Medicamentos biosimilares - Dirección de Innovación y Calidad

FORMACIÓN CONTINUADA
PARA FARMACÉUTICOS DE HOSPITAL V
2.2
MEDICAMENTOS BIOSIMILARES
Teresa Requena Caturla.
Servicio Madrileño de Salud (Madrid)
María Angeles García Martín.
Servicio de Farmacia
Hospital La Paz.(Madrid)
SUMARIO 2.2
1. INTRODUCCIÓN
2. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS
2.1. Tipos de medicamentos
biológicos
3. MEDICAMENTOS
BIOTECNOLÓGICOS
8. INICIOS DE TRATAMIENTO Y
CAMBIOS EN LA TERAPIA CON
MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS
SIMILARES AUTORIZADOS:
FARMACOVIGILANCIA Y TRAZABIDAD.
SOSTENIBILIDAD ECONÓMICA
9. TABLAS
4. PRODUCCIÓN DE PROTEINAS
RECOMBINANTES
10. BIBLIOGRAFÍA
4.1. La tecnología del ADN
recombinante
5. MEDICAMENTOS BIOSIMILARES
6. NORMATIVAS Y RECOMENDACIONES DE LA AGENCIA EUROPEA DEL
MEDICAMENTO (EMEA) SOBRE
MEDICAMENTOS BIOSIMILARES
7. BIOSIMILARES CON AUTORIZACIÓN
DE COMERCIALIZACIÓN EN EUROPA
29
1. INTRODUCCIÓN
La utilización de productos de origen
biológico en el tratamiento de enfermedades tuvo su comienzo con el descubrimiento de las vacunas. Comenzó con una
auténtica innovación, fruto de la necesidad, con la fabricación de la vacuna de
la viruela por el médico británico Edgar
Jenner en 1796, consistente en linfa de viruela vacuna con la que inmunizaba a los
pacientes. Luis Pasteur en 1822 fue el artífice de la microbiología al administrar una
forma debilitada o atenuada del mismo
microorganismo que producía la infección,
provocando la formación de anticuerpos
específicos que defendían al organismo de
la enfermedad.
Durante los primeros treinta años del
siglo XX tuvieron lugar descubrimientos
muy relevantes que hicieron posible las
transfusiones de sangre humana. En 1900
el patólogo austriaco Karl Landsteiner descubrió la existencia de los tipos de sangre
y constató que estos no siempre eran compatibles entre sí, por lo que era necesario
un análisis para asegurar la compatibilidad
entre el donante y el receptor, y esto junto con el descubrimiento del citrato sódico como anticoagulante, requerido para la
conservación de la misma, permitió la utilización masiva de la sangre en la Primera
Guerra Mundial (1).
En los años 70 los Centers for Disease
Control (CDC) de EEUU constataron que
las transfusiones de sangre habían producido la transmisión del virus de la hepatitis
B, calculando que la tasa de transmisiones
a través de la sangre ascendía a 3.500 por
año en su país. Este hecho provocó que
se mejoraran los procesos de detección
del virus y la selección de donantes. Más
tarde se detectarían las transmisiones de
Hepatitis C y en los años 80 del virus del
síndrome de inmunodeficiencia humana,
una vez que se habían contaminado miles de personas a través de transfusiones
sanguíneas o de derivados plasmáticos,
en los años 90 se detectó la trasmisión del
virus de la Hepatitis A (2).
La historia de todos estos acontecimientos derivó en la introducción de normas legales que abarcaban la detección
de los riesgos infecciosos reales y potenciales conocidos en todos los productos
biológicos.
En los años 70 los avances en múltiples
disciplinas como la genética, bioquímica,
biología molecular y la fisico-química, hicieron posible el aislamiento de un gen,
dando origen a las técnicas de clonación
mediante la tecnología del ADN recombinante.
La síntesis química de productos biológicos de pequeño tamaño molecular, así
como la utilización de las técnicas de ADN
recombinante en la síntesis de productos
de mayor tamaño o complejidad, permite
aumentar la producción y abastecer las
necesidades terapéuticas. La síntesis química de productos biológicos evita la transmisión de enfermedades, mientras que las
proteínas o glucoproteínas recombinantes
conservan un potencial de transmisión infeccioso al utilizar material biológico en su
producción.
31
Cuando los productos biológicos pierden su patente, pueden ser producidos
por otros fabricantes, que deben cumplir
los requisitos impuestos por las agencias
reguladoras, que darán la autorización de
comercialización del nuevo fármaco, como
fármaco biosimilar de un fármaco referente
ya en el mercado (3).
2. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS
La Ley 29/2006 de garantías y uso racional de los medicamentos y productos
sanitarios, regula las garantías sanitarias
específicas de las vacunas y demás medicamentos biológicos, los medicamentos
de origen humano y los medicamentos de
terapia avanzada entre otros, incluyéndolos en el capítulo V dedicado a medicamentos especiales (4). La Agencia Europea
del Medicamento EMEA es la responsable
desde su constitución de la comercialización en la Unión Europea de los productos
biológicos (5).
2.1. Tipos de medicamentos
biológicos
Los medicamentos biológicos son productos que contienen derivados de origen microbiológico, animal o humano en
su composición y que han sido calificados por las Agencias reguladoras como
medicamentos por haber demostrado su
calidad, eficacia y seguridad para el diagnóstico, la prevención, el tratamiento o la
rehabilitación de enfermedades.
Muchos medicamentos biológicos tienen una complejidad molecular mayor que
la de los medicamentos sintetizados químicamente, mayor peso molecular y estructura en tres o cuatro dimensiones. Además
la consistencia del producto final requiere
un control exhaustivo de los materiales de
partida y del sistema de producción. Por
su origen biológico necesitan además procesos de validación de la inactivación y la
eliminación viral.
3. MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
Los productos biotecnológicos son obtenidos
por la implantación de material genético en organismos vivos, mediante la tecnología del ADN recombinante, de forma que estos se convierten en
productores de la sustancia natural o modificada
que necesitamos, normalmente una proteína, y
que conocemos como proteína recombinante.
Los diferentes tipos de medicamentos
biológicos se recogen en la tabla 1.
La EMEA recoge todas las guías que
deben seguir los productos biológicos que
quieran obtener una autorización (6). Estas
guías se clasifican en requerimientos de
los diferentes grupos de sustancias biológicas:
La tecnología del ADN recombinante comenzó
en 1972 cuando Paul Berg aisló y empleó una enzima de restricción para cortar el ADN y después
unirlo formando una molécula circular híbrida, la
primera molécula de ADN recombinante.
En 1973 los investigadores Stanley Cohen
y Herbert Boyer cortaron secciones de ADN viral y
bacteriano para crear un plásmido con resistencia
dual a antibióticos y lo insertaron en una bacteria,
por lo que produjeron el primer organismo recombinante. Se considera el comienzo de la ingeniería
genética.
• Fabricación , caracterización y control
• Especificaciones ( controles analíticos)
• Productos derivados del plasma
• Vacunas
• Estabilidad
En 1976 Herbert Boyer y Robert Swanson fundaron Genentech Inc, la primera compañía biotecnológica dedicada al desarrollo y comercialización
de productos basados en el ADN recombinante, y
al año siguiente Genetech notificó la producción de
la primera proteína humana fabricada en una bacteria, la somatostatina, este fármaco no se llegó a
comercializar. En 1978, junto con The City of Hope
National Medical Center, anunciaron la producción
exitosa en laboratorio de insulina humana usando la
tecnología del ADN recombinante (Humulin), aprobada por la FDA en 1982. Posteriormente serían
comercializados en los años 80: la vacuna de hepatitis B recombinante, interferon alfa 2a y 2b y eritropoyetina y en los años 90: Filgrastim, interferon beta
1b, molgramostim, interferon beta 1a, entre otros.
En la tabla 1 se recoge una relación de medicamentos biotecnológicos.
Así como por los requerimientos en los
diferentes grupos de productos farmacéuticos finales:
• Desarrollo farmacéutico
• Información del producto
• Evaluación de seguridad de agentes
adventicios y seguridad viral
• Encefalopatía espongiforme
transmisible ( animal y humana)
• Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
transmisible
• Productos farmacéuticos biológicos
para investigación clínica
• Riesgos medioambientales
de organismos modificados
genéticamente
32
La Directiva 75/318/ECC de la Comunidad
Económica Europea sobre producción y control de
calidad de los productos medicinales derivados de
la tecnología del ADN recombinante, fue adoptada
en 1987 y la última versión entró en vigor en 1995.
En ella se recoge la información requerida a los fabricantes de medicamentos biotecnológicos de uso
humano para la obtención de la autorización de comercialización, hace referencia a otras normativas
ya en vigor que afectaban a productos biológicos,
en cuanto a los procesos de fabricación, calidad y
seguridad viral, así como a la Directiva 90/219/ECC
sobre el uso de microorganismos genéticamente
modificados (7).
La primera normativa europea sobre la producción y control de calidad de los anticuerpos monoclonales data de 1994.La Farmacopea Europea ya
adoptó en 2004 una monografía general sobre anticuerpos monoclonales de uso humano, que entró
en vigor en julio de 2005. La EMEA recoge en un
borrador, todavía no adoptado, la evolución y entrada en el mercado de nuevos productos, terapéuticos o para el diagnóstico in vivo, derivados de los
anticuerpos monoclonales, como son fragmentos
de los mismos, anticuerpos de cadena única, anticuerpos biespecíficos y triespecíficos, proteínas
de fusión y conjugados, así como de la evolución
de los anticuerpos derivados de hibridomas y anticuerpos murinos hacia anticuerpos quiméricos,
humanizados y humanos (8).
4. PRODUCCIÓN DE PROTEINAS
RECOMBINANTES
En la figura 1 se esquematiza la síntesis de la
somatostatina a partir de un gen sintético (9).
33
4.1. La tecnología del ADN recombinante
FIGURA 1. Tomado de Bolívar Zapata(9)
PRODUCCIÓN DE SOMATOSTATINA HUMANA EN BACTERIAS
La tecnología del ADN recombinante ha requerido innovaciones en el conocimiento sobre
las herramientas celulares capaces de manejar
los ácidos nucleicos in vitro:
Esquema en el que se muestran los procedimientos para sintetizar y clonar un gene híbrido que
permitió la producción de la hormona humana somatostatina en la bacteria Escherichia coli. Este fue
el primer experimento en que se demostró que es posible producir proteínas humanas en bacterias.
En este caso, el gene sintético que codifica para la hormona, el cual estuvo construido a partir de
ocho fragmentos de DNA sintéticos, fue unido al extremo del gene que codifica para la enzima
ß-galactosiada de la bacteria E.coli y ambos fueron clonados en el plásmido pBR322. Después de
transformar a la bacteria con el DNA recombinante, el plásmido híbrido permitió la síntesis de una
proteína híbrida ß-galactosidasa-somatostatina (con el segmento de somatostatina en el extremo
carboxilo de la proteína), que al ser purificada y tratada con bromuro de cianógeno, permitió liberar
a la hormona somatostatina, a la cual se le comprobó su actividad biológica.
• Enzimas que manejen los ácidos nucleicos.
• Síntesis de oligopéptidos de ADN, que
actúen como iniciador de la replicación
del mismo ( primero.de ADN)
• Vehículos moleculares o vectores de
clonación molecular, con capacidad de
replicarse de forma autónoma (plásmidos
microbiológicos, plásmidos de diseño,
o virus).
• Sistemas de expresión de materiales
genéticos para la producción de
proteínas: bancos de células procariotas
(sistemas bacterianos) o eucariotas
(levaduras, células de mamíferos).
Promotor P
Apr
Gene de -Galactosidasa
pBR322
-Gal-somatostanina
Los pasos necesarios para la clonación del
ADN, una vez identificado el gen productor de la
proteína de interés son los siguientes:
ori
1. Generación de fragmentos de ADN: Cortando el ADN en las posiciones precisas por
las endonucleasas de restricción o ADNc (ADN
complementario) obtenido por copiado enzimático de moléculas de RNAm con la transcriptasa
inversa.
gene sintético de
somatostanina humana
Tc5
Transcripción en RNA mensajero
y traducción en proteína híbrida
Met
NH2
Ala
Cly
Cys
Lys
Asn Phe Phe
s
s
Proteína Híbrida
HO
Cys
Ser
Thr
Phe
Thr
2. Unión de los fragmentos obtenidos a través de la ADN ligasa
Trp
3. Selección de una pequeña molécula de
ADN capaz de autoreplicarse, como los plásmidos o ADNs virales (vectores de clonación), e
inserción del fragmento de ADN, consiguiendo
moléculas de ADN compuestas de material ge-
Lys
34
nético de diferentes fuentes, denominado ADN
recombinante.
4. Inserción de los vectores de clonación en
células específicas, que contienen toda la maquinaria genética para la expresión de la información contenida en el vector (células huesped).
5. Selección o identificación de las células
que contienen el ADN recombinante.
6. Cultivo de las células con ADN recombinante, que liberaran en el citoplasma la proteína
recombinante
La selección del vector y de las células huesped para la producción de proteínas recombinantes está en función de las características
de éstas. Así, mientras las bacterias son útiles
como sistemas de expresión en moléculas polipeptídicas relativamente pequeñas, por ejemplo:
somatostatina, insulina y hormona del crecimiento, son necesarios otros sistemas para proteínas
humanas más complejas, que requieren de cierto tipo de modificación a nivel postransduccional
para ser funcionales en el cuerpo humano, por
ejemplo la acetilación, glicosilación, metilación,
proteolisis…
El primer ejemplo de proteína recombinante
producida en células de mamífero fue el activador del plasminógeno, la tPA.
La producción de anticuerpos monoclonales.
Anticuerpos monoclonales recombinantes de uso
in vivo.
En 1984 Jerne, Milstein y Köhler recibieron el
Premio Nobel de Medicina por describir la técnica que permitía el cultivo de hibridomas: células
híbridas de linfocitos B y células plasmáticas tumorales de mieloma múltiple (Figura 2).
35
La tecnología de los anticuerpos monoclonales ha generado múltiples utilizaciones en investigación y en clínica centradas en la caracterización de moléculas, inmunoensayos, y técnicas
diagnosticas de uso rutinario en la actualidad.
Pero es necesario diferenciar las especificaciones que requieren los anticuerpos monoclonales
destinados a su uso in vitro de aquellas necesarias para su uso in vivo.
Figura 2. Producción de anticuerpos monoclonales por medio de la técnica de hibridación.
Tomada de Machado NP:, Téllez GA, Castaño JC (11)
La utilización en clínica del primer anticuerpo monoclonal derivado de hibridomas de origen
murino, para evitar el rechazo en el transplante
de órganos, puso en evidencia las propiedades
inmunogénicas de los anticuerpos derivados de
ratón, la creación de anticuerpos frente a los mismos, con pérdida de actividad, así como reacciones alérgicas. La introducción de las técnicas
de ADN recombinante, y en general de la biología
molecular e ingeniería de proteínas ha permitido
nuevas generaciones de anticuerpos monoclonales no derivados de hibridomas, en los que la
fracción variable que determina la unión al antí-
geno proviene de ratón u otro animal, mientras
que el resto de la estructura de la inmunoglobulina es humana. Los anticuerpos monoclonales
quiméricos conservan un 30 % de parte animal,
mientras que los anticuerpos humanizados, sólo
conservan un 10% de parte animal, la estrictamente necesaria para el reconocimiento antigénico, las regiones CDR (Complementary Determinig Regions) (figura 3). Con ello se ha conseguido
disminuir la inmunogenicidad de los anticuerpos
monoclonales (11).
Los anticuerpos monoclonales humanos se
han conseguido utilizando fagos filamentosos,
virus que infectan bacterias, mediante la técnica de Presentación de Anticuerpos en Superficie de Fagos (Phage Display), que consiste en
utilizar un bacteriófago, generalmente el M13,
e insertarle por medio de la tecnología del ADN
recombinante los genes que codifican la producción de las cadenas variables de los anticuerpos,
específicamente las CDRs. Al infectar a la bacteria E. coli, el fago recombinante utilizará las
Figura 3. Estructura general de los anticuerpos. Tomada de Genoma España (12)
Los linfocitos B estaban programados,
por inmunización de ratón, para producir un anticuerpo específico, pero dada su
incapacidad de multiplicación in vivo, se
requería su fusión por métodos físico-químicos, polietilen glicol-centrifugación, con
las células del mieloma con gran capacidad de crecimiento. La combinación de
la información genética y la capacidad de
multiplicación indefinida permitía la síntesis
de anticuerpos específicos a gran escala.
El crecimiento en el medio de cultivo de las
células tumorales se impedía al haber eliminado en las células de mieloma la enzima
hipoxantina-guanina-fosforribosil
transferasa ( HGPRT), y con ello la posibilidad
de crecimiento en un medio determinado,
en el que sí crecían los hibridomas (medio
HAT). Cada hibridoma es específico para
un determinante antigénico o epitomo (10).
36
37
Figura 4.Técnica de Presentación
de Anticuerpos en la superficie de Fagos
(DISPLAY). Tomada de Genoma España (12)
M13 y la información genética de interés
para actuar como vectores en E. coli.
su vez, a la complejidad del proceso de fabricación con sistemas vivos.
Recientemente se ha publicado la consecución de anticuerpos monoclonales humanos frente al virus de la gripe, a través
de la inmunización con vacuna trivalente de
personas sanas, extracción a los 7 días de
linfocitos B secretores de anticuerpos (ACS)
y cultivo de 50 diferentes anticuerpos monoclonales humanos que se ligan a las tres
cepas del virus de influenza con alta afinidad (13).
Por tanto, el perfil de eficacia y seguridad de
los biosimilares está relacionado con el proceso
de fabricación. Por ello, el posible intercambio
respecto al innovador debe evaluarse a partir de
ensayos clínicos en los que los pacientes son
tratados secuencialmente con ambos medicamentos, con especial énfasis en la posible detección de anticuerpos neutralizantes.
No puede emplearse un biosimilar como
comparador.
5. MEDICAMENTOS BIOSIMILARES
Los medicamentos biosimilares son
proteínas complejas, de elevado peso molecular o largas cadenas, obtenidas mediante procesos biotecnológicos una vez
que la patente del medicamento innovador
de referencia ha expirado (10 a 11 años).
funciones vitales de la misma para reproducirse, y de esta forma se formaran más
fagos con la misma información genética
(figura 4). La técnica permite la producción
de fragmentos variables de cadena única
sc-Fv (Single Chain Fv) (12).
En los medicamentos genéricos, se exige bioequivalencia en sujetos sanos pero
no es preciso demostrar mediante ensayos clínicos la equivalencia terapéutica, se
asume la eficacia clínica y la seguridad del
innovador.
Esta técnica ha supuesto una revolución
tecnológica, y en la actualidad se pueden
encontrar bibliotecas de fragmentos de anticuerpos o genotecas de expresión de fagos para la generación de múltiples sc-Fv
correspondientes a múltiples anticuerpos
humanos activos frente a fármacos,.tóxicos, moléculas que intervienen en el cáncer
o en las enfermedades autoinmunes. En la
actualidad se utilizan fagómidos, plásmidos
de diseño construidos con ADN del fago
Los biosimilares son obtenidos utilizando nuevas líneas celulares y nuevos procesos. En general, se utilizan a las mismas
dosis que el producto biológico de referencia en la misma indicación.
6. NORMATIVAS Y RECOMENCIONES
DE LA AGENCIA EUROPEA DEL
MEDICAMENTO (EMEA) SOBRE
MEDICAMENTOS BIOSIMILARES
La EMEA ha sido pionera en la regulación de
biosimilares, tomando como marco legal la Directiva 2001/83/EC de la Unión Europea, modificada
por la Directiva 2003/63/EC llamada Anexo I, y
la 2004/27/EC, que entró en vigor en Octubre de
2005 (14, 15). Establece que un producto biológico similar a otro de referencia generalmente no
reúne todas las condiciones para considerarlo
como genérico, debido al proceso de fabricación;
también se refiere a los aspectos de calidad, seguridad y eficacia.
El Working Party on Biotechnology and Pharmacy se constituyó en 1986 como asesor del
CHMP en temas de calidad de los productos
Tema
Global
Calidad
No clínico
y clínico
La dificultad para caracterizar los resultados clínicos y la inmunogenicidad de
los biosimilares está relacionada con la
complejidad estructural y la variabilidad
potencial en estructura y composición del
producto final. Estos aspectos se deben, a
Título
Guideline on similar biological medicinal products
Guideline on similar biological medicinal products
containing biotechnology-derived proteins as active
substance: quality issues
A todos los
biosimilares
Guideline on similar biological medicinal products
containing biotechnology-derived proteins as active
substance: non-clinical and clinical issues
Anexos no
clínicos y clínicos
38
Aplicación
Epo
G-CSF
Insulina
IFN α
GH
HBPM
A productos
específicos
39
emergentes resultantes de procesos biotecnológicos. En 1995, el Biotechnology Working Party se estableció como grupo permanente. Actualmente, el Biologics Working
Party (BWP) proporciona recomendaciones
a los comités científicos sobre temas de calidad y seguridad de los medicamentos de
origen biológico y biotecnologico.
Estos grupos han desarrollado diferentes guías (guidelines), como documentación
complementaria a la Farmacopea Europea.
Establecen cómo el medicamento biológico
a evaluar ha de demostrar un perfil similar al
innovador en aspectos de calidad, seguridad y eficacia. Junto con los anexos a estas
guías (p.e. EMEA/CHAMP/89249/2004) y
los concept papers, permiten la aproximación caso a caso (figura 5):
- El CHMP/437/04, Guideline on similar
biological medicinal products (16), entró en
vigor en Octubre de 2005.
Es el documento que engloba las recomendaciones de la EMEA sobre biosimilares, los criterios que han de cumplir dos
productos biológicos para demostrar que
son similares en seguridad y en eficacia.
Se recoge el obligado cumplimiento de
los requisitos técnicos de las monografías
de la Farmacopea Europea y cuanto sea
definido como relevante en aspectos clínicos y no clínicos, y de calidad en diferentes
guías del CHMP y en las ICH relativas a estos temas.
De acuerdo con esta guía, no debe
aplicarse el enfoque de los medicamentos
genéricos a los medicamentos biológicos/
biotecnológicos. Debido a su complejidad
molecular, estructura tridimensional, etc.,
los cambios en el proceso de fabricación,
que podrían a priori suponerse irrelevantes,
pueden dar lugar a alteraciones de las que
pueden esperarse diferencias en seguridad
y eficacia entre los medicamentos biológicos de diferentes fabricantes o comparados
con los medicamentos de referencia.
Define los requisitos que ha de reunir el producto de referencia, los métodos de análisis, la
caracterización físico-química, la actividad biológica, la pureza y las especificaciones del medicamento biosimilar.
El fabricante ha de demostrar consistencia y
robustez tanto en las características del medicamento biosimilar, incluidas las impurezas, como
en el proceso, e impurezas del propio proceso
que puedan afectar a las características moleculares. Debe incluir siempre estudios relativos a
la formulación, de estabilidad, compatibilidad e
integridad del principio activo.
Distingue entre “comparabilidad”, que
se refiere a la semejanza entre diferentes
lotes del mismo fabricante y es aplicable a
productos altamente purificados y caracterizables, y “similitud”, o grado de semejanza
de un biosimilar a su innovador, para medicamentos biológicos difíciles de caracterizar por las técnicas analíticas disponibles.
En caso de introducir cambios en el proceso de fabricación debe adjuntarse el estudio de
comparabilidad correspondiente (siguiendo la
ICH Q5).
El medicamento autorizado en la UE
que se elija de referencia será el comparador en aspectos de eficacia, de seguridad
y de calidad.
No se excluyen diferencias entre los medicamentos comparados, pero cualquier diferencia
en la calidad del biosimilar respecto al comparador debe explicarse en relación a las potenciales
implicaciones en seguridad y eficacia. Las modificaciones relevantes, p.e. el perfil de impurezas,
determinarán los datos clínicos y no clínicos a
aportar.
El medicamento a estudio será similar
tanto a nivel molecular como a nivel biológico; así, no pueden considerarse el interferón alfa-2a de referencia para el alfa 2b
ni viceversa.
Se establece la necesidad de proporcionar información adicional en caso de
tratarse de forma farmacéutica, dosis o
vía de administración diferentes a las del
innovador.
Los métodos analíticos empleados deben ser
métodos validados representativos del estado
del conocimiento.
- EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005. Guideline on similar biological medicinal products
containing biotechnology-derived proteins as
active substance: non-clinical and clinical issues
(Jun 2006) (18).
- EMEA/CHMP/BWP/49348/2005, Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived
proteins as active substance: quality issues
(Jun 2006) (17).
Si el medicamento innovador tiene diferentes
indicaciones, el medicamento que se estudia ha
de justificar que es biosimilar en cada indicación.
En algún caso podría extrapolarse la similitud te-
Se refiere a la determinación de comparabilidad frente al medicamento de referencia, en el proceso de fabricación de los
medicamentos biosimilares.
40
rapéutica, en función de la evidencia disponible,
según el mecanismo de acción o el receptor de
unión sean o no el mismo en todos los casos.
Incluye el tipo y características de los estudios
no clínicos a efectuar:
• In vitro, p.e. de unión a receptores, según el
caso.
• In vivo, estudios de farmacodinamia en animales, de toxicidad no clínica determinada en,
al menos, un estudio de dosis repetidas, y determinaciones toxicocinéticas, con titulación de
anticuerpos, reactividad cruzada y capacidad de
neutralización; su duración debe ser la suficiente
para detección de diferencias relevantes con el
medicamento de referencia.
Generalmente, no se requieren estudios de
mutagenicidad, carcinogenicidad o toxicidad en
la reproducción, salvo que así lo indiquen los resultados de toxicidad en dosis repetidas.
Los estudios clínicos dependen del estado
del conocimiento en relación al medicamento de
referencia, considerando, en su caso, las guías
clínicas disponibles.
• En el documento se indica la necesidad de
considerar características específicas de la farmacocinética (FC) de proteínas de vida larga media, el tipo de estudio, teniendo en cuenta que
los criterios desarrollados para comparar medicamentos de síntesis química y administración
oral no son necesariamente apropiados para biosimilares; además, deben definirse los rangos de
comparación adecuados.
• Los estudios de farmacodinamia (FD) combinados con los FC pueden proporcionar información acerca de la relación exposición/ efecto.
41
En ciertos casos, pueden ser suficientes
para demostrar comparabilidad clínica (FC y
FD del innovador conocidas, relación dosis/
exposición y respuesta/eficacia bien caracterizadas, al menos un marcador es aceptado como variable surrogada de eficacia, p.e.,
recuento de neutrófilos para G-CSF).
Deben definirse y justificarse a priori los
márgenes de los parámetros FC y FD que
definen la comparabilidad clínica. Han de
ser relevantes y superar un análisis de sensibilidad.
• En cuanto a la eficacia, deben especificarse y justificarse los márgenes de comparabilidad, con análisis de sensibilidad
incluido.
• En seguridad clínica y farmacovigilancia, ha de incluirse un plan de gestión de
riesgos con especial atención a la inmunogenicidad de los biosimilares.
Un biosimilar puede presentar una eficacia comparable con el medicamento de
referencia, con diferencias en su perfil de
seguridad no identificadas durante los estudios preclínicos. Por ello, debe evaluarse
el riesgo-beneficio estrechamente tras su
autorización, comparando tipo, gravedad y
frecuencia de las RAM.
El laboratorio solicitante debe presentar
una especificación de riesgos, que considere las posibles diferencias en tolerancia que
podrían resultar de un proceso de fabricación diferente del del innovador.
El programa de gestión de riesgos contemplará tanto los riesgos identificados
como los potenciales, así como cualquier
monitorización en aspectos de seguridad
referida al medicamento innovador de referencia.
das, de acuerdo con el estado del conocimiento,
a fin de caracterizar la respuesta inmune observada, habitualmente no predecible en estudios
animales, y determinar la correlación entre Ac y
FC y FD.
En los informes periódicos de seguridad (PSUR), el licenciatario incluirá y evaluará la posible causalidad y frecuencia de
cualquier RAM o acontecimiento adverso
comunicado. El cumplimiento de todos estos aspectos será, a su vez, estrechamente
controlado.
En caso de detectarse diferencias en la respuesta inmune frente al comparador, deben añadirse los análisis pertinentes a fin de caracterizar
la repercusión en seguridad clínica, eficacia y FC.
Si existe riesgo para la proteína endógena y su
única función biológica, el test de Acs debe incluirse en todos los ensayos clínicos.
El riesgo de inmunogenicidad debe
estudiarse por separado en las distintas
indicaciones terapéuticas y durante un período de tiempo largo, a intervalos predeterminados; en caso, de terapias crónicas,
será obligado un año de seguimiento preautorización.
El laboratorio deberá estudiar la posible implicación de la inmunogenicidad en reacciones a la
infusión, hipersensibilidad, autoinmunidad, pérdida de respuesta, etc, promoviendo estrategias
de comunicación de acontecimientos adversos.
Los pacientes pueden desarrollar anticuerpos anti-fármaco frente a proteínas y
péptidos, con gran variabilidad interindividual en clase, afinidad y especificidad de
los anticuerpos (Ac). Esta posible respuesta
inmune depende de diferentes factores, relativos al producto, al proceso (p.e. impurezas), a las características de administración,
a la población diana o al propio paciente, ya
se trate de factores genéticos o adquiridos.
Varios Anexos a la EMEA/CPMP/42832/05
concretan los requisitos clínicos y no clínicos del
procedimiento de autorización para diferentes
productos biosimilares a otros comercializados,
producto a producto, junto con Concept Paper
para actualización de documentos previos:
EMEA/CHMP/BMWP/94528/2005. Guidance
on similar medicinal products containing somatropin (Febrero 2006) (19).
Solo los Ac neutralizantes alteran el
efecto FD pero todo Ac puede modificar
las características FC y, como resultado de
modificaciones en la eficacia y la seguridad
esperadas, la respuesta final. Las consecuencias, por tanto, pueden ser irrelevantes
o llegar a suponer una amenaza para la vida
del paciente.
EMEA/CHMP/BMWP/31329/2005. Guidance
on similar medicinal products containing recombinant granulocyte-colony stimulating factor (Junio
2006) (20).
EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005. Guidance
on similar medicinal products containing recombinant human soluble insulin (Junio 2006) (21).
De cara a los aspectos de seguridad y
eficacia, es preciso establecer una estrategia que incluya el empleo de tests validados, con sensibilidad y especificidad eleva-
EMEA/CHMP/BMWP/170734/2008. Concept
paper on the revision of the guidance of similar
biological medicinal products containing recom42
binant erythropoietins (Octubre 2008) (22).
EMEA/CHMP/BMWP/102046/2006. Guideline on similar medicinal products containing recombinant interferon alpha (Draft) (23).
EMEA/CHMP/BMWP/496286/2006. Concept
paper on similar biological medicinal products
containing low molecular weight heparins. Non
clinical issues (Draft) (24)
EMEA/CHMP/BMWP/118264/2007. Guideline on similar medicinal products containing low
molecular weight heparins (Draft) (25).
Estos documentos coinciden en los siguientes términos:
Se diseñarán estudios no clínicos, comparativos entre el biosimilar y el de referencia, con
objeto de detectar diferencias en respuesta fármaco-toxicológica.
Deben efectuarse estudios farmacodinámicos tanto in vitro, de reactividad, p.e. de unión al
receptor, como in vivo, en un modelo adecuado,
a fin de obtener datos cuantitativos.
Se realizará, al menos, un estudio toxicológico de dosis repetidas en una especie relevante,
con una duración mínima de cuatro semanas, y
especial atención a la respuesta inmune. Deben
proporcionarse datos acerca de la tolerancia local en, al menos, una especie.
No se consideran de rutina los estudios de
seguridad farmacológica, toxicología en la reproducción, mutagenicidad ni genotoxicidad.
Los estudios clínicos incluirán farmacocinética, farmacodinamia, eficacia, seguridad y plan de
gestión de riesgos.
Las características farmacocinéticas se
determinarán a partir de un estudio cruzado de
43
dosis única y administración sc. Se establece como variable primaria AUC y Cmáx y
T1/2, como secundarias.
Es recomendable que las características
farmacodinámicas formen parte del estudio
farmacocinético. La dosis debe ser elegida
en la zona ascendente de la curva dosisrespuesta. Se establece la variable de actividad para cada principio activo.
Debe demostrarse eficacia clínica comparable mediante, al menos, un ensayo
clínico randomizado, paralelo, con poder
estadístico adecuado, doble ciego, preferiblemente, y, en caso contrario, garantizar
el enmascaramiento en la asignación del
tratamiento.
Para las epoetinas, se establece un
mínimo de dos ensayos clínicos.
Se definen criterios de inclusión ineludibles para cada principio activo, variables
primarias y secundarias.
Deben definirse y justificarse los márgenes de comparabilidad.
Se considera que los ensayos clínicos
de eficacia proporcionan datos suficientes
de seguridad precomercialización. Deben
aportarse datos comparativos de inmunogenicidad correspondientes a doce meses
de segimiento, empleando técnicas validadas, con sensibilidad y especificidad adecuadas. Para epoetina se especifica “al menos 12 meses”.
El plan de farmacovigilancia/ programa de gestión de riesgos debe considerar
los riesgos identificados y los potenciales,
fundamentalmente de inmunogenicidad,
y como se gestionarán en el seguimiento
postcomercialización.
tanto durante el desarrollo como tras la aprobación para comercialización, como establecen los
siguientes documentos:
La extensión de indicación por extrapolación de los datos de seguridad y eficacia,
a otras indicaciones para las que no se han
efectuado ensayos clínicos, debe justificarse científicamente. Así, Omnitrope está autorizado para las mismas indicaciones que
el innovador, Genotropin, basándose en la
larga historia de utilización de la hormona
de crecimiento (GH) en clínica, el amplio
márgen terapéutico, la baja frecuencia de
aparición de Ac neutralizantes, la posibilidad de caracterización de la estructura y
la actividad biológica y la variedad de análisis disponibles para caracterizar tanto el
principio activo como las sustancias relacionadas.
- ICH Topic Q5E. Note for guidance on biotechnological/biological products subject to changes in the manufacturing process (Jun 2005).
- EMEA/CHMP/BMWP/101695/2006 Guideline on comparability of biotechnology-derived
medicinal products after a change in the manufacturing: non-clinical and clinical issues (Nov
2007).
7. BIOSIMILARES CON AUTORIZACIÓN
DE COMERCIALIZACIÓN EN EUROPA
Los primeros biosimilares fueron aprobados
por la EMEA en 2006. Su aprobación sigue un
procedimiento abreviado.
La EMEA en estos Anexos, indica para
cada producto, la población a incluir por ser
la más sensible.
Actualmente, están autorizados para comercialización los medicamentos que aparecen en la
tabla 2, si bien, solo Omnitrope está disponible.
Además de estos documentos, todas
las guías e ICH relativos a calidad y seguridad de los productos biológicos deben,
igualmente, aplicarse a los biosimilares.
La EMEA ha rechazado la producción de interferón alfa (Alfeon) como biosimilar de Roferon,
debido a la mayor incidencia de RAM y recurrencia más frecuente de la patología que con el
innovador de referencia, y falta de validación del
proceso de producción y del test para evaluación de la respuesta inmunológica potencial.
Los fabricantes de productos biológicos/biotecnológicos efectúan con frecuencia modificaciones en el proceso de producción, a fin de introducir mejoras en el propio
proceso, en el fármaco, o para adaptarse a
nuevas regulaciones. Los productos obtenidos tras los cambios deben ser comparables en calidad, seguridad y eficacia con
los previos.
La tabla 3 muestra los principales estudios
de eficacia clínica y seguridad que la EMEA ha
evaluado para autorización de los diferentes
biosimilares.
En la tabla 4 se resume el plan de gestión de
riesgos para los biosimilares autorizados por la
EMEA.
Es preciso demostrar la comparabilidad de un producto antes y después de
las modificaciones que puedan tener lugar
44
8. INICIOS DE TRATAMIENTO Y
CAMBIOS EN LA TERAPIA CON
MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS
SIMILARES AUTORIZADOS:
FARMACOVIGILANCIA Y TRAZALIDAD.
SOSTENIBILIDAD ECONÓMICA.
Actualmente, ha expirado la protección de
patente de diferentes productos biológicos y han
sido autorizados por la EMEA varios biosimilares,
como se refleja en la tabla 2.
Los biosimilares tratan de reproducir el proceso
de producción del biotecnológico innovador pero
no es posible acceder a él, puesto que es propiedad intelectual.
Los argumentos en contra de la utilización de
medicamentos biosimilares, como la complejidad
molecular, los materiales de partida, el estado del
conocimiento de los métodos para caracterización
de proteínas y detección de variaciones que puedan repercutir en aspectos de eficacia y seguridad
clínicas, e inmunogenicidad son problemas, como
hemos visto, comunes a todos los productos biológicos.
El hecho de que los biosimilares se autoricen
mediante procedimiento abreviado es resultado de
los conocimientos generados por el producto original y de la experiencia acumulada en su utilización.
De ahí, que los planes de riesgo de los biosimilares
se enfoquen a los mismos problemas detectados
con el uso de las moléculas originales con las que
se comparan. Por tanto, dado que se requiere la
autorización de la EMEA antes de su puesta en el
mercado, los medicamentos biosimilares pueden
ser utilizados en todas las indicaciones aprobadas.
La trazabilidad de los medicamentos biológicos siempre ha sido considerada un elemento
de calidad en la asistencia a los pacientes. Es
45
práctica habitual en la administración de sangre y hemoderivados, aunque no está claramente establecido para otros medicamentos
biológicos, como las inmunoglobulinas iv y,
en general, para ninguno de los productos
biotecnológicos, en la actualidad.
La trazabilidad permite imputar específicamente a cada producto las sospechas
de reacciones adversas. Así, debe quedar
constancia en la historia clínica del paciente, en los registros de dispensación y
administración del medicamento biológico
utilizado por el paciente, de forma que si
sufre una RAM pueda establecerse la posible relación de causalidad.
Por tanto, los argumentos acerca de la
trazabilidad de los productos biosimilares
son extensibles a todos los medicamentos
biológicos.
En la actualidad el Ministerio de Sanidad
y Consumo ha anunciado una experiencia piloto sobre trazabilidad de medicamentos para
el año 2009 (26).
La intercambiabilidad de productos
biológicos aprobados para las mismas indicaciones solo debería obedecer a la necesidad de un cambio en la terapia del paciente
producido por un fracaso terapéutico o una
reacción adversa, precisamente por los mismos argumentos que sustentan la necesidad
de trazabilidad. Si un mismo paciente ha sido
secuencialmente tratado con tres productos
biológicos diferentes para la misma indicación, será muy difícil imputar a uno de ellos la
reacción adversa que sufra.
Por tanto, el problema de la intercambiabilidad (27, 28, 29, 30, 31) tiene un abor-
daje diferente al de la sustitución por el farmacéutico.
adversas susceptibles de tratamiento con fármacos biosimilares.
En España, la Orden SCO/2874/2007
(32), de 28 de Septiembre de 2007, prohíbe
la sustitución, sin la expresa aprobación del
médico, de los medicamentos biológicos, entre ellos, los biotecnológicos, junto a medicamentos de estrecho margen terapéutico no iv,
de especial control médico o seguimiento y
los administrados por vía inhalatoria para terapia respiratoria.
Se prevé que, para el 2010, aproximadamente el 50% de los medicamentos sean biológicos.
Posiblemente, la comercialización de biosimilares irá asociada a reducción de costes frente
a los innovadores. Sin embargo, quizá será menos
acusada que la relativa a los genéricos, debido a los
costes de producción y comercialización asociados
y a la duración de los procesos de fabricación.
El desarrollo e inversión en la comercialización de un producto glicosilado complejo puede
suponer de 5-10 años y no menos de 60 millones
de euros. Se estima una disminución frente al precio de los innovadores del 20-30 % (34).
Puesto que en la actualidad muchos medicamentos biológicos originales han reducido sus
costes, precisamente por la existencia de alternativas terapéuticas, el hospital se planteará
caso a caso su política de selección de medicamentos biosimilares.
Las aclaraciones solicitadas por los farmacéuticos de hospital a las autoridades
competentes excluyen el ámbito hospitalario de la competencia de esta norma, siendo exclusivamente aplicable a las oficinas
de farmacia (33).
En el seno de un hospital, se toman decisiones colegiadas, a través de la Comisión de
Farmacia y Terapéutica, se hace selección de
medicamentos, se establecen criterios de uso
y protocolos terapéuticos de forma consensuada con los servicios clínicos (4).
Dentro de los criterios de selección
principales se encuentran la eficacia y la
seguridad y, solo cuando ellos son equiparables para dos alternativas, se aborda
la comodidad y el precio. En el caso de los
biosimilares, por su propia definición, el
precio adquiere una mayor relevancia en la
decisión. Por tanto, si el hospital considera económicamente relevante el precio del
biosimilar respecto al de la molécula original puede determinar que sea el fármaco
de elección en los pacientes que inician
terapia o que precisan cambios motivados
por fracasos terapéuticos o por reacciones
46
47
9. TABLAS
Tabla 1. Tipos de medicamentos biológicos para usos terapéuticos
ORIGEN
Grupo
Tabla 1. Tipos de medicamentos biológicos para usos terapéuticos
ORIGEN
Medicamentos
(ejemplos)
Grupo
Medicamentos
(ejemplos)
Productos biotecnológicos
Origen microbiológico
Vacunas atenuadas
Vacunas inactivadas, antígenos
de superficie y toxoides
Bacilos vivos
Vacuna sarampión
Vacuna fiebre amarilla
Vacuna oral poliomelitis
Vacuna antirrábica
Vacuna antigripal
Toxoide tetánico
Toxoide diftérico
Vacuna antineumocócica
BCG Intravesical
Origen animal
Sueros heterólogos
Productos hormonales
Otros productos
Fracción Fab antidigoxina ovina
Inmunoglobulina antibotulínica equina
Inmunoglobulina antitóxica viperina
Globulina antitimocítica de conejo
Globulina antitimocítica equina
Estrogenos conjugados equinos
Corticotropina (ACTH) porcina
Tirotropina a (TSH) porcina
Calcitonina de anguila
Calcitonina de salmón
Heparinas porcina y bovina
Aprotinina bovina
Surfactante pulmonar bovino y porcino
Gelatina IV
Obtenidos por tecnología
del ADN recombinante
Origen Humano
Derivados de la sangre y plasma
Derivados de la orina
Derivados de órganos o tejidos
Alteplasa
Reteplasa
Tenecteplasa
Epoetina alfa y beta
Darbepoetina
Figrastim, lenograstim
Antigeno de superficie de hepatitis B
Pegvisomant
Teriparatida
Dotrecogina alfa
Deshirudina
Lepirudina
Insulinas
Somatropina
Agalsidasa alfa y beta
Imiglucerasa
Laronidasa
Eptacog alfa (Factor VII activado)
Octocog alfa ( Factor VIII)
Nanocog alfa (Factor IX)
Folitropina alfa y beta origen murino
Coriogonadotropina alfa
Lutropina alfa
Rasburicasa
Dornasa alfa
Murinos: Muromomab CD3
Inmunoglobulinas inespecíficas y
específicas( anti –Rh, anti hepatitis B,
anti CMV, antitetánica, antirrábica,
antivaricela)
Albúmina
Factores de la coagulación plasmáticos:
Factor VIII, IX, XI, XIII y complejos
protombínicos
Antitrombina III
Proteina C humana
Hemina
Inhibidor C1 Esterasa
Uroquinasa
Gonadotrofina coriónica humana( HCG)
Gonadotrofina menopáusica humana
(HMG)
Antiguas TSH y hormona de crecimiento
obtenidas de hipófisis de cadaver
Quiméricos: Basiliximab, Abciximab,
Cetuximab, Rituximab, Infliximab
Anticuerpos monoclonales
Humanizados: Daclizumab,
Palivizumab, Alemtuzumab,
Bevacizumab, Trastuzumab,
Efalizumab, Omalizumab, Natalizumab,
Ranibizumab
Humanos: Adalimumab, Panitumumab
Conjugados murinos con radioisotopos:
Ibritumomab tiuxetan, Tositumomab I131
Conjugados humanizados con citotóxicos:
Gentuzumab ozogamicin
Productos de Terapia avanzada
Terapia génica
Terapia celular somática
Derivados de ingeniería tisular
48
49
Tabla 2. Biosimilares autorizados por la EMEA
Tabla 3. Estudios de eficacia y seguridad clínica.
INN
Biosimilar®
Producto de referencia
Aprobación
Somatropin
Omnitrope®
(Sandoz GmbH)
Genotropin
(Pfizer)
Abril 2006
(4ª rev, 4/2008)
Comercializado
7/2006
Valtropin®
(Riopartners GmbH)
Epoyetina alfa
Epoyetina zeta
Humatropre
(Lilly)
Abril 2006
(1ª rev, 8/2008)
Expex/Erypo
(Jansen-Cilag)
Binocrit®
(Medice Arzneimittel
Pütter GmbH & Co KG)
Expex/Erypo
(Jansen-Cilag)
Expoetin alfa Hexal®
(HEXAL Biotech
Forschungs GmbH)
Expex/Erypo
(Jansen-Cilag)
Agosto 2007
(3ª rev, 11/2008)
Retacrit®
(Hospira)
Expex/Erypo
(Jansen-Cilag)
Diciembre 2007
(2ª rev, 10/2008)
Agosto 2007
(3ª rev, 11/2008)
Corrigendum IT
11/2008
Filgastrim
N
Variable primaria
y diseño
Resultados
EP2K-99-PhIII
EP2K-00-PhIIIFo,
secuenciales,
Somatotropina Sandoz
(SS) polvo (API Covance)
vs Genotropin (ref)
Estudio comparativo, de
eficacia y seguridad,
randomizado, abierto, de
9 meses (6+3) de duración,
niños naiveprepúberes
con déficit de GH.
44:45
Altura y (cambio en)
velocidad de crecimiento,
y altura y (cambio en)
velocidad estandarizadas
por edad y sexo.
Eficacia terapéutica
comparable.
EP2K-00-PhIIIAQ , de
extensión, Omnitrope vs
SS líquida (API Sandoz),
6 meses (m.) después,
todos los pacientes a
SS líq
Seguridad clínica,
pivotal,
EP2K-02-PhIII-Lyo
con Omnitrope, 24 m.
Estudio multicéntrico,de
seguimiento,comparativo,
abierto :
-Grupo con SS polvo
cambia a Omnitrope.
-Grupo con Genotropin, a SS liq.
Tras 6 m., SS líq
Multicéntrico,
no comparativo, abierto,
no controlado en niños naive
prepúberes con déficit de GH.
hGH:Valtropin
Características
N
Variable primaria y diseño Resultados
Células de ovario
de Hamster chino
BP-EU-003,
pivotal (fase III),
de eficacia
y seguridad vs
Humatrope, 12 m.
Multinacional,
randomizado, paralelo,
doble ciego, no inferioridad
en niños prepúberes
con déficit de GH.
99 vs 50
(2:1)
Velocidad de crecimiento
a los 12 m.
Margen no inferioridad
= - 2 cm/año.
Análisis PP y ITT
E.coli
Seguridad clínica,
BP-EU-001, 002 y 003,
principalmente.
Eficacia, pivotal (fase III)
con 3 subestudios:
E.coli
Saccharomyces
cerevisae
Agosto 2007
(3ª rev, 11/2008)
Abseamed
(Medice Arzneimittel
Pütter GmbH & Co KG)
®
Características del estudio
hGH:Omnitrope
Sistema de expresión
Silapo®
(Stada)
Expex/Erypo
(Jansen-Cilag)
Diciembre 2007
(2ª rev, 8/2008)
Biograstim®
(CT Arzneimittel GmbH)
Neupogen
(Amgen)
Septiembre 2008
Filgrastim ratiopharm®
(Ratiopharm GmbH)
Neupogen
(Amgen)
Septiembre 2008
Ratiograstim®
(Ratiopharm GmbH)
Neupogen
(Amgen)
Septiembre 2008
Tevagrastim®
(Teva Generics GmbH)
Neupogen
(Amgen)
Septiembre 2008
Células de mamífero
50
42:44
86
51
(72 pac/año
expuestos a
Omnitrope
del total de
estudios)
BP-EU-001, fase I, doble ciego, Total 152:
randomizado, controlado,
voluntarios sanos,
24
bioequivalencia vs.
Humatrope.
98 (003)
BP-EU-002, fase III, de eficacia
y seguridad no controlado en 30
mujeres con síndrome de
Turner, 12 m (sin conclusiones
firmes en eficacia).
N según hipótesis de
superioridad, con posterior
rediseño como estudio de
equivalencias
Altura y velocidad de
crecimiento, y altura y
velocidad estandarizadas
por edad y sexo (eficacia).
Análisis estándar de
seguridad, incluyendo
nivelesy frecuencia de
aparición de Ac
Ac anti-GH: no se detecta
repercusión negativa en ninguna
de las variables de eficacia.
No Ac neutralizantes
Resultados 12 m. evaluados
y continuará seguimiento
más allá de los 24 m.
previstos inicialmente.
51 pac.: no Ac anti-GH,
Ac-anti proteínas E.coli en 1 pac.
No diferencias
clínicamente relevantes
con Genotropin.
Eficacia comparable frente al
producto europeo.
A petición del CHMP:
Análisis del subgrupo
tratado exclusivamente con
Humatrope EU, mínimo
Limitación: cambio de
Humatrope EU a US (fin de 6 m.: resultados en concordancia
con análisis primario, tras ajuste
comercialización),
con posible repercusión en porinconsistencia PP/ITT:
Eficacia comparable.
el enmascaramiento.
Análisis estándar de
seguridad, niveles y
frecuencia de aparición
de Ac
Perfil de seguridad conocido,
sin diferencias relevantes en
inmunogenicidad.
Los Ac anti-GH no afectan
al crecimiento. Bajo título
de Ac antilevaduras.
No descrito cepas de
S.cerevisiae que
amplifiquen la respuesta
inmune. Bajo potencial
inmunogénico.
51
Tabla 3. Estudios de eficacia y seguridad clínica.
Tabla 3. Estudios de eficacia y seguridad clínica.
Epo α - HX 575:
Abseamed/ Biocrit/
Epo α Hexal
Características
N
Eficacia y seguridad
en anemia en
IRC+hemodiálisis
INJ-9 (fase III)
Randomizado, doble ciego,
multicéntrico, 28 semanas
vs Erypo (eficacia)
+ 28 semanas adicionales,
paso a HX575 (seguridad), iv.
314 vs 164 Incremento medio Hb a
(media absoluta).
(2:1)
Margen equivalencia
± 0.5g/dl.
Análisis PP e ITT, como
análisis de sensibilidad
Eficacia y seguridad
en anemia
en quimioterapia por
tumores sólidos
INJ-11 (fase III)
Seguridad clínica:
INJ-9 y INJ-11
(fase III) +
5 estudios fase I
Randomizado,
controlado, doble ciego,
multicéntrico,
no comparativo, grupo
con Eprex/Erypo
como control interno,
12 semanas.
Pool de datos
Epo z - SB309
Silapo/Retacrit
Características
Estudio
411-54-04-05-0000
(fase III) de
eficacia/ seguridad
en anemia en
IRC+hemodiálisis
60
Variable primaria y
diseño
% pacientes con
incremento
concentración
Hb≥2.0g/dl,
en ausencia de
transfusión
en las 4 semanas
previas.
Margen de
eficacia, 30%
Análisis estándar
98 sanos
de seguridad, niveles
478 IRC
114 cancer y frecuencia
de aparición de Ac
N
Resultados
Equivalencia
terapéutica.
IC 95% > margen
eficacia.
Limitación:
N pequeña y diseño
del estudio.
No puede concluirse
equivalencia
terapéutica sc por
contraindicación
de Eprex/Erypo sc
en la época del
desarrollo clínico.
Resultados
Multicéntrico, randomizado, 305 vs 304
controlado vs Erypo, iv,
(1:1)
doble ciego, doble simulación,
múltiples dosis.
D media semanal epo y
niveles medios Hb, en
las 4 últimas semanas
de tto.
Equivalencia terapéutica
en fase corrección, 24 sem,
respuesta y D.
Margenes equivalencia
para las diferencias entre
los dos brazos:
±14 UI/kg/sem.
± 1g/dl.
Análisis: PP, ITTeficacia
e ITTseguridad.
Eficacia equivalente
en niveles de Hb,
pero no equivalencia
de D:
D SB309> D Erypo
(10 veces).
Características
Estudio
411-54-04-04-0000
(fase III) de
eficacia/seguridad
en anemia en
IRC+hemodiálisis
Multinacional, randomizado, 313 (1:1)
controlado vs Erypo,
doble ciego, cruzado,
múltiples dosis
N
441-54-04-46-0000
en anemia por
quimioterapia.
441-54-04-14-0000
en pacientes
IRC+HD
Filgrastim - XM02:
Resultados
Cambio intra-individual
en D/kg/sem media
Cambio intra-individual
en Hb media.
Modificado margen ±14 a 45 UI/kg/sem
por error interpretación literatura.
Ajustes por bioactividad de lotes
(no aceptado)
Analisis post-hoc de seguridad de las
4 últimas semanas de tratamiento.
Eficacia similar, con D mayores que el
de ref. y puede asumirse equiv sc.
Análisis: PP, ITTeficacia
e ITTseguridad.
No controlado.
Análisis parcial 12 semanas. 208
No controlado.
745
Análisis parcial 28 semanas.
No diferencias relevantes en perfil
de seguridad, en inmunogenicidad
ni pérdida de eficacia. Ac-antiepo
detectados en fase inicial de screening
Detección de
complicaciones trombóticas. Fase de corrección: mayor incidencia
de hipertensión+
RAM. En particular, detección RAM graves relacionadas
Inmunogenicidad no estudiada en
de Ac antiepo.
vía sc por contraindicación temporal
del comparador.
Incidencia y gravedad de
RAM:
Variable primaria
y diseño
(Biograstim/Filgrastim
Ratiopharm/Ratiograstim/
Tevagrastim)
Características
Estudio XM02-02-INT
(fase III, pivotal)
de eficacia
y seguridad en
cancer de mama.
Multinacional, randomizado, 140:136:72 Duración de neutropenia
grave durante el 1er ciclo.
controlado vs Neupogen o
(2:2:1)
placebo (tras el primer ciclo,
Margen equivalencia: ±1día.
grupo pcb pasa a XM02)
doble ciego (administrador
Análisis ITT eficacia, PP
del fármaco, no ciego)
(análisis de sensibilidad),
ITT seguridad.
Estudio
XM02-03-INT
(fase III) de
eficacia y
seguridad en
cancer pulmón
Estudio
XM02-04-INT
(fase III) de
eficacia y
seguridad en
LNH agresivo en
pacientes naive.
Seguridad clínica
52
Variable primaria y diseño
Margenes equivalencia:
±14 UI/kg/sem.
± 0.6 g/dl.
Equivalencia terapéutica
en fase mantenimiento,
24 sem, de niveles Hb
(12-16sem pretto Erypo).
Seguridad clínica:
RAM según perfil de
seguridad conocido.
No detectado
aumento de
inmunogenicidad, Ac
neutralizantes.
Sin datos via sc:
no se recomienda en
pacientes renales.
Variable primaria y
diseño
Epo z - SB309
Silapo/Retacrit
N
Resultados
No se detectan diferencias entre
XM02 y Neupogen.
Las diferencias entre los tres
estudios, en duración de neutropenia
Seguridad en administración grave, nadir más pronunciado
Multinacional, randomizado, 160:80
hasta un máximo de 6 ciclos.
controlado vs Neupogen,
(2:1)
omortalidad parecen relacionados
durante primer ciclo.
La eficacia durante el 1er
con el curso clínico y la Qt recibida.
Tras el primer ciclo,grupo
ciclo y el perfil FC, como
Objetivos secundarios.
Neupogen pasa a XM02 para
La diferencia de incidencia de RAMs,
evaluación de seguridad.
Análisis ITT y PP.
para algunas reacciones es mayor
Multinacional, randomizado, 63:29 (2:1) Seguridad en administración frente a Neupogen, aunque sin
hasta un máximo de 6 ciclos. aparente relevancia clínica.
controlado vs Neupogen,
El perfil de RAM es el esperado
(tras el primer ciclo, grupo
La eficacia durante el 1er
para G-CSF, similar en los diferentes
ciclo y el perfil FC, como
Neupogen pasa a XM02 para
ciclos, aunque con incidencia
Objetivos secundarios.
evaluación deseguridad)
más elevada para pacientes
Análisis ITT y PP.
con Ca pulmón.
Análisis estándar de seguridad, Sin hallazgos relevantes en
Análisis del pool de
677
niveles y frecuencia de
inmunogenicidad.
pacientes de los tres EC.
aparición de Ac
53
Tabla 4. Plan de gestión riesgos.
P.A
rhGH
Aspectos de seguridad
Diabetogenicidad
en nacidos con
talla baja para su
edad gestacional
Omnitrope
Valtropin
Aparición de
Ac anti-rhGH e
implicaciones clínicas
Omnitrope
Valtropin
Riesgo de neoplasias
Omnitrope
Riesgos en el
síndrome de
Prader-Willi
Omnitrope
Riesgo de
hipotiroidismo
Valtropin
Aplasia pura
Epos alfa zeta células rojas
HX575 (alfa)
SB309 (zeta)
Tabla 4. Plan de gestión riesgos.
Actividades específicas
propuestas
para farmacovigilancia *
Estudios de seguridad
fase IV prospectivos
Seguimiento de 2 años
y registro de datos
demográficos, de
laboratorio, y acontecimientos adversos.
Estudio prospectivo
fase IV, prolongación
de EP2K-02-PhIII lyo
Recogida de datos.
También sobre Ac
antilevadura.
Registro de pacientes
y seguridad a largo
plazo, incluyendo
malignidad y otros
aspectos de seguridad.
Registro de pacientes
y seguridad a largo
plazo y otros aspectos
de seguridad.
Seguimiento de 2 años
y registro de datos
demográficos,
de laboratorio,
y acontecimientos
adversos.
Estudios de seguridad:
fase III, INJ-17, y fase
IV, INJ- 14.
Estudios: seguridad/
tolerabilidad
CT-830-04-004 y
830-05-0009, de
cohortes post
-autorización
PMS-830-07-0043.
P.A
Actividades propuestas
para minimización de
riesgos
Epos alfa zeta
Información en las
secciones 4.4 y 4.8 de
la ficha técnica (FT)
Advertencias en FT
(4.8).
Información en FT:
4.4 y 4.8.
Filgrastim
Advertencias en FT
(4.4)
Aspectos de seguridad
Actividades específicas
propuestas
para farmacovigilancia *
Uso potencial
off-label de la vía sc
en anemia
de origen renal
HX575
Detección y seguimiento
del uso.
Estudio INJ-17
SB309
Estudios CT-830-04-004,
830-05-0009, PMS-83007-0043, y estudio de
utilización.
Acontecimientos
vasculares
trombóticos
HX575
Estudios INJ-14 e INJ-17.
Crecimiento tumoral
potencial
HX575
Estudios INJ-14 e INJ-17.
SB309
Estudios CT-830-04-004,
830-05-0009, PMS-83007-0043
Seguridad general
y uso a largo plazo
SB309
Estudios CT-830-04-004,
y PMS-830-07-0043
Riesgos importantes
conocidos en el
innovador
XM02
SB309
Estudios CT-830-04-004,
830-05-0009, PMS-83007-0043
Actividades propuestas
para minimización de
riesgos
Recomendaciones y
advertencias en FT: 4.2
y 4.4.
Folletos educativos.
Texto enmarcado
(HX575).
Especificaciones en FT:
4.1, 4.2, 4.3, 4.4 y 4.8.
SB309
Descrito en secciones
4.4 y 5.1
Farmacovigilancia de
rutina
Información en FT
Myalgia
Farmacovigilancia de
rutina
Información en FT (4.8).
Inmunogenicidad
Procedimiento de
detección de señales
para las notificación
de RAM de cualquier
fuente.
Cooperación con el SCNIR** y actualización de
los informes periódicos
de seguridad (PSUR).
Riesgos importantes
en ensayos clínicos:
Información en FT: 4.4
y 4.8.
Riesgo de neoplasias
en donantes sanos
Uso off-label
Especificaciones en FT:
4.3, 4.4 y 4.8.
54
* Junto con actividades de rutina, en todos los casos.
** Severe Chronic Neutropenia International Registry.
Procedimiento de
detección de señales y
revisión bianual de la
literatura científca.
Información en FT(4.4).
Farmacovigilancia de
rutina, con actualización
de PSUR.
Información en FT(4.1).
55
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