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Acta Otorrinolaringol Esp. 2010;61(2):149–159
www.elsevier.es/otorrino
REVISION
Discinesia ciliar primaria. Ciliopatı́as
Miguel Armengot Carcellera,, Manuel Mata Roigb, Xavier Milara Paya b y
Julio Cortijo Gimenoc
a
Servicio de Otorrinolaringologı́a, Hospital General Universitario, Facultat de Medicina, Universitat de Valencia,
Valencia,
España
b
Fundación para la Investigación, Hospital General Universitario, Valencia, España
c
Facultat de Medicina, Universitat de Valencia,
Fundación para la Investigación, Hospital General Universitario, Valencia,
España
Recibido el 4 de diciembre de 2008; aceptado el 12 de enero de 2009
Disponible en Internet el 8 de octubre de 2009
PALABRAS CLAVE
Sı́ndrome de
Kartagener;
Sinusitis:
Bronquiectasias;
Situs inversus;
Sı́ndrome de Usher;
Retinitis pigmentosa;
Oncoge nesis
KEYWORDS
Kartagener’s
syndrome;
Sinusitis;
Bronchiectasis;
Situs inversus;
Usher’s syndrome;
Retinitis pigmentosa;
Oncogenesis
Resumen
La discinesia ciliar primaria es un trastorno geneticamente
determinado que se caracteriza
por un movimiento ciliar alterado o ausente. Genera un deficit
en el aclaramiento
mucociliar que se manifiesta clı́nicamente como infecciones crónicas de vı́as aereas
constantes desde el nacimiento, ası́ como esterilidad masculina por inmovilidad del
espermatozoide y situs inversus en el 40–50% de los pacientes (sı́ndrome de Kartagener). El
diagnóstico se basa en el estudio de la movilidad ciliar mediante vı́deo de alta resolución
digital y alta velocidad, complementado con el estudio de la ultraestructura ciliar. La
amplia distribución ciliar en el organismo y sus numerosas funciones hacen que su patologı́a
origine, adema s de la discinesia ciliar primaria, otras ciliopatı́as.
& 2008 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Primary ciliary dyskinesia. Ciliopathies
Abstract
Primary ciliary dyskinesia is a genetically inherited syndrome characterized by cilia
immotility or dysmotility. Deficiency in mucociliary clearance produces chronic respiratory
infections since birth, male sterility by spermatozoid immotility and situs inversus in
40–50% of patients (Kartagener’s syndrome). Diagnosis is made by analyzing cilia motility
with high-speed digital video and ciliar ultrastructure. The wide distribution and functions
of the cilia in the body mean that this dysfunction can generate other ciliopathies apart
from primary ciliary dyskinesia.
& 2008 Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (M. Armengot Carceller).
0001-6519/$ - see front matter & 2008 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.otorri.2009.01.013
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M. Armengot Carceller et al
Introducción
Los cilios y flagelos son proyecciones de la celula,
rodeadas
por la membrana celular que ejercen diversas funciones
biológicas. Esta n presentes en los protozoos, los animales y
algunas plantas. En el organismo humano hay, al menos, 9
categorı́as de cilios u organelas derivadas con distintas
caracterı́sticas y funciones biológicas, aunque casi todas las
celulas,
en algún momento de su evolución, tienen
estructuras ciliares que intervienen en la división celular1
(tabla 1).
El cilio interviene en el desarrollo embrionario, la
polaridad de muchas celulas,
el mantenimiento de la
homeostasis, en funciones sensoriales (oı́do, vista, olfato),
transportadoras y en la división celular. Esta amplia variedad
de funciones implica una gran complejidad morfológica y
2
genetica
. La función transportadora imprime movilidad
a la propia celula,
como es el caso del espermatozoide, o a
los materiales situados sobre la superficie celular, como
es el caso de las celulas
ciliadas del aparato respiratorio,
transportadoras de moco, o las celulas
de las trompas de
Falopio, transportadoras del óvulo, o las transportadores del
lı́quido cefalorraquı́deo en los ventrı́culos cerebrales. Las
funciones sensoriales visuales y homeosta ticas se fundamentan en otra propiedad de los cilios: la proteı́na de
transporte intraflagelar presente en estos
genera un
movimiento de moleculas
y proteı́nas en dirección ante
rógrada y retrógrada, con relación a la celula,
capaz de
mantenerlas3. Adema s, pueden actuar como mecano y
quimiorreceptores, como acontece en los cilios del oı́do
interno y en los olfatorreceptores, respectivamente4.
Tabla 1
El cilio respiratorio brota como un crecimiento externo
celular desde un cuerpo basal al que esta unido, al que
se lo conoce como centrı́olo, que consiste en 9
tambien
tripletes de microtúbulos perifericos.
La parte que emerge
de la superficie celular, conocida como axonema, tiene la
cla sica estructura de ‘‘9+2’’: 9 pares de microtúbulos
perifericos
que rodean a un par central, todo ello envuelto
por la membrana celular. Cada doblete de túbulos pe
rifericos
tiene dos brazos de dineı́na (externo e interno) que
contienen la proteı́na motriz del cilio. Los brazos de dineı́na
son los causales de que los microtúbulos se deslicen unos
esta n las uniones de
sobre otros y el cilio se mueva. Tambien
nexina, que mantienen el cilio intacto durante la batida. Los
túbulos centrales esta n rodeados de una vaina central que se
une a los dobletes perifericos
mediante los brazos radiales y
que actúan como el esqueleto que salvaguarda la estructura
del cilio (fig. 1).
cilios en
Junto a este patrón ciliar, encontramos tambien
el organismo con estructura ‘‘9+0’’, es decir sin el par de
microtúbulos centrales. La mayorı́a de ellos, exceptuando
los cilios nodales del embrión, son inmóviles y sus funciones
no son bien conocidas, aunque en muchas celulas
tienen una
función sensorial5.
La amplitud de la distribución y las funciones orga nicas
del cilio hace que su disfunción se relacione, adema s de con
la discinesia ciliar primaria (DCP), con un amplio número de
enfermedades. Son las conocidas actualmente como ciliopatı́as1,6–8:
Hidrocefalia congenita.
Ceguera progresiva (retinitis pigmentosa).
Cilios u organelas derivadas de cilios en el organismo humano
Categorı́a
Patrón
Móvil
Tamaño
Localización
Cilios propulsores de moco
9+2
DY
Sı́
Batida ciliar
6 m 2 m (200/celula)
Cilios propulsores de agua
9+2
DY
Sı́
Batida ciliar
10–15 m (1 o ma s/celula)
Cilios nodales
9+0
DY
9+2/9+0
DY
9+0
No DY
Sı́
En vórtice
Sı́
5 m (1/celula)
Improbable
2–3 m (varios /celula)
9+2
No DY
9+0
No DY
9+2 DY
DY
9+2 DY
DY
No
50 m (20/celula)
Cilios respiratorios de las
vı́as aereas
altas y bajas,
oı́do medio
Ependimo
ventrı́culos
cerebrales ductos
testiculares, trompas de
Falopio
Embrión, 7–8 dı́as
postcoito
Endotelio córneafolı́culos
tiroides
Celulas
gliales,
condrocitos, fibroblastos,
casi todas las celulas
Epitelio olfatorio
No
1/celula
Sı́
Flagelar
?
45 m (1/celula)
Retina: conos y
bastones
Espermatozoide
1/celula
Oı́do interno
Monocilios
Cilios rudimentarios
Cilios olfatorios
Cilios fotorreceptores
Flagelo espermatozoide
Kinocilio
DY: dineı́na.
1/celula
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Discinesia ciliar primaria. Ciliopatı́as
151
Figura 1 Corte longitudinal (A) y transversal (B) de cilios respiratorios nasales. 1: cuerpo basal. 2: axonema ciliar. 3: membrana
celular. 4: pares de túbulos perifericos.
5: par de túmulos centrales. Flechas: brazos internos y externos de dineı́na.
Hipoacusia neurosensorial (sı́ndrome de Usher).
Retraso mental.
Insuficiencia renal crónica (riñón poliquı́stico y nefronoptisis).
Polidactilia.
Sı́ndrome de Bardet Bield: obesidad, hipogenitalismo,
debilidad mental, defectos craneales, retinitis pigmentosa, sindactilia.
Complejas enfermedades congenitas
cardı́acas, especialmente desórdenes de la lateralidad.
Atresia biliar.
Atresia esofa gica, reflujo severo.
Sin embargo, la DCP es el sı́ndrome clı́nico ma s frecuente
y con mayor repercusión relacionado con la disfunción ciliar.
conocida como sı́ndrome de inmotilidad
La DCP, tambien
ciliar (SIC), es un trastorno hereditario, autosómico recesivo, que afecta aproximadamente a 1/10.000–60.000 personas9. Incluye un grupo de enfermedades en las que los cilios
respiratorios son inmóviles (SIC), el movimiento ciliar es
discinetico
e ineficaz (DCP) o no hay cilios (aplasia ciliar);
este último supuesto es de una extrema rareza1,6,9,10. La
DCP y el SIC son terminos
sinónimos desde el punto de vista
clı́nico y patogenico:
la inmovilidad y la discinesia conducen
a una ausencia de transporte mucociliar, estasis de las
secreciones respiratorias con sus consecuencias: infecciones
crónicas de vı́as respiratorias altas y bajas desde el
afecta
nacimiento10,11. El trastorno de la movilidad tambien
al flagelo del espermatozoide y a los cilios de la trompa de
Falopio, en estos casos es común la esterilidad en los
varones y una fertilidad reducida en las mujeres.
La ineficacia de los cilios nodales embrionarios hace que
la asimetrı́a de los órganos internos se disponga al azar, por
lo que aproximadamente el 50% de estos pacientes tienen un
situs inversus total. Durante muchos años se ha conocido
como sı́ndrome de Kartagener la asociación de sinusitis,
bronquiectasias y situs inversus. Sin embargo, las bronquiectasias no aparecen en el nacimiento y se desarrollan
posteriormente como consecuencia de la infección crónica,
por lo que actualmente este sı́ndrome queda definido por la
coexistencia de DCP y situs inversus12–13, con una prevalencia de 1/20.000–40.000 individuos10.
Aunque su presentación clı́nica es bastante homogenea
(tos productiva crónica, rinorrea y rinitis crónica desde el
nacimiento, sinusitis crónica, agenesia de senos frontales y
situs inversus en el 50% de los pacientes), su morfologı́a es
muy heterogenea.
El defecto ultraestructural ma s frecuente
es la ausencia total o parcial de dineı́na, pero hay casos con
una estructura ciliar normal1,13,14. Adema s, hay multitud de
defectos ciliares adquiridos por la acción de germenes
o
tóxicos (discinesia ciliar secundaria [DCS]) que se debe
discriminar de los congenitos.
La gran cantidad de polipep
tidos implicados en la constitución del cilio implica tambien
un gran número de genes determinantes en su función,
heterogeneo
dificultado el tambien
diagnóstico genetico.
El diagnóstico precoz de la DCP tiene significativos
efectos beneficiosos en la morbilidad de la enfermedad. La
función pulmonar de estos pacientes es mucho peor cuando
se los diagnostica en la edad adulta y no han llevado un
tratamiento adecuado6. Pero la escasa frecuencia de este
sı́ndrome ha hecho que su diagnóstico sea muchas veces
tardı́o y que su incidencia este infravalorada15,16. Es
necesario, por lo tanto, establecer puntos de diagnóstico
precoz de la enfermedad en todos los paı́ses.
de la DCP
Bases geneticas
La DCP tiene un patrón hereditario autosómico recesivo, sin
predilección por el sexo y la raza9, aunque se han descrito
casos con una posible herencia ligada al cromosoma X17. La
complejidad molecular del axonema ciliar, en el que se han
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descrito al menos 250 proteı́nas, implica que haya muchos
genes candidatos; por lo tanto, la DCP es geneticamente
17,18
. Hasta ahora, mutaciones en tres
muy heterogenea
genes que codifican la dineı́na (DNAI1 en el cromosoma
9p13–21, DNAH5 en el cromosoma 5p15–5p14 y DNAH11
en el cromosoma 7p15.3–21) se han asociado con una
minorı́a de casos de DCP (30%). Junto a estos
se ha
comunicado una variante de la DCP transmitida por el
cromosoma X relacionada con la retinitis pigmentosa,
causada por mutaciones del RPGR (gen regulador de la
guanesina trifosfatasa de la retinitis pigmentosa)17. Hay
muchos otros genes candidatos que codifican componentes
del cilio: DNAH7, DNAH9, DNNI2, AK76,12,17–19.
Los cilios sensoriales son ma s ubicuos en el organismo, y
se encuentran en muchos de los tejidos: riñón, epitelio
olfativo, oı́do interno y retina, y su disfunción da como
resultado un gran número de fenotipos. Ası́, se han
encontrado diversas mutaciones del gen RPGR en pacientes
con retinitis pigmentosa, a veces en relación con hipoacusia
neurosensorial (sı́ndrome de Usher)20,21.
M. Armengot Carceller et al
Tabla 2 Manifestaciones de la discinesia ciliar primaria
en los distintos órganos del cuerpo humano
Organo
Manifestación clı́nica
Pulmón
respiratorio neonatal
Distres
Bronquitis recurrentes
Bronquiectasias
Otitis media secretoria
Oı́do
Otitis media crónica
Fosas y senos
Sinusitis crónica
Hipoplasia de senos, ante todo
frontales
Tracto
Infertilidad masculina
genitourinario
Mujer: fertilidad disminuı́da,
embarazo ectópico
Lateralidad
Situs inversus totalis
Situs ambiguus (heterotaxia)
orga nica
Sistema nervioso Hidrocefalia (rara)
central
Manifestaciones clı́nicas
Las manifestaciones de la disfunción ciliar congenita
se
caracterizan porque se presentan ya desde el nacimiento,
por su evolución clı́nica crónica y constante y por su amplia
distribución (afectan de forma simulta nea a todos los
órganos en los que los cilios ejercen su función). La forma
clı́nica de presentación ma s caracterı́stica y siempre
presente es, pues, la infección respiratoria simulta nea de
vı́as altas y bajas, permanente y desde el nacimiento. Sin
embargo, a lo largo de la vida el cuadro clı́nico puede variar,
aunque persiste siempre este denominador común (tabla 2).
En la tabla 3 se recogen los hallazgos clı́nicos que nos deben
hacer sospechar una DCP en la infancia, sobre todo si se
presentan de forma combinada en un mismo paciente.
En el perı́odo prenatal un situs inversus es un indicio de
DCP. Aunque en la mayorı́a de los casos con esta asimetrı́a no
hay discinesia ciliar, siempre es un signo de sospecha, dado
que el situs inversus afecta al 0,001% de la población
general, pero a casi el 50% de estos enfermos.
Durante el periodo neonatal es común presntar disnea o
neumonı́a sin otra ‘‘causa predisponente’’. Un situs inversus
o un antecedente familiar positivo para la enfermedad
deben orientarnos en la sospecha diagnóstica. Una rinorrea
constante desde el primer dı́a de vida es un signo muy
sospechoso de DCP, los padres dicen que el niño ‘‘ha nacido
con un resfriado’’.
En la infancia es caracterı́stica una tos productiva crónica
diaria, con expectoración mucopurulenta, que se incrementa con el crecimiento del niño. La sintomatologı́a aumenta
en el curso del dı́a, contrariamente a lo que acontece en los
fumadores, en los que es mayor por la mañana. Los niños son
diagnosticados, en ocasiones, de asma atı́pico que no
responde al tratamiento habitual6,12. Las bronquiectasias
‘‘idiopa ticas’’ acontecen en el 10% de estos niños y son un
importante argumento en el cribado de la DCP22, adema s
de rinitis con rinorrea mucopurulenta pertinaz, que responde mal a los tratamientos habituales, a veces complicada
con sinusitis en los niños mayores, que no mejoran ni con
tratamiento quirúrgico. La poliposis nasal es rara y ma s
Tabla 3 Sı́ntomas y signos de sospecha de discinesia
ciliar primaria en la infancia. La evidencia aumenta si se
presentan combinados
Rinitis neonatal y continua
respiratorio en recien
nacido sano a termino
Distres
Tos productiva desde el nacimiento y rinitis
Situs inversus
Otorrea prolongada tras drenaje timpa nico
Bronquiectasias ‘‘sin causa’’
Niños con problemas recurrentes e infecciones
pulmonares recurrentes que requieren tratamiento
antibiótico continuo ‘‘sin causa’’
común en la fibrosis quı́stica. Durante la infancia es
caracterı́stica la otitis media secretoria, complitambien
cada con otitis medias agudas de repetición. La colocación
de drenajes transtimpa nicos no mejora la otitis y se sigue de
otorrea permanente hasta que los drenajes se extruyen. Los
problemas óticos mejoran con la edad, aunque no desaparecen y una hipoacusia de transmisión permanente es la
norma23.
Durante la adolescencia y la edad adulta persiste la
sintomatologı́a descrita y aparecen otros problemas. Es
caracterı́stica la ocupación parcial o total de todos los senos
paranasales por tejido blando y secreciones, ası́ como
hipoplasia de senos paranasales en general y, sobre todo,
aplasia de senos frontales, puesta de manifiesto al realizar
una tomografı́a computarizada (TC) (fig. 2), consecuencia de
la ausencia del efecto eutrófico neumatizador de la mucosa
enferma.
Aunque las bronquiectasias pueden aparecer ya en la
infancia, es en el adulto cuando se hacen constantes en
todos los pacientes y generan la clı́nica y las complicaciones
caracterı́sticas. A la auscultación se manifiestan por crepitantes, ocasionalmente con sibilantes que pueden simular
asma. Las bronquiectasias, cilı́ndricas o saculares, afectan a
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Discinesia ciliar primaria. Ciliopatı́as
153
Figura 2 Hallazgos radiogra ficos en la discinesia ciliar primaria y el sı́ndrome de Kartagener. A: hipoplasia de senos paranasales
ocupados por tejido inflamatorio. B: aplasia de senos frontales. C: dextrocardia y bronquiectasia bilaterales.
los lóbulos medios e inferiores y la lı́ngula (fig. 2), a
diferencia de la fibrosis quı́stica, en la que se localizan en los
lóbulos superiores. Otros hallazgos radiogra ficos en el tórax
de estos pacientes incluyen múltiples nódulos difusos de ma s
de 2 mm de dia metro, probablemente por bronquiolitis,
hiperinsuflación de grado moderado, condensaciones peribronquiales y atelectasias24,25. La función pulmonar puede
ser normal, pero a menudo hacia la tercera decada
de la
vida hay una deficiente función ventilatoria pulmonar que va
desde leve a severa. Es consecuencia de las elevadas
concentraciones de mediadores inflamatorios generados
por la infección permanente.
La cefalea es una queja común entre estos pacientes.
Puede estar relacionada con la reagudización de la sinusitis
crónica, pero puede persistir en periodos estables. Una
posible causa de la cefalea en estos pacientes es la
hidrocefalia, que se ha descrito en algunos enfermos con
DCP, y esta en relación con la disfunción de los cilios del
ependimo
y el drenaje del lı́quido cefalorraquı́deo26.
Distintos estudios indican, sin embargo, que la incidencia
de la hidrocefalia en la DCP es escasa1.
En el adulto se hacen patentes los problemas de
fertilidad, cuyo estudio puede llevar al diagnóstico. La
mayorı́a de los varones tienen espermatozoides vivos pero
inmóviles, por lo que son infertiles.
Un pequeño porcentaje
(o 20%) son fertiles,
dado que las estructuras del cilio y el
espermatozoide son similares, pero su composición polipeptı́dica es diferente27. Otro factor que contribuye a la
infertilidad masculina es la ausencia de actividad ciliar en
los ductos eferentes testiculares, que dificulta la salida de
los espermatozoides3. La deficiente actividad de los cilios en
la trompa de Falopio interfiere con el normal transporte del
óvulo hacia el útero, por lo que la fertilidad femenina
esta reducida en un 50% y el número de embarazos
tambien
ectópicos, incrementado3,9,28.
Diagnóstico
Salvo en los casos con evidencia clı́nica clara en que hay situs
inversus y sintomatologı́a respiratoria concomitantes, antes
de proceder a estudios ciliares especı́ficos sera necesario
descartar otras causas de infección crónica respiratoria,
fundamentalmente la fibrosis quı́stica, la alergia respiratoria
y deficit
inmunitarios6,29. Hay tests especı́ficos para diagnosticar estas enfermedades:
Test del sudor: concentraciones de cloruros 480 mmol/l
son tı́picas de la fibrosis quı́stica. El diagnóstico se
confirma con el hallazgo de un genotipo compatible con
la enfermedad.
Cuantificación en sangre de inmunoglobulinas y sus
subclases para descartar un deficit
inmunitario. Puede
coexistir con una DCP.
Pruebas alergicas
para descartar una alergia. Puede
coexistir con una DCP.
Hay pruebas de cribado de la DCP, útiles en medios en que
no se dispone de pruebas especı́ficas. Pero el diagnóstico
definitivo se basa en el estudio de la movilidad y la
ultraestructura ciliares y siempre debera llevarse a cabo
para confirmar la enfermedad.
Pruebas de cribado
Determinación del óxido nı́trico nasal exhalado y medida del
transporte mucociliar.
1. Oxido
nı́trico nasal exhalado (NOn): el NOn es muy bajo o
esta ausente en pacientes con DCP. Su determinación
tiene una sensibilidad del 95% y una especificidad del 90%
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en pacientes con sospecha clı́nica de DCP30–32. Sin
embargo, siempre se requiere un test de confirmación,
dado que en otras condiciones, como la fibrosis quı́stica,
muy bajo6,12 y no es posible
el NOn puede estar tambien
su determinación adecuada en niños pequeños33, periodo
en el que el diagnóstico es ma s importante.
2. Medida del aclaramiento mucociliar: hay diversos metodos
de estudio del transporte mucociliar nasal. El cla sico test
de la sacarina es siempre difı́cil de interpretar e
irrealizable en niños, dado que requiere una colaboración
del paciente imposible en el niño pequeño33,34. Los
metodos
con trazadores radioisotópicos son los ma s
rentables y objetivos y pueden realizarse a cualquier
nacido34,35. Sin embargo, el
edad, incluso en el recien
estudio del transporte mucociliar es una prueba con alta
especificidad pero con baja sensibilidad: un transporte
mucociliar nasal normal descarta la DCP, pero si el test
esta alterado, no podemos diagnosticar una DCP, dado que
hay muchas otras enfermedades que pueden producir una
alteración del transporte, sobre todo las DCS.
Pruebas diagnósticas
El diagnóstico de la DCP se fundamenta en el ana lisis de la
frecuencia y la forma de la batida ciliar. El estudio de la
estructura ciliar mediante microscopia electrónica (ME) es
diagnóstico en caso de que se encuentren defectos
tambien
ciliares tı́picos de la DCP, pero el 10–20% de los pacientes con
DCP muestran una ultraestructura normal12, por lo que una
normalidad no excluye el diagnóstico. Ambos requieren la
toma de muestras de celulas
ciliadas de epitelio respiratorio, de fosas nasales, mucho ma s accesibles, o bronquiales.
Estas muestras sólo deben contener celulas
ciliadas, por lo
que el cepillado y, ma s rentable, el curetaje son las tecnicas
indicadas para su obtención. Parte de la muestra puede
para cultivos celulares sobre los que
utilizarse tambien
practicar estudios posteriormente.
1. Estudio de la batida ciliar: sistema de imagen mediante
vı́deo de alta resolución digital y alta velocidad (DHSV:
digital high speed video). Permite un estudio preciso de la
batida ciliar, que se puede ver en diferentes planos, a
diferentes velocidades e incluso imagen a imagen36. La
muestra se deposita inmediatamente tras la toma en una
solución de medio de cultivo celular, de donde se puede
obtener ma s muestras para su observación directa en
microscopio. Una ca mara digital de alta velocidad acoplada al microscopio permitira grabar el movimiento ciliar
para, posteriormente, analizarlo. Un programa informa tico
aplicado sobre las ima genes facultara la determinación de:
Frecuencia de batida ciliar: cada laboratorio
determinara sus valores normales. Como dato orientativo una frecuencia de batida por encima de 9 Hz
(540 batidas por minuto) debe considerarse normal.
Patrón-forma de la batida ciliar. Estudio preciso,
imagen por imagen, para determinar que la batida
es normal y en sus dos ciclos caracterı́sticos: una fase
de movimiento eficaz, en la que el cilio se extiende en
toda su longitud, y una de recuperación, cuando el
cilio se dobla y vuelve a la posición inicial para iniciar
de nuevo la batida.
M. Armengot Carceller et al
Ambas determinaciones son necesarias, dado que la
frecuencia de batida puede ser normal, pero el
37
movimiento, discinetico
.
Hay una forma alternativa e indirecta de determinar
una batida ciliar eficaz: el test de rotación celular. Si
las celulas
rotan sobre sı́ mismas en el medio de
cultivo, significa que su movimiento ciliar es el
adecuado12. Si no es posible obtener celulas
sueltas
en la primera muestra, se practica un cultivo celular y
se trata con pronasa para
varias semanas despues
separar las celulas:
las celulas
sanas rotan constantemente38.
2. Estudio de la ultraestructura ciliar: en este caso la
biopsia se sumerge en glutaraldehı́do y se procesa para su
estudio mediante ME. Se examinan cortes transversales
de cilios y se analizan los distintos componentes del
axonema. La valoración exacta de una posible alteración
requiere personal experto y criterios especı́ficos, tanto
cuantitativos como cualitativos, sobre las distintas
estructuras ciliares a estudiar desde un punto de vista
diagnóstico. Se debe analizar entre 10 y 100 cortes
transversales por paciente. Se considera ausencia de
dineı́na cuando el número medio de brazos de dineı́na
contados es menor de 2 por corte tranversal. Los
supuestos que vienen a continuación son deficit
parciales
de dineı́na: a) consideramos ausencia de brazos internos
de dineı́na cuando esta media eso0,6 por corte
transversal yo1,6 referido a los brazos externos; b)
pocos brazos de dineı́na externos o internos si la media
eso7 y 3, respectivemente, y c) brazos cortos de dineı́na
significan una corta proyección de ellos en comparación
con los cilios normales. La orientación ciliar determinada
por la disposición de los túbulos centrales es normal si la
variación es menor de 281. Alteraciones del patrón 9+2 se
consideran significativas si afectan a ma s del 30% de los
axonemas ciliares13,14,38.
La DCP es morfológicamente heterogenea,
por lo que
podemos encontrar diversas alteraciones ciliares congenitas
descritas en la literatura1. Los defectos ciliares ma s frecuentes, que afectan al 80–95% de los pacientes con DCP, son los
deficit
de dineı́na: ausencia completa, asociada a inmovilidad,
o ausencia parcial (de brazos internos o externos, poca dineı́na
o brazos cortos), que se asocia a discinesia (fig. 3). Otras
anormalidades ultraestructurales son menos prevalentes e
incluyen la ausencia de brazos radiales, la transposición ciliar y
la agenesia de túbulos centrales1,6,12,14,20,39, aunque, desde el
punto de vista exclusivamente morfológico, sólo el deficit
total
de dineı́na puede considerarse diagnóstico1. Las alteraciones
numericas
de los microtúbulos, los complejos ciliares,
evaginaciones de la membrana ciliar y otras deben
considerarse como secundarias. En caso de dudas
diagnósticas, los cultivos celulares son útiles, dado que los
cilios neoformados reproducen las alteraciones ciliares
congenitas,
no ası́ las adquiridas38.
Aunque algunos autores consideran la ME el test definitivo
para el diagnóstico1,6, el 10–20% de los pacientes con DCP
muestran una ultraestructura normal1,12,13,20,40,41, y en
algunas series esta cifra llega hasta el 28%38. De lo que se
puede colegir que sólo en casos en que haya defectos
ciliares congenitos
sera n diagnósticos, pero una ultraestructura normal no descarta la DCP.
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Discinesia ciliar primaria. Ciliopatı́as
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frecuentes en la discinesia ciliar primaria en comparación con cilios normales. A: cilios
Figura 3 Alteraciones ultraestructurales mas
normales. B: deficit
de brazos internos de dineı́na (flechas). C: ausencia de dineı́na.
Ası́ pues, el estudio de la frecuencia y el patrón de batida
ciliar aporta el diagnóstico final de la DCS. Sera complementado con estudios de la ultraestructura. En casos
dudosos, ambas variables se estudiara n en cilios obtenidos
de cultivos celulares a partir de las celulas
ciliadas del
propio individuo.
Pruebas geneticas
En laboratorios especializados es posible realizar estudios de
mutaciones geneticas
en los genes DNAI1 y DNAH519. Si la
mutación afecta a los dos alelos, el diagnóstico queda
establecido, pero si sólo afecta a un alelo, es necesario
12
investigar otras mutaciones transalelicas
.
Diagnóstico diferencial
Se establece con alteraciones ciliares adquiridas y discinesia
ciliar secundaria.
Las celulas
ciliadas se encuentran expuestas al medio
ambiente que actúan como primera lı́nea de defensa frente
Numerosos agentes, incluidos bacterias, virus, gases
a el.
nocivos e irritantes, materiales en suspensión de diversa
naturaleza y agentes fı́sicos, como frı́o, calor y variaciones
en la humedad ambiental, pueden lesionarlas. La resistencia
de estas celulas
es extraordinaria, pero pueden sufrir
cambios en determinadas condiciones, sobre todo dependientes de la infección, que puede dañar toda la profundidad de la mucosa y generar lesiones que tardan semanas en
resolverse.
Es por ello muy importante aplicar la metodologı́a
diagnóstica expuesta en lı́neas precedentes, partiendo de
la sospecha clı́nica, dado que en la infancia las infecciones
de vı́as aereas
se encadenan y puede ser difı́cil diferenciar la
DCP de la DCS. Las alteraciones numericas
de los microtúbulos y los complejos ciliares se consideran caracterı́sticas de la DCS (fig. 4).
Tratamiento
No disponemos actualmente de tratamiento farmacológico
alguno que restaure la normalidad de la movilidad ciliar. Sin
embargo, las medidas terapeuticas
que describiremos en las
lı́neas que siguen mejoran la evolución de la enfermedad
y disminuyen su morbilidad42. El tratamiento de estos
pacientes se fundamenta en tres acciones que se aplican
de forma simulta nea6:
1. Monitorización periódica del estado general, la función
respiratoria y la función auditiva.
2. Favorecer el drenaje de las secreciones mediante
fisioterapia respiratoria y ejercicio fı́sico.
3. Tratamiento agresivo de las infecciones de las vı́as aereas
mediante antibióticos.
periódica
Monitorización medica
Visitas regulares al pediatra, en el caso de los niños,
neumólogo, otorrinolaringólogo y medico
de cabecera,
que deben estar perfectamente informados de la
dolencia del paciente y los tratamientos establecidos.
Evaluaciones periódicas de la ventilación pulmonar, ası́
como realización de pulsioximetrı́as, con el fin de detectar
precozmente deterioros de la función respiratoria.
Cultivos regulares de esputos para conocer la flora
infecciosa.
TC de tórax sólo si hay signos de progresión de la
enfermedad.
Revisión otoscópica y audiometrica.
Valoración regular clı́nica de la rinosinusitis crónica.
Tratamiento medico
de la DCP
Hay que elegir antibióticos que penetren eficazmente en el
tracto respiratorio y que permanezcan estables y bioactivos
en presencia de bacterias productoras de betalactamasas.
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M. Armengot Carceller et al
Figura 4 Alteraciones ciliares secundarias o adquiridas. A: túbulos perifericos
supernumerarios (flechas). B: túbulos centrales
supernumerarios (flechas). C y D: complejos ciliares: varios axonemas rodeados por una misma membrana celular.
Deben prescribirse siempre que haya signos de infección
respiratoria y durante el tiempo que sea necesario. La
profilaxis antibiótica debe considerarse si se precisan tandas
repetidas de antibióticos.
Preferentemente, se elegira n los antibióticos según los
cultivos de esputo. Ocasionalmente, en niños que no
expectoran, se necesitara un lavado broncoalveolar para
obtener muestra. Si se detecta Pseudomonas aeruginosa, el
protocolo terapeutico
sera como el practicado en la fibrosis
quı́stica6. Los germenes
ma s habituales detectados en las
infecciones de las vı́as aereas
de pacientes con DCP varı́an
según se trate de un niño o un adulto16. En los niños los ma s
comunes son Haemophilus influenzae y Staphylococcus
aureus; en el adulto, Streptoccocus pneumoniae, P. aeruginosa y micobacterias no tuberculosas.
Los broncodilatadores no son beneficiosos y deben
retirarse si se los habı́a instaurado por un diagnóstico
erróneo de asma. Los aerosoles salinos son beneficiosos, ya
de la tos.
que mejoran el aclaramiento de moco a traves
Los pacientes con DCP deben recibir todas las inmunizaciones protocolizadas, incluidas aquellas contra el virus
influenza A y el neumococo A.
Las complicaciones de las bronquiectasias y de la
enfermedad crónica pulmonar se incrementan con la edad,
pero raramente se requiere tratamiento quirúrgico
(lobectomı́a o trasplante pulmonar). Aunque el patrón
inflamatorio de la DCP y la fibrosis quı́stica es similar, con
claro predominio de los neutrófilos en las secreciones, la
evolución de la DCP tiende a la estabilidad, en tanto que en
la fibrosis quı́stica la tendencia es hacia un deterioro
progresivo.
Fisioterapia respiratoria
Los padres de los niños enfermos y los adultos deben conocer
las distintas tecnicas
que favorecen la eliminación de las
secreciones bronquiales, aunque el efecto beneficioso de la
fisioterapia respiratoria constante sigue sin demostrarse6.
Una vida saludable, evitar el consumo del tabaco y, sobre
todo, el ejercicio fı́sico han demostrado ser factores
favorecedores en la estabilización de la enfermedad
pulmonar43.
Tratamiento otorrinolaringológico
La otitis media secretora (OMS) aparece en todos los
pacientes, sobre todo en los niños. Se manifiesta por
hipoacusia, con el consiguiente retraso en la adquisición
del lenguaje, y por otitis medias agudas de repetición. La
colocación de drenajes transtimpa nicos se sigue en muchos
pacientes de una otorrea mucoide pertinaz, ası́ como de un
notable incremento de las perforaciones timpa nicas44. La
intervención debe evitarse en lo posible, pero las otitis
medias agudas de repetición pueden hacerla inevitable.
Para el tratamiento de la hipoacusia pueden ser necesarios
los audı́fonos. Los problemas óticos experimentan una clara
mejorı́a en el adulto45.
La rinorrea mucoide y mucopurulenta crónica se tratara
con sonados nasales frecuentes y lavados con suero salino46.
Las reagudizaciones sinusı́ticas son escasas, se tratan con
antibióticos sistemicos.
Raramente se precisa tratamiento
quirúrgico y los resulados son pobres en caso de practicarse.
La poliposis nasal tiene una escasa frecuencia en la DCP.
Tratamiento de la infertilidad
La esterilidad es la norma en varones con DCP, que deben ser
informados y se les debe ofrecer la posibilidad de realizar un
ana lisis del semen. Las tecnicas
de fertilización in vitro,
especialmente la inyección intracitopla smica de esperma,
son útiles, aunque precedidas del correspondiente consejo
genetico
por tratarse de una enfermedad hereditaria. En las
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Discinesia ciliar primaria. Ciliopatı́as
mujeres, adema s del consejo genetico,
sera necesaria una
monitorización estrecha del embarazo por la posibilidad
aumentada de embarazo ectópico.
Se debe alentar a todos los pacientes afectos de DCP,
sobre todo a los niños, para que lleven una vida normal y que
realicen las actividades propias de su edad ya que, con un
tratamiento adecuado, disfrutan de una vida larga y activa.
Otras ciliopatı́as
Se han identificado en el organismo humano cuatro tipos de
cilios relacionados con enfermedades2: cilios móviles de
estructura 9+2 (cilios respiratorios, del ependimo,
de las
trompas de Falopio, de los ductos eferentes testiculares, del
flagelo del espermatozoide) cuya disfunción genera la DCP.
Cilios móviles 9+0 (cilios nodales embrionarios), causales de
determinar la lateralidad de los distintos órganos internos.
Cilios inmóviles 9+2 (quinocilios de las celulas
ciliadas del
oı́do interno), intervienen en las funciones auditivas y de
equilibrio. Cilios inmóviles 9+0 (monocilios renales y cilios
de los fotorreceptores retinianos) que intervienen en
funciones homeosta ticas y visuales. Probablemente, en el
futuro, se describira n ma s funciones ciliares y ma s enfermedades relacionadas con ellas, dado que la mayorı́a de las
celulas
polarizadas del organismo poseen estas estructuras y
tienen funciones en el desarrollo, la morfogenesis
y la
homeostasis47. Las enfermedades relacionadas con el
cilio—ciliopatı́as—pueden afectar a muchos órganos simulta neamente, como acontece en la DCP, en la que, a las
infecciones respiratorias, se suman la infertilidad, los
trastornos de la lateralidad (situs inversus) o la hidrocefalia,
aspectos ya desarrollados en el apartado anterior. O bien
pueden manifestarse preferentemente en un solo órgano,
tal como acontece en algunos pacientes con quistes renales,
trastornos ofta lmicos, anosmia o alteraciones cocleovestibulares, que sólo espora dicamente se asocian a la DCP4.
Ciliopatı́as renales
157
Pero sin duda la ciliopatı́a ocular ma s significativa es la
retinitis pigmentosa (RP). Conos y bastones son neuronas
modificadas que actúan como fotorreceptores. Ambos
poseen una parte proximal interna y otra distal externa en
relación con la celula,
conectadas por un cilio 9+0. Los
discos fotorreceptores y los pigmentos visuales son exclusivamente sintetizados en la parte interna y transportados a
del cilio, gracias a la proteı́na de transporte
traves
intraflagelar (PTI), hacia el segmento externo52. Hay un
recambio continuo y muy activo entre ambos segmentos. Un
fracaso en la PTI resulta en un acúmulo de sustancias en el
segmento interno y un deficit
en el externo que conduce a la
muerte de la celula
fotorreceptora53. La degeneración de
los fotorreceptores es caracterı́stica de la RP, que clı́nicamente se traduce en una ceguera progresiva. Recientemente se han localizado las proteı́nas causales de la RP tipos 1 y
3 (RP1 y RPGR, respectivamente) en el cilio conector de los
fotorreceptores54,55. La RP puede combinarse con hipoacusia neurosensorial, lo que se conoce como sı́ndrome de
Usher. En el sı́ndrome de Usher tipo 1B encontramos una
mutación del gen de la miosina VIIa, que se localiza en el
cilio conector del fotorreceptor y esta implicado en el
transporte de opsina desde el segmento interno al externo
forma parte del sı́ndrome
del fotorreceptor. La RP tambien
de Bardet-Bield5.
Ciliopatı́as y olfato
Las celulas
receptoras del olfato son neuronas bipolares que
poseen un penacho de entre 8 y 30 cilios de estructura 9+2,
aunque sin dineı́na y, por lo tanto, inmóviles. Los receptores
del olfato se localizan en la membrana celular del segmento
apical de los cilios olfatorios1 y funcionan como un
mecanismo dependiente del calcio que se convierte en una
56
. Los pacientes con DCP sufren habitualseñal electrica
mente hiposmia, pero probablemente consecuencia de la
rinosinusitis crónica. Sólo los pacientes con aplasia ciliar son
anósmicos1. Por otra parte, en la anosmia congenita
es
común la aplasia de cilios olfatorios, aunque no se
acompañen de DCP57.
Las celulas
glomerulares y tubulares producen un único cilio
de estructura 9+0 que se proyecta en la luz del túbulo y
funciona como mecano o quimiorreceptor5. Los productos
proteı́nicos de genes mutados en la enfermedad poliquı́stica
renal (policistina 1, policistina 2 y fibrocistina) y en la
nefronoptisis (nefrocistina 1 e inversina) se han localizado
en este cilio renal48,49. El mecanismo por el que se producen
estas enfermedades concierne a la polarización celular
mediada por el calcio: normalmente la deflexión del cilio
genera un influjo de calcio extracelular que culmina en una
hiperpolarización de la celula,
señal que se encuentra
abolida en caso de ausencia o mala función del cilio50,
relacionados
aunque otros mecanismos patogenicos
tambien
con el cilio pueden estar implicados5.
Las celulas
sensoriales del oı́do interno se caracterizan por
tener mecanorreceptores altamente especializados en su
superficie. En los vertebrados estos receptores consisten en
un único quinocilio de estructura 9+2 y numerosos microvellos o estereocilios, ordenados en función del quinocilio1,5.
Se ha demostrado que el cuerpo basal del quinocilio es
necesario para establecer un haz ordenado de estereocilios
que funcionen como mecanorreceptores eficientes58. Otras
evidencias son el sı́ndrome de Usher y los ratones sordos
mutantes que han perdido la ordenación caracterı́stica de
los receptores del oı́do interno59.
Ciliopatı́as oculares
Cilios, división celular y oncogenesis
La asociación DCP-queratocono se ha descrito muy es
pora dicamente. Se cree relacionada con las celulas
monociliadas del endotelio corneal y su función en el
mantenimiento de la integridad de la córnea51.
El papel del cilio en la división celular ha implicado tambien
2
a estas organelas en la oncogenesis
. En la mayorı́a de las
celulas
de los vertebrados se genera un cilio en las fases
G0–G1 del ciclo celular. El centrı́olo de una división celular
Ciliopatı́as y oı́do interno
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previa puede actuar como cuerpo basal del que se
ensamblara un cilio en una celula
en estado quiescente,
ası́ como los centrı́olos que surgen del desensamblaje de
cilios de la fase G1 o anterior o de la fase S pueden funcionar
como centros organizadores de microtúbulos esenciales para
la formación del huso de la división celular60. Por lo tanto,
cilios primarios son activamente ensamblados y desensamblados durante el ciclo celular. La desregulación de este
proceso puede ser clave en la oncogenesis,
por ejemplo,
como consecuencia de la amplificación de centrosomas y la
consecuente inestabilidad genómica que se observa en
muchos ca nceres2.
Conclusiones
Los cilios son organelas muy complejas involucradas en
numerosas funciones biológicas, desde la división celular
hasta el transporte de los espermatozoides o el aclaramien
to mucociliar de las vı́as aereas.
Su disfunción genera
numerosos trastornos que conocemos como ciliopatı́as y que
abarcan desde la discinesia ciliar primaria hasta la
oncogenesis,
pero cuyo número aumentara en el futuro. El
otorrinolaringólogo, por la accesibilidad para la toma de
muestras ciliadas en las fosas nasales y porque muchas
ciliopatı́as se manifiestan en su campo de trabajo, tiene un
papel fundamental, tanto desde el punto de vista clı́nico
como de investigación, en el desarrollo del conocimiento de
las ciliopatı́as.
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