TH. De hecho,
la Sociedad Española de Trasplante Hepática ha iniciado ya
un estudio de estas características.
CONCLUSIONES
El diagnóstico de la HA se basa en una historia de consumo
abusivo de alcohol, ictericia y la ausencia de otras posibles
causas de hepatitis. Aunque la biopsia no es imprescindible
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su eficacia, antes de que se pueda aplicar en la práctica clínica diaria.
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para el diagnóstico, su realización es útil para confirmarlo,
establecer la intensidad de las lesiones y saber si ya existe
una cirrosis, lo que empeora el pronóstico del paciente. La
abstinencia alcohólica constituye una piedra fundamental
en el tratamiento de esta enfermedad. Los pacientes deben
recibir un soporte proteico y calórico adecuados, sobre todo
si presentan malnutrición, lo que suele ocurrir en la mayoría
de casos con HA grave. Es fundamental, además, detectar
y tratar, precozmente, las posibles complicaciones derivadas
de la hipertensión portal, y vigilar estrechamente la posible
aparición de complicaciones infecciosas.
En los pacientes con HA grave (con encefalopatía, o Maddrey ≥ 32 o MELD ≥ 21) está indicada la administración de
prednisolona a la dosis de 40 mg/día, salvo que existan contraindicaciones para su uso. A los 7 días del inicio del tratamiento, si no se observa mejora en la bilirrubina, debe
suspenderse el tratamiento esteroideo y se podría considerar
TH precoz en pacientes muy seleccionados. La administración de pentoxifilina está indicada si existen contraindicaciones a los esteroides y parece ser útil en la prevención del
síndrome hepatorenal, que puede ser causa de muerte.
Los pacientes con HA no grave -cuya supervivencia a corto
plazo es del 90 %- no deben tratarse con corticoides, dado
que el riesgo de complicaciones -como infecciones sistémicas- supera los beneficios. En la Figura 3, se propone un algoritmo de tratamiento de la HA.
FIGURA 3
Propuesta de algoritmo terapéutico en la hepatitis alcohólica.
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En el futuro, posiblemente, podremos mejorar la supervivencia de estos pacientes, tanto con la introducción de nuevos fármacos más efectivos, como con la combinación de
diversas medidas terapéuticas, a fin de tratar de una manera
más racional una enfermedad de patogenia tan compleja
como es la HA.
Por último, hacen falta estudios bien desarrollados sobre el
trasplante hepático en pacientes cuidadosamente seleccionados con HA grave que no responden al tratamiento médico.
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Asociación Española para el Estudio del Hígado
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Asociación Española para el Estudio del Hígado
Hepatitis aguda tóxica
Raúl J. Andrade
Unidad de Gestión Clínica de Aparato Digestivo. Hospital Universitario “Virgen de la Victoria”. Departamento de Medicina, Universidad de Málaga.Centro de Investigación Biomédica en Red de enfermedades hepáticas y digestivas (CIBERehd), Barcelona. Spain
INTRODUCCIÓN
Las reacciones adversas a fármacos, y a medicinas alternativas (incluyendo los productos de herboristería y suplementos dietéticos), son actualmente un problema de salud de
importancia creciente, principalmente porque pueden ser
graves e incluso mortales y, en los últimos años, su curva
de crecimiento es constante (1). Las reacciones adversas hepáticas preocupan particularmente a la industria farmacéutica y agencias reguladoras, ya que encabezan las advertencias
de seguridad y retiradas de fármacos del mercado (2). Además, en USA son la primera causa de fallo hepático agudo,
con un 46 % de los casos debidos a paracetamol y un 11%
adicional a idiosincrasia a fármacos (3). Las reacciones hepáticas idiosincrásicas a los fármacos, al ocurrir con una frecuencia muy baja, no son detectadas durante el proceso de
desarrollo y, por ello, típicamente se hacen visibles tras la
exposición de decenas de miles de pacientes una vez autorizado el medicamento. Por otra parte, la ausencia de test
diagnósticos objetivos de hepatotoxicidad y la variabilidad
en su presentación clínica, con frecuencia, dificultan y retrasan el diagnóstico de toxicidad hepática.
DEFINICIONES Y FENOTIPOS
Las reacciones adversas hepáticas a los fármacos tienen un
espectro de expresión fenotípica muy amplio, que abarca
desde alteraciones asintomáticas del perfil hepático hasta
fallo hepático agudo, pero la presentación más común es un
cuadro clínico indistinguible de la hepatitis vírica (4). Debido al hecho de que en sujetos que ingieren fármacos, las
alteraciones del perfil hepático de escasa magnitud tienen
un significado incierto (pueden ser transitorias y/o deberse
a otras causas tales como hígado graso) un grupo de consenso ha propuesto que para considerar lesión hepática tóxica, los niveles de ALT deben ser mayores de 5 veces el
límite superior de la normalidad (LSN) y/o los niveles de
fosfatasas alcalinas (FA) > de 2 X LSN (5). Por otra parte,
debido a que en muchos casos no se dispone de material histológico, los fenotipos de toxicidad hepática se caracterizan
habitualmente mediante criterios bioquímicos, en base a la
actividad de la ALT y de la FA séricas (cuando se elevan de
forma aislada) y la relación (R) entre ambas (cuando la elevación es simultánea) en hepatocelular (R≥5), colestásica
(R≤2) y mixta (R 2-5) (6). La R debe calcularse de la muestra inicial de sangre, ya que si se hace durante una fase más
avanzada puede cambiar el patrón de lesión (de hepatocelular a colestásico o mixto) debido al diferente tiempo de
resolución de las enzimas hepáticas (más rápido para ALT
que para FA) (7), y su cálculo es, además, imprescindible
para aplicar la escala de causalidad de CIOMS/RUCAM.
La clasificación de la lesión hepática utilizando este criterio
exhibe una buena correlación, en general, con la lesión hepática subyacente y es excelente a efectos pronósticos,
Correspondencia: Raúl J. Andrade, MD, PhD
Unidad de Hepatología, Departamento de Medicina. Facultad de Medicina
Boulevard Louis Pasteur, nº32. 29071-Málaga (Spain)
Phone: 34-952-131615; Fax: 34-952-131511
E-mail: andrade uma.es.
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139
cuando se combina con un parámetro específico de función
hepática, la bilirrubina (8, 9). El valor pronóstico de los niveles de ALT combinados con los de bilirrubina total fue
anunciado hace más de 4 décadas por Hyman Zimmerman,
quien observó que los pacientes que sufrían una lesión hepatocelular con ictericia atribuible a un fármaco (una vez
excluidas otras causas de hepatitis e hiperbilirrubinemia) tenían un riesgo de muerte por fallo hepático no inferior al 10 %
(10). Dicha observación es conocida como la “ley o regla
de Hy”. Esto es debido a que la hepatotoxicidad es una elevación de bilirrubina con un patrón de citolisis, y sin elevación significativa de fosfatasa alcalina, es indicativa de
disfunción hepatocitaria severa.
EPIDEMIOLOGÍA
La incidencia real de hepatotoxicidad por fármacos es muy
poco conocida. El diagnóstico de esta variedad de enfermedad hepática es menos frecuente que el de otras causas
(viral, metabólica, autoinmune), pero esto se debe, probablemente en gran medida, a que muchas incidencias pasan
desapercibidas. Entre los casos de ictericia ingresados en
un hospital general, la causa tóxica supuso el 4,7 %, pero
la mayoría eran debidos a paracetamol y solo un 0,7 % se
atribuyeron a mecanismo idiosincrásico (11). La ocurrencia
de hepatotoxicidad idiosincrásica entre pacientes hospitalizados fue en un estudio del 1,4 % (12). Se estima que el
riesgo de hepatotoxicidad idiosincrásica asociada al consumo de la mayoría de los agentes farmacológicos oscila
entre 1/10 000 a 1/100 000 sujetos expuestos, pero dichas
figuras tienen muy poco sustento basado en la evidencia
científica. Hasta la fecha, se han realizado dos estudios poblacionales prospectivos para determinar la incidencia de
hepatitis tóxica. En el primero de ellos, conducido en un área
del norte de Francia, se halló una incidencia cruda anual de
reacciones hepáticas a fármacos de 13,9 casos por 100 000
habitantes (13). Muy recientemente, en la población de Islandia (250 000 habitantes)- cuyo avanzado sistema de salud
posibilita acceso a información precisa de cada paciente, médica y farmacológica y proporciona el número total de sujetos
expuestos a cada fármaco - se estimó que la incidencia cruda
anual de hepatotoxicidad era de 19,1 casos por 100 000 habitantes y se pudo calcular el riesgo relativo para cada uno
de los fármacos implicados (14) Tabla 1. Una elevada proporción de los casos de ambos estudios poblacionales carecían de expresividad clínica (13, 14) al detectarse durante el
seguimiento sistemático de los sujetos expuestos a fármacos
a diferencia de los casos incluidos en Registros (8, 15) en
los que, probablemente por un sesgo de selección, se capturan las incidencias más graves.
Los agentes antibacterianos, los antinflamatorios no esteroideos y anticonvulsivantes ocupan los primeros lugares
en la lista de grupos terapéuticos incriminados en hepatotoxicidad en cohortes prospectivas (Registros) (8, 13),
TABLA 1
N=96
Per 100.000
Number of
individuals in
each age group
95% CI
95% CI
Mean
prescription
rate
Incidence of DIL
19.1
251.860
15.4
23.3
15-24 (n=8)
8.5
46.831
3.7
16.8
0.9
25-39 (n=17)
12.6
67.600
7.3
20.1
1.2
40-59 (n=31)
18.8
82.546
12.8
26.7
2.4
60-69 (n=18)
32.6
27.622
18.7
51.5
4.8
70-79 (n=13)
39.9
16.282
21.3
68.3
7.3
80-106 (n=9)
41.0
10.979
18.7
77.8
9.3
Age-standarized
incidence by age groups
CI, confidence interval
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siendo amoxicilina/ácido-clavulánico en términos absolutos
la molécula involucrada en un mayor número de incidencias
(8, 14, 15). Existe una marcada variabilidad geográfica en
cuanto al agente responsable del daño hepático. En los países occidentales, la mayor parte de los casos se asocian a
antibióticos, anticonvulsivantes y a fármacos psicótropicos,
correspondiendo menos del 10 % a productos de herboristería y suplementos dietéticos, aunque esta proporción
tiende a incrementarse en los últimos años (8, 14-16). En
Asia, estos últimos son una causa relevante de hepatotoxicidad (17).
PATOGENIA Y FACTORES DE RIESGO
Entre los fármacos comercializados, muy pocos son capaces
de producir lesión hepática en forma dependiente de la dosis
y, por ello, se les denomina hepatotoxinas intrínsecas. El
paracetamol y el ácido acetilsalicílico son los ejemplos más
representativos. El paracetamol es un analgésico con un
margen terapéutico muy amplio, pero cuando las dosis ingeridas exceden un umbral de seguridad provoca, en una
elevada proporción de casos, necrosis centrolobulillar grave
que puede seguir un curso fulminante. Ello es debido a una
saturación de los sistemas de depuración y a la generación
subsiguiente por la vía del citocromo P-450 2E1 (CYP2E1)
de un metabolito intermedio altamente reactivo que se une
de forma covalente a proteínas del hepatocito. Inicialmente,
el glutatión depura a dicho intermediario tóxico, pero finalmente las reservas se agotan y se produce la lesión. No obstante, la variabilidad individual en la aparición de lesión
ante una dosis tóxica es también importante, y ello parece
depender de factores tanto ambiéntales como genéticos. La
depleción de glutatión -que provoca la desnutrición- y el
consumo crónico de alcohol -que induce la actividad del
CYPE1- incrementan la gravedad de la toxicidad (18). Por
otra parte, el factor de trascripción Nrf2 regula la síntesis
de GSH y otras enzimas depuradoras, y es interesante señalar que Nrf2 se activa con dosis subtóxicas de paracetamol, lo que indica que el umbral de toxicidad es modulado
por la rápida activación de este factor de trascripción (19).
La importancia de la respuesta del sistema inmune innato
en la lesión por paracetamol viene subrayada por el hecho
de que manipulaciones genéticas en el ratón pueden resultar
tanto en resistencia a la toxicidad (p. ej., el knockout o mutante para interferón-γ (IFNγ), Fas o Fas ligando) como en
susceptibilidad aumentada al daño hepático (animales knockout para interleucina (IL)-10 e IL-6 (20). Así, una vez iniciado el insulto, una respuesta Th1 disminuida o aumentada
protegerían o incrementarían, respectivamente, la lesión hepática por paracetamol.
El conocimiento del mecanismo de toxicidad del paraceta-
141
mol y las evidencias obtenidas a partir de estos modelos animales han permitido extrapolaciones a las reacciones hepatotóxicas idiosincrásicas o impredecibles (no relacionadas
con las características farmacológicas del medicamento)
(19). Estas reacciones adversas hepáticas son el grueso de
las que se ven en la práctica clínica y se deben, básicamente,
a la interacción de tres circunstancias: un fármaco que tiene
potencial de generar radicales tóxicos para el hígado, un sujeto genéticamente susceptible y la intervención de factores
ambientales. La hepatotoxicidad idiosincrásica es una enfermedad compleja en la que intervienen múltiples células
y mecanismos, lo que determina que, en el momento actual,
su patogenia permanezca elusiva. Los avances habidos en
farmacogenómica, con el uso de modernas plataformas bioinformáticas, han permitido cribar cientos de miles de genes
para identificar polimorfismos asociados al riesgo de desarrollo de hepatotoxicidad con ciertos compuestos tales
como flucoxacilina, amoxicilina-clavulánico, ximelagatran
o lumiracoxib (precisamente alojados en la región HLA del
cromosoma 6 tanto de clase I como de clase II (21, 22).
Estos estudios sin hipótesis, a priori, apuntan al carácter inmune de las reacciones hepatotóxicas y permiten plantear,
a posteriori, hipótesis mecanísticas (23). Con un enfoque
opuesto, es decir, seleccionando genes claves en el metabolismo hepático, depuración y eliminación de los compuestos
o sus intermediarios se han identificado variantes asociadas
a la aparición de toxicidad idiosincrásica, fenotipo y gravedad (24-26). Estas variantes incluyen el genotipo doble nulo
de la glutatión transferasa (24) o genotipos mutantes combinados de superóxidodismutasa mitocondrial y de la glutatión peroxidasa (25), así como polimorfismos del gen
ABCB11 que codifica la bomba exportadora de sales biliares
(BSEP) (26) que se han encontrado con mayor frecuencia
en pacientes con hepatotoxicidad idiosincrásica que en controles (24-26).
Aunque los factores genéticos son, probablemente, los determinantes principales en el riesgo de hepatotoxicidad idiosincrásica, como lo prueba el hecho de que las reacciones
hepatotóxicas se reproducen a menudo en contextos clínicos
distintos del que motivó el incidente inicial, es evidente que
algunos otros factores tanto del huésped como del fármaco
son acompañantes necesarios (27). Entre los factores del
huésped se ha sugerido que edad avanzada, sexo femenino,
y comorbilidades, entre otros, incrementarían el riesgo. Sin
embargo, en este argumentario hay algunos mitos y pocos
hechos contrastados. En el reciente estudio poblacional islandés, se evidenció un incremento lineal de la incidencia
con la edad (41 casos por 100 000 habitantes en el grupo >
80 años) que iba paralelo al aumento del número de fármacos consumidos con la edad (14). En los Registros Español
y Americano (DILIN), en cambio, la distribución de casos
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por edad y sexo fue similar (8, 15). Respecto a la enfermedad subyacente, aunque la diabetes no incrementó el riesgo
de sufrir hepatotoxicidad, se asoció a un mayor riesgo de
mortalidad en el DILIN (15).
Estudios que conectan bases de datos farmacéuticas con
eventos clínicos indican que hay una relación lineal entre
dosis diaria (> 50 mg) y metabolismo hepático > 50 % y
riesgo de hepatotoxicidad idiosincrásica (28, 29). La combinación en fármaco determinado de ambos factores (dosis
diaria > 100 mg/día) y elevada lipofilidad (que requiere de
metabolismo hepático), resulta en el máximo perfil de
riesgo, ha sido denominada “regla de 2” y se encuentra
entre una mayoría de fármacos con toxicidad hepática demostrada (30).
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de toxicidad hepática por paracetamol se
basa en la historia previa de sobredosis, detección de niveles
plasmáticos de paracetamol y niveles marcadamente elevados de transaminasas con alteraciones variables del tiempo
de protrombina (31). Sin embargo, un aspecto importante
es, de una parte, ser capaz de establecer la responsabilidad
del paracetamol en casos de lesión hepática con una historia
atípica (dosis elevadas continuadas, presentación tardía o
incapacidad de obtener una historia de exposición) y, de
otra, teniendo en cuenta la existencia de un antídoto es crucial detectar la lesión hepática lo más precozmente posible.
El conocimiento relativamente preciso de las vías metabólicas y los mecanismos de toxicidad del paracetamol ha
abierto una activa investigación en la búsqueda de biomarcadores; por ejemplo, utilizando un método extremadamente
sensible y específico de cromatografía líquida electroquímica de alta presión (HPLC-EC) se han detectado
aductos paracetamol-proteína liberados al torrente circulatorio al unirse covalentemente el intermediario N-acetil-pbenzoquinoneimina con grupos cisteína de las proteínas
hepáticas y que representan el paso inicial e irreversible del
daño hepático por paracetamol. En una cohorte de más de
800 pacientes con fallo hepático agudo de distintas etiologías y en pacientes con sobredosificación por paracetamol,
que no hubiesen desarrollado insuficiencia hepática, se encontró que la sensibilidad y especificidad del ensayo fue del
100 %. Es interesante señalar que en el 19 % pacientes con
fallo hepático agudo de origen indeterminado se detectaron
aductos en unos niveles y rangos similares a los de los pacientes con lesión hepática causada por paracetamol, sugiriendo que dicho método podría desenmascarar casos
ocultos de toxicidad hepática por el fármaco (32). Sin embargo, esta herramienta diagnóstica que proporciona el primer biomarcador para el diagnóstico de hepatotoxicidad no
A
La hepatotoxicidad idiosincrásica es muy compleja y los
agentes implicados muy numerosos, por lo que la búsqueda
de biomarcadores mecanísticos es aún incipiente (34). Actualmente, la evaluación de una sospecha de hepatotoxicidad se sustenta en la actividad de la ALT, AST y fosfatasa
alcalina séricas. Estas enzimas reflejan necrosis hepatocitaria y colestasis, y su nivel en sangre depende del balance
neto entre su liberación desde el citoplasma de las células
hepáticas (y de otros tejidos como músculo esquelético y
cardíaco, intestino, etc.) y su degradación por el sistema retículo endotelial. La ALT es considerada más específica del
hígado que la AST, debido a que su concentración en el citoplasma hepatocitario es más elevada que en el músculo
esquelético; pero el hecho de que la masa muscular supere
en 15-20 veces la masa hepática, determina que una lesión
muscular puede ser una fuente considerable de incrementos
de ALT. Además, las transaminasas son muy volátiles y los
niveles pueden elevarse y disminuir en horas o días. Por
ello, una única determinación no establece un valor “pico”
(35). Por otra parte, erróneamente se denomina a las transaminasas parámetros de “función hepática”, pero no existe
una relación lineal entre los valores de transaminasas y la
intensidad de la lesión hepática ni el grado de disfunción
hepática, por lo que no tienen en sí mismo valor pronóstico.
A este efecto, debe determinarse (simultáneamente) la concentración sérica de bilirrubina total y directa, cuya elevación indica una disminución de la reserva funcional hepática.
La carencia de biomarcadores específicos determina que el
diagnóstico de hepatotoxicidad idiosincrásica sea de exclusión, basado en un alto grado de sospecha clínica y la existencia de una cronología compatible de exposición a un
fármaco o tóxico, conjuntamente con una batería de pruebas
diagnósticas que sean capaces de eliminar una serie de causas alternativas. Entre los criterios favorables al diagnóstico,
se encuentran las manifestaciones de hipersensibilidad y
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ha sido aún implementada en la práctica clínica habitual, al
parecer por problemas de estandarización. Este biomarcador, en todo caso, puede ser útil para discriminar entre casos
de lesión hepática debidos al fármaco vs otras causas, pero
requiere una lesión hepática establecida. Muy recientemente, otros biomarcadores seleccionados por su implicación potencial en las vías de lesión por paracetamol y que
incluían microRNA-122 (miR-122; elevada especificidad
hepática), HMGB1 (marcador de necrosis), keratina-18
(marcador de necrosis), se correlacionaron con los picos de
ALT e INR y demostraron una elevada sensibilidad y especificidad en identificar lesión hepática en pacientes con sobredosis del compuesto y, lo que es más importante, fueron
capaces de detectar la lesión hepática muy precozmente,
cuando los niveles de transaminasas eran aún normales (33).
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una evidente mejoría clínico-biológica tras la retirada de los
fármacos. El patrón oro, para el diagnóstico de hepatotoxicidad, es la demostración de una recrudescencia de las alteraciones clínico-biológicas tras la re-exposición al agente
causal. Sin embargo, por razones éticas tal práctica no está
justificada, salvo en circunstancias excepcionales. No obstante, un cuidadoso interrogatorio puede descubrir en algunos casos evidencias sutiles de reexposición accidental que
serían de gran utilidad para el diagnóstico. En tales casos,
el primer episodio tras la administración del medicamento
no se acompañó de ictericia y los síntomas habrían sido inespecíficos (malestar abdominal, fiebre, astenia), lo que habría dificultado su identificación por parte del médico no
familiarizado con la hepatotoxicidad (36).
Evidencia de exposición a fármacos y secuencia temporal compatible
La anamnesis farmacológica debe ser exhaustiva, incluyendo posibles fármacos o medicinas alternativas proporcionadas por amigos o vecinos, o consumo de drogas de
abuso. Una cuestión de importancia capital es determinar si
el tratamiento se instauró cuando ya habían aparecido los
síntomas de enfermedad hepática o claramente antes de la
presentación del cuadro. De hecho, el agente sospechoso
podría haber sido prescrito para aliviar los síntomas iniciales
de hepatitis (37).
El siguiente paso es determinar la duración del tratamiento
con el agente sospechoso. El período de tiempo entre el inicio del tratamiento y el comienzo del daño hepático (latencia) es muy variable. Las hepatotoxinas intrínsecas provocan
lesión hepática en unas pocas horas tras la sobredosis. En
la mayoría de los casos de toxicidad idiosincrásica, el período de latencia oscila entre una semana y 3 meses. Períodos
tan cortos como 1-2 días pueden ocurrir en pacientes sensibilizados por un tratamiento previo con el fármaco (hepatitis
inmunoalérgica). Exposiciones prolongadas (superiores a 1
año) son posibles en otras variedades infrecuentes de daño
hepático crónico (esteatohepatitis, fibrosis y hepatitis crónica), en las cuales la expresión de la hepatotoxicidad es de
escasa penetrancia clínica y permite la administración continuada del fármaco tras el inicio de la lesión hepática (38),
o meramente porque el tipo de lesión (vasculares, tumores)
requiere un tiempo de gestación considerable (5).
En ciertos casos, la imputabilidad del medicamento es particularmente difícil, debido a que hay un retraso considerable entre su interrupción y la aparición de la enfermedad
hepática. El ejemplo típico es la amoxicilina/clavulánico
que puede originar hepatitis varias semanas tras su interrupción, pero dicha particularidad ha sido comunicada con
otros agentes (39).
143
Evaluación del potencial hepatotóxico
Aunque prácticamente cualquier fármaco comercializado
ha sido involucrado en incidencias de hepatotoxicidad, el
potencial de producir lesión hepática no es, obviamente, el
mismo para todos ellos. Algunos medicamentos han sido
utilizados durante décadas y parecen relativamente seguros.
La información acerca de la probabilidad de causar lesión
hepática es escasa o ambigua para otros muchos fármacos.
Puede recurrirse a las bases de datos de fármacos hepatotóxicos tales como LIVERTOX, una potente herramienta informática puesta a punto por los National Institutes of
Health (http://www.livertox.nih.gov/), o la del Spanish DILI
Registry (http://.spanishdili.uma.es). Cuando el paciente está
tomando un fármaco de reciente comercialización, los datos
acerca del potencial hepatotóxico del medicamento, de existir, se encuentran en los ensayos clínicos de registro.
Exclusión de causas alternativas
Debido a que la exposición a uno o más fármacos no es una
prueba directa de toxicidad hepática, la exclusión de causas
alternativas es un paso obligado del proceso diagnóstico.
Los estudios pertinentes se recogen en la Tabla 2. Frecuentemente, la sospecha diagnóstica emerge tras un cribado negativo, más o menos exhaustivo, para otras causas
específicas (Figura 1).
Criterios positivos
La presencia de manifestaciones extrahepáticas asociadas,
tales como lesiones cutáneas (exantema, síndrome de Steven-Johnson o de Lyell), fiebre, manifestaciones hematológicas (eosinofilia, granulocitopenia, trombopenia o anemia
hemolítica) y afectación de otros órganos (riñón, páncreas),
son fuertemente sugestivas de hipersensibilidad a fármacos
como causa de la lesión hepática (40). No obstante, dado
que estos signos ocurren en una minoría de casos de hepatotoxicidad (un 23 % en el Registro Español de Hepatotoxicidad) (8), su sensibilidad es muy baja. Es importante
conocer que las manifestaciones de alergia no aparecen de
forma consistente, incluso con un mismo agente. Finalmente,
en algunos casos faltan las típicas manifestaciones de alergia, pero la presencia de autoanticuerpos circulantes proporciona evidencias en favor de una respuesta inmune.
La rápida mejoría tras la retirada del medicamento es, asimismo, sugestivo de etiología tóxica; un descenso de
ALT/AST al menos del 50 % en los primeros 30 días (sobre
todo si ocurre en los primeros 8 días), en los casos de lesión
hepatocelular, es útil para reforzar la sospecha diagnóstica.
No obstante, el escrutinio tras la retirada del fármaco puede
ser de escaso valor en otros casos de evolución atípica; por
ejemplo, algunas reacciones colestáticas mejoran muy len-
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TABLA 2
Principales causas de enfermedad hepática a excluir antes de considerar un diagnóstico de hepatotoxicidad
Test / Características clínicas
Enfermedades
•Serología viral
IgM anti-HAV
IgM anti-HBc
Anti-HCV, RNA-HCV (RT-PCR)
IgM anti-HEV, RNA-HEV
IgM-CMV
IgM-EBV
Hepatitis virales
• Serología bacteriana: si fiebre persistente, diarrea
(Salmonella, Campylobacter, Listeria, Coxiella)
Hepatitis bacterianas.
•Serología sífilis/ FA muy elevada)
Sífilis secundaria
• AST/ALT > 2, VCM y GGT incrementados
Hepatopatía alcohólica
• Autoanticuerpos
Hepatitis autoinmune
(ANA, ANCA, AMA, ASMA, anti-LKM-1)
Cirrosis biliar primaria
• Ceruloplasmina, cobre en orina (pacientes < 40 y)
.
• Alfa-1 Antitripsina
Enfermedad de Wilson
• Saturación de transferrina
(en daños hepatocelular anicterico)
Hemocromatosis
• Hipotensión, shock, insuficiencia cardiaca
Enfermedad vascular, ancianos
Hepatitis isquémica
Hepatopatía congestiva
• Técnicas de imagen: Radiológicas / endoscópicas
Ecografía abdominal, TAC, colangioresonancia,
ERCP
Obstrucción biliar
Deficit de α-1antitripsina
Abreviaturas: Anti-HAV: Hepatitis A anticuerpo; Anti-HBc: Hepatitis B core anticuerpo; Anti-HCV: Hepatitis C anticuerpo; Anti HEV: hepatitis E anticuerpo;
anti-LKM-1: Hígado-riñón anticuerpo microsomal tipo1; AMA: anticuerpo antimitocondrial; ANA: anticuerpo antinuclear; ANCA: anticuerpo antineutrófilo
citoplasmático perinuclear; ASMA: anticuerpo antimúsculo liso; CMV: citomegalovirus; EBV: Epstein-Barr virus; ERCP: colangiografía endoscópica
retrógrada; TAC:tomografía abdominal computerizada; VCM: volumen corpuscular medio; GGT: gamma glutamil transpetidasa.
tamente, con niveles alterados que pueden persistir más de
1 año. En otros casos, el cuadro clínico-biológico puede
continuar empeorando tras la retirada e, incluso, evolucionar
a fallo hepático fulminante (8). Esta forma evolutiva hace
especialmente difícil la evaluación de causalidad. A la inversa, un fenómeno de “adaptación” cuya consecuencia es
la mejoría a pesar de la continuación del tratamiento ha sido
observado con algunos agentes (aspirina, estatinas).
En el momento actual, el único método para confirmar, objetivamente, que un fármaco fue responsable de una enfermedad hepática es realizar una prueba de provocación con
A
IV Curso para Residentes ⁄ Diagnóstico y tratamiento de las Enfermedades Hepáticas ⁄ 144
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el mismo. Se considera diagnóstico un incremento del doble
de los valores de ALT y FA tras la re-exposición para la lesión hepatocelular y colestática, respectivamente. Sin embargo, la reexposición está formalmente contraindicada en
casos de hepatitis aguda citolítica con manifestaciones de
hipersensibilidad asociadas, ya que la reacción provocada
es habitualmente de mayor gravedad que el episodio inicial
(37). Además, la cantidad de fármaco requerida para provocar la reacción es desconocida (41). Arbitrariamente, se utiliza una única dosis del compuesto sospechoso, pero,
razonablemente, serían necesarias varias dosis del medicamento para reproducir el daño hepático producido por la
H
Asociación Española para el Estudio del Hígado
FIGURA 1
Algoritmo diagnóstico de una sospecha de hepatotoxicidad
acumulación de derivados tóxicos. Tales falsos negativos a
la reexposición han sido demostrados con isoniazida, pero
serían probablemente aplicables a muchos otros fármacos.
Finalmente, una prueba de reexposición debe indicarse solo
si el medicamento parece esencial, y tras haber explicado
los riesgos al paciente y obtener su consentimiento.
Un error conceptual, común, es la creencia de que el diagnóstico de enfermedad hepática tóxica requiere examinar
un espécimen de biopsia hepática, y por tanto, no puede hacerse fuera del ámbito hospitalario. En realidad, no existen
manifestaciones histológicas que puedan ser consideradas
absolutamente específicas de hepatotoxicidad y, en consecuencia, no debe practicarse una biopsia hepática de forma
rutinaria con esta indicación. La biopsia hepática es especialmente útil cuando otro diagnóstico es posible (p. ej., alcohólico en tratamiento aversivo, exacerbación de hepatitis
145
crónica viral), para determinar el patrón de lesión con fármacos anteriormente no implicados en hepatotoxicidad, y
para caracterizar el substrato de lesión en formas crónicas
(cuya escasa expresividad clínica no permite estimar el verdadero alcance de la lesión) o infrecuentes (p. ej., sospecha
de lesiones vasculares) (37).
Escalas diagnósticas
Aunque el enfoque mencionado, previamente, resulta necesario para identificar los casos de hepatotoxicidad por fármacos, tal ejercicio, a menudo, resulta en una conclusión
ambigua del tipo de “podría ser”. Diversos grupos han intentado sortear este problema desarrollando escalas diagnósticas para la evaluación de causalidad, que proporcionen
un enfoque diagnóstico homogéneo y, usualmente, una categoría de probabilidad basada en una puntuación numérica.
En la actualidad, se utilizan 2 escalas o algoritmos diagnós-
⁄ IV Curso para Residentes ⁄ Diagnóstico y tratamiento de las Enfermedades Hepáticas
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H
Asociación Española para el Estudio del Hígado
ticos para la evaluación de causalidad en hepatotoxicidad:
la escala de CIOMS/RUCAM (42), y la escala de María y
Victorino (43), también denominada escala diagnóstica clínica. Ambas escalas proporcionan un sistema de puntuación
para 6 apartados en la estrategia de decisión. Las respuestas
corresponden a valores ponderados que se suman para proporcionar una puntuación total. Dichas puntuaciones son
trasladadas a categorías de sospecha. Estos instrumentos tienen fortalezas y debilidades, pero quizás su mayor inconveniente es no poder confrontarse con un parámetro
objetivo de diagnóstico (44). La escala de CIOMS/RUCAM
ha demostrado, en un estudio, una mayor consistencia con
el juicio hecho por clínicos (45), y es la recomendada en el
momento actual para la evaluación de causalidad (5); aunque dista de ser perfecta, y existe un amplio consenso en
que deben hacerse esfuerzos para reducir la ambigüedad de
las cuestiones que plantea (44).
TRATAMIENTO
La principal medida terapéutica en una sospecha de hepatotoxicidad es la inmediata supresión de cualquier tratamiento farmacológico no esencial, ya que la continuación
del fármaco, responsable de la hepatotoxicidad, podría determinar una mayor probabilidad de evolución fulminante
o crónica (40, 46). La N-acetilcisteína es el tratamiento de
elección de la toxicidad hepática por paracetamol, en la que
actúa reponiendo los depósitos de glutatión, pero debe administrarse durante las primeras 24 horas tras la intoxicación para que sea efectiva. El nomograma de Rumack, que
usa los niveles plasmáticos de paracetamol en relación al
tiempo transcurrido desde la exposición para calcular la necesidad de tratamiento, únicamente tiene validez cuando la
sobredosificación ha ocurrido en un único punto temporal,
pero es inútil para la toxicidad que ocurre por dosis altas
repetidas, una variedad de toxicidad hepática por paracetamol
que supone en USA el 50 % de los casos (31). La N-acetilcisteína, probablemente por sus propiedades antioxidantes,
ha mostrado una eficacia modesta en reducir la necesidad de
trasplante en la insuficiencia hepática aguda no relacionada
con intoxicación por paracetamol, de origen variado (incluyendo hepatitis tóxica idiosincrásica), a condición de que
se administre en los grados iniciales de encefalopatía (47).
Los corticoides, aunque ocasionalmente se utilizan y parecen justificados en pacientes con hepatotoxicidad y manifestaciones de hipersensibilidad y en aquellos con rasgos de
autoinmunidad, han sido ineficaces en ensayos clínicos controlados (48). Debido a que no existe antídoto para la toxicidad hepática por fármacos, el tratamiento se circunscribe
a las medidas terapéuticas sintomáticas que se emplean en
otras variedades de enfermedad hepática. El prurito puede
ser una manifestación prominente en casos de colestasis,
A
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IV Curso para Residentes ⁄ Diagnóstico y tratamiento de las Enfermedades Hepáticas ⁄ 146
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E
debiendo emplearse como primera alternativa las resinas de
intercambio (resincolestiramina) y la rifampicina como segunda línea de tratamiento (49). Los suplementos de vitaminas liposolubles estarían, asimismo, indicados en la
colestasis crónica. El ácido ursodeoxicólico, en estudios no
controlados, parece ser beneficioso en casos de colestasis
prolongada y ductopenia (50).
H
Asociación Española para el Estudio del Hígado
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⁄ IV Curso para Residentes ⁄ Diagnóstico y tratamiento de las Enfermedades Hepáticas
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Asociación Española para el Estudio del Hígado
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Asociación Española para el Estudio del Hígado
Esteatosis hepática no alcohólica en Asistencia Primaria
Dr. Llorenç Caballería
Unitat de Suport a la Recerca Metropolitana Nord, Institut Universitari d’Investigació en Atenció Primària (IDIAP) Jordi Gol. CIBERehd
INTRODUCCIÓN
El hígado graso no alcohólico (HGNA) consiste en el acúmulo de vacuolas de grasa en el citoplasma de los hepatocitos,
en pacientes sin un consumo tóxico de alcohol y no asociado
a otras enfermedades hepáticas. Es muy prevalente en la población occidental, paralelamente a la mayor prevalencia del
síndrome metabólico. Es importante, detectar precozmente
los pacientes con HGNA, para incidir sobre los factores asociados y evitar que evolucionen a formas más severas. El
diagnóstico debe sospecharse en sujetos con una elevación
de las cifras de transaminasas, descubierta en general de manera casual, y en los que se han excluido otras causas de enfermedad hepática. Las manifestaciones clínicas y analíticas
son poco específicas, y las técnicas de imagen muestran los
cambios sugestivos de esteatosis, pero no permiten distinguir
la presencia de lesiones más avanzadas, como fibrosis. Sin
embargo, aquellos pacientes que presenten parámetros sugestivos de esteatohepatitis (EHNA) deberán ser remitidos para
la práctica de una biopsia hepática. Desde el punto de vista
terapéutico, se deben de aplicar medidas generales relacionadas con los cambios de estilo de vida (dietéticos y ejercicio
físico) y tratar los factores asociados.
DEFINICIÓN
El HGNA consiste en la acumulación de ácidos grasos libres
y de triglicéridos en el interior de los hepatocitos (preferentemente en forma de grandes vacuolas), en pacientes sin un
consumo tóxico de alcohol, y se caracteriza por presentar
lesiones hepáticas similares a las producidas por el consumo
crónico de alcohol (1). Este término fue introducido por
Ludwig, en 1980, y abarca un amplio espectro de lesiones
A
ETIOLOGÍA
Los factores etiológicos que se asocian a la presencia de
HGNA se clasifican en primarios, que son los más importantes, y están relacionados con los diferentes componentes
que conforman el síndrome metabólico (obesidad, diabetes
tipo 2, dislipemia e hipertensión arterial), así como con la
resistencia a la insulina. Por tanto, podemos decir que esta
enfermedad esta íntimamente relacionada con el síndrome
metabólico y la resistencia a la insulina. Los factores secundarios son menos frecuentes, y están relacionados con el consumo de ciertos fármacos, (entre los más conocidos están los
corticoides, estrógenos, amiodarona, tamoxifeno ....), pacientes sometidos a cirugía bariátrica y nutrición parenteral, enfermedades metabólicas congénitas y otros tóxicos (6, 7). En
la práctica clínica muchos pacientes con HGNA tienen obesidad, diabetes tipo 2 o dislipemia como factor etiológico,
siendo frecuente la asociación de varios de estos factores
(8). La importancia de detectar los pacientes con HGNA,
desde las consultas de atención primaria, radica en poder intervenir sobre los factores asociados y evitar la evolución a
formas más severas de la enfermedad.
IV Curso para Residentes ⁄ Diagnóstico y tratamiento de las Enfermedades Hepáticas ⁄
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hepáticas que van desde la esteatosis simple, la esteatohepatitis con cambios necroinflamatorios y un grado variable
de fibrosis que, finalmente, puede progresar a cirrosis hepática y en algunos casos a hepatocarcinoma (2-4). Sin embargo, existe poca información sobre la relevancia clínica
de esta alteración como un problema de salud en la población general, ya que los estudios publicados, generalmente,
incluyen un número limitado de pacientes y el diagnóstico
se establece sobre la base de claras alteraciones bioquímicas
y la biopsia hepática (5).
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Asociación Española para el Estudio del Hígado
148
PREVALENCIA
Esta enfermedad ha alcanzado proporciones epidémicas importantes y se considera la enfermedad hepática más frecuente en los países occidentales. La prevalencia de esta
enfermedad en dichos países es muy elevada (20-30 %),
según los criterios utilizados en los diferentes estudios, ya
sean histológicos, analíticos o ecográficos; y esta puede aumentar hasta el 70-90 % entre las personas que presentan
obesidad o tienen diabetes. Probablemente, hoy en día, es
la causa más frecuente de elevación de las transaminasas (9,
10). Dado que en nuestro país no había datos sobre la prevalencia real de la enfermedad, recientemente, se han publicado los resultados del estudio sobre prevalencia y
factores asociados al hígado graso no alcohólico en población adulta aparentemente sana en atención primaria (11).
Se incluyeron 766 sujetos y la prevalencia de HGNA por
criterios ecográficos fue del 25,8 %. Los factores que se asociaron de forma independiente, según el análisis multivariante de regresión logística, fueron el sexo masculino, la
edad, el síndrome metabólico según los criterios americanos
del NCEP-ATPIII, la resistencia a la insulina determinada
mediante el método HOMA y unos valores de alanina aminotransferasa (ALT) superiores a 40U/L. Un dato epidemiológico importante a destacar es que, hace unos años, la
prevalencia de HGNA era muy baja en los países orientales
y en los últimos años, con los cambios de vida cada vez más
occidentalizados en estos países, la prevalencia ha aumentado de forma exponencial, de ahí la importancia de controlar los factores asociados especialmente la obesidad.
DIAGNÓSTICO
Habitualmente, esta enfermedad cursa de forma asintomática u oligosintomática y las manifestaciones clínicas más
frecuentes por las cuales podemos sospechar la presencia
de la enfermedad son, ante el hallazgo de una hipertransaminasemia cuando solicitamos una analítica general (incluso dentro de un examen de salud rutinario), o bien ante
las alteraciones ecográficas cuando esta se solicita por la alteración de la analítica, o bien por cualquier otro motivo
(12, 13). Otras formas menos frecuentes de manifestarse
pueden ser, por presentar astenia o molestias en el hipocondrio derecho, ante la presencia en la exploración física de
una hepatomegalia blanda e indolora, por la presencia de
una discreta elevación de los marcadores de colestasis
(GGT y fosfatasa alcalina), o bien, por aumento de la ferritina y del índice de saturación de la transferrina (14, 15).
Así, ante un paciente con alteración de la ALT, esteatosis en
la ecografía abdominal en el contexto de un paciente con
síndrome metabólico, estaremos delante de un paciente con
149
probable HGNA. Para ello, primero deberemos de descartar
la presencia de otras hepatopatías, tales como: tóxicas, alcohólicas, víricas, autoinmunes y metabólicas (16). En caso
de excluir dichas hepatopatías, estaremos delante de un paciente con un probable HGNA. En estos casos, lo más adecuado es adoptar una serie de medidas higiénico-dietéticas
durante 4 a 6 meses y ver cómo se comportan. De manera
que, si el paciente mejora haremos controles periódicos y
en caso de continuar igual, se plantea la duda de qué debemos hacer, si se tiene que derivar para hacer una biopsia o
bien podemos, con las herramientas actuales, estudiar si el
paciente presenta fibrosis o no y después tomar decisiones
en cuanto a derivación o no.
Para valorar el grado de fibrosis se puede realizar mediante
métodos invasivos y no invasivos (figura 1). El método invasivo por excelencia es la biopsia hepática, que constituye
el mejor método para hacer el diagnóstico de HGNA (17);
pero nosotros, por razones obvias, no lo tenemos disponible
y, además, presenta varias limitaciones: cómo el coste, ser
una exploración invasiva que puede producir complicaciones y su posible error de muestra.
En cuanto a los métodos no invasivos caben destacar los radiológicos, los elastográficos y los marcadores serológicos,
tanto directos como indirectos (18-20).
Dentro de los radiológicos, el más utilizado en nuestro entorno por su accesibilidad, bajo coste, inocuidad, fácil preparación y la importante información que aporta es la
ecografía abdominal. Sin embargo, la ecografía presenta
unas limitaciones, tales como la falta de detección de la
grasa hepática cuando esta no supera el 33 % del volumen
del hígado, y porque no ofrece información en relación a la
presencia o grado de fibrosis. Por ello, algunos autores sugieren que, ante un paciente con HGNA por ecografía, se
debería de confirmar por TAC y otros autores piensan que
sería mejor realizar una RM (21). El principal problema que
tenemos es que el TAC lo tenemos restringido y la RM no
estamos autorizados para solicitarla. A pesar de ello, tampoco parece claro que mediante estas técnicas se pueda valorar de forma fidedigna la presencia de fibrosis.
De todos los métodos no invasivos, los más interesantes
para nosotros pueden ser los marcadores serológicos. En los
últimos años se han desarrollado numerosos marcadores serológicos, tanto indirectos como directos, que permiten
diagnosticar y cuantificar la esteatosis hepática, así como
predecir la existencia de EHNA o fibrosis avanzada. Un
buen marcador ha de ser fácil de realizar, tener un bajo coste
y una sensibilidad y especificidad apropiadas, siendo la
mejor manera de evaluación del marcador el análisis de las
curvas ROC y el área bajo la curva ROC (AUROC), que
⁄ IV Curso para Residentes ⁄ Diagnóstico y tratamiento de las Enfermedades Hepáticas
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FIGURA 1
Métodos diagnósticos de fibrosis hepática
Valorar el grado de fibrosis
Diagnóstico no invasivo
Imagen
Ecografía abdominal
TC
RM
Determinación
serológica
de fibrosis
Elastografía
Fibroscan
ARFI
RM
Diagnóstico invasivo
Marcadores
directos
Marcadores
indirectos
Biopsia
hepática
Combinación de
Marcadores
evalúa la probabilidad de encontrar un resultado positivo
verdadero respecto de un resultado positivo falso. Cuando
el área bajo la curva es superior a 0.80 se considera que
tiene una buena precisión.
Los marcadores serológicos indirectos están constituidos
por una serie de variables, tanto clínicas como analíticas,
fáciles de obtener en la práctica clínica. Estos marcadores
no se relacionan directamente con el proceso de fibrosis hepática, pero pueden identificar o excluir con precisión a pacientes con enfermedad avanzada. Estos índices permiten
clasificar de forma correcta, evitando la realización de biopsias, en torno al 30-50% de los pacientes. Por otro lado, los
marcadores serológicos directos están constituidos por proteínas implicadas, tanto en la síntesis como en la degradación de la matriz extracelular y, por ello, están íntimamente
implicados con los procesos de fibrogénesis y fibrolisis.
Estos marcadores directos permiten clasificar de forma correcta hasta el 65% de los pacientes (22).
Hay muchos marcadores, algunos de ellos muy sencillos,
otros que incluyen una serie de variables bioquímicas difíciles de obtener y otros que combinan marcadores indirectos
y directos. De todos ellos, la mayoría han sido extensamente
evaluados en pacientes con hepatopatía crónica por virus C.
En el caso de los pacientes con HGNA, los más evaluados
son el NAFLD fibrosis score (NFS) (23) y el Fibrotest (24).
El NFS incluye la edad, hiperglucemia, IMC, plaquetas, al-
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De los marcadores serológicos directos, el más evaluado en
el HGNA es el Enhanced Liver Fibrosis (ELF) (25) que incluye el ácido hialurónico, el cual es un excelente marcador
de fibrosis, los inhibidores de las metaloproteinasas (TIMP1) y las proteínas implicadas en la síntesis del colágeno
como el procolágeno III (PIIINP). Los resultados de un estudio mostraron una excelente fiabilidad diagnóstica, tanto
IV Curso para Residentes ⁄ Diagnóstico y tratamiento de las Enfermedades Hepáticas ⁄ 150
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búmina y cociente AST/ALT, y se calcula utilizando la fórmula publicada (http://naflds-coree.com). En un reciente
metanálisis que incluye 13 estudios con un total de 3.064
pacientes (18), el NFS se mostró como un marcador con una
buena fiabilidad diagnóstica, presentando una AUROC de
0,85 en la predicción de fibrosis avanzada (fibrosis en puentes o cirrosis), de manera que un valor >0.676 diagnosticó
a los pacientes de fibrosis avanzada con una sensibilidad
del 65% y una especificidad del 90 %, y un valor < -1.455
excluyó la fibrosis avanzada con una sensibilidad del 90 %
y una especificidad del 60 %. El Fibrotest incluye la bilirrubina, GGT, haptoglobina, apolipoproteína A1 y la α-2macroglobulina. Es un índice con una buena fiabilidad
diagnóstica, pero incluye 3 variables no disponibles en el
catálogo de pruebas diagnósticas y, por ello, tiene un sobre
coste; pero, además, está protegido por una patente debiendo de pagar para obtener el resultado. De manera que,
siendo un buen índice, hoy por hoy en nuestro país no hay
ningún centro que solicite dicho marcador.
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Asociación Española para el Estudio del Hígado
para la fibrosis moderada -con un valor de la curvaAUROC de 0.90 (0.84-0.96) -como para la fibrosis severa0.93 (0.88-0.98). Estos mismos autores, cuando combinaron
el ELF con el NFS, la fiabilidad diagnóstica aumentó, tanto
para el diagnóstico de fibrosis moderada como severa, con
unos valores AUROC de 0.93 (0.88-0.99) y 0.98 (0.96-1),
respectivamente. Además, un aspecto importante de este estudio es que con el ELF, y más especialmente con el combinado, se evita de forma correcta la práctica de la biopsia
hepática, tanto para el diagnóstico de fibrosis moderada,
como para la fibrosis severa.
Más recientemente, han salido unos marcadores basados en
la apoptosis y en la metabolómica, tales como los fragmentos
de la citoqueratina 18 (CK-18) (26) y el OWL Liver Test
(27). La importancia de estos marcadores es que con una sola
gota de sangre podemos saber si un paciente con esteatosis
se encuentra en fase de EHNA. Los fragmentos de citoqueratina 18 se encuentra en fase experimental y todavía no está
disponible. Es conocido que la apoptosis juega un papel fundamental en la patogenia de la EHNA. La CK-18 se ha validado en más de 10 estudios y más de 1000 pacientes con
HGNA. Wieckowska y cols. (26) observaron que dicho
marcador en plasma estaba marcadamente aumentado en
los pacientes con EHNA, en comparación con los que presentaban esteatosis simple o hígado normal en la biopsia hepática (mediana de 765,7 en frente de 204,4 o 215,5 U/L,
respectivamente, p<0,001) y predijeron de forma independiente la presencia de EHNA (OR de 1,95; IC del 95 %:
1,18-3,22 para cada incremento de 50 U/L). Estas observaciones se han podido reproducir en otros estudios, y en un
reciente metanálisis se ha observado que los niveles plasmáticos de CK-18 tienen una sensibilidad del 78 %, una especificidad del 86 % y una AUROC de 0,82 para identificar
EHNA en pacientes con HGNA (18), lo que lo convierte en
un buen marcador para diferenciar HGNA de la EHNA.
El OWL Liver Test (27) es un marcador no invasivo basado
en la metabolómica, que permite evaluar de forma sencilla
la progresión del HGNA. Unos autores españoles estudiaron
467 pacientes con biopsia hepática (90 normal, 246 con
HGNA y 131 con EHNA), que distribuyeron al azar en
grupo de estimación (80 % de los pacientes) o de validación
(20 % restante). Determinaron, cualitativamente, 540 variables metabólicas séricas y observaron que el perfil metabólico dependía del índice de masa corporal, sugiriendo que
el mecanismo patogénico del HGNA podría ser diferente,
según el nivel individual del grado de obesidad. Mediante
un modelo multivariante pudieron separar los pacientes con
y sin EHNA con una AUROC de 0,87 en el grupo de estimación y de 0,85 en el de validación. El nivel de corte
(0,54) correspondiente a la mayor precisión diagnóstica
(0,82) predijo la presencia de EHNA con una sensibilidad
151
del 71 % y una especificidad del 92 % con valores predictivos positivos y negativos del 84 % y 82 %, respectivamente. Actualmente, el OWL Liver Test está validado,
patentado y comercializado.
Los métodos elastográficos no se encuentran disponibles en
las consultas de primaria, si bien se está haciendo algún estudio experimental con la elastografía hepática de transición
(Fibroscan). Actualmente, existen tres métodos elastográficos: la elastografía hepática de transición (ET) (28), el
Acoustic Radiation Force Impulse Imaging (ARFI) (29) y
la resonancia magnética elastográfica (30). La ET mide por
ultrasonidos la velocidad de propagación de una onda mecánica dentro del parénquima hepático. Cuanto más rápido
se propaga la onda, más rígido es el tejido. El área que analiza es un cilindro de 1 cm de ancho por 4 cm de largo, localizado entre 25-65 cm por debajo de la piel, y el volumen
del tejido evaluado es 100 veces superior al de una biopsia
hepática. La ET es la forma más sencilla y rápida de medir
la rigidez hepática y presenta una capacidad diagnóstica excelente para identificar o excluir una cirrosis hepática (F4);
sin embargo, su capacidad para identificar fibrosis significativa (F2-F4) es inferior, siendo similar a la de los marcadores séricos (20). El rango de valores va desde 2,5 a 75
kPa y los valores en individuos sin patología hepática están
alrededor de 5,5 kPa. La indicación fundamental de la ET
es la evaluación de la fibrosis en las enfermedades crónicas
del hígado, siendo la hepatopatía crónica por virus C la enfermedad más estudiada, por lo que su utilidad está bien establecida en esta patología (31). De manera que un valor de
la ET en torno a 7,6 y 14,6 kPa indica la presencia de fibrosis significativa y cirrosis respectivamente. Esta técnica
también se utiliza en otras etiologías, si bien en estas, por
el momento no se han definido unos rangos de valores concretos y se recomienda que estos aseguren valores predictivos superiores al 90 %. En el caso de los pacientes con
HGNA hay una limitación importante, especialmente con
la utilización de la sonda M que es la más utilizada en los
centros donde disponen de la ET, y es la presencia de un índice de masa corporal >30 kg/m2 (32). En muchos de estos
casos no se puede practicar, puesto que el exceso de grasa
atenúa la velocidad de propagación de la onda. Actualmente, se están llevando a cabo estudios con la sonda XL,
que emite una onda mecánica con mayor poder de penetración. Un estudio reciente (33) ha evaluado a 276 pacientes
con IMC > 28 kg/m2 con la sonda M y la XL. La sonda XL
mostró un menor número de fallos de registro (1,1 %) y valores subóptimos (27 %) en comparación con la sonda M
(16 y 50 %, respectivamente) (p<0,01 en ambos casos).
Estos resultados auguran que, en un futuro no muy lejano
con la utilización de dicha sonda, se pueda practicar la ET
en estos pacientes. Los resultados de un metanálisis sobre
⁄ IV Curso para Residentes ⁄ Diagnóstico y tratamiento de las Enfermedades Hepáticas
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6 estudios, y con un total de 563 pacientes, ha mostrado que
los pacientes con un valor de la ET por encima de 8.7 kPa
tenían una fiabilidad diagnóstica de fibrosis avanzada (≥F3)
muy buena con un AUROC de 0.94 (0.86-0.99). Sin embargo, al igual que ocurre con los marcadores serológicos,
la fiabilidad diagnóstica es más baja para los estadios intermedios. Así, en pacientes con un valor de 7 kPa el diagnóstico de F2 tuvo un AUROC de 0.84 (0.79-0.90) (18). Más
recientemente, se han publicado los resultados de un interesante estudio, sobre población adulta aparentemente sana,
incluyendo un total de 1190 sujetos a los cuales se les hizo
una ET, encontrando una prevalencia de fibrosis del 7.5 %.
Cuando a estos pacientes se les practicó una biopsia hepática, el 59 % de los mismos tenían un HGNA (34). Actualmente, se esta llevando a cabo un estudio similar en nuestro
entorno sobre un total de 3460 sujetos.
HGNA Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
Un aspecto importante en la historia natural de la enfermedad es, según indican resultados de estudios recientes, una
estrecha relación con la enfermedad cardiovascular (ECV),
sobre todo, con el engrosamiento de la capa íntima media
de la carótida, como manifestación morfoestructural de la
presencia de ateromatosis subclínica. A pesar de tener cada
vez más información, continúa habiendo bastante controversia y algunos aspectos por dilucidar, pero, sea como
fuere, ha supuesto y supondrá un cambio importante en el
manejo de la enfermedad. El HGNA se presenta como un
problema de salud cada vez más importante en la población
general, tanto por su alta incidencia como por su morbimortalidad, especialmente aquellos pacientes que tiene una
EHNA (35). La elevada incidencia y prevalencia se debe a
su estrecha relación con el síndrome metabólico, de manera
que existen una serie de factores de riesgo comunes como
la diabetes, obesidad, resistencia a la insulina y dislipemia
implicadas en el desarrollo tanto de la ECV como del HGNA
(36), si bien algunos estudios sugieren que el HGNA podría
ser un factor de riesgo independiente del síndrome metabólico.
Fisiopatológicamente, la obesidad abdominal da lugar a una
inflamación crónica del hígado, aumentando el estrés oxidativo, la presencia de esteatosis y la aparición de resistencia a la insulina. Ello, junto con la presencia de síndrome
metabólico, provoca la disfunción endotelial constituyendo
el primer paso en el HGNA del proceso aterosclerótico asociado a él. La aterosclerosis es la manifestación inicial del
desarrollo de la ECV. Es un proceso lento, desarrollándose
de manera silente y estando muy avanzado cuando aparecen
los síntomas. Por ello, el diagnóstico precoz ha de hacerse
en la fase de ateromatosis subclínica, cuando es posible mo-
A
Como hemos visto, lo más importante es hacer el diagnóstico de la arteriosclerosis en la fase subclínica, sin embargo,
la pregunta que se plantea es cómo y en qué nivel asistencial. Se han empleado diversos métodos para la detección
de la ateromatosis subclínica, sin embargo, muchos de estos
no son aplicables desde la atención primaria (tabla 1). Entre
los diversos métodos cabe destacar, por su inocuidad y bajo
coste, la ecografía de la pared arterial a nivel carotideo
puesto que mide el grosor de la capa íntima media, siendo
un indicador de enfermedad arteriosclerótica en las arterias
coronarias (40). Siendo el mejor método éste, no se encuentra disponible en las consultas de atención primaria. Otros
métodos consisten en la práctica de un electrocardiograma
y ecocardiograma, que valoran la presencia de una hiperTABLA 1
Métodos para la detección de la ateromatosis subclínica
•
Ecografía de la pared arterial.
•
Electrocardiograma y ecocardiograma
•
Alteración de la función renal (creatinina plasmática, descenso del filtrado glomerular y microalbuminuria).
•
Tomografía computarizada.
•
–
–
–
Pruebas funcionales:
Vasodilatación mediada por flujo en la arteria braquial.
Velocidad de la onda de pulso carótida-femoral.
Índice de presión arterial tobillo-brazo.
•
Marcadores serológicos inflamatorios (PCR, IL6, TNF ).
•
Marcadores serológicos trombogénicos (fibrinógeno, factor
VII, PAI-1).
IV Curso para Residentes ⁄ Diagnóstico y tratamiento de las Enfermedades Hepáticas ⁄ 152
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dificar la evolución de la enfermedad y disminuir el riesgo
cardiovascular (37). Los mecanismos por los cuales el
HGNA, especialmente la EHNA, producen arteriosclerosis
y ECV son múltiples y están relacionados con la producción
y liberación a la circulación de substancias proinflamatorias,
y mediadores del estrés oxidativo como la interleucina 6, proteína C reactiva, factor de necrosis tumoral alfa, especies reactivas de oxígeno, y factores procoagulantes como el
fibrinógeno, y el inhibidor del activador del plasminógeno 1.
Además, el HGNA, tal y como se ha ido comentando, favorece la dislipemia y la resistencia a la insulina, factores conocidos de riesgo cardiovascular (38). Como ejemplo de todo
ello, son los resultados de un interesante estudio donde se siguió a una población extensa durante 10 años mediante las
tablas de riesgo cardiovascular de Framingham, y se observó
cómo de forma significativa los pacientes con HGNA y especialmente los pacientes con EHNA presentaban un mayor
riesgo cardiovascular, tanto en varones como en mujeres (39).
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trofia del ventrículo izquierdo como indicador morfoestructural; alteración de la función renal determinada a través de
la creatinina plasmática, descenso del filtrado glomerular y
microalbuminuria, que pueden indicar la presencia de una
lesión orgánica subclínica; la tomografía computarizada que
posibilita estudiar la presencia de calcificaciones a nivel de
las arterias coronarias y dependiendo del número de las mismas puede indicar la extensión de la aterosclerosis coronaria;
diversas pruebas funcionales, tales como vasodilatación mediada por flujo en la arteria braquial que permite evaluar la
disfunción endotelial, velocidad de la onda de pulso carótida-femoral e índice de presión arterial tobillo-brazo (41)
como índices precoces de aterosclerosis subclínica. Es de especial interés -para nosotros-, el estudio del índice tobillobrazo, puesto que es una prueba que se utiliza habitualmente
en nuestro entorno y los resultados de diversos estudios
muestran su eficacia diagnóstica; por último, la determinación de diversos marcadores serológicos inflamatorios (proteína C reactiva, interleucina 6, factor de necrosis tumoral
alfa) y marcadores serológicos trombogénicos (fibrinógeno,
factor VII e inhibidor del activador del plasminógeno 1).
Los enfermos con HGNA presentan a menudo signos preclínicos de ECV, tales como una disfunción endotelial, un
engrosamiento de la capa íntima-media de las carótidas y
un mayor número de placas de arteriosclerosis, cambios
ecocardiográficos de disfunción diastólica del ventrículo izquierdo y aumento de las estenosis de las arterias coronarias.
Todos estos cambios se asocian con el grado de esteatosis y
con la gravedad de la enfermedad, siendo más prominentes
en los pacientes con EHNA. En este sentido, se han publicado los resultados de un estudio en donde de forma significativa, los pacientes con HGNA presenta disfunción
diastólica y que esta es mayor a medida que aumenta el
grado de esteatosis (42).
Los resultados de un metanálisis demuestran, claramente, la
asociación entre el HGNA y la ECV, sin embargo, no queda
claro si esta asociación se acompaña de una mayor mortalidad
por enfermedades cardiovasculares (18). Así, algunos autores
sugieren que, para que ello suceda, los pacientes deben estar
en fase de EHNA, mientras que otros piensan que el solo
hecho de tener HGNA es suficiente. Pensamos que es necesario realizar más estudios, con un seguimiento a largo plazo
para evaluar si dicha asociación se acompaña de una mayor
mortalidad. Recientemente, se ha publicado un estudio en
donde se estudió la incidencia de enfermedad coronaria en
pacientes con HGNA y se demostró que, si bien los pacientes
tenían significativamente una mayor afectación coronaria,
esta no se acompañó de una mayor mortalidad (43).
Es importante destacar que estos estudios, en general, presentan una serie de limitaciones, empezando por el método
153
diagnóstico de HGNA, ya que la mayoría se basan en las
alteraciones de las transaminasas, o bien por la presencia de
esteatosis a través de la ecografía abdominal y, por tanto,
no permite hacer la distinción entre HGNA y EHNA, el escaso número de pacientes y porque en muchos de ellos son
estudios retrospectivos.
TRATAMIENTO
Desde el punto de vista terapéutico, dado que no se conoce
la patogenia de la misma, no existe un tratamiento específico y, por ello, se deben de aplicar medidas generales relacionados con los cambios de estilo de vida (dietéticos y
ejercicio físico) y tratar los factores asociados (44). El tratamiento de la obesidad ha mostrado ser eficaz en el HGNA,
tanto en adultos como en adolescentes. Es importante perder
peso, ya que se ha comprobado que esta medida mejora la
resistencia a la insulina y reduce la cifra de transaminasas.
Consiste en una pérdida progresiva mediante una dieta equilibrada, con el objetivo de perder un 10 % en los primeros
seis meses a un ritmo de 0,5-1 kg por semana. Una pérdida
de peso rápida, mediante una dieta muy estricta, es contraproducente, ya que en esta situación se produce una movilización de los ácidos grasos del tejido adiposo al hígado,
el cual también se ve privado de proteínas y de otros nutrientes esenciales, todo lo cual produce esteatosis y empeoramiento de las lesiones. Al mismo tiempo, es importante
estimular la práctica de ejercicio físico moderado como
complemento al tratamiento dietético. Desde el punto de
vista del tratamiento farmacológico, hemos de valorar qué
pacientes deben tratarse y de qué manera (tabla 2). Los objetivos del tratamiento deben de ser prevenir el desarrollo
de lesiones hepáticas; prevenir y tratar las complicaciones
del síndrome metabólico y las ECV; y prevenir la progresión
de las lesiones hepáticas. Para ello, debemos tratar los diferentes componentes del síndrome metabólico y seleccionar
dianas terapéuticas de acuerdo con la patogenia de la enferTABLA 2
Objetivos de tratamiento farmacológico del HGNA
¿Qué pacientes deben tratarse?
Objetivo del tratamiento
- Prevenir el desarrollo de lesiones hepáticas
- Prevenir y tratar las complicaciones del síndrome metabólico y las en
fermedades cardiovasculares
¿Cómo deben tratarse?
- Seleccionar dianas terapéuticas de acuerdo con la patogenia de la
enfermedad
-Tratar los componentes del síndrome metabólico
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medad y que, desgraciadamente hoy por hoy no disponemos
de ninguno de ellos. Sin embargo, paralelamente al mejor
conocimiento de la patogenia del HGNA, se han propuesto
nuevos tratamientos para esta enfermedad. Así, se han ensayado diversos tratamientos con un efecto antioxidante y/o
hepatoprotector, con resultados poco concluyentes pero a
su vez esperanzadores, dado que los diferentes estudios adolecen de problemas metodológicos que hace que estos resultados sean tenidos en cuenta con precaución. Sin
embargo, recientes estudios han mostrado una mejora significativa de la fibrosis hepática en pacientes con HGNA
tratados con antagonistas de los receptores de la angiotensina II y con IECAs (45).
Por último, es importante que los médicos hagan un seguimiento y transmitan a los pacientes una serie de recomendaciones. Deben de hacer un seguimiento periódico (de
aproximadamente cada tres meses) de sus factores asociados, realizar dos analíticas anuales para control y una ecografía entre año y medio y dos años. Las recomendaciones
que hemos de transmitir a los pacientes es insistir en realizar
cambios en el estilo de vida, evitando el consumo de bebidas alcohólicas y fármacos hepatotóxicos, y un control lo
más riguroso posible de sus enfermedades de base (obesidad, diabetes, dislipemia, hipertensión). Comentar que, en
general, es una enfermedad benigna y que con las medidas
descritas se les puede solucionar el problema, pero, en algunos casos por mecanismos todavía no conocidos, pueden
evolucionar hacia formas más severas con un pronóstico incierto.
CONCLUSIONES
El hígado graso no alcohólico es el componente hepático
del síndrome metabólico. Es una enfermedad muy frecuente
y su prevalencia va en aumento, en paralelo con el aumento
de la obesidad y la diabetes tipo 2.
El diagnóstico de certeza debe efectuarse mediante biopsia
hepática, aunque se están desarrollando y validando métodos no invasivos (serológicos y/o radiológicos) para su
diagnóstico y pronóstico. En este sentido, sería necesario
diseñar índices basados en los parámetros clínicos y analíticos -fáciles de obtener en los centros de salud- o bien efectuar estudios en población general con los índices actuales,
cuyos resultados justifiquen su implantación en dichos centros.
El HGNA se relaciona estrechamente con la ECV y dicha
relación otorga una nueva dimensión a la práctica clínica
diaria. La detección de un paciente con HGNA debe de alertarnos sobre la existencia de un mayor riesgo cardiovascular
y ser más agresivos en la búsqueda de la prevención prima-
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El cambio del estilo de vida y el tratamiento de los factores
relacionados con el síndrome metabólico son las medidas
terapéuticas recomendadas. Actualmente, no existe un tratamiento específico que haya demostrado su eficacia.
A pesar de las evidencias actuales, se precisan más estudios
para demostrar la relación entre HGNA y la morbi-mortalidad cardiovascular, así como la eficacia de las medidas
terapéuticas del HGNA para la prevención del riesgo cardiovascular.
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Javier Crespo, María Teresa Arias Loste, Paula Iruzubieta
Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla
IFIMAV. Facultad de Medicina. Santander, Cantabria, España
Palabras Clave: Enfermedad hepática por depósito de grasa.
EHDG. Esteatohepatitis no alcohólica. EHNA.
Keywords: Non-alcoholic fatty liver disease. NAFLD. Non-alcoholic steatohepatitis. NASH.
La enfermedad hepática por depósito de grasa (EHDG) no
asociada al consumo de alcohol puede aparecer en el contexto de múltiples afecciones, pero, sin duda, la principal
asociación etiológica es con el síndrome de resistencia a la
insulina (RI). En esta revisión, pretendemos sistematizar el
proceso diagnóstico y las principales recomendaciones terapéuticas, incluyendo: a) el diagnóstico de sospecha de la
EHDG, el diagnóstico de la RI y el despistaje de las potenciales enfermedades asociadas; b) una adecuada estratificación del riesgo vascular de estos pacientes; c) una valoración
de la severidad de la EHDG, y –finalmente– d) los principales aspectos terapéuticos.
La EHDG representa el componente hepático de un síndrome metabólico que, en su expresión fenotípica completa,
estaría caracterizado por la presencia de RI, obesidad, diabetes mellitus tipo 2 (DM2), hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia e hipertensión arterial (HTA). Los mecanismos
que conducen al desarrollo de esteatosis hepática y, poste-
riormente, a la aparición de los fenómenos inflamatorios
solo se conocen de forma parcial, aunque una visión patogénica moderna aboga por la hipótesis de los múltiples estímulos paralelos. Inicialmente, se produce un incremento
de los ácidos grasos en suero, debido a una liberación de
estos de los tejidos adiposos y a un aumento de la RI. Posteriormente, se produce un excesivo aporte de ácidos grasos
al tejido hepático que excede las necesidades fisiológicas.
Posteriormente, contribuyen señales derivadas de la grasa
periférica y de la central y del intestino. Más adelante, se
producen fenómenos de peroxidación lipídica, generación
de grandes cantidades de radicales libres de oxígeno, liberación de citocinas y adipocinas y, finalmente, fibrosis hepática.
Varias circunstancias motivan el creciente interés por esta
enfermedad, entre las que se incluyen su elevada prevalencia y su capacidad de progresión hacia formas histológicas
agresivas. En la EHDG se incrementa la mortalidad global,
debido a un aumento de la incidencia de cáncer, particularmente hepatocarcinoma, al desarrollo de DM II y a otras enfermedades que incrementan el riesgo vascular. El rango de
prevalencia estimada oscila entre el 3 y el 46 % de la población analizada, siendo esta extraordinaria variabilidad
dependiente tanto de las herramientas utilizadas para su
diagnóstico como de la población objeto de estudio; es probable, que la prevalencia real se esté incrementando en los
Correspondencia: Dr. Javier Crespo.
Servicio Aparato Digestivo. Hospital Universiario Marqués de Valdecilla.
Avda Valdecilla S/N. 39008 Santander.
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últimos años, afectando a cerca de un tercio de la población
adulta en los países desarrollados. Aunque existen datos limitados acerca de la historia natural, sabemos que esta varía
según el diagnóstico histológico inicial. Los pacientes con
esteatosis simple presentan un curso benigno en contraste
con cerca de un 23 % de pacientes con EHNA, que progresan a cirrosis en un periodo de 10-15 años. Por otra parte,
un 30-40 % de los pacientes con EHNA tienen en el momento del diagnóstico una fibrosis avanzada. De hecho, se
acepta que la cirrosis criptogénica puede representar una
fase tardía de la EHDG que ha perdido el patrón necroinflamatorio y esteatósico, habiéndose implicado la EHDG
como factor etiológico en hasta un 70 % de casos de cirrosis
criptogénica. No se conoce bien por qué en la mayoría de
pacientes la EHDG detiene su progresión en la etapa más
inicial mientras en otros progresa hacia la EHNA y en unos
pocos hacia la cirrosis. Algunos pacientes con cirrosis debido a EHDG desarrollan carcinoma hepatocelular (CHC)
en un periodo de 10 años. Además de la muerte de causa
hepática, la esperanza de vida es discretamente inferior a la
de los controles de población normal, a igualdad de edad y
sexo, debido al incremento de la mortalidad cardiovascular.
Respecto a lo que no existe duda es acerca de la necesidad
de seguir a estos pacientes a largo plazo, mediante controles
semestrales o anuales basado en PFH y ecografías seriadas,
no estando indicada la repetición de la biopsia hepática,
salvo en casos excepcionales. Se debe efectuar un adecuado
cribado de la presencia de varices esofágicas y de hepatocarcinoma en los pacientes con una enfermedad avanzada.
No existe consenso acerca del cribado de otros tipos de tumores (a pesar del incremento general de la incidencia de
cáncer). Se ha identificado un aumento de la prevalencia de
CCR, aunque nadie ha manifestado una clara predisposición
a cambiar la política de cribado en estos pacientes, con respecto a la población general.
DIAGNÓSTICO DE LA ENFERMEDAD HEPÁTICA
POR DEPÓSITO DE GRASA
El diagnóstico de la EHDG se debe basar en la combinación
de datos de la historia clínica y métodos de diagnóstico no
invasivos. La mayoría de pacientes con EHDG están asintomáticos, estableciéndose el diagnóstico de sospecha por
el hallazgo casual de una alteración de la biología hepática,
una hepatomegalia o ante el hallazgo de esteatosis hepática
detectada en una ecografía de rutina. Una de las características definitorias de esta entidad, la ausencia de consumo
de alcohol, es difícil de establecer con seguridad, motivo
por el que se usan con frecuencia cuestionarios específicos
o, incluso, combinaciones de datos analíticos. La analítica
también es poco específica, siendo el hallazgo más cons-
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tante una discreta elevación de las transaminasas, con un
cociente GOT/GPT inferior a 1, aunque puede invertirse en
fases avanzadas de la enfermedad. Las transaminasas son
con frecuencia normales; además, el dintel de normalidad
de las mismas está en entredicho. Quizás, debemos recordar
como límite alto de la normalidad para GPT 30 UI/ml en
hombres y 19 UI/mL en mujeres. Ocasionalmente, se observan anticuerpos antinucleares a título bajo. Es frecuente
el hallazgo de una ferritina sérica elevada y un aumento de
la saturación de transferrina; recientemente se ha demostrado una relación pronóstica entre ferritina y severidad de
la EHDG. En adultos no diabéticos, existe una clara relación
entre los niveles de HbA1c y el riesgo de EHDG, independientemente del grado de obesidad o de la existencia de
otros componentes del síndrome metabólico. No está indicado el cribado sistemático de esta enfermedad, dada la ausencia de recomendaciones específicas en pacientes con
esteatosis hepática simple.
Diagnóstico del síndrome metabólico. El síndrome metabólico se puede definir como una asociación compleja de
factores de riesgo vascular asociados con una dieta hipercalórica rica en grasa, inactividad física, obesidad abdominal y envejecimiento. Aunque existen múltiples alteraciones
metabólicas secundarias a este síndrome, son prácticamente
constantes la RI, el incremento en la disponibilidad de ácidos grasos libres y la profunda alteración del perfil de adipocinas en la grasa visceral, con disminución de adipocinas
protectoras como la adiponectina e incremento de otras con
perfil inflamatorio como la leptina. La RI es un factor patogénico fundamental del síndrome metabólico, pero ambos
conceptos no son intercambiables. Durante el año 2009 se
llegó a un consenso entre las principales sociedades científicas involucradas en el estudio del síndrome metabólico.
La EHDG se asocia a múltiples enfermedades, entre las que
destacan las relacionadas, propiamente, con el síndrome
metabólico. En este sentido, se debe prestar una especial
atención a la existencia de una DM, HTA, hiperlipidemia
(particularmente una dislipidemia aterogénica con incremento de las concentraciones de triglicéridos y disminución
de los valores de HDL) y obesidad. Cada día, se reconocen
más entidades capaces de inducir o asociarse con una EHDG,
como la psoriasis o la apnea obstructiva.
Determinación de la resistencia a la insulina. Se considera que existe RI cuando una cantidad normal de esta hormona produce una respuesta biológica inferior a la esperada.
A nivel celular, esta resistencia puede deberse a una disminución de la sensibilidad a la insulina, a una sensibilidad a
la insulina normal –pero con disminución de la capacidad
de respuesta máxima– o a una combinación de ambos fenómenos. La técnica de referencia para su diagnóstico es el
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pinzamiento euglucémico hiperinsulinémico, aunque este
procedimiento es caro y complejo, por lo que no se utiliza
de forma sistemática en la clínica diaria. La sensibilidad a
la insulina también puede estimarse analizando las curvas
de respuesta de glucosa e insulina tras la administración intravenosa de un bolo de glucosa. Existen varios modelos que
se basan en este principio, siendo el más utilizado el modelo
mínimo del metabolismo de la glucosa. Frente a estos modelos mínimos, se han desarrollado otras formas de medición
de la RI basadas en las cifras basales de glucosa, insulina y/o
péptido C, entre las cuales se encuentran el Homeostatic
Model Assessment (HOMA), el HOMA1 y el HOMA IR. Un
derivado del HOMA, el Quantitative Insulin Sensitivity
Check Index (QUICKI), usa el logaritmo del producto de insulina x glucosa=1 / [log (insulina x glucosa)].
Valoración del riesgo vascular. La EHDG se asocia a un
incremento del riesgo vascular. Varios estudios prospectivos
han demostrado un incremento del riesgo de eventos cardiovasculares, tanto mortales como no mortales, independiente de otros factores de riesgo vascular clásicos, como
edad, sexo, perímetro abdominal, HTA, etc. En la cohorte
incluida en el estudio NAHNES III compuesta por 15 866
pacientes, de los cuales 2862 presentaban una hepatopatía
crónica, se ha demostrado que la DM2 y la RI eran predictores independientes de mortalidad global y de mortalidad
relacionada con la enfermedad hepática en los pacientes con
una hepatopatía crónica, no solo por grasa, sino también de
etiología viral o alcohólica. Los hepatólogos debemos
aprender a graduar el riesgo vascular para detectar la aterosclerosis subclínica. Las técnicas más útiles son la medición del índice tobillo-brazo (ITB) y la ecografía carotídea.
Por otro lado, el riesgo de aterosclerosis acelerada también
depende de otros factores como la disfunción endotelial o
la liberación de moléculas inflamatorias proaterogénicas y
procoagulantes. La disfunción endotelial es un paso inicial
del desarrollo de la aterosclerosis; esta puede definirse
como una capacidad deteriorada de la arteria para dilatarse
en respuesta a estímulos físicos y químicos, debido a la reducción de la liberación o a la mayor degradación del óxido
nítrico (ON). La disfunción endotelial puede determinarse
con facilidad, de modo no invasivo, valorando la vasodilatación mediada por flujo (FMD) después de la oclusión de
la arteria braquial, usando ecografía de alta resolución. En
la EHDG, se ha descrito una disminución de la reactividad
de la arteria braquial mediada por flujo, que es más intensa
en los pacientes con EHNA; un incremento del espesor de
la íntima-media carotídea directamente proporcional al estadio de la EHNA e independiente de los factores de riesgo
vascular clásicos, un incremento del número de placas tanto
calcificadas como no calcificadas en las coronarias o una
disfunción diastólica en pacientes con HTA en relación con
la severidad de la EHNA.
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Marcadores clínicos y serológicos indicativos de EHNA.
Entre los factores clínicos que se asocian a progresión de la
enfermedad se encuentran: edad > 50 años, GPT > x 2, GOT
> GPT, triglicéridos > 1,7 mmol, HTA, RI marcada, obesidad central, IMC > 31 y/o DM2. Otros factores pronósticos
son la existencia de hipoadiponectinemia, un cociente
HOMA/adiponectina elevado, una historia familiar de
EHDG y la presencia de elevada actividad necroinflamatoria en la biopsia hepática. La relación GOT/GPT > 1 presenta un valor predictivo positivo de cirrosis del 89 % (en
ausencia de consumo de alcohol), aunque no es útil para
predecir los grados leves de fibrosis. Otros marcadores indirectos que se asocian a la presencia de fibrosis son la edad
superior a 45 años, la presencia de DM2, una marcada RI,
trombocitopenia y elevación del ácido hialurónico. Asimismo, se han relacionado con la fibrosis, la HTA, la hiperferritinemia, una marcada hipertrigliceridemia, la historia
familiar de EHNA o de cirrosis criptogenética, la obesidad
central, un IMC superior a 31 y un cociente HOMA/adiponectinemia elevado. Los niveles séricos de endotelina-1
también se relacionan con el grado de fibrosis. Por otro
lado, la fibrosis hepática se puede predecir mediante la estimación de parámetros directamente relacionados con la fibrogénesis, solos o en combinación. Entre estos productos
destacan enzimas implicadas en la síntesis y degradación
del colágeno, proteínas de la matriz extracelular, moléculas
resultantes del metabolismo del colágeno y citocinas profibrogénicas. En nuestra experiencia, la fibrosis es más frecuente en sujetos mayores de 45 años, con cociente GPT/
GPT >1 y con 3 o más criterios de síndrome metabólico. El
test individual de mayor valor predictivo es el ácido hialurónico, evaluado en pacientes con EHDG. La laminina ha
demostrado un excelente valor diagnóstico de fibrosis en
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Diagnóstico del tipo y la localización de la grasa. El tipo
y la distribución corporal de la grasa tienen un papel clave
en la patogenia de esta enfermedad. Cuando el tejido es sensible a la insulina, se produce una acumulación preferencial
de energía en grasa periférica y glúteo/femoral que permite
mantener un perfil metabólico normal. Por el contrario, si
la grasa no es sensible a la acción de la insulina (obesidad
tipo androide), se produce un depósito preferencial de grasa
en las vísceras que conduce a una alteración metabólica severa. La presencia de grasa visceral no es un factor determinante de la severidad del daño hepático. El lipidograma
hepatocitario es un factor clave en el desarrollo de esta entidad, siendo el depósito de colesterol libre, aunque poco
importante desde el punto de vista cuantitativo, el que probablemente ejerce un efecto patogénico de primer orden.
Muy recientemente, se ha observado una relación entre el
depósito de triglicéridos en el interior del hepatocito y los
niveles de una nueva hormona muscular, la irisina.
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los sujetos con NASH, sobre todo si los resultados se combinan con los obtenidos con el colágeno tipo IV. Otros marcadores, como el colágeno tipo IV o el TGF-beta, también
pueden ser útiles. La determinación de la irisina en plasma,
pudiera constituirse en una nueva herramienta clave para el
manejo de algunas enfermedades muy prevalentes como la
obesidad, la DMII o la propia enfermedad hepática por depósito de grasa. Aunque es evidente que resulta conceptualmente atrevido, es posible que la irisinemia constituya un
marcador subrogado de algunas de estas patologías e, incluso, se postule como objetivo terapéutico.
Diagnóstico de la enfermedad hepática por depósito de
grasa mediante paneles de marcadores. La combinación
de marcadores serológicos y biomarcadores en modelos matemáticos ha mejorado la sensibilidad de los tests individuales. El FibroTest ha sido uno de los primeros modelos para
la predicción del grado de fibrosis, que presenta aceptables
valores predictivos positivo y negativo. La necesidad de
pago para su cálculo y la utilización de marcadores, que generalmente no se utilizan en la práctica diaria, disminuyen
su utilidad. Los índices de APRI y Forns comparten la utilización de variables comúnmente utilizadas en la práctica
diaria para elaborar sus modelos predictivos, pero se han
desarrollado para pacientes con hepatitis por VHC. El índice
del European Liver Fibrosis Group (ELF) valora la combinación de los niveles de AH, PIIINP, TIMP-1 y la edad. La
sensibilidad para la detección de fibrosis significativa (>
F2-F4) es del 90 %, resultados recientemente validados.
Una revisión sistemática de los marcadores no invasivos
asociados a fibrosis significativa en los pacientes con una
EHDG identificó como variables independientes la DM, la
edad, el HOMA-IR elevado, el cociente GOT/GPT elevado,
las plaquetas disminuidas, el ácido hialurónico y el IMC.
Marcadores serológicos capaces de diferenciar entre esteatosis hepática simple y esteatohepatitis no alcohólica.
Además de los marcadores que son capaces de detectar la
presencia de fibrosis, en los últimos años se han evaluado
diferentes biomarcadores útiles para diferenciar entre pacientes con esteatosis hepática simple y, por lo tanto, con
escasa capacidad de progresión, de aquellos pacientes con
EHNA, independientemente de la presencia o ausencia de
fibrosis. En este sentido, el análisis de los fragmentos de la
citoqueratina 18 (CK-18), un marcador de apoptosis, ha demostrado una clara utilidad para diferenciar entre los sujetos
con esteatosis simple de aquellos con EHNA, con una elevada sensibilidad y especificidad. Además, la concentración
sérica de la CK-18 se correlaciona, de forma moderada, con
los cambios histológicos en la actividad de la EHNA. Tanto
la PCR ultrasensible como la petraxina 3 ayudan en la diferenciación entre EHDG y el EHNA, aunque también se pueden elevar en otras enfermedades caracterizadas por un
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estado inflamatorio crónico. También se han analizado diferentes combinaciones de variables clínicas y analíticas
para el diagnóstico de EHDG y EHNA. Entre ellas destacan
el SteatoTest y el NashTest (Biopredictive), comercializados
en España por el grupo Ferrer. El NashTest incluye 13 parámetros (edad, sexo, IMC, colesterol, triglicéridos, GOT,
GPT, GGT, bilirrubina, alfa 2 microglobulina, haptoglobina
y apolipoproteína A1) que presenta una extraordinaria especificidad, aunque su sensibilidad es discreta. Otro modelo, que combina 5 variables (edad > 50; GOT > 45; IMC
> 30; relación GOT/GPT > 0,8; ácido hialurónico > 55),
predice la presencia de EHNA con elevada fiabilidad siempre que estén presentes 3 o más de estos factores. Shimada
et al han desarrollado un modelo predictivo de EHNA en
pacientes con esteatosis hepática basándose en la combinación de adiponectina, HOMA-IR y colágeno sérico de tipo
IV; quizás el dato más interesante de este estudio es la posibilidad de establecer un diagnóstico precoz, ya que es
capaz de detectar a cerca del 90 % de los pacientes con
EHNA. En pacientes obesos, un sencillo score clínico (incluyendo HTA, DM2, SAOS, GOT > 27 UI/l, GPT > 27
UI/l y raza no negra) es capaz de predecir la presencia de
EHNA en los pacientes obesos con una EHDG. Finalmente,
un test denominado NALFD Diagnostic Panel, combinando
variables clínicas y de laboratorio, y que presenta 3 variantes (modelo predictivo de EHNA, modelo predictivo de
EHNA con cualquier grado de fibrosis y modelo predictivo
de EHNA con fibrosis avanzada) también ha demostrado
una excelente área bajo la curva, tanto en la vertiente de
EHNA (0,81) como de EHNA y fibrosis (0,80) y de EHNA
con fibrosis avanzada (0,81).
Diagnóstico no invasivo de la enfermedad hepática por
depósito de grasa mediante métodos de imagen. La ecografía es la técnica de imagen más utilizada en el diagnóstico de la esteatosis hepática, observándose un aumento de
la ecogenicidad hepática que confiere al hígado un aspecto
brillante. Esta técnica permite el diagnóstico de esteatosis
con una elevada fiabilidad, aunque es poco útil para precisar
el estadio evolutivo de la enfermedad, es decir, el grado de
fibrosis. Tanto la TAC como la RNM permiten evaluar con
una precisión más elevada la presencia de esteatosis, aunque
son claramente más costosas. Pero, sin duda, la técnica no
invasiva que permite efectuar una aproximación más fiel al
grado de fibrosis es, en la actualidad, la elastografía transitoria. La rapidez, fiabilidad y el gran volumen de tejido hepático analizado son sus principales ventajas. El FibroScan®
tiene limitaciones en su realización como son la presencia
de obesidad, espacios intercostales estrechos y ascitis. Un
amplio estudio prospectivo objetivó que un IMC mayor de
28kg/m2 era el único factor independiente asociado con fallo
de la exploración para la identificación de fibrosis. Por des-
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gracia, este hallazgo es la norma en pacientes con EHDG.
En la EHDG falta determinar la posible interferencia sobre
los resultados del depósito masivo de grasa en el hígado y
su aplicabilidad en pacientes con EHDG y obesidad mórbida, si bien, valores de elasticidad de 10kPa o superiores
mostraron una sensibilidad del 88 % y una especificidad del
72 % para el diagnóstico de fibrosis significativa, incluso
en pacientes con IMC > 40. La combinación de elastografía
y resonancia en contraste de fases pudiera resolver las limitaciones de la elastografía de transición. El análisis digitalizado de la preparación histológica o el análisis informático
de las imágenes de la TAC pueden predecir la fibrosis avanzada.
Diagnóstico histológico de la enfermedad hepática por
depósito de grasa. La biopsia hepática no debe ser efectuada en todos los pacientes con sospecha de EHDG, estando indicada, únicamente, en los pacientes con alto riesgo
de esteatohepatitis o en los que el diagnóstico es incierto.
El problema está en seleccionar estos pacientes de alto
riesgo de progresión. Cada día existe más evidencia de que
la biopsia hepática está más indicada cuantos más factores
de riesgo metabólico existan. Probablemente, los candidatos
ideales para realizar este procedimiento serían aquellos que
presentasen 2 de las 3 características del índice HAIR: hiperecogenicidad del parénquima hepático, resistencia a la
insulina y/o elevación de transaminasas, aunque una norma
tan poco estricta como esta obligaría a la práctica de un elevado número de biopsias. Tras la práctica de la biopsia se
debe efectuar un estudio sistemático de la misma; en este
sentido, Brunt et al publicaron, en 1999, un sistema semicuantitativo para establecer el grado y estadio de la EHNA
que fue redefinido y consensuado en el año 2005. Este índice valora el grado de esteatosis, la inflamación lobular y
la balonización de los hepatocitos, siendo la fibrosis cuantificada de forma independiente. Es probable que la combinación de marcadores serológicos, biomarcadores o modelos
matemáticos que incluyan varias variables y métodos físicos
como el FibroScan® o métodos de imagen, pueda ser de
gran utilidad para aumentar la exactitud diagnóstica del
EHDG y del estadio de fibrosis, eliminando la necesidad de
biopsias hepáticas en muchos de los pacientes con la enfermedad. Sin duda, las plataformas tecnológicas de genómica,
proteómica y metabolómica aportarán datos imprescindibles para establecer el diagnóstico y el pronóstico de estos
pacientes.
Tratamiento actual de la EHDG
El tratamiento de al EHDG se debe basar en la combinación
de un tratamiento adecuado de la enfermedad hepática y un
correcto tratamiento de las manifestaciones asociadas a la
misma, con frecuencia, determinantes del cuadro clínico.
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Modificación del estilo de vida. El pilar del tratamiento de
la EHDG lo constituye la pérdida calórica. Para obtener este
resultado se debe incidir tanto en la entrada como en la salida de energía, es decir, modificando la dieta e incrementando la actividad física. La reducción del peso corporal se
ha asociado con una menor hiperglucemia y RI, junto con
descenso en las transaminasas y mejoría de la histología hepática (esteatosis y fibrosis). La restricción calórica mejora
la sensibilidad a la insulina y disminuye la inflamación del
tejido adiposo, quizás por un incremento de la adiponectina.
Es probable que el incremento de la actividad física consiga
disminuir la esteatosis hepática por un mecanismo relacionado con la irisina, una miocina de reciente descripción y
que se libera después del ejercicio físico. Para conseguir esa
reducción de peso es necesario un cambio en los hábitos de
vida del paciente, comenzando por un dieta hipocalórica de
500-1000 kcal/día y asociando una actividad física moderada (p. ej., caminar 30-45 min/día). El objetivo a conseguir
debe ser una pérdida de peso de 0,5-1 kg/semana y un descenso del 5-10 % del peso corporal en 6-12 meses, con el
fin de mantenerlo. Se ha observado que una disminución
del 5 % del peso disminuye de forma clara la esteatosis hepática y que con un decremento del 7 % mejoran los parámetros necroinflamatorios hepáticos. Deben evitarse los
periodos de ayuno prolongado y las pérdidas rápidas e importantes de peso porque se ha visto que pueden empeorar
la EHDG. Es recomendable seguir una dieta con bajo contenido de carbohidratos y grasas saturadas, evitando especialmente las bebidas ricas en fructosa e incrementar el
consumo de fibras y frutas y vegetales ricos en antioxidantes. La guía europea recomienda un ejercicio moderado de
al menos 150 minutos, combinado con 75 minutos de ejer-
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Actualmente, no disponemos de una estrategia bien establecida en el tratamiento de la EHDG debido a varios factores
como son un conocimiento limitado de su patogenia, una
escasa expresividad clínica y una progresión histológica variables, junto con una baja calidad de los ensayos clínicos
llevados a cabo hasta el momento. Por tanto, no existe una
terapéutica estándar para estos pacientes, ni tampoco se conoce el momento más oportuno para su inicio o finalización.
Las recomendaciones efectuadas en las guías clínicas no
siempre son coincidentes y dependen, en gran medida, del
año en que se han efectuado las guías de práctica clínica.
Tal y como se refleja en las mismas, existe un claro consenso en la modificación del estilo de vida, y un consenso
relativamente notable en el uso de pioglitazona, vitamina E
y ácido ursodeoxicólico. El tratamiento farmacológico solo
está indicado en los pacientes con una esteatohepatitis no
alcohólica y no en aquellos con una esteatosis hepática simple. A continuación, comentaremos algunas de las terapias
en las que existe un mayor consenso.
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cicio intenso a la semana. Debido a que esto puede exceder
la capacidad de los hepatólogos, parece que la implementación de las habilidades para llevar a cabo y mantener dichos
cambios en los hábitos de vida debe llevarse a cabo en unidades multidisciplinares. Un reciente metanálisis sobre los
diferentes ensayos clínicos terapéuticos randomizados, llevados a cabo con pacientes con EHDG, ha demostrado que
la reducción del peso corporal es, hasta el momento, la única
medida eficaz y sin efectos secundarios para mejorar la
EHDG; si bien, refleja un hándicap importante, como es que
hasta el 50 % de los pacientes no fueron capaces de conseguir el objetivo ponderal marcado. Este hecho puede radicar
en muchos casos en la desconfianza de los pacientes (y a
veces de los profesionales) hacia las intervenciones terapéuticas no farmacológicas. A pesar de que algunas experiencias preliminares sugieren que una pequeña cantidad de
alcohol es beneficiosa, ninguna guía clínica lo aconseja.
Probablemente, y al igual que en las hepatopatías crónicas
avanzadas de otras etiologías, el uso de café y chocolate
negro se pudiera recomendar en las fases avanzadas de la
EHDG. El tratamiento farmacológico de la obesidad no está
recomendado en la actualidad, aunque existen experiencias
previas con Orlistat y sibutramina, relativamente alentadores. La comercialización del rimonabant se suspendió por
efectos neuropsiquiátricos graves. La cirugía bariátrica
ocupa el último escalón en las medidas terapéuticas para los
pacientes obesos con EHDG. Esta intervención, no exenta
de complicaciones, se considera la medida más eficaz en
pacientes con obesidad mórbida, tanto para la reducción de
peso como para mejorar su supervivencia global. La reducción ponderal, que puede alcanzar el 60 %, comporta además otros beneficios como son la mejoría de la RI y el resto
de componentes del síndrome metabólico. Además, existen
estudios en los que con una reducción ponderal controlada,
con las nuevas técnicas quirúrgicas y evitando la desnutrición, se ha demostrado una mejoría de la histología hepática
tanto de la esteatosis, la inflamación e incluso de la fibrosis
pudiendo incluso regresar la EHDG.
Sensibilizadores de insulina. La metformina es una biguanida que actúa mejorando la sensibilidad a la insulina y disminuyendo la producción de glucosa hepática, inhibe la
expresión de enzimas lipogénicas y aumenta la β-oxidación
mitocondrial. En ratones ob/ob este fármaco consiguió una
mejoría de la esteatosis, la GPT y la hepatomegalia. Existen
varios estudios en pacientes con EHDG en los que se ha documentado una mejoría inicial de la cifra de transaminasas
y de la RI, pero con unos beneficios analíticos e histológicos
a largo plazo poco claros. En un estudio controlado, la adicción de la metformina a la modificación del estilo de vida
no produjo beneficios adicionales. La metformina no está
recomendada en las guías terapeúticas. Las tiazolidindionas,
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agonistas de los receptores PPARγ, potencian el efecto de
la insulina, incrementan la lipogénesis, secuestran ácidos
grasos libres y aumentan los niveles de adiponectina. Tanto
la rosiglitazona como la pioglitazona han demostrado su eficacia, mejorando las transaminasas y la histología hepática.
A pesar de que tienen potenciales efectos secundarios como
el incremento del peso corporal, el riesgo de insuficiencia
cardiaca congestiva, las fracturas óseas y el potencial incremento en la prevalencia de cáncer de vejiga, el uso de las
tiazolindidionas se considera seguro en los pacientes con
una EHDG, incluso en pacientes no diabéticos. Una limitación de los estudios, que avalan su utilidad, es que la efectividad a largo plazo no está establecida.
Tratamiento del estrés oxidativo. Los antioxidantes naturales son capaces de disminuir el daño hepático mediado
por ROS. La vitamina E es capaz de inhibir, además, la expresión hepática de TGF-β y la activación de las células estrelladas. Existen varios ensayos clínicos en los que se ha
comprobado la eficacia de la vitamina E. Uno de ellos demostró una disminución de transaminasas en pacientes obesos con EHNA, del TGF-β y de la inflamación hepática. En
otro se combinó con vitamina C, consiguiendo una ligera
disminución en el grado de fibrosis hepática. En otro se
combinó con pioglitazona, observando una marcada reducción en la esteatosis hepática. No se ha observado efecto
sobre la fibrosis hepática. El estudio PIVENS, el mayor ensayo clínico realizado hasta la fecha, ha demostrado su utilidad en esta enfermedad. No obstante, no se puede
recomendar su uso extensivo, dado que un exceso de esta vitamina se asocia a un aumento de la mortalidad global. La
betaína es un metabolito natural de la colina, capaz de aumentar los niveles de S-adenosil-metionina (SAMe). Tras
un estudio piloto inicial, se observó una clara mejoría en las
transaminasas y de la inflamación/fibrosis en la biopsia;
otros estudios posteriores no han confirmado dichos resultados. El único estudio realizado con N-acetlcisteína en monoterapia en ENA encontró una mejoría en los niveles de
aminotransferasas, pero no en cuanto a la histología hepática. El ácido ursodeoxicólico (AUDC) no ha demostrado
beneficio alguno.
Tratamiento hipolipemiante. Dada la alteración lipídica,
típicamente característica de los pacientes con EHDG y síndrome metabólico, se han realizado estudios con varios fármacos hipolipemiantes analizando su beneficio en esta
enfermedad. El clofibrato no consiguió mejorar la bioquímica ni la histología hepática en pacientes con EHNA e hipertrigliceridemia. Un estudio con gemfibrozilo, en pacientes
con EHNA durante 4 semanas mostró una mejoría significativa de las pruebas de función hepática, aunque sin confirmación histológica. Existen también varios estudios que
han documentado la eficacia y seguridad de las estatinas en
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la EHDG. Estudios iniciales con atorvastatina y pravastatina
documentaron una mejoría de las transaminasas, del perfil
lipídico y de la histología hepática. En un estudio de seguimiento histopatológico, en pacientes con EHDG y alteración
persistente de transaminasas, se demostró una reducción significativa de la esteatosis en el grupo que recibía tratamiento
con estatinas. Es importante señalar que actualmente existe
suficiente evidencia acerca de la seguridad de las estatinas
en pacientes con alteración de transaminasas, hepatopatías
crónicas y en el caso concreto de la EHDG. Por último, en
un estudio en roedores con EHNA, el tratamiento combinado con ezetimibe (inhibidor de la absorción intestinal de
colesterol) y acarbosa (inhibidor de α-glucosidasa intestinal), durante 24 semanas, obtuvo una mejoría de la esteatosis, inflamación y fibrosis. El tratamiento con estatinas no
está contraindicado en los pacientes con una EHDG y su
uso no tiene un especial riesgo de hepatotoxicidad.
Antagonistas del receptor de la angiotensina-II (ARAII ) y otros. Estos fármacos han sido utilizados en tanto que
la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona
parece jugar un papel tanto en la RI como en la esteatosis y
la fibrosis hepática, esta última inhibiendo la proliferación
de las células estrelladas. Los primeros con ARA-II se llevaron a cabo con losartán en pacientes con EHNA e HTA,
observándose una mejoría de transaminasas, de factores relacionados con la fibrosis como el TGF-β1 y en algunos
casos también histológica. También se han llevado a cabo
estudios similares con telmisartán, olmesartán y valsartán.
La pentoxifilina es un fármaco capaz de inhibir de forma
inespecífica la producción de TNFα, modificando la contribución de esta citoquina en la EHDG. Los primeros estudios con este fármaco en pacientes con EHNA mostraron
una mejoría de la RI y de la bioquímica hepática, correlacionándose estos hechos con una mejoría histológica en otro
estudio; si bien, otro estudio reciente muestra resultados
contradictorios. Los probióticos son compuestos que contienen microorganismos vivos con capacidad inmunomoduladora a través de su interacción con el epitelio intestinal.
Existen dos estudios que apuntan un posible uso de VSL#3
en pacientes con EHDG. En el primero, realizado en humanos, se observó una mejoría en las transaminasas y otros
factores relacionados con peroxidación lipídica, mientras
que en el otro se encontró una mejoría en la fibrosis hepática
en ratones con EHDG. También se ha estudiado el papel de
los AG polinsaturados, ligandos del PPARγ, con algunos
estudios en animales y humanos en los que su empleo obtuvo una mejoría en la RI, esteatosis e inflamación hepáticas
en los primeros, mientras que en los segundos se observó
una disminución de GPT y triglicéridos, así como en la ecogenicidad hepática.
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Trasplante hepático. Al igual que en el resto de hepatopatías crónicas, cuando en la EHDG se alcanza la fase de cirrosis descompensada con aparición de complicaciones y/o
de hepatocarcinoma, deberá plantearse el trasplante hepático (TH) con las misma indicaciones que en el resto de etiologías. Un factor importante en los pacientes con EHDG es
la presencia de comorbilidades que, como ya se ha comentado, condicionan un mayor riesgo cardiovascular en estos
pacientes que deberá tenerse en cuenta, tanto en la valoración inicial pre-TH como en su posterior evolución postTH. Como se ha comentado previamente, la recurrencia de
la EHDG y de los componentes del síndrome metabólico
post-TH es la norma, lo que está además favorecido por el
uso de corticoides e inhibidores de la calcineurina que forman parte de las pautas de inmunosupresión habituales.
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EPIDEMIOLOGÍA DEL HEPATOCARCINOMA
El cáncer hepático es el quinto cáncer más frecuente y la
tercera causa de mortalidad relacionada con el cáncer. El hepatocarcinoma (HCC) es el tipo de cáncer hepático más
común, siendo responsable del 90 % de los casos, y es además, es la causa principal de muerte entre los pacientes con
cirrosis (1). Su incidencia está aumentando en occidente,
principalmente por la alta prevalencia del virus de la hepatitis C (VHC) (2). La infección por virus de la hepatitis B
(VHB), es también un factor de riesgo importante, sobre
todo en países en vías de desarrollo (3). El abuso de alcohol
es un factor de riesgo relevante en algunos países europeos
y contribuye sinérgicamente con la infección viral al desarrollo de HCC (4). La obesidad y la diabetes están cada vez
más consideradas como factores de riesgo para HCC, por
su relación con el hígado graso no alcohólico (NAFLD, non
alcoholic fatty liver disease), cuya forma más agresiva, la
esteatohepatitis no alcohólica (NASH, non alcoholic steatohepatitis) puede progresar a cirrosis (5). La exposición a
aflatoxina en áreas endémicas es también bien conocida.
PATOGÉNESIS MOLECULAR
La gran variedad etiológica, antes mencionada, confiere al
HCC no solo un enfoque clínico más complejo, sino también una gran variabilidad molecular. El 80 % de los HCC
se desarrolla sobre un hígado cirrótico. Esto supone una particularidad única en el HCC, comparado con otros tumores
sólidos, ya que la enfermedad de base condiciona de manera
clara el pronóstico vital de los pacientes y la aplicabilidad
de los diferentes tratamientos.
Se considera en general, que el cáncer aparece tras un periodo de daño hepático crónico y el establecimiento de la
cirrosis, por lo que se desarrolla en un tejido dañado que ya
A
La propia cirrosis incorpora múltiples señales proinflamatorias, vías de señalización mitógenas como TGFα, otras
vías relacionadas con citoquinas, activación de NFκB y estrés oxidativo. Además, hay alteraciones moleculares específicas de las diferentes etiologías, por ejemplo, VHC se
relaciona con activación de Wnt, RAS y mutaciones en
TP53 (7). Las alteraciones producidas por el VHB están
mejor descritas, el genoma viral es capaz de integrarse en
el ADN del huésped induciendo inestabilidad genómica,
aberraciones genéticas e inactivación de genes supresores
de tumores, insertándose en sus regiones reguladoras (8).
Además, la proteína viral HBx es protumorogénica (9).
Todo parece indicar que, tiene que haber alteraciones moleculares responsables en último término de la transformación de nódulo displásico en HCC, pero pese a todos los
estudios que han evaluado alteraciones moleculares del
HCC, estas aún no han sido identificadas.
INTEGRACIÓN DE INFORMACIÓN CLÍNICA Y
MOLECULAR EN ONCOLOGÍA
Aunque los programas de cribado de CHC, en los pacientes
con cirrosis, han mejorado significativamente en los últimos
años (10), solo un tercio de los pacientes con CHC se diag-
IV Curso para Residentes ⁄ Diagnóstico y tratamiento de las Enfermedades Hepáticas ⁄
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habrá acumulado múltiples alteraciones a nivel molecular.
Durante la enfermedad hepática crónica, las células hepáticas
pasan por múltiples ciclos de inflamación, proliferación y
necrosis, lo que acaba induciendo un proceso cicatricial. En
todo este proceso, las células van acumulando alteraciones
moleculares que explican la gran heterogeneidad molecular
observada en el HCC. La hepatocarcinogénesis es un proceso
complejo que abarca, desde la formación de nódulos displásicos, considerados lesiones preneoplásicas, hasta la transformación oncogénica y el desarrollo del propio HCC (6).
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Asociación Española para el Estudio del Hígado
166
nostica en estadios iniciales de la enfermedad, cuando todavía son elegibles para terapias potencialmente curativas,
como la resección, el trasplante o la ablación local (4). Dentro de este grupo de pacientes diagnosticados en estadios iniciales, aproximadamente una quinta parte presenta un
comportamiento agresivo, con diseminación rápida y mala
evolución. Estos pacientes no pueden ser identificados con
las clasificaciones clínicas, por lo que la información molecular derivada de perfiles de expresión génica, podría ayudar
en un futuro a hacer una estimación pronóstica más fiable
basada en datos moleculares, optimizando así la evaluación
de estos pacientes antes de plantear un tratamiento (11).
Los pacientes diagnosticados en estadio avanzado de la enfermedad, tienen una esperanza de vida muy limitada, y
hasta ahora, únicamente el inhibidor multicinasa sorafenib
ha demostrado prolongar la supervivencia (12). Se espera
que a medio plazo, los datos moleculares procedentes de
muestras tumorales de pacientes con HCC, sean una herramienta valiosa en la práctica clínica, ayudando a identificar
los pacientes que se beneficien más de cada tratamiento.
Hoy en día, ninguna clasificación clínica incluye aún datos
moleculares.
Con la llegada de las terapias moleculares, la terapia del
cáncer está virando hacia una medicina más personalizada.
Se pueden elegir terapias selectivas, basadas en las alteraciones moleculares, que dominan la progresión tumoral de
cada individuo. Ejemplos de terapias guiadas en oncología
son erlotinib/gefitinib para pacientes con mutaciones en
EGFR en cáncer de pulmón, vemurafenib para melanomas
con mutación BRAF, trastuzumab para neoplasia de mama
con amplificación Her2 o cetuximab para cáncer colorectal
KRAS wild type entre otros (13-18).
La eficacia de este modelo personalizado, radica en la correcta identificación y el bloqueo selectivo de los llamados
bucles de adicción oncogénica (más conocidos por el término en inglés oncogene addiction loops, OAL), un concepto que establece una clara jerarquía, entre todos los
cambios moleculares que ocurren en un determinado tumor
(19). Desde un punto de vista terapéutico estos llamados
drivers de la progresión tumoral son las dianas ideales para
nuevas terapias, dado que su bloqueo consigue excelentes
resultados.
La tendencia a la personalización de la oncología incluye,
además de terapias guiadas, la predicción pronóstica basada
en firmas genéticas que impliquen por ejemplo progresión
de la enfermedad, y que por lo tanto, determinen la necesidad de terapias adyuvantes. Desafortunadamente, solo un
pequeño número de pacientes se puede beneficiar de este
tipo de manejo, dada la prevalencia de las alteraciones moleculares subyacentes.
167
En la mayoría de tumores, incluyendo el HCC, no se han
identificado OAL y aunque una terapia molecular como es
sorafenib, es eficaz en HCC avanzado, la gran cantidad de
dianas identificadas hace compleja la obtención de un driver
específico
El desarrollo de las nuevas tecnologías genómicas en los últimos años, ha permitido explorar las aberraciones moleculares y disregulaciones directamente desde muestras de
pacientes, aportando un cada vez mejor conocimiento de la
compleja patogenia de esta enfermedad, proporcionando las
claves hacia dianas moleculares terapéuticas o preventivas
que pueden a su vez servir como biomarcadores pronósticos. Sin embargo, la gran cantidad de estudios producidos
en este campo, también ponen de manifiesto los obstáculos
que quedan por salvar, hasta la introducción de esta información en la práctica clínica.
LAS NUEVAS TECNOLOGÍAS MOLECULARES
La llegada de la tecnología molecular a la biomedicina, ha
abierto nuevos caminos en la investigación oncológica. El
abordaje tradicional en biología molecular en oncología se
basaba, en la evaluación extensiva de un número reducido
de genes, incluyendo estudio de alteraciones estructurales,
como las mutaciones, y el estudio funcional del impacto de
la disregulación de un determinado gen en animales transgénicos. Este tipo de investigación permitió la identificación
de oncogenes y genes supresores de tumores, identificando
dianas terapéuticas y nuevos tratamientos.
Actualmente la tendencia es inversa, con las nuevas tecnologías en genómica, se da prioridad a la cantidad de información frente a la precisión. Las alteraciones moleculares
en los tumores se analizan a gran escala, en todo el genoma,
desde diferentes técnicas, expresión génica, cambios epigenéticos, aberraciones cromosómicas y secuenciación genómica. El análisis integrativo de esta información, ha permitido
la identificación de nuevos oncogenes y de los ya mencionados OAL (20). La tecnología genómica reciente ha permitido el análisis simultáneo de una gran variedad de
biomoléculas, ARN, ADN y proteínas, incluyendo alteraciones estructurales y propiedades bioquímicas como: metilación, fosforilación y acetilación. Se esperaba que este
potencial incrementara el potencial de identificación de nuevos biomarcadores y de hecho, estudios de secuenciación y
de genotipado han identificado alteraciones y variantes en
el ADN asociadas con respuesta a ciertas terapias, por ejemplo, las mutaciones en EGFR (epidermal growth factor receptor) en el tratamiento del cáncer de pulmón con inhibidores
de EGFR (21) o las variantes de IL28 en la respuesta al tratamiento con interferon y ribavirina en la hepatitis crónica
C (22). La gran cantidad de datos producidos, ha puesto de
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manifiesto sistemas biológicos subyacentes de gran complejidad (23) y la limitación de la biología molecular tradicional para entender la patogenia de la enfermedad e identificar
potenciales biomarcadores.
FIRMAS GENÉTICAS EN ONCOLOGÍA: BIOMARCADORES PRONÓSTICOS Y PREDICTIVOS
Por definición, una firma genética es un patrón de alteración
o disregulación de múltiples biomoléculas que se asocian a
ciertos fenotipos clínicos, como un determinado pronóstico
o la posible respuesta a un determinado tratamiento (24).
Cada tipo de biomolécula tiene ventajas e inconvenientes
como potencial biomarcador, por ejemplo, las alteraciones
estructurales del ADN, como las mutaciones, son relativamente fáciles de estudiar, dada la estabilidad del ADN y el
tipo de medición (presencia o ausencia de mutación) y además, sabemos que determinadas alteraciones funcionales en
el ADN pueden predecir respuesta a algunos tratamientos
moleculares, y por lo tanto tienen valor en la práctica clínica
(25). Sin embargo, este tipo de alteraciones se observan en
un mínimo porcentaje de pacientes, en torno al 5 % y además, es complicado saber la implicación funcional real de
la inmensa cantidad de mutaciones, que se han descubierto
con las técnicas de secuenciación.
Los perfiles de expresión de ARN han sido investigados para
identificar firmas, capaces de reflejar el estado biológico de
un determinado tumor (26). Son capaces de clasificar pacientes y se han desarrollado con intención pronóstica en
cáncer, aunque sus mediciones (y esto es un inconveniente
para normalizar su uso clínico), pueden variar ampliamente
dependiendo de las plataformas o métodos empleados. Aún
así, ya existen test pronósticos basados en firmas de expresión génica disponibles en clínica para cáncer de mama y de
colon (27-29).
Aunque las firmas genéticas desarrolladas con el mismo objetivo no suelen coinicidir (26), una cualidad importante es
la capacidad de capturar características biológicas similares,
de hecho, muchas firmas diferentes relacionadas con mal
pronóstico se han solapado (30, 31).
En los últimos años se han publicado numerosas firmas genéticas pronósticas, pero muy pocas pasaron a tener aplicabilidad clínica. Esto es debido a que la inmensa mayoría se
desarrollaron de forma retrospectiva, sin seleccionar los pacientes por la condición médica o fenotipo que busca la
firma, sino haciendo el perfil de muestras de una determinada cohorte disponible en un banco de tejidos. Por lo tanto,
no está claro que la población analizada sea representativa
de la población general. Así, las firmas encontradas se acaban correlacionando con un pronóstico, pero eso no asegura
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FIRMAS GENÉTICAS Y CLASIFICACIÓN
MOLECULAR DEL HCC
Muchas de las firmas genéticas reportadas se han desarrollado a partir de perfiles de expresión génica, realizados en
muestras tumorales que provienen de resecciones quirúrgicas. La tabla 1 muestra las firmas genéticas pronósticas publicadas. Algunas de ellas apuntan a disregulación de vías
de señalización concretas, relacionadas con una mayor agresividad tumoral y por lo tanto pondrán de manifiesto potenciales dianas terapéuticas. Sin embargo, cada estudio ha
destacado diferentes características moleculares de los tumores y está por aclarar si los hallazgos descritos son o no
generalizables. Este es uno de los problemas de los estudios
de biomarcadores en general. En el caso de las firmas genéticas como biomarcadores, el hecho de que existan datos
de expresión génica de largas cohortes, en bases de datos
de acceso público, ha facilitado que sea técnicamente asequible evaluar la potencial generalización de un determinado biomarcador (32).
Un metanálisis de datos de perfiles de expresión génica ha
revelado subclases moleculares de HCCs, que son reproducibles independientemente de la etnia, etiología de la enfermedad subyacente o procedencia geográfica de los pacientes
(33). El estudio incluyó un total de 603 pacientes con CHC
con diferente etiología y origen geográfico, incluidos en 9 estudios diferentes y, a pesar de la heterogeneidad clínica y etiológica, evidenció 3 subclases moleculares basándose en datos
del trascriptoma. Las subclases que define el metanálisis son
capaces de diferenciar claramente tumores de comportamientos más y menos agresivos basándose exclusivamente en
datos moleculares. Las subclases moleculares están descritas
en la Figura 1.
Los tumores de comportamiento más agresivo se agruparon
en las subclases 1 y 2, asociándose a su vez con las características clínicas típicas de este tipo de tumores como
mayor tamaño tumoral y peor diferenciación histológica. La
mayoría de los HCC relacionados con infección por VHB,
que frecuentemente presentan progresión rápida, quedaron
clasificados en este subgrupo, probablemente en relación al
efecto carcinogénico del VHB, que es independiente de la
existencia de cirrosis hepática (34, 35).
IV Curso para Residentes ⁄ Diagnóstico y tratamiento de las Enfermedades Hepáticas ⁄ 168
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su utilidad médica. Para que una firma genética sea consistente
debe validarse a dos niveles: ser reproducible y correlacionarse con el objetivo clínico en una cohorte independiente, y
además, alcanzar una diferencia pronóstica que sea suficiente
como para cambiar la actitud terapéutica indicada por los marcadores clínicos existentes. Muchos de los biomarcadores publicados, a menudo no añaden información a los predictores
clínicos en uso.
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TABLA 1
Firmas genéticas relevantes con implicación pronóstica en HCC, desarrolladas en tejido tumoral (tabla 1.1), tejido no tumoral adyacente
(tabla 1.2) y en plasma/suero (tabla 1.3). Modificada de Hoshida et al (30)
* Estudio de validación de la firma anterior
Firmas moleculares relevantes en HCC
Nombre de la firma
Fenotipo clínico relacionado/pronóstico
Autor/Publicación
Desarrolladas en tejido tumoral
mRNA
1 Subclase A
2 Hepatoblastoma
3 MET
4 TGF-beta
5 KRT19
6 Cancer Stem cell
7 Subclase G3
8 EpCAM
9 metástasis venosa (153 genes)
10 metástasis venosa (153 genes)*
11 Colangiocarcinoma like
12 poor survival (65 genes)
13 MET
14 Mal pronóstico (supervivencia), recurrencia)
15 28 genes relacionados con estroma
16 Recurrencia
17 Subclase polisomia 7
18 KRT19
19 Recurrencia temprana
20 Recurrencia temprana
21 Recurrencia temprana
22 Recurrencia temprana
23 Invasión vascular
24 HCC (5 genes)
25 HCC temprano (3 genes)
Mal pronóstico (supervivencia)
Mal pronóstico (supervivencia)
Mal pronóstico (supervivencia)
Mal pronóstico (supervivencia)
Mal pronóstico (supervivencia)
Mal pronóstico (supervivencia)
Mal pronóstico (supervivencia)
Mal pronóstico (supervivencia)
Mal pronóstico (supervivencia)
Mal pronóstico (supervivencia)
Mal pronóstico (supervivencia)
Mal pronóstico (supervivencia)
Mal pronóstico (supervivencia)
Mal pronóstico (supervivencia), recurrencia
Mal pronóstico (supervivencia), recurrencia
Recurrencia
Recurrencia temprana
Recurrencia temprana
Recurrencia temprana
Recurrencia temprana
Recurrencia temprana
Recurrencia temprana
Invasión vascular
Presencia de HCC
Presencia de HCC
Lee, Hepatology 2004
Lee, Nat Med 2006
Kaposi-Novak, J Clin Invest 2006
Colouarn, Hepatology 2008
Andersen, Hepatology 2010
Marquardt, Hepatology 2011
Boyault, Hepatology 2007
Yamashita, Cancer Res 2008
Ye, Nat Med 2003
Roessler, Cancer Res 2010
Woo, Cancer Res 2010
Kim, Hepatology 2012
Ivanovska, PLoS One 2011
Kim, Ann Surg Oncol 2011
Gao, Cancer Sci 2011
Wang, Clin Cancer Res 2007
Chiang, Cancer Res 2008
Villanueva, Gastroenterology 2011
Iizuka, Lancet 2003
Kurosawa, J Hepatol 2004
Woo, Clin Cancer Res 2008
Yoshioka, Eur J Cancer 2009
Mínguez, J Hepatol 2011
Jia, Clin Cancer Res 2007
Llovet, Gastroenterology 2006
26 Mal pronóstico (supervivencia)
27 Metástasis venosas
28 Recurrencia
29 Let-7
Mal pronóstico (supervivencia)
Mal pronóstico (supervivencia), recurrencia
Recurrencia
Recurrencia temprana
Jiang, Clin Cancer Res 2008
Budhu, Hepatology 2008
Sato, PLoS One 2011
Viswanathan, Nat Genet 2009
Alteración estructural del DNA
30 Subclase de inestabilidad cromosómica
31 Subclase de inestabilidad cromosómica
Mal pronóstico (supervivencia), HBV
Mal pronóstico (supervivencia), Invasión vascular, HBV
Katoh, Gastroenterology 2007
Laurent-Puig, Gastroenterology 2001
Metilación del DNA
32 Mal pronóstico (supervivencia)
33 CIMP
34 Hipermetilación
35 Hipometilación del genoma
36 Metilación HCC
37 Metilación HCC
38 CIMP
Mal pronóstico (supervivencia)
Mal pronóstico (supervivencia)
Pobre diferenciación
Pobre diferenciación, mayor tamaño
Presencia de HCC, Mal pronóstico (supervivencia)
Presencia de HCC
Presencia de Cirrosis. Virus hepatitis
miRNA
Calvisi, J Clin Invest 2007
Li, Ann Surg Oncol 2010
Gao, Carcinogenesis 2008
Lin, Cancer Res 2001
Hernández-Vargas, PLoS One 2010
Tao, PLoS One 2011
Shen, J Natl Cancer Inst 2002
* validaciónn de la firma previa
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FIGURA 1
Subclases moleculares comunes en diferentes clasificaciones moleculares del carcinoma hepatocelular (CHC) derivadas del análisis del transcriptoma.
Un metaanálisis (33) que incluyó 9 estudios diferentes identificó 3 subclases comunes, caracterizadas por datos clínicos y moleculares. En la parte
inferior de la gráfica se recogen firmas genéticas y subclases moleculares publicadas con anterioridad (ver tabla 1) y su correlación con las subclases
S1, S2 y S3. Modificada de Hoshida et al (33)
La subclase S1 se caracteriza por activación de la vía de
Wnt, probablemente en relación a estimulación de la vía del
TGF-β. Esta activación se validó mediante técnicas de inmunohistoquímica, que mostraron un incremento de betacatenina citoplasmática, sin relación con las mutaciones
CTNNB1, lo que apoya la interacción Wnt-TGF-β. La subclase S2 se caracterizó por la activación de la vía de Akt y
el oncogen MYC, y por infraexpresión de los genes relacionados con interferón. Además, la sobreexpresión de AFP se
correlacionó con valores plasmáticos altos de AFP en esta
subclase. La subclase S3 comprende los tumores menos
agresivos, con una mejor diferenciación histológica y con
incremento relativo en la expresión de genes relacionados
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con función hepatocitaria. El análisis GSEA también evidenció activación diferencial de los genes diana p53 y p21,
que se validó con la inmunotinción nuclear de p53, que fue
significativamente menor que en las otras 2 subclases. Dos
subclases descritas previamente como de menor agresividad
en otros estudios, como CTNNB1, polisomía del cromosoma 7 (36) y G5-G6 Boyault (34), también se asociaron a
S3. Este escenario de tres subclases ha sido útil para unificar
y revisar las similitudes entre diferentes HCC (32).
El hecho de que el tratamiento quirúrgico del HCC se realice con resección anatómica, ha permitido también realizar
análisis moleculares del tejido no tumoral adyacente, que
normalmente está afecto de hepatitis o cirrosis y que según
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los estudios publicados, aporta datos pronósticos relevantes
(37, 38). Es lo que se conoce por el término anglosajón
“field effect” (efecto de campo). Estas firmas de expresión
génica han demostrado capacidad de identificar pacientes
con riesgo de recurrencia o de desarrollo de un CHC de
novo, supervivencia e incluso progresión de la cirrosis y
mortalidad relacionada con la misma (37-39). Las firmas
genéticas derivadas del tejido adyacente al tumor parecen
contener, sobre todo, información relacionada con la función hepática y con las condiciones del microambiente que
pueden facilitar la diseminación tumoral o la neoformación
de tumores, aunque se requieren más estudios que validen
esta información. La tabla 1.2 muestra las firmas genéticas
desarrolladas en el tejido no tumoral adyacente.
Esta situación particular nos lleva a comentar, que para
poder generalizar la relevancia de una firma genética de interés pronóstico en el cáncer hepático, variables normalmente utilizadas en oncología como supervivencia libre de
enfermedad (DFS, disease-free survival) y supervivencia
libre de recurrencia (RFS, recurrence-free survival), son subóptimas en el HCC, dado que el paciente podría morir por
complicaciones de la cirrosis, que nada tienen que ver con
la información pronóstica extraída del tumor. Por eso se prefieren variables como tiempo a progresión (TTP, time to
progression) (32).
Los sistemas de estadiaje clínico del CHC utilizados en la
práctica clínica, deberían ser complementados con información molecular y genómica derivada del tumor y del tejido
no tumoral adyacente. Esto permitirá disponer de toda la información pronóstica posible, facilitando un abordaje terapéutico más personalizado (40). Se ha propuesto, que la
información molecular derivada del tejido no tumoral adyacente, podría ser más relevante en los CHC iniciales, ya
que el tumor puede ser resecado o ablacionado completamente, y lo que marcará el pronóstico del enfermo será la
capacidad del resto del parénquima de desarrollar tumores
de novo. En cambio, cuando los tumores son más avanzados, la información genética contenida en el propio tumor
podría tener más relevancia, puesto que será la agresividad
de este lo que juegue un papel más importante en la supervivencia del paciente (40, 41).
El control cuidadoso y sistemático de todos los factores de
posible sesgo comentados, nos permitirá saber si estamos
ante un posible biomarcador prometedor. Las guías REMARK (Reporting Recommendations for Tumor Marker
Prognostic Studies) (42) son cada vez más aceptadas por las
diferentes publicaciones científicas, que requieren que los
estudios que se remiten cumplan estos requisitos, y constituyen un marco adecuado para facilitar el adecuado desarrollo
de biomarcadores. Se espera que los marcadores moleculares
pronto refinen el diseño de los ensayos clínicos, para seleccionar pacientes en función de un determinado marcador
pronóstico o la activación de una vía de señalización. De
hecho, un ensayo clínico Fase II recientemente publicado
(43) reveló que el inhibidor de c-MET tivantinib, que fue
negativo, tenía resultados positivos en el subanálisis de los
pacientes con sobreexpresión de MET. En la actualidad, un
ensayo clínico fase III, trata de elucidar si realmente el fármaco puede aportar beneficios en supervivencia en este subgrupo de pacientes MET+ (44).
LIMITACIONES DE LAS FIRMAS GENÉTICAS
PRONÓSTICAS EN HCC
miRNA Y EPIGENÉTICA: VALOR PRONÓSTICO Y
POTENCIAL TERAPÉUTICO EN HCC
Los estudios de firmas pronósticas en HCC tienen los mismos problemas de diseño que en otras neoplasias. Su desarrollo en muestras históricas y en el caso del HCC, la
heterogeneidad etiológica y el manejo clínico diverso de los
pacientes de diferentes áreas geográficas, hace más compleja
la generalización de los biomarcadores identificados (1).
Los microRNA (miRNA) son pequeños ARN no codificantes,
que regulan negativamente la expresión de ARN mensajero
(mARN) a nivel postrascripcional (45). Están involucrados en
gran variedad de procesos celulares, como proliferación celular, diferenciación celular, apoptosis y mantenimiento de
las células madre (46). Se pueden comportar como genes
supresores de tumores u oncogenes en función de sus genes
diana (47, 48) y están frecuentemente disregulados en cáncer. Estudios recientes apoyan el valor de los perfiles de expresión de miRNA para clasificar el cáncer, ya que se ha
demostrado que la información organoespecífica contenida
en los miRNA, ha sido capaz de clasificar tumores de diferentes órganos mejor que el perfil de expresión de mARN
(49). Además, existen subclases moleculares coincidentes
cuando se hace análisis no supervisado de estos perfiles de
expresión, lo que añade información a la clasificación molecular basada en mARN previamente descrita en una co-
Otra particularidad del HCC es la enfermedad hepática subyacente. La propia cirrosis condiciona el pronóstico de estos
pacientes, independientemente del tumor, lo que justifica la
inclusión de estos datos de función hepática en la clasificación clínico/pronóstica del HCC (10). La mortalidad de los
pacientes con HCC avanzado depende, sobre todo, de la
progresión tumoral, mientras que pacientes con tumores en
estadios iniciales, es decir, cuando podemos aplicar tratamientos curativos, tienen el pronóstico más condicionado
por la cirrosis subyacente, su evolución, y la posibilidad de
desarrollar un nuevo HCC sobre la misma (41).
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horte de HCC relacionados con el VHC (50). Diferentes estudios han propuesto la utilidad de perfiles de expresión de
miRNAs para clasificar pacientes con diferente evolución
clínica (51-53). En el caso del HCC, la infraexpresión de
miR-26 o una firma de 20 miRNAs se han asociado con
peor pronóstico, mientras que la sobreexpresión de miR125 se asocia a una mejor supervivencia (54). miR-21 regula negativamente la expresión del gen supresor PTEN, lo
que se traduce en activación de la vía de señalización
PI3K/AKT (55). La sobreexpresión de miR-221 incide en
la actividad ciclina G1 (56), lo que se asocia a multinodularidad tumoral y mayor tasa de recurrencia (57). La sobreexpresión de miR-143 se ha asociado con la presencia de
metástasis (58). miR-517 es un miRNA oncogénico que
promueve la progresión tumoral (50). En HCC también se
ha descrito la infraexpresión de varios miRNA. Los miembros de la familia Let-7 regulan oncogenes como MYC, RAS
y HMGA2, se han encontrado significativamente infraexpresados en HCC, asociados a HCC avanzado y mal pronóstico (59). miR-122 está normalmente infraexpresado en
HCC y también se relaciona con mal pronóstico (60), probablemente en relación con la pérdida de este miRNA hepatoespecífico y, por tanto, a un mayor grado de desdiferenciación
del tumor. La infraexpresión de miR-26 se ha propuesto como
predictor independiente de supervivencia, y se han publicado firmas basadas en expresión de miRNAs con implicación pronóstica (41). Es esperable que en el futuro esta sea
una fuente de información adicional, que complete la información derivada de los perfiles de expresión génica, mejorando la comprensión de la compleja heterogeneidad
molecular de esta enfermedad, ayudando a identificar potenciales dianas terapéuticas. La manipulación de la expresión
de determinados miRNAs mediante los llamados antagomirs o LNA (locked nucleic acids) está en estudio in vivo.
Las alteraciones epigenéticas son cambios en el patrón de
expresión génica, que son mediadas por mecanismos diferentes de la alteración en la secuencia del ADN genómico.
Son mecanismos potencialmente reversibles, como la metilación del ADN, la modificación de histonas o la remodelación de nucleosomas. Cada vez hay más evidencia de su
papel fundamental en el desarrollo y la progresión del cáncer, considerándose en la actualidad un factor de importancia equivalente a las alteraciones genéticas descritas en
cáncer (61). La hipometilación global es un fenómeno frecuente en el cáncer, que tiene como consecuencia una
mayor inestabilidad genómica. Este fenómeno, también se
ha descrito en HCC y se ha relacionado con tumores de
mayor tamaño y grado histológico (62) y se ha descrito hipometilación de regiones promotoras, que conducen a reactivación de oncogenes como c-myc o RAS. En HCC, la
hipermetilación de las islas CpG en las regiones reguladoras
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Otro mecanismo epigenético descrito en cáncer es la modificación de histonas (proteínas nucleares implicadas en empaquetar el ADN formando parte de la cromatina), mediante
complejas alteraciones en las colas N-terminal. Existe una
correlación entre la acetilación de histonas y el aumento de
transcripción, que parece debido a que tras acetilarse la histona se une menos al ADN. En HCC se han descrito pocos
genes que se regulen por este mecanismo.
El estudio del perfil de metilación del ADN en cáncer, ha
revelado que el perfil de expresión de islas CpG hipermetiladas o hipermetilomas, es capaz de distinguir diferentes
tipos de neoplasias (63) y establecer una estimación pronóstica. Se han publicado diferentes perfiles de expresión asociados con características clínicas y evolución clínica (62).
Recientemente, se ha descrito que el perfil de metilación del
tejido no tumoral adyacente procede de los márgenes de resección en CHC también (tabla 1), este hallazgo incide una
vez más en la importancia del microambiente como pieza
clave en la hepatocarcinogénesis y pone de manifiesto el
valor creciente de la epigenética en el estudio y desarrollo
de futuros tratamientos.
Todas estas alteraciones epigenéticas, potencialmente reversibles, son la base racional de nuevas e importantes dianas
terapéuticas en cáncer. Varios agentes demetilantes, así como
inhibidores de la histona deacetilasa, están en la actualidad
en investigación clínica y preclínica. Algunos de ellos se han
aprobado para neoplasias hematológicas, pero aún no se ha
demostrado eficacia en tumores sólidos. Así pues, nuevas
moléculas, principalmente en combinación con quimioterapia o terapias moleculares, se están probando para mejorar
el efecto antitumoral de estas drogas epigenéticas. En HCC,
panobinostat es un ejemplo de fármaco modificador de histona deacetilasa, que, en combinación con sorafenib, se ha
testado en fases iniciales de investigación clínica.
CONCLUSIÓN
La exhaustiva investigación llevada a cabo en los últimos
años y el desarrollo de nuevas tecnologías, han conducido
a una notable mejora del conocimiento de la carcinogénesis
hepática y las alteraciones moleculares subyacentes, lo que
ha permitido identificar potenciales dianas moleculares, y
cambiar el abordaje de esta enfermedad.
La disponibilidad de estas nuevas tecnologías capaces de identificar alteraciones moleculares específicas, es cada vez mayor
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de los genes (p16, RASSF1, IGFBP3, etc.), conlleva la silenciación de éstos (41). Además, las enzimas responsables
de la metilación del ADN (ADN metiltrasferasas o DNMTs)
están sobreexpresadas en diferentes neoplasias y en el caso
del HCC su expresión se relaciona con mal pronóstico (41).
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en los diferentes centros clínicos y de investigación, y será crucial en el futuro para que se produzca la transición de conceptos
obtenidos, desde la investigación básica, a una aplicabilidad
real de la medicina traslacional en la práctica clínica.
Este tipo de información está cada vez más presente en el
desarrollo de ensayos clínicos en oncología, de tal forma que
determinadas terapias moleculares podrán probarse en los
subgrupos de pacientes que previsiblemente más se beneficiarán de su aplicación, en función de su perfil molecular.
La adecuada aplicación de toda esta información permitirá,
en el futuro, seleccionar el tratamiento óptimo para cada paciente en el seno de una medicina más personalizada, para
los pacientes con HCC.
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Asociación Española para el Estudio del Hígado
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Asociación Española para el Estudio del Hígado
Tratamiento del carcinoma Hepatocelular
María Reig, Alexandre Liccioni, Jordi Bruix
BCLC, Unidad de Hepatología, Hospital Clínic de Barcelona , IDIBAPS, Universidad de Barcelona.Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd)
RESUMEN
El carcinoma hepatocelular (CHC) es una neoplasia altamente prevalente y la población con riesgo relevante de desarrollarlo son los pacientes con cirrosis de cualquier
etiología. Su diagnóstico y tratamiento ha mejorado de manera significativa durante los últimos años. Un mejor conocimiento de la historia natural del tumor y el desarrollo de
sistemas de estratificación de los pacientes de acuerdo a las
características del tumor, la enfermedad hepática y el estado
general como el sistema BCLC (Barcelona Clinic Liver
Cancer), ha llevado a una mejor predicción pronóstica y una
indicación de tratamiento estructurada. Los tratamientos curativos (resección, trasplante, ablación) mejoran la supervivencia de los pacientes diagnosticados en una etapa
temprana y ofrecen un potencial de curación a largo plazo.
Los pacientes con CHC en etapa intermedia se benefician
de tratamiento con quimioembolización y los diagnosticados en fase avanzada de sorafenib, un inhibidor multiquinasa con efectos antiangiogénicos y antiproliferativos.
INTRODUCCIÓN
El carcinoma hepatocelular (CHC) es el tumor maligno primario más común del hígado y una causa importante de
muerte: es el quinto cáncer más común en los hombres (523
000 casos, 7,9 % del total), el séptimo en mujeres (226 000
casos, el 6,5 % del total) y la tercera causa de muerte por
cáncer (1). En las últimas décadas, el manejo del CHC ha
mejorado significativamente debido a una mayor capacidad
diagnóstica, el desarrollo de sistemas de clasificación basados en la evidencia científica y la disponibilidad de tratamientos eficaces.
Todos los agentes que pueden dar lugar a enfermedad crónica
del hígado (virus de las hepatitis B y C, alcohol, depósito de
hierro) y que a largo plazo son responsables de cirrosis hepática, son factores de riesgo para CHC. Este riesgo se incrementa, significativamente, cuando la cirrosis se halla
establecida y existe hipertensión portal clínicamente significativa. Por tanto, todas las sociedades científicas y grupos de expertos recomiendan efectuar cribado intencionado en estos
pacientes, con objeto de detectar un posible CHC en fase inicial, cuando aun es menor a 2 cm y la tasa de curación es muy
elevada (2-4). Obviamente, solo se han de incluir en planes
de detección precoz de CHC aquellos pacientes que serían
tratados en caso de ser diagnosticados. Por tal motivo, ello
excluye aquellos pacientes que por fallo hepático ya deberían
ser considerados candidatos a trasplante hepático, y aquellos
pacientes con comorbilidad grave o edad muy avanzada.
Correspondencia: Jordi Bruix
Oncología Hepática (BCLC). Unidad de Hepatología.
Hospital Clinic. Villarroel 170. Barcelona 08036
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La estrategia de detección se basa en efectuar ecografía abdominal cada 6 meses (2-4). La utilización o combinación
con marcadores tumorales no aumenta la efectividad en el
cribado del CHC. Si se detecta un nódulo > 10 mm, se deben
iniciar las exploraciones para establecer el diagnóstico y decidir el tratamiento más adecuado (2-4). El diagnóstico se
puede establecer mediante técnicas de imagen (tomografía
computerizada o resonancia magnética) si se demuestra un
patrón vascular específico: hipercaptación en fase arterial,
seguida de lavado del contraste en fase venosa (2) (Tabla 1).
Si no se registra este parámetro, el diagnóstico debe basarse
en biopsia. La utilidad de marcadores tumorales es nula,
dado sus inadecuadas sensibilidad y especificidad.
TABLA 1
Criterios para el diagnóstico de carcinoma hepatocelular
Criterios citohistológicos
Según el Grupo de Consenso Internacional para Neoplasia Nepatocelular [58]
El reconocimiento de hepatocitos malignos establece el diagnóstico,
pero en estadios iniciales el diagnóstico de CHC debe tener en cuenta
los siguientes parámetros:
•
Aumento de la densidad de células (> x2) con un aumento
núcleo / citoplasma y un patrón trabecular irregular y fino
•
Número variable de espacios porta dentro del nódulo
•
Patrón pseudoglandular
•
Degeneración grasa difusa
•
Número variable de arterias no apareadas
•
Invasión del estroma
•
Tinción inmunohistoquímica para:
o Glipican-3 (GPC3)
o Heat-shock protein 70 (HSP70),
o Glutamina sintetasa (GS)
Criterios radiológicos
Válido para nódulos > 1 cm en los pacientes con cirrosis o hepatitis B
crónica
• Hipercaptación de contraste en la fase arterial, seguida de
lavado de contraste en la fase venosa en la Tomografía computada
o Resonancia Magnética
CLASIFICACIÓN CLÍNICA
Estadificar la enfermedad sirve para poder predecir la supervivencia y vincular la evaluación con el tratamiento óptimo. El objetivo del tratamiento es mejorar la esperanza de
vida y, por tanto, la selección del tratamiento tiene que equilibrar los riesgos y beneficios. La clasificación de BCLC
(5) es un sistema de estadiaje que se halla ampliamente va-
A
Los pacientes en estadio BCLC 0 son los que tienen un
CHC unifocal ≤ 2 cm, Child-Pugh A y se hallan asintomáticos (PS 0). Estos pacientes tienen una baja probabilidad
de diseminación microscópica, por lo tanto, las terapias radicales pueden erradicar por completo el tumor.
Los pacientes estadio BCLC A son aquellos con nódulos
únicos mayores de 2 cm o hasta tres nódulos ≤ 3cm con función hepática conservada (Child-Pugh A-B) y asintomáticos. Estos pacientes deben ser evaluados para la resección
quirúrgica, el trasplante de hígado o la ablación. La mediana
de supervivencia sin tratamiento no supera los 3 años. El
CHC disemina a través de las venas subsegmentarias y la
tasa de invasión microvascular aumenta proporcionalmente
con el tamaño del tumor. La micro invasión vascular está
presente en 20 % de los tumores menores de 2 cm, 30-60 %
de los tumores de 2 a 5 cm, y hasta el 60-90 % de los tumores mayores de 5 cm (6). Sin embargo, algunos tumores
pueden alcanzar gran tamaño y, a pesar de ello, no detectarse invasión vascular mediante técnicas de imagen. Si se
detecta invasión vascular a nivel microscópico, el riesgo
de recidiva será el mismo que en tumores más pequeños (2).
Por tanto, si después de un estadiaje adecuado, el CHC parece ser unifocal y sin invasión vascular, no se debe contraindicar la resección por el tamaño tumoral.
Los pacientes BCLC B son aquellos con tumores multifocales sin invasión vascular o diseminación extra-hepática,
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lidado y, además, vincula estratificación de los pacientes
con indicación de tratamiento. La estrategia BCLC fue desarrollada en 1999, y se ha actualizado de acuerdo con los
resultados de investigaciones que han generado evidencia
científica robusta. En 2002, se actualizó para incorporar la
quimioembolización en los pacientes con estadio intermedio. En 2007, el sistema incorporó el concepto de etapa muy
temprana (BCLC 0), que incluyó a pacientes con HCC ≤ 2
cm con función hepática bien preservada. Adicionalmente,
en 2008, se actualizó al demostrarse el beneficio del sorafenib en pacientes con CHC avanzado. Con la descripción
de varios estudios de cohortes y metanálisis que muestran
la eficacia de la ablación en pacientes BCLC 0, el esquema
se ha actualizado de nuevo en 2012, de manera que la ablación puede constituir la primera opción de tratamiento para
estos pacientes que no sean candidatos a trasplante hepático
(5). En el futuro, el sistema incorporará nuevas modificaciones como resultado del perfeccionamiento y validación
de las propuestas de perfiles moleculares y biomarcadores
que han surgido de diferentes grupos de investigación. En
la actualidad, el sistema de estadiaje BCLC estratifica los
pacientes con CHC en cinco etapas (BCLC 0: muy temprano, BCLC A: temprano, BCLC B: intermedio, BCLC C:
avanzado y BCLC D: terminal) (Figura 1).
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FIGURA 1
Clasificación BCLC 2012
que no presentan síntomas secundarios al cáncer y presentan
una función hepática conservada. La quimioembolización
transarterial es la primera opción de tratamiento (7, 8) y, actualmente, su supervivencia mediana se halla entre los 3 y
4 años (9). Los pacientes en BCLC C son aquellos con afectación extrahepática (invasión vascular y/o metástasis) y/o
síntomas constitucionales poco intensos (performance status ≤ 2). El único tratamiento que ha demostrado un impacto
positivo en la supervivencia de estos pacientes es sorafenib
(10). La mediana de la supervivencia esperada sin tratamiento
es de alrededor de 8 meses y se incrementa en un 30 % con
tratamiento.
Por último, los pacientes que forman el estadio BCLC D
son los que tienen una función hepática muy deteriorada y/o
una importante alteración del estado general (11). La mediana de supervivencia esperada en este grupo es de menos
de tres meses. Por ello, la recomendación es solo tratamiento sintomático. Obviamente, los pacientes con función
hepática deteriorada (Child-Pugh C o MELD elevado)
deben considerarse para trasplante y dentro de esta evaluación; la detección de un CHC solo puede constituir una
contraindicación si se exceden los criterios de selección (5).
177
Es importante tener en cuenta que este algoritmo no es rígido y cada paciente debe ser considerado individualmente,
teniendo en cuenta la existencia de comorbilidades o aspectos específicos que pueden desaconsejar, o incluso contraindicar, el tratamiento aparentemente óptimo o de “primera
línea”. En estos casos, se debe recomendar la opción que
correspondería a un estadio más avanzado o de segunda
línea. Esto define el concepto de pasar a la opción terapéutica del estadio siguiente (“treatment stage migration”) (5).
TRATAMIENTO DEL CARCINOMA HEPATOCELULAR
Como se ha mencionado antes, el sistema de estadiaje
BCLC (5) es una herramienta útil, no solo para clasificar a
los pacientes de acuerdo con su pronóstico, sino también
para seleccionar el mejor tratamiento. Se ha planteado que
el sistema BCLC no refleja todas las posibilidades que se
encuentran en la práctica clínica. Es imposible reflejar en
una clasificación cada caso individual. La práctica clínica
es compleja y es responsabilidad de los médicos evaluar
todos los aspectos que pueden influir en el pronóstico o aplicabilidad de los tratamientos. La decisión debe ser tomada
en centros con equipos multidisciplinares con experiencia.
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TRATAMIENTO QUIRÚRGICO
Resección quirúrgica
La resección y el trasplante hepático (THO) logran excelentes resultados en pacientes BCLC 0 y A. La resección
es el tratamiento de elección en pacientes sin cirrosis. Sin
embargo, el deterioro de la función hepática limita la viabilidad de la resección en pacientes con cirrosis, cuyo objetivo
es una mínima morbilidad y mortalidad (2-4).
Las mejoras en la evaluación de los pacientes, en las técnicas quirúrgicas y en el tratamiento postoperatorio han reducido la tasa de complicaciones, y en la actualidad la tasa de
mortalidad del procedimiento debe ser inferior al 1 % en indicaciones convencionales y la tasa de transfusión sanguínea debe ser inferior al 10 % (2). Las lobectomías extensas
no se recomiendan -incluso en cirrosis compensada- dado
que el hígado remanente puede ser insuficiente, causando
posiblemente una insuficiencia hepática y / o la muerte. La
resección laparoscópica reduce la morbilidad y la hospitalización sin comprometer la supervivencia o la recurrencia
(12). Este método se recomienda en lugares favorables: nódulos exofíticos o subcapsulares, en lóbulo izquierdo [segmentos II-III-IV b] o segmentos periféricos del lóbulo
derecho [V-VI].
La selección de los candidatos a cirugía mediante la clasificación Child-Pugh puede subestimar el grado de deterioro
de la función hepática, incluso si los pacientes corresponden
a estadio Child-Pugh A (13). La presencia de hipertensión
portal predice una peor supervivencia y, por ello, los mejores candidatos son los pacientes Child-Pugh A sin hipertensión portal clínicamente significativa. < 10 mmHg (14). Su
supervivencia supera el 70 % a los 5 años, mientras que disminuye a 50-60 % en la presencia de hipertensión portal o
de CHC multifocal. La presencia de varices esofágicas, ascitis, o un recuento de plaquetas <100.000/mm3 asociado a
esplenomegalia, indica una hipertensión portal clínicamente
significativa, pero la ausencia de estos signos no garantiza
un GPVH <10 mmHg. En la última década se ha demostrado que la medición de la rigidez hepática por medio de
elastografia hepática es una herramienta no invasiva para
predecir la presencia de hipertensión portal clínicamente
significativa. Sin embargo, la fiabilidad diagnostica varía
según la etiología de los pacientes y el punto de corte utilizado. En los pacientes con virus de hepatitis C es en quienes
se observa la mayor fiabilidad diagnóstica para predecir
GPVH <10 mmHg (15). El punto de corte que excluye con
mejor sensibilidad la presencia de hipertensión portal clínicamente significativa varía entre <14.2 kPa (16) - <13.6 kPa
(15), (según los cortes analizados) y el que obtiene la mejor
especificidad para definir la presencia de hipertensión portal
A
El uso de la embolización de la vena porta (aislada o después de una quimioembolización arterial) con la intención
de causar una hipertrofia contra lateral compensatoria, no
se puede recomendar en los pacientes con cirrosis. La hipertensión portal puede agravarse, la regeneración hepática
en la cirrosis no es tan significativa como en los pacientes
con hígado normal (18) y el estímulo proregenerativo puede
estimular la progresión tumoral (19).
Predictores de recurrencia
Los mejores resultados se obtienen en el CHC unifocal. La
multinodularidad se correlaciona con recurrencia y peor supervivencia (20-22). Por lo tanto, si un CHC satisface los
criterios de Milán (un nódulo ≤ 5 cm o hasta 3 nódulos ≤ 3
cm), debe preferirse un posible trasplante hepático. Si el trasplante no es posible, la resección puede seguir siendo considerada en casos específicos y de forma óptima dentro de
investigaciones prospectivas. Sin embargo, los resultados de
series de pacientes tratados mediante ablación (23, 24) o quimioembolización (9) demuestran que estas opciones pueden
ofrecer una supervivencia similar a la resección quirúrgica.
El tamaño tumoral, la multinodularidad, la invasión vascular y la elevación de AFP son los más consistentes para la
evaluación del riesgo de recidiva. El grado histológico también correlaciona con la invasión micro vascular (25-27),
pero la heterogeneidad de los tumores impide un uso fiable
de este parámetro, y lo mismo aplica a marcadores tisulares
o firmas moleculares.
La resección anatómica puede reducir la tasa de recurrencia
y mejorar la supervivencia (20, 28), aunque no hay consenso para un margen de resección mínimo. Teóricamente,
un margen más amplio puede eliminar los focos microscópicos adyacentes para prevenir la recurrencia temprana. Algunos autores han encontrado menor tasa de recurrencia y
una mayor supervivencia con un margen de 2 cm en comparación con un margen de 1 cm (29), mientras que otros
autores no han encontrado diferencias en función del margen (20,30).
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clínicamente significativa es >21 kPa (91 %) (15). Los pacientes con elastografía entre 13.6 y 21 kPa corresponden a
una “zona gris”, donde no es posible determinar de forma
no invasiva la presencia de hipertensión portal clínicamente
significativa y en ellos debe determinarse el gradiente de presión en vena suprahepática (2, 3). El valor de la evaluación
de la hipertensión portal, en la predicción del pronóstico, se
ha validado también en Japón, donde la selección de candidatos se realiza mediante la evaluación de la retención de indocianina verde a los 15 minutos (ICG15). Los candidatos
óptimos son aquellos que tienen una ICG15 ≤ 20 %, que probablemente capta aquellos sin hipertensión portal (17).
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Asociación Española para el Estudio del Hígado
Los beneficios de la resección anatómica con margen de seguridad provienen de la eliminación del hígado que rodea al
tumor, donde las células malignas se propagan por invasión
vascular. Si el fenotipo invasivo es menor, la probabilidad
de propagación con éxito más allá del segmento puede ser
baja y la resección anatómica puede proporcionar beneficio.
Por contra, si el patrón invasivo ya está completamente desarrollado, la probabilidad de difusión más allá del segmento
anatómico es muy alta y, por tanto, no habrá ningún impacto
de la resección anatómica. En consecuencia, se puede sugerir
que el beneficio de la resección segmentaria solo puede ponerse de manifiesto en los tumores entre 1 y 2 cm. Por debajo
de este tamaño, el riesgo de difusión sería insignificante y
más allá de este tamaño, la mayoría de los pacientes ya tendrá invasión vascular microscópica o satélites, con elevada
tasa de recidiva. Este concepto teórico se ve apoyado por la
correlación reportada entre la magnitud de la invasión vascular y el riesgo de recurrencia (31).
La recurrencia después de la resección se produce hasta en
el 80 % de los pacientes, a los cinco años (28). Alrededor
de dos tercios aparecen en los primeros 2 años después del
tratamiento (recurrencia temprana), que se considera una
recurrencia posiblemente debida a diseminación. El resto
de las recidivas se producen después de 2 años y puede corresponder a tumores de novo en el hígado cirrótico oncogénico. Estudios genómicos han propuesto una firma
molecular para definir el nivel de riesgo debido a la oncogenicidad del hígado cirrótico, pero debe validarse antes de
entrar en la práctica clínica.
Actualmente, no existe ningún tratamiento que reduzca el
riesgo de recidiva. Algunos estudios sugieren que el interferón podría ser de utilidad, pero la calidad de ellos es baja,
por lo que es imposible para proporcionar una recomendación sólida.
Trasplante Hepático
Desde un punto de vista oncológico, el trasplante de hígado
es preferible a la resección quirúrgica en pacientes cirróticos, ya que puede eliminar todos los focos tumorales intrahepáticos, y también el hígado cirrótico oncogénico. El
trasplante en pacientes bien seleccionados con carga tumoral limitada, ofrece una supervivencia similar a la obtenida
para otras indicaciones, con una baja tasa de recurrencia
(32-34). Los mejores resultados en el trasplante hepático se
obtienen aplicando los llamados criterios de Milán (únicos
≤ 5 cm o hasta un máximo de 3 nódulos ≤ 3 cm, sin invasión
vascular o diseminación extrahepática). En los pacientes
que cumplen estos criterios la supervivencia a los 5 años es
superior al 70 %, con una tasa de recurrencia inferior al 15 %
(35-37). Algunos autores han sugerido que los criterios de
179
Milán son demasiado restrictivos, y que una ligera expansión puede beneficiar a algunos pacientes que están actualmente excluidos (37-43). Hay que tener en cuenta que la
supervivencia disminuye a medida que aumenta el número
de nódulos o su tamaño. Dada la escasez de donantes, es
controvertido proponer una expansión más allá de los criterios de Milán, ya que esto puede beneficiar a algunos pacientes, pero perjudicará a otros (44). Por último, la mayoría
de las propuestas que sugieren expansión, a expensas de aumento del número de nódulos, basan sus datos en el análisis
del hígado explantado en lugar de en radiología. Se sabe
que existe el riesgo de infra-estadiaje por radiología y la invasión microvascular no será reconocida. Por tanto, la expansión no ha ganado una amplia aceptación, a menos que
no haya escasez de donantes.
La escasez de donantes induce un tiempo de espera durante
el cual el CHC puede progresar y llevar a exclusión del procedimiento. Esto afecta el análisis de acuerdo a intención
de tratamiento y solo se puede contrarrestar mediante el aumento de donantes, tanto de cadáver como de vivo. Esta última es una técnica compleja que requiere cirujanos
altamente cualificados, y los resultados están influenciados
por la curva de aprendizaje. Su aplicabilidad es baja y debe
siempre considerarse el riesgo para el donante: mortalidad
del 0,5-1 %.
Efectuar tratamiento mediante ablación o TACE mientras
los pacientes se hallan en lista de espera es una práctica
común, aunque no hay datos que apoyen su efectividad.
TRATAMIENTO LOCOREGIONAL
Ablación percutánea
Esta opción se basa en la inyección de sustancias (etanol,
ácido acético), o en los cambios de temperatura (ablación
por radiofrecuencia, microondas, láser, crioterapia) bajo
control por imagen, habitualmente ecografía. La radiofrecuencia (RFA) es la técnica de primera elección, aunque la
inyección de alcohol (PEI) sigue siendo útil en determinados casos, y las microondas se hallan en evaluación. Tanto
la RFA como la PEI tienen excelentes resultados en tumores
≤ 2 cm (90 a 100 % de necrosis completa), pero en tumores
más grandes la probabilidad de lograr una necrosis completa
es mayor con la RFA. Existen metanálisis que sugieren que
la RFA obtiene una mejor supervivencia en HCC precoz,
especialmente para tumores > 2cm. La supervivencia a 5
años oscila entre el 40 % y 80 %, en función de la extensión
tumoral y la función hepática. La tasa de recidiva después
de los tratamientos percutáneos es tan alta como para la resección quirúrgica y puede alcanzar el 80 % a los 5 años.
⁄ IV Curso para Residentes ⁄ Diagnóstico y tratamiento de las Enfermedades Hepáticas
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En tumores muy precoces (único, ≤ 2cm), cuya probabilidad
de diseminación es muy baja, y en el que la probabilidad de
respuesta completa con un margen de seguridad adecuado
es alta (90-100 %) con la RFA, es probable que la resección
y la RFA sean similares (45). La única ventaja de la resección quirúrgica sería la oportunidad de evaluar el riesgo de
recurrencia precoz (invasión microvascular o microsatélites) (46, 47). Si se detecta alto riesgo se podría considerar
la indicación de trasplante (48). Si un paciente no es candidato a trasplante, el pronóstico del paciente no cambiará por
la estrategia de tratamiento. Dado que la cirugía resección
no ofrece mejor supervivencia que la ablación en BCLC 0,
la RFA se convierte en la primera opción, dejando la cirugía
para los pacientes con fracaso del tratamiento. Este es el
principal cambio introducido en el BCLC en 2012 (5).
Quimioembolización transarterial (TACE)
Este tratamiento se basa en la irrigación arterial del CHC.
La administración de quimioterapia seguida por la oclusión
de las arterias que alimentan el tumor causa la necrosis y
retrasa la progresión del tumor (7, 8, 49-52). Varios estudios
aleatorizados y metanálisis exponen que la TACE mejora la
supervivencia y, actualmente, esta opción es la de elección
en pacientes BCLC B con función hepática conservada (5).
Se han usado distintos agentes quimioterapéuticos para la
TACE, pero doxorrubicina y cisplatino son los más habituales. Las partículas embolizantes más usadas son los fragmentos de gelatina y, en los últimos años, se han desarrollado
partículas calibradas (disponibles en varios diámetros) que
ocluyen las arterias tumorales y al mismo tiempo liberan lentamente la quimioterapia con las que se hallan cargadas. Esto
permite que una dosis de fármaco muy alta en el tumor, pero
con una concentración muy baja en la circulación sistémica,
minimice el síndrome de post-embolización (fiebre, astenia,
nauseas, vómitos dentro de los 7-14 días post TACE) (53,
54). La supervivencia en candidatos adecuados supera el 50
% a 3 años (9).
La aplicación de TACE, en pacientes con hepatopatía descompensada o con invasión vascular aunque sea segmentaria, aumenta el riesgo de efectos adversos y puede disminuir
la sobrevida. De este modo, está formalmente contraindicada en ausencia de un flujo portal adecuado o con invasión
vascular.
Otros tratamientos locorregionales
La radioembolización se basa en la administración intrarterial de dispositivos radiactivos. Se ha utilizado: yodo-131,
renio-188, y la más extendida de itrio-90 (Y90), que es un
emisor beta puro, con una actividad de corto alcance (2,5
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Terapias dirigidas moleculares. Sorafenib
Los pacientes con CHC avanzado (BCLC C) tienen una supervivencia media de, aproximadamente, 6-8 meses sin tratamiento (5). Hasta el año 2007, no había ningún tratamiento
eficaz para estos pacientes. Ni la quimioterapia, o agentes tales
como antiandrógenos, antiestrógenos o interferón demostraron
ningún beneficio de supervivencia. El mejor conocimiento de
las vías moleculares implicadas en la hepatocarcinogénesis
condujo al desarrollo de múltiples moléculas dirigidas a bloquearlas. Sorafenib, un inhibidor multiquinasa con efectos
antiangiogénicos y antiproliferativos, ha demostrado mejorar la supervivencia en estos pacientes en comparación con
el placebo con un buen perfil de seguridad en dos ensayos
controlados aleatorios, y se ha convertido en el estándar en
el HCC avanzado (10). En el primer ensayo (SHARP) (10),
la mediana de supervivencia para el grupo placebo fue de
7,9 meses, mientras que fue de 10,7 meses para el grupo de
pacientes tratados con sorafenib [HR (sorafenib / placebo):
0,69 (95 % CI: 0,55-0,88)]. Este aumento en la supervivencia se obtuvo sin una respuesta radiológica significativa,
pero con una diferencia significativa en el tiempo hasta la
progresión entre los grupos de placebo y sorafenib que era
2,8 y 5,5 meses, respectivamente, con un HR (sorafenib /
placebo) de 0,58 (IC 95 %: 0,45-0,74). Por esta razón, la
ausencia de respuesta radiológica medida por criterios RECIST, no significa que el tratamiento sea ineficaz. Hasta
muy recientemente, no se había demostrado una correlación
entre progresión radiológica y supervivencia, pero al mismo
tiempo se ha constatado que no todos los patrones de progresión son relevantes. De este modo, la detección de progresión por aumento ≥ 20 % de las lesiones existentes
[dentro o fuera del hígado) al momento de iniciar sorafenib
o aparición de nuevas lesiones intrahepáticas (NIH) no impacta en la supervivencia, mientras que sí lo hace la progresión por aparición de nuevas lesiones extrahepáticas o por
invasión vascular (56). Debe recordarse que en los ensayos
con sorafenib se mantuvo el tratamiento hasta progresión
sintomática y no solo hasta progresión tumoral por radiología. Por tanto, en la práctica clínica, el tratamiento podría
mantenerse hasta la progresión de los síntomas o progresión
en forma de nuevos focos extra-hepáticos; y en ámbitos de
IV Curso para Residentes ⁄ Diagnóstico y tratamiento de las Enfermedades Hepáticas ⁄ 180
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mm). Está disponible en dos dispositivos diferentes: microesferas de resina (SIR-Spheres ®) o microesferas de vidrio
(TheraSphere ®). No existen ensayos aleatorios que evalúen
el beneficio de radioembolizacion en comparación con el
mejor tratamiento de soporte o con otros tratamientos, pero
los resultados reportados en los pacientes tratados con radioembolizacion son alentadores en términos de seguridad
y respuesta radiológica (55).
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investigación, la detección de progresión podría dar inicio
a ensayos clínicos de segunda línea, que lógicamente deben
tener en cuenta el patrón de progresión.
Otro aspecto relevante, a tener en cuenta, es el significado
de los efectos adversos asociados al tratamiento. Históricamente, se los ha definido como un aspecto negativo. En
nuestro estudio prospectivo (57), se demuestra que los pacientes que desarrollaron efectos adversos dermatológicos,
dentro de los 60 días de iniciar sorafenib, presentan progresión tumoral más lenta y mejor supervivencia que los pacientes que no los desarrollaron. Por lo cual, la aparición de
estos efectos adversos no debe asumirse como causa para
suspender el tratamiento, sino como un evento que condiciona modificar la dosis hasta conseguir la dosis adecuada
a cada paciente. Se desconoce el mecanismo por el cual algunos pacientes desarrollan toxicidad y si este mecanismo
sería modulable, de manera que se potenciase el beneficio
del medicamento en todos los pacientes.
Debe remarcarse que la mejoría de la supervivencia en fase
avanzada puede parecer modesta. Sin embargo, la magnitud
del beneficio es de la misma intensidad que la terapia dirigida molecular para varias otras neoplasias o en otras enfermedades hepáticas con mal pronóstico a corto plazo. Por
lo tanto, el nihilismo sobre el valor y beneficio del tratamiento de cáncer de hígado avanzado ya no es válido, a
menos que se aplique la misma filosofía en otras entidades.
Al igual que en otros tipos de cáncer, se espera que las nuevas moléculas o regímenes de combinación mejorarán los
resultados en un futuro próximo.
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Asociación Española para el Estudio del Hígado
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Asociación Española para el Estudio del Hígado
Insuficiencia hepática en el paciente trasplantado
Ana Braithwaite, Marina Berenguer
Unidad Hepatología, Hospital La Fe / Facultad Medicina, Universidad Valencia/ CIBERehd
El primer trasplante hepático fue realizado en Estados Unidos en el año 1963, por el Doctor Thomas Starzl. Desde entonces, y en el plazo de unos decenas de años, ha pasado de
ser un procedimiento casi experimental a convertirse en la
mejor opción de tratamiento para múltiples enfermedades
graves e irreversibles, tanto agudas como crónicas.
se sitúa en torno al 90% tras el primer año del trasplante y
en torno al 60% a los 10 años.
Los avances en la preservación de los órganos, el perfeccionamiento en la técnica quirúrgica, y la mejora de la anestesia
y de los inmunosupresores ha incrementado la supervivencia a largo plazo del injerto y del paciente, con lo cual, la
supervivencia de los pacientes trasplantados actualmente
La disfunción temprana del injerto influye de forma importante en la evolución del paciente, por lo que prevenir este
suceso es de suma importancia. De la misma manera, la disfunción tardía del injerto se ve relacionada con la supervivencia a largo plazo de los trasplantados.
La disfunción del injerto o insuficiencia hepática en el paciente trasplantado puede ocurrir tanto de forma precoz
como de forma tardía. Muchos factores han sido descritos
como predictores de la función del injerto.
TABLA 1
Índice del contenido según tiempo de presentación de la disfunción del injerto
DISFUNCIÓN DEL INJERTO
TEMPRANA
TARDÍA
1.
Lesión por isquemia/reperfusión
1.
Recurrencia de enfermedad primaria
2.
Trombosis de la arteria hepática
2.
Rechazo crónico
3.
Trombosis portal
3.
“Autoinmunidad de Novo”
4.
Trombosis de las venas suprahepáticas
4.
Problemas biliares
5.
Fugas y estenosis biliares
5.
6.
Rechazo agudo celular
Otros (hiperplasia nodular regenerativa, toxicidad
medicamentosa, esteatohepatitis no alcohólica)
7.
Infección por CMV
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DISFUNCIÓN TEMPRANA DEL INJERTO
HEPÁTICO
En el post-trasplante precoz, que habitualmente incluye los
dos primeros meses post-trasplante, la alteración de la analítica hepática suele ser la primera manifestación de disfunción hepática. El momento cronológico desde el trasplante
hepático, junto con el resultado de diferentes pruebas diagnósticas, tales como ecografía hepática doppler, colangiografia trans-kehr/colangio-resonancia biliar, determinaciones
microbiológicas, niveles de inmunosupresión y la biopsia
hepática son claves para establecer un adecuado diagnóstico
diferencial.
Las posibles causas de disfunción del injerto en el paciente
trasplantado reciente incluyen:
1) Lesión por isquemia-reperfusión (Lesión de
preservación)
La lesión por isquemia/reperfusión o lesión por preservación es una causa importante de disfunción hepática relacionada con procedimientos quirúrgicos mayores, tales
como resecciones hepáticas y trasplante hepático.
En el contexto del trasplante hepático, la lesión por isquemia/reperfusión viene condicionada por el daño que se produce en el hígado -debido a la preservación del mismo
durante el periodo de isquemia fría en los líquidos de preservación habituales-, junto al daño de reperfusión tras el
implante. Suele aparecer en un 2-20 % de los pacientes, inmediatamente después del trasplante hepático y no suele
persistir más allá de una semana. Representa la causa más
frecuente de disfunción temprana del injerto, sobre todo, si
se utilizan órganos de donantes con criterios expandidos.
La patogenia es multifactorial. La causa principal es la acidosis metabólica, debida al metabolismo anaeróbico durante
la isquemia fría. La lesión de isquemia/reperfusión es un fenómeno bifásico donde el daño celular, debido a la hipoxia,
se acentúa después de la restauración del oxígeno al realizarse el implante. Esto afecta a los hepatocitos, cambiando
su perfil a un perfil pro-inflamatorio, pro-trombótico, proapoptótico y vasoconstrictor.
Cuando la lesión por isquemia/reperfusión es leve, se caracteriza por presentar un aumento inicial de las transaminasas con una posterior normalización rápida de las mismas,
coincidiendo con un aumento de la bilirrubina total de predominio directo; manteniendo, en todo momento, el paciente un buen estado clínico, un tiempo de protrombina
conservado y una producción adecuada de bilis por el tubo
de kehr. Este proceso no requiere tratamiento específico y
se resuelve espontáneamente con normalización completa
de las pruebas hepáticas.
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La alternativa terapéutica en caso de DPI es el retrasplante
hepático urgente.
La escasez de órganos ha llevado a que muchos centros expandan sus criterios para aceptar órganos de donantes con
criterios expandidos (injertos marginales), los cuales tienen
poca tolerancia al proceso de isquemia/reperfusión y, por lo
tanto, son más susceptibles a desarrollar DPI. Los injertos
marginales incluyen a aquellos procedentes de donantes
añosos (> 55 años), hígados esteatósicos (esteatosis macrovesicular mayor del 30 %) o hígados que han sufrido un
tiempo de isquemia fría prolongado (mayor de 12 horas).
Los esfuerzos actuales van encaminados a mejorar las técnicas de preservación de estos injertos marginales, de tal
manera que puedan ser utilizados para el TH y disminuir el
riesgo de que desarrollen DPI. La preservación de los injertos en frío ha sido útil durante más de 4 décadas, pero al utilizar injertos subóptimos con poca tolerancia al daño por
isquemia fría se necesitan nuevos sistemas de preservación.
Teniendo en cuenta que, según muestran los estudios, el factor crítico que convierte a estos injertos en no viables es el
tiempo de isquemia fría, actualmente se están llevando estudios para mejorar la preservación de los injertos y evitar
las limitaciones que trae consigo la preservación en frío, actualmente utilizada.
La máquina de preservación extracorpórea (HMP) ha sido
ampliamente utilizada en el trasplante renal, pero se encuentra en sus inicios en lo que corresponde al trasplante hepático. El grupo de la Universidad de Columbia realizó, en el
2009, el primer estudio clínico en humanos utilizando HMP.
En este estudio, se comparó la preservación de órganos con
máquina de preservación extracorpórea (HMP) con los métodos de preservación en frío habituales. Los resultados de
este estudio de fase 1 indicaron que la HMP es segura, y
puede ser utilizada como un método de preservación de injertos. Adicionalmente, en el grupo de receptores de órganos
tratados con HMP se vio una menor incidencia de DPI. Actualmente, este grupo de investigación está llevando a cabo
un estudio en fase 2, utilizando la máquina de preservación
extracorpórea (HMP) en 24 hígados de donantes con criterios expandidos. Aún no contamos con resultados finales,
sin embargo, los resultados preliminares con 21 órganos de
donantes con criterios expandidos muestran muy buenos resultados con una baja incidencia de DPI y de complicaciones biliares. Estos resultados sugieren que las máquinas de
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Si la lesión por isquemia/reperfusión es grave se produce la
llamada disfunción primaria del injerto (DPI), que se manifiesta por cifras muy elevadas de transaminasas, tiempos
de protrombina elevados, ausencia de producción de bilis
por el tubo de Kehr y signos clínicos de insuficiencia hepática, como encefalopatía, hipoglucemia y acidosis láctica.
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preservación extracorpórea facilitan un uso seguro y con
buenos resultados de los injertos marginales, al disminuir
la incidencia de la lesión por preservación (isquemia/reperfusión).
2) Trombosis de la arteria hepática (TAH)
La trombosis de la arteria hepática es la complicación vascular más frecuente tras el trasplante. Aparece en menos del
5% de los TH. Es más frecuente en los trasplantes pediátricos, debido a la mayor dificultad técnica que estos presentan. Diversos factores se asocian con esta complicación;
entre ellos, el calibre pequeño de la arteria hepática del donante o del receptor, disparidad del sexo del donante y el
receptor, estados de hipercoagulabilidad, infección por
CMV, hábito tabáquico del receptor, rechazo del injerto o
utilización de injertos parciales (Split).
El diagnóstico se sospecha por los hallazgos en la ecografía
hepática doppler, y se confirma mediante angioTAC o arteriografía.
Cuando sucede en la primera semana suele manifestarse
como una DPI. En la fase precoz, puede intentar tratarse
mediante trombectomía y colocación de prótesis o angioplastia. Sin embargo, si no se corrige y se mantiene la disfunción, el único tratamiento es el retrasplante hepático
urgente.
En los casos sin DPI, inicialmente se intentan corregir o paliar las complicaciones biliares que surgen a partir de la
TAH, para plantearse un retrasplante hepático de forma diferida. En estos casos, las complicaciones biliares son debidas a que la vía biliar, tanto intra como extra hepática, es
irrigada exclusivamente por la arteria hepática, por lo que
al estar su flujo comprometido se produce necrosis de estas
estructuras, apareciendo fístulas y/o estenosis biliares con
crisis de colangitis a repetición.
En la mayoría de los pacientes la presentación es normalmente meses después del trasplante y, para entonces, se ha
formado algún grado de circulación colateral, pero insuficiente para evitar las lesiones isquémicas del árbol biliar.
3) Trombosis portal
La trombosis portal ocurre en menos del 1% de los pacientes. Está en relación con trombosis portal previa, estados de
hipercoagulabilidad, mala técnica o cirugía previa del hilio.
Puede manifestarse de distintas maneras y su tratamiento
depende del tiempo transcurrido desde el trasplante hasta
su presentación.
La trombosis aguda en el post-trasplante temprano se manifiesta como DPI o como hipertensión portal con presencia
185
de ascitis o hemorragia digestiva. El tratamiento es la trombectomía en los casos de diagnóstico temprano.
La trombosis tardía suele ser bien tolerada; se pueden colocar
stents intraportales tras trombolisis con buenos resultados.
Algunos pacientes, con clínica persistente de hipertensión
portal, pueden beneficiarse de colocación de TIPS para solucionar dicha clínica.
4) Trombosis de las venas suprahepáticas
La trombosis de las venas suprahepáticas en el post-trasplante se manifiesta en forma de síndrome de Budd-Chiari
agudo (ascitis, dolor abdominal, edemas y disfunción del
injerto). Las alternativas terapéuticas incluyen la revisión
quirúrgica urgente con la colocación de una derivación portosistémica percutánea intrahepática o el retrasplante.
5) Fugas y estenosis biliares
La disfunción del injerto a causa de complicaciones biliares
ocurre en el 10-15 % de los trasplantes hepáticos; es más
frecuente y grave en los trasplantes con donantes a corazón
parado, donantes vivos, Split o injertos parciales.
Factores tales como tiempo de isquemia prolongado, lesión
por isquémia/reperfusión, TAH e infección por CMV, se han
visto implicados con la aparición de estas complicaciones.
Las complicaciones biliares más frecuentes son las estenosis
y las fugas de bilis en la vía biliar principal (en la zona de
la anastomosis quirúrgica).
Su tratamiento requiere de un equipo multidisciplinar que
domine técnicas de radiología, endoscopia y cirugía si los
tratamientos previos fracasan.
Normalmente, las complicaciones biliares no dan síntomas
y se caracterizan por un deterioro analítico de predominio
colestásico (aumento de la bilirrubina, gammaglutamil
transpeptidasa y fosfatasa alcalina). El diagnóstico se confirma mediante pruebas de imagen, tales como la colangioRM o la colangiografía trans-kehr.
Las estenosis biliares pueden ser anastomóticas o no-anastomóticas. Las estenosis anastomóticas son generalmente
secundarias a problemas técnicos o fibrosis, y las no- anastomóticas son más características de la TAH, en relación
con isquemia. Las opciones terapéuticas iniciales involucran
el tratamiento endoscópico mediante CPRE o radiológico.
Si estos tratamientos menos invasivos fracasan, se opta por
la opción quirúrgica mediante la realización de una hepático-yeyunostomía.
Un tratamiento inadecuado de las estenosis biliares puede
llevar a la atrofia lobar, colangitis de repetición e, incluso,
cirrosis biliar secundaria.
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La fuga biliar se produce por dehiscencias de suturas a nivel
de la anastomosis biliar. Las fugas biliares tempranas, normalmente, se ven en relación con isquemia o problemas técnicos. Clínicamente, se manifiestan como dolor abdominal
secundario a la irritación del peritoneo por la bilis presente
en la cavidad abdominal o a la aparición o persistencia de
ascitis biliosa. El tratamiento consiste en mantener el tubo
de kehr abierto, en los casos de que exista, hasta comprobar
el cierre completo de la fuga por pruebas de imagen. En los
casos no resueltos, se puede colocar una prótesis en el colédoco por vía endoscópica mediante CPRE. Si los tratamientos anteriormente descritos fracasan, se requiere cirugía.
6) Rechazo agudo celular del injerto
El rechazo agudo celular (RAC) es una causa frecuente de
disfunción del injerto tras el trasplante hepático. Aparece en
el 30-50% de los pacientes durante las dos primeras semanas, pero puede acontecer en cualquier momento. Algunas
series reportan incidencias de incluso 85 %. La variabilidad
referida en la incidencia, probablemente, refleja diferencias
en los criterios diagnósticos y pautas de tratamiento inmunosupresor.
Normalmente, es un proceso asintomático o paucisintomático, manifestándose en forma de astenia, dolor/molestia abdominal y fiebre/febrícula. En la analítica, se presenta como
un deterioro de las pruebas de función hepática de tipo
mixto, con predominio de colestasis.
Los datos clínicos son inespecíficos por lo que el diagnóstico es histológico, caracterizándose por la triada de Snover,
que consiste en infiltrado inflamatorio portal, lesión biliar
y endotelitis.
El infiltrado portal es de tipo mixto, aunque con un claro
predominio linfocitario. La lesión biliar es una colangitis
linfocitaria y neutrofílica. Las células de los conductos biliares presentan lesiones de vacuolización del citoplasma y
picnosis de los núcleos. La endotelitis se manifiesta como
adherencia de linfocitos al endotelio vascular y presencia
de infiltrado linfoide subendotelial. La endotelitis es la lesión más frecuente y específica del rechazo celular agudo.
algunas, pero no a la mayoría, de las vénulas portales
y/o centrolobulillares.
- Moderado: Expansión de la mayoría, o de todos los espacios porta, por un infiltrado mixto que incluye linfocitos con ocasionales blastos, neutrófilos y eosinófilos.
La mayoría, o todos los conductos, están infiltrados por
células inflamatorias. En más de un ocasional conducto
se identifican cambios degenerativos, como pleomorfismo nuclear, polaridad alterada y vacuolización citoplasmática del epitelio. Infiltrado subendotelial que
afecta a la mayoría, o a todas, las vénulas portales y/o
centrolobulillares.
- Severo: Expansión marcada de la mayoría o de todos
los espacios porta, por un infiltrado mixto que incluye
numerosos blastos y eosinófilos y, con extensión del infiltrado al área periportal. Cambios como los descritos
en el caso de RAC moderado, pero la mayoría, o todos
los conductos, muestran cambios degenerativos o disrupción luminal focal. La inflamación endotelial se asocia a necrosis hepatocitaria perivenular
Los factores, que se asocian con el desarrollo de RAC, son:
receptores jóvenes, creatinina por encima de 2 mg/dl sin
diálisis, tiempos de isquemia prolongados, trasplante hepático por enfermedades autoinmunes, trasplante hepático por
hepatitis fulminante, lesión de preservación e infección por
CMV. Sin embargo, estos factores con la potente medicación anti-rechazo con la que contamos suelen ser controlados, siendo actualmente, la falta de adherencia al tratamiento,
uno de los factores más relevantes relacionado con el rechazo.
El tratamiento depende del grado del RAC. En los casos
leves o moderados se suele aumentar la dosis del inmunosupresor de base, sobre todo, si partimos de niveles bajos
en sangre; en caso de partir de dosis adecuadas, se intenta
cambiar a un inmunosupresor más potente (habitualmente
de Ciclosporina a Tacrolimus) y/o añadir un segundo inmunosupresor (inhibidor mTor o micofenolato).
La biopsia hepática, además del diagnóstico, nos proporcionará información sobre la gravedad del RAC (criterios
de Banff):
En el caso de RAC grave, el tratamiento de primera línea
se basa en dosis altas de corticoides. Las dosis empleadas
de Metilprednisolona varían dependiendo de cada centro,
siendo generalmente bolos de 500 -1000 mg de metilprednisolona diarios, durante 1 a 3 días.
- Leve: Infiltrado inflamatorio, predominantemente linfocitario, que afecta a una minoría de los espacios porta
y que no los expande. Una minoría de los conductos biliares están infiltrados por células inflamatorias y muestran, únicamente, cambios reactivos, como un aumento
de la relación núcleo-citoplasmática de las células epiteliales. Infiltrado linfocítico subendotelial que afecta a
Aproximadamente, el 75 % de los RAC responden al primer
ciclo de corticoides y un 10 % adicional responden a un segundo ciclo. En los casos de RAC refractario a los pulsos
de corticoides, la alternativa terapéutica más frecuentemente
utilizada es la globulina anti-timocítica (ATG), también se
ha utilizado OKT-3 y Basiliximab como tratamientos de rescate.
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7) Infección por citomegalovirus (CMV)
Las infecciones víricas, en especial la infección por CMV,
suelen aparecer entre el primer y cuarto mes post-trasplante.
Esta infección aumenta el riesgo de adquirir otras infecciones, debido al efecto inmunomodulador del CMV. Así, se
ha descrito un mayor riesgo de bacteriemia y de infecciones
fúngicas invasivas, aumentando por un factor de 4 el riesgo
de muerte al primer año post-TH. Adicionalmente, se ha
asociado con un curso acelerado de recurrencia del VHC
sobre el injerto y de rechazo celular agudo e incluso crónico
del injerto.
La infección por CMV es la infección viral más importante
en el trasplantado hepático. La serología anti-CMV del donante y del receptor aporta la información más relevante
sobre el riesgo que tiene el paciente de desarrollar una infección por CMV y, por tanto, de la necesidad o no, de recibir profilaxis.
Los pacientes con mayor riesgo de presentar infección por
CMV son aquellos sin inmunidad pre-existente. Los trasplantados seronegativos para CMV que reciben un órgano
de un donante seropositivo para CMV (D+/R-) tienen el
riesgo más alto de desarrollar infección por CMV, mientras
que los receptores seropositivos para CMV (R+) tienen un
riesgo menor.
La profilaxis para CMV puede ser universal a todos los trasplantados hepáticos o dirigida a los pacientes con mayor
riesgo de infección (D+/R-). La mayoría de los centros utiliza profilaxis solo en el subgrupo de pacientes con alto
riesgo de infección. La profilaxis se puede realizar con Ganciclovir oral o Valganciclovir, durante aproximadamente 3-
6 meses después del trasplante, que corresponde al tiempo
de mayor inmunosupresión, después de este tiempo se debe
monitorizar de forma frecuente la carga viral de CMV, al
menos, durante el primer año post-TH.
En ausencia de profilaxis, la reactivación de CMV ocurre
en el 50-60 % de los pacientes, y un 20-30 % de estos desarrolla enfermedad por CMV (compromiso de órgano o injerto: neumonitis, enteritis o hepatitis). La infección por
CMV puede presentarse con distintos síntomas; los más frecuentes son fiebre, leucopenia, trombocitopenia, mialgias y
artralgias. El diagnóstico es virológico, y se basa en la elevación de la carga viral en sangre periférica.
Cuando la infección por CMV desencadena una hepatitis,
el diagnóstico diferencial con otras complicaciones, tales
como rechazo o recurrencia de la enfermedad primaria
puede plantear dificultades, y se requiere en la mayoría de
casos recurrir a la biopsia hepática para lograr un diagnóstico
definitivo. En la biopsia son características las inclusiones
virales asociadas a un infiltrado mononuclear y microabscesos; la determinación del antígeno de CMV en tejido hepático, mediante pruebas de inmunohistoquímica o mediante
PCR, permite confirmar el diagnóstico.
El tratamiento de elección para la infección por CMV suele
ser Ganciclovir (GCV), administrado de forma endovenosa.
La biodisponibilidad del GCV oral es baja, por lo que si se
decide utilizar la vía oral es preferible utilizar Valganciclovir, que presenta una mayor biodisponibilidad que el GCV
oral, alcanzando niveles en sangre similares al GCV endovenoso. Otras alternativas terapéuticas contra el CMV son
el Foscarnet y Cidofovir, ambas drogas nefrotóxicas, generalmente utilizadas en casos de resistencia del CMV al Ganciclovir.
TABLA 2
Posibles diagnósticos diferenciales en función del tiempo desde el trasplante hepático
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TABLA 3
Algoritmo diagnóstico de la alteración de las pruebas de función hepática en el paciente trasplantado reciente
DISFUNCIÓN TARDÍA DEL INJERTO HEPÁTICO
La supervivencia post-trasplante es de aproximadamente el
90% al año y 75% a los 5 años. Aunque los índices de mortalidad temprana después del trasplante han disminuido
drásticamente en las últimas dos décadas, no ha sucedido
lo mismo con los índices de mortalidad tardía del paciente
y de pérdida del injerto, los cuales se mantienen relativamente constantes.
Distinguir entre las diferentes causas de disfunción tardía
del injerto puede ser dificultoso por el frecuente solapamiento entre varias de ellas, en estos casos, la histología nos
da información sobre la causa predominante de disfunción
del injerto.
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La mayoría de los centros con programa de TH realizan
biopsias hepáticas cuando ven alteraciones en la analítica
hepática, sin embargo, algunos centros obtienen biopsias de
protocolo en trasplantados asintomáticos y con analíticas
no alteradas.
Aproximadamente, el 75 % de las biopsias de los trasplantados con pruebas de la función hepática anormales o con
síntomas presentan cambios histopatológicos significativos.
La incidencia de anormalidades histopatológicas significativas, en trasplantados con pruebas de función hepática normales y sin síntomas, depende de la enfermedad de base que
originó el trasplante, presentando anormalidades significativas en más del 25 % de los casos cuando se realizan en
trasplantados por enfermedades que comúnmente recidivan.
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1) Recurrencia de la enfermedad primaria
La recurrencia de la enfermedad de base es la causa más
frecuente de disfunción tardía del injerto hepático.
La mayoría de las lesiones que condicionan la progresión a
cirrosis antes del TH pueden recidivar tras el mismo (hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, VHC, cirrosis alcohólica, etc.).
Las enfermedades que no recurren después del TH son las
anomalías anatómicas congénitas (atresia biliar, poliquistosis
hepática, Enfermedad de Caroli, Fibrosis hepática congénita), las enfermedades metabólicas (Enfermedad de Wilson,
Deficit de alfa-1-antitripsina) y las injurias hepáticas agudas.
De todas las indicaciones para TH, la que más problemas
presenta en la práctica clínica diaria y acontece en los primeros meses post-TH, es la recurrencia de la Hepatitis C
post-TH. La infección ocurre de forma universal inmediatamente después del TH, conduciendo en la mayoría de los
casos a hepatitis C crónica del injerto. La recurrencia de la
hepatitis C en el injerto representa una fuente importante de
morbimortalidad para el paciente trasplantado.
Típicamente, los cambios de hepatitis aguda acontecen tras
4-12 semanas post-TH, evidenciándose a nivel analítico una
elevación en las enzimas hepáticas. El diagnóstico es histológico, siendo característicos el infiltrado inflamatorio de
predominio linfocítico de localización periportal y lobulillar, con cuerpos acidófilos y ausencia de endotelitis.
Existen dos patrones histopatológicos de recidiva grave por
VHC:
- Hepatitis agresiva convencional con prominente actividad
de interface.
- Hepatitis colestásica fibrosante. La hepatitis C colestásica
se asocia a altas tasas de replicación viral ( >40-50 million IU/ml).
En los trasplantados, la hepatitis por VHC se comporta de
una manera mucho más agresiva, con una progresión de
la enfermedad más rápida de la fibrosis dando cirrosis del
injerto.
2) Rechazo crónico celular
El rechazo crónico ocurre en el 5 % de los trasplantes; ocurre desde meses a años después del trasplante, si bien, su
pico de incidencia se sitúa entre 3 y 6 meses tras el trasplante. Su incidencia ha disminuido, presentándose con frecuencia en el contexto de falta de cumplimentación terapéutica
o de tratamiento con interferón.
La disminución en la incidencia del rechazo crónico se debe
a la mejora de los fármacos inmunosupresores, a la mayor
realización de biopsias hepáticas para la valoración del
RAC y a la mejor habilidad de los patólogos para diagnosticar el rechazo en sus etapas más tempranas, permitiendo
realizar cambios más efectivos en la terapia inmunosupresora.
Histológicamente, el rechazo crónico se caracteriza por ductopenia o pérdida de los ductos en, al menos, el 50 % de los
mismos, junto a colestasis y necrosis isquémica del parénquima, siendo la isquemia del injerto secundaria a la oclusión de las arterias por células espumosas. Analíticamente,
se manifiesta por elevación persistente de la bilirrubina, enzimas de colestasis y transaminasas.
El rechazo crónico está casi siempre precedido por uno o
más episodios de rechazo agudo, que han sido generalmente
resistentes al tratamiento con corticoides y han requerido
terapias depletivas anti-linfocíticas. La presencia de perivenulitis central, en los casos de rechazo agudo, se ha asociado
a progresión de los mismos a un rechazo crónico.
El tratamiento del rechazo crónico se basa en aumentar la
BIOPSIA HEPÁTICA
VHC RECURRENTE
RECHAZO AGUDO
RECHAZO CRÓNICO
Infiltrado inflamatorio linfocitico
periportal y lobulillar.
Inflamación periportal linfocítica,
daño biliar y vascular.
Ductopenia, colestasis y
necrosis isquémica del parénquima.
Ausencia de endotelitis.
Presencia de endotelitis.
Oclusión de las arterias hepáticas
por células espumosas.
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inmunosupresión de base y/o añadir otros inmunosupresores, tales como el micofenolato mofetil o inhibidores M-Tor
(Sirolimus, Everolimus). En algunos casos, esta entidad
puede responder al aumento de la inmunosupresión, pero
habitualmente cursa como una colestasis irreversible que
hace necesario el re-trasplante hepático.
3) Autoinmunidad de Novo (AIH de novo)
La primera publicación sobre Hepatitis autoinmune de
Novo (de novo AIH), de Kerkar y col., fue acerca de 7 niños
trasplantados por causas distintas a hepatitis autoinmune,
que desarrollaron en los 2 años post –TH disfunción del injerto caracterizado por aumento en las transaminasas, autoanticuerpos circulantes en sangre periférica (ANA, antimúsculo liso, anti-K-L-microsomal), inmunoglobulinas elevadas, hepatitis de interface y buena respuesta terapéutica
al tratamiento para hepatitis autoinmune.
La mayoría de estudios sugiere que esta condición es infrecuente, sucediendo en menos del 1% de los trasplantados
hepáticos; siendo más frecuente en niños, o en pacientes
trasplantados por patologías con componente autoinmune,
tales como la cirrosis biliar primaria. También se ha descrito
en pacientes tratados con interferón.
La presencia de autoanticuerpos después del TH no establece el diagnóstico de AIH, su valor radica en dirigir nuestra atención hacia la posibilidad de estar frente a un AIH.
Los criterios diagnósticos que se deben cumplir como mínimo para considerar un AIH de novo son:
- Hepatitis de interface con infiltrados portales linfocíticos.
- Anticuerpos ANA, ASMA, ALKM a títulos altos
(>1/160).
- Hipergammaglobulinemia (títulos elevados de inmunoglobulina G en suero).
- Exclusión de hepatitis viral o inducida por fármacos. Exclusión de rechazo agudo o crónico.
La mayoría de casos se presentan después del primer año
post-TH y responden adecuadamente al aumento de la inmunosupresión; sin embargo, en algunos casos, la respuesta
es pobre con progresión a cirrosis y pérdida del injerto.
La hepatitis autoinmune de novo es difícil de distinguir,
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Como la enzima GSTT1 es expresada en los hepatocitos de
los individuos GSTT1-positivos, el desarrollo de Hepatitis
Autoinmune de novo, en el contexto de un mismatch donante/receptor para GSTT1, podría representar una forma
de rechazo en que la injuria inmune se dirige principalmente
contra los hepatocitos (criterios más de rechazo que de enfermedad autoinmune).
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tanto histológica como conceptualmente, del rechazo. Muchos estudios han identificado áreas de solapamiento entre
ambas entidades. En dos estudios, la Hepatitis Autoinmune
de Novo (AIH de novo) ocurría, exclusivamente, en los receptores negativos para glutatión-S-transferasa T1(GSTT1)
que recibían órganos de donantes GSTT1 –positivos.
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