Plan Estratégico de actuación de la red RTICC reformulado. Marzo

Subdirección General
de Redes y Centros de
Investigación
Cooperativa
PLAN ESTRATÉGICO REFORMULADO DE
ACTUACIÓN DE LA RED
Coordinador de la Red: Eugenio Santos
Título de la Red: Red Tematica de Investigación Cooperativa en Cáncer (RTICC)
INDICE
1. Preámbulo (pag.2)
2. Estructura básica del Plan Estratégico (pag. 3)
2.1. Grupos de investigación en la RTICC
2.2. Programas horizontales cooperativos
2.3. Líneas Verticales de Investigación
2.4. Conexión Líneas verticales – Plataformas Horizontales
2.5. Criterios Generales de Financiación
3. Plan estratégico de conjunto para actuación en red (pag. 7)
3.1. Líneas Verticales
3.2. Programas Horizontales, planes de Actuación
3.3. Esquema de la RTICC
4. Planes estratégicos de las Lineas verticales
Linea 1
Mecanismos moleculares (pag. 9)
Linea 2
Epidemiología (pag. 20)
Linea 3
Tumores Hematologicos (pag. 26)
Linea 4
Tumores sólidos y pediátricos (pag. 40)
5. Planes estratégicos de los Programas horizontales
Programa 1 Formación y movilidad (pag. 50)
Programa 2 Bancos tumores (pag. 56)
Programa 3 Genomica, Proteomica, Bioinformatica (pag. 73)
Programa 4 Diagnostico molecular genético y por imagen (pag. 77)
Programa 5 Registro de tumores, epidemiológico (pag. 101)
Programa 6 Investigación Traslacional (pag. 108)
6. Anexo de justificación económica global (pag. 130)
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PLAN ESTRATÉGICO REFORMULADO DE ACTUACIÓN DE LA RED
Coordinador de la Red: Eugenio Santos
Título de la Red: Red Tematica de Investigación Cooperativa en Cáncer (RTICC)
1. Preámbulo
Es de interés mencionar que la presente solicitud representa, de hecho, una continuidad en
la implementación de planes estratégicos de actividad conjunta de investigación oncológica en red
a nivel nacional, llevados a cabo durante los últimos tres años (2003-2006) en el marco de
iniciativas de Redes cooperativas patrocinadas por el Instituto de Salud Carlos III:
En concreto, la presente solicitud se basa en la unificación de planes estratégicos e
investigadores provenientes de varias de las redes de investigación en cáncer que recibieron una
calificación de excelente tras la evaluación de su actividad durante su periodo trianual de vigencia
(2003-2006). Estas redes incluyen: (i) la Red Temática de Investigación Cooperativa de Centros
de Cáncer (RTICCC, 23 centros, 126 grupos, 1596 investigadores), así como las redes de grupos
denominadas “Clasificación molecular de los procesos linfoproliferativos”, “Mieloma múltiple y
otras gammapatías” y “Patología molecular de tumores infantiles”. Adicionalmente, también se
han incorporado a esta propuesta una serie de grupos individuales provenientes de otras redes de
grupos del área de cáncer o que previamente no estaban integrados en estructuras en red.
La oportunidad de la presente propuesta solicitud viene apoyada, por una parte (i) en las
recomendaciones de los evaluadores internacionales que juzgaron la actividad de las redes
mencionadas arriba, que recomendaron la continuación y estabilización de las mismas en base a
los excelentes resultados producidos (referencia). Por otra parte, (ii) la necesidad de la
investigación en red en la situación actual de la investigación en el área de cáncer en España, así
como (iii) la bondad de la experiencia de las redes temáticas en este área y la conveniencia de su
continuidad en el futuro también han sido claramente argumentadas en el documento de Estrategia
en Cáncer del Sistema Nacional de Salud, recientemente presentado en el Consejo Interterritorial
de Sanidad, en su área de Investigación.
La elaboración de la presente propuesta ha resultado del trabajo conjunto de representantes
de las redes cooperativas de cáncer mencionadas arriba que, desde enero de 2006, han ido
consensuando en reuniones periódicas todos los detalles de la presente solicitud.
Estos aspectos consensuados incluyeron inicialmente la selección de una serie de Líneas
verticales de investigación y de Programas transversales dotados de plataformas de servicios
comunes que permitieran establecer unas condiciones de investigación cooperativa en cáncer
dirigidas a enriquecer, potenciar y sinergizar los esfuerzos investigadores a nivel nacional.
Igualmente consensuado ha sido el proceso de identificación y selección de grupos (IPs)
participantes en esta propuesta, que ha conllevado (i) un proceso de autoevaluación por parte de
los propios nodos y de (ii) priorización de las declaraciones de interés recibidas por parte un
comité de científicos elegidos por consenso que representaban las diversas áreas de interés en esta
Red (básicas, clinicas, epidemiológicas, traslacionales, etc).
Para asegurar la transparencia del proceso y un flujo adecuado de la información, todos los
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materiales relevantes han estado disponibles a todos los interesados a través de un almacén
documental accesible desde Internet (carpeta RTICC_2006 en el Archivo documental de
www.rticcc.org). Todos los IPs han intercambiado su documentación y opiniones por esta vía en
forma electrónica durante el proceso de elaboración de la solicitud. A través de estas interacciones
y del dialogo realizado en las periódicas reuniones ejecutivas de la RTICC se ha llegado al
modelo de consenso que está reflejado en la presente propuesta.
2. Estructura básica del Plan Estratégico
Para adaptarnos al marco y condiciones de la presente convocatoria de redes RETICS (BOE,
21 marzo, 19 junio, 2006), este Plan Estratégico se plantéo inicialmente la definición de una
serie de aspectos básicos como ejes de organización de la Red RTICC:
¾ definir
el Grupo de investigación de forma que reconozca la aportación científica de cada grupo
y permita una asignación de recursos acorde con la mencionada aportación.
¾ definir los Programas cooperativos Horizontales, la aportación a los mismos que efectúa cada
grupo y la financiación correspondiente para actuar de forma eficaz y que sirvan como
plataformas de servicios para la Red.
¾ definir las Líneas de investigación Verticales de la Red. La definición de estas líneas deberá
tener en cuenta (i) las 4 líneas ya existentes en la RTICCC y (ii) las especificidades de las redes
de grupos que manifiesten interés en formar parte de esta solicitud, de forma que se pueda
combinar la coherencia de la estructura de la Red con la necesidad de promover áreas de interés
científico específico.
¾ definir los criterios económicos equitativos de acuerdo con la contribución científica y la
aportación a los programas conjuntos para la financiación de (i) grupos y (ii) plataformas.
¾ establecer un marco global que facilite la organización de la Red con criterios de coherencia
científica y que sirva como eje de la investigación del cáncer en nuestro país.
2.1. Grupos de investigación en la RTICC
ƒ Además de las condiciones básicas derivadas de la definición de grupo de investigación en la
Orden de 13 de marzo del 2006 (publicada el 21/3/2006), se han consensuado una serie de
criterios mínimos adicionales para la definición de grupo elegible para participar en la
RTICC:
ƒ
ƒ
Composición mínima por grupo: 3 doctores y 3 no doctores (becarios, técnicos, etc )
Productividad mínima en los últimos 6 años (2000-2006):
a) Publicaciones
- de tema relacionado con cáncer
- factor de impacto mínimo en los 6 años últimos (2000-2006): 40
- media anual de 2 artículos propios del grupo, publicados en revistas indexadas.
- - artículos publicados en revistas del primer cuartil del área temática del grupo
b) Proyectos
- - mínimo de dos proyectos de investigación del IP en convocatorias competitivas
- - Uno de los proyectos debe estar activo en el momento de la convocatoria de redes
- - No contabilizan proyectos de redes ni de grupos cooperativos
c) Méritos adicionales: patentes, ensayos, etc, como méritos adicionales
d) Compromiso de participación exclusiva en la red RTICC.
Todos los grupos interesados han documentado el cumplimiento de estos criterios mediante la
presentación del documento DeclaraciónRTICC.rtf rellenado con sus datos, que fueron colocados
visibles en la red (ver Archivo documental en www.rticcc.org).
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9 Los grupos se integran en la Red a través de su elección de participación en (i) una o más de
las Líneas verticales de Investigación y/o (ii) de contribución a, o uso de, uno o más de los
Programas Horizontales o Plataformas de servicios definidos en el Plan Estratégico conjunto,
que será firmado por todos los grupos participantes en la solicitud.
9 Los grupos de la red se clasificarán en distintos niveles:
o Grupos Regulares, niveles I, II, III y IV: En función de su calidad productividad
científica (nivel de IF, proyectos, etc) y de su contribución a las actividades de la red,
sobre todo en el marco de plataformas transversales de servicios comunes.
o Grupos Clínicos Asistenciales. Su actividad científica está dedicada preferentemente a
los programas/plataformas horizontales. Su productividad científica no es evaluada
como los otros IPs. Deberán estar vinculado a un grupo de investigación regular en la
Red y formar parte de un programa transversal de la Red.
9 Se considera que se debe asignar un mínimo de presupuesto a cada grupo incluido en la Red y
que se deben establecer unos parámetros de asignación presupuestaria acordes con la
contribución científica del grupo y su clasificación en niveles en la red. Debe calcularse por
separado la financiación recibida en el contexto de su actividad en Líneas verticales y la
financiación que se puede proponer como Programas cooperativos Horizontales o Plataformas
de servicios, que se comentará en una sección siguiente.
9 La asignación económica recibida por los grupos será proporcional a su participación en las
líneas verticales y/o programas horizontales de la Red, y revisable periódicamente en función
de la evaluación objetiva de dichas aportaciones.
2.2. Programas horizontales
- Los programas cooperativos horizontales/plataformas de servicio son el eje vertebrador de
la RTICC y constituyen el marco en el cual se articula la cooperación científica que otorga
sentido a la Red. La definición de los programas tiene en cuenta la experiencia previa de la Red
de Centros RTICCC. En función de (i) la productividad evaluada durante los 3 años de
duración de la RTICCC y de (ii) la sugerencia del ISCIII en el sentido de concentrar el número
de plataformas de servicios, se proponen 6 programas cooperativos:
•
•
•
•
•
•
1. formación y movilidad de personal investigador.
2. bancos de tumores.
3. genómica, proteómica y bioinformática.
4. diagnóstico molecular genético y por imagen.
5. epidemiología, prevención, bioestadística y registro de tumores.
6. investigación traslacional (métodos de investigación preclínica/clínica y modelos
animales).
- Cada programa tendrá un coordinador de programa, con coordinadores adjuntos para temas
específicos.
- Cada Programa deberá elaborar un Plan Estratégico de trabajo que formará parte del Plan
estratégico conjunto presentado por la red en su solicitud. El Coordinador del Programa y los
coordinadores adjuntos son responsables de (i) la redacción del Plan de trabajo del programa y
de (ii) los informes de seguimiento de las actividades.
- El grupo de investigación del coordinador de programa y de los coordinadores adjuntos
dispondrán de financiación adicional (acordada con el coordinador general y justificada en el
plan estratégico conjunto) para apoyar las actividades propias (destinadas a viajes y apoyo
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administrativo).
2.3. Líneas Verticales de Investigación
- Los distintos grupos solicitantes deberán elegir participar en al menos una de las líneas
verticales de investigación que conforman el Plan Estratégico de la Red.
- Las líneas verticales podrán ser:
a) las que iban incluidas en el Plan Estratégico original de la RTICCC
b) las líneas de trabajo definidas por los objetivos científicos especializados de las
Redes de grupos evaluadas como Excelentes que, pasando los criterios mínimos, deseen
incorporarse a esta solicitud de Red.
c) nuevas líneas de trabajo (= grupos de interés en temáticas concretas) que se puedan
constituir por un número mínimo de grupos aceptados en la red (X grupos / de al menos X
CC.AA. distintas) y que puedan ser definidas en un Plan de trabajo conjunto aceptado por el
coordinador de la red.
- Cada línea vertical deberá elaborar un Plan de trabajo conjunto, que formará parte del plan
estratégico conjunto a presentar con la solicitud de Red.
- Deberá también tener un coordinador científico, responsable de la elaboración de (i) el plan
de trabajo conjunto y (ii) los informes de seguimiento de resultados obtenidos, que el
coordinador de la Red debe presentar periódicamente al ISCIII. El coordinador científico y
otros investigadores que colaboren en su definición serán miembros del comité científico
interno de la red.
- Las Líneas verticales (a través de sus coordinadores) deberán solicitar a los Programas
horizontales la habilitación de los recursos, servicios o plataformas horizontales que se
necesiten para cumplir sus fines científicos.
-La asignación económica de los grupos se revisará periódicamente en función de las
aportaciones a la línea de trabajo vertical. El coordinador de la línea será el responsable de
monitorizar la contribución o participación de cada grupo en su línea vertical de trabajo.
- Cada grupo de la red podrá elegir pertenecer a una o más líneas verticales de trabajo. En todo
caso, el grupo recibirá evaluaciones periódicas separadas por su participación en cada una de
las líneas, y la asignación económica será única.
2.4. Conexión Líneas verticales – Plataformas Horizontales
- El Plan estratégico de trabajo conjunto presentado por cada una de las Líneas verticales
definidas en el Plan Estratégico conjunto debe identificar específicamente los Programas y
Plataformas horizontales de la Red cuyo apoyo y servicios sea necesario utilizar para llevar a
cabo su labor de manera eficiente.
- Los coordinadores de cada uno de los Programas horizontales deben elaborar un Plan
Estratégico específico que incluya (i) las necesidades generales del programa como tal, (ii) los
requerimientos específicos hechos desde las Líneas Verticales y (iii) un modelo de
funcionamiento concreto basado en la experiencia previa de los servicios transversales
ofrecidos por la RTICCC los pasados tres años (ver Programas en la página web).
- El Plan Estratégico inicial de cada uno de los Programas horizontales debe incluir
específicamente: (i) un catálogo de los servicios disponibles para el conjunto de la Red, (ii) un
listado de los grupos y centros que ofrecen cada servicio, y sus tarifas, (iii) un calendario
concreto de implementación de los mismos y (iii) una estimación del presupuesto necesario
para hacer frente de manera conjunta a las necesidades.
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- Se contempla que algunas de las Redes de grupos que expresan su deseo de integrarse en esta
Red, aportarán servicios o plataformas horizontales que se integrarán (enriqueciéndolos) en
alguno de los 6 Programas Horizontales de la Red.
2.5. Criterios Generales de Financiación
a) En líneas generales, se contempla una distribución del presupuesto global como sigue:
~ 60% del total a los grupos, en el marco de las Líneas Verticales de investigación
~ 40% del total, a los Programas/plataformas Horizontales del conjunto de la Red
b) La financiación se basará en módulos que tengan en cuenta las escalas salariales del ISCIII
para las distintas categorías de personal. Las cantidades de referencia corresponden
fundamentalmente a salarios, pero los grupos pueden también destinar pequeñas partes de su
asignación a su infraestructura de inversión. En todo caso, el grupo también podrá combinar la
cantidad solicitada de la forma que desee, de acuerdo con sus prioridades.
c) El criterio básico de asignación de financiación a los grupos en el marco de las Líneas
verticales será el de su calidad, productividad y liderazgo científicos (publicaciones, proyectos,
etc, ).
d) Los grupos que ofrezcan plataformas de servicios a la Red en alguno de los programas
horizontales podrán recibir financiación adicional en función de la amplitud de su oferta y el
coste para los miembros de la RTICC. Esta financiación adicional estará contemplada en el
marco del Plan Estratégico Conjunto y será, fundamentalmente para (i) técnicos de apoyo o (ii)
gastos de mantenimiento de las infraestructuras implicadas en los servicios, (iii) a convenir con
el coordinador del programa cooperativo y con el coordinador general y la comisión ejecutiva
e) Los programas horizontales acordarán una solicitud de financiación con el coordinador
general según los siguientes criterios:
Sólo se puede solicitar (1) personal de apoyo a la investigación, (2) gastos de inversión y
de mantenimiento de las infraestructuras usadas en los servicios comunes y (3) gastos de
funcionamiento en red causados por la actividad del programa
la financiación no podrá solicitarse para equipo, excepto acuerdo con el coordinador
general de la Red.
las tarifas serán con exclusión de coste de personal aportado por la Red y deben ser
específicas y justificadas.
los servicios ofertados a la Red serán evaluados por el coordinador de Programa que
tendrá en cuenta la cantidad y calidad de solicitudes efectuadas en los tres años de la
RTICCC, los equipos y técnicos disponibles y la singularidad de la oferta. Primará el
criterio de limitar el número de centros/grupos que ofrezcan el servicio para
promover una mayor calidad y eficiencia.
los bancos de tumores tienen una consideración específica que debe tener en cuenta
los protocolos de calidad de la recogida de las muestras, la disponibilidad para la Red
de las mismas y el hecho de disponer de seguimiento clínico (la calidad de los datos
clínicos asociados a las muestras). Deben estar integrados en la Red autonómica de
bancos de tumores, si existe.
f) En base a los anteriores criterios, se ha consensuado entre todos los grupos participantes en
esta solicitud RTICC, que la financiación máxima que cada grupo individual puede solicitar en
su documento de Presupuesto de Gastos de Grupo de Investigación constará de dos partes
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fundamentales:
(1) una asignación como grupo individual, en el marco de su actividad en las Líneas
verticales de la red. En este caso el criterio de cuantía económica es la calidad y productividad
del grupo en el contexto de la red. Para este propósito, la comisión ejecutiva ha clasificado a
todos los grupos solicitantes en cuatro niveles generales. Cada uno de estos niveles conlleva
un nivel máximo de presupuesto a solicitar, del cual debe dedicar aproximadamente 5% a
movilidad. Las cantidades consensuadas son las siguientes:
grupo nivel 1
24000 euros anuales
grupo nivel 2
48000 euros anuales
grupo nivel 3
70000 euros anuales
grupo nivel 4
90000 euros anuales
(2) una asignación en función de los servicios que el grupo aporta a plataformas comunes
de los Programas horizontales. En este caso el criterio de asignación económica es el acuerdo
concreto alcanzado por el IP del grupo con los Coordinadores de los Programa en cuyas
plataformas aporta servicios dicho grupo.
Los presupuestos consensuados para cada programa horizontal (ver secciones
correspondientes), junto con la sección 6 de este documento (justificación económica global)
explican en detalle cómo han sido implementados estos criterios generales para elaborar la
propuesta económica de la RTICC.
3. Plan Estratégico de Actuación en Red
Los participantes en esta solicitud hemos consensuado un esquema “matricial” de actividad
investigador en red que articula la investigación de la RTICC alrededor de las siguientes líneas
verticales y Programas transversales:
Líneas verticales: La investigación de la red temática de cáncer se organiza alrededor de grandes
líneas que encuadran la investigación concreta de cada grupo de investigación. Estas líneas de
investigación cooperativa son las siguientes:
• Línea 1: Mecanismos moleculares del cáncer
• Línea 2: Epidemiología molecular y prevención del cáncer esporádico y familiar.
Factores pronósticos, diagnósticos, y de seguimiento y evaluación de la respuesta
terapéutica en oncología/ Nuevas estrategias diagnósticas y terapéuticas en:.
• Línea 3: Tumores Hematológicos
• Línea 4: Tumores sólidos y pediátricos
Programas Horizontales: Para el desarrollo apropiado de estas grandes líneas de investigación
cooperativa es necesario disponer de infraestructura científica y tecnológica compartida entre los
diferentes nodos de la red, así como programas comunes de formación y desarrollo de recursos
humanos. En este contexto se proponen los siguientes programas de apoyo a la investigación
cooperativa:
• Programa 1: formación y movilidad de personal investigador.
• Programa 2: banco de tumores.
• Programa 3: genómica, proteómica y bioinformática.
• Programa 4: diagnóstico molecular genético y por imagen.
• Programa 5: epidemiología, prevención, bioestadística y registro de tumores.
• Programa 6: investigación traslacional (métodos de investigación preclínica/clínica y
modelos animales).
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L6. Tumores sólidos y
pediatricos
(Coord.: J. BASELGA )
L3. Tumores Hematológicos
(Coord.: J SAN MIGUEL)
L2. Epidemiología molecular y prevención
del cáncer esporádico y familiar
( Coordinador: X. BOSCH)
L1. . Mecanismos moleculares del cáncer
( Coord.: A. MUÑOZ )
LÍNEAS VERTICALES
(GRUPOS DE INTERÉS)
* Factores pronósticos en el
diagnóstico, seguimiento y la
evaluación de la respuesta.
Nuevas estrategias diagnósticas y
terapéuticas en:
PROGRAMAS Y PLATAFORMAS
HORIZONTALES
Prog.1. formación y movilidad
de personal investigador
(Coordinador: LUIS
MONTUENGA )
Prog. 2. banco de tumores
(Coordinador M. MORENTE
Prog. 3. genómica, proteómica y
bioinformática
( Coordinador:X. BUSTELO)
Prog. 4. diagnóstico molecular,
genético y por imagen.
(Coordinador: E CAMPO )
Prog. 5. registro de tumores,
epidemiológico, prevención y
bioestadística.
(Coordinador: JM BORRAS )
Prog. 6. investigación
traslacional (métodos de
investigación preclínica/clínica y
modelos animales).
(Coordinador: E. DIAZ RUBIO )
Hay que mencionar finalmente que cada una de las Líneas y Programas de la RTICC está liderada
por una serie de coordinadores (nombres especificados en el documento de Estructura
organizativa de la Red) cuyo liderazgo científico esté reconocido generalmente y que además han
hecho la opción generosa de trabajar en la dinamización de los planes de trabajo conjunto de la
red.
Las siguientes secciones contienen los planes estratégicos de actuación específicos a cada una de
las Líneas verticales y Programas horizontales que constituyen el núcleo de esta propuesta de Red
RTICC
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LINEA VERTICAL 1:
MECANISMOS MOLECULARES DEL CÁNCER
Coordinador: Alberto Muñoz
1. ANTECEDENTES Y RAZÓN DE SER
Nuestras células están sometidas a estrictos controles de supervivencia, proliferación, y
diferenciación. Los procesos tumorales suponen la pérdida parcial o total de estos controles de la
célula individual a las exigencias del tejido u organismo debido a la adquisición de proliferación y
supervivencia incontrolada y capacidad invasiva. En los últimos treinta años se han producido
avances espectaculares en el conocimiento de los mecanismos moleculares que promueven del
desarrollo y la progresión tumoral. Gracias a ellos, hoy conocemos un conjunto de genes y
moléculas clave en la génesis del cáncer. Sin embargo, nuestro conocimiento es aún parcial, sobre
todo en cuanto a los procesos de progresión tumoral (invasión y metástasis) y los sistemas de
control. Además, es evidente y urgente la necesidad de integrar toda la información para su
traslado desde el laboratorio a la práctica clínica.
Esta Línea Vertical integra la mitad de los grupos que componen la Red con el objetivo de
coordinar y potenciar la labor conjunta de equipos que trabajan en distintos aspectos de
investigación básica en cáncer con otros que, trabajando en hospitales, intentan trasladar los
conocimientos básicos a la clínica (investigación traslacional).
Los investigadores de esta Línea ya han participado en la Red Temática Cooperativa de Centros
de Cáncer por lo que existe experiencia previa de investigación cooperativa.
2. HIPÓTESIS DE TRABAJO
El desarrollo tumoral implica múltiples alteraciones genéticas y epigenéticas que causan la
conversión de una célula normal en tumoral. La gran mayoría de los tumores humanos presentan
alteraciones que conllevan la adquisición de seis características importantes para la fisiología de la
célula: (i) capacidad autónoma de crecimiento, (ii) insensibilidad a señales antiproliferativas, (iii)
pérdida o disminución de la muerte celular programada, (iv) capacidad replicativa ilimitada, (v)
capacidad angiogénica y (vi) capacidad metastásica (Hanahan, D. and Weinberg, R.A. The
hallmarks of cancer. Cell 100, 57-70. 2000). Todos estos aspectos de la biogénesis tumoral van a
ser abordados por los distintos grupos que se integran en esta línea. Además, se han incluido
programas adicionales: receptores nucleares y cáncer, genética y epigenética del cáncer y
patobiología tumoral, que conectarán la investigación básica y la clínica.
3. ORGANIZACIÓN Y MODO TRABAJO DE LOS GRUPOS PARTICIPANTES
Los grupos de investigación se organizan en cinco programas de acuerdo a lo expuesto en el
apartado anterior, que con un coordinador llevan a cabo reuniones de trabajo conjuntas para
favorecer el intercambio, la cooperación y el sinergismo que conduzcan a una mayor
productividad científica. Los programas son:
1. Control del crecimiento, la proliferación y la supervivencia celular.
2. Proto-oncogenes, receptores nucleares y vías de señalización.
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3. Angiogénesis, invasividad y metástasis.
4. Genética y epigenética en cáncer.
5. Patobiología tumoral.
Listado de grupos:
1. Control del crecimiento, la proliferación y la supervivencia celular.
Oriol Bachs, Hospital Clínico-IDIBAPS, Barcelona
Análisis de los mecanismos moleculares implicados en el control de la proliferación y de los
sistemas de vigilancia del ciclo celular (checkpoints) en células normales y sus alteraciones en
células tumorales. Papel de los inhibidores del ciclo celular (CKIs) y mecanismos de los
checkpoints de daño del DNA y de respuesta al estrés.
Avelino Bueno, Centro de Investigación del Cáncer, CSIC-Universidad de Salamanca,
Salamanca.
Regulación de la replicación del genoma, controles de prevención de inestabilidad genética,
regulación de la salida de mitosis, reguladores de ciclo celular y control de los mecanismos de
estrés genotóxico y oxidativo. Regulación transcripcional y respuesta a estrés genotóxico.
Caracterización funcional de fosfatasas de la familia Cdc14.
Marta Cascante, Universidad de Barcelona, Barcelona
Aplicación de la Biología de Sistemas a la comprensión a nivel molecular de la progresión
tumoral y al diseño de nuevas estrategias terapéuticas. En el campo de la metabolómica,
desarrollo de metodologías basadas en GC/MS así como software que integre datos de las
distintas –ómicas en modelos que permitan la identificación de nuevas dianas y el efecto de
potenciales fármacos.
Carlos Enrich, Hospital Clínico, Barcelona
Estudio de la implicación de los rafts lipídicos, anexina A6, caveolas y del colesterol en la
transducción d señales y activación celular. Papel de calmodulina y del receptor de EGF en la
activación de la vía de Ras/Raf/MAPK.
José Luis Fernández-Luna, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander
Mecanismos de regulación de la apoptosis en células tumorales. Análisis de la inhibición de la
apoptosis en células tumorales, que facilitan el desarrollo tumoral y confirieren mayor resistencia
a la quimioterapia, utilizando diferentes modelos: líneas celulares, células primarias de leucemias
mieloides y diferentes tumores sólidos, y ratones genéticamente modificados.
Joan Gil, IDIBELL, Barcelona
Mecanismos de inhibición de la apoptosis en cáncer, especialmente en la leucemia linfocítica
crónica, otras leucemias y linfomas de células B, cáncer hepático, cáncer de ovario,
neuroblastomas y gliomas malignos. Investigación de nuevas dianas terapéuticas y fármacos para
la inducción de apoptosis en las células tumorales.
Juan Carlos Lacal, Unidad de Oncología Traslacional, Centro Nacional de Biotecnología,
CSIC, Madrid
Regulación del metabolismo de fosfolípidos y su implicación en el desarrollo de tumores
humanos. Identificación de nuevas dianas terapéuticas en rutas de señalización involucradas en la
regulación de proliferación y apoptosis, y su utilización para el diseño de nuevas estrategias
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antitumorales.
Javier León, Universidad de Cantabria (Santander) (COORDINADOR)
Interacciones funcionales y moleculares del oncogén MYC con RAS y los inhibidores del ciclo
p21WAF1 y p27KIP1 en células de leucemia y cáncer de colon. Funciones del oncosupresor
CTCF en la expresión de MYC y en la regulación de la transcripción ribosomal.
Oscar Llorca, Centro de Investigaciones Biomédicas, CSIC, Madrid.
Mecanismos estructurales y funcionales que regulan la respuesta a los daños en el ADN y otras
formas de respuesta a estrés, mediante la determinación de las estructuras tridimensionales de los
complejos macromoleculares con quinasas emparentadas con PI3K, proteínas de reparación
(Ku70/80, XRCC4, ligasas y polimerasas de reparación) y complejos de remodelación de
cromatina.
Abelardo López, CABIMER, Sevilla
Regulación de la apoptosis por TRAIL en células de cáncer de mama y otras neoplasias.
Mecanismos de resistencia a la apoptosis y diseño de nuevas estrategias antitumorales
combinatorias.
Faustino Mollinedo, Centro de Investigación del Cáncer, CSIC-Universidad de Salamanca,
Salamanca.
Apoptosis y cáncer. Identificación de nuevas dianas terapéuticas y diseño de nuevos fármacos
antitumorales dirigidos a la activación selectiva de la apoptosis en células tumorales. Dominios de
membrana “rafts”, estructuras subcelulares y nuevas rutas de señalización en la modulación de la
apoptosis. Estudio de la regulación de muerte celular en diversos sistemas biológicos.
Javier Naval, Universidad de Zaragoza
Mecanismos de apoptosis en neoplasias hematológicas: leucemia linfática y mieloma múltiple
(MM). Mecanismos de apoptosis inducidos por nuevos fármacos con dianas específicas. Acción
antitumoral de los linfocitos T: muerte inducida por activación y mecanismos efectores
antitumorales de las células NK y los linfocitos T citotóxicos (CTLs).
Ángel R. Nebreda, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, Madrid
Regulación de los procesos de división y muerte celular por las p38 MAP kinasas y su
contribución a los procesos de tumorigénesis. Caracterización de una nueva familia de proteínas
activadoras de CDKs denominadas RINGO/Speedy.
Jesús Paramio, CIEMAT, Madrid
Generación y análisis de modelos animales de susceptibilidad al desarrollo tumoral (por
modificación en oncogenes y genes supresores y sus combinaciones), incluyendo knock out
generales, específicos de tejido convencionales e inducibles, y transgénicos convencionales.
Análisis de la homeostasis de células madre epidérmicas en función de las alteraciones en genes
supresores y oncogenes. Modelos de terapia experimental con inhibidores específicos.
Rafael Pulido, Centro de Investigación Príncipe Felipe, Valencia
Participación de proteínas fosfatasas de tirosinas en la regulación del crecimiento y la
diferenciación celular. Participación de la fosfatasa supresora de tumores PTEN en la regulación
del crecimiento celular. Regulación de las rutas de señalización de las MAP quinasas mediante
proteínas fosfatasas de tirosinas.
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Jaume Reventós, Unitat de Recerca Biomédica, Institut de Recerca Hospital Universitari
Vall d'Hebrón, Barcelona
Estudios de expresión génomica diferencial en los cánceres hormono-dependientes (próstata,
endometrio, ovario y páncreas); función de los receptores esteroideos y otros factores de
transcripción en la proliferación y diseminación de estos tumores, e la identificación de células
troncales de la "side population" en cáncer.
Carmen Rodríguez Sánchez (IUOPA), Oviedo
Efectos antitumorales de la melatonina y otros antioxidantes naturales. Estudio de las vías de
señalización intracelular implicadas en los efectos citostáticos y diferenciadores de la melatonina
y otros antioxidantes: cáncer de próstata y glioma. Implicación de los cambios en el estado redox
celular. Estudio de dichas vías en sus efectos citotóxicos: inducción de apoptosis en tipos
tumorales particulares (sarcoma de Ewing y tumores hematológicos).
José Antonio Salas Fernández, Universidad de Oviedo
Aislamiento y caracterización de genes de rutas de biosíntesis de compuestos antitumorales
producidos por actinomicetos. Esta información es utilizada para la construcción de cepas
recombinantes con nuevas combinaciones génicas, que merced a la "biosíntesis combinatoria"
producirán nuevos compuestos con potencial actividad antitumoral
2. Proto-oncogenes, receptores nucleares y vías de señalización
Joaquín Arribas, Hospital Valle de Hebrón, Barcelona
El sistema de transducción de señales del EGFR en el desarrollo y tratamiento de tumores y su
relación con los mecanismos proteolíticos de remodelación de la superficie celular.
Piero Crespo, CSIC-Universidad de Cantabria, Santander
Regulación espacio-temporal de las señales Ras-ERK. Regulación y funciones diferenciales de las
isoformas H-, K- y N-Ras. Papel de las señales Ras-ERK en la carcinogénesis.
Xosé R. Bustelo, CIC, CSIC-Universidad de Salamanca, Salamanca
Caracterización funcional de la familia de oncoproteínas Vav, activadores de las GTPasas
Rho/Rac. Estudio funcional de las GTPasas Rho/Rac y de sus reguladores positivos y negativos.
Interrelaciones entre la regulación del citoesqueleto y otros procesos celulares.
Angel R. Nebreda, CNIO, Madrid
Regulación de los procesos de división y muerte celular por las p38 MAP kinases y su
contribución a los procesos de tumorigénesis. Caracterización de una nueva familia de proteínas
activadoras de CDKs denominadas RINGO/Speedy.
José María Rojas, Centro Nacional de Microbiología, ISCIII, Majadahonda, Madrid
Investigación básica y traslacional de los procesos de señalización intracelular implicados en la
promoción y desarrollo tumoral, especialmente la actividad de las proteínas Ras, la diversidad de
actuación de sus isoformas, y su activación por prostaglandinas.
Pilar Santisteban, Instituto de Investigaciones Biomédicas, CSIC-UAM, Madrid
Mecanismos moleculares de la carcinogenesis tiroideas: Oncogenes y vías de señalización
implicadas
Eugenio Santos, CIC, CSIC-Universidad de Salamanca, Salamanca
12
Proteínas Ras y rutas de señalización celular. Mecanismos de activación por intercambio de
nucleotidos. Análisis de especificidad funcional de dianas Ras y sus activadores GEF en procesos
fisiológicos y patológicos. Estudios genómicos y proteómicos usando modelos animales
modificados genéticamente.
Ana Mª. Aranda, Instituto de Investigaciones Biomédicas, CSIC-UAM, Madrid
Mecanismos por los que los receptores nucleares de hormonas tiroideas, vitamina D, retinoides,
estrógenos y andrógenos regulan los procesos de proliferación, muerte y transformación celular.
Alberto Muñoz, Instituto de Investigaciones Biomédicas, CSIC-UAM, Madrid
Estudio de los efectos de la vitamina D y sus derivados no hipercalcémicos en desarrollo clínico
en cáncer de colon y mama. Efectos sobre el fenotipo celular y tumorogénesis, e identificación y
estudio de genes diana. Análisis del antagonismo con la ruta Wnt/beta-catenina de señalización.
Anna Bigas, IMIM-Hospital del Mar, Barcelona (COORDINADORA)
Estudio del papel de las vías de señalización Notch, Wnt y NFkappaB en la regulación de la
diferenciación celular normal y tumoral.
Atanasio Pandiella, CIC, CSIC-Universidad de Salamanca, Salamanca
Receptores tirosina quinasa y sus vías de señalización en cáncer.
Joaquín Teixidó, María Ángeles Garcia Pardo, Centro de Investigaciones Biológicas, CSIC,
Madrid
Papel de las quimioquinas en la adhesión, migración e invasión de células de tumores hematooncológicos y sólidos. Función de las integrinas, y metaloproteinasas en la migración, invasión y
supervivencia de células tumorales. Vías de señalización implicadas.
Balbino Alarcón Sánchez, Centro de Biología Molecular "Severo Ochoa" (CBMSO) UAM,
Madrid
Papel del miembro TC21 de la subfamilia R-ras en el desarrollo de linfocitos T y B, en la
activación y homeostasis linfoide, y en la generación de linfomas y leucemias. Mecanismos
moleculares de regulación de la actividad de TC21.
Miguel Ángel del Pozo Barriuso, Fundación Centro Nacional de Investigaciones
Cardiovasculares Carlos III (CNIC), Madrid
Estudio de los mecanismos moleculares por los cuales Integrinas y Rho/Rac GTPasas regulan
migración, polarización, progresión del ciclo celular y expresión génica. Caveolina-1 como
mediador de señalización por integrinas. Regulación de la progresión del ciclo celular por
Caveolina-1. Regiones de caveolina-1 involucradas en endocitosis-dependiente de adhesión.
Mutantes de caveolina-1 expresados en cánceres humanos. Generación de modelos murinos
condicionales transgénicos y “knockin” de caveolina-1.
Pedro M. Fernández Salguero, Facultad de Ciencias, Universidad de Extremadura, Badajoz
Interacción de receptores de xenobióticos con rutas de señalización implicadas en desarrollo
tumoral. Papel nuclear del receptor de dioxina AhR en la regulación de la expresión génica y
función no nuclear asociada a la dinámica del citoesqueleto. Nuevas funciones en el control de la
migración celular y en la inducción de la transición epitelio-mesénquima. Activación de
citoquinas de matriz extracelular.
Jose Sánchez de Toledo Codina/ Soledad Gallego, Hospital Vall d’ Hebrón, Barcelona
13
Enfermedad residual mínima en neoplasias sólidas pediátricas: neuroblastoma, rabdomiosarcoma
y otros sarcomas de partes blandas y tumores de la familia EWING/PNET. Análisis de la
activacion de las vias de señalización notch, hedgedog y ras en rabdomiosarcoma y estudio de la
inhibición de la via notch mediante inhibidores de gamma secretasa. Caracterización de de stem
cell tumorales en neoplasias sólidas pediátricas.
3. Angiogénesis, Invasividad y Metástasis
Antonio García de Herreros, IMIM-UPF, Barcelona
Regulación de la invasión y de la transición epitelio-mesénquima en células tumorales: papel de
los factores transcripcionales de la familia Snail. Control de la función de la E-cadherina en
células epiteliales.
Carlos Suárez, IUOPA, Oviedo
Mecanismos moleculares en cáncer de cabeza y cuello: marcadores de invasividad y metástasis.
Francesc Ventura, IDIBELL, Barcelona
Mecanismos moleculares por los cuales las células tumorales controlan la neovascularización,
respuesta a hipoxia y el metabolismo glucídico que permiten la progresión tumoral.
María Ángeles García Pardo, Joaquín Teixidó, Centro de Investigaciones Biológicas, CSIC,
Madrid (COORDINADORA)
Papel de las quimioquinas en la adhesión, migración e invasión de células de tumores hematooncológicos y sólidos. Función de las integrinas, y metaloproteinasas en la migración, invasión y
supervivencia de células tumorales. Vías de señalización implicadas.
Isabel Mérida de San Román, CSIC, Madrid
Nuevas funciones del diacilglicerol en la regulación de las GTPasas de la familia de Ras y Rho.
Estudio de los mecanismos de señalización regulados por diacilglicerol quinasas y su impacto en
los procesos que regulan la comunicación celular, el tráfico y la regulación del citoesqueleto.
Carlos Camps Herrero/Rafael Sirera, Hospital General Universitario de Valencia, Valencia
Cáncer de pulmón, colorrectal y orofaríngeo: Estudios de expresión génica de mediadores
implicados en la respuesta celular a la hipoxia y la angiogénesis; Papel de mediadores
hemato/inmunológicos periféricos y tisulares en el fomento y mantenimiento de la angiogénesis
tumoral
4. Genética y Epigenética en Cáncer
Jesús Paramio, CIEMAT, Madrid
Generación y análisis de modelos animales de susceptibilidad al desarrollo tumoral (por
modificación en oncogenes y genes supresores y sus combinaciones), incluyendo knock out
generales, específicos de tejido convencionales e inducibles, y transgénicos convencionales.
Genómica funcional (transcriptómica, y miRNA) de tumores humanos (cabeza y cuello, mama y
vejiga) y murinos (a partir de los modelos generados). Análisis de la homeostasis de células madre
epidérmicas en función de las alteraciones en genes supresores y oncogenes. Modelos de terapia
experimental con inhibidores específicos.
Luis Montuenga, CIMA, Universidad de Navarra, Pamplona
Estudios moleculares y celulares de carcinogénesis pulmonar. Modelos animales en cáncer de
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pulmón. Marcadores moleculares de preneoplasia y neoplasia. Marcadores moleculares para la
detección precoz del cáncer de pulmón.
Gabriel Capellá, ICO-IDIBELL, Barcelona
Cáncer hereditario, detección de mutaciones en linea germinal y nuevos genes implicados.
Inestabilidad genética: bases moleculares y efectos sobre la progresión. Epigenética del cáncer
colorectal. Nuevos marcadores moleculares de diagnóstico y pronóstico. Aplicaciones de modelos
in vivo e in vitro para el estudio de la biología molecular del cáncer colorectal.
Felipe Prósper, Universidad de Navarra, Pamplona
Mecanismos de regulación epigenética en el desarrollo, patogénesis y pronóstico de las neoplasias
hematológicas (principalmente leucemia linfoblástica aguda y leucemia mieloide crónica) y en el
estudio de mecanismos de trasducción de señal implicados en estas enfermedades.
África García-Orad, Universidad del País Vasco (COORDINADORA)
Implicación de los genes de la ruta NHEJ en la susceptibilidad y evolución de procesos
oncohematológicos.. Mecanismo de acción de los inhibidores del proteosoma: implicación en los
procesos de regulación mitótica. Inhibidores de las acetilasas de histonas: diferente respuesta en
líneas celulares con distintos check point alterados: Estudio molecular del mecanismo de acción.
María Dolores Odero, Universidad de Navarra, Pamplona
Identificación y caracterización de genes implicados en la iniciación y progresión de neoplasias
mieloides. Mecanismos genéticos de activación de proteínas con actividad tirosín-quinasa.
Mecanismo de transformación, incidencia y significado clínico de la sobreexpresión de los genes
EVI1, GATA2, MYB y SET en pacientes con leucemia mieloide aguda. Análisis funcional de los
promotores de los genes EVI1 y GATA2. Expresión diferencial de microRNAs en leucemia
mieloide aguda. Análisis bioinformático a gran escala de genes implicados en translocaciones
cromosómicas en cáncer.
Javier Benítez, Ana González-Neira, CNIO, Madrid
Estudio de la susceptibilidad genética al cáncer de mama. Búsqueda de genes de baja penetrancia
y genes modificadores. Estudios funcionales. Farmacogenética en osteosarcomas y cáncer de
mama.
Montserrat Sánchez-Céspedes, PEBC-IDIBELL, Barcelona
Estudios a nivel genetico del cáncer, utilizando como modelo el cáncer de pulmón. En concreto,
los objetivos especiales del grupo son la busqueda y estudios funcionales de genes clave en el
desarrollo tumoral. Además, en colaboración con grupos anatomo-patológicos y clínicos,
búsqueda de vías para potenciar su uso como marcadores en el manejo de este tipo de cáncer.
Carlos Alberto González Svatetz, Nuria Sala, ICO-IDIBELL, Barcelona
Susceptibilidad genética al cáncer (cáncer gástrico): Estudio de la variabilidad genética asociada
al cáncer gástrico. Identificación y análisis de nuevos genes de susceptibilidad. Estudio de los
polimorfismos y haplotipos asociados e identificación de los SNPs marcadores (TagSNPs).
Estudio de las interacciones entre factores genéticos y entre factores genéticos y ambientales.
Juan Torres, Hospital Virgen de la Arrixaca, Murcia
Grupo Clínico Asistencial que trabaja en dos tipos de cánceres fundamentalmente: pulmón y
mama, disponiendo de muestras tanto de tumor, tejido sano como de sueros y sangre. Varias
líneas de trabajo: VEGF, aislamiento de células tumorales en sangre periférica y papel de las
15
colinesterasas en cáncer.
Concepción Lázaro García, Institut Català d'Oncologia, Barcelona
El Grupo de Cáncer Hereditario tiene como objetivos: 1) Estudiar desde una perspectiva genética,
celular y molecular los cánceres hereditarios; 2) Desarrollar y aplicar tecnologías que faciliten el
estudio, el diagnóstico y el pronóstico del cáncer hereditario; 3) Identificar y estudiar aspectos
clínico-patológicos comunes presentes en las formas más frecuentes de cáncer hereditario; 4)
Facilitar el consejo genético de pacientes con predisposición hereditaria al cáncer. Actualmente el
grupo trabaja en cáncer de mama, cáncer de cólon y Neurofibromatosis de tipo 1.
Rosa Miró Ametller. Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona
Inestabilidad cromosómica y desequilibrios genómicos en tumores de vejiga, colon y mama.
Estudio de mecanismos implicados en la generación de inestabilidad. Estudio de neoplasias
hematológicas y del efecto citogenético de las radiaciones ionizantes.
José Ignacio Mayordomo, Hospital Clínico Universitario, Zaragoza
Grupo Clínico Asistencial que trabaja en varios tipos de cánceres fundamentalmente: pulmón,
melanoma y mama, disponiendo de muestras tanto de tumor, como de sueros y sangre. Varias
líneas de trabajo: nanotecnología y papel de las variantes genéticas en cáncer.
Carlos Suárez, IUOPA, Oviedo
Mecanismos moleculares en cáncer de cabeza y cuello: el papel de la hipoxia en la progresión de
los carcinomas epidermoides de laringe y faringe; el papel de la inflamación crónica en los
adenocarcinomas de las fosas sinonasales; la identificación de modificadores de la expresión de
SDH in paraganglioma.
Jose Ignacio Mayordomo. Grupo de Investigacion de Oncologia, Hospital Clínico
Universitario. Zaragoza.
Inmunología y nanotecnología: Vehiculación de nanopartículas férricas por células dendríticas.
Papel del VEGF en la formación del endotelio de los vasos sanguíneos tumorales. Mutaciones de
BRCA1 y BRCA2 y cáncer de mama/ovario hereditario. Variantes genéticas asociadas a
predisposición a diferentes tipos de cáncer.
5. Patobiología tumoral
Matías A. Ávila, Universidad de Navarra, Pamplona
Caracterización de los mecanismos moleculares y celulares del desarrollo del carcinoma
hepatocelular (HCC), desde estadios preneoplásicos (cirrosis) hasta la fase metastática.
Identificación de los mecanismos implicados en la quimiorresistencia del HCC. Identificación de
marcadores diagnósticos y pronósticos del HCC.
Jaime Prat, Hospital San Pablo, Barcelona
Estudio de los principales cánceres ginecológicos (cáncer de endometrio, ovario, cérvix, vulva y
mama) para averiguar sus mecanismos de producción y definir factores pronósticos mediante la
integración de los datos moleculares con los hallazgos clinicopatológicos convencionales.
África García-Orad, Universidad del País Vasco
Implicación de los genes de la ruta NHEJ en la susceptibilidad y evolución de procesos
oncohematológicos.. Mecanismo de acción de los inhibidores del proteosoma: implicación en los
procesos de regulación mitótica. Inhibidores de las acetilasas de histonas: diferente respuesta en
16
líneas celulares con distintos check point alterados: Estudio molecular del mecanismo de acción.
Enrique de Álava, CIC, CSIC-Universidad de Salamanca, Salamanca
Los objetivos de investigación del laboratorio son la búsqueda y validación de nuevas dianas
terapéuticas en sarcomas, los mecanismos de sarcomagénesis, y la validación de nuevos
desarrollos diagnósticos aplicables en el ámbito de la rutina hospitalaria. En la Red Europea
EuroBoNet , dedicada a sarcomas óseos, coordinamos el grupo de trabajo en biología del tumor
de Ewing, un tumor musculoesquelético de la infancia y la adolescencia, así como la plataforma
de trabajo en proteómica de sarcomas.
Federico Garrido, Hospital Virgen de las Nieves, Granada
Mecanismos de escape de las celulas tumorales frente al sistema inmune. Estudio de la expresión
de moléculas del MHC en tumores: fenotipos MHC alterados. Mecanismos moleculares
implicados en la alteración en la expresión de moléculas del MHC. Implicación de la expresión de
moléculas del MHC y de las células del sistema inmune en la progresión tumoral y en el proceso
metastásico: estudio en modelos tumorales murinos. Terapia génica: Restablecimiento de la
expresión de moléculas MHC de clase I en células tumorales mediante transfección génica.
José Ángel Martínez Climent, CIMA, Universidad de Navarra, Pamplona
Caracterización molecular y celular del desarrollo de los linfomas de células B en modelos
celulares humanos y murinos trasgénicos. Análisis funcional de diversos genes implicados en
linfomagénesis. Reversibilidad tumoral tras inactivación oncogénica selectiva in vivo. Papel de
las células troncales en el origen de los diferentes linfomas.
Ramón Colomer, Hospital MD Anderson, Madrid
Patología molecular, relevancia clínica y desarrollo terapéutico de la familia de receptores HER y
sus ligandos en el cáncer de mama. Caracterización molecular y desarrollo clínico-terapéutico de
la relación funcional entre la vía oncogénica HER/ligandos y el metabolismo lipídico exógeno y
endógeno en células tumorales. Relación entre dieta y cáncer. Glucosilación alterada en cáncer.
Glicómica. Análogos y derivados del EGF como bloqueantes de la vía EGF/EGFR. Identificación
de genes inhabituales en el cáncer mamario hereditario.
Félix Bonilla, Hospital Universitario Puerta de Hierro, Madrid
Caracterización molecular de tumores primarios humanos. Implicaciones en el diagnóstico,
pronóstico y tratamiento. Análisis de otras fuentes alternativas al tumor de ácidos nucleicos
tumorales.
Santiago Ramón y Cajal, Hospital Valle de Hebrón, Barcelona
Patología molecular y heterogeneidad tumoral. Vías de señalización y nuevos marcadores
moleculares pronósticos.
Elías Campo, Hospital Clínico, Barcelona
Biología molecular y celular de los linfomas: marcadores, genes y análisis de la respuesta a
agentes quimioterápicos.
José Palacios, Hospital Universitario Virgen del Rocío (COORDINADOR)
Caracterización molecular de tumores hormonodependientes, incluidos cáncer de mama, cáncer
ginecológico y cáncer de próstata y de tumores pediátricos. Implicaciones en el diagnóstico,
pronóstico y tratamiento.
17
Xavier Matías-Guiu, Hospital Arnau de Vilanova, Lérida
Caracterización molecular del carcinoma de endometrio. Vías de señalización
implicadas en apoptosis. Mecanismos moleculares de progresión. Implicaciones terapéuticas.
4. PLAN DE TRABAJO CONJUNTO
4.1. Encuadrar actividad vertical en el marco de la red global
Los investigadores de cada uno de los programas se reunirán al menos una vez cada semestre para
una puesta en común de los resultados obtenidos por los distintos grupos, discusión del trabajo a
realizar y establecimiento de colaboraciones, distribución de tareas y búsquedas de sinergias.
Cada programa nombrará un coordinador que organizará las reuniones (fecha, lugar), propondrá el
Orden del día y moderará las mismas. Además, será el encargado de fomentar la coordinación y
promover la investigación cooperativa, alentar la interacción y redactar un resumen de cada
reunión, que será enviado al Coordinador de la línea. Este será, a su vez, el responsable de
elaborar y presentar el resumen de actividades al Coordinador General de la Red. Cuando así se
decida, coincidiendo o no con las de los programas y al menos tres veces durante el período de
funcionamiento de la Red, se organizarán por los coordinadores reuniones de todos los grupos que
componen la línea vertical.
4.2. Encuadrar actividad horizontal en el marco de la red global
El coordinador de la Línea se reunirá periódicamente con los de las otras Líneas verticales de la
Red, lo que servirá para la circulación e intercambio de información y datos entre todos los grupos
participantes y para incrementar la cohesión y colaboración.
4.3. Objetivos científicos planteados
•
Incrementar la productividad científica de los grupos miembros de la Red, potenciando la
colaboración y el trabajo cooperativo.
•
Aumentar la eficacia en la adquisición de conocimiento y obtención de resultados
publicables y trasladables a la clínica.
•
Potenciar la colaboración e intercambio de personal y de materiales entre los grupos.
•
Perfeccionar la formación del personal investigador joven de los distintos grupos en
oncología molecular y celular.
•
Facilitar una mejor comprensión del proceso tumoral desde un punto de vista
multidisciplinar
•
Identificar y estudiar nuevas moléculas, mecanismos y dianas relevantes en oncología
susceptibles de su uso en clínica.
18
LINEA VERTICAL 2:
EPIDEMIOLOGIA EN LA INVESTIGACIÓN DEL CÁNCER:
EPIDEMIOLOGIA ETIOLOGICA, GENETICA Y MOLECULAR Y LA
PREVENCIÓN DEL CÁNCER
(Coordinador: Xavier Bosch)
1. ANTECEDENTES
La epidemiología etiológica ha contribuido con instrumentos tradicionales al conocimiento e
identificación de una parte importante de los factores causales del cáncer (Colditz et al., 2006),
siendo los más trascendentes los relacionados con el estilo de vida como el tabaco, nutrición,
obesidad y actividad física; los relacionados con agentes físicos y químicos ambientales y
ocupacionales como el asbesto, el benceno y el cloruro de vinilo; los relacionados con factores
hormonales y reproductivos;
y los relacionados con agentes biológicos como el HPV,
Helicobacter pylori y los virus de la hepatitis B y C. Sin embargo una larga proporción de las
causas asociadas a tumores frecuentes como el cáncer de mama, próstata, colon y recto, vejiga y
páncreas, entre otros, continúan sin explicar (Peto J., 2001). La relación causal con diversos tipos
de cáncer con muchos alimentos y nutrientes, agentes químicos, factores metabólicos,
hormonales, etc., no está aún suficientemente clarificada. Por otra parte, han emergido nuevos
factores, como los relacionados al uso de la telefonía móvil y con los campos electromagnéticos,
para los que no hay aún suficientes evidencias de su ausencia de efectos sobre el riesgo de cáncer.
Los mecanismos etiopatogénicos de gran parte de los tumores no están tampoco aun clarificados
La identificación y el conocimiento científico de los factores etiológicos y de los mecanismos
patogénicos es la base para el control y la prevención del cáncer en la población.
Los principales factores causales del cáncer son los factores ambientales y del estilo de vida,
pero hay una creciente evidencia científica sobre la importancia de factores genéticos de
susceptibilidad individual que pueden modificar el riesgo de los factores ambientales. Esto nos
explica porque no todas las personas expuestas a factores ambientales desarrollan un cáncer. Por
ello la identificación de los factores genéticos, de susceptibilidad individual y la interacción entre
los factores ambientales y genéticos (Hoover R.N., 2000) es hoy una prioridad para la
identificación de individuos o grupos de mayor riesgo y el diagnóstico precoz de daños sobre la
salud (Perera F.P. & Weinstein I.B., 2000). Una parte importante de la susceptibilidad está
relacionada con la variabilidad y el polimorfismo genético, asociado a genes de baja penetrancia,
que si bien tienen un riesgo relativo pequeño, su alta prevalencia en la población les confiere un
riesgo atribuible de enfermedad relativamente importante. Un paradigma de ello es el cáncer de
vejiga. Hasta un 30% de los casos con este cáncer son atribuidos a dos variantes genéticas en los
genes GSTM1 y NAT2 (García-Closas, Lancet 2005). Por otra parte la susceptibilidad individual
esta influenciada por el género, el estado nutricional y el propio estilo de vida. (Perera F.P. &
Weinstein I.B., 2000; Perera F.P., 1997) que inducen o inhiben sistemas enzimáticos y
condicionan el funcionamiento de los sistemas genéticos. Los recientes avances en el
conocimiento de la genómica y en la tecnología para las determinaciones de los polimorfismos
genéticos y de expresión génica ha proporcionado nuevas herramientas para los estudios
genéticos de asociación entre variantes genéticas y el riesgo de cáncer, que son el objetivo
específico de la epidemiología genética. Por otro lado la población está expuesta habitualmente a
múltiples exposiciones, de niveles generalmente bajos y sus efectos individuales son difíciles de
valorar con los instrumentos tradicionales como un cuestionario. Son necesario para ello la
combinación de los métodos tradicionales con nuevos métodos basados en marcadores de
19
exposición válidos, mediante técnicas moleculares de laboratorio, que son la base de la
epidemiología molecular. La epidemiología molecular tiene además un importante rol en la
identificación de poblaciones a riesgo, mediante el uso de biomarcadores de efecto precoz o
estadios preclínicos de enfermedad (Perera F.P. & Weinstein I.B., 2000).
En el área de la nutrición (que es con el tabaco la causa más importante de cáncer) existe un
convencimiento que para una mayor y mejor predicción del efecto adverso o beneficioso de
componentes nutricionales sobre el cáncer, es necesario entender como la predisposición genética
interactúa y modifica el efecto de los alimentos y nutrientes y como los nutrientes actúan a nivel
molecular e influencian la expresión de genes, proteínas y metabolitos. Esto ha facilitado el
desarrollo de un nuevo y promisorio campo de aplicación de la epidemiología genética y
molecular que es el de la nutrigenética y nutrigenómica (Müller & Kersten 2003)
El reconocimiento de que el cáncer es la consecuencia de múltiples factores ambientales y
genéticos exige investigaciones epidemiológicas sobre una muestra muy amplia de individuos,
habitualmente grandes estudios multicéntricos de tipo caso-control o de cohorte. El estudio de
múltiples factores y de cientos de polimorfismos en estudios de asociación, exige nuevas técnicas
para descartar asociaciones con resultados falsos positivos o falsos negativos (Wacholder S. et
al., 2004). Se requiere además un enfoque multidisciplinario, de integración de diversas
especialidades, que incluyen entre otras a la epidemiología, la clínica, la biología molecular y
genética y la bioquímica. El desarrollo de este tipo de estudios, representa un gran oportunidad
para la investigación del cáncer por parte de grupos integrados en la RTICC, pero es a la vez un
gran desafío, porque requiere del conocimiento apropiado para un correcto diseño y aplicación de
nuevos métodos epidemiológicos y complejas técnicas de análisis estadístico (Clayton D. &
McKeigue P.M., 2001; Rothman N. et al., 2001) que proporcionan la epidemiología molecular, la
epidemiología genética, la bioinformática y biostadística, así como el desarrollo y utilización de
marcadores biológicos de exposición y de marcadores de susceptibilidad (Berwick M., 2000).
Este marco, de nuevas y complejas situaciones, hace necesaria la colaboración de múltiples
grupos de investigación y contrastada experiencia y cualificación. Grupos del programa con una
larga experiencia en estudios etiológicos, y en la coordinación de grandes proyectos
colaborativos Europeos podrían actuar como asesores de estos temas dentro de la red.
Una consecuencia lógica de esta investigación etiológica es la posibilidad de plantear estrategias
preventivas dirigidas a reducir la incidencia del cáncer, prevención primaria, y la probabilidad de
mortalidad prematura, prevención secundaria. La revisión de la relación entre factores de riesgo,
así como del comportamiento relacionado con la salud y la enfermedad ha sido ampliamente
revisada (Institute of Medicine, 2001, 2003). El impacto sobre la incidencia de cáncer en la
población mundial está ampliamente documentado (Danaei et al 2005). Entre los factores más
relevantes y susceptibles de prevención se pueden mencionar el tabaquismo, el consumo excesivo
de alcohol, el ejercicio físico y la obesidad, la dieta, determinadas prácticas sexuales así como la
participación en actividades de cribado de efectividad demostrada (IOM, 2001 y 2003). Por otro
lado, no se deben olvidar la importancia que tienen los factores relacionados con el entrono social,
las redes sociales y la desigualdad (Berkman, 2000).
La prevención del cáncer se ha centrado tanto en la modificación de comportamientos
individuales relacionados con la presencia de factores de riesgo como con la promoción de
cambios en el entorno social que conviertan el comportamiento saludable en la opción más
favorable. El ejemplo clásico ha sido los programas de prevención del tabaquismo en los últimos
años que han modificado de forma significativa la prevalencia de este hábito con la consiguiente
reducción en la mortalidad relacionada con el tabaco; en este caso se ha demostrado la viabilidad
20
de este cambio social que tiene consecuencias sobre el cáncer. y ha demostrado la necesidad de
proponer estrategias globales que tengan en cuenta todos los factores relacionados con el
comportamiento de riesgo. (Gotay, 2005)
Una estrategia dirigida a la detección precoz del cáncer con el objeto de mejorar el pronóstico. de
la enfermedad y mejorar la calidad de vida del paciente se ha aplicado tanto a poblaciones
generales definidas por su edad y sexo, como es el caso del cribado del cáncer de mama o de
cuello uterino (IARC 2002, 2004) y cáncer colorectal; y a poblaciones definidas por su riesgo
elevado de presentar una mutación que aumente sus susceptibilidad para desarrollar un cáncer
(Narod, 2005). Un aspecto esencial para la efectividad de estas estrategias es la participación
elevada de la población que puede beneficiarse del cribado y la calidad de la prueba de detección.
Progresos como el que ha supuesto la introducción dela prueba del virus del papilloma humano o
la evaluación de la eficacia del cribado de cáncer de pulmón en población de riesgo elevado de
padecer este cáncer (Henschke et al 2006), son ejemplos de la necesidad de investigación en este
ámbito en el que la RTICC puede contribuir al ser necesaria combinar la experiencia y
conocimientos de diferentes grupos deinvestigación.
2. HIPÓTESIS DE TRABAJO
El reconocimiento de que el cáncer es la consecuencia de múltiples factores ambientales y
genéticos exige investigaciones epidemiológicas sobre una muestra muy amplia de individuos,
habitualmente grandes estudios multicéntricos de tipo caso-control o de cohorte. El estudio de
múltiples factores y de cientos de polimorfismos en estudios de asociación, exige nuevas técnicas
para descartar asociaciones con resultados falsos positivos o falsos negativos (Wacholder S. et
al., 2004). Se requiere además un enfoque multidisciplinario, de integración de diversas
especialidades, que incluyen entre otras a la epidemiología, la clínica, la biología molecular y
genética y la bioquímica. El desarrollo de este tipo de estudios, representa un gran oportunidad
para la investigación del cáncer por parte de grupos integrados en la RTICC, pero es a la vez un
gran desafío, porque requiere del conocimiento apropiado para un correcto diseño y aplicación de
nuevos métodos epidemiológicos y complejas técnicas de análisis estadístico (Clayton D. &
McKeigue P.M., 2001; Rothman N. et al., 2001) que proporcionan la epidemiología molecular, la
epidemiología genética, la bioinformática y bioestadística, así como el desarrollo y utilización de
marcadores biológicos de exposición y de marcadores de susceptibilidad (Berwick M., 2000).
Este marco, de nuevas y complejas situaciones, hace necesaria la colaboración de múltiples
grupos de investigación y contrastada experiencia y calificación. Grupos del programa con una
larga experiencia en estudios etiológicos, y en la coordinación de grandes proyectos
colaborativos Europeos podrían actuar como asesores de estos temas dentro de la red.
3. OBJETIVOS
Todos estos aspectos considerados junto con el necesario análisis de la epidemiología descriptiva
del cáncer en nuestro país serán objeto de este programa, mediante la actividad científica de los
diferentes grupos que colaboran en esta línea. Se establecen los siguientes objetivos:
3.1. Aumentar la colaboración científica entre los grupos que componen la red, tanto en el ámbito
epidemiológico como traslacional y clínico. Ámbitos en los que existe gran experiencia son en
epidemiología genética, ambiental y en estudios relacionados con la etiología viral en tumores
sólidos y hematológicos.
3.2. Promover una coordinación entre los distintos registros de tumores de base poblacional en
21
nuestro país, tanto en el ámbito pediátrico como en el de adultos.
3.3. Evaluar la viabilidad de establecer un registro nacional de cáncer hereditario.
3.4. Potenciar la interacción entre los distintos grupos y la formación en metodología
epidemiológica y estadística en los distintos grupos que componen la red.
4. LISTADO DE GRUPOS PARTICIPANTES
Los grupos de investigación se organizan en tres grandes ámbitos: epidemiología descriptiva,
epidemiología etiológica y prevención del cáncer.
Epidemiología descriptiva:
Rafael Peris (Universidad de Valencia), grupo clínico asistencial:
Investigadores de este grupo han liderado el registro tumores infantiles español que es un modelo
de trabajo cooperativo en este ámbito y ha permitido describir la epidemiología de estos tumores,
las variaciones geográficas y temporales de la supervivencia y la incidencia y las características
biológicas de interés clínico, en el marco de la red de tumores pediátricos. Por otro lado, han
contribuido a evaluar la posible presencia de clusters tumores infantiles asociados a exposiciones
ambientales
Francesc Xavier Bosch (IDIBELL-ICO):
Miembros de este grupo han descrito la epidemiología de diferentes tipos de tumores,
especialmente hepáticos, uterinos y linfomas. Asimismo han desarrollado software para el
desarrollo de registros de tumores automatizados hospitalarios y poblacionales.
Josep Maria Borràs (IDIBELL-ICO):
Investigadores de este grupo han contribuido a analizar las tendencias de incidencia y mortalidad
de diferentes tumores, así como han evaluado el impacto que diferentes factores de riesgo,
especialmente el consumo de cigarrillos, tienen en la incidencia del cáncer tanto en nuestro país
como en Europa.
Epidemiología analítica
Nuria Malats (IMIM):
Investigadores de este grupo han evaluado la susceptibilidad genética y las interacciones genambiente, especialmente en el modelo del cáncer de vejiga urinaria; en un marco de epidemiología
molecular del cáncer. Asimismo han modelizado la progresión del cáncer, identificando factores
pronósticos y predictivos. Este grupo coordinó la Red de investigación en cáncer de vejiga
urinaria (EPICURO)
Francesc Xavier Bosch (IDIBELL-ICO):
Evaluación del rol del Virus del Papilloma Humano en la etiología del cáncer de cuello uterino,
asi como su rol como causa necesaria. Por otro lado, ha analizado el papel del virus dela hepatitis
B en la progresión hacia cáncer hepático, teniendo en cuenta el posible rol de las aflatoxinas.
Experiencia en diseños de epidemiología molecular y en la coordinación de estudios
multicéntricos internacionales.
22
Carlos Alberto González (IDIBELL-ICO):
Estudios del papel de la dieta en la etiología del cáncer, especialmente en el modelo del cáncer
digestivo. Análisis de la susceptibilidad genética y de la interacción gen-ambiente. Evaluación del
riesgo derivado del consumo de cigarrillos en el cáncer de pulmón así como de la exposición de
los fumadores pasivos. Coordinación de estudios multicéntricos internaciones de caso-control y
cohortes, como es el caso del EPIC tanto en España como en Europa (EURGAST).
Gabriel Capellá (IDIBELL-ICO):
Evaluación del riesgo del cáncer hereditario. Metodología bioestadística de análisis de
epidemiología genética.
Prevención del Cáncer
Josep Maria Borràs (IDIBELL-ICO):
Evaluación del impacto de los diferentes factores de riesgo en la incidencia y mortalidad del
cáncer en España. Prevención secundaria del cáncer: evaluación de su utilización y de los
resultados, evaluación del cribado de cáncer de mama y colorectal. Investigación en evaluación de
servicios sanitarios en atención oncológica.
Francesc Xavier Bosch (IDIBELL-ICO):
Evaluación de la eficacia de la vacuna del Virus del Papilloma Humano y de su coste-efectividad.
5. PLAN DE TRABAJO CONJUNTO
El trabajo en la RTICC en esta línea se promoverá mediante tres ámbitos:
- Investigación de la línea vertical: desarrollar propuestas de investigación relevantes en las tres
áreas mencionadas de epidemiología descriptiva, epidemiológica y prevención del cáncer.
Consolidando la actividad investigadora cooperativa de los mencionados grupos de investigación,
ejemplos de los mismos son la red de investigación de grupos en cáncer de vejiga urinaria o el
proyecto EPIC de investigación de la relación de dieta y otros factores en la incidencia del cáncer
en España y Europa .
- Colaboración con el programa transversal 5 de metodología epidemiológica, estadística y en
registro de tumores: asesoría metodológica que investigadores de estos grupos efectuarán en el
marco del programa transversal 5 de metodología epidemiológica, bioestadística y registro de
tumores.
- Establecer los datos del cáncer en España: establecer una plataforma de cooperación con todos
los registro de cáncer de base poblacional en España que facilite los datos de incidencia,
supervivencia, en su caso, y mortalidad de forma pública. Por otro lado, aprovechando la
experiencia metodológica disponible, elaborar proyecciones de incidencia y mortalidad de cáncer
en España, de acuerdo con la evolución de los distintos factores de riesgo.
Bibliografia relevante.
Berwick M, Vineis P. Markers of DNA repair and susceptibility to cancer in humans: an
epidemiologic review. J Natl Cancer Inst 2000;92:874-97.
Berkman L, Kawachi I (eds). Social epidemiolgy. New York: Oxford Univ Press, 2000.
23
Clayton D, McKeigue PM. Epidemiological methods for studying genes and environmental
factors in complex diseases. Lancet 2001;358:1356-60.
Colditz GA, Sellers TA, Trapido E. Epidemiology - identifying the causes and preventability of
cancer? Nat Rev Cancer 2006;6:75-83.
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comparative risk assessment of nine behaviouraland environmental risk factors. Lancet 2005; 366:
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Gotay C. Behaviour and cancer prevention. J Clin Oncol 2005; 23:301-10.
Henschke CI, Shaham D, Yankelevitz DF, Kramer A, Reeves AP, Vasquez DF, Miettinen O. CT
screening for lung cancer. Clinical Imaging 2006; 30:11-6.
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IARC. Screening for breast cancer. Lyon: IARC monographs cancer prevention, 2003.
IARC. Screening for cervical cancer. Lyon: IARC monographs cancer prevention, 2005
Institute of Medicine. Health behaviour: the interplay of biological, behavioural and social
influences. Washington DC: National Academy Press, 2001.
Institute of Medicine. Fulfilling the potential of cancer prevention.. Washington, DC: National
Academy Press, 2003.
Müller M, Kersten S. Nutrigenomics: goals and strategies. Nat Rev Genetics 2003; 4:315-22.
Narod S, Offit K. Prevention and management of hereditary breast cancer. J Clin Oncol 2005;
23:1656-63.
Perera FP. Environment and cancer: who are susceptible? Science 1997;278:1068-73.
Perera FP, Weinstein IB. Molecular epidemiology: recent advances and future directions.
Carcinogenesis 2000;21:517-24.
Peto J. Cancer epidemiology in the last century and the next decade. Nature 2001;411:390-5.
Rothman N, Wacholder S, Caporaso NE, Garcia-Closas M, Buetow K, Fraumeni JF, Jr. The use
of common genetic polymorphisms to enhance the epidemiologic study of environmental
carcinogens. Biochim Biophys Acta 2001;1471:C1-10.
Wacholder S, Chanock S, Garcia-Closas M, El Ghormli L, Rothman N. Assessing the probability
that a positive report is false: an approach for molecular epidemiology studies. J Natl Cancer Inst
2004;96:434-42.
LINEA VERTICAL 3:
TUMORES HEMATOLÓGICOS
Coordinador.: Jesús San Miguel
En la última década se ha producido una explosión en las técnicas de análisis molecular masivo,
incluyendo transcriptómica, epigenómica, perfiles de expresión de MicroRNAs, matrices de
CGH y estudios mutacionales a gran escala, que ofrece a los investigadores múltiples
oportunidades para el análisis molecular de los linfomas/leucemias, y otros formas de cáncer.
Múltiples datos clínicos y moleculares muestran una alta variabilidad dentro de cada tipo de
linfoma, identificados de acuerdo a la actual clasificación de linfomas de la OMS. Hasta ahora,
24
la falta de análisis genómico integrado ha dificultado el descubrimiento de los mecanismos
moleculares de tumorigénesis en linfomas/leucemias y retrasado la aplicación clínica de los
resultados de estos estudios moleculares.
Las neoplasias hematológicas representan un área donde inversiones en integración de
conocimiento molecular y terapia puede facilitar el reconocimiento de rutas y genes esenciales
para la supervivencia de las células neoplásicas, haciendo posible la identificación de
marcadores moleculares que orienten la terapia, así proporcionando una prueba de concepto,
posteriormente aplicable a tumores sólidos.
La red pretende, basándose en el análisis integrado de datos obtenidos mediante diversas
técnicas de estudio molecular a gran escala, obtener información acerca de los mecanismos
moleculares de la patogénesis en neoplasias hematológicas, incluyendo mecanismos comunes y
eventos específicos de cada tipo de tumor. Esperamos que esto contribuya a una más precisa
clasificación de las mismas, a la identificación de nuevas dianas terapéuticas que serán
validadas in vitro y en muestras primarias de pacientes así como al desarrollo de nuevas drogas.
Su objetivo general es trasladar el conocimiento del laboratorio a la asistencia clínica, a través
de:
• Identificación de factores pronósticos y predictivos
• Desarrollo de ensayos clínicos guiados por investigadores
• Ensayos farmacogenómicos y farmacodinámicos que establezcan las indicaciones y aceleren
la aplicación de nuevas drogas a la práctica clínica.
Por razones de eficiencia, la línea de tumores hematológicos, se divide en tres sublineas,
enfocadas a mieloma, síndromes mieloproliferativos y linfomas. La línea integra dentro de su
funcionamiento cotidiano grupos clínicos cooperativos y grupos de investigación que, aunque
no financiados como nodos de la Red por el ISCIII, se han estimado esenciales para el
funcionamiento de la misma
MIELOMA, MIELOMA MÚLTIPLE Y OTRAS GAMMAPATÍAS
Coordinador.: Jesús San Miguel
1. ANTECEDENTES Y RAZÓN DE SER
•
•
El programa vertical sobre Mieloma Múltiple (MM) y otras gammapatías representa la
continuidad de la Red previa, que fue evaluada como ‘excelente’ con el siguiente comentario
de los evaluadores internacionales: “Esta red debe servir como modelo de traslación….y es
ejemplo de lo que se debe lograr con la red de Investigación”Con la integración actual en la
Red de Cáncer se pretende aportar nuestra experiencia de colaboración, y a la vez
beneficiarnos de todo el potencial y Servicios de la Red de Cáncer.ç
El MM es un modelo idóneo de investigación tumoral en la triple vertiente: patogénica, clínica
y terapéutica.
1. En su patogenia destacan junto a la complejidad de las alteraciones genéticas (traslocaciones
de IgH y desregulación de las ciclinas), las interacciones con el micromedioambiente medular
25
2. En la clínica destaca por la existencia de una contrapartida “pretumoral” (GMSI), y la
presencia de formas clínicas singulares (indolentes vs agresivas) y relacionadas
(Macroglobulinemia, Amiloidosis)
3. Como modelo terapéutico es probablemente la neoplasia en la que más nuevos fármacos se
están investigando (utilizando como dianas a genes y proteinas claves de la celula tumoral y
los mecanismos de interacción celula-micromedioambiente)
2. HIPOTESIS
Las diferentes formas evolutivas de las gammapatías podrían obedecer a las distintas alteraciones
moleculares de las células plasmáticas y a las interacciones entre la célula tumoral y el
micromedioambiente. La identificación de moléculas y mecanismos que participan en estos
procesos posibilitaría definir con más precisión los factores pronósticos de las diferentes formas
clínicas de la enfermedad, así como diseñar estrategias terapéuticas individualizadas. A su vez, la
respuesta a los tratamientos puede retroalimentar preguntas sobre mecanismos de acción e
interacción de distintos factores patogenéticos.
3. PLAN ESTRATÉGICO Y GRUPOS PARTICIPANTES
La clave del éxito de esta red ha radicado en su doble planteamiento:
• La existencia de un grupo clínico-terapéutico nacional (GEM/PETHEMA) que engloba a
más de 100 hospitales con dos laboratorios que centralizan nuevas técnicas de diagnóstico
biológico y una serie de laboratorios de investigación básica alrededor.
• Un modelo de investigación traslacional basado en la continua interacción entre laboratorios
básicos y grupos clínicos (ej: los estudios sobre mecanismos de acción de nuevos fármacos
llevan a ensayos fase I/II)
El plan estratégico actual es mantener y desarrollar este modelo.
En función de la nueva estructura de la Red de Cáncer se establecen:
a) Grupos específicos de la Red: J. Bladé, A. Lopez-Rivas, J. Naval, A. Orfao. A. Pandiella, JF.
San Miguel, J. Teixidó.
b) Tres programas horizontales:
Diagnóstico Molecular y por Imagen que incluye los subprogramas de Diagnóstico por
Citometría, Citogenético y Molecular.
ƒ Laboratorio del Hospital Clínico de Salamanca (Drs. M. González , MBVidriales y J.
Hernández Rivas del grupo del Dr. San Miguel)
* Actuarán como apoyo los laboratorios del Hospital 12 de Octubre ( Dr. JJ Lahuerta),
Hospital La Fe (Dr. De la Rubia, investigador asociado del grupo de MA Sanz) y CIMA
26
(Pamplona): (Drs. Odero/Calasanz)
Banco de Tumores: se creará una citoteca y seroteca (ubicada en el CIC de Salamanca)
Investigación Traslacional: Laboratorio de Oncofarmacología Traslacional dedicado a Modelos
animales e Investigación Preclínica en gammapatías. (A. Pandiella, JF. San Miguel)
c) Grupo Clínico asociado: GEM/PETHEMA
d) Grupo externo colaborador sin financiación: Laboratorio del Hospital 12 de Octubre (Dr. JJ.
Lahuerta)
e) Página Web: Perfeccionar la ya existente y conectarla con otra de pacientes.
GRUPOS RED
GRUPO TERAPEUTICO
PLATAFORMAS
J. Bladé - Cataluña
J Naval - Aragón
JF San Miguel – Castilla y León
DIAGNOSTICO
- HCU Salamanca
- 12 de Octubre
- La Fe
A.Pandiella – Castilla Y León
BANCO MUESTRAS
- CIC Salamanca
A.Orfao – Castilla Y León
JJ. Teixidó - Madrid
INVESTIGACION
TRASLACIONAL
A.López Rivas- Andalucia
Grupo externo colaborador
Laboratorio del Hospital 12 de Octubre (Dr. JJ. Lahuerta)
4. OBJETIVOS
El presente proyecto mantiene el triple objetivo de:
1) Profundizar en los mecanismos de desarrollo de las gammapatias monoclonales
2) Búsqueda de nuevos factores pronósticos que permitan definir subgrupos de enfermos a los
que
se adapten tratamientos específicos
3) Desarrollar nuevas estrategias terapéuticas basadas en la patogenia de la enfermedad y en
esos subgrupos de enfermos
Por tanto los tres objetivos se retroalimentan.
* El mantenimiento y desarrollo de la web para profesionales y pacientes sigue siendo objetivo
prioritario
Objetivos específicos:
• Mecanismos de desarrollo de las gammapatías
o Caracterización de la señalización intracelular implicada en la supervivencia/apoptosis de la
célula tumoral (A.Pandiella, J.Naval, A.López-Rivas, JF San Miguel)
o Diferencias en mecanismos de proliferación/apoptosis de la célula normal y tumoral (A.
27
o
o
o
o
o
Pandiella, J.Naval, A.Lopez-Rivas, J.Teixidó)
Interacciones micromedioambiente-célula tumoral (J.Teixido, A.Orfao, A.Pandiella, JF San
Miguel)
Perfiles de expresión génica en las diferentes formas de gammapatías (JF San Miguel, J.
Bladé, D. Odero)
Gammapatías familiares: Identificar genes predisponentes e implicados (Grupo GEM, JF.
San Miguel)
Mecanismos de transformación de MGUS/Smoldering en MM/MW activas (J.Bladé,
A.Pandiella, A.Orfao, JF. San Miguel)
Macroglobulinemia Waldenstrom: Mecanismos moleculares (A. Pandiella, JF, San Miguel)
• Factores pronostico y grupos de riesgo
Clave: Mantener que todos los enfermos con gammapatías de España tengan acceso a un estudio
inmunofenotípico/citogenético/molecular realizado en células plasmáticas purificadas, a través de
un programa de diagnóstico centralizado en tres laboratorios (12 de Octubre, La Fe y HCU
Salamanca).
Estos estudios definirán nuevos factores pronóstico. Las muestras se transferirán al Banco de
Muestras del CIC.
o Establecer el significado clínico de patrones inmunofenotípicos (JJ Lahuerta, J.Bladé,
A.Orfao, JF San Miguel, grupo GEM)
o Definir el valor pronóstico de nuevas alteraciones genéticas (JJ Lahuerta, J.Bladé, A.Orfao,
JF San Miguel, grupo GEM)
o Diseñar tarjeta microfluídica con genes de valor pronóstico (JF San Miguel)
o Valor de las “cadenas ligeras libres” en monitorización (JJ Lahuerta, J.Bladé, JF San
Miguel, grupo GEM)
o Factores de riesgo de transformación de MGUS y MM Smoldering (J.Bladé, A.Orfao, JF
San Miguel, grupo GEM)
o Enfermedad mínima residual por inmunofenotipo: Valor en los nuevos esquemas
terapéuticos. Correlación de alteraciones genéticas/fenotípicas (JJ Lahuerta, JF San Miguel,
grupo GEM)
• Nuevas estrategias terapéuticas
o Puesta en marcha del Proyecto Terapéutico GEM 2010 que incluye la combinación de
nuevos fármacos en 1ª línea y mantenimiento junto a trasplante. Previstos 600 enfermos. Se
harán estudios biológicos (fenotípicos/genéticos) concomitantes (Área 2: Pronóstico).
(Grupo GEM coordinado por JJ Lahuerta y JF. San Migue, J. Bladé)
o Ensayos clínicos fase I/II (Grupos JF San Miguel, JJ Lahuerta, J. Bladé, grupo GEM). En
estos estudios se obtiene muestras para genómica y mecanismos de acción (Área 1)
o Ensayos preclínicos (grupos A. Pandiella,, J. Naval, y JF San Miguel)
ƒ Se están investigando 8 nuevos fármacos
ƒ Se explorará la eficacia y mecanismo de acción de combinaciones dobles y triples
ƒ Optimización de los modelos animales y análisis de bioluminiscencia
28
5. PLAN DE SEGUIMIENTO
MESES
0
6
12
18, 24, 30, 36
42
48
Reunión de partida
1.- Actualización de proyectos científicos de distintos grupos
2.- Proyectos colaborativos
3.- Estandarización de protocolos
4.- Actualización de página Web y acción con pacientes
5.- Planificación de Intercambios de Becarios y Técnicos
7.- Invitación a industria farmacéutica
Reunión de seguimiento
1.- Evaluación a corto plazo de acuerdos de la primera reunión con el
objetivo de identificar problemas y solucionarlos
2.- Discusiones acerca del progreso científico desde la primera
reunión
3.- Explorar la participación en VII Programa Marco en colaboración
con la Red Europea de Mieloma
Reunión de seguimiento
1.- Replanteamiento de objetivos si ha lugar
2.- Evaluación de los resultados científicos individuales
colaborativos
3.- Identificación de nuevas técnicas que interese estandarizar
4.- Identificación de grupos emergentes
5.- Replantear colaboraciones con la industria
y
Reuniones de seguimiento
1.- Evaluación de los resultados científicos individuales y
colaborativos
2.- Seguimiento de los objetivos que hayan creado más problemas
3.- Evaluación del resultado de intercambio de becarios y tecnología
4.- Análisis de debilidades y fortalezas
Reunión de evaluación
1.-Presentación de los resultados científicos individuales
colaborativos: análisis de resultados
2.- Estado y nivel de éxito de las páginas Web
3.- Evaluación de los resultados básicos para que puedan tener
repercusión traslacional
Reunión final
1.- Frutos científicos de la Red: resultados colaborativos e
individuales
2.- Resultados de las colaboraciones internacionales
3.- Evaluación de la colaboración con la Industria
4.- Futuro de la Red
29
y
NEOPLASIAS MIELOIDES
Coordinador: Jordi Sierra Gil
1. FUNDAMENTO Y ESTRUCTURA DE LA LÍNEA
Las neoplasias mieloides son un conjunto de enfermedades que tienen en común la
proliferación clonal de células de la mielopoyesis. Estas entidades se agrupan en el apartado de
las “Myeloid Neoplasms” de la clasificación de la OMS (WHO, 2008). En muchos casos, la
proliferación celular se acompaña de defectos en la maduración normal, así como de
alteraciones morfológicas y funcionales. En la base de estas enfermedades se hallan
alteraciones genéticas, una gran parte de las cuales se han caracterizado recientemente. La
complejidad de las técnicas que deben aplicarse para progresar en el conocimiento de estos
procesos hace preciso disponer de plataformas diagnósticas sofisticadas, no accesibles de forma
generalizada. Esta circunstancia y la relativamente baja incidencia de estas enfermedades hacen
particularmente necesaria la colaboración en red de los distintos grupos de investigadores
interesados en esta patología.
En ese sentido, en la anterior convocatorias del ISCIII existió una red de grupos sobre “Nuevos
estudio inmunogenotípicos en la leucemia mieloide aguda y mielodisplasias” (G03/008 y
PI051433) que agrupó investigadores de Cataluña, Baleares, Comunidad Valenciana y Murcia
y que fue evaluada favorablemente. La presente línea vertical continua y amplia la experiencia
previa, al incorporar otras entidades como los síndromes mieloproliferativos crónicos.
La línea de neoplasias mieloides está integrada por 9 grupos regulares y tres asociados. La línea
se articula en 4 sublíneas:
Grupos regulares (9)
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Clínic-IDIBAPS, Barcelona (F. Cervantes, J. Esteve)
Clínica Universitaria, Navarra (F. Prósper, MD Odero, MJ Calasanz)
Clínico Universitario, Salamanca (C. Cañizo, B, Vidriales, M. González)
Clínico Universitario, Valencia (M. Tormo, JC Hernández Boluda)
La Fe, Valencia (MA Sanz, G. Sanz, F. Moscardó, J. Cervera)
Sant Pau, Barcelona (J. Sierra, S. Brunet)
Germans Trias i Pujol, Badalona (JM Ribera, A. Oriol)
CNIO, Madrid (J. Cruz Cigudosa)
IMAS-Hospital del Mar (F. Solé, L. Florensa)
Grupos asociados (3)
1. Marqués de Valdecilla, Santander (E. Conde)
2. Doce de Octubre Madrid (F. Gilsanz, JJ Lahuerta, J de la Serna)
3. Virgen del Rocío (I. Espigado, A. Urbano-Ispizua, J. Falante)
30
Figura 1. Distribución geográfica de los grupos que integran la línea de neoplasias mieloides
de la RTICC
La línea se articula en 3 sublíneas:
1. Leucemia mieloide aguda (Coordinadores: J. Sierra y MA Sanz)
2. Síndromes mielodisplásicos (Coordinadores: G. Sanz y C. Cañizo)
3. Leucemia mieloide crónica (Coordinador: F. Cervantes)
La investigación en red sobre neoplasias mieloides ha permitido, de forma global:
1. Profundizar en el conocimiento de la fisiopatología molecular y celular de estos procesos, al
aplicar técnicas de estudio complejas accesibles sólo en algunos de los centros de la red.
2. Utilizar técnicas de diagnóstico con estándares homogéneos en los distintos centros.
3. Disponer de series multicéntricas de pacientes con neoplasias mieloides, bien caracterizados
desde el punto de vista clínico y biológico, para realizar estudios pronósticos y ensayar
nuevas modalidades de tratamiento.
4. Mejorar la comunicación entre los grupos de investigación y potenciar sinergias.
En concreto, se han impulsado registros clínico-biológicos, ensayos clínicos no comerciales y
se han organizado reuniones específicas de esta línea. Desde la instauración de la línea, en
0ctubre de 2007, se han publicado una revisión y 25 artículos originales en colaboración, en
revistas de impacto internacional.
2. PROYECTO ESTRATÉGICO 2010-2014
En los próximos años, se pretende impulsar todavía más la investigación clínica y translacional
de colaboración entre los grupos participantes en la red. Se contempla la incorporación de
nuevos grupos que sean acreditados en las próximas convocatorias.
La línea mieloide continuará ofreciendo diferentes plataformas de Servicio, concretamente:
1. Estudios de fisiopatología molecular (Grupos Sant Pau, Clínic, Salamanca, La Fe, Navarra,
31
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
CNIO)
Caracterización inmunofenotípica y molecular (Todos los grupos regulares)
Plataformas de “arrays” (CNIO, Navarra, Salamanca, Clínic, Sant Pau, La Fe)
Farmacogenética (Sant Pau, Clínic, Navarra, Salamanca, CNIO, Clínico Valencia)
Modelos in vitro (Salamanca, Clínic, Sant Pau, CNIO, Navarra)
Modelos animales y síntesis nuevos fármacos (Sant Pau, Salamanca, CNIO)
Asesoramiento estadístico y en diseño de ensayos clínicos (Todos los grupos regulares)
Programa de formación (Todos los grupos regulares)
Clínica
Laboratorio básico
Laboratorio aplicado
Por otra parte, se pretende incrementar la relación de la línea con las plataformas horizontales
de:
-
Banco de tumores
Genómica y proteómica
Diagnóstico molecular
Modelos animales e investigación translacional
Específicamente, se completará el reclutamiento de pacientes en los ensayos clínicos
promovidos por la línea( EC07/90065, IP: J. Sierra y EC07/90715, IP: JF. San Miguel).
Además, realizarán estudios promovidos por la industria, algunos de ellos en fases I/II.
Asimismo, la línea ha colaborará con grupos cooperativos previamente existentes, como
PETHEMA, CETLAM y GETH.
Los aspectos de investigación preferente serán durante los próximos años:
-
-
-
Estudios de fisiopatología molecular: Análisis de vías de señalización intracelular
(proliferación y apoptosis) en pacientes con LMA. Análisis de la importancia de la adhesión
al estroma en LMA y mielodisplasias.
Caracterización inmunofenotípica y molecular. Estudio de nuevos marcadores pronósticos y
de enfermedad residual mínima.
Análisis de la eficacia de nuevos fármacos, in Vitro, en modelos animales y en ensayos
clínicos en fase I y II para LMA y SMD. Se investigarán tanto agentes citostáticos
(clofarabina, amonafide) como terapia dirigida (anti-FLT3, inhibidores de m-TOR, del
proteasoma), agentes desmetilantes (5-azacitidina), inhibidores de acetilasa de histonas
(panobinostat), anticuerpos monoclonales (gemtuzumab-ozogamicina, plerixafor), o
antiangiogénicos (lenalidomida).
Se impulsará un ensayo de terapia de primera línea para la LMA en colaboración con los
grupos cooperativos Pethema y Cetlam.
Por otra parte, se impulsará una base de datos nacional de leucemia mieloide aguda, al igual
como se ha hecho para las mielodisplasias y la trombocitemia esencial, con inclusión de datos
on-line. Se promoverán las colaboraciones que se concreten en proyectos de investigación con
financiación externa a la RTICC, en publicaciones internacionales, se organizarán actividades
de formación y se facilitará el intercambio de investigadores entre los grupos de la línea.
32
LINFOMAS
(Coordinador.: Miguel Angel Piris
1. ANTECEDENTES Y RAZÓN DE SER
El programa vertical de linfomas da continuidad al proyecto financiado previamente G03/179,
evaluado como excelente, con el objetivo de promover el desarrollo de la investigación
translacional, clínico-experimental, en el terreno de las neoplasias linfoides. Por razones de
funcionalidad y eficiencia, se inserta en el seno de la Linea de tumores hematológicos de la
RTICC.
2. HIPÓTESIS
La clasificación actual de las neoplasias linfoides permite tratar eficazmente aproximadamente
al 50% de los pacientes, causando apreciables efectos adversos incluso en aquellos tratados con
éxito.
El desarrollo de una taxonomía molecular de linfomas permitirá personalizar la terapia con
mayor precisión, identificar factores pronósticos biológicos relevantes y reconocer dianas
terapéuticas susceptibles de intervención.
El análisis en modelos permite completar y validar los datos obtenidos en estudios de series de
pacientes, explorando de forma individual la función de genes relevantes.
3. PLAN ESTRATÉGICO
Para ello, el Programa pretende continuar la promoción de
1. Coordinación intergrupos vertical y horizontal. La red persigue incrementar la
integración de grupos de investigación básica y clínica en proyectos de investigación sobre
enfermedades linfoproliferativas, con atención especial a ensayos clínicos con una rama de
estudios biológicos integrada, así como a proyectos europeos.
2. Optimización de procedimientos diagnósticos y terapéuticos, a partir de comisiones y
grupos de trabajo específicos.
3. Formación de personal; Intercambios de investigadores. El desarrollo de los proyectos
exige el intercambio continuo de personal entre diferentes instituciones. Parte de este
intercambio se genera en los Congresos y reuniones científicas, incluyendo el Congreso
Científico Anual y los Cursos y programas de formación promovidos por la Red.
A continuación aparecen reflejados los grupos que conforman la sublínea Vertical de Linfomas
(a y b), así como grupos externos colaboradores (c ) y la participación de la sublínea Vertical
de Linfomas en plataformas y programas horizontales de la RTICC (d):
(a) Grupos específicos: Miguel A. Piris, Elías Campo, Emili Montserrat, Jordi Sierra,
Francesc Sole, José Á Martínez Climent, Dolors Colomer, Jesús SanMiguel, Ana Lluch, Pablo
L. Ortiz Romer, Isabel Mérida.
(b) Grupos clínicos asociados: Eulogio Conde-García, Carmen Bellas, Carlos Montalbán,
África García-Orad.
Fundación GELTAMO, Club Español de Linfomas, Grupo para el estudio de Linfomas B de
Células Pequeñas, Grupo Español para el Estudio del Linfoma de Hodgkin, Grupo de estudio
33
de Linfomas Cutáneos, GELCAT, Grupo Madrileño de Linfomas, Univ. País Vasco-Hosp. País
Vasco.
(c) Grupos externos colaboradores (sin financiación): J Garcia-Conde (CIPF); Miguel R.
Campanero. (IIB "Alberto Sols"); Marylene Lejeune (H V de Cinta); Miguel Á Canales ( H La
Paz); Purificación Domínguez (F Alcorcón), Juan F García (MD Anderson Madrid, José
Fernández Piqueras(UAM), José L Díez (Hospital Gregorio Marañón), Jerónimo Forteza
(Hospital Clínico de Santiago), Manuela Mollejo (Hospital Virgen de la Salud), Ana I Sáez
(Banco de Tumores de Andalucía).
(d) Programas y plataformas horizontales:
Programa 1: Formación y movilidad de personal investigador
Programa 2: Banco de Tumores
Programa 3: Genómica, Proteómica y bioinformática.
Programa 4: Diagnóstico molecular genético y por Imagen
Programa 6: Investigación traslacional (métodos de investigación preclínica / clínica
y modelos animales)
GRUPOS CLÍNICOS ASOCIADOS
GRUPOS REGULARES
PLATAFORMAS
JA MTNEZ-CLIMENT-Navarra
FORMACIÓN
J FORTEZA-Galicia
E CAMPO - Cataluña
BANCO TUMORES
E MONTSERRAT- Cataluña
J SIERRA- Cataluña
F SOLE- Cataluña
GENÓMICA & PROTEÓMICA
BIOINFORMÁTICA
D COLOMER- Cataluña
J SANMIGUEL- Castilla-León
DIAGNÓSTICO
MOLECULAR
MA PIRIS - Madrid
JF GARCIA- Madrid
INVESTIGACION
TRASLACIONAL
J FDEZ-PIQUERAS-Madrid
JL DIEZ-Madrid
P ORTIZ-Madrid
M MOLLEJO-Castilla la Mancha
A LLUCH-Valencia
GELTAMO
CEL
Coor
GELTCAT
UPV-HPV
GML
GEELH
Grupos en negrita: Grupos colaboradores estables externos de la Red (sin financiación).
Recursos compartidos
1. Página Web: este portal tiene un doble cometido; por una lado es un sistema de difusión de
información, convocatorias (cursos, reuniones, congresos,...), herramientas, protocolos de
trabajo, etc.; y por otro lado alberga la Base Central de Datos.
34
2. Base Central de Datos: se accede con identificación de usuario y contraseña a través del
portal. Todo el intercambio de información se realiza mediante protocolo seguro y
encriptación de datos.
3. Protocolos de trabajo: ya se han aprobado por el Comité diferentes protocolos de trabajo,
clínicos (Micosis Fungoides) o diagnósticos (Guía de manejo de biopsias hematológicas,
estudios de clonalidad linfoide mediante protocolo de PCR-Biomed II, protocolo de buenas
practicas en investigación clínica).
4. Herramientas de uso compartido:
a. TMAs, se han desarrollado herramientas software de diseño de TMAs y optimizado los
procedimientos de construcción de matrices tisulares. Actualmente se dispone de diferentes
matrices conteniendo aproximadamente 2800 muestras de procesos linfoproliferativos. El
análisis de estas series de pacientes está siendo realizado por distintos Grupos y produciendo
numerosas publicaciones.
b. Análisis de imagen de TMAs: tanto el sistema automático de escáner como el sistema
de cuantificación mediante análisis de imagen del CNIO están disponibles para los diferentes
grupos. El sistema permite el trabajo en remoto y actualmente se alberga en un servidor
dedicado Actualmente se accede a estas herramientas a través del portal Web de la Red
c. Herramientas de Biotecnología. Actualmente se puede acceder a estas herramientas a
través del portal Web de la Red
d. Herramientas de Bioinformática: se pueden encontrar a través de la página de web
http://bioinfo.cipf.es donde se dispone de soporte para análisis de datos de microarrays,
SNPs, siRNAs, etc.
e. Acceso a chips específicos de enfermedad, a través de acuerdos específicos con las
empresas del sector. Como ejemplo,
i. Chip impreso por Agilent (550 genes) para análisis pronóstico en LLC-B. Sets
ulteriores estarán a disposición de la comunidad clínica.
ii. Tarjetas microfluidicas de estudio en LMC tratadas con Imatinib. El estudio
realizado en LMC ha generado una lista de genes potencialmente relacionados con
resistencia al tratamiento con Imatinib, de los que se han seleccionado 40 para su
estudio en una serie más amplia usando RT-PCR cuantitativa.
iii. Tarjetas microfluídicas para predicción de respuesta en Linfoma de Hodgkin
avanzado
f. SNPs. A través del Centro Nacional de Genotipado, la Red tiene acceso a la tecnología
disponible para análisis de polimorfismos, entre ella la proporcionada por la plataforma
Ilumina. Desarrollo del proyecto alentado por tres grupos colaboradores del programa,
incluyendo Javier Benitez (CNIO, Madrid), Elías Campo (Hospital Clinic, Barcelona) y
Silvia San José (ICO, Barcelona), que persigue analizar 750 polimorfismos existentes en 125
genes escogidos, a lo largo de una serie de linfomas y casos control en proceso de definición.
g. Anticuerpos monoclonales generados por la Unidad de Anticuerpos Monoclonales
del CNIO. Hay actualmente disponibles un panel de 15 nuevos anticuerpos monoclonales
35
dirigidos contra marcadores linfoides nuevos (Blimp1, AID, FOXP3, NAT105, GCET1
otros...) o de uso común (Bcl6, CD30, otros...). Estos anticuerpos están a disposición de la
comunidad clínica e investigadora, a través de acuerdos de colaboración específicos.
h. Nuevas herramientas para modelos experimentales: RNAs de interferencia gracias a
la adquisición de la librería “NKI-human RNAi 7.9K library”. Esta librería ha sido producida
por el Prof. Rene Bernards, the Netherlands Cancer Institute (Nature, Vol 428, 25th March
2004). También se han desarrollado sobre la base de proyectos específicos otras herramientas
como oligonucleótidos, sondas específicas para la detección de isoformas o vectores de
expresión acoplados a proteínas verdes fluorescentes.
i. CGH arrays de BACs y oligonucleótidos para la detección de alteraciones en el
número de copias de ADN en tumores. Se emplearán las plataformas de BACs con
resolución de 1 Mb (UCSF-Human/Mouse array CGH) y de Agilent (CGH) tanto para
linfomas humanos o de ratón.
j. Estudio de miRNA mediante chips específicos y modelos pertinentes, a través de la
colaboración existente con el Prof C Croce.
k. Estudios de secuencia de procesos linfoproliferativos.
4. OBJETIVOS
•
•
•
Promover la integración de ensayos clínicos y protocolos diagnostico-terapéuticos con el
análisis de alteraciones moleculares específicas en series de linfomas.
Generación de modelos experimentales para el estudio de tipos tumorales concretos:
linfomagénesis y mecanismos de desarrollo tumoral, acción de drogas y resistencia a
quimioterapia, identificación y validación de dianas terapéuticas.
Desarrollo de sistemas de diagnóstico molecular específicos para diagnóstico de tipos
tumorales precisos, pronóstico o respuesta a terapia.
5. OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Grupos regulares
NOMBRE
IP/AFILIACIÓN
INSTITUCIONAL
MIEMBROS
DEL GRUPO
OBJETIVOS
IDENTIFICACIÓN DE MARCADORES MOLECULARES PARA EL DIAGNÓSTICO Y PRONÓSTICO DE
LINFOMAS.
ANÁLISIS DE LA ACTIVACIÓN Y DEREGULACIÓN DE NF-KB EN NEOPLASIAS LINFOIDES
FARMAGENÓMICA
Miguel A. Piris.
CNIO
R. Villuendas,
M SánchezBeato
Elias Campo.
H Clinic
A Martínez,
P Jares
S Beà
GELCAT. ESTUDIO DE LAS ALTERACIONES GENÓMICAS EN EL DESARROLLO Y PROGRESIÓN DE
NEOPLASMAS LINFOIDES. IDENTIFICACIÓN DE GENES CANDIDATOS Y SU IMPACTO CLÍNICO.
A LópezGuillermo
F Bosch
GELCAT, ENSAYOS CLÍNICOS: FACTORES PREDICTIVOS. ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS
BIOLÓGICAS (ALTERACIONES GENÉTICAS, INMUNOFENOTÍPICAS Y MOLECULARES) Y SU IMPACTO
CLÍNICO EN LOS SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS.
Emili Montserrat.
H Clinic
36
Jordi Sierra.
H Santa Creu i
Sant Pau
J Briones
S Brunet
INVESTIGACIÓN TRANSLACIONAL EN HEMOPATÍAS MALIGNAS, PARTICULARMENTE LEUCEMIAS
AGUDAS, LINFOMAS Y MIELOMA. IMPACTO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y BIOLÓGICAS EN LA
RESPUESTA AL TRATAMIENTO. NUEVAS MODALIDADES DE TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA,
INMUNOTERAPIA, TERAPIA DIRIGIDA CONTRA DIANAS ANTIGÉNICAS Y MOLECULARES, TRASPLANTE
HEMATOPOYÉTICO Y TERAPIA GÉNICA. MODELOS MURINOS DE LINFOMA.
Francesc Sole.
H del Mar
S Serrano
L Florensa
CARACTERIZACIÓN BIOLÓGICA DE LOS LINFOMAS MARGINALES, MEDIANTE MORFOLOGÍA, CITOMETRÍA
DE FLUJO, INMUNOHISTOQUÍMICA, CITOGENÉTICA CONVENCIONAL, FISH, CGH ARRAY Y ARRAYS
TITULARES, ARRAYS DE EXPRESIÓN. ESTUDIO DE LOS MECANISMOS MOLECULARES DE LA APOPTOSIS.
José Á Martínez
Clíment.
Uni Navarra
JI MartínezFerrandis
V Fresquet
Arnau
Dolors Colomer.
H Clinic
N Villamor
M Aymerich
CARACTERIZACIÓN CITOLÓGICA, INMUNOFENOTICA Y MOLECULAR DE LAS HEMOPATÍAS MALIGNAS.
ESTUDIO DE LAS BASES MOLECULARES DE LA APOPTOSIS INDUCIDA POR DROGAS EN NEOPLASIAS
LINFOIDES. IDENTIFICACIÓN DE NUEVAS DIANAS TERAPÉUTICAS.
D. Caballero,
M González,
JM
Hernández
COORDINACIÓN GELTAMO. DIAGNÓSTICO MOLECULAR, CITOGENÉTICO E INMUNOFENOTÍPICO DE
HEMOPATÍAS. GENÓMICA EN HEMOPATÍAS
Ana Lluch
H Clínico Valencia
MJ Perol,
A Ferrandez
INVESTIGACIÓN TRANSLACIONAL EN HEMOPATÍAS MALIGNAS (LEUCEMIA AGUDA, SÍNDROMES
LINFOPROLIFERATIVOS Y SÍNDROMES MIELOPROFERATIVOS). ESTUDIOS DE PREDISPOSICIÓN
GENÉTICA AL CÁNCER. NUEVAS MODALIDADES DE TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA,
INMUNOTERAPIA, TERAPIA DIRIGIDA CONTRA DIANAS ANTIGÉNICAS Y MOLECULARES. ESTUDIOS DE
PREDISPOSICIÓN GENÉTICA ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUÉSPED EN EL TRASPLANTE
HEMATOPOYÉTICO.
Pablo L. Ortiz
Romero
H 12O
JL RodríguezPeralto,
F Vanaclocha
F. AlShahrour D.
Montaner
J Tárraga
Jesús SanMiguel
Joaquín Dopazo.
CIPF
CARACTERIZACIÓN GENÓMICA Y FUNCIONAL DE NUEVOS GENES IMPLICADOS EN LINFOMAS B
MEDIANTE EL ESTUDIO DE MODELOS CELULARES Y ANIMALES IN VIVO: DETERMINAR SU PAPEL COMO
DIANAS TERAPÉUTICAS. ESTUDIO DE LAS CÉLULAS MADRE COMO POSIBLES ORIGINADORAS DE
DIVERSOS TIPOS DE LINFOMAS DE CÉLULAS B. IDENTIFICACIÓN DE MARCADORES MOLECULARES
PREDICTIVOS DE RESPUESTA TERAPÉUTICA USANDO MICROARRAYS GENÓMICOS.
LINFOMAS CUTANEOS: ENSAYOS CLÍNICOS. COORDINADOR DEL GRUPO ESPAÑOL DE LA EORTC.
PROTOCOLOS DE DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO.
ESTUDIOS BIOINFORMÁTICOS SOBRE EL CÁNCER: META-ANÁLISIS, ANÁLISIS FUNCIONAL,
TRANSCRIPTÓMICA (INCLUIDOS miRNAs, TILING ARRAYS, ETC.) ESTUDIO DEL INTERACTOMA EN EL
CONTEXTO DEL CÁNCER Y ESTUDIO DE ALTERACIONES CROMOSÓMICAS.
Grupos clínicos assistenciales
NOMBRE IP /
AFILIACIÓN
LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN
INSTITUCIONAL
Eulogio Conde
HU M Valdecilla
CORDINACIÓN GELTAMO.
Carmen Bellas
H P de H
GRUPO MADRILEÑO DE LINFOMAS
PAPEL ONCOGÉNICO DEL VEB EN EL LINFOMA HODGKIN (LH) Y EN OTROS PROCESOS
LINFOPROLIFERATIVOS. LINFOMA DE HODGKIN: EXPRESIÓN DE LAS QUINASAS DE LA FAMILIA SRC (LYN Y FYN).
ESTUDIO DE LOS DIFERENTES ESTADOS DE ACETILACIÓN DE LAS HISTONAS. DISCRASIAS DE CÉLULAS
PLASMÁTICAS: ESTUDIO DE MOLÉCULAS DE ADHESIÓN, ONCOGENES Y ALTERACIONES EN LAS PROTEÍNAS
REGULADORAS DEL CICLO CELULAR. IMPLICACIÓN DEL CENTROSOMA EN LA TRANSFORMACIÓN NEOPLÁSICA
DE LA CÉLULA PLASMÁTICA.
Carlos Motalbàn
HRyC
GRUPO MADRILEÑO DE LINFOMAS
ETIOPATOGENIA DEL LINFOMA DE HODGKIN: ASOCIACIÓN CON EL VEB, IMPLICACIÓN DE FACTORES DE
TRANSCRIPCIÓN DE CÉLULAS B, FACTORES PRONÓSTICOS; LINFOMAS MALT GÁSTRICOS: SEGUIMIENTO
MOLECULAR DE LA EFICACIA DEL TRATAMIENTO, ENFERMEDAD MÍNIMA RESIDUAL; FACTORES PRONÓSTICOS
EN EL TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA EN EL MIELOMA MÚLTIPLE Y LOS LINFOMAS.
UPV-HOSPITALES DEL PAIS VASCO.
África
García- GENÉTICA DE LOS LINFOMAS. IMPLICACIONES EN LA SUSCEPTIBILIDAD Y DIAGNOSTICO, PRONÓSTICO Y
Orad.
TRATAMIENTO. DETECCIÓN DE NUEVAS ALTERACIONES Y NUEVAS HERRAMIENTAS DE DIAGNÓSTICO. ESTUDIO
Dep Genética UPV DEL MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS INHIBIDORES DEL PROTEOSOMA Y LOS INHIBIDORES DE LAS ACETILASAS
DE HISTONAS EN LINFOMAS
6. OBSERVACIONES
La sublinea vertical de linfomas es actualmente una estructura notablemente consolidada,
mostrando una clara estabilidad en todas las actividades y proyectos promovidos, como queda
37
reflejado en el alto índice de participación en cursos, jornadas, seminarios, proyectos y otras
iniciativas.
Esta estabilidad es el fruto de un programa racional de actividades y seguimiento de las
mismas, implantación de estructuras compartidas y optimización de recursos. Un importante
motor de la estabilidad de la Red es el hecho de no haberse constituido “de novo” sino que está
originada en importantes relaciones preexistentes entre los componentes de la Red y los Grupos
participantes.
Los procesos linfoproliferativos constituyen actualmente una importante causa de morbilidad y
mortalidad; sus tratamientos son prolongados y costosos, siendo efectivos en una importante
fracción de enfermos pero todavía muy lejanos al control definitivo de la enfermedad. La
estabilidad y proyección en los próximos años de este programa vertical aportará sin duda
importantes avances en el conocimiento y manejo clínico de estos tumores.
LINEA VERTICAL 4:
TUMORES SÓLIDOS Y PEDIÁTRICOS
(Coordinador.: José Baselga)
TUMORES SÓLIDOS
(Coordinador.: José Baselga)
1. ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN DE LA LÍNEA VERTICAL DE TUMORES
SÓLIDOS
En los últimos años se han multiplicado los avances en el tratamiento de tumores sólidos. No sólo
han aparecido tratamientos convencionales (quimioterapia) más eficaces, también se han
desarrollado nuevas terapias contra dianas moleculares específicas.
En paralelo a estos avances, se ha producido un aumento importante de la contribución de centros
españoles al desarrollo de las nuevas terapias. Distintos grupos cooperativos de investigación
clínica (Grupo Español de Cáncer de Pulmón, Grupo de Tumores Digestivos (TTD), Grupos de
Tumores de Mama (GEICAM y SOLTI), Grupos de Tumores Genitourinarios (SOGUG),
Tumores Ginecológicos, Sarcomas, etc) han participado y liderado numerosos ensayos clínicos
fase II y III. Adicionalmente, una serie de centros universitarios han contribuido al desarrollo de
estudios Fase I con nuevos agentes contra dianas moleculares.
Ante el aumento de la complejidad de la investigación clínica, provocado en gran medida por el
desarrollo de las nuevas terapias, la justificación de esta nueva línea vertical es aumentar el nivel
de coordinación entre nuestras estructuras de investigación clínica y, a la vez, de servir de
catalizador para la consolidación de una red de grupos que realicen investigación clínica puntera
con el apoyo que proporcionan los programas transversales de la red
2. HIPÓTESIS DE TRABAJO
El proceso de desarrollo de nuevos fármacos va a requerir la incorporación de plataformas de
diagnóstico molecular que permitan la monitorización de biomarcadores de inhibición de las
dianas terapéuticas y de actividad antitumoral. Dada la complejidad de la investigación clínica y el
enorme costo, tanto en capital humano como en infraestructuras, de las plataformas de
diagnóstico, el trabajo en red constituye una gran oportunidad para el desarrollo con éxito de estas
nuevas estrategias terapéuticas.
38
3. LISTADO Y COMPOSICIÓN DE GRUPOS PARTICIPANTES
Los grupos participantes serán, por una parte los grupos clínicos con experiencia en investigación
clínica en fases iniciales y, por otra los Grupos pertenecientes a los programas horizontales:
1. Grupos Clínicos
•
Madrid: H.Clínico San Carlos (E. Díaz-Rubio), H. 12 de Octubre ( H. Cortés Funes); H.
La Paz ( M- Glez Barón); H. Puerta de Hierro (F. Bonilla); H. Ramón y Cajal (A. Carrato)
•
Cataluña: H. Josep Trueta (R. Colomer); H. Clínico (P. Gascón); H. Vall d´Hebron (J.
Baselga); H. Germans Trias i Pujol (R. Rosell); ICO-IDIBELL (J.R. Germa); Imim (J.
Albanell)
•
Andalucía: H. Reina Sofia Córdoba (E. Aranda)
•
Aragón: H. Miguel Server (A.Antón)
•
Navarra: CIMA (J. García Foncillas.L.Montuenga Badia)
•
Comunidad Valenciana: IVO (V. Guillem); H. Clínico (A. Lluch);
Nota: Alguno de estos grupos ejercerán a su vez de centros coordinadores de hospitales no
incluidos en esta lista pero que participan activamente dentro de los grupos cooperativos
españoles
4. INTEGRACIÓN CON PROGRAMAS HORIZONTALES
•
Programas 2 (Banco de Tumores), 3 (Genómica, proteómica y bioinfomática), 4
39
•
(Diagnóstico molecular genético no invasivo por imagen). Obviamente, los proyectos de
investigación desarrolladas dentro de esta línea vertical requerirán una interacción
continua con estos tres programas para la monitorización de biomarcadores y análisis de la
actividad anti-tumoral de las nuevas terapias.
Programa 1 (Formación de Personal) y 6 (Investigación Traslacional). Adicionalmente, se
buscará una integración con los programas 1 y 6 para favorecer tanto el intercambio y
formación de personal como la identificación y caracterización de nuevas dianas
terapéuticas.
Objetivos
En la actualidad existen grupos españoles que están llevando a cabo estudios clínicos Fase I con
fármacos dirigidos contra nuevas dianas moleculares. Esta línea vertical contribuirá a consolidar y
expandir esta actividad investigadora con la participación en un numero creciente de ensayos
clínicos contra dianas moleculares específicas y nuevos agentes quimioterapeuticos. Entre las
dianas moleculares contra las que existen ya inhibidores en distintas fases de desarrollo clínico
cabe destacar: receptores con actividad tirosina quinasa, mTOR, PI3-K, componentes de ciclo
celular, mediadores de metástasis y angiogénesis, etc. El principal objetivo de esta línea vertical
será analizar la efectividad de estos fármacos solos o en combinación con terapias convencionales.
5. OBJETIVOS ESPECÍFICOS:
1. Establecer una red de centros de ensayos clínicos en fases iniciales. Este objetivo se
llevará a cabo en estrecha colaboración con el programa transversal 6 de investigación
traslacional (métodos de investigación preclínica/ clínica y modelos animales) que
coordina el Profesor. E. Díaz Rubio, y de manera particular con la plataforma de
investigación clínica del programa que es coordinada por el Dr. Alfredo Carrato. La
plataforma de investigación clínica va a establecer una Base de Datos de Ensayos Clínicos que
servirá de órgano consultivo de los estudios clínicos en curso a nivel nacional. La red de centros de
ensayos clínicos en fases iniciales va a captar una serie de ensayos clínicos en fases iniciales de
desarrollo (Fases I y II) para que se lleven a cabo en centros hospitalarios pertenecientes a la red de
grupos. De manera coordinada con el programa transversal de ensayos clínicos se va a asistir al
diseño de los diversos estudios si procede.
2. Promover el diseño y la ejecución de ensayos clínicos propios. El importante aumento
de nuevos agentes (ver más arriba) y de nuevas indicaciones para fármacos está
fomentado la necesidad de que los grupos cooperativos diseñen sus propios ensayos
clínicos para testar sus hipótesis de interés. A través de la colaboración con los programas
2, 3 y 4 esta línea facilitará este proceso.
3. Promover el diseño y la ejecución de ensayos clínicos a partir de hipótesis generadas
por grupos participantes en la red de cáncer
A partir de los grupos preclínicos participando en la red, se va a contemplar el diseño y la
ejecución de ensayos clínicos a partir de hipótesis propias generadas en los grupos. Se
potenciarán los ensayos clínicos con disponibilidad de muestras tumorales frescas (por
ejemplo estudios neoadjuvantes en mama, pulmón y colón) y, en colaboración con el
programa 2, crear un banco de tumores para cada estudio. Se crearán subgrupos
transnacionales con el objeto de establecer la prioridad de los marcadores a analizar, el
laboratorio donde se va a llevar a cabo, y si procede, el mecanismo de obtención de la
financiación
40
4. Identificar colaboraciones de los programas de investigación en marcha con
programas horizontales y verticales. Se promoverá la interacción con plataformas
horizonatales, singularmente la 3 (genómica, proteómica y bioinformática) y la 6
(investigación traslacional) para la identificación de marcadores de respuesta fármacos.
Adicionalmente, mediante la interacción con el programa vetical 1 (Mecanismos
moleculares en el desarrollo y progresión del cáncer) se potenciará la identificación de
nuevas dianas terapéuticas.
Como ejemplo de estas colaboraciones, varios grupos ya han mostrado su interés en
colaborara en la investigación sobre cáncer del pulmón. Dichos grupos trabajarán en la
identificación de nuevos marcadores genético-moleculares del cáncer de pulmón, en su
caracterización biológica y en la traslación clínica de los posibles hallazgos en el manejo
del paciente con este tipo de cáncer. La experiencia combinada de grupos de carácter
básico (L Montuenga (CIMA) y M Sanchez-Cespedes (CNIO)), anatomopatológico
(J.Gómez Román, J.F. Val-Bernal (Marques de Valdecilla ) y clínico (R. Rosell( Hospital
Germans Trias i Pujol) resultará esencial para trabajar en estos ambiciosos objetivos
utilizando tecnologías de análisis masivo y teniendo acceso a muestras y a bases de datos
de pacientes con cáncer de pulmón tratados con terapias tradicionales o con nuevas
terapias en ensayos clínicos
5. Establecer un programa de formación y de adecuación para la investigación clínica
en los Centros Académicos Clínicos
1. Este es uno de los objetivos prioritarios en colaboración con el programa 1.
Aquellos grupos que tengan interés en su incorporación en el programa de
desarrollo clínico en fases iniciales, se les va a proporcionar apoyo para que
establezcan las estructuras necesarias con un programa de formación y con un plan
de trabajo. El programa de formación va a incluir.
2. Gestión de actividades administrativas relacionadas con ensayos clínicos
(documentación, gestiones con los comités éticos)
3. Formación de personal de soporte incluyendo a coordinadores de estudio y a
enfermería de investigación
4. Incorporación progresiva y participación en estudios de complejidad clínica
creciente
La medida de éxito de esta linea vertical será en primer lugar el número de ensayos clínicos first
in man o de Fase I/II con un claro componente transnacional. También será importante la
consecución (en estrecha colaboración con el programa 2) de material biológico correspondiente
para el estudio de biomarcadores y firmas genóminas de sensibilidad a estos agentes (en
colaboración con el programa 3). Una tercera medida de éxito seré el desarrollo por parte de los
grupos cooperativos españoles órgano-específicos de ensayos clínicos en Fases II-III a partir de
Estudios Exploratorios Fase I iniciados por este grupo.
TUMORES PEDIATRICOS
Coordinador: J. Sanchez de Toledo
1.
ANTECEDENTES Y RAZÓN DE SER
La línea vertical de tumores pediátricos propuesta supone la continuidad de la red de
tumores pediátricos previa que fue evaluada como buena/excelente. Según los evaluadores,
la red realizó “un excelente trabajo de armonización y de validación de metodologías
41
modernas de clasificación tumoral y medida de marcadores”. Además, según el criterio de
los evaluadores y coincidiendo con el nuestro “la única forma de poder estudiar la
patología tumoral durante la edad pediátrica es la constitución de grupos coordinados”.
Antes de la constitución de la red, se constataba una cierta escasez y descoordinación de
grupos dedicados a la investigación en tumores infantiles, lo que teniendo en cuenta el
impacto potencial de la biología molecular sobre la detección, diagnóstico, pronóstico e
individualización del tratamiento podía estar reduciendo la eficacia general. Los puentes
establecidos entre los diferentes nodos durante estos años han dado sus frutos y gracias a
las actividades cooperativas se ha trabajado en las siguientes líneas principales:
A)
B)
C)
D)
Se han potenciado los protocolos nacionales terapéuticos y del registro nacional de tumores
infantiles (RNTI) como soporte epidemiológico para las actividades científicas de los
nodos integrantes de la red
Se ha puesto en marcha el desarrollo de una red de bancos de tumores sólidos infantiles
(RBTSI)
Se han armonizado, estandarizado y validado las técnicas de diagnóstico molecular y de los
estudios de enfermedad residual mínima.
Están en curso trabajos de clasificación molecular de tumores mediante el análisis de
alteraciones genéticas y estudios de expresión génica llevados a cabo mediante técnicas de
alto rendimiento.
2. HIPÓTESIS DE TRABAJO
A)
B)
El mantenimiento de la integración entre los principales grupos dedicados a la oncología
pediátrica del estado y a su vez la integración de la línea vertical en la red general de cáncer
permitirá mantener y mejorar la coordinación y la optimización de los recursos clínicos,
científicos y tecnológicos para las investigaciones en cáncer pediátrico.
La investigación oncológica traslacional requiere de una estratificación clínica homogénea
de pacientes y la disponibilidad de muestras obtenidas y mantenidas en condiciones
óptimas. Por otra parte, la relativa baja incidencia de las neoplasias pediátricas aconseja la
coordinación de actividades entre varios grupos clínicos y básicos, de cara a obtener
estudios poblacionales de tamaño estadísticamente significativo. De ahí la oportunidad de
la implementación del registro nacional de tumores infantiles y el desarrollo y la
coordinación de una red de tumores infantiles. Además, la incorporación de la patología
molecular y de los factores predictivos tumorales en los registros de pacientes debe facilitar
la clasificación de los pacientes para la mejora de los protocolos de tratamiento y
evaluación de la efectividad de la asistencia. Por este motivo es muy conveniente la
homologación y la validación del diagnóstico molecular y los estudios de tipo predictivo,
como la enfermedad residual mínima.
Figura 1 – Ejemplo de
clasificación
patológico-molecular
para los
rabdomiosarcomas
42
C)
Finalmente, las técnicas de alto rendimiento, que permiten el estudio masivo de muestras
tumorales humanas, están revolucionando notablemente el campo de la clasificación
molecular de los tumores, proporcionando nuevos marcadores diagnósticos, pronósticos y
de respuesta a fármacos. También es de especial interés la caracterización del transcriptoma
de las células progenitoras tumorales (cancer stem cells), en especial de los genes de
resistencia a drogas, que podrían permitir a estas células la extrusión de ciertas drogas,
haciéndolas refractarias a algunos tratamientos quimioterápicos.
3. LISTADO Y COMPOSICIÓN DE GRUPOS PARTICIPANTES (especificando si es grupo
regular, grupo clínico asistencial, asociado, etc, etc) Figura 2:
4. PLAN DE TRABAJO CONJUNTO
4.1. Encuadrar actividad vertical en el marco de la red global
La investigación en tumores pediátricos presenta una serie de particularidades que
claramente la distinguen de la investigación en neoplasias adultas. Entre ellas destacan:
-La baja incidencia de estas patologías
-El escaso número de grupos dedicados a su investigación
-El previsible impacto de la biología molecular en su diagnóstico, determinación del
pronóstico y la individualización de su tratamiento, así como la necesidad de que dichos
procesos se lleven a cabo de manera homogénea en todos los hospitales españoles.
Del análisis de esta situación particular se deriva la conveniencia del mantenimiento de una
línea vertical dedicada a las neoplasias pediátricas, dentro de la red general de cáncer
4.2. Encuadrar actividad horizontal en el marco de la red global
Programa 2 – Banco de tumores: Se continuará y se potenciará la gestión de calidad de las
muestras almacenadas en la red de bancos de la ex-RITSI en colaboración con todos los
grupos con bancos activos, así como el desarrollo de bases de datos seguras y funcionales.
43
Las líneas de trabajo serán coincidentes con las de la plataforma horizontal de bancos de
tumores de la RTICC.
Programa 3 –Genómica, Proteómica y Bioinformática
Se seguirá con la tarea del análisis de expresión masiva mediante microarrays en tumores
Ewing, rabdomiosarcoma, neuroblastoma y otros sarcomas indiferenciados.
Validación de los resultados de los microarrays mediante RT-PCR en tiempo real.
Arrays de CGH (BAC arrays) aplicado al estudio de las alteraciones moleculares de la
región 11q en neuroblastomas.
Caracterización del perfil de expresión proteica en respuesta a fármacos y a la
inducción/represión de EWS-FLI1 en tumores de Ewing.
Estratificación molecular de pacientes con tumores sólidos pediátricos, basada en el estudio
proteómico del suero mediante matrices (arrays) de proteínas/anticuerpos
Programa 4 – Diagnóstico Molecular Genético y por Imagen: una vez estandarizados y
armonizados los protocolos de diagnóstico molecular y determinación de la enfermedad
residual mínima se seguirá dando servicio a los grupos que lo necesiten en los diferentes
centros de referencia. Esto incluye también grupos no pediátricos, pues ciertas neoplasias
típicamente pediátricas pueden también darse en la edad adulta.
Programa 5 – Registro de tumores, epidemiológico, prevención y bioestadística: El
programa 5 debe servir para potenciar la integración y cooperación del Registro Nacional
de Tumores Infantiles (RNTI) y de los registros de cáncer poblacionales.
4.3. Objetivos científicos planteados
Objetivos generales
-Potenciación de los protocolos nacionales terapéuticos y del registro nacional de tumores
infantiles (RNTI) como soporte epidemiológico para las actividades científicas de los grupos
integrantes de la red.
-Mantenimiento de la red de bancos de tumores sólidos infantiles, así como su integración
en la plataforma horizontal de bancos de tumores de la RTICC
-Armonización, estandarización y validación de las técnicas de diagnóstico molecular así
como de los estudios de enfermedad residual mínima en curso.
-Clasificación molecular de tumores mediante el análisis de alteraciones genéticas y
estudios de expresión génica llevados a cabo mediante técnicas de alto rendimiento.
Identificación de marcadores moleculares de progresión de la enfermedad y de respuesta al
tratamiento.
Objetivos específicos (con la aportación esperada de cada grupo incluido)
Grupo RNTI (Valencia), Dr. Peris
1) Incidencia del cáncer infantil. Variaciones geográficas y temporales, nacionales e
internacionales.
2) Supervivencia de los niños/as afectos de cáncer. Variaciones geográficas y temporales,
nacionales e internacionales. Tendencias.
3) Epidemiología descriptiva poblacional de las características y factores biológicos de
44
interés clínico y pronóstico del cáncer infantil en España.
4) Evaluación de los resultados finales de la asistencia al cáncer infantil en España, a partir
de la supervivencia (efectividad de la asistencia). Tendencias. Incorporación de variables
explicativas asistenciales y factores de riesgo clínico y biológico.
5) Vigilancia de la inclusión de pacientes en protocolos y ensayos clínicos.
6) Vigilancia de la cobertura del cáncer infantil por la oncología pediátrica
7) Ampliación de los análisis a grupo de edad adolescente.
8) Establecer métodos de mejora del seguimiento
9) Base de datos de pacientes para investigación etiológica
Grupo Oncohematología pediátrica Hospital Vall d’Hebrón (Barcelona), Dr. Sánchez de
Toledo
1) Trabajaremos en la armonización, estandarización y validación de las técnicas de
diagnóstico molecular y de los estudios de enfermedad mínima residual (EMR) en la red
pediátrica para una mejor estratificación del riesgo lo cual podría facilitar la elección del
tratamiento más adecuado para cada paciente.
2) Evalularemos el posible papel de la isoforma de la tirosina hidroxilasa carente de los
exones 2,8,9 en los complejos mecanismos que mantienen la indiferenciación celular en los
tumores neuroblásticos. Aparte de tener esta posible funcionalidad como efector negativo
de la diferenciación, su expresión podría ser usada como un marcador del grado de
diferenciación de las células del tumor así como de las células tumorales circulantes en
sangre periférica o médula ósea (enfermedad residual mínima).
3) Los rabdomiosarcomas son un grupo heterogéneo de tumores mesenquimales malignos
de los que se distinguen al menos dos tipos, el embrionario y el alveolar que difieren
notablemente en su agresividad y capacidad metastásica. Dentro de los tumores alveolares
se reconocen al menos tres subtipos dependiendo de la presencia o no de la fusión
específica, o del tipo de fusión. Abordaremos el estudio de los patrones de expresión génica
de los diferentes subtipos y la identificación de células tumorales progenitoras (cancer stem
cells) y de sus perfiles específicos de expresión génica podremos diseñar terapias más
efectivas de acuerdo con el riesgo de cada paciente, y mediante el estudio de las células
progenitoras podremos diseñar tratamientos más efectivos.
Grupo de Patología Molecular de los sarcomas y tumores infantiles sólidos USAL_CSIC
(Salamanca), Dr. De Álava
1)Programa de formación en patología molecular de tumores sólidos infantiles:
consolidación del curso de doctorado existente.
2)Desarrollo de los aspectos oncopediátricos específicos de la Red de Bancos de Tumores,
haciendo hincapié en el desarrollo de bases de datos seguras y funcionales, en el
almacenamiento de muestras no tumorales de pacientes con cáncer (de plasma/suero y
células sanguíneas mononucleadas), y la confección de varias matrices tisulares de los
tumores más frecuentes..
3)Armonización, puesta a punto y validación de técnicas de diagnóstico molecular
especializado y de los estudios de enfermedad mínima residual, diseñando y validando
algunas herramientas diagnósticas nuevas (tarjetas microfluídicas para el diagnóstico de
translocaciones, nuevas sondas de FISH).
4)Registro de tumores: Apoyar el Registro Nacional de Tumores Infantiles (RNTI) como
soporte epidemiológico para las actividades científicas de la red y de los protocolos, en
colaboración con el nodo Instituto Lopez Piñero y analizar, en colaboración con otros
45
Nodos de la Red, la relación Registros de cáncer - Bancos de Tumores en la perspectiva
europea actual.
5) Programa de Investigación translacional: Estará basada en el estudio de la clasificación
molecular de tumores sólidos infantiles mediante técnicas de alto rendimiento. En concreto
mediante:
a) el estudio proteómico del suero mediante matrices (arrays) de proteínas/anticuerpos
como herramienta de estratificación molecular
b) estudios de matrices de CGH para hallar y validar la presencia de genes supresores
tumorales en estos tumores, continuando con el estudio en curso sobre neuroblastomas,
centrándonos en especial en las alteraciones del cromosoma 11 (colaboración con el grupo
del Dr. Navarro)..
c) Validación de los resultados de los microarrays en los tumores pediátricos (Grupo del
Dr. Sánchez de Toledo) estudiados mediante inmunohistoquímica realizada sobre matrices
de tejido
d) Caracterización del perfil de expresión proteica (proteoma) en respuesta a fármacos y a
la inducción o represión de la proteína de fusión EWS/FLI-1 característica de los tumores
de la familia Ewing
e) caracterización histológica y molecular de modelos murinos desarrollados en otros
centros (Grupo Dr. Navarro)
Departamento de patología-Facultad de Medicina-Universidad de Valencia (Dr. Navarro)
1) Colaboración en estudio epidemiológico descriptivo de base poblacional referido al NB.
2) Recibir y almacenar en bancos de tejidos, líneas celulares, DNA tumoral y
constitucional, RNA, y seroteca, muestras de tumores pediátricos para el estudio de
factores biológicos pronósticos,
3) Colaboración en el programa de control de calidad iniciado en el 2005 , estudiando la
calidad de fijación de las muestras, la integridad del RNA y la representatividad
morfológica del tejido congelado.
4) Se finalizará el programa piloto en sede web del banco de NB ampliable a otros tipos de
tumores sólidos infantiles.
5) Armonización, estandarización y validación de las técnicas de diagnóstico molecular y
de los estudios de enfermedad mínima residual (EMR)
6) Estudios de CGH en SE: Tras la observación de ganancias de cromosomas 8 y 12 en los
estudios previos (7 líneas celulares) se pretende el aislamiento de clones celulares de las 25
líneas de SE derivadas de 12 enfermos y establecimiento de su perfil genómico. Dichas
líneas celulares derivan de tumores originales, tumores metastáticos y tumores
xenotransplantados en nude mice. Estudios de CGH en NB: Tras el estudio de 24 casos de
NB-HR y la delimitación de subgrupos con distinto perfil genómico (grupos 1: MYCN-A,
del1p36 y G17q; grupo 2: MYCN-G, del1p36, G17q y del11q; y grupo 3: MYCN-NA,
del1p36, G17q y del 11q) se pretende finalizar el estudio del perfil genómico de dicho
grupo (60 casos).
7) Tras envío de 15 casos analizados por CGH para el estudio con matrices BAC del
cromosoma 11q, se pretende continuar dicho estudio.
8) Continuar colaborando con el envío de las nuevas muestras de SE, RMS y NB para
estudios de expresión génica mediante microarrays CodeLink.
9) Realizar matrices de tejido para comparación de expresión génica con expresión
proteica determinada por inmunohistoquímica.
10) Estudio inmunohistoquimico, morfometrico y molecular de factores angiogénicos y
factores relacionados con hipoxia en Neuroblastomas, Tumores de Ewing y otros sarcomas
46
indiferenciados: impacto pronóstico.
PROGRAMA 1 :
FORMACION Y MOVILIDAD
(Coordinador.: Luis Montuenga )
1. ANTECEDENTES
En los años de vigencia de la anterior Red Temática de Investigación Cooperativa de Centros de
Cáncer (RTICCC), y durante el tiempo transcurrido de la nueva Red temática de Investigación
Cooperativa en Cáncer (RTICC), el Programa de Formación e Intercambio de Investigadores
en Cáncer ha sido uno de los pilares para promover una verdadera colaboración entre
grupos, centros de investigación e instituciones. En conjunto, la oferta formativa de la RTICCC
para todo el país ha sido tan amplia y completa que no existen precedentes de una actividad
semejante.
Del primer Plan de Formación de investigadores se beneficiaron todos los centros, pero tuvo una
incidencia más importante los centros y grupos periféricos, generalmente menos provistos de
programas formativos de calidad. La experiencia acumulada durante esos años nos ha permitido
conocer las necesidades formativas de los investigadores y técnicos -la asignatura siempre
pendiente del capítulo formativo- y desarrollar metodologías para superarlas.
En el punto 3.2 de la Resolución de 13 de junio de 2006, para financiar las actuales Redes
Temáticas de Investigación Cooperativa en Salud, se menciona que de la Redes se espera que
contribuyan a fundamentar científicamente los programas y políticas del Plan Nacional de I+D+I
y a un mayor posicionamiento en el Espacio Europeo de Investigación. Como es lógico, para
conseguir estos dos ambiciosos objetivos generales, la convocatoria exige que en la estructura
organizativa de la red se incluya el diseño de “un plan de formación en investigación
vinculada, preferentemente, a programas de tercer ciclo”. (punto 5.3.g de la convocatoria). Sin
embargo, posteriormente, el ISCIII reorientó esa recomendación sugiriendo que el plan de
formación de las RETICs no debe estar vinculado a programas reglados de tercer ciclo.
El presente Plan Estratégico de la Plataforma Horizontal de Formación y Movilidad se basa en la
experiencia acumulada en estos años y en el documento que se elaboró como propuesta en la
presente versión de la RTICC. Atendiendo a las sugerencias e indicaciones recibidas tras las
sucesivas evaluaciones la presente versión del Plan Estratégico se ha simplificado. El plan de
formación está dirigido fundamentalmente al colectivo de investigadores jóvenes pre-doctorales,
post-doctorales y técnicos. Pretende facilitar que este colectivo tenga acceso a las nuevas
metodologías de investigación en cáncer y a las nuevas estrategias de abordaje de las preguntas
científicas en el área de la salud. También pretende facilitar que se beneficien de programas
formativos donde se puedan integrar las visiones clínica y básica, y donde se potencie la
formación de transferencia científica a los hospitales y la industria.
Nuestro objetivo es que, a través del presente Plan Estratégico de la Plataforma de Formación y
Movilidad de la RTICC, a) aumente la participación de miembros de la red en actividades
colaborativas con otros grupos y b) se optimicen los recursos formativos. Asimismo,
pretendemos contribuir a mejorar la oferta y la calidad de esa formación en el ámbito de la
investigación oncológica, mediante actividades de promoción y apoyo institucional por parte de
RTICC de recursos existentes.
Asimismo, se presta especial atención a la formación del personal técnico de los grupos,
47
tradicionalmente más desatendido desde el punto de vista formativo. Desde el punto de vista de
cada grupo, y de la red en su conjunto, la mejora de la cualificación científica y de la motivación
del personal técnico ayudará a lograr objetivos científicos crecientemente ambiciosos.
El presente Plan estratégico de Formación se basa en las experiencias positivas y negativas
de la etapa de la RTICCC, y de los años de vigencia de la presente RTICC, para ofrecer una
propuesta de formación realista que tienda al equilibrio formativo de investigadores y técnicos de
muy diferente procedencia y distribución territorial, y que les proporciones las herramientas
intelectuales y tecnológicas que necesitan para tener éxito en su profesión.
2. OBJETIVOS.
Los objetivos formativos de la Red Temática de Investigación Cooperativa en Cáncer son los
siguientes:
1. Promover la Formación de Investigadores jóvenes en Cáncer.
2. Promover la Formación de Técnicos en Investigación Oncológica, en coordinación con
las otras plataformas y programas verticales de la RTICC
3. Promover la participación de los miembros jóvenes de los grupos de la RTICC en
cursos especializados de alto nivel, impartidos por los propios grupos, o por otros grupos,
así como por centros o instituciones no incluidos en la red.
4. Apoyar la organización de actividades científicas promovidas por los miembros
jóvenes de los grupos de la RTICC
5. Promoción de la movilidad de personal de la RTICC (estudiantes de doctorado,
postdoctorales, investigadores y técnicos) entre los grupos de la Red o entre grupos de la
Red y otros grupos. Se promoverá también especialmente la movilidad hacia los cursos,
reuniones y programas nacionales o internacionales especialmente relevantes por su
calidad y pertinencia en investigación oncológica.
6. Colaboración, intercambio de experiencias y acuerdos con los programas y actividades
de formación de instituciones y organismos nacionales e internacionales dedicados a
promover la investigación biomédica, y en particular la investigación en cáncer (AECC,
ASEICA, EACR, FESEO, AACR, NCI, redes de excelencia de la UE, redes de formación
Marie Curie de la UE, Unión Internacional contra el Cáncer, etc.).
7. Impulsar, mediante el apoyo técnico a los organizadores, o a través del soporte
institucional, actividades en el ámbito de la investigación oncológica que tengan
especial valor formativo organizadas por miembros de la RTICC o por otros grupos o
entidades.
8. Promover la orientación de nuevos graduados y técnicos del ámbito biosanitario
hacia la investigación oncológica, y en particular hacia los proyectos de investigación
llevados a cabo por los grupos de la RTICC. Llevar a cabo una tarea informativa audaz y
realista para promover la orientación profesional hacia la investigación en cáncer entre los
mejores estudiantes de las Facultades e Institutos de formación profesional españoles.
48
9. Promover el reconocimiento público de la investigación colaborativa llevada a cabo
por los miembros jóvenes de la RTICC mediante la concesión de premios y
distinciones.
3. BASES PARA LA PLANIFICACIÓN DE LA FORMACIÓN
El desarrollo del Plan de Formación a lo largo de los años de vigencia de la RTICC deberá atender
a varios aspectos importantes, que incluyen variables de muy diverso tipo:
o
La necesidad de identificar y coordinar recursos formativos relacionados con la
investigación oncológica dentro y fuera de la Red.
o
La necesidad de coordinar los esfuerzos formativos desarrollados en el contexto de las
diversas líneas verticales y programas horizontales de la RTICC
o
La necesidad de integración de conocimientos interdisciplinares en el ámbito de la
investigación oncológica
o
La necesidad de coordinar los esfuerzos formativos con los que ya existen en el ámbito de
la formación reglada de tercer ciclo (masters y doctorado) en muchas de las instituciones
que participan en la RTICC
o
El desarrollo de nuevos programas de postgrado que van a surgir en la Universidad
española en los próximos años. La conveniencia de conocer las nuevas propuestas y, si se
ve conveniente, coordinar esfuerzos.
o
La necesidad de prestar interés a los miembros de la comunidad investigadora más
desatendidos desde el punto de vista formativo, en concreto el personal técnico y auxiliar.
o
Las diversas necesidades formativas debido a la dispersión de los grupos por toda la
geografía española, y la conveniencia de promover el equilibrio interterritorial, también en
los aspectos de formación y movilidad de los investigadores en cáncer.
o
La importancia de la colaboración con otros organismos nacionales e internacionales que
promocionan diversos aspectos de la formación en Oncología.
Para que los objetivos formativos puedan alcanzarse plenamente, la RTICC adoptará unas
reglas básicas consensuadas con los grupos de investigación. Estos acuerdos básicos incluirán
medidas dirigidas específicamente a la asignación de suficientes recursos al programa, a la
creación de una auténtica conciencia de trabajo formativo en red y al compromiso de cada
grupo de colaborar con la Plataforma de Formación y Movilidad.
4. METODOLOGÍA Y PLAN DE TRABAJO
El punto 5.3.g de la convocatoria de Redes Temáticas de Investigación, señala que el Plan
Estratégico de actuación de la Red para los próximos 4 años debe incluir la asignación de
funciones a cada grupo de investigación que participa en la red. En concreto, especifica que
“también deben incluirse grupos responsables de los apartados de formación y docencia”.
49
Todos los grupos de la Red están implicados en el Programa Horizontal de Formación y
Movilidad. El Comité Ejecutivo de la RTICC emitirá una propuesta a todos los grupos para que
una parte del presupuesto de cada grupo (por ejemplo de la partida de Movilidad) se destine a
actividades de Formación.
El Coordinador de la Red Temática de Investigación Cooperativa en Cáncer nombrará un Comité
de Formación y Movilidad, formado por siete representantes de los grupos, uno de los cuales
actuará como Coordinador del Programa de Formación y Movilidad de la Red. El Comité de
Formación tendrá carácter ejecutivo y responderá ante el Coordinador de la RTICC.
A fecha de 18 de enero de 2010 el Comité de Formación está constituido por los siguientes
Investigadores Principales de Grupos incluidos en el plan estratégico de la Red:
Luis Montuenga (CIMA) (Coordinador)
Montserrat Sánchez-Céspedes (ICO)
Carlos Suárez (IUOPA)
Eugenio Santos (CIC)
Félix Bonilla (Puerta de Hierro)
Jaume Reventos (Vall D´Hebron)
José Angel Martínez-Climent (CIMA)
Las atribuciones del Comité de Formación y Movilidad de la RTICC serán:
-
Organizar el plan anual de actividades formativas y someterlo a aprobación del Comité
Ejecutivo.
Coordinar el conjunto de los grupos para desarrollar una actividad formativa armónica y
eficaz.
Promover la movilidad de investigadores y personal de la Red
Acreditar las actividades formativas de los grupos y las de iniciativa propia que recibirán
el soporte institucional de RTICC.
Proponer la distribución de gastos de formación en función del plan anual aprobado
Cada grupo de la RTICC nombrará un Responsable de Formación del Grupo, que será el
interlocutor con el Comité de Formación. Las actividades formativas de cada grupo que se
financien con cargo a los grupos de la RTICC deberán ser comunicadas al Comité de
Formación, para valorar el posible apoyo institucional por parte de RTICC y para su publicidad a
través de la página Web..
La gestión de las actividades de la plataforma de formación de la RTICC la llevará a cabo
personal contratado por la coordinación de la RTICC con las siguientes funciones:
-
Gestión del gasto del presupuesto de formación de la red
Gestión de las solicitudes de formación venidas de dentro o fuera de la red
Recogida periódica de la información sobre actividades de movilidad y formación
generadas en cada grupo
Organización de las actividades, convocatorias, comunicaciones, etc. relacionadas con la
formación y movilidad que dependan del Comité
Gestión de las actividades derivadas de las relaciones con otras instituciones nacionales e
internacionales en el ámbito de la formación en investigación oncológica
Tramitación del expediente en relación al apoyo institucional por parte de RTICC de los
50
-
cursos y actividades formativas propuestas por los grupos de la red.
Organización de las reuniones del Comité de formación y movilidad..
Gestión de la información que aparece en la sección correspondiente a la plataforma de
formación en la página Web de RTICC y coordinación de la actualización de contenidos
de esa sección con el administrador de la página web RTICC
Preparación de la memoria anual y otras memorias que describan las actividades
formativas. Preparación de cualquier información sobre las actividades de la Plataforma de
Formación requeridas por el FIS o por otras instancias.
Organización de los Premios para investigadores jóvenes de la Red
5. ACCIONES DE PROMOCIÓN
INVESTIGADORES Y TÉCNICOS:
DE
ACTIVIDADES
FROMATIVAS
DE
Dentro de los grupos de la red existe una gran variedad de necesidades de formación de
investigadores y técnicos, y también una gran variedad de oferta de posibilidades de formación, y
también una gran variedad de oferta de posibilidades de formación. La cuestión que debemos
resolver es la de crear un sistema que posibilite el flujo de quienes buscan formación y quienes
pueden proporcionarla más allá de las relaciones amigables que caracterizaron la situación
anterior a la existencia de la Red. Las iniciativas del Comité de Formación en relación a este
punto (por ejemplo, las acciones de movilidad) serán descritas más adelante.
Asimismo, otra de las tareas es la identificación de carencias formativas en la comunidad de
personas implicadas en la investigación oncológica española. La Plataforma de Formación y
Movilidad, en colaboración con las Líneas Verticales de la RTICC y las Plataformas Horizontales,
contribuirá al desarrollo de actividades específicamente dirigidas a subsanar esas carencias
formativas.
Una de las tareas del Comité de Formación será también la identificación de actividades
formativas sobre investigación oncológica, también las vinculadas a programas de postgrado,
desarrolladas en los centros participantes en la RTICC o en otros centros no vinculados a RTICC.
Asimismo, decidirá el apoyo formal de la RTICC (“apoyo institucional RTICC”) para aquellas
actividades relacionadas directa o indirecta con la investigación oncológica que demuestren la
calidad y los objetivos formativos exigibles, y manifiesten su disposición a admitir miembros de
la RTICC como ponentes y/o participantes. Se destinará una parte del presupuesto de formación
de RTICC a proporcionar financiación para la participación de investigadores jóvenes o técnicos
en estas actividades (gastos de movilidad o inscripción).
Por último, se mantendrán los esfuerzos dirigidos al uso de las nuevas tecnologías de la
información en el ámbito de la formación en investigación oncológica.
1. ACCIONES DE FORMACIÓN E INTERCAMBIO DE INVESTIGADORES
El objetivo de estas acciones es poner a disposición de los equipos investigadores de la red una
serie de ayudas económicas que financien los siguientes programas de formación:
1) Programa de estancias cortas en otros centros de la red (ESTANCIAS RTICC)
2) Programa de bolsas de viaje para asistencia a congresos o reuniones científicas
(BOLSAS DE VIAJE RTICC)
51
Se pretende que estas ayudas cubran acciones para las que hoy en día no es fácil disponer de otras
formas de financiación. Asimismo, otra característica importante de las ayudas es la facilidad y
agilidad con la que se podrán solicitar, y la rapidez con las que el Comité de Formación les dará
resolución. Dada la heterogeneidad de las ayudas, se establecerá un plazo de solicitud abierto
durante todo el año, habiendo evaluación y resolución trimestral por parte del comité de
formación de la red de todas las ayudas recibidas hasta la fecha correspondiente. Se pretende
ofertar ayudas que económicamente sean suficientes para financiar por completo cada acción,
haciéndolas de este modo más atractivas y, en definitiva, prácticas.
a) Programa de estancias de técnicos de laboratorio, predoctorales, postdoctorales e
investigadores jóvenes (<35 años) en nodos de la red o en otros grupos de prestigio
internacional (Estancias RTICC).
Se financiarán estancias de personal registrado oficialmente en los grupos de la red en
otros centros de la RTICC o en centros de prestigio no pertenecientes a la Red, nacionales o
internacionales, asistencia a reuniones nacionales o internacionales
La financiación de los gastos de viaje y estancia de técnicos de laboratorio, pre o postdoctorales o
investigadores en otros centros correrá a cargo del presupuesto de movilidad y formación de la
RTICC o del presupuesto destinado a formación del grupo de origen. Los intercambios de
investigadores y técnicos estarán regulados, en su caso, por convenios que se firmen entre los
grupos de la RTICC implicados. Estos acuerdos establecerán claramente que el grupo receptor no
cargará costes en concepto de formación y facilitará el acceso a los servicios del centro
correspondiente para que la estancia sea provechosa.
b) Programa de bolsas de viaje para asistencia a congresos o reuniones científicas nacionales
o internacionales de investigadores jóvenes (Bolsas de viaje RTICC)
Dentro de este programa se incluyen bolsas de viaje para asistencias a reuniones, congresos,
simposia, etc. de elevado nivel científico, tanto nacionales como internacionales. Se valorará
especialmente a aquellos que soliciten ayuda para presentar personalmente su trabajo a eventos
internacionales de especial reconocimiento (AACR, ASCO, Keystone symposia, etc). En todo
caso, sólo se podrán beneficiar de estas ayudas estudiantes predoctorales, postdoctorales, técnicos
e investigadores jóvenes (<35)
2. ACCIONES DE ORIENTACIÓN DE NUEVOS RECURSOS HUMANOS HACIA LA
INVESTIGACIÓN EN CÁNCER A CORTO Y MEDIO PLAZO
c) Convocatoria de becas para estancias de verano de estudiantes de los dos últimos cursos
del grado en los grupos de RTICC (Becas de Introducción a la Investigación RTICC)
Un aspecto importante para los grupos de investigación es dar a conocer su trabajo científico a
estudiantes de últimos años del grado con buen expediente y que puedan estar potencialmente
interesados en integrarse en el grupo para hacer el doctorado o el proyecto de máster una vez
terminado su grado..Por ello, estas becas pretenden financiar las estancias de verano de
estudiantes en los grupos de la red.
3. ACCIONES DE SOPORTE INSTITUCIONAL DE ACTIVIDADES CON CAPACIDAD
FORMATIVA
52
Se establecerá un procedimiento para resolver las solicitudes de apoyo institucional de RTICC a
actividades en el ámbito de la investigación oncológica. Las actividades acreditadas podrán
utilizar el logo RTICC en sus folletos, publicaciones, página web. etc.
El hecho del soporte institucional RTICC no comprometerá soporte financiero a la actividad. No
obstante, para algunas actividades de mayor relevancia para los fines institucionales de RTICC, se
podrá destinar una partida del presupuesto de la Plataforma de formación a dotación de becas para
jóvenes investigadores que participen en dichas actividades acreditadas.
PROGRAMA 2 :
BANCOS DE TUMORES
(Coordinador.: M. Morente)
1. ESTRUCTURA GENERAL DEL PROGRAMA
1.1 Introducción
El Programa de Bancos de Tumores fue creado como una actividad horizontal en el esquema
funcional de la RTICCC (2003-2005) con el doble objetivo fundamental de dotar de muestras
biológicas de origen clínico a los grupos de investigación de la RTICCC, y crear una plataforma
cooperativa de servicio que agrupase al mayor número posible de bancos hospitalarios de
tumores, con el fin de facilitar el acceso a series de muestras tisulares de calidad, y sus productos,
por parte de toda la Comunidad Científica.
En base a estos objetivos se creó una estructura operacional abierta que incluye a más de 50
centros hospitalarios, según procedimientos técnicos y requerimientos éticos homogéneos y
consensuados, con políticas de calidad unitarias, y diseño de Red de redes territoriales e
interterritoriales, habiendo recibido valoraciones muy positivas por parte de los evaluadores de la
RTICCC y el reconocimiento de la Comunidad Científica Española e Internacional.
En el momento actual, e independientemente del momento de transición en el trabajo de las Redes
Cooperativas del ISCIII, esta plataforma continua operativa y en expansión, siendo sus objetivos
básicos de futuro el mejorar los estándares de calidad y servicio en materia de Biobancos
orientados a investigación oncológica, estableciendo una activa cooperación e interconexión con
la recientemente creada red tematica de biobancos Hospitalarios.
1.2 Servicios
La correcta captación, manipulación, conservación e identificación de muestras de origen clínico,
puestas a disposición de los grupos de investigación tanto básicos como aplicados, constituye una
actividad fundamental en la actual investigación translacional en cáncer.
Asimismo, la existencia de bancos de tumores de calidad es básica en la realización de ensayos
clínicos que comprendan la recogida y estudio de muestras tisulares y otros productos, dirigidos a
la realización de estudios de farmacogenómica, identificación de nuevos marcadores pronósticos,
diagnósticos o de monitorización de la respuesta terapéutica. Estos ensayos encuentran su
realización mejor y más eficaz en diseños multicéntricos.
Para responder a estas necesidades el Programa de Bancos de Tumores ofrece los siguientes
servicios:
1. Estructurales:
•
Desarrollo de una Red de Bancos de Tumores basada en un diseño de redes
53
territoriales e interterritoriales, con protocolos de trabajo homogéneos, y un programa
interno de gestión de la calidad.
•
Actividad cooperativa entre las distintas redes territoriales e interterritoriales con el fin
de aunar esfuerzos y servicios a favor de toda la Comunidad Científica Española.
2. Muestras tisulares y sus productos: Muestras tisulares de origen clínico, según necesidades
de los proyectos de investigación: Tejido fijado e incluido en parafina (incluyendo tanto
tejido tumoral como no tumoral, cuando ello sea factible), tejido congelado (incluyendo
tanto tejido tumoral como no tumoral, cuando ello sea factible), RNA, DNA, recogida de
suero, orina y otros productos de pacientes incluidos en series prospectivas, así como
DNA de línea germinal; elaboración de Matrices de tejido (Tissue-microarrys, TMA),
series de muestras de alta complejidad, entendiendo como tal su vinculación a información
clínica de relevancia en estudios prospectivos.
El programa de Bancos de Tumores estará abierto a estudiar y dar la mejor respuesta posible a los
requerimientos específicos de las líneas verticales de investigación. Cuando estos requerimientos
incluyan procedimientos no estándares en el Programa de Bancos de Tumores podrá ser
responsabilidad de los programas verticales correspondientes el dotar de los medios necesarios
para su realización.
Todas estas muestras se servirán a los investigadores con especial atención al principio de
confidencialidad siguiendo maniobras de disociación y anonimización de las muestras según
métodos estándar y consensuados. Cada grupo o red elaborará una cartera de servicios con sus
consiguientes tarifas, debiendo ser éstas idénticas a las ofrecidas a los grupos de investigación de
su propia institución.
1.3 Estructura de trabajo
El programa seguirá desarrollando de forma preferencial el diseño de Red de redes iniciado en el
periodo anterior basándose en la existencia de redes de ámbito territorial-autonómico (Castilla y
León, Cataluña, Asturias, Andalucía, Valencia, Pais Vasco) e interterritorial (CNIO), sin excluir la
existencia de grupos que por sus peculiaridades no se encuentren integrados en ninguna de estas
estructuras. Estas Redes y grupos deberán implementar y aceptar los requerimientos comunes
consensuados, y que fundamentalmente se refieren a: Procedimientos estandarizados,
requerimientos ético-legales, políticas de calidad unificadas y buenas prácticas en Banco de
Tumores
Se establecerán diversos medios o circuitos para la petición y cesión de muestras, basados
principalmente en la acción coordinadora de los nodos de coordinación de las redes territoriales
e interterritoriales existentes, y/o de la coordinación general del Programa.
Se establecerá un Comité Coordinador del Programa, compuesto por:
•
Coordinador general
•
Coordinadores adjuntos,
•
Coordinadores de todas las Redes territoriales o interterritoriales asociadas al programa y
•
Uno / dos representantes de los Bancos de Tumores no asociados a una red territorial, pero
miembros de la RTICC.
Este Comité se reunirá como mínimo 1 vez por año y estará en contacto permanente .
Para asegurar el correcto seguimiento del Programa y la realización de sus actividades se
establece un Comité ejecutivo constituido por el Coordinador general y los dos coordinadores
54
medios telemáticos.
COMITE EJECUTIVO
Coordinador general
Coordinadores adjuntos
Comité coordinador del programa
Coordinadores de áreas de trabajo
Representantes de redes y grupos
Políticas de calidad
Red de Castilla y León
Formación
Red de Cataluña
Web y difusión
Red de Andalucía
Gestión de bases de datos
Red de Asturias
Desarrollos técnicos
Red CNIO
Aspectos éticos y legales
Otras redes
Grupos no asociados
En los anteriores comités podrán ser invitados a participar de forma ocasional otros miembros del
programa, cuando su presencia se considere necesaria. Todas las decisiones se tomarán por
consenso. Los coordinadores general y de áreas, así como los restantes miembros de las
comisiones del Programa se establecerán dependiendo de la composición final de la Red.
2. FUNDAMENTOS DE LOS PRINCIPALES ÁMBITOS DE TRABAJO
Los objetivos fundamentales del programa para el periodo 2007-2010, y las principales acciones
a desarrollar para su realización incluyen:
ƒ
Incrementar el valor científico de nuestros bancos, mediante la promoción de
Bancos de Tumores de alto rendimiento.
o
Adopción de los mejores procedimientos técnicos que garanticen la calidad de
las muestras.
o
Incorporar la recogida de sangre periférica, suero, y otros líquidos.
o
Adecuación al nuevo marco legislativo
o
Asociación de datos clínicos básicos, mediante la promoción de actividades de
documentación clínica asociada a los Bancos.
ƒ
Ampliar la actual oferta de muestras biológicas de alta calidad, para potenciar la
investigación básica y translacional en los hospitales españoles.
o
Promoción de nuevos bancos de tumores de alto rendimiento.
o
Incorporación a las dinámicas de la RTICC de cuantos Bancos o Redes
territoriales de Bancos lo deseen y se comprometan al cumplimiento de los
requerimientos básicos marcados por la Red, y muy especialmente los referidos a
55
procedimientos técnicos, requerimientos ético-legales y políticas de calidad.
ƒ
Promover la cooperación e interrelación entre estos bancos para facilitar estudios
multicéntricos, minimizando los riesgos de sesgos derivados del origen múltiple de
las muestras.
o
Promoción, cuando sea posible, de redes cooperativas de ámbito territorial.
o
Elaboración y actualización de un catálogo de buenas prácticas para lograr una
mayor armonización de procedimientos operativos.
o
Promover cursos específicos de formación según dicho catálogo de buenas
prácticas, en diferentes áreas del territorio español.
o
Mantener y mejorar el actual sistema de controles de calidad unificados para
todos los bancos de tumores.
ƒ
Coordinación de todas las redes territoriales e interterritoriales.
o
Promoción de una oficina central de coordinación de todos los Bancos
asociados, dirigida por el coordinador del Programa de Bancos de Tumores de la
Red.
o
Establecimiento de diversas áreas estratégicas de trabajo, dirigidas por
coordinadores de área.
ƒ
Incrementar la cooperación con otros biobancos españoles de excelencia: Banco
Nacional de ADN, Instituto Nacional de Enfermedades raras, etc.
ƒ
Establecer una estrecha cooperación con la Red Tematica de Biobancos
Hospitalarios promovida por el ISCIII
ƒ
Promocionar la investigación técnica en las materias propias de los Bancos.
Para la consecución de estos objetivos se desarrollaran los siguientes ámbitos de trabajo:
2.1 PROMOCIÓN DE BANCOS DE TUMORES DE EXCELENCIA
El tejido procedente de la práctica clínica está llamado a ser una base fundamental de la
investigación de transferencia, lo cual conlleva no pocos problemas. Si bien los estudios basados
en líneas celulares y modelos animales suelen desarrollarse según procedimientos bien definidos y
estandarizados, el procesamiento de tejido humano de origen clínico suelen caracterizarse por una
mayor variabilidad de protocolos, especialmente cuando entran en juego múltiples centros
hospitalarios, especialmente debido a que esta captación tisular esta sometida a los dictados éticos
de la buena práctica clínica y a su fin primario, el cual no es otro que el diagnóstico
histopatológico.
El tratamiento adecuado de las muestras clínicas es, por tanto fundamental para una correcta
investigación aplicada e investigación clínica, pero para ello es necesario desarrollar mecanismos
para lograr especimenes de la mayor calidad posible, lo cual representa cuidar de forma especial
los primeros minutos desde la extirpación y por tanto estos mecanismos han de desarrollarse como
una acción central en los mismos Hospitales.
La necesidad de optimizar las características de tejido ha de afectar incluso a los procedimientos
más rutinarios en nuestros servicios de Patología. Parece por tanto fundamental establecer
programas que permitan un estricto control de calidad de nuestras actividades técnicas,
especialmente en dinámicas cooperativas en red.
Para esta captación en forma optima de muestras tisulares originadas en la práctica clínica, existe
56
una pieza clave que son los Bancos Hospitalarios de Tumores, entendidos no tanto como un mero
depósito de muestras biológicas, sino como un conjunto de actividades, protocolos y medios
humanos y materiales orientados a dar respuesta a las necesidades tisulares que posibiliten una
correcta práctica clínica, docente e investigadora en los Centros Asistenciales.
Una correcta política de recursos tisulares conlleva el habilitar medios para el desarrollo de estas
actividades. En el momento actual, conocido el valor práctico de las determinaciones moleculares
hoy y en un futuro muy cercano, tenemos que tener la seguridad de que la captación, congelación
y correcto almacenamiento de tejido, tanto neoplásico como no neoplásico, debe ser considerado
una rutina en todos los departamentos de Patología y Hematología, y debería ser una pieza clave
en los procedimientos de acreditación de dichos departamentos y sus correspondientes hospitales.
Un Banco de Tumores Hospitalario ha de basar su calidad en tres tipos de protocolos: Protocolos
de captación y procesado tisular; protocolos de almacenamiento tisular, y protocolos de
explotación.
Los protocolos de captación y procesado tisular han de desarrollarse en el ámbito clínico y de
forma simultanea a la práctica diagnóstica diaria, por lo que han de ser al mismo tiempo óptimos,
fácilmente practicables y homogéneos. El personal técnico de los Departamentos de Patología
suelen desarrollar su trabajo con un alto grado de presión asistencial, por lo que parece
imprescindible dotar de personal técnico especialmente entrenado para las actividades del banco,
especialmente cuando este se entiende no solo como captación de tejido, sino como proveedor de
servicios (ácidos nucleicos, TMAs, etc).
Los protocolos de almacenamiento tisular han de dar cumplida respuesta a varios aspectos como
son el de la correcta identificación y la accesibilidad al tejido, pero el punto fundamental es el de
la seguridad. Pocas inversiones son más rentables que las realizadas en seguridad de los
biodepósitos.
Se entienden medios imprescindibles para desarrollar de forma adecuada estos objetivos, los
siguientes:
•
Personal especialmente entrenado y motivado:
•
Un patólogo responsable del banco, miembro staff del centro.
•
Personal técnico de laboratorio para las actividades de captación, manipulación,
etc.
•
Personal documentalista para la captación e integración de datos clínicos
asociados a las muestras
•
Equipamiento básico, que incluye: mecanismos de congelación, arcones
congeladores de –80ºC y/o nitrógeno líquido en fase gas, medidas de seguridad
redundantes para los depósitos según procedimientos estandarizados
(www.rticcc.org).
•
Equipamiento básico para otros tipos de muestras y/o productos (suero, fracción
celular hemática, ácidos nucleicos, TMAs, etc)
2.2 ARMONIZACION DE PROTOCOLOS TÉCNICOS
El valor científico de un Banco de Tumores se ve notablemente incrementado al participar en una
red de instituciones similares, con estándares de calidad superponibles y con una explotación
57
coordinada. Para valorar esta afirmación parece necesario, una vez más, considerar los Bancos de
Tumores como una herramienta, no como un fin en sí mismo.
La transferencia de información desde la investigación básica al ámbito clínico requiere grandes
series de pacientes, especialmente mediante estudios cooperativos y ensayos clínicos. Para este
propósito es fundamental disponer de protocolos de tratamiento tisular homogéneos que
minimicen el impacto del origen heterogéneo de las muestras.
La predicción de la respuesta al tratamiento y la identificación de nuevos factores pronósticos
biológicos deben estar basadas en grandes series de pacientes homogéneamente tratados y
seguidos, especialmente mediante la participación en ensayos clínicos bien planteados. El
momento actual y la inquietud de investigación de transferencia precisa de una nueva dimensión
en los ensayos clínicos donde la adquisición de muestras clínicas para estudios moleculares debe
ser considerado una dimensión obligada.
Sobre esta base, la existencia de redes cooperativas de Bancos de Tumores, de ámbito nacional y
multinacional, permiten asegurar :
o El acceso a series suficientemente amplias de casos, tanto comunes como poco frecuentes,
o El acceso a muestras incluidas en ensayos clínicos multicéntricos y multinacionales y
o El acceso a muestras incluidas en estudios cooperativos multihospitalarios, y todo ello
minimizando el efecto dispar del origen multicéntrico de las muestras, favoreciendo la
cooperación entre centros y facilitando la implicación de las sociedades científicas nacionales
e internacionales.
España ha desarrollado en los últimos años una plataforma cooperativa de Bancos de Tumores
que es considerada como la más amplia y organizada en Europa, y de hecho ha servido de base
para el establecimiento de diferentes proyectos nacionales en Europa, América y Australia. Esta
actividad cooperativa, basada en un diseño de Red de Redes, tuvo un especial desarrollo gracias a
la RTICCC (2003-2006) y pretende seguir sirviendo de base para la promoción de la investigación
traslacional de cáncer en nuestra nación.
Como ejemplo del valor de este tipo de agrupación cooperativa de bancos de tumores baste
señalar que una sola de la redes integradas en el actual proyecto de RTICC, hizo posible más de
150 proyectos científicos en el periodo 2001-2005, siendo la tercera parte de ellos de carácter
multicéntrico, siendo la media del factor impacto de la publicaciones donde se reseñaba
explícitamente la participación de dicha red de 6,7 (8,31 para 2005), con una movilización de más
de 30.000 muestras.
2.3 GESTIÓN DE CALIDAD
El establecimiento de un sistema de gestión de la calidad (SGC) común a los Bancos de Tumores
que conforman esta propuesta es una parte importante de la misma, especialmente dado que
corresponde a redes autonómicas de bancos con unidades separadas físicamente entre sí. La
implantación de un SGC será fundamental para garantizar la calidad de las muestras servidas al
investigador y para mejorar la organización del propio biobanco.
La mayoría de bancos de tumores participantes se han sometido a las auditorias internas previas
(rondas previas de control de calidad) de la red RTICCC. Éstas tenían como objeto la evaluación
de la calidad del ARN y de las proteínas extraídas de los tumores sólidos congelados. En todos los
casos se obtuvieron puntuaciones de calidad elevadas (p.ej. en el parámetro crítico de índice de
58
tumores a una certificación de calidad.
La norma de gestión de calidad por la que esta propuesta se va a guiar es la UNE-EN-ISO
9001:2000. Las razones son:
1) es un modelo general, flexible y fácilmente escalable, aplicable a laboratorios tanto clínicos
como de investigación,
2) Está ya implantada o en proceso de implantación en algunos bancos de Tumores (CNIO,
IUOPA, IDIBAPS, CIC, etc.)
3) es la que se ha implantado en otros bancos relacionados con nuestra propuesta como el
BNADN.
El alcance de la certificación sería: “preparación y conservación de muestras tumorales, gestión
de la información asociada a las mismas, y puesta a disposición de grupos de investigación en
biomedicina”.
Durante todo el proceso, e independientemente de que cada biobanco haya iniciado o no el
proceso de certificación anteriormente referido, realizaremos diversas auditorias internas (rondas
de calidad) de los bancos de la red. Su frecuencia será cada 12 a 18 meses, y evaluarán no sólo la
calidad del material almacenado, como la calidad de la información asociada al mismo, la
existencia de consentimientos informados acordes al estándar de la RTICC,
2.4 FORMACIÓN
La formación continuada es uno de los aspectos claves en la puesta en marcha y mantenimiento de
un biobanco, formando parte fundamental de las dinámicas de gestión de calidad. En la anterior
experiencia de la RTICCC se desarrollaron dos cursos abiertos sobre cómo poner en marcha un
banco de tumores, con una valoración muy positiva por parte de los asistentes, así como
numerosas reuniones formativas locales en bancos en promoción.
En la presente etapa de la Red se plantea mantener un ritmo de, al menos, un curso anual centrado
tanto en aspectos generales de gestión y funcionamiento como en aspectos técnicos parciales de
consenso: codificación, requerimientos éticos, etc.
Estos cursos estarán abiertos a la participación de cualquier institución hospitalaria y/o de
investigación, desarrollándose en diversos puntos de la geografía española con el fin de facilitar la
asistencia de cuantas más instituciones posibles.
Será un objetivo prioritario el cubrir los costos de desplazamiento, alojamiento y manutención del
profesorado. En la medida de lo posible se intentara conseguir financiación suplementaria para su
realización.
2.5 PROGRAMA DE DIFUSIÓN
La utilidad de una plataforma de servicios se basa en gran medida en la excelencia de los mismos,
pero también en el conocimiento que de ellos tengan los posibles usuarios. Por ello se plantea un
programa de difusión que abarque 2 ámbitos: el interno, dentro del funcionamiento y el conjunto
de grupos de la red, y el externo a la misma dirigido a otros grupos de investigación que no
pertenezcan a la misma.
1. Dentro de la red:
La difusión del programa dentro de la red deberá descansar, en gran medida, en la labor de
divulgación que cada grupo debe realizar en este sentido dentro de su institución al prestar sus
59
servicios a los grupos de la misma.
2. Externo a la red:
El conocimiento de la existencia de una iniciativa a nivel nacional para la creación de un sistema
de bioreservorios organizados en red a partir de unidades regionales-autonómicas debe ser un
objetivo primordial del programa dada su vocación de servicio más allá de la presente
convocatoria. Por ello, es de la máxima importancia conseguir una difusión amplia dirigida
fundamentalmente al mundo científico que debe ser complementada por el conocimiento también
por el resto de la sociedad, que es el beneficiario último. Para conseguir ambos objetivos se
plantea un doble programa de difusión:
ƒ
Institucional: Dirigido a la consolidación de los BT dentro de las instituciones, ya que
algunos grupos del proyecto RTICC son todavía poco o nada reconocidos en sus centros.
Ello servirá, además para beneficiarse de las ayudas institucionales de cada centro,
incluyendo posible financiación y consecución de espacio y personal.
Consistirá en charlas y seminarios integrados en los programas de este tipo de cada centro y en
coordinación con los respectivos servicios de Anatomía Patológica.
ƒ
Extrainstitucional: Pretende dar a conocer la realidad y posibilidades de los BT a:
a) todos aquellos investigadores que puedan ser sus potenciales beneficiarios y que
todavía desconocen este tipo de servicio. Para ello se propone potenciar la difusión de
las páginas web relacionadas con las redes regionales o bancos locales ya creadas así
como crear nuevas.
la sociedad en general y, especialmente, a los ciudadanos potencialmente beneficiarios de los
resultados derivados de la investigación traslacional. Esta difusión se basará en gran medida en
conferencias, charlas y seminarios en coordinación con asociaciones públicas relacionadas con la
salud en general y la oncología en particular (AECC, GAMIS, etc). Un aspecto fundamental, tanto
en la difusión como en el reconocimiento de la labor del Programa de BT, es la mención explícita
en el apartado correspondiente (habitualmente Material y Métodos) de la procedencia y
participación de los BT en las publicaciones de trabajos en cuya realización se han utilizado
muestras de los mismos. Para ello se deberá insistir a cada grupo del programa en la necesidad de
exigir con el envío de muestras o realización de otros servicios, la mención explícita de su
participación en las publicaciones.
La madurez del ya denominado “diseño español” nos obliga a mantener una permanente
comunicación con otras instituciones internacionales y grupos de trabajo multinacional en el
campo de los Bancos de Tumores. En base a esto se mantendrán y desarrollaran los contactos ya
existentes con la International Society for Biological and Environmental Biorepositories (ISBER),
, Marble Arch International Working Group on Biomedical Repositories for Research, Programa
Europa y Cáncer, Biobanking and Biomolecular Resources Research Infrastructure (BBMRI), etc.
2.6 DESARROLLOS TÉCNICOS
A pesar de que el Programa de Bancos de tumores se basa en una predominante vocación de
servicio a la actividad investigadora de los grupos científicos, no sólo de la red sino de cualquier
otro externo a ella que cumpla los requisitos exigidos, se considera que el diseño de iniciativas de
investigación y desarrollo (Desarrollos técnicos) propios pueden aportar al programa y a la red
valores añadidos como son:
• el progreso en la calidad de los servicios
60
•
•
una mayor cohesión de los grupos asociados al programa
una contribución, a la productividad científica de la red.
Investigación
1. Se promoverá el diseño de proyectos de investigación encaminados a resolver cuestiones
de interés para el funcionamiento de los bioreservorios, como pueden ser estudios para
definir los ideales parámetros relacionados con el procesamiento de muestras (tiempo de
isquemia, tipo de congelación y almacenamiento, etc.).
2. Se ofertarán servicios de apoyo a proyectos de otros grupos de otros programas o externos
a la red para el desarrollo de sus investigaciones y que, aunque no específicamente del
programa de BT, están a su alcance por ser propias de los servicios de Anatomía
Patológica (procesamiento de tejidos, inmunohistoquímica, fabricación de matrices de
tejidos). Estas colaboraciones, aunque sin ser proyectos de investigación propios de los
grupos de este programa, permitirán considerar al grupo como componentes de trabajos
cuya publicación debe reconocer su autoría en los mismos.
Desarrollo
Al ser una plataforma de servicios, el Programa de BT se basa en gran medida en la oferta de
metodologías y equipamientos susceptibles de evolución y mejora. En este sentido planteamos el
mantenimiento de un permanente interés en el desarrollo de avances e innovaciones en estos
aspectos con la búsqueda de actualizaciones metodológicas a partir de los conocimientos ajenos
que se vayan desarrollando en diferentes instituciones nacionales o extranjeras, así como en la
búsqueda de nuevos avances generados por la propia actividad investigadora (ver arriba). Lo
anterior podría concretarse en iniciativas como automatizaciones en la fabricación de matrices
tisulares, descubrimiento de nuevos formatos de almacenamiento de tejidos o células
(contenedora, líquida), nuevos métodos inmunohistoquímicos o de extracción de ácidos nucleicos,
nuevos diseños de controles de calidad, etc.
2.6 GESTIÓN DE BASES DE DATOS
El objetivo fundamental de esta acción es desarrollar un sistema que permita una gestión segura y
funcional de la información ligada a cada muestra.
Varias redes territoriales cuentan con aplicaciones informáticas para la gestión de las muestras y
de los datos asociados a las muestras (CNIO-Telefónica, CIC-Vitro, etc.). Junto a ello existen
bases de datos de desarrollo local (Excel, Access) en numerosos bancos de tumores, que además
impiden la asociación de datos clínicos a las muestras. Menos de la mitad de las bases de datos
están declaradas a la Agencia Española de Protección de Datos, aunque los datos que contienen
las aplicaciones de bancos de tumores deberían tener un nivel de seguridad 3, al tratarse de datos
de salud, y por tanto ‘especialmente protegidos’ según la nomenclatura empleada en la ley
Orgánica de Protección de datos de carácter personal.
Si bien no es imprescindible que todos los bancos de tumores de la RTICC empleen la misma
base de datos, creemos importante que:
1. Todas las bases de datos sean seguras y funcionales, y
Exista al menos una base de datos a nivel nacional, que recoja la información imprescindible
de cada una de las muestras almacenadas en bancos de la RTICC. Sería deseable que se tratara
de una aplicación vía web Los ficheros con la base de datos estarán alojados físicamente en un
servidor seguro localizado en una habitación con control de acceso físico, y dotada de todas
61
copias de seguridad almacenadas en caja de seguridad ignífuga, vigilancia 24h, etc.). El acceso
a dicha instalación sólo estará permitido al personal autorizado. Los datos que figurarán en la
base de datos incluirán el identificador único de la RTICC, el origen de la muestra,
información acerca de la propia muestra (cantidad, fecha de toma de la muestra),
demográficos (edad, sexo), y otra información clínica pertinente. Se realizará una revisión
centralizada de la codificación topográfica y morfológica, para asegurar la homogeneidad
diagnóstica de las muestras almacenadas en las bases de datos de la RTICC. El acceso a la
información contenida en la base de datos estará restringido al personal del Banco, y quedará
registro de cualquier acceso, permitido o no, a cualquier módulo de la base de datos, por
cualquier persona. El acceso a la base de datos por terceras partes estará estrictamente
bloqueado para impedir un uso no ético de los datos.
2.7 ASPECTOS ETICOS Y LEGALES
La homogenización de requerimientos éticos y legales es un aspecto fundamental en el trabajo
coordinado de biodepósitos. La creación de una plataforma común de estos requerimientos y su
adaptación a la futura normativa serán aspectos fundamentales en la actividad del Programa de
Bancos de Tumores de la RTICC.
Los objetivos básicos en esta línea será el establecimiento de una guía de buenas prácticas
referente a estos aspectos y facilitación de información para una correcta adecuación a los
requerimientos legales que emanen de la futura Ley de Investigación Biomédica actualmente en
elaboración.
Dado que esta Ley solamente contemplará aspectos generales y que será responsabilidad de cada
Comunidad Autónoma la elaboración y desarrollo de los aspectos concretos de la Ley, el
Programa de BT ofrecerá su experiencia técnica a las distintas CCAA con el fin de lograr, en la
medida de o posible, desarrollos legislativos homogéneos que faciliten el trabajo en Red
cooperativa independientemente de la localización de los distintos biodepósitos asociados.
3. DESCRIPCIÓN DE LOS GRUPOS
Confome a lo descrito anteriormente, la acción del presente programa se vertebra en tres niveles:
1. Bancos de Tumores locales:
• M.A. Piris (M.Morente)
• E. Campo (P.L.Fernández)
• J. Palacios (su propio grupo)
• S. Ramón y Cajal
• F. Solé
• E. de Alava
• C Suárez Nieto (A. Astudillo)
• S. Navarro
• J. Prat
• E. Condom (Capellà)
• A. López-Beltrán
• Val Bernal
62
•
•
•
•
•
•
•
A. Ariza
X Matías-Guíu
J. Forteza
(J. Palacios) A. Sáez
(E. Díaz-Rubio) J. Sanz-Ortega
(L. Montuenga) (J. PardoCIMA)
J. Palacios (AI Saez)
2. Redes de Bancos de Tumores. En la actualidad son:
• Castilla y León (7 bancos)
• Cataluña (11 bancos)
• Andalucía (10 bancos)
• Asturias (4 bancos)
• CNIO (25 bancos)
3. Acciones generales del Programa
• Gestión de calidad
• Formación propia
• Difusión nacional e internacional
• Desarrollos técnicos
• Gestión de bases de datos
• Otros (armonización, promoción, representación, etc.)
4. PROGRAMA DE TRABAJO
Las actividades del programa se desarrollarán según el presente calendario básico, que podrá y deberá adecuarse en el
tiempo a las realidades emergentes:
ACCION
AÑO1
AÑO2
AÑO3
AÑO4
Promoción de bancos
Promoción de redes
Homogenización de protocolos
Homogenización aspectos . legales
Servicio a la Red
Definición Política de Calidad
Política de certificaciones
Controles de calidad
Cursos propios
Difusión y web
Desarrollos técnicos
Gestión base de datos
Reunión comité ejecitivo
Reunión comité coordinador
63
Reunión Programa
Memorias
Será responsabilidad de cada grupo:
• Promover la colección de muestras según protocolos consensuados y homogéneos,
respondiendo a sus propias necesidades y a las de la red
• Mantener una base de datos actualizada con los casos recogidos
• Asociar datos clínicos básicos según procedimientos consensuados y homogéneos
• Mantener el biodepósito de calidad, con sistemas de seguridad redundantes, según
procedimientos consensuados y homogéneos.
• Poner a disposición de los investigadores las muestras requeridas, según procedimientos
consensuados y homogéneos
Será responsabilidad de cada red territorial:
• Promover el nacimiento de nuevos bancos de calidad en su área de influencia
• Velar por el cumplimiento de los procedimientos consensuados
• Mantener una base de datos de los fondos correspondientes a los bancos asociados a su red
• Colaborar con la Coordinación de la Red en las acciones que le son propias
• Desarrollar plataformas de servicio especiales: TMAs, ácidos nucleicos, etc.
Será responsabilidad de los diferentes responsables de área:
• Desarrollar las funciones que le son propias recogidas en el presente documento
• Colaborar con el coordinador general en la consecución de los objetivos del Programa
Será responsabilidad de los coordinadores adjuntos:
• Cooperar con el coordinador general en todas las funciones de coordinación del Programa
• Sustituir al coordinador general en su ausencia
Será responsabilidad del coordinador general:
• Coordinar las diferentes acciones del Programa, en cooperación con los coordinadores
adjuntos
• Representar al mismo en la Comisión Ejecutiva de la red
• Representar al Programa en otras instancias.
5. BIBLIOGRAFÍA.
1. Association of Directors of Anatomic and Surgical Pathology (ADASP). Use of tissue
blocks for research. Human Pathol 1996; 27: 519-520.
2. Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas. http://www.cnio.es
3. Grizzle WE, Aamodt RL, Clausen K, LiVolsi V, Pretlow TG and Qualman S. Providing
human Tissue for Research, Arch Pathol Lab Med 1998; 122:1065-1076.
4. Isabell M, Riegman PHJ, MorenteM, van Damme B, et al. Central Database for an
International Tumour Bank. . Eur J Cancer (in press)
5. Merz JF, Sankar P, Taube SE, Livolsi V. Use of Human tissues in reseach: Clarifying
clinician and researcher roles and information flows. J Invest Med 1997, 45: 252-257.
6. Morente M, Alonso S. Current challenges of human tumour banking. Hematol Oncol.
2005 Jun;23(2):54-6.
7. Morente M, Mager R, Ratcliffe C, Alonso S, Spatz A. Standardisation, quality control, stora
systems and operating procedures for International virtual frozen tissue banks. Europe
Journal of Cancer (in press)
8. Morente M, Piris MA. La Red Nacional de Bancos de Tumores: una herramienta básica en
64
la oncología del siglo XXI. Gestión y evaluación de costes sanitarios 3: 27-38, 2002.
9. Morente M. Del micro al gen: la oncología del siglo XXI. Rev Esp Oncología 2003; 26:
171
10. Morente M. Réseau de banques de tumeurs: le modèle espagnol. Medicine Sciences 2006;
22: 32-34
11. Morente M. Tissue banks: who decides what is ethical? Eur J Cancer. 2004 Jan;40(1):5.
12. Morente M. Tumour Banks and Oncological Research. Rev Oncologia 2003, 5: 64-65
13. Naber SP. Continuing role of a Frozen-tissue Bank in Molecular Pathology. Diagn Mol
Pathol 1996; 5: 253-259.
14. Red temática de investigación cooperativa en cáncer: www.rticcc.org
15. Nicolás P, Romeo-Casabona CM., Eds. “Guía de Muestras Biológicas para Investigación
Biomédica”. Instituto Roche. Madrid, 2006.
El presente proyecto ha sido elaborado por los coordinadores del Programa de Bancos de Tumores de la
RTICC:
• Dr. Enrique de Álava (CIC, Salamanca), coordinador adjunto
• Dr. Pedro L. Fernández (Hosp. Clínico y Provincial, Barcelona), coordinador adjunto
• Dr. Manuel M Morente (CNIO, Madrid), coordinador general
PROGRAMA 3:
GENÓMICA, PROTEÓMICA Y BIOINFORMÁTICA
(Coordinadores: Xosé R. Bustelo y Oriol Bach)
I. OBJETIVOS
El desarrollo de técnicas de investigación genómica y proteómica ha permitido afrontar por
primera vez el estudio de la expresión génica global durante respuestas celulares y estados
patológicos y su evolución dinámica en el tiempo. Esta capacidad tecnológica tiene una
relevancia especial en el campo de la investigación del cáncer. El poder resolutivo de estas
nuevas técnicas ha permitido ya en algunos casos distinguir molecularmente muestras tumorales
que eran indistinguibles a nivel clínico y caracterizar el espectro de acción de algunos fármacos
experimentales. Por todo ello, consideramos que las técnicas de investigación genómica y
proteómica tienen una importancia capital en un futuro cercano tanto para esclarecer procesos
biológicos y mecanismos de desarrollo tumoral como para permitir la evaluación clínica y
farmacogenética de pacientes a nivel hospitalario. El acceso inmediato a estas nuevas tecnologías
es, por tanto, esencial si se quiere mantener una posición competitiva en el campo de la
investigación oncológica a nivel básico, clínico o aplicado. Por ello, los objetivos de la Red de
Centros en este Programa son los siguientes:
(1)
(2)
(3)
(4)
Apoyar las líneas de investigación básica, clínica y traslacional de los diferentes grupos y
Programas de la Red de Centros de Cáncer.
Apoyar las tareas de diagnóstico y prognosis de los departamentos clínicos de la Red.
Coordinar su actividad con otros Programas de la Red para contribuir al esclarecimiento de
los procesos biológicos inherentes al desarrollo del fenotipo tumoral.
Apoyar el desarrollo y verificación farmacogenética de los agentes antitumorales en
desarrollo por los diferentes nodos de la Red.
65
Servir de apoyo técnico en las investigaciones genómicas y proteómicas de instituciones o
empresas nacionales.
(6) Desarrollo e implantación de nuevas técnicas genómicas y proteómicas de servicio a la Red
de Centros de Cáncer.
(7) Ofrecer apoyo bioinformático para el diseño, elaboración, estudio estadístico e anotación
funcional de los datos genómicos y proteómicos obtenidos por los miembros de la Red.
(8) Participar de manera consorciada en convocatorias públicas o privadas de fondos para
reducir el coste de los servicios o, en su caso, la implementación de nuevas metodologías en
estos campos.
(9) Ser un intermediario entre la Red y networks europeos de investigación en estas áreas de
investigación.
(10) Permitir la formación técnica de personal especializado que preste servicios en estas áreas
en los distintos nodos componestes de esta Red.
Los objetivos de este Programa se basan, de manera primaria, en la oferta de servicios integrales
en las áreas genómicas, proteómicas y bioinformaticas a los miembros de la Red, tanto en lo que
se refiere a programas verticales como horizontales. Junto a ello, existe un componente
importante de desarrollo nuevas tecnologías con las que ampliar la panoplia de servicios ofertados
a los miembros de la Red.
(5)
II. ORGANIZACIÓN DEL PROGRAMA
Gracias al trabajo previo llevado a cabo tanto durante la RTICCC como en la RTICC actual, el
nuevo Programa de Genómica, Proteómica y Bioinformática de la RTCCC está ya establecido y
en marcha, poseyendo ya una red de asistencia técnica y formación que sirve a todos los
investigadores nacionales que deseen hacer uso de técnicas genómicas y proteómicas. Los
servicios que se ofertan incluyen un amplio abanico de metodologías y tiempos de ejecución
rápidos. La actividad del Programa ha recibido cada año siempre la calificación de “excelente”
por parte del Comité Científico Externo (formado por científicos extranjeros) de la anterior
RTCCC y de la actual RTICC, lo que permite dar una estimación objetiva de nuestras actividades
a lo largo de estos años. A continuación comentamos los aspectos básicos de este Programa.
II.1. COORDINACIÓN Y GESTIÓN
El Programa se estructura piramidalmente. Posee un Coordinador Nacional del Programa (Dr.
Xosé R. Bustelo) y dos coordinadores por cada servicio técnico que componen el mismo (Dr.
Xosé R. Bustelo, del CIC de Salamanca, para genómica; el Dr. Oriol Bachs, del Hospital
Clínic/IDIBAPs de Barcelona, para proteómica y bioinformática). Estos dos investigadores
poseen experiencia amplia en estas técnologías y, al mismo tiempo, han tenido una experiencia
previa de gestión de programas similares, tanto en la propia RTICCC como en consorcios de
investigación coordinados por iniciativas de la Fundación Genoma España (Consorcio GeneChip
[XRB] y ProteoRed [XRB y OB]).
II.2. UNIDADES DE SERVICIO
Las Unidades de Servicio son el corazón del Programa y su razón de ser. Sus tareas son
eminentemente asistenciales, dando servicios integrales genómicos, protéomicos o
bioinformáticos a todos los científicos y programas de la RTICC. Junto a esta tarea, tienen
también la función de mantener una cierta actividad de desarrollo para desarrollar, actualizar o
implementar nuevas metodologías o herramientas en estos campos. El funcionamiento real como
servicio de este Programa será fiscalizado en todo momento tanto por el Comité Ejecutivo de la
66
Red como por el Comité Científico Asesor nombrado ad hoc para el seguimiento de la Red. Para
ello, se contempla la elaboración periódica de informes de actividad, donde se valorará sobre todo
la oferta de servicios externos a la Red. A través de la financiación obtenida a través del
Programa, las Unidades de Servicio se comprometen a ofertar precios reducidos a los miembros
de la Red y una oferta amplia de técnicas analíticas y bioinformáticas de servicios rápidos y de
alta capacidad de resolución. Las Unidades que participarán en el programa, junto con su
personal científico y técnico actual, se mencionan a continuación:
Unidad de Genómica y Proteómica, Centro de Investigación del Cáncer (Salamanca)
Responsable general de la interacción con el Programa de la RTICC: Dr. Xosé R. Bustelo (CICCSIC; este grupo sera el responsable de recibir la partida económica adjudicada a la Unidad por la
Red en este programa y los gastos de coordinación asociados).
Unidad de Genómica y Proteómica, Hospital Clínic/IDIBAPs (Barcelona)
Responsable general de la interacción con el Programa de la RTICC: Dr. Elías Campo (Hospital
Clínic/IDIBAPS) este grupo sera el responsable de recibir la partida económica adjudicada a la
Unidad por la Red en este programa y los gastos de coordinación asociados).
Responsable de la Sección de Proteómica: Dr. Oriol Bach (Hospital Clínic/IDIBAPS; este grupo
sera el responsable de recibir la partida económica adjudicada a la Unidad por la Red en este
programa y los gastos de coordinación asociados).
Unidad de Genómica y Proteómica, Institut de Reserca del Hospital Vall d’Hebron,
(Barcelona)
Responsable general de la interacción con el Programa de la RTICC: Dr. Joaquín Arribas (Institut
Recerca; este grupo sera el responsable de recibir la partida económica adjudicada a la Unidad por
la Red en este programa y los gastos de coordinación asociados).
Unidad de Genómica y Proteómica, CNIO (Madrid)
Responsable general de la interacción con el Programa de la RTICC: Dr. Miguel A. Piris (CNIO,
este grupo sera el responsable de recibir la partida económica adjudicada a la Unidad por la Red
en este programa y los gastos de coordinación asociados).
III. ACTIVIDADES DEL PROGRAMA
Como en los años anteriores, las actividades del Programa se dividarán en tres áreas
fundamentales:
(1) Servicios a los miembros de la Red
(2) Actividades de Formación
(3) Participación en proyectos nacionales e internacionales
A continuación describimos las actividades previstas para el próximo cuatrienio.
III.1. CATÁLOGO DE SERVICIOS
El catálogo de servicios de cada una de las Unidades está ya elaborado y basado en la experiencia
de gestión y de costes de servicios del trienio previo. Debido a su extensión, remitimos su
consulta a la página web de la RTICC (http://www.rticc.org/index.php?n1=15). En dicho
67
catálogo se incluye información sobre teléfonos y direcciones de contacto de los diferentes
miembros de la Unidad, la dirección adecuada para el envío de muestras y para facturación, una
lista de los servicios ofertados (incluyendo nombre del técnico que lo ejecuta, tiempo aproximado
de duración del servicio y coste del mismo) y, finalmente, una descripción corta sobre cada
servicio ofertado (incluyendo consejos sobre elaboración de muestras, etc.).
III.2. ACTIVIDADES DE FORMACIÓN
(1) Formación de técnicos en las áreas del programa a distintos niveles profesionales (FP,
licenciados, doctores). Integración de los mismos dentro de otros programas de iniciación
como los de Técnicos del MEC y FIS, Programas I3P del CSIC, a por iniciativas propias de
las Fundaciones que regentan las Unidades de Servicio.
(2) Estancias in situ de investigadores y técnicos en las distintas Unidades tanto de tiempo corto
como largo.
(3) Continuación del programa regular de conferencias, cursos de formación teóricos y prácticos
en las áreas del Programa.
(4) Organización de seminarios periódicos dentro del contexto formativo de actualización de
técnicas de empresas especialidas del área (Affymetrix, Agilent, Bruker, etc.).
III.3. PARTICIPACIÓN EN PROYECTOS NACIONALES E INTERNACIONALES
(1) Continuar siendo componentes catalizadores de consorcios de investigación o de servicio
técnico promovidos por entidades gubernamentales, autonómicas o fundaciones privadas
(Genoma-España, BBVA, etc.).
(2) Integración en programas de investigación pan-europeos.
(3) Participación en programas de coordinación pan-europeos en esta área, como la ya descrita
European Alliance Against Cancer.
(4) De manera prioritaria, participaremos en todas aquellas iniciativas dirigidas a un
abaratamiento de los costes de los servicios.
IV. FINANCIACIÓN DEL PROGRAMA
La financiación de este Programa está dirigida a la contratación de personal técnico de servicio y a
costes de mantenimiento de equipos de high throughput.
El personal es necesario para asegurar unos servicios rápidos y de high-throughput sin
tiempos de espera innecesariamente largos. Junto con su trabajo en prestación de servicios, los
doctores tendrán un papel también activo en la optimización, mejora, implantación o desarrollo
de nuevas técnicas genómicas y proteómicas que se incorporarán posteriormente al Catálogo de
Servicios de la Red.
Dada la complejidad y coste del equipamiento técnico utilizado en esta Unidad, se contemplan
costes asociados con la adquisión de contratos de mantenimiento para los equipos más críticos
de nuestra Unidad. Ello asegurará el mantenimiento de unos criterios de calidad estándar en los
servicios y, al mismo tiempo, servir como tampón económico ante los gastos usualmente
exorbitados asociados con las averías de los mismos.
Obviamente, la aportación económica en estos apartados revertirá en unos costes reducidos de
68
los servicios por esta Unidad prestados a los miembros de la Red que quieran hacer uso de las
plataformas técnicas del este Programa. Si fuese así requerido por parte del MCINN, los
miembros del programa podrían también aplicar precios menores a otras iniciativas apoyadas por
dicho ministerio, como es el caso de los CIBER.
Según las condiciones de la propia convocatoria de Redes Temáticas de Investigación
Cooperativa, el presupuesto no ha incluido nunca partidas de gastos de material fungible que,
en el caso de este Programa, son muy elevados (v.gr., costes de microarrays o ensayos ICAT). Un
cambio en esta política debería contemplarse en un futuro próximo con el fin de facilitar la
optimización, desarrollo y puesta en marcha de nuevos servicios.
PROGRAMA 4 :
DIAGNÓSTICO MOLECULAR GENÉTICO Y POR IMAGEN
Coordinador: Gabriel Capellá
INTRODUCCIÓN
El diagnóstico preciso del cáncer requiere una integración del diagnóstico convencional con
nuevas perspectivas multidisciplinares. La transferencia de los nuevos conocimientos y
tecnologías implicados en el diagnóstico avanzado del cáncer a la práctica clínica no es sencilla
entre otras razones por dificultades en el conocimiento de las mismas, su complejidad y alto coste
en algunos casos, rápida evolución, necesidad de evaluar su utilidad real e indicaciones precisas,
ausencia de protocolos uniformes de aplicación e interpretación y escasas posibilidades de
formación.
El Programa Transversal de Diagnóstico del Cáncer de la RTICC constituye la acción de la Red
para promover la investigación en este ámbito de forma que los nuevos conocimientos en las
diferentes modalidades diagnósticas puedan transferirse a la práctica clínica.
OBJETIVOS GENERALES DEL PROGRAMA
El programa se plantea unos objetivos generales que cada uno de los subprogramas desarrollará en
su ámbito de aplicación con objetivos específicos. Los objetivos generales son:
• Promover estrategias cooperativas en el diagnóstico avanzado del cáncer en los ámbitos
del diagnóstico por la imagen, fenotípico, genético y molecular en oncología.
• Desarrollar nuevas tecnologías que permitan un diagnóstico del cáncer más preciso,
mejorar el pronóstico y la predicción de la respuesta terapéutica, potenciar las actividades
de diagnóstico precoz y evaluar la monitorización de la evolución de la enfermedad.
• Proporcionar el acceso de estas tecnologías a centros y grupos de forma coordinada para
permitir una investigación en cáncer de mayor calidad y facilitar la transferencia del
conocimiento al ámbito clínico.
• Diseñar e implantar programas de control de calidad internos y externos en el diagnóstico
del cáncer.
• Promocionar, difundir e implementar los nuevos avances metodológicos y criterios para el
diagnóstico, caracterización y monitorización de enfermedades las enfermedades
neoplásicas.
ESTRUCTURA ORGANIZATIVA DEL PROGRAMA
69
Las actividades del programa, el cual comprende grupos de más de 20 instituciones diferentes, se
organizan en 6 subprogramas que incluyen el Diagnóstico por la Imagen, el Diagnóstico
Fenotípico, Diagnóstico Genético, Diagnóstico Molecular de Tumores Sólidos, Diagnóstico
Molecular de Neoplasias Hematológicas y un subprograma de Diagnóstico de Tumores
Pediátricos.
Los hitos y proyectos colaborativos más relevantes del programa en los últimos años han sido la
definición de las respectivas carteras de servicio, consenso y desarrollo de diversas guías y
protocolos diagnósticos así como la creación de diferentes programas de control de calidad en
diagnóstico por citometría de flujo, diagnóstico citogenético, y diagnóstico molecular de tumores
sólidos, hematológicos y pediátricos. Algunos de estos proyectos se han coordinado con proyectos
similares europeos (Grupo EuroFlow, Programa Eutos de la LeukemiaNet).
En relación a las actividades de transferencia se han realizado y puesto en marcha algunas guías
de innovación asistencial (Mejora en la estratificación de riesgo previo al tratamiento en
neuroblastoma), se han comercializado algunos kits, métodos y herramientas de diagnósticos
(Cytognos SL), se han firmado contratos de validación de métodos diagnósticos (Novartis,
Applied Biosystems), contratos para estandarizar el diagnóstico molecular en tumores pediátricos
(Fundación Inocente) y contratos para soporte en el diagnóstico de ensayos clínicos de fase I y II
(Mundipharma, TTD-GICOR, ImClone Systems Inc, Merck, FFCD).
FENOTIPICO
A Orfao
(Salamanca)
(Salamanca)
MD Odero
(Pamplona)
Diagnóstico
GENÉTICO
Diagnóstico
MOLECULAR
TUMORES
PEDIÁTRICOS
S Navarro
(Valencia)
Diagnóstico
Hematología
Tumores
Sólidos
D Colomer
(Barcelona)
T Caldes
(Madrid)
IMAGEN
F Pons
(Barcelona)
Cada uno de estos subprogramas se organiza en diversos grupos que de forma coordinada
desarrollan las actividades del plan estratégico.
SUBPROGRAMA DIAGNÓSTICO FENOTÍPICO
Dr. Alberto Orfao, Centro de Investigación del Cáncer-USAL, Salamanca
En la última década, los análisis de células individuales por citometría de flujo multiparamétrica,
han sufrido un importante desarrollo metodológico y ampliado su área de aplicación, desde la
clasificación, al diagnóstico inicial, la evaluación pronóstica y la monitorización de hemopatías
70
malignas. Su utilidad viene reflejada en la inclusión de un número creciente de indicaciones y
criterios fenotípicos en las clasificaciones más utilizadas de estas entidades y la utilización de
estas técnicas diagnósticas en el contexto de los protocolos terapéuticos más recientes.
En los últimos años han ocurrido avances metodológicos encaminados a permitir el análisis
cuantitativo sobre células individuales de los patrones de expresión de un número ilimitado de
proteínas, o aislar de forma rápida poblaciones puras de células de interés presentes en una
muestra lo que augura un uso progresivo de estas metodologías.
No obstante, estos avances no han ido asociados a una comprensión clara de su significado y
beneficios y, derivado de ello, de un esfuerzo adecuado por facilitar su implementación, difusión
y actualización constantes; así, con frecuencia nos encontramos que en su aplicación a la práctica
diagnóstica diaria, no existen de protocolos estandarizados, se aplican criterios y procedimientos
obsoletos y existen escasas posibilidades de formación.
Objetivos
El objetivo general de este subprograma es ofrecer un servicio actualizado de apoyo al
diagnóstico, caracterización y monitorización de los distintos subtipos de hemopatías y algunos
tumores sólidos, fundamentado en el empleo de técnicas de citometría de flujo. Para ello, nos
proponemos desarrollar y alcanzar los siguientes objetivos específicos.
•
•
•
•
•
Definir y actualizar las indicaciones de este tipo de estudios en el diagnóstico y la
monitorización de leucemias agudas, síndromes linfoproliferativos crónicos y linfomas,
síndromes mielodisplásicos, síndromes mieloproliferativos, gammapatías monoclonales y
otras enfermedades clonales de células hematopoyéticas.
Diseñar e implantar programas internos y externos de control de calidad en relación con los
protocolos anteriores.
Crear y actualizar un catálogo de servicios para la caracterización y asesoramiento sobre casos
especiales.
Desarrollar, difundir e implementar nuevos avances, métodos y criterios útiles para el
diagnóstico caracterización y monitorización de enfermedades neoplásicas por citometría.
Establecer un flujo de interacciones con el programa de diagnóstico molecular que ayude al
desarrollo y la optimización de técnicas de diagnóstico molecular sobre células individuales o
un pequeño número de células purificadas por citometría.
Servicios, Técnicas y Metodología
Esta plataforma se centra preferentemente en la utilización de técnicas de análisis y separación de
células y productos celulares por citometría de flujo. Incluye así mismo, técnicas de
inmunofluorescencia, métodos en los que se emplean fluorocromos específicos de distintos
componentes y funciones celulares y técnicas de inmunoanálisis fluorescente sobre matrices de
esferas. Para el análisis de los revelados fluorescentes se empleará citometría de flujo de hasta
entre 10 y 11 parámetros distintos y funciones separadoras en al menos cuatro vías paralelas
(separación simultánea de cuatro subpoblaciones celulares) a alta velocidad (>20.000
células/segundo). Así mismo, se utilizarán herramientas informáticas específicas que incluyan
funciones de reconstrucción de espacios multidimensionales que generen matrices capaces de
albergar un número ilimitado de parámetros por célula.
Grupos Participantes
ƒ
Centro de Investigación del Cáncer (CIC) Salamanca (grupo de A. Orfao RD06/0035). Sub-
71
ƒ
ƒ
ƒ
coordinador: Alberto Orfao
Hospital Clínic de Barcelona-IDIBAPS (Grupo de D. Colomer RD06/0020/0014).
Investigador: Neus Villamor
Hospital Virgen de las Nieves de Granada (Grupo de F. Garrido RD06/0020/0030).
Investigador: Francisco Ruiz-Cabello
Hospital Clínico Universitario de Salamanca (Grupo J. San Miguel RD06/0020/0006).
Investigador: Belén Vidriales
La participación en esta plataforma está abierta a todos los grupos de investigación incluidos en la
RTICC y, tanto sus actividades como los resultados de las mismas, serán difundidos a otros
grupos interesados en cáncer.
A nivel de la red de grupos de cáncer, la unidad de diagnóstico de citometría se estructurará a
través de un coordinador (Alberto Orfao) y tres grupos asociados al mismo (Dolores Colomer,
Federico Garrido, Jesús San Miguel). Estos cuatro grupos serán los responsables de coordinar
directamente las actividades de esta unidad con las demás unidades de la plataforma diagnóstica y
con los distintos grupos de investigación de las plataformas verticales, incluidos mieloma y
linfoma.
La ampliación a cuatro miembros se debe a la necesidad de incrementar la masa crítica en este
subprograma con miembros de la red con amplia experiencia y numerosas aportaciones en el área.
Actividades a desarrollar en los próximos años
A continuación se define el plan de trabajo a realizar de acuerdo a los objetivos establecidos:
1. Elaborar una versión actualizada del documento donde se recogen de forma justificada y
razonada las indicaciones médicas de los estudios de citometría en el diagnóstico y
monitorización de leucemias agudas, síndromes linfoproliferativos crónicos y linfomas,
síndromes mielodisplásicos, síndromes mieloproliferativos y gammapatías monoclonales y
difundirla a través de la página web de la red (meses:1-12)
2. Finalizar la elaboración de protocolos y paneles de consenso para la caracterización
diagnóstica, la evaluación pronostica y la monitorización de los grupos de neoplasias referidas
en el apartado anterior (meses: 1-12)
3. Recoger los protocolos anteriores en documentos que puedan ser distribuidos y sean
accesibles a los grupos de la red a través de la página web (meses: 1-12).
4. Organizar una reunión/taller donde se discutan y difundan dichos protocolos (1 taller: mes 10)
5. Implementación de un protocolo consensuado de control de calidad interno y difusión
actualizada del mismo a través de la página web (meses: 1-6 y 6-12, respectivamente).
6. Mantenimiento del programa de control de calidad externo de citometría en el diagnóstico de
los distintos subtipos de hemopatías. (meses: 1-12)
7. Actualizar el catálogo de servicios (meses: 1-12)
8. Extender y ampliar la red de servicios y su oferta a los grupos de investigación de la red
incluida la unidad de apoyo a estudios diagnósticos de citometría en tumores sólidos (meses:
6-12)
9. Mantener el programa de movilidad de personal de los distintos grupos de la red para el
entrenamiento y perfeccionamiento en técnicas de citometría (meses: 1-12).
10. Difundir a través de la página web y de los talleres realizados en relación con los objetivos
anteriores, nuevos avances, métodos y criterios útiles para el diagnóstico caracterización y
monitorización de enfermedades neoplásicas por citometría (meses: 1-12).
11. Establecer un flujo de interacciones con el programa de diagnóstico molecular que ayude al
desarrollo, optimización e implementación de nuevas estrategias y técnicas de diagnóstico
molecular, sobre células individuales y poblaciones celulares purificadas.
72
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Pellat-Deceunynck C, Perez Andres M, Petrucci M, Ruggeri M, Rymkiewicz G, Schmitz A,
Schreder M, Seynaeve C, Spacek M, de Tute RM, Van Valckenborgh E, Weston-Bell N, Owen
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T, Kalina T, Kovac M, Hoogeveen PG, Flores-Montero J, Orfao A, Macintyre E, Lhermitte L,
Chen R, Brouwer-De Cock KA, van der Linden A, Noordijk AL, Comans-Bitter WM, Staal FJ,
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SUBPROGRAMA DE DIAGNÓSTICO CITOGENÉTICO
Dra. María Dolores Odero, CIMA, Universidad de Navarra, Pamplona
El análisis citogenético aporta una información indispensable para el diagnóstico, pronóstico y
tratamiento de neoplasias hematológicas y tumores sólidos. El cariotipo es en la actualidad el
factor pronóstico independiente más importante en muchos tipos de leucemias, y permite
distinguir grupos de pacientes con distinto pronóstico, e incluso identificar pacientes con
alteraciones genéticas que requerirán un tratamiento específico.
El desarrollo de técnicas de citogenética molecular, como la hibridación in situ con fluorescencia
(FISH), ha tenido un gran impacto tanto en el diagnóstico como en la investigación clínica. La
gran sensibilidad y especificidad de la técnica de FISH, que permite caracterizar a nivel molecular
las alteraciones cromosómicas, la convierte también en una herramienta eficaz en investigación,
73
como una primera aproximación a estudios moleculares. Además, esta técnica y sus variantes se
pueden utilizar en núcleos en interfase y en muestras de parafina o congeladas de tumores sólidos.
Por otra parte, en la actualidad muchos de estos análisis genéticos son indispensables para señalar
y evaluar la eficacia terapéutica de fármacos dirigidos específicamente hacia la alteración genética
que causa la neoplasia.
Objetivos
•
•
•
Ofrecer el servicio de diagnóstico citogenético y citogenético molecular (FISH, SKY,
CGH/SNP arrays) a los grupos de la Red.
Dar soporte citogenético en la identificación y caracterización de nuevos genes relacionados
con el proceso neoplásico.
Desarrollar y validar nuevas técnicas diagnósticas, especialmente las que tengan un impacto
pronóstico, en el análisis genético de las neoplasias hematológicas y no hematológicas.
Servicios, Técnicas y Metodología
Los servicios que ofrece este subprograma son el desarrollo y análisis de ensayos de citogenética
molecular (FISH, mFISH, cariotipo espectral o SKY y FICTION) en pacientes con mieloma
múltiple, linfoma, o con otras neoplasias hematológicas. En concreto se ofertan:
Š Análisis mediante citogenética molecular para la detección de nuevas alteraciones
citogenéticas asociadas una patología.
Š Análisis y significación clínica de nuevas translocaciones cromosómicas implicadas en el
desarrollo neoplásico. Este proceso incluye el diseño de sondas no comerciales a partir de la
colección de BACs del CHORI que permiten estudiar regiones genéticas no cubiertas con
sondas comerciales así como la identificación y caracterización de los genes implicados.
Š Estandarización metodológica de estas técnicas a nivel multicéntrico para las patologías de
interés.
Š Definición de grupos de riesgo en los que se puedan aplicar protocolos terapéuticos
específicos.
Š Análisis citogenético en ensayos clínicos que promuevan componentes de los grupos de la
Red de Cáncer
Las técnicas que se ofrecen a los distintos grupos de la Red de Cáncer son:
1) Citogenética convencional de bandas G en muestras de sangre periférica, médula ósea
ganglios u otros tejidos con células neoplásicas.
2) Hibridación in situ con fluorescencia (FISH), tanto con sondas comerciales como con sondas
de diseño propio, para la detección de alteraciones cromosómicas numéricas y estructurales,
tanto en neoplasias hematológicas como en tumores sólidos. La técnica de FISH se puede
aplicar tanto sobre tejido fresco como sobre tejido parafinado. Será de especial interés el
mapeo mediante FISH de los genes implicados en translocaciones que no se han descrito
previamente.
3) Ensayos de multicolor FISH (mFISH) tanto con sondas comerciales como con sondas de
diseño propio, que permiten detectar varias alteraciones en un único análisis.
4) Cariotipo espectral (SKY), que puede detectar alteraciones en todos los cromosomas en un
único experimento.
5) Arrays de CGH o SNP arrays: mediante esta metodología se pueden detectar alteraciones en
forma de ganancias y pérdidas genéticas con una gran resolución. Con la técnica de SNP
arrays se pueden detectar además LOH neutrales o UPD.
6) FICTION (Fluorescence Immunophenotyping and Interphase Cytogenetics as a Tool for
74
Investigation of Neoplasms), una técnica que combina el FISH con ensayos morfológicos e
inmunohistoquímicos, con el fin de analizar el patrón de alteraciones genéticas de poblaciones
celulares específicas, aunque estén presentes en una minoría en el tejido que se esté
estudiando. Dicha metodología es muy útil para la realización del estudio de FISH del
mieloma múltiple.
Estas técnicas se deben utilizar en muchos casos de una forma complementaria, y se ofrecen como
una herramienta que puede ser útil para una aproximación citogenética y molecular de los
distintos proyectos que desarrollen grupos de la Red de Cáncer. Además, los grupos que integran
el área de citogenética tienen experiencia en arrays de CGH (resolución de 0.5-1 Mb) y arrays de
SNPs (resolución 5 Kb).
Las tecnologías disponibles son las siguientes:
Š Citogenética convencional mediante bandas G en muestras de sangre periférica, médula ósea
y/o tejido ganglionar para la detección de alteraciones cromosómicas (numéricas y/o
estructurales) en el cariotipo.
Š Translocación t(9;22), gen de fusión BCR-ABL (FISH y RT-PCR).
Š Translocación t(15;17), gen de fusión PML-RARA (FISH y RT-PCR)
Š Detección inv(16) y t(16;16), gen de fusión MYH11-CBFB (FISH y RT-PCR).
Š Translocación t(8;21), gen de fusión AML1-ETO (FISH y RT-PCR)
Š Reordenaciones del gen MYC en leucemias agudas linfoides
Š Reordenaciones del gen MLL
Š Deleciones del gen TP53 (FISH)
Š Deleciones de 13q14 (FISH) en síndromes linfoproliferativos
Š Deleciones de ATM (FISH) en síndromes linfoproliferativos
Š Detección de otras deleciones cromosómicas (FISH)
Š Detección de aneuploidías en neoplasias hematológicas y tumores sólidos (FISH con sondas
centroméricas)
Š Reordenación IgH-BCL1 (FISH y PCR) en linfomas
Š Reordenación IgH-BCL2 (FISH y PCR) en linfomas
Š Reordenamiento IgH-MYC (FISH) en linfomas
Š Reordenamiento IgH-MLT, API2/MLT y BCL10 (FISH) en linfomas
Š Reordenamiento PAX5 (FISH) en linfomas
Š Reordenamiento de kappa o lambda (FISH) en linfomas
Š Reordenamiento de BCL6 (FISH) en linfomas
Š Translocación t(2;5), gen de fusión NPM-ALK (FISH y RT-PCR) en linfomas
Š Reordenamientos con valor pronóstico (FISH) en mieloma múltiple
Š Reordenamiento de FOXP1 a partir de sonda no comercial (BACs).
Š Estudio del número de copias de TET2 a partir de sonda no comercial.
Š Detección de amplificación de HER2/NEU y TOP2A en cáncer de mama y en otros tumores
sólidos (FISH sobre cortes de parafina)
Š UROVYSION, para cáncer de vejiga (FISH sobre muestras de orina)
Š Detección mediante FISH de alteraciones cromosómicas numéricas y estructurales con
significado pronóstico en otros tumores sólidos
Š Hibridación genómica comparada (CGH) y arrays de CGH en tumores sólidos
Š Arrays de SNPs en neoplasias hematológicas y en tumores sólidos: chip array SNP 6.o y
Cytogenetics 2.7 (Affymetrix)
Por otra parte, según los proyectos que desarrollen los grupos de la Red de Cáncer: Diseño de
sondas de FISH mediante BACs en las regiones de interés, y diseño de análisis mediante la
técnica de FICTION (inmunofenotipo y FISH).
75
Grupos Participantes
La plataforma de diagnóstico citogenético está compuesta por tres grupos con una gran
experiencia en el área de citogenética y genética molecular de neoplasias hematológicas y de
tumores sólidos. Los componentes del grupo tienen numerosas publicaciones científicas, algunas
conjuntas, y en colaboración con grupos internacionales. Además, participan en proyectos de
investigación relacionados con este campo, han colaborado en los estudios citogenéticos de
ensayos clínicos a nivel nacional, y han promovido la propuesta y realización de controles de
calidad en laboratorios que realizan diagnóstico citogenético, lo que garantiza la capacidad
investigadora del grupo y la viabilidad de la actividad propuesta.
En los últimos años han prestado un servicio de diagnóstico centralizado a más de 100 hospitales
dentro de la Red de Mieloma múltiple y Red de Linfomas. Los grupos participantes además
forman parte del Registro Nacional de SMD y del Grupo Cooperativo Español de Citogenética
Hematológica (AEHH) donde participan en la coordinación y seguimiento de proyectos de
investigación. Además, colaboran de forma habitual con centros de reconocido prestigio tanto
nacional como internacional, lo que avala la capacidad del equipo para llevar a cabo este trabajo.
Los miembros de este subprograma son:
ƒ Departamento de Genética y Área de Oncología (CIMA), Universidad de Navarra: M.J.
Calasanz, asociado al grupo de M.D. Odero, coordinadora de este subprograma.
(RD06/0020/0078)
ƒ Hospital Clínico de Salamanca/CIC: J.M. Hernández, asociado al grupo de J. San Miguel.
(RD06/0020/0006)
ƒ Hospital del Mar/IMIM de Barcelona: F. Solé. (RD07/0020/2004)
Actividades a desarrollar en los próximos años
•
•
•
•
Estudio de los perfiles de metilación y arrays de SNP de pacientes con SMD 5q- tratados con
Lenalidomida. IP. Francesc Solé, Investigadores. Maria Jose Calasanz, José Cervera, Juan
Cruz Cigudosa, Jesús Mª Hernández. y miembros del GCECGH y del Registro Nacional de
SMD.
Estudio de arrays de SNP de pacientes con SMD 5q- con cariotipo normal y sin
mitosistratados. IP. Francesc Solé/Jesús Mª Hernández, Investigadores. Maria Jose Calasanz,
José Cervera, Juan Cruz Cigudosa y miembros del GCECGH y del Registro Nacional de
SMD.
Estudio de los perfiles de expresión. CGH array, citogenética y SKY de pacientes con linfoma
de la zona marginal esplénica. IP. Francesc Solé. Investigadores: miembros del GCECGH y
del Grupo Nacional de Linfomas.
Estudio de CGH array de linfomas cutáneos. IP. Blanca Espinet. Investigadores: miembros del
Grupo Catalán de Linfomas Cutáenos, GCECGH y del Grupo Nacional de Linfomas.
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SUBPROGRAMA
DE
DIAGNÓSTICO
HEMATOLÓGICAS
Dra. Dolors Colomer, Hospital Clínic, Barcelona
MOLECULAR
EN
NEOPLASIAS
Las nuevas herramientas de diagnóstico molecular son imprescindibles para la correcta evaluación
y diagnóstico de linfomas y leucemias. Para ello es necesaria la puesta a punto y estandarización
de técnicas de Biología Molecular. El desarrollo de técnicas de biología molecular, como la
técnica de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), ha tenido un gran impacto en el
diagnóstico hematológico. Las técnicas de PCR y todas sus variantes (Retrotranscripción y PCR
(RT-PCR) y PCR cuantitativa) se pueden utilizar en todo tipo de muestras, incluyendo a muestras
fijadas e incluidas en parafina. En la actualidad muchas de las pruebas diagnósticas hematológicas
son indispensables para el diagnóstico de una hemopatía (gen PML-RARa y mutaciones de JAK2) o para evaluar la respuesta a fármacos dirigidos específicamente hacia la alteración genética
que causa la neoplasia, como ocurre en la detección de gen Bcr-abl en la leucemia mieloide
crónica. Los avances en la caracterización de nuevos alteraciones moleculares y el desarrollo de
nuevos métodos de diagnóstico molecular requiere la coordinación de esfuerzos entre los
diferentes centros españoles implicados en el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad residual
en leucemias y linfomas.
Objetivos
• Favorecer la coordinación entre los laboratorios de diagnóstico molecular de neoplasias
linfoides. Para ello se propone:
o Proporcionar a los centros españoles de una cartera de servicios, para que cualquier
centro sepa donde se realiza una prueba determinada.
o Desarrollo de protocolos para la realización de las técnicas de biología molecular.
o Estandarización de las técnicas moleculares más comunes en los laboratorios de
biología molecular
o Designar centros de referencia para cada una de las técnicas a desarrollar.
o Participar en la implementación de técnicas de nueva creación.
o Potenciar los programas de control de calidad existentes en el grupo de Biología
78
Molecular de la Asociación Española de Hepatología y Hemoterapia (AEHH) y
promover la introducción de nuevas técnicas en este programa.
o Promover la realización de cursos de actualización de las técnicas de biología
molecular.
• Proporcionar servicio de análisis molecular a todos los grupos de la Red. La plataforma
estará disponible para cualquier investigador de la Red de Cáncer que lo requiriera, tanto
directamente como indirectamente (a través de colaboraciones de investigación), si su
proyecto incluye aspectos de diagnóstico molecular.
Servicios, Técnicas y Metodología
Los servicios que se ofrecen a los distintos grupos de la Red de Cáncer son:
Š Extracción de ADN de muestras de sangre periférica, médula ósea, material fijado e incluido
en parafina y material congelado.
Š Extracción de ARN de muestras de sangre periférica, médula ósea, material fijado e incluido
en parafina y material congelado.
Š Reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
Š PCR-alelo especifica para el análisis de mutaciones específicas
Š Retrotranscripción y PCR (RT-PCR) para el análisis de genes de fusión.
Š PCR cuantitativa (PCR a tiempo real) para el análisis de expresión de genes y detección de
enfermedad mínima residual
Š Análisis de productos de PCR en un secuenciador y análisis mediante GeneScan, para el
análisis de clonalidades y deleciones o inserciones
Š Análisis de microsatélites para el estudio de quimerismo después del trasplante
Š Secuenciación para el análisis de mutaciones.
Relación de las técnicas disponibles:
1) Reordenamiento del gen IGH (análisis de la región FR1, FR2 y FR3 de la cadena pesada de
las Inmunoglobulinas)
2) Reordenamiento del gen TCRG
3) Reordenamiento del gen TCRB
4) Hipermutaciones de las Ig
5) Gen de fusión BCR-ABL correspondiente a la t(9;22) mediante RT-PCR
6) Gen de fusión PML-RARA correspondiente a la t(15;17) mediante RT-PCR
7) Gen de fusión MYH11-CBFB correspondiente a la inv(16) y t(16;16) mediante RT-PCR
8) Gen de fusión RUNX-RUNX1 correspondiente a la t(8;21) mediante RT-PCR
9) Gen de fusión MYST3-CREBBP correspondiente a la t(8;16) mediante RT-PCR
10) Gen de fusión FIP1L1-PDGFRa correspondiente a una deleción intersticial en 4q12 en los
síndromes hipereosinofilicos
11) Otros genes de fusión en leucemias agudas menos frecuentes
12) Mutación JAK-2 (V617F)
13) Mutaciones en FLT-3
14) Mutaciones en nucleofosmina (NPM1)
15) Mutaciones gen BCR-ABL
16) Reordenamiento IgH-BCL1 mediante PCR en el linfoma de células del manto
17) Reordenamiento IgH-BCL2 mediante PCR en el linfoma folicular
18) Cuantificación de la enfermedad mínima residual mediante la detección del gen Bcr-Abl
mediante PCR cuantitativa
19) Cuantificación de la enfermedad mínima residual en leucemias que presentan las
traslocaciones más frecuentes (PML-RARa, RUNX-RUNX1, MYH11-CBFB, E2A-PBX1,
79
TEL-RUNX))
Grupos Participantes
La plataforma de diagnóstico molecular hematológico está compuesta por grupos con una gran
experiencia en el área de diagnóstico molecular de neoplasias hematológicas. Debido a la gran
utilidad que tienen las técnicas de biología molecular en el diagnóstico y seguimiento de las
leucemias y linfomas es necesaria una acción concertada para el desarrollo de estas técnicas y para
su estandarización. Para ello se dispone de la información desarrollada por el grupo BIOMED que
ha proporcionado protocolos para las técnicas básicas necesarias tanto para el análisis de las
traslocaciones cromosómicas más frecuentes en leucemias y linfomas como para los estudios de
clonalidad. Los componentes del grupo colaboran conjuntamente en el proceso de puesta a punto
y de estandarización de las técnicas de biología molecular en el diagnóstico hematológico. Todos
los grupos tienen numerosas publicaciones científicas al respecto y algunas de ellas conjuntas.
Además, participan en proyectos de investigación relacionados con este campo, han colaborado en
los estudios moleculares de ensayos clínicos a nivel nacional, y han promovido la propuesta y
realización de controles de calidad en laboratorios que realizan diagnóstico hematológico, lo que
garantiza la capacidad investigadora de grupo y la viabilidad de la actividad propuesta.
Los grupos participantes son:
ƒ Hospital Clínic de Barcelona, Subcordinadora: D Colomer (RD06/0020/0014)
ƒ Hospital Clínico de Salamanca/CIC, Investigador: Marcos González asociado al grupo de J
San Miguel (RD06/0020/0006)
ƒ Hospital La Fe de Valencia Investigador: P. Bolufer asociado al grupo de Dr. MA Sanz
(RD06/0020/0031)
ƒ Hospital de Gran Canaria Doctor Negrin, Las Palmas de Gran Canaria, Investigador: MT
Gómez-Casares asociado al grupo del Dr. J León (RD06/0020/0017)
ƒ Clínica Universitaria Navarra, Pamplona, Investigador: MJ Calasanz asociado al grupo de la
Dra MD Odero (RD06/0020/0078)
ƒ Hospital Clínico, Valencia, Investigador: Isabel Marugan y María Collado Díaz asociados al
grupo de la Dra A LLuch (RD06/0020/0080)
ƒ Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona, Investigador: Lurdes Zamora Plana asociado al
grupo del Dr. JM Ribera (RD06/0020/1056)
Cabe destacar que en la memoria inicial se encontraban los siguientes grupos que no han sido
aceptados en la Red:
- Juan Fernández García (MD Anderson)
- Josep Nomdedeu (Sant Pau Barcelona)
Actualmente se podrían añadir los siguientes grupos con los que se está trabajando desde hace
años y que forman parte de la Red. A continuación se mencionan los grupos y los responsables del
diagnóstico molecular en hematología en dichos centros.
ƒ RD06/0020/0017: Javier León Serrano, Universidad Cantabria. María Teresa Gómez Casares,
Hospital de Gran Canaria Doctor Negrin, Las Palmas de Gran Canaria.
ƒ RD06/0020/0078: María Dolores Odero de Dios, Clínica Universitaria Pamplona. María Jose
Calasanz
ƒ RD06/0020/0080: Ana Lluch Fernández, Hospital Clínico, Valencia. Isabel Marugan
ƒ RD06/0020/1056: José María Ribera Satasusana, hospital German Trias i Pujol, Badalona.
Lurdes Zamora Plana
Actividades a desarrollar en los próximos años
•
Incorporación de los nuevos grupos en la cartera de servicios
80
•
•
•
Introducción en la página web de todos los protocolos de diagnóstico molecular
Realizar un programa de control de calidad que complemente al ya existente en la AEHH
Realización de cursos de actualización en hematopatología.
Bibliografía
- van Dongen JJ, Macintyre EA, Gabert JA, Delabesse E, Rossi V, Saglio G, Gottardi E,
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González M, Viehmann S, Malec M, Saglio G, van Dongen JJ. Standardization and quality
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Macintyre E, Gottardi E, Saglio G, Watzinger F, Lion T, van Dongen JJ, Hokland P, Gabert J.
Evaluation of candidate control genes for diagnosis and residual disease detection in leukemic
patients using 'real-time' quantitative reverse-transcriptase polymerase chain reaction (RQ-PCR) a Europe against cancer program. Leukemia 2003; 17(12): 2474-86.
Publicaciones en colaboración relacionadas con el diagnóstico molecular en hematología
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FJ, Ribera JM, Arias J, León A, Sanz MA; Spanish Programme for the Study and Treatment of
Haematological Malignancies (PETHEMA) Group. Pretreatment characteristics and clinical
outcome of acute promyelocytic leukaemia patients according to the PML-RAR alpha isoforms: a
study of the PETHEMA group. Br J Haematol 2001; 114(1): 99-103.
- Bolufer P, Lo Coco F, Grimwade D, Barragán E, Diverio D, Cassinat B, Chomienne C,
Gonzalez M, Colomer D, Gomez MT, Marugan I, Román J, Delgado MD, García-Marco JA,
Bornstein R, Vizmanos JL, Martinez B, Jansen J, Villegas A, de Blas JM, Cabello P, Sanz MA.
81
Variability in the levels of PML-RAR alpha fusion transcripts detected by the laboratories
participating in an external quality control program using several reverse transcription polymerase
chain reaction protocols. Haematologica 2001; 86(6): 570-6.
- González M, Barragán E, Bolufer P, Chillón C, Colomer D, Borstein R, Calasanz MJ, GómezCasares MT, Villegas A, Marugán I, Román J, Martín G, Rayón C, Debén G,Tormo M, DíazMediavilla J, Esteve J, González-San Miguel J, Rivas C,Pérez-Equiza K, García-Sanz R, Capote
FJ, Ribera JM, Arias J, León A, Sanz MA; Spanish Programme for the Study and Treatment of
Haematological Malignancies (PETHEMA) Group. Pretreatment characteristics and clinical
outcome of acute promyelocytic leukaemia patients according to the PML-RAR alpha isoforms: a
study of the PETHEMA group. Br J Haematol 2001; 114(1): 99-103.
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Bellosillo B, Barragán E, Lo-Coco F, Diverio D, Hermosin L, García-Marco J, De Juan MD,
Barros F, Romero R, Sanz MA. Quantitative assessment of PML-RARa and BCR-ABL by two
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- Sanz MA, Martín G, González M, León A, Rayón C, Rivas C, Colomer D, Amutio E, Capote FJ,
Milone GA, De La Serna J, Román J, Barragán E, Bergua J, Escoda L, Parody R, Negri S,
Calasanz MJ, Bolufer P; Programa de Estudio y Tratamiento de las Hemopatías Malignas. Riskadapted treatment of acute promyelocytic leukemia with all-trans-retinoic acid and anthracycline
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González San Miguel JD, Brunet S, Tomás JF, Tormo M, Sayas MJ, Sánchez Godoy P, Colomer
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anthracycline-based chemotherapy (PETHEMA protocols LPA96 and LPA99): benefit of an early
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- Sanz MA, Montesinos P, Vellenga E, Rayón C, de la Serna J, Parody R, Bergua JM, León A,
Negri S, González M, Rivas C, Esteve J, Milone G, González JD, Amutio E, Brunet S, GarcíaLaraña J, Colomer D, Calasanz MJ, Chillón C, Barragán E, Bolufer P, Lowenberg B. Riskadapted treatment of acute promyelocytic leukemia with all-trans retinoic acid and anthracycline
monochemotherapy: long-term outcome of the LPA 99 multicenter study by the PETHEMA
Group. Blood 2008; 112(8): 3130-4.
SUBPROGRAMA DE DIAGNÓSTICO MOLECULAR EN TUMORES SOLIDOS
Dra. Trinidad Caldes, Hospital de San Carlos, Madrid
82
El cáncer hereditario supone un 10% de todos los tumores. El 90% restante son de naturaleza
esporádica, siendo los cánceres de colon/recto, mama y pulmón los más prevalentes. Los
síndromes de predisposición hereditaria a desarrollar carcinomas son una de las enfermedades
genéticas más frecuentes en nuestra población. La identificación de la base molecular de esta
predisposición ha permitido introducir los análisis moleculares en los algoritmos de diagnóstico
de estos pacientes y sus familias ayudando al proceso del consejo genético en cáncer. En el caso
de los tumores sólidos los últimos años se ha evidenciado una progresiva utilidad de la
clasificación molecular de los mismos con utilidad pronóstica y predictiva de respuesta al
tratamiento. En este sentido cabe destacar el uso de las mutaciones en el gen KRAS para predecir
el tratamiento con terapias antiEGFR en cáncer colorrectal avanzado. Todo ello hace más
necesario que nunca la estandarización de las técnicas utilizadas así como el consenso en sus
protocolos de utilización. Esto es especialmente relevante en un momento en que los avances en el
conocimiento de los mecanismos moleculares responsables del desarrollo de estos tumores han
creado una demanda social y de su tratamiento individualizado desde el punto de vista molecular.
Objetivos
• Coordinar la actividad de los laboratorios de diagnóstico molecular del cáncer hereditario
en España. Para ello se propone:
o Proporcionar a los centros españoles de una cartera de servicios actualizada, para que
cualquier centro sepa donde se realiza una prueba determinada.
o Desarrollo de protocolos compartidos para la realización de las técnicas de biología
molecular que incluyan la generación de materiales de referencia y el desarrollo de
programas de control de calidad en red.
o Designar centros de referencia para cada una de las técnicas a desarrollar.
o Desarrollar y potenciar nuevas técnicas de diagnóstico molecular en tumores sólidos
o Promover la realización de cursos de actualización de las técnicas de biología
molecular.
• Proporcionar servicio de análisis molecular a todos los grupos de la Red:
o Análisis molecular de factores predictivos de respuesta a tratamientos
o Análisis molecular de factores pronósticos de los distintos tumores
Servicios, Técnicas y Metodología
•
Š
Š
Š
Š
Metodología TaqMan y el sistema de detección ABI Prism 7700 para el estudio de expresión
de genes así como para el genotipado de SNPs. Se aplican al estudio de la expresión de TOPO
II y ErbB2 en cáncer de mama y TS, TP, DPD y ERCC1 en cáncer de colon.
Secuenciación automática por electroforesis capilar de ADN complementario o de fragmentos
de PCR utilizando un secuenciador ABI-3100 o 310 de Applied Biosystems. Se aplican al
estudio de mutaciones somáticas en KRAS, BRAF, PI3K, EGFR, KIT en cáncer colorrectal y
otros tumores sólidos como los GIST.
HRM: método de cribado de mutaciones mediante PCR cuantitativa y software de curvas de
meeting.
PCR-DGGE: método de cribado de mutaciones mediante electroforesis de fragmentos de PCR
en geles de acrilamida con gradiente desnaturalizante. BRCA1, BRCA2, MSH2, MSH6, MLH1,
TP53 y APC
Inmunohistoquímica (IHC) para el estudio de expresión de proteínas en el tejido tumoral
embebido en parafina y en micro arrays de tejido (TMA), utilizando anticuerpos mono y
policlonales. Se estudia la expresión de las proteínas MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2 para la
identificación del síndrome de Lynch.
83
Š Técnica de hibridación, ligación y amplificación múltiple (MLPA) para el estudio de grandes
reordenamientos génicos, análisis por electroforesis capilar en un equipo secuenciador ABI
310 o 3100 de Applied Biosystems y el software genescan. Se aplican a los genes BRCA1,
BRCA2, MSH2, MSH6, MLH, PMS2 y APC.
Š Uso de la electroforesis capilar y el análisis por Genescan software para el estudio de
fragmentos de ADN (microsatélites, fragmentos de distinto tamaño, deleciones e inserciones
conocidas...) marcados fluorescentemente
Š Técnica de Zimografia para la determinación de la actividad gelatinasa de las proteínas
Grupos Participantes
La plataforma de diagnóstico molecular estaría compuesta por tres grupos con una gran
experiencia en el área de diagnóstico y pronóstico de los tumores de mama, colon y pulmón. Los
componentes del grupo participan en proyectos de investigación relacionados con este campo.
Además colaboran con centros de reconocido prestigio tanto nacional como internacional.
• Hospital Clínico San Carlos y UCM/HCSC, Madrid. Subcoordinadora y responsable Dra
Trinidad Caldés. (RD06/0020/0021)
• Instituto Catalán de Oncología, Hospitalet de Llobregat, Barcelona Dr. Gabriel Capellá.
(RD06/0020/1050)
• Instituto Catalán de Oncología, Hospitalet de Llobregat, Barcelona Dra Conxi Lázaro.
(RD06/0020/1051)
• Hospital German Trias i Pujol, Badalona (Barcelona).Dr. Rafael Rosell.
(RD06/0020/0056)
Actividades a desarrollar en los próximos años
1. Implementación de programas de control de calidad en el diagnóstico molecular del cáncer
hereditario incluyendo la creación de material de referencia derivando líneas inmortalizadas de
linfocitos de pacientes portadores/portadoras afectos. Esto se aplicará a las siguientes patologías
con los correspondientes centros de referencia
• Síndrome mama/ovario: estudio de mutaciones y grandes deleciones en los genes BRCA1,
BRCA2. Centro referencia: Hospital Clínico San Carlos Madrid y el Instituto Catalán de
Oncología, Barcelona
• Cáncer colorrectal hereditario no polipósico: estudio de mutaciones y grandes deleciones en
MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2. Estudio de la expresión de las proteínas MLH1, MSH2, MSH6
y PMS2. Estudio de MSI. Centro de Referencia: Hospital Clínico San Carlos Madrid y
Hospital German Trias y Pujol, Badalona
• Poliposis Adenomatosa Familiar : estudio de mutaciones y grandes deleciones en el gen APC.
Centro de referencia: Instituto Catalán de Oncología Barcelona
• Síndrome de Li-Fraumeni: estudio de mutaciones en el gen P53. Centro de referencia:
Instituto Catalán de Oncología Barcelona y Hospital Clínico San Carlos Madrid
2. Implementación de programas de control de calidad en el diagnóstico molecular del cáncer
esporádico incluyendo la creación de material de referencia incluyendo plásmidos o material
amplificado de tumores con alteraciones identificadas. También se intercambiarán muestras para
realizar estudios a doble ciego para validar la precisión diagnóstica de estas técnicas.
• Diagnóstico molecular diferencial de tumores de colon con fenotipo mutador y no mutador:
estudio de la inestabilidad a microsatélites y de expresión de las metaloproteinasas MMP3,
MMP9, Cadherina E y Beta-catenina. Centro de referencia UCM/HCSC Madrid
• Determinación de las mutaciones en el gen KRAS para identificar pacientes candidatos a
84
•
•
•
•
tratamiento antiEGFR en cáncer colorrectal
Estudio de expresión de TOPO II y ErbB2 en respuesta al tratamiento con Adriamicina en
cáncer de mama:. Centro de Referencia : Hospital Clínico San Carlos Madrid
Estudio de expresión de TS, TP, DPD y ERCC1 en relación a la respuesta de 5- Fluoro-uracilo
en cáncer de colon. Centro de Referencia Hospital German Trias y Pujol, Badalona
(Barcelona). Hospital Clínico san Carlos Madrid.
Cáncer de pulmón: estudio de las mutaciones en el dominio Tirosina Kinasa del EGFR en
relación con la respuesta a erlotinib. Centro de Referencia Hospital German Trias y Pujol,
Badalona (Barcelona). Hospital Clínico San Carlos
Cáncer Gastrointestinal (Gist): estudio de mutaciones en el gen c-Kit en relación con la
respuesta a Imatinib. Centro de Referencia Hospital German Trias y Pujol, Badalona
(Barcelona).
Bibliografía
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for large rearrangements of the BRCA2 gene inSpanish families with breast/ovarian cancer.
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- de la Hoya M, Gutiérrez-Enríquez S, Velasco E, Osorio A, Sanchez de Abajo A,Vega A, Salazar
R, Esteban E, Llort G, Gonzalez-Sarmiento R, Carracedo A, BenítezJ, Miner C, Díez O, DíazRubio E, Caldes T. Genomic rearrangements at the BRCA1locus in Spanish families with
breast/ovarian cancer. Clin Chem 2006; 52(8): 1480-5.
- Dotor E, Cuatrecases M, Martínez-Iniesta M, Navarro M, Vilardell F, Guinó E, Pareja L,
Figueras A, Molleví DG, Serrano T, de Oca J, Peinado MA, Moreno V, Germà JR, Capellá G,
Villanueva A. Tumor thymidylate synthase 1494del6 genotype as a prognostic factor in colorectal
cancer patients receiving fluorouracil-based adjuvant treatment. J Clin Oncol 2006; 24(10): 160311.
SUBPROGRAMA DE DIAGNÓSTICO MOLECULAR DE TUMORES PEDIÁTRICOS
SÓLIDOS
Dr. Samuel Navarro, Hospital Clínico, Valencia
Los tumores sólidos infantiles constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias en las cuales no
solo es prioritario definir los criterios de diagnóstico especifico, basados en el fenotipo tumoral
sino que el pronóstico de los niños afectos va estar condicionado por factores biológicos
fenotípicos y genotípicos cuyo análisis es requisito indispensable para la aplicación de las
diferentes estrategias terapéuticas definidas por los protocolos cooperativos internacionales de
Oncología Pediátrica.
Este subprograma incluye las actividades desarrolladas previamente por la Red de Tumores
Pediátricos en el ámbito del diagnóstico en tumores pediátricos y que fueron evaluadas como
Excelentes. La peculiaridad e integración del diagnóstico oncológico pediátrico y la excelente
coordinación existente entre los grupos aconseja mantener la misma estructura que se había
implementado en la Red previa.
Objetivos
•
Realizar como plataforma de servicio la determinación de los diferentes parámetros
biológicos, particularmente genéticos y moleculares, que influyen en el diagnóstico,
pronóstico y tratamiento de tumores sólidos pediátricos.
• Protocolizar los métodos diagnósticos y ofrecer la experiencia de la Red a los centros que
necesiten asesoramiento
• Desarrollar actividades de control de calidad en el diagnóstico genético y molecular de
86
tumores sólidos pediátricos
• Promover actividades de formación en el diagnóstico de tumores pediátricos.
Servicio, Metodología y Técnicas
El ámbito de servicio va estar dirigido fundamentalmente al grupo de tumores de células redondas
de la infancia y adolescencia, con especial énfasis en los tumores neuroblásticos, en los que
actuamos como laboratorio de referencia de la Sociedad Española de Oncología Pediátrica. Los
servicios y actividades específicas que se desarrollan son:
1) Recepción de muestras remitidas al laboratorio de referencia desde los Hospitales Pediátricos.
Š Se reciben fragmentos de tumor congelados en nieve carbónica, así como material incluido en
parafina y en medio Standard de cultivo celular.
2) Tumores neuroblásticos, se realizan los siguientes procedimientos:
Š Caracterización morfológica y evaluación histopronostica siguiendo la clasificación INPC
(Sistema Shimada).
Š Caracterización inmunofenotípica (marcadores neurales, NB84).
Š Estudio de la ploidia por citometría estática
Š Estudio de expresión de oncoproteina MYCN
Š Estudio de status del encogen MYCN por PCR/FISH
Š Estudio de ganancias y perdidas cromosomicas (1p-, 17q+, 11q-,14q-,etc.), mediante técnica
de FISH y CGH. Estudio de alteraciones genéticas especificas por MLPA
3) Tumores de Ewing-PNET se realizaran los siguientes estudios:
Š Caracterización del subtipo histológico y estudio ultraestructural.
Š Caracterización inmunofenotípica (CD99, Fli1, y otros marcadores neurales).
Š Estudio de la fusión génica EWS/ETS mediante técnicas de FISH, RT-PCR y secuenciación.
Š Estudio de ganancias y pérdidas cromosómicos por técnicas de CGH. Aplicación de nuevas
técnicas genómicas de alto rendimiento
4) Rabdomiosarcomas, se realizaran los siguientes estudios:
Š Caracterización histopatológica y ultraestructural
Š Caracterización inmunofenotípica con marcadores miogenicos (actina, desmina, miogenina,
MyoD1).
Š Estudio molecular de fusión génica PAX7/FKHR y PAX3/FKHR.
Š Aplicación de nuevas técnicas genómicas de alto rendimiento
5) Tumores desmoplasicos de células redondas se realizaran los siguientes estudios:
Š Caracterización morfológica y ultraestructural.
Š Caracterización inmunofenotípica con marcadores neurales, musculares, epiteliales.
Š Caracterización molecular de la fusión EWS/WT1 por técnicas de FISH y PCR.
Š Aplicación de nuevas técnicas genómicas de alto rendimiento
6) Sarcoma sinovial, se realizaran los siguientes estudios:
Š Caracterización morfológica
Š Caracterización inmunofenotípica
Š Caracterización molecular con el estudio de fusiones SYT/SSX1 y SYT/SSX2.
Š Aplicación de nuevas técnicas genómicas de alto rendimiento
87
7) Tumor rabdoide, se realizaran los siguientes estudios:
Š Caracterización morfológica
Š Caracterización inmunofenotípica
Š Caracterización molecular con el estudio de la perdida del gen INI-1
Š Aplicación de nuevas técnicas genómicas de alto rendimiento
Grupos Participantes
ƒ
ƒ
ƒ
Hospital Clínico, Universidad de Valencia, Sub coordinador Dr. S Navarro.
(RD06/0020/0102)
Centro de Investigación del Cáncer Salamanca, Dr. Enrique de Álava. (RD06/0020/0059)
Hospital Vall D´Hebron Barcelona, Dr. Josep Sánchez de Toledo. (RD06/0020/1021)
El grupo del grupo del Departamento de Patología del Hospital Clínico de la Universidad de
Valencia (DP-UV) realizara su aportación al programa transversal como laboratorio de referencia
de la sociedad española de Oncología Pediátrica en la determinación y análisis de factores
fenotípicos y genotípicos de los casos de tumores neuroblásticos remitidos de los distintos
hospitales pediátricos, así como de otros tumores de células redondas.
El grupo del Dr. Enrique de Álava realizará fundamentalmente estudios moleculares en tumores
de Ewing, PNET, tumores desmoplásicos de células redondas y sarcomas sinoviales. Está
particularmente especializado como laboratorio de referencia en la detección mediante FISH en
material de parafina de translocaciones de estos y otros sarcomas, realización de arrays de CHG
de sarcomas y tumores neuroblásticos, así como su integración en el diagnóstico
anatomopatológico.
El Hospital Vall d’Hebron, estará más dedicado al estudio molecular de rabdomiosarcomas.
Actividades a desarrollar en los próximos años
•
•
•
Determinación y Análisis de Factores fenotípicos y genotipos con implicación diagnostica,
pronóstica y terapéutica en Tumores neuroblásticos: Aplicación de toda la tecnología descrita
en el apartado metodológico en aproximadamente 100 nuevos casos/año de neuroblastomas
primarios. Análisis de los mismos factores en 100 casos/año post-tratamiento.
Análisis de los factores fenotípicos y genotípicos descritos en el apartado metodológico en
aproximadamente 30 nuevos casos de tumor de Ewing/PNET, 30 casos de rabdomiosarcoma,
20 casos de sarcoma sinovial.
Intercambio de muestras con resto de grupos afines del programa transversal
Bibliografía
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classification in localized resectable peripheral neuroblastic tumors: a histopathologic study of
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- Machado I, Noguera R, Pellin A, Lopez-Guerrero JA, Piqueras M, Navarro S, Llombart-Bosch
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SUBPROGRAMA DE DIAGNÓSTICO POR IMAGEN DE LA RED DE CÁNCER
Dra. Francesca Pons, Hospital Clinic, Barcelona
Este subprograma actúa como una plataforma de servicios con algunas particularidades, ya que no
realiza el análisis de muestras sino que aplica nuevas técnicas de imagen en la investigación
básica y clínica.
Objetivos
• Desarrollar y aplicar las nuevas tecnologías de diagnóstico por la imagen, en especial la PET,
que puedan tener repercusión en el diagnóstico, pronóstico y evaluación de la respuesta
terapéutica en oncología.
• Proporcionar acceso a dichas técnicas a los centros que no dispongan de ellas y compartir
métodos y conocimientos aprovechando el entorno multidisciplinar que proporciona la Red de
Cáncer.
• Actuar como un entorno idóneo para la formación de personal especializado en PET, tanto
para técnicos como investigadores pre y postdoctorales.
Servicios, Técnicas y Metodologías
RADIOFARMACIA
Š Preparación Radiofármacos no PET
Š Síntesis de Radiofármacos PET: 18F, 11C, 13N, 15O
ESTUDIOS PET
Š Estudios PET con FDG
Š Estudios PET con Radiofármacos no FDG
GANGLIO CENTINELA:
Š Linfogammagrafía, sonda de detección externa y gammacámara portátil
Š Melanoma maligno
Š Cáncer de mama
Š Cáncer de vulva
Š Cáncer de cérvix
Š Cáncer de útero
Š Cáncer de pene
Š Cáncer de cabeza y cuello
OTRAS TÉCNICAS
Š Cualquier técnica de Medicina Nuclear para detección de tejido tumoral
89
CUANTIFICACIÓN Y TRATAMIENTO DE IMÁGENES de SPECT y PET: ASESORÍA:
Š
Formación en síntesis y control de calidad de radiofármacos PET
Š
Formación en síntesis y control de calidad de radiofármacos no PET
Š
Formación en PET y PET-TAC
Š
Formación en la técnica del ganglio centinela
Š
Asesoramiento en procesado de datos SPECT
Š
Asesoramiento en procesado de datos PET
Grupos Participantes
La plataforma de diagnóstico por imagen estaba compuesta en su inicio por cuatro grupos que ya
habían participado en la anterior convocatoria de la Red de Cáncer y que pertenecen a los
siguientes centros:
ƒ Francesca Pons: Hospital Clínic - IDIBAPS de Barcelona (RD06/0020/0038)
ƒ Iván Peñuelas: Clínica Universitaria de Navarra - CIMA de Pamplona
ƒ Antonio Rodríguez: Hospital Virgen de las Nieves de Granada (RD06/0020/0032)
ƒ Olga Millán: Institut d’Alta Tecnología (IAT) - IMIM de Barcelona.
Los grupos de Iván Peñuelas y Olga Millán no fueron reconocidos como grupos dentro de la Red.
En la convocatoria del 2007 se incorporó al subprograma el grupo de Juan Ignacio Rayo, del
Complejo Hospitalario Universitario de Badajoz (RD06/0020/1009).
Se ha de resaltar la participación y colaboración que se ha tenido en todo momento del grupo de
Iván Peñuelas, destacando en este grupo el interés y participación de María José García Velloso.
Como se mencionó en el párrafo anterior, actualmente este grupo no forma parte de la Red del
Cáncer.
Actividades a desarrollar en los próximos años
1. Realizar las acciones necesarias para fomentar la participación de nuevos investigadores y
grupos en el subprograma. Este objetivo se concreta en dos acciones diferentes:
- Contactar con aquellos investigadores que, habiendo demostrado su interés en participar,
quedaron fuera de la anterior convocatoria por diversos problemas.
- Potenciar la incorporación de nuevos grupos interesados en el diagnóstico por la imagen
del cáncer y que dispongan de infraestructura técnica para formar parte de esta plataforma.
2. Elaborar protocolos consensuados para la realización de los estudios PET.
3. Incorporar las nuevas tecnologías de diagnóstico por la imagen que vayan surgiendo a la
investigación del cáncer.
Bibliografía
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- Fuster D, Duch J, Paredes P, Velasco M, Muñoz M, Santamaría G, Fontanillas M, Pons F.
Preoperative staging of large primary breast cancer with [18F]Fluorodeoxyglucose Positron
Emission Tomography/ Computed Tomography compared with conventional imaging procedures.
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- Orero A, Vidal-Sicart S, Roé N, Muxí A, Rubí S, Duch J, Rull R, Pavón N, Pons F, Pavia J.
90
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Lomeña F, Pons F. 18F-FDG PET/CT for early prediction of response to neoadjuvant
chemotherapy in breast cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009; 36: 1551-7.
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Nucl Med Mol Imaging 2009; 53: 210-23.
PROGRAMA 5 :
EPIDEMIOLOGIA, BIOSTADISTICA Y REGISTROS DE TUMORES
Coordinador: Josep María Borràs
1. ANTECEDENTES
El desarrollo de la investigación en cáncer requiere de la contribución de diversas metodologías
de estudio entre las cuales se cuentan la epidemiología y la bioestadística así como la aportación
esencial de los registros de cánceres, tanto hospitalarios como poblacionales, para conocer el
impacto que causa la enfermedad en la población y su resultado en términos de supervivencia.
Esta importancia ya fue reconocida por la anterior RTICCC que comprendía el programas de
registros de tumores y un programa de epidemiología, bioinformática y bioestadística que, en esta
nueva propuesta se han decidido unificar por lo que se refiere a registro de tumores y
epidemiología y separar bioinformática, que se integra en la de genómica y proteómica. Estos
cambios redundan en una mayor coherencia en la metodología que se propone desarrollar como
asesoría, siendo este nuevo programa más centrado en el apoyo metodológico a investigación con
poblaciones o grupos de pacientes. Por otro lado, el análisis de resultados de microchips se
coordinará con el programa de bioinformática.
Este programa se construye sobre la experiencia del anterior, cuya actuación fue bien evaluada, y
se centró en el asesoramiento en bioestadística para investigaciones clínicas y epidemiológicas y
en el desarrollo e implementación de técnicas automatizadas de registros de cáncer hospitalarios
en centros sanitarios de diversas comunidades autónomas. Por tanto, el programa anterior
combinó una actividad clásica de asesoría con la transferencia de herramientas aplicativas para
mejorar el conocimiento de la realidad del impacto del cáncer en la comunidad y en el sistema
sanitario. Finalmente, el programa contribuyó a formar en metodología a los registros
poblacionales, automatización de datos, métodos de ‘record-linkage’ y epidemiología genética a
investigadores. El Registro Nacional de Tumores Pediátricos, que formaba parte de la anterior
Red de tumores pediátricos, ha permitido el estudio de los resultados de la asistencia al cáncer
infantil en España y contribuir a la epidemiología descriptiva de estos tumores.
En los objetivos que se plantean para esta nueva etapa de la RTICC, con la incorporación de la
experiencia en registro de cáncer infantil y la cooperación formal con diferentes registros de
cáncer poblacional, se espera poder contribuir a profundizar en la mejora de la utilización de los
instrumentos epidemiológicos y estadísticos en sus diversas variantes, con una vocación de
contribuir a promover herramientas metodológicas para conocer el impacto del cáncer en nuestra
sociedad y los resultados de las medidas preventivas.
2. OBJETIVOS
91
Los avances en metodología estadística y epidemiológica han facilitado la gestión de bases de
datos de gran volumen y complejidad con datos poblacionales, que incluyen características
demográficas, factores de riesgo y, con el desarrollo de las técnicas de investigación genómica y
proteómica, y las determinaciones de polimorfismos genéticos. Estos conjuntos de datos, que
permiten evaluar en el ámbito poblacional, estudios de variantes genéticas y su asociación con el
riesgo de desarrollar cáncer, convierten en esencial la utilización apropiada de la metodología
epidemiológica y de las técnicas estadísticas. La facilidad de aplicación de estas nuevas
tecnologías no debe hacer olvidar la necesidad de su uso apropiado. Por otro lado, las técnicas de
automatización de datos facilitan enormemente la configuración de registros de cáncer, lo que
debe redundar en una conocimiento más detallado y con significativas consecuencias en cada
territorio en el momento de definir sus prioridades asistenciales y de investigación. El acceso a
este tipo de metodologías automatizadas y con el asesoramiento en la selección y aplicación de las
técnicas estadísticas apropiadas, son básicas para mantener una investigación de calidad. Por
tanto, los objetivos de este Programa de la Red, son los siguientes:
1. Apoyar las líneas de investigación básicas, clínicas, epidemiológicas y traslacional de los
diferentes grupos y programas de la RTICC.
2. Efectuar y/o asesorar sobre las técnicas de análisis bioestadísticos avanzados que se
soliciten por los grupos de la Red.
3. Coordinar su actividad con otros programas de la Red, específicamente el de Genómica,
proteómica y bioinformática.
4. Servir de apoyo técnico en los análisis derivados de las bases de datos de registros de
incidencia y/o de mortalidad por cáncer y en la implantación de registros de cáncer de base
hospitalaria, poblacional o de registros de cáncer hereditario.
5. Promover la coordinación de los distintos registros de cáncer poblacionales existentes en
nuestro país en una plataforma común, y la cooperación con el registro de tumores
infantiles.
6. Facilitar el acceso a los datos de incidencia y mortalidad por cáncer a los investigadores y
realizar análisis de interés específico, como son los de variabilidad geográfica.
7. Ofrecer apoyo metodológico para la recogida de datos de exposición ambiental,
ocupacional o nutricional con metodología estandarizada y adaptada a la población
española.
8. Promover la participación de la Red en los programa europeos de estos ámbitos de
investigación.
9. Facilitar la formación técnica del personal especializado en las áreas de este
programa.Ofrecer asesoramiento en las nuevas técnicas que se desarrollen y validen en
este ámbito
En consecuencia, los objetivos del programa se orientan a tres áreas diferenciadas: oferta de
asesoramiento en la aplicación de técnicas de análisis epidemiológico y bioestadístico;
asesoramiento en el desarrollo y análisis de los datos de los registros de cáncer; y, formación en
los ámbitos de interés del Programa.
3. ORGANIZACIÓN Y COORDINACIÓN DEL PROGRAMA
El programa se estructura con un coordinador (Dr JM Borràs) que asume la coordinación general
del mismo y la correspondiente a su representación en el comité ejecutivo. Existen dos
coordinadores adjuntos, la Dra Josepa Ribes y el Dr Rafael Peris Bonet, para el ámbito de los
registros hospitalarios y poblacionales adultos y pediátricos.
92
Estos dos investigadores poseen experiencia previa en su ámbito de coordinación y son
responsables de las ofertas de servicio específicos. En el área de registros de cáncer, tanto la
experiencia de la Dra Ribes como la del Dr Peris son esenciales para contribuir a facilitar la
extensión y la colaboración con otros registros poblacionales en nuestro país para avanzar en la
consecución del punto quinto de los objetivos mencionados. Actualmente se colabora con un
número significativo de registros poblacionales entre los existentes en nuestro país como son el de
Girona, Tarragona, Mallorca o Zaragoza.
Se establecerá un comité de coordinación del programa, formado por los coordinadores adjuntos y
los responsables de cada grupo de investigación, al que podrán ser invitados otros expertos, si se
considera conveniente, que se reunirá una vez al año para revisar la evolución del programa y
preparar la memoria anual y los objetivos del siguiente año.
La oferta de asesoramiento se establecerá a partir de la página web de la RTICC y se llevará a
cabo en cada unidad de servicio del programa, actualmente IMIM, IDIBELL-ICO y Universidad
de Valencia.
4. CATALOGO DE SERVICIOS
Epidemiología
La metodología epidemiológica se ofrece tanto en relación al diseño de estudios como en la
resolución de aspectos metodológicos necesarios para la realización de los mismos y
específicamente de la recogida de información sistematizada y estandarizada, adaptada a las
características de nuestro entorno. De forma similar al planteamiento enunciado en el área de
bioestadística, el asesoramiento puede evolucionar de la orientación sobre la metodología
apropiada hasta la colaboración en el diseño y análisis de los resultados. En este sentido, aunque
no de forma exclusiva, se ofrecen a la red las siguientes técnicas como asesoramiento:
a) Diseño y análisis de estudios epidemiológicos etiológicos (estudios de caso-control,
longitudinales así como su variantes: estudios anidados y caso-cohorte).
b) Diseño y análisis de estudios de epidemiología genética1. Estudios de asociación y análisis
de interacción genético-ambientales.
c) Evaluación de la exposición ambiental y ocupacional de acuerdo con las características de
los puestos de trabajo en nuestro país2,3. En el caso de exposición ocupacional se pone a
disposición del red el software CC-Exam desarrollado específicamente para evaluación de
relación entre ocupación y exposición a agentes cancerígeno según probabilidad,
frecuencia, intensidad y fiabilidad.
d) Encuestas nutricionales, validación y aplicación de marcadores biológicos de exposición a
factores nutricionales y ambientales de cáncer4,5. Estudios sobre marcadores bioquímicos
de estatus nutricional y sobre aductos en ADN.
e) Asesoramiento metodológico en la evaluación de potenciales clusters de casos de cáncer
en la comunidad relacionados con factores ambientales.
Registros de cáncer
La investigación en oncología requiere de la disponibilidad de registros de cáncer hospitalarios o
de base poblacional, según sea definida la población que debe ser incluida en el registro. Los
datos de incidencia o supervivencia de los pacientes oncológicos son esenciales para evaluar la
situación de la enfermedad en un país determinado, su impacto así como la efectividad de los
servicios sanitarios y las actividades preventivas. Por otro lado, la disponibilidad de registros de
93
cáncer permite realizar estudios epidemiológicos con datos de marcadores biológicos, evaluación
del seguimiento de los pacientes y estudios clínicos en los que se puede acudir al registro para
comprobar la supervivencia de los pacientes. Ejemplos de este tipo de estudios en los que han
participado investigadores de nuestro país son los proyectos EUROCARE y ACCIS que permiten
comparar la supervivencia de base poblacional entre diversos países europeos, tanto en los
pacientes adultos como pediátricos6,7,8. Otros ejemplos de investigación en servicios sanitarios que
facilitan los registros de cáncer son los referidos a la evaluación de servicios sanitarios9. Por lo
tanto, disponer de registros poblacionales que cumplan con los criterios de calidad establecidos
por el programa de la International Agency for Research on Cancer es esencial para la
investigación en nuestro país. Actualmente existen los siguientes:
Tabla 1. Registros de Cáncer Poblacional en España
Albacete
Asturias
País Vasco
Girona
Granada
Mallorca
Murcia
Navarra
Tarragona
Zaragoza
1990
1978
1986
1994 *
1985
1989 *
1981
1970
1980
1960
*Año en que se inicia la recogida de información de todas las localizaciones tumorales. Antes eran monográficos
el registro de Girona que recogía información de los casos de cáncer genital y de mama en las mujeres, y el de
Mallorca que recogía información de los casos de cáncer colorectal.
Las dificultades para su desarrollo se derivan de la necesidad de inversión en personal que
requiere la recogida manual de datos. Disponer de metodología de recogida de datos automatizada
puede suponer una mejora de la eficiencia y efectividad delos registro existentes avance muy
notable en el desarrollo de nuevos registros poblacionales y hospitalarios.
En la primera etapa de la RTICC y dentro del programa transversal de registros de tumores cabe
destacar el impulso que se produjo en el desarrollo de software específico para registros de cáncer
y en su cesión a más de 20 hospitales de distintas CCAA. Principalmente cabe destacar i) técnicas
de ‘record-linkage’ DALINK automatizado, diseñado para el cruce de múltiples bases de datos;
ii) automatización de registros de cáncer mediante el software ASEDAT, que efectúa el
procesamiento de datos del alta hospitalaria y de anatomía patológica de los centros sanitarios10 y
iii) CAN2001, gestor de bases de datos específicos para registros de cáncer poblacionales.. Por
tanto, en esta nueva etapa de la RTICC el objetivo será mejorar el software en algunos aspectos
como el aprovechamiento de la información existente en las bases de datos sanitarias y en el
asesoramiento en la implementación de más registros de cáncer.
La incorporación del grupo que lidera el Registro Nacional de Tumores Pediátricos, procedente de
la antigua red de investigación cooperativa en tumores infantiles, permitirá progresar en esta línea
de asesoramiento y en la construcción de una plataforma de información sobre la epidemiología
descriptiva del cáncer en España para ponerla a disposición de los investigadores. El conjunto de
registros actualmente vinculado a esta plataforma permite plantear como un objetivo, relacionado
con la línea vertical de Epidemiología, la configuración de una base de datos común para todo el
94
país de los datos del cáncer en España, que eviten acudir a fuentes internacionales cuando se
buscan datos de casos nuevos, supervivencia o mortalidad.
Por lo tanto, y de acuerdo con este planteamiento basado en la experiencia previa de los distintos
grupos vinculados a este programa transversal, se plantean los siguientes servicios:
a) Ofrecer a la Red y a otros investigadores y gestores el siguiente software para elaborar y
analizar registros de cáncer automatizados: DALINK, para cruzar datos con información
sanitaria de distintas bases de datos procedentes de distintos centros sanitarios, ASEDAT
para procesar las bases de datos de anatomía patológica y alta hospitalaria de un mismo
individuo para construir el registro hospitalario y CAN2001, gestor de bases de datos de
registro de cáncer poblacional. Se distribuye de forma libre y se efectúa asesoría sobre su
uso y aplicaciones.
b) Software específico para el análisis de la incidencia y mortalidad según diversas variables
y análisis geográfico, análisis de tendencias mediante diversas técnicas, análisis de
supervivencia absoluta, relativa y estandarizada según edad y condicional.
c) Desarrollo de metodologías bayesianas para las proyecciones de incidencia y mortalidad
por cáncer en España.
Tiempo de respuesta en los servicios ofertados
Se estima que en el caso de los servicios de asesoramiento que se puedan efectuar on line en áreas
de bioestadística y epidemiología se realizarán en 48 horas. La disponibilidad de asesoramiento
específico para la implantación de software se deberá acordar con la coordinación adjunta. En el
caso de análisis de datos de incidencia, supervivencia o mortalidad de cáncer así como mapas de
riesgo se estima una respuesta en 48 horas.
5. ACTIVIDADES DE FORMACIÓN, COORDINACIÓN E INTEGRACIÓN
La integración de las actividades de este programa con los registros poblacionales es una
necesidad que es básica en el ámbito del Registro Nacional de Tumores Infantiles por la condición
de baja incidencia de este tipo de cáncer y la necesidad de aproximar los diferentes registros a la
oncología, tal y como recomendaban las evaluaciones de la RTIC G03/089. Por tanto, se debe
plantear como orientación estratégica la configuración de una plataforma de registros de base
poblacional, actualmente no existente, que facilite la disponibilidad de los datos de incidencia y
supervivencia, en su caso, así como otras variables de interés, en una sola base de datos
públicamente disponible a la cual se le añadan otros datos como estimaciones de incidencia para
CCAA y proyecciones de incidencia y mortalidad futura. Indudablemente, este propuesta de
coordinación supondría un avance notable en la utilización de los datos del cáncer en nuestro país
por parte de los investigadores y de las propias administraciones sanitarias. El Registro Nacional
de Tumores Infantiles estará, asimismo, integrado con la línea vertical de cáncer pediátrico, a la
que contribuirá con la evaluación de los resultados de la cobertura especializada, de la
protocolización y de la inclusión en ensayos clínicos de los tumores infantiles en España; así
como con la investigación de las variaciones geográficas y tendencias temporales de la incidencia
y la supervivencia, y la epidemiología de los factores biológicos de interés clínico.
Otro aspecto relevante de la actividad del programa continuará siendo la contribución a
actividades de formación en aspectos metodológicos relacionados con los temas propios de este
programa, siguiendo la experiencia previa de la RTICCC. Específicamente, se desarrollarán las
siguientes actividades:
95
-
Curso sobre Epidemiología genética.
Curso sobre análisis de supervivencia
Curso: Metodología de Registros automatizados de cáncer
Curso de epidemiología molecular
Otros que se consideren de interés según evaluación de necesidades.
7. BIBLIOGRAFÍA
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PROGRAMA 6 :
INVESTIGACIÓN TRASLACIONAL
Coordinador: Eduardo Diaz-Rubio
Nuevas tecnologías en Investigación Traslacional del Cáncer. La biología molecular ha
revolucionado la oncología. Sin embargo, a pesar de que se conocen los mecanismos patogénicos
de muchas neoplasias, el desarrollo de marcadores moleculares con capacidad pronóstica o de
nuevos fármacos que cambien el curso natural del tumor son todavía escasos. Esta es el área que
abarca la investigación traslacional en oncología. La nuevas tecnologías genómicas y
proteómicas representan una nueva promesa en la lucha contra el cáncer ya que suministran una
visión global de la interacción entre las distintas redes moleculares de la célula tumoral,
facilitando la identificación de factores pronóstico o determinantes de sensibilidad o resistencia a
fármacos, pudiendo mejorar su estadificación, capacidad pronóstica y selección de tratamiento.
La comprensión de las interacciones en red que tienen lugar en la célula tumoral que posibilitan
estas nuevas tecnologías tienen repercusiones sobre la manera en la que se desarrolla tanto la
investigación preclínica como la clínica.
96
Métodos de Investigación Preclínica. Para determinar los mecanismos de oncogénesis o la
actividad de una nueva terapia previamente a su ensayo clínico, se desarrolla un amplio estudio
preclínico, para los que son clave el uso del cultivo de células y los modelos animales. Estos
estudios abordan la identificación de nuevas dianas terapéuticas mediante el descubrimiento de
nuevas proteínas que participen en el proceso de carcinogénesis que sean susceptibles de
modulación, seguido de la verificación de las alteraciones de la diana en tumores humanos y de
la definición del espectro de tumores humanos potencialmente beneficiarios de esa terapia.
A continuación se diseñan y sintetizan moléculas moduladoras de las dianas terapéuticas, con
las que se realizan análisis de actividad antitumoral en cultivo celular y en modelos animales
sobre una variedad de tumores humanos. Con las moléculas de mayor interés se estudia su
actividad antitumoral in vivo en un sistema de ratones atímicos Nu/Nu o SCID, tanto por
inyección subcutánea o en sistemas ortotópicos. Previamente, deben haberse establecido las
dosis máximas toleradas en estudios de toxicidad en ratones.
Seguidamente, se practican pruebas farmacodinámicas, farmacocinéticas y toxicológicas en
animales de experimentación para estudiar las acciones y efectos del fármaco sobre el organismo
y del organismo sobre el metabolismo y actividad del fármaco. Posteriormente, se validan las
dianas terapéuticas in vivo definiendo si su efecto antitumoral se ejerce a través de su diana. Esta
aproximación requiere disponer de marcadores apropiados de actividad del fármaco. El uso
racional de estos fármacos va a requerir, además, el estudio de los efectos transcripcionales
debidos al tratamiento tanto en líneas tumorales establecidas como en explantes de tumores
humanos y el análisis de las diferencias interindividuales en la respuesta a fármacos
(farmacogenética) y genético-moleculares que pueden definir nuevas dianas terapéuticas
(farmacogenómica o genómica funcional). Además, el uso racional de fármacos requiere la
identificación de los mecanismos de resistencia al fármaco para asegurar la correcta selección de
pacientes candidatos a tratamiento.
El ensayo clínico y la investigación clínica aplicada. La fase final de la investigación
traslacional con fármacos incluye estudios clínicos que examinan nuevos regímenes y
terapéuticas con la finalidad de desarrollar mejores aproximaciones para el tratamiento del
cáncer. Se analiza si los tratamientos activos en preclínica son seguros y eficaces en humanos y
si son tan efectivos o más que los tratamientos estándar para cada tipo tumoral. La posible
utilización de nuevos fármacos en terapia humana requiere la identificación de la dosis efectiva y
toxicidad (fase I), la evaluación de la indicación y pauta terapéutica eficaz (fase II) y la
evaluación de la respuesta terapéutica comparando la terapia investigada con la estándar
(ensayos fase III). Finalmente, un número limitado de ensayos se efectúan en la etapa de postcomercialización (fase IV). Las nuevas tecnologias potencian el uso racional de fármacos,
facilitando la selección de pacientes candidatos a ensayos clínicos y el diseño de protocolos
terapéuticos individualizados y su seguimiento, de modo complementario al diagnóstico
histopatológico y de extensión tumoral clásicos.
Contribución de las nuevas tecnologias a la mejora en el abordaje del cáncer. Desde el
inicio de los años noventa la mortalidad por cáncer está estabilizada o descendiendo en la
mayoría de países occidentales. La aplicación sistematizada de los conocimientos existentes en el
ámbito del diagnóstico precoz y de la terapia oncológica, en sus distintas especialidades, y su
vocación multidisciplinar ha contribuido a mejorar los resultados de la investigación traslacional
en nuestro país. Esta observación no podría sostenerse sin la experiencia acumulada en los
numerosos estudios preclínicos y clínicos llevados a cabo en oncología, que en España, como en
el resto de países desarrollados, ha crecido exponencialmente. En nuestro país, actualmente se
97
están realizando más de 300 ensayos clínicos, indicador de una elevada capacidad traslacional.
Estructura de trabajo del Programa de Investigación Traslacional
Para potenciar la capacidad traslacional del Sistema Nacional de Salud, el programa horizontal 6,
de Investigación Traslacional de la RTICC, se dotará de tres subplataformas de Servicio, una
por área de trabajo identificada, que actuarán de modo coordinado para dar respuesta a las
necesidades de los diversos grupos clínicos y básicos de la Red en cada una de las áreas arriba
descritas.
El Programa estará coordinado por el Coordinador General, Dr. Eduardo Diaz-Rubio, que
contará con el apoyo de cuatro coordinadores adjuntos que serán responsables de la supervisión y
funcionamiento de las correspondientes plataformas. Existirán plataformas en los ámbitos de
Métodos de Investigación Preclínica, Investigación Clínica Aplicada y Ensayos Clínicos.
La división del programa en tres plataformas con responsables directos y una actuación
coordinada favorecerá la evaluación y el desarrollo de nuevos marcadores pronóstico y de
nuevas estrategias terapéuticas, potenciando la colaboración interdisciplinar dentro de la RTICC
y facilitando la incorporación de los avances en investigación básica a la investigación clínica a
la vez que el traslado de las cuestiones pendientes de respuesta desde la clínica a la básica. La
colaboración entre grupos de investigación y la aplicación coordinada de este programa
horizontal con otros programas horizontales y líneas verticales proporcionará un valor añadido a
la RTICC, en concordancia con su plan estratégico global.
Coordinador General del Programa: Eduardo Diaz-Rubio
Coordinadores Adjuntos de las Plataformas de Servicio:
Plataforma 1: Métodos de investigación preclínica.
Coordinadores: Juan Carlos Lacal y Atanasio Pandiella
Plataforma 2: Investigación Clínica Aplicada.
Coordinador: Joan Albanell
Plataforma 3: Ensayos Clínicos.
Coordinador: Alfredo Carrato Mena
Calendario de Reuniones y Eventos
Enero 2007: Puesta en marcha de la plataforma con una reunión del comité ejecutivo de la
plataforma en el cual se estudiarán las propuestas recibidas en la encuesta realizada. Se realizará
la selección de proyectos traslacionales que serán soportados desde la plataforma y se elaborará
un programa de actuación conjunta para la primera anualidad que de servicio a todos los grupos
interesados. Elaboración de un calendario de hitos que permita la presentación a final de 2007 de
un calendario de actuación para el año 2008 con la integración del mayor número posible de
grupos que se beneficien de los servicios disponibles.
Febrero 2007: Reunión de todos los grupos aceptados que han mostrado interés en participar
activamente en la plataforma como usuarios de los diferentes servicios o asesorías disponibles
que hayan sido admitidos tras la evaluación del Carlos III. Esta reunión permitirá evaluar las
necesidades reales de los grupos interesados en los estudios preclínicos y en el desarrollo
preclínico de fármacos, tal y como se describe en los 6 ámbitos de actuación de la plataforma.
Iniciación de la prestación de servicios para grupos integrados en la red en función de sus
necesidades.
Marzo 2007: Puesta en marcha de la pagina Web del Programa de Investigación Traslacional.
Mantendrá información actualizada de los servicios disponibles en la plataforma y de sus costes,
98
de la actividad de las plataformas de servicio y de sus grupos responsables, de la bases de datos
de ensayos clínicos activos de nueva creación en este programa, y de los acuerdos del comité
ejecutivo del Programa.
Diciembre 2007: Reunión conjunta de todos los usuarios y elaboración de un informe que
resuma todos los servicios prestados, indicando su naturaleza (asesorías, servicios,
colaboraciones), fase de desarrollo, y grado de satisfacción con los servicios prestados. En esta
reunión se identificarán las áreas que necesiten un refuerzo del servicio, se definirán aquellos
ámbitos del programa que precisen una modificación de diseño o funcionamiento, y se elaborará
una propuesta para la renovación de la plataforma en la siguiente anualidad. En esta reunión, y
en base a los resultados obtenidos y las expectativas de funcionamiento en el año 2008, se
estudiará la posibilidad de abrir la oferta de servicios a otros grupos de investigación nacionales
no integrados en la red.
Mayo de 2007, 2008, 2009 y 2010: Organización de un simposium sobre investigación
traslacional para divulgar los métodos disponibles en nuestra plataforma e identificar nuevas
tecnologías a incorporar. Organización de talleres de trabajo en aquellas plataformas en que
exista demanda por parte de los grupos de la RTICC para que las incorporen a sus centros de
trabajo.
Junio 2009: Creación de una base de datos pública de los ensayos clínicos con medicamentos de
uso humano en oncología, realizados en los centros del Sistema Nacional de Salud que participan
en la RTICC
Año 2010: Valoración global del impacto de la plataforma sobre los proyectos de la RTICC
Plataforma Métodos de Investigación Preclínica:
Generación de nuevos modelos de enfermedad, identificación
terapéuticas y desarrollo preclínico de fármacos
de nuevas dianas
Coordinadores:
1.- Juan Carlos Lacal. Unidad de Oncología Traslacional, Instituto
de investigaciones Biomédicas “Alberto Sols”, Madrid
2.- Atanasio Pandiella. Centro de Investigación del Cáncer, Salamanca
1. JUSTIFICACIÓN DE LA ESTRUCTURA GENERAL DEL PROGRAMA
El propósito general de este programa es ofrecer a la comunidad científica un servicio que
permita trasladar a la clínica de manera rápida, eficiente, y segura nuevos fármacos que actúan,
principalmente, sobre dianas celulares y aumentar su capacidad de predecir su comportamiento
biológico de los distintos tipos tumorales.
En los años recientes, hemos asistido a un gran desarrollo de conocimiento acerca de los
mecanismos moleculares que participan en la génesis y progresión de diferentes neoplasias, y
esto ha provocado el desarrollo de fármacos que actuando sobre estas moléculas pudieran frenar
el crecimiento tumoral. Ante este escenario, es imprescindible que España se posicione como
país líder, y para ello es crítico que se realice un esfuerzo, uniendo investigadores clínicos y
básicos comprometidos en realizar un traslado rápido de los hallazgos de laboratorio hacia la
clínica. En este sentido, la reputación de los grupos que coordinan esta plataforma, representa
una garantía y esta conjunción ofrece una oportunidad única para consolidar y extender la
experiencia traslacional acumulada por los diferentes miembros participantes en esta Plataforma.
En esta subplataforma se contemplan tres situaciones: (A) el desarrollo de compuestos contra
99
nuevas dianas, (B) el estudio de fármacos de nueva generación, que ya están en fase de
desarrollo (por ejemplo, los inhibidores del receptor del IGF-1), pero en los que está por ver su
eficacia en patologías específicas, su sinergia con otros fármacos, y su mecanismo de acción en
esas patologías, y (C) generación de nuevos modelos de enfermedad. Estos tres escenarios
requieren un abordaje diferente, y por ello se describen en distintos apartados.
2. FUNDAMENTOS DE LA TECNOLOGÍA/METODOLOGÍA
A. Desarrollo de fármacos nuevos
La plataforma ofrecida en esta propuesta traza el recorrido completo y continuo desde la
identificación de un producto génico catalogable como una potencial diana terapéutica en cáncer,
la comprobación de su actividad tumoral, su validación en muestras tumorales humanas, la
identificación y el diseño de moléculas que modulen su actividad, la comprobación de los efectos
sobre la misma en sistemas in vitro e in vivo, y concluye con la validación del efecto antitumoral
de las moléculas identificadas en sistemas in vivo. Una última etapa, contemplada en la
plataforma, consiste en la verificación de que los efectos tóxicos permiten su uso potencial en
ensayos clínicos de Fase I.
Esta plataforma presenta la ventaja que dada su gran flexibilidad, permite la incorporación como
usuarios de una gran diversidad de grupos a diferentes niveles, incluyendo grupos de
investigación básica pura, investigación básica aplicada (traslacional), y grupos de investigación
clínica orientados fundamentalmente al diagnóstico, el pronóstico y seguimiento de la respuesta
al tratamiento. Por otra parte, el desarrollo de esta plataforma se realizará en estrecha
colaboración con los Programas 2 (banco de tumores), 3 (genómica, proteómica y
bioinformática) y 4 (diagnóstico). En una primera fase, la plataforma concentrará sus esfuerzos
en la creación de una estructura de apoyo al desarrollo de nuevos fármacos antitumorales
permitiendo su entrada en fase clínica, así como al diseño de nuevos tratamientos combinatorios
de fármacos ya en uso clínico.
Las diferentes etapas que constituyen la plataforma en su vertiente tecnológica y que puede
manifestarse tanto en su versión de asesoría como de prestación del servicio se han agrupado en
6 ámbitos de actuación concretos:
1.- Identificación de nuevas dianas terapéuticas, verificación de las alteraciones en tumores
humanos y validación en sistemas in vivo
2.- Identificación, diseño, síntesis y modelización de moléculas moduladoras de la actividad de
las dianas terapéuticas identificadas
3.- Análisis de actividad antitumoral de nuevos fármacos en modelos in vitro e in vivo
4.- Farmacodinámica, farmacocinética y toxicología de fármacos en sistemas experimentales
5.- “Drug profiling”: farmacogenómica y farmacogenética en sistemas experimentales
6.- Identificación de mecanismos de resistencia a fármacos en sistemas experimentales
B. Estudio de fármacos de nueva generación, su sinergia con otros agentes, y estudio de su
mecanismo de acción.
En la presente plataforma se pretende estudiar de forma global la actividad de algunos de nuevos
tratamientos dirigidos frente a los mecanismos básicos de generación y mantenimiento del clon
tumoral.
Los principales servicios ofertados serán 1) Evaluación de la eficacia, la toxicidad y el
mecanismo de acción de nuevos fármacos; 2) Análisis de combinaciones de nuevos fármacos
que puedan presentar un efecto sinérgico, particularmente con aquellos que ya se encuentran en
la clínica; 3) aquellos fármacos que presenten unas mejores perspectivas clínicas en los estudios
100
in vitro se llevarán al modelo animal para estudiar los puntos señalados anteriormente.
C. Modelos animales
Los modelos animales son cruciales en el estudio de la oncogénesis y en el desarrollo de nuevos
antitumorales. La generación de modelos animales que repliquen de manera más próxima el
comportamiento clínico de las distintas neoplasias es esencial para incrementar nuestra
capacidad trasnacional en oncología. Esta actividad potenciará la comprensión de los
mecanismos patogénicos de los distintos tipos tumorales, incrementando la capacidad de predecir
su comportamiento biológico y de desarrollar fármacos más efectivos frente a estas patologías.
En esta plataforma se ofrece un servicio de modelos animales que pretenda dar respuesta a
problemas clínicos y biológicos requeridos por los grupos de la Red. Desde este punto de vista,
este servicio pretende facilitar la investigación de grupos que no posean experiencia o
infraestructura para analizar, por ejemplo, el comportamiento biológico de células tumorales y/o
su respuesta in vivo a tratamientos antineoplásicos. El servicio se encargará del establecimiento
del modelo animal adecuado, así como del análisis in vivo del crecimiento tumoral, su capacidad
metastásica, o sensibilidad a tratamientos. En este sentido, y basándonos en la integración de las
diferentes áreas de esta plataforma, si fuera requerido por los investigadores, se procedería a
abordar estudios mecanísticos, por ejemplo, de genes de susceptibilidad metastásica, o
mecanismo de acción in vivo del fármaco objeto de estudio. Se contempla también la posibilidad
de participar en el desarrollo de modelos animales para enfermedades oncológicas para las cuales
no existan modelos completamente satisfactorios, como por ejemplo para la línea vertical de
mieloma múltiple o la de tumores sólidos.
3 METODOLOGÍA DE ESTUDIO DE FÁRMACOS DE NUEVA GENERACIÓN
La metodología que se empleará seguirá el siguiente esquema general, en función de los
objetivos planteados:
1) Análisis de la eficacia
Los estudios de eficacia se llevarán a cabo en diferentes tipos celulares y en diferentes
situaciones., utilizando técnicas que cuantifican viabilidad (MTT) y proliferación celular
(BrdU).
a. Líneas celulares de tumores sólidos y hematológicos: Se emplearán tanto líneas
sensibles como resistentes a los tratamientos convencionales, si las hubiere.
b. Células aisladas de pacientes al diagnóstico y refractarios a diversos tratamientos.
c. Análisis de la eficacia de los fármacos en presencia del
estroma/micromedioambiente, dada la importancia que tienen los tejidos de
soporte en varios tipos de tumores.
2) Análisis de la toxicidad
Una vez conocida la eficacia antineoplásica de los fármacos se evaluará la toxicidad en
células procedentes de donantes sanos, cuando sea factible. Estos estudios se llevarán a
cabo mediante MTT y estudios de Anexina-V por citometría de flujo.
3) Estudio del mecanismo de acción
En todos los fármacos se analizarán las siguientes vías generales, y en cada uno de ellos
se realizarán estudios complementarios en función de sus dianas biológicas específicas.
a. Estudio de la apoptosis: Se utilizarán técnicas de Anexina-V por citometría de
flujo y Western-Blot para conocer las principales proteínas implicadas en la
muerte celular.
b. Análisis del ciclo celular mediante citometría de flujo, y en caso de observar
alguna alteración importante se analizarán las principales proteínas de ciclo
celular mediante Western-Blot.
101
c. Estudios de vías de señalización celular: Asimismo se estudiarán mediante
Western-Blot el efecto causado por el tratamiento con las drogas sobre las vías
más importantes de proliferación celular como son Erk, PI3K/AKT, NFkB,
JAK/STAT.
d. Estudios de farmacogenómica: Se analizarán las modificaciones producidas en el
perfil de expresión génica por los fármacos que se van a estudiar. En muchos
casos, estos estudios serán el punto de partida para la realización de otros estudios
más específicos que delinearán mejor el mecanismo de acción.
4) Estudios combinatoriales
Se evaluarán las combinaciones de fármacos que presenten un mayor efecto sinérgico
mediante las técnicas descritas. La potencial sinergia/aditividad/antagonismo se analizará
mediate el programa Calcusyn (algoritmo de Chou-Talalay).Análisis de la eficacia en
modelos animales
5) Análisis de la eficacia en modelos animales
Aquellos fármacos con mejores resultados “in vitro” y que tengan posibilidades de ser
llevados a la clínica serán analizados en el modelo animal con los siguientes objetivos:
a. Análisis farmacocinético con el fin de conocer el perfil de absorción y
eliminación de la droga. Este análisis sólo se llevará a cabo si no ha sido realizado
previamente por la compañía farmacéutica.
b. Estudio de la toxicidad del fármaco in vivo y de la máxima dosis tolerada.
c. Análisis de la eficacia del fármaco “in vivo”. Mediante el estudio de la reducción
de la masa tumoral y mediante un análisis de supervivencia de animales tratados
frente a controles.
d. Análisis del mecanismo de acción. Tiene por objetivo corroborar los resultados
obtenidos por los estudios “in vitro”.
3. GRUPOS QUE CONTRIBUYEN A LA PLATAFORMA
Dr. Juan Carlos Lacal, Unidad de Oncología Traslacional, Instituto de Investigaciones
Biomédicas “Alberto Sols”, Madrid. En este grupo se centralizarían todos los ensayos
relacionados con los tumores sólidos. Este grupo tiene un amplia experiencia de más de 23 años
en la identificación de nuevas dianas terapéuticas en cáncer y en el desarrollo de nuevos
antitumorales. Ha mantenido en los últimos años colaboraciones con empresas farmacéuticas de
ámbito y relevancia internacional como Serono, Bristol-Myers Squib, Roche Pharmaceuticals,
AstraZeneca, y nacionales como Laboratorios Knoll (Grupo BASF) y Pharmamar. Ha
participado en la identificación de nuevas dianas terapéuticas en oncología, y en la confirmación
de su actividad tumoral y metastásica. También ha participado en la identificación de inhibidores
para las mismas mediante técnicas de screening, en el diseño y síntesis de nuevas moléculas
inhibidoras para las dianas identificadas, incluyendo el ensayo de su actividad in vitro e in vivo.
Ha participado en el estudio de la actividad in vivo de los nuevos fármacos sintetizados por
técnicas de inmunohistoquimica, PCR cuantitativa, arrays de varias plataformas (Affymetrix,
Consorcio Compugen, Code Link y tarjetas microfluídicas de Applied Biosystems), RMN, etc,
así como la identificación de mecanismos de acción y sistemas de resistencia. Por último,
participa en sistemas de expresión de proteínas oncogénicas en sistemas recombinantes, su
purificación y cristalización para el modelado de nuevas moléculas inhibidoras.
Dr. Atanasio Pandiella, Centro de Investigación del Cáncer (CIC), Salamanca. En este
grupo se centralizarían todos los ensayos relacionados con los tumores hematológicos. Este
grupo, en colaboración con el Servicio de Hematología del Hospital Clínico Universitario de
Salamanca ha realizado varios trabajos sobre la caracterización del efecto antineoplásico de
diferentes fármacos de nueva generación, como el bortezomib, Glivec, o los inhibidores de
102
histona deacetilasas, y trabaja de forma permanente en el estudio de nuevas dianas moleculares
en tumores hematológicos y sólidos, con especial énfasis en la identificación de vías de
señalización que participan en la proliferación de células tumorales. En la actualidad, este grupo
de investigación mantiene un portfolio de fármacos de nueva generación que se pondrá a
disposición de los grupos de la red interesados para su análisis en las patologías que ellos
consideren oportunas, como parte de los servicios ofrecidos. Este servicio debe realizarse, por
supuesto, con el beneplácito de las compañías suministradoras, a las cuales el grupo del CIC
presentará una propuesta de trabajo para su estudio y aprobación.
4. PROGRAMA Y ESTRATEGIA DE TRABAJO.
Una encuesta preliminar realizada entre los grupos admitidos a ser integrantes de la red ha
permitido identificar un total de 35 grupos (33% de la red) interesados en diferentes aspectos
preclínicos y del desarrollo de nuevos fármacos del programa. De éstos, 26 se han identificados
como usuarios potenciales de servicios y 21 como usuarios de asesoramiento. La prestación de
servicios como plataforma se pone en marcha con dos grupos que centralizarán todas las
actuaciones de forma integral en sus facetas de tumores hematológicos y tumores sólidos, y con
una estrecha colaboración entre ambos que permita una coordinación fluida de toda la plataforma
preclínica, y tres grupos de modelos animales. Además se dispondrá de la prestación de servicios
de tres grupos con actividad complementaria en diferentes aspectos del uso de modelos animales.
Existen dos aspectos que estratégicamente serán abordados por la plataforma: (i) actuar como
servicio de análisis de fármacos de nueva generación para aquellos grupos que lo soliciten, tanto
a nivel de la efectividad del fármaco en una patología requerida (utilizando los ensayos in vitro e
in vivo mencionados), como a nivel del estudio de su mecanismo de acción: y (ii) identificar
proyectos traslacionales presentados por grupos de la red con objeto de potenciar su desarrollo.
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26. Cruz, JJ., A. Ocaña, E. Del Barco, y A. Pandiella. “Targetting receptor tyrosine kinases and their signal transduction routes in
head and neck cancer”. Ann. Oncol. (en prensa).
27. Céspedes MV, Casanova I, Parreno M, Mangues R. Mouse models in oncogenesis and cancer therapy. Clin Transl Oncol. 2006
May;8(5):318-29.
28. Farre L, Casanova I, Guerrero S, Trias M, Capella G, Mangues R. Heterotopic implantation alters the regulation of apoptosis
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29. Guerrero S, Figueras A, Casanova I, Farre L, Lloveras B, Capella G, Trias M, Mangues R. Codon 12 and codon 13 mutations
at the K-ras gene induce different soft tissue sarcoma types in nude mice. FASEB J. 2002 Oct;16(12):1642-4.
30. Diaz R, Ahn D, Lopez-Barcons L, Malumbres M, Perez Castro I, Lue J, Ferrer N, Mangues R, Tsong J, Garcia R, Perez-Soler
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31. Diaz R, Lopez-Barcons L, Ahn D, Garcia-Espana A, Yoon A, Matthews J, Mangues R, Perez-Soler R, Pellicer A. Complex
effects of Ras proto-oncogenes in tumorigenesis. Carcinogenesis. 2004 Apr;25(4):535-9.
32. Cespedes MV, Sancho FJ, Guerrero S, Parreno M, Casanova I, Pavon MA, Marcuello E, Trias M, Cascante M, Capella G,
Mangues R. K-Ras Asp12 mutant neither interacts with Raf, nor signals through Erk, and is less tumorigenic than K-Ras
Val12. Carcinogenesis. 2006 May 5; (Epub ahead of print)
33. Casanova I, Parreno M, Farre L, Guerrero S, Cespedes MV, Pavon MA, Sancho FJ, Marcuello E, Trias M, Mangues R.
Celecoxib induces anoikis in human colon carcinoma cells associated with the deregulation of focal adhesions and nuclear
translocation of p130Cas. Int J Cancer. 2006 May 15;118(10):2381-9.
34. Parreno M, Vaque JP, Casanova I, Frade P, Cespedes MV, Pavon MA, Molins A, Camacho M, Vila L, Nomdedeu JF,
Mangues R, Leon J. Novel triiodophenol derivatives induce caspase-independent mitochondrial cell death in leukemia cells
inhibited by Myc. Mol Cancer Ther. 2006 May;5(5):1166-75.
35. Mangues R, Henriquez R, Jimeno J. Use of Aplidine for the Treatment of Pancreatic Cancer. PharmaMar, SA, Grupo Zeltia.
PCT/GB02/04816, PCT WO 03/033013 A1, April 24, 2003; GB / 15.04.02 / GBA 0208624.7, April 15, 2002; USP 348412,
USP286803, 10/492659, April 13, 2004
36. Cuberes R, Frigola J, Casanova I, Mangues R. Lab. Esteve. P200400362, Febrero 17, 2004; PCT/GB02/04816, US
10/804,695, March 19, 2004, PXWO00087/2005, March 30, 2005
104
Anexo 1
Catálogo de Servicios ofrecidos por el Dr. Lacal, Instituto de Investigaciones Biomédicas,
Madrid
SERVICIO
Análisis del transcriptoma diferencial entre diversos tipos de tejidos o células en cultivo mediante microarrays de
ADN y oligonucleótidos, que permitan identificar posibles nueva dianas terapéuticas específicas de cada tipo
tumoral.
Validación de niveles de expresión por PCR cuantitativa, Western blots, inmunohistoquímica, inmunocitoquímica,
citometría, microscopía de fuorescencia y microscopía confocal.
Análisis de actividad transformante de un gen mediante transfecciones en diversos sistemas celulares murinos y
humanos: ensayos de focos, tasas de proliferación, densidad de saturación, y capacidad de crecimiento en agar
blando.
Análisis de la actividad transformante de un gen mediante la modulación de su expresión (sobreexpresión,
supresión o mutación) en sistemas celulares adecuados y la determinación de la capacidad de inducción de
tumores en sistemas animales adecuados.
Análisis de la capacidad de un gen determinado o sus variantes en inducir el incremento de la actividad migratoria
y la capacidad invasiva in vitro en diversos sistemas celulares.
Análisis de actividad metastásica in vivo de un gen en sistema de metástasis experimental (inyección en vena) y
sistema de metástasis espontánea (inyección subcutánea).
Diseño de estrategias de cribaje de alto rendimiento (HTS) basados en dianas moleculares ya conocidas o
potenciales, orientados a la identificación de nuevas moléculas con actividad antitumoral.
Análisis de los efectos de nuevos fármacos en vías de señalización relacionadas con la proliferación, apoptosis,
diferenciación y senescencia en diversos sistemas celulares mediante WB, citometría, microscopía de
fluorescencia, microarrays, etc
Análisis de actividad antitumoral in vivo de un nuevo fármaco o de nuevas combinaciones de fármacos ya
conocidos, medidos por la reducción de la tasa de crecimiento del tumor primario y aumento de la supervivencia.
Análisis de actividad antimetastásica in vivo de un nuevo fármaco o de nuevas combinaciones de fármacos ya
conocidos, medidos por la reducción en número y tamaño de metástasis.
Análisis de toxicidad aguda por nuevos antitumorales o de nuevas combinaciones de fármacos ya conocidos,
medidos por la determinación de la dosis máxima tolerada
Análisis de la eficacia in vivo de nuevos antitumorales o de nuevas combinaciones de fármacos ya conocidos,
medidos por el efecto en marcadores moleculares o bioquímicos definidos previamente para cada fármaco.
Análisis de los efectos farmacogenéticos y farmacogenómicos mediante el análisis de la expresión diferencial en
sistemas celulares y animales adecuados.
Diseño, desarrollo y análisis de modelos celulares y animales que permitan el estudio de los efectos tóxicos
(agudos, subcrónicos y crónicos) en modelos experimentales murinos.
Diseño y generación de sistemas celulares apropiados que muestren resistencia a los fármacos en estudio,
incluyendo xenotransplantes de tumores humanos.
Análisis de perfiles de expresión diferencial en células sensibles y resistentes a los tratamientos en estudio
mediante arrays de DNA y de anticuerpos.
Sistemas de expresión de proteínas en sistemas eucarióticos o procarióticos adecuados, purificación de las mismas,
cristalografía y modelización.
Asesoramiento en el diseño y análisis de los efectos antitumorales in vivo mediante el seguimiento de marcadores
moleculares o bioquímicos específicos de cada fármaco o modelo tumoral, utilizando el modelo celular o animal y
las técnicas apropiadas para cada caso (inmunohistoquímica, wester-blot, RNM, etc)
Catálogo de Servicios ofrecidos por el Dr. A. Pandiella,
Centro de Investigación del Cáncer, Salamanca
SERVICIO
Estudio de la actividad antitumoral in vitro de fármacos de nueva generación sobre líneas celulares (estimado en
base a cuatro líneas celulares diferentes, y estudio de dosis-respuesta y tiempo-respuesta).
Estudio de la actividad antitumoral in vitro de fármacos de nueva generación sobre células de pacientes.
Estudio de la actividad antitumoral in vitro de fármacos de nueva generación en cocultivos de células tumorales y
estroma.
Estudios combinatoriales con otros fármacos: análisis de posible sinergia (Chou-Talalay).
Análisis del efecto de fármacos de nueva generación sobre ciclo celular y apoptosis (estudios de citometría con
ioduro de propidio, y con Anexina V-FITC).
Estudio mediante microarrays de genes desregulados por fármacos de nueva generación
105
Validación por PCR cuantitativa de genes desregulados
Estudios de tipo Western: se realizarán para genes desregulados, identificados en los estudio de microarrays (en
caso de que existan anticuerpos).
Estudios de tipo Western para proteínas que controlan la progresión en el ciclo (p21, p27, p53, ciclinas de G1/S y
G2/M, CDK2, CDK4, CDK6, Rb).
Estudios de tipo Western para proteínas que controlan la apoptosis (Bcl1, BclX, Bad, Bim, tBid, PARP, caspasa-8,
caspasa-9, caspasa-3, fraccionamiento AIF-citocromo C).
Análisis biológicos sobre un determinado gen: de disminución de función (inhibidores químicos, siRNA, o
dominantes negativos) o de ganancia de función (formas activas o sobreexpresión con vectores virales).
Plataforma de Investigación Clínica Aplicada
Coordinador de la plataforma: Joan Albanell, Hospital del Mar-IMIM, Barcelona
1. Justificación de la estructura general del programa
Ámbito de Servicio en Investigación Clínica Aplicada
Esta plataforma tiene por objeto dar servicio a los grupos investigadores de la RTICC y a los
grupos cooperativos para llevar a cabo estudios de pronóstico, predicción de respuesta y estudios
farmacodinámicos en muestras biológicas obtenidas de pacientes que reciben terapia antitumoral y
de los que se dispone de información clínica sobre su enfermedad y/o respuesta/toxicidad al
tratamiento. Los estudios de predicción de respuesta y pronóstico son esenciales para la correcta
selección de pacientes candidatos a terapias oncológicas y para la selección de tratamientos de
manera individualizada. Por otro lado, cada vez es más importante el estudio de los efectos
biológicos de las terapias antineoplásicas in vivo, en muestras obtenidas de pacientes. Para
analizar el efecto biológico de los fármacos al ser administrados in vivo podemos utilizar
directamente el tejido diana (biopsias de tumor pre- y post-tratamiento), o muestras biológicas
indirectas de fácil acceso como son la sangre periférica o la piel. La utilización de muestras
biológicas indirectas permite aumentar el número de muestras tomadas durante el ensayo y resulta
menos invasiva. En general, el efecto del fármaco sobre estas muestras indirectas es similar al
efecto sobre el tejido diana (tumor), pero esta equivalencia potencial debe validarse mediante los
estudios farmacodinámicos apropiados. Los estudios farmacodinámicos tienen como objetivo
demostrar la actividad biológica del fármaco sobre su diana terapéutica cuando se administra a
pacientes (in vivo) y cuantificar esta actividad, así como analizar los efectos biológicos que se
producen como consecuencia de la acción del fármaco sobre la diana, e identificar los efectos
moleculares (marcadores) relacionados con la respuesta y resistencia al fármaco. Se cuenta con
experiencia dentro de los grupos que ofrecen la plataforma en estos estudios así como con la
infraestructura necesaria para su desarrollo (ver referencias 1-12).
2. Fundamentos de la tecnología /metodología
La investigación clínica aplicada es esencial para que la investigación preclínica y de los modelos
animales se validen en un contexto clínico. El objetivo último es avanzar hacia una terapia
individualizada, basada en la biología tumoral, que puede mejorar los resultados terapéuticos y
optimizar los recursos disponibles. La plataforma que se oferta tiene la clara finalidad de
proporcionar evidencias clínicas que puedan contribuir al desarrollo racional de nuevas terapias y
a la identificación y validación de nuevos factores pronósticos y predictivos.
106
La tecnología disponible se basa en el desarrollo de técnicas inmunohistoquímicas, Western blot y
(en colaboración con el grupo de la red del Dr. F. Solé) FISH frente a marcadores
predictivos/pronósticos o farmacodinámicos conocidos o nuevos. Se dispone de capacidad para
generar macroarrays de tejidos para estudios que precisen análisis de series de tumores amplias
(p.ej. > 100 muestras). Se dispone además de metodología de biología celular y molecular para el
desarrollo de los marcadores en modelos preclínicos (3,6,8) posteriormente extrapolables a
estudios en muestras biológicas derivadas de pacientes, así como para el estudio de dianas
moleculares novedosas en muestras biológicas (p.ej. proteasoma) (6).
Necesidad para la RTICC: Esta plataforma quiere dar respuesta a las necesidades de los grupos de
investigacion de la RTICC y de los grupos cooperativos existentes en el área de investigación
traslacional, haciendo posible que aquellos grupos con más recursos tecnológicos, experiencia y
conocimientos técnicos puedan ofrecer asesoría o servicio, a otros grupos de la RTICC, que
aunque no participan en la implementación de esta tecnología, tengan interés en aplicarla en su
investigación.
De esta forma un mayor número de grupos podrán llevar a cabo estudios de predicción de
respuesta, pronóstico o estudios con componente farmacodinámico en muestras biológicas
(fundamentalmente tumor) derivadas de pacientes. Esta plataforma potenciará el diseño,
validación y desarrollo clínico de nuevos fármacos y terapias no farmacológicas y su uso racional,
así como la identificación de marcadores pronósticos del comportamiento tumoral.
3. Descripción sintética de los grupos
La Plataforma de Investigación Clínica Aplicada está ofertada por el grupo del Hospital del Mar
dirigido por Joan Albanell (Coordinador adjunto de este programa 6).
Grupo de Terapéutica Experimental del Cáncer, Hospital del Mar-IMIM. IP: Joan Albanell: El
grupo posee experiencia considerable en el desarrollo de estudios de predicción de respuesta y
ensayos farmacodinámicos. Así, se centralizan en el grupo estudios farmacodinámicos asociados a
ensayos clínicos desarrollados dentro del grupo europeo SENDO (Southern Europe New Drug
Organization) (Ref. 12) y se ha colaborado o se está colaborando con otros grupos, incluyendo
otros grupos de la red, en estudios pronósticos y predictivos en diversos tipos tumorales. La
tecnología disponible se basa en el desarrollo de técnicas inmunohistoquímicas, western blot y (en
colaboración con el grupo de la red del Dr. F. Solé, también de nuestra institución) FISH frente a
marcadores conocidos o nuevos. Se dispone de capacidad para generar macroarrays de tejidos
para estudios que precisen análisis de series de tumores amplias (p.ej. > 100 muestras). Se dispone
además de metodología de biología celular y molecular para el desarrollo de los marcadores en
modelos preclínicos, posteriormente extrapolables a estudios en muestras biológicas derivadas de
pacientes. Así, el grupo dispone de un laboratorio propio en el recién inaugurado PRBB (Parque
de Investigación Biomédica de Barcelona), totalmente equipado para técnicas de biología celular
y molecular. Además, trabaja de manera conjunta en los laboratorios de anatomía patológica del
PRBB, anexos a nuestro propio laboratorio, dedicados a estudios inmunohistoquímicos y
moleculares aplicados a muestras biológicas. Los laboratorios disponen de toda la tecnología
necesaria para llevar a cabo los estudios. Adicionalmente, contamos con patólogos e
investigadores dedicados a estudios farmacodinámicos, ubicados en el Servicio de Anatomía
Patológica que dirige el Dr. Serrano en el Hospital del Mar, donde estamos desarrollando en la
actualidad investigaciones farmacodinámicas como centro de referencia en dos ensayos europeos
del grupo SENDO (Ref. 12).
107
4. Programa de trabajo para los 4-5 años
Recursos humanos: La Plataforma de Investigación Clínica Aplicada requiere contratar a un
Postdoctoral, que trabajará en la coordinación del Servicio de medicina predictiva y
farmacodinámica, la ejecucion de experimentos, la asesoría en el diseño de experimentos y el
análisis estadístico e interpretación de resultados. Asimismo se solicita un técnico para el
procesamiento de muestras histológicas, construcción de macroarrays de tejido, y técnicas de
inmunohistoquímica y biología molecular aplicadas a estudios predictivos y farmacodinámicos.
Se solicita tambien presupuesto para mantenimiento del material inventariable que se utilizara en
esta plataforma y gastos de coordinación.
Centro de Referencia: El Hospital del Mar será centro de referencia para estudios
inmunohistoquímicos, western blot, FISH u otras tecnologías aplicados a muestras biológicas
derivadas de pacientes.
5. Bibliografía
1. Albanell J, Rojo F, Baselga J. Pharmacodynamic studies with the epidermal growth factor receptor
tyrosine kinase inhibitor ZD1839. Semin Oncol. 2001;28:56-66.
2. Albanell J, Codony-Servat J, Rojo F, Del Campo JM, Sauleda S, Anido J, Raspall G, Giralt J, Rosello J,
Nicholson RI, Mendelsohn J, Baselga J. Activated extracellular signal-regulated kinases: association with
epidermal growth factor receptor/transforming growth factor alpha expression in head and neck squamous
carcinoma and inhibition by anti-epidermal growth factor receptor treatments. Cancer Res. 2001;61:65006510.
3. Albanell J, Rojo F, Averbuch S, Feyereislova A, Mascaro JM, Herbst R, LoRusso P, Rischin D, Sauleda
S, Gee J, Nicholson RI, Baselga J. Pharmacodynamic studies of the epidermal growth factor receptor
inhibitor ZD1839 in skin from cancer patients: histopathologic and molecular consequences of receptor
inhibition. J Clin Oncol. 2002;20:110-124.
4. Baselga J, Albanell J, Ruiz A, Lluch A, Gascon P, Guillem V, Gonzalez S, Sauleda S, Marimon I,
Tabernero JM, Koehler MT, Rojo F. Phase II and tumor pharmacodynamic study of gefitinib in patients
with advanced breast cancer. J Clin Oncol. 2005;23:5323-5333.
5. Bellmunt J, Albanell J, Paz-Ares L, Climent MA, Gonzalez-Larriba JL, Carles J, de la Cruz JJ, Guillem
V, Diaz-Rubio E, Cortes-Funes H, Baselga J. Pretreatment prognostic factors for survival in patients with
advanced urothelial tumors treated in a phase I/II trial with paclitaxel, cisplatin, and gemcitabine. Cancer.
2002;95:751-757.
6. Codony-Servat J, Tapia MA, Bosch M, Oliva C, Domingo-Domenech J, Mellado B, Rolfe M, Ross JS,
Gascon P, Rovira A, Albanell J. Differential cellular and molecular effects of bortezomib, a proteasome
inhibitor, in human breast cancer cells. Mol Cancer Ther. 2006;5:665-675.
7. Domingo-Domenech J, Mellado B, Ferrer B, Truan D, Codony-Servat J, Sauleda S, Alcover J, Campo
E, Gascon P, Rovira A, Ross JS, Fernandez PL, Albanell J. Activation of nuclear factor-kappaB in human
prostate carcinogenesis and association to biochemical relapse. Br J Cancer. 2005;93:1285-1294.
8. Domingo-Domenech JM, Oliva C, Rovira A, Codony J, Tapia M, Filella X, Alcover J, Gascon P,
Albanell J, Mellado B. High serum interleukin-6 levels predicts resistance to chemotherapy in hormoneindependent prostate cancer cell lines and in patients. Clin Cancer Res (en prensa).
9. Montagut C, Tusquets I, Ferrer B, Corominas JM, Bellosillo B, Campas C, Suarez M, Fabregat X,
Campo E, Gascon P, Serrano S, Fernandez PL, Rovira A, Albanell J. Activation of nuclear factor-kappa B
is linked to resistance to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients. Endocr Relat Cancer.
2006;13:607-616.
10. Montagut C, Grau JJ, Grimalt R, Codony J, Ferrando J, Albanell J.Abnormal hair growth in a patient
with head and neck cancer treated with the anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody
cetuximab. J Clin Oncol. 2005;23(22):5273-5.
11. Perotti A, Maur M, Vigano L, Gallerani E, Angst R, Albanell J, Sessa C, Liliberte R, Marsoni S,
108
Gianni L. Phase Ib pharmacokinetic and pharmacodynamic study to define the optimal dose for combining
the mTOR inhibitor AP23573 with capecitabine. Proc ASCO 2006
12. Valle JW, Montagut C, Pronk LC, Jones ET, Tosca M, Beech J, Taylor B, Zugmaier G, Gascon P,
Albanell J. A phase Ib study of pertuzumab (P), a recombinant humanized antibody to HER2, and
capecitabine (C) in patients (pts) with advanced solid tumors. AACR-NCI-EORTC Meeting, Geneva 2004
Anexo: Oferta de Servicios
Catálogo de Servicios ofrecidos por el grupo del Dr. Albanell, Hospital del Mar-IMIM,
Barcelona
SERVICIO
Construcción de macro-arrays de tejido (TMA) parafinado
TMA matriz, 1 mm, 3 punch/tumor
Inmunohistoquimica Determinacion con fosfo-anticuerpo validado
Inmunohistoquimica Determinacion con anticuerpo validado
Inmunohistoquimica Determinacion de dianas terapeuticas con kit comercial
Validacion de anticuerpos
Selección de reactivos, determinacion de sensibilidad y especificadad del anticuerpo, western blot sobre lineas
celulares y muestras tisulares, localizacion subcelular por inmunocitoquimica/inmunofluorescencia, optimizacion
condiciones, metodo de scoring y definicion patron expresión
Hibridizacion in sittu de fluorescencia (FISH)
Ensayos de sondas comerciales (amplificacion, delecion, traslocacion)
Ensayos de Western Blot
Scoring de resultados.
Asesoramiento en el diseño y análisis de estudios predictivos, pronosticos o farmacodinamicos aplicados a
muestras biologicas derivadas de pacientes.
Plataforma de Ensayos Clínicos
Coordinador:
Alfredo Carrato Mena
Servicio Oncología Médica, Hospital Ramón y Cajal, Madrid
1. Justificación de la estructura general del programa
Introducción
Debido al gran volumen de la investigación clínica en Oncología y la consecuente complejidad
para acceder a la información generada por la misma es necesario disponer de una herramienta
que permita tener acceso directo (online) y en tiempo real, de los ensayos clínicos que se
encuentran en curso que permita a los Investigadores conocer las distintas líneas de estudio.
En España se realiza anualmente numerosos de ensayos clínicos en diferentes disciplinas de la
Oncología, fundamentalmente en Fases II tardías, III y IV, promovidos por Unidades Clínicas o
Grupos Cooperativos y financiados en su mayor parte por la Industria Farmacéutica. Muchos de
estos estudios se encuentran duplicados o solapados y, lo más importante es que no existe un
conocimiento ni general ni particular sobre los mismos al no existir una normativa oficial para
ello, tal como sucede en otros países. Este hecho fue destacado hace ya muchos años en los
EEUU al detectarse errores importante en los análisis y la interpretación de resultados2,4,5,6 . Para
ello el NIH establece en el NCI en 1985 una base de datos de ensayos clínicos en curso en los
109
EEUU que puede ser consultada libremente por quien lo desee a través de internet
(www.ncbi.nlm.nih.gov).
Dentro de la misma línea de actuación en 2005 las revistas mas prestigiosas de área de medicina
acordaron no publicar ningún artículo relacionados a ensayos clínicos que previamente no hayan
sido anunciados y registrados en bases de datos7,8.
En España no existe en el momento actual ningún registro de éste tipo a pesar que la Directiva
Europea y el Real Decreto 223704 sobre Ensayos Clínicos contemplan su existencia. Fue por
ello que previa consulta a la Agencia española del Medicamento (AEM) se decidió iniciar
acciones dentro del anterior Programa 9 de la RTICCC intentar desarrollar una estructura que se
pueda ofrecer a los investigadores clínicos mediante la creación de una Base de Datos
informatizada. En dicha Base de Datos deberá constar siempre el Número de EUdrug que posee
cada fármaco registrado en la UE así como la descripción del ensayo y su situación.
Con objeto de ir conociendo la situación, el año pasado se realizó una encuesta a través de correo
normal, electrónico y teléfono sobre 53 Unidades de Oncología Médica y los Grupos
Cooperativos Oncológicos registrados en la SEOM. La misma fue contestada por 14 Unidades
Clínicas, 5 Grupos Cooperativos además de 3 Laboratorios farmacéuticos y se obtuvo
información de 235 ensayos en curso sobre los que se comenzó a trabajar. En base a ello se
estudio la posibilidad de establecer un programa de registro y explotación de la información así
como un plan para lograr una mayor participación de todos los investigadores. Ante esta
necesidad se planteó su desarrollo dentro Programa de Investigación Traslacional.
Ámbito de Servicios que se ofrecen y Metodología disponible
Esta plataforma pretende establecer una Base de Datos de Ensayos Clínicos que servirá de
órgano consultivo de los estudios clínicos en curso a nivel nacional, mediante la recopilación de
estudios en curso y establecimiento de un sistema de registro permanente actualizado que
permita su consulta online en cualquier momento.
Para ello es necesario primero acceder a las distintas áreas en donde se estén realizando los
ensayos, explicando las ventajas de este servicio para la investigación clínica con objeto de
lograr su colaboración que redundará en la calidad de dicho servicio.
Además ésta plataforma puede posteriormente ofertar servicios de asesoramiento en el diseño,
desarrollo y evaluación de ensayos clínicos a nivel nacional. La posibilidad de disponer de una
base de datos consultiva sirve para conocer los estudios en curso para la inclusión de casos y
para el diseño de estudios futuros evitando solapamientos de diseños.
Estructura de trabajo de la plataforma
Como se menciona mas adelante la plataforma funcionará con un equipo de especialistas clínicos
que trabajarán de manera coordinada de acuerdo a unas directrices preestablecidas. Se ha
procurado seleccionar candidatos con experiencia en investigación clínica, que estén aceptados
en la selección actual de la red y que puedan cubrir inicialmente las patologías oncológicas más
importantes. Se establecerá para ello un plan de trabajo coordinado cuyo objetivo final es el de
disponer toda la información de la actividad de investigación clínica desarrollada dentro de
ensayos a nivel nacional.
2.- Fundamentos de la Tecnología
Los ensayos clínicos son la base científica de la investigación clínica y de su correcto diseño
dependen el logro de sus resultados. En general en España existe un enorme potencial de
desarrollo de estudios clínicos en constante crecimiento.
Como ya se mencionó en la introducción en el momento actual no existe ningún registro de
ensayos clínicos a nivel oficial y la AEM aún no ha establecido ningún sistema para su
110
realización.
El objetivo final de la plataforma es tener una Base de Datos permanentemente actualizada con
la información de los ensayos realizados y en marcha a nivel nacional, en la que los
investigadores tendrán acceso al conocimiento de las distintas líneas de estudio, ya sean estudios
patrocinados por la industria farmacéutica, desarrollados por los distintos Grupos Cooperativos
nacionales o directamente estudios intramurales de las Unidades Clínicas.
Para poder realizar esta acción es necesario el disponer de una herramienta informática
específicamente diseñada a tal efecto.
Se han realizado consultas y analizado algunas empresas dedicadas a éste tipo de trabajo
realizado fundamentalmente para la Industria farmacéutica habiéndose seleccionado en el
momento actual una de ellas con amplia experiencia en éste tipo de proyectos, “Onmedic”, a la
que se le encargó el diseño inicial del proyecto que fue denominado ECO-BD. Este proyecto
cumple el objetivo de facilitar la labor de identificación de los Unidades y la recogida de datos y
por lo tanto permite a los especialistas involucrados el acceso a una herramienta sencilla en su
manejo, pero con una enorme capacidad de gestionar y almacenar información; así como
posibilidad de ampliación de las capacidades para adaptarse a necesidades futuras de las RTICC
3.- Grupos que contribuyen a la plataforma
El objetivo fundamental de la plataforma será la de establecer una Base de Datos de Ensayos
Clínicos a nivel nacional en la que estén incluidos todos y cada uno de los ensayos en sus
distintas situaciones: diseño, en curso, en evaluación, cerrados, etc. Para ello se empleará un
programa específico mencionado en el punto anterior, diseñado a tal efecto que se encuentra en
fase de desarrollo.
El responsable de dicha acción será el coordinador de la plataforma “Ensayos Clínicos” dentro
del Programa Horizontal de Investigación Traslacional.
Con objeto de lograr una máxima eficacia en el establecimiento y desarrollo de la plataforma se
propone nominar a varios responsables investigadores expertos en diferentes áreas temáticas
situados en distintos Centros de investigación clínica a saber:
1.- Ensayos fase I-II-III: Cáncer de Mama. R.Colomer, Girona, ICO
2.- Ensayos fase I-II-III (Otros tumores): Alfredo Carrato, Hospital Ramón y Cajal,
Madrid
Todos los responsables son cualificados investigadores en su tema y disponen de amplia
experiencia en el diseño y desarrollo de ensayos clínicos mediante la participación activa en
estudios propios como cooperativos.
Todos forman parte de grupos seleccionados para participar de la estructura de la futura red.
Sus funciones serán las de recabar información exhaustiva sobre todos los estudios en curso en
su correspondiente tema a nivel nacional tanto en ensayos de Grupos Cooperativos nacionales
como internacionales así como de estudios promovidos por la industria farmacéutica u otras
entidades.
Se le dotará de recursos para poder establecer una mínima infraestructura de recogida de datos
que se volcarán en la Base de Datos previamente diseñada. Contarán además con el apoyo de las
Sociedades científicas correspondientes (SEOM y SEH) así como de la propia infraestructura de
los correspondientes Grupos cooperativos establecidos a nivel nacional y regional.
La Base de Datos estará disponible para todos los investigadores clínicos mediante un acceso
restringido para detalles de la marcha de cada estudio. Los listados con el título del ensayo serán
111
de libre acceso.
Justificación del Presupuesto
Los gastos se aplicarán fundamentalmente a disponer de apoyo en la recogida de información y
elaboración de la misma para su incorporación den la Base de datos, realizada a través de un
Data Manager que coordinará toda la actividad de incorporación de nuevos datos (registro),
seguimiento y actualización de los ensayos de los Servicios y Unidades Clínicas, Grupos
Cooperativos y Laboratorios Farmacéuticos de su área de responsabilidad. Será necesario,
especialmente durante el primer año la realización de al menos dos reuniones, una inicial y la
otra al cabo de 6 meses para establecer las bases de funcionamiento, el manejo del sistema
informático y la manera de recoger y procesar la información. También deberá existir una
comunicación fluida entre los diferentes Data Managers o encargados de la incorporación de los
datos entre sí y coordinados desde Madrid.
La Base de Datos se establecerá a través de un diseño específico y establecimiento para el primer
año, cuyo coste se encuentra incorporado al presupuesto, posteriormente y de acuerdo a su
expansión se establecerá su crecimiento a través de mejoras que se estudiarán en los
presupuestos de los años siguientes de acuerdo al calendario establecido.
5.- Programa de trabajo desarrollado
Primer semestre 2007
Reunión constitutiva de los participantes en la plataforma con objeto de analizar los objetivos de
la misma y establecer la mecánica de trabajo. Establecimiento de la mejor manera de lograr un
inventario de los ensayos clínicos oncológicos a nivel nacionales, según las variables
proporcionadas. Planificación del calendario de inicio para el primer volcado de datos.
Directrices generales e identificación del sistema informático y empresa solvente, para la
elaboración del programa informático y recogida de información a través de los Data Managers.
Estudio de las necesidades de cada grupo e intentar solventarlas con objeto de lograr la máxima
eficacia de funcionamiento.
Segundo semestre 2007
Análisis de la información recolectada en el período anterior y elaboración del primer informe.
Ampliación del número de variables a recoger, y a definir interfaces a construir, de tal forma que
los diferentes usuarios puedan realizar consultas en la base de datos, además de facilitar la
alimentación semi-automática de la misma por los propios usuarios. Estas fases no estaban
totalmente contempladas en la propuesta debido a la falta de definición de los requerimientos y
funcionalidades a desarrollar.
Segunda reunión de los participantes para la planificación de las modificaciones necesarias para
un mejor funcionamiento de la plataforma.
Primer semestre 2008
Expansión de la plataforma al registro de datos de otras patologías no incluidas en el primer año.
Elaboración de un informe con el análisis del primer año de funcionamiento de la plataforma con
las correspondientes recomendaciones sobre acciones destinadas a su mejora.
Segundo semestre 2008
Presentación oficial de los resultados del primer año, discusión y divulgación de la información
disponible en la plataforma.
112
Años 2009 y 2010
Presentación de los resultados de los años anteriores con los correspondientes ajustes de
funcionamiento y presupuestario. Elaboración del Informe Final donde se valorará el impacto de
la plataforma en los proyectos de la RTICC. Establecimiento del plan de actuación futura.
6.- Bibliografía propia y general del ámbito
1: Cortés-Funes H, Lacal JC, Sierra J, RTICCC, Programa 9: Desarrollo y evaluación de nuevos
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2: Simes RJ. Publication bias: the case for an international registry of clinical trials.J Clin Oncol.
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3: Simes RJ. Confronting publication bias: a cohort design for meta-analysis. Stat Med. 1987 JanFeb;6(1):11-29.
4: Delbaldo C, Michiels S, Syz N, Soria JC, Le Chevalier T, Pignon JP. Benefits of adding a drug
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5: Dickersin K, Chan S, Chalmers TC, Sacks HS, Smith H Jr. Publication bias and clinical trials.
Control Clin Trials. 1987 Dec;8(4):343-53.
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7: De Angelis CD, Drazen JM, Frizelle FA, Haug C, Hoey J, Horton R, Kotzin S,Laine C,
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8: Jonasson O. The importance of registering clinical trials. J Am Coll Surg. 2006
Apr;202(4):A30-2. No abstract available.
9: Horton R. Trial registers: protecting patients, advancing trust. Lancet. 2006 May 20;367(9523):
Anexo: Catálogo de Servicios y tarifas de la Plataforma Ensayos Clínicos
Catálogo de Servicios:
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Acceso directo online a través de la página Web de la RTICC
Base de datos de Ensayos Clínicos en:
o Estudios Fase I-II en tumores sólidos
o Estudios Fase III en tumores sólidos
o Tumores pediátricos
o Tumores hematológicos (Mielomas y Linfomas)
Listado por centros participantes
Listado por principio activo
Listado por tipo de tumor
Listado por tipo de ensayo
Listados cruzados según varios de los anteriores items
Diseño de los estudios
Existencia o no de estudio biológico asociado
Datos de contacto
Promotores de los estudios
Tamaño muestral
Fechas de comienzo y finalización
113
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Seguimiento
Publicaciones
Sistema de registro permanentemente actualizado
Asesoramiento para el diseño de los estudios clínicos
114