Hemos leído… Noticias terapéuticas y de prescripción Volumen 3 Nº 7 Julio-Agosto de 2008 ISSN 1988-8716 Seguimiento de un fármaco después de su comercialización: a propósito de los biológicos Aprovechando la revisión publicada en Jama1, dónde se realiza un seguimiento de las acciones reguladoras relacionadas con la seguridad de la utilización de los medicamentos biológicos, hemos decidido dedicar este boletín a recordar los recursos que tenemos a nuestra disposición para estar informados de las modificaciones efectuadas en la utilización de los medicamentos después de su comercialización y, por consiguiente, a tener en cuenta a la hora de prescribirlos. El fin no es realizar una revisión bibliográfica completa sobre los medicamentos biológicos; solo comentar que desde enero de 1995 hasta junio de 2008 fueron aprobados un total de 174 productos biológicos: 136 en los Estados Unidos y 105 en la Unión Europea (UE), de los cuales 67 fueron aprobados en ambas regiones. Se publicaron 82 medidas reguladoras relacionadas con problemas de seguridad para 41 de los 174 diferentes productos biológicos (23,6%): - 63 fueron cartas de advertencia para los profesionales de la salud de EE. UU y Europa, - 19 fueron advertencias de recuadro negro. El tiempo promedio hasta que se tomó una medida de regulación fue de 3.7 años después de su comercialización. ¿Quiénes son los responsables de estas acciones reguladoras y de la evaluación continua de la utilización de medicamentos? Los más importantes: o EMEA - Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos o FDA - Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos o Australia - Therapeutic Goods Administration o Canadá - Ministerio de Sanidad o Japón - Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Cada país de la UE tiene su propia Agencia Reguladora, siendo la nuestra la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS). Nos centraremos en esta y en la EMEA. Desde 1995, la industria farmacéutica tiene la posibilidad de solicitar la evaluación y autorización en toda la UE de un medicamento de alto interés terapéutico mediante una única evaluación (obligatoria en el caso de medicamentos obtenidos por biotecnología). La EMEA, sita en Londres, coordina esta actividad evaluadora de las agencias de los estados miembros. Todo un proceso dinámico, por el que, hoy en día, podemos decir que se autorizan los medicamentos que cumplen con los requerimientos técnicos establecidos a nivel de la UE en relación a su calidad (mediante estudios de caracterización química, de estabilidad, de materia prima, etc.), a su seguridad (mediante estudios de toxicidad aguda, crónica, cancerogénesis, teratogénesis, etc.) y a su eficacia (mediante ensayos clínicos, el mejor método científico que permite confirmar la actividad terapéutica de un medicamento), junto con una información científica que acompaña y avala su autorización. Hablamos de la ficha técnica (SPC, Summary of Product Characteristics) y del prospecto con los que se autorizan los medicamentos y que se encuentran disponibles en la página Web de la EMEA (en todos los idiomas de los países miembros) en la sección Informe Público Europeo de Evaluación (EPAR) de la página Human Medicines. Una vez autorizados, en España, la AEMPS autoriza la comercialización de medicamentos y el MSC (Dirección General de Farmacia) decide la financiación y el precio del medicamento. El Comité de Especialidades Farmacéuticas de Uso Humano (Committee for Medicinal Products for Human Use-CHMP) de la EMEA, formado por dos representantes de cada estado miembro, evalúa y emite dictámenes de vigilancia post-autorización de los nuevos medicamentos: la información que genera la farmacovigilancia sirve para incluir, cambiar o modificar la información de la autorización plasmada en la ficha técnica inicial. Los datos que se van reuniendo con la práctica médica habitual en relación con la seguridad de su uso sirven para incorporar nueva información en las sucesivas revisiones posteriores a la autorización. La normativa europea exige que cada laboratorio titular de la autorización de una especialidad farmacéutica, cualquiera que sea el procedimiento de registro, debe preparar informes de seguridad en los que se reúna todo lo acontecido después de la autorización: nuevos estudios analíticos (ensayos clínicos) u observacionales llevados a cabo, datos de toxicología, notificaciones espontáneas con sospechas de reacciones adversas, datos de volumen de ventas para estimar las frecuencias de los nuevos efectos adversos y una evaluación beneficio-riesgo con posibles propuestas de cambios de información, en la ficha técnica y en el prospecto, sobre la base de los nuevos datos2. Todos estos datos se recogen en un documento llamado Discusión Científica y se elabora una Lista de los cambios propuestos. Las actualizaciones se realizan semestralmente durante los dos primeros años, de forma anual durante los tres siguientes y de forma quinquenal a partir del quinto año posterior a la autorización o a petición de la autoridad reguladora cuando lo considere necesario. En la regulación europea se ha incorporado una medida administrativa denominada Restricción Urgente de Seguridad (Urgent Safety Restriction). Este proceso se inicia cuando los datos de farmacovigilancia de un medicamento sugieren la necesidad de incorporar cambios urgentes en su información de seguridad. Una vez decidido y consensuado el texto conveniente entre los países miembros de la UE, en unos pocos días se introduce la información en la ficha técnica actual y se difunde la información desde la EMEA a las agencias nacionales y la AEMPS actúa comunicando a los profesionales españoles3 los nuevos problemas de seguridad, imprescindible para prevenir los riesgos de los medicamentos. En la tabla 1 se reflejan algunos de los fármacos biológicos autorizados que han sufrido modificaciones en su ficha técnica desde su comercialización en la UE. Como herramienta didáctica, se ha enlazado cada columna a los siguientes documentos: - Principio activo: ficha técnica y prospecto del fármaco - Nombre comercial: página de la EMEA donde encontramos TODA la información de la especialidad farmacéutica. - Fecha de aprobación en la UE: resumen EPAR para el público general (la fecha aparece en el último apartado del documento). - Alertas: cambios importantes realizados por la CHMP en ficha técnica y actualización científica después de la comercialización. Tabla 1. Fármacos biológicos autorizados en Europa (España) y actualizaciones en ficha técnica Clase Principio activo Nombre comercial® Fecha aprobación en la UE Alertas Años* Adalimumab Humira Sep 8, 2003 No hay alerta oficial -- Alemtuzumab MabCampath Jul 6, 2001 Casos de muerte relacionados con infecciones (ver discusión científica, Pág. 21) 6.6 Basiliximab Simulect Oct 9, 1998 No hay alerta oficial -- Bevacizumab Avastin Ene 12, 2005 Fístula traqueoesofágica 2.3 Cetuximab Erbitux Jun 29, 2004 No hay alerta oficial -- Daclizumab Zenapax Feb 26, 1999 No hay alerta oficial -- Efalizumab Raptiva Sep 20, 2004 Retirado (actualizado 02/2009) -- Empeoramiento de la insuficiencia cardiaca Linfoma hepático celulas-T Infecciones incl tuberculosis Leucoencefalopatía multifocal progresiva 2.2 No hay alerta oficial -- Anticuerpos Infliximab Remicade Ago 13, 1999 Natalizumab Tysabri Jun 27, 2006 Palivizumab Synagis Ago 13, 1999 Ranibizumab Lucentis Ene 22, 2007 Rituximab Mabthera Jun 2, 1998 6.8 2.5 2 No hay alerta oficial Modificaciones ficha técnica Síndrome de liberación de citoquinas Leucoencefalopatía multifocal progresiva Cardiotoxicidad en combinación con antraciclinas y necesidad de monitorización cardíaca -0.5 8.8 Trastuzumab Herceptin Ago 28, 2000 Citocinas Anakinra Kineret Mar 8, 2002 Serias infecciones y neutropenia en combinación con etanercept 0.9 Enzimas Lepirudina Refludin Mar 13, 1997 Fatales reacciones anafilácticas 5.6 Sep 9, 2002 Edema postoperatorio en el lugar de aplicación Acúmulo de líquidos en lugar de implante Factores de crecimiento Dibotermina alfa Hormonas Insulina inhalada Receptores Varios Inductos Exubera 1.7 1.9 4.5 Ene 24, 2006 (retirado sep 26 2008) Cáncer de pulmón 2.4 0.7 Etanercept Enbrel Feb 3, 2000 Discrasia sanguínea (pancitopenia, anemia aplástica) Serias infecciones y neutropenia en combinación con anakinra Toxina botulínica Neurobloc, Botox, Dysport Vistabel Ene 22, 2001 Debilidad muscular, disfagia, aspiración 1 3.0 6.3 1 Nota: Tabla 3 de JAMA. 2008;300(16):1887-1896 modifica y actualizada . * Años desde comercialización hasta la notificación de alerta . 1. 2. 3. Giezen TJ et al. Safety-related regulatory actions for biologicals approved in the United States and the European Union. JAMA. 2008;300(16):1887-1896 Madurga M et al. El registro de los medicamentos en el contexto europeo: papel de las agencias reguladoras. Rev Pediatr Aten Primaria 2004; 6: 323-343 Alertas sobre fármacos biológicos de la AEMPS 2007-2008. 06/07/2007.- Toxina Botulínica Riesgo de efectos adversos graves por diseminación de la toxina. 17/06/2008.- Insulina Inhalada . 26/06/2008.- Epoetinas. Progresión tumoral, reducción de la supervivencia y riesgos cardiovasculares. 14/08/2008.- Natalizumab. Leucoencefalopatía multifocal progresiva. Autores: Galeote Mayor M, García Gil M, Izquierdo Maria R, Mateu García MS, Salinas Alemany E, Larruga Riera J, Puig Ferrer M, Barreda Aznar A, Bonet Dean M, Cano Blanquer D y Cervera Casino P. Edita: Grupo Hemos Leído. Servicios de Farmacia de Atención Primaria. Agencia Valenciana de Salud. Comunidad Valenciana. ISSN 1988-8716. Hemos leído…Noticias terapéuticas y de prescripción, 2008; volumen 3, número 7 julio-agosto. Puede solicitar el envío del boletín a través de la Web: http://www.hemosleido.es