Importancia de la genética molecular en la epilepsia refractaria del

Correspondencia
– Biopsia de médula ósea: proliferación de me­
gacariocitos con morfología madura y grande,
con proliferación normal o levemente aumen­
tada de las series granulocítica y eritroide.
– No debe reunir criterios de la OMS para el
resto de los trastornos mieloproliferativos.
– Demostración de la mutación del JAK2 V617F
o del MPL W515L/K u otro marcador clonal o
en ausencia de mutación del JAK2 V617F,
que no exista evidencia de deficiencia de hie­
rro ni otras causas de trombocitosis reactiva
entre las que se encuentran procesos de ori­
gen infeccioso, inflamatorio, farmacológico,
neoplásico o hemorrágico [5,7].
Se deben cumplir los cuatro criterios para el
diagnóstico [8]. Nuestra paciente no presentaba
la mutación del JAK2 V617F, pero se descartó fe­
rropenia u otra causa de trombocitosis reactiva.
Es decir, cumplía los criterios diagnósticos de TE.
Cuando la primera manifestación clínica de
la TE es el ictus isquémico, muchos autores pro­
ponen en la fase inicial un tratamiento anticoa­
gulante con heparina en combinación con un
fármaco mielosupresor y la hidroxiurea es el de
elección; a las dos semanas, la heparina se pue­
de sustituir por warfarina. En la fase de mante­
nimiento, el fármaco anticoagulante se sustitu­
ye por un antiagregante (el ácido acetilsalicílico
es de elección) y se mantendrá en combinación
con la hidroxiurea [5]. De este modo, se consi­
gue controlar el número de plaquetas, pero su
función sigue alterada [7]. La prevención cobra
gran importancia debido al alto riesgo de epi­
sodios isquémicos recurrentes, motivo por el
que muchos autores defienden el papel de los
antiplaquetarios en la prevención primaria, y
en combinación con la hidroxiurea en la pre­
vención secundaria [2,5,6]. Inicialmente duran­
te el ingreso, nuestra paciente fue tratada con
heparina y al alta se añadió ácido acetilsalicíli­
co, posteriormente se pasó a un tratamiento
mielosupresor con hidroxiurea para la preven­
ción de un nuevo episodio trombótico, tal y
como muchos autores proponen.
En conclusión, la TE debe considerarse un
factor de riesgo para sufrir un ictus isquémico y
esta complicación puede ser la forma de pre­
sentación del proceso mieloproliferativo.
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Importancia de la genética molecular
en la epilepsia refractaria del lactante
con fenotipo normal
Eloísa de Santiago García-Caro,
Jacinto Martínez-Antón
Sección de Neuropediatría. UGC de Pediatría. Hospital
Infantil del Hospital Regional Universitario. Málaga, España.
Correspondencia: Dra. Eloísa de Santiago García-Caro.
Sección de Neuropediatría. Hospital Infantil del Hospital
Regional Universitario. Arroyo de los Ángeles, s/n.
E-29011 Málaga.
E-mail: [email protected]
Aceptado tras revisión externa: 27.01.14.
Cómo citar este artículo: De Santiago García-Caro E,
Martínez-Antón J. Importancia de la genética molecular
en la epilepsia refractaria del lactante con fenotipo normal.
Rev Neurol 2014; 59: 142-4.
© 2014 Revista de Neurología
La epilepsia es un trastorno neurológico que
afecta al 1% de la población. De este porcenta­
je, se estima que presentan epilepsia refractaria
un 20-25%. Bajo este término, se engloban
síndromes epilépticos graves en los que se han
utilizado dos o más fármacos antiepilépticos
(FAE), en dosis máximas tolerables, con certeza
diagnóstica, adecuada indicación farmacológi­
ca para el tipo de crisis y buena adhesión al tra­
tamiento [1]. El período neonatal protagoniza
la mayor incidencia de convulsiones de la edad
pediátrica (1,8-3,5/1.000 nacimientos), además
con mayor índice de farmacorresistencia [2,3].
La actividad epileptiforme continua sobre un
cerebro en desarrollo produce gran alteración
del desarrollo cognitivo, sensorial y motor y ori­
gina las llamadas encefalopatías epilépticas de
inicio temprano (EEIT). Dentro de este grupo, se
han descrito numerosas enfermedades con fi­
siopatologías desconocidas y gran heterogenei­
dad clínica; hoy en día se sabe que el 10-30%
de las EEIT consideradas antes como criptogéni­
cas son de causa genética, la mayoría monogé­
nicas y esporádicas [4-6].
Presentamos dos casos de epilepsia refrac­
taria del lactante con fenotipo normal y diag­
nóstico de encefalopatía epiléptica precoz, en
los que las técnicas mixtas de citogenética mo­
lecular permitieron identificar alteraciones ge­
néticas específicas.
Caso 1. Lactante niña de 3 meses que ingresa
para estudio de crisis convulsivas parciales se­
cundariamente generalizadas. Sin antecedentes
perinatales ni familiares de interés. Exploración:
afebril, activa y reactiva, sin dismorfias ni dis­
cromías cutáneas, destaca hipotonía generali­
zada y reflejos osteotendinosos vivos sin clonos.
Se solicita hemograma, bioquímica, EAB, amo­
nio, láctico, ácido pirúvico, hidroxibutirato, ami­
noácidos, ácidos orgánicos y perfil de acilcarni­
tinas en sangre y orina, cuerpos reductores en
orina, ecografía y RM craneal, todo normal, y
EEG que muestra ondas lentas parietotempora­
les derechas. Se inicia oxcarbacepina con bue­
na respuesta inicial. A los pocos días, aparecen
mioclonias, y se cambia a ácido valproico que,
al no controlar las crisis, es preciso añadir leve­
tiracetam para un mejor control. Alta hospitala­
ria pero, 14 días más tarde, reingresa por au­
mento del número, intensidad y duración de las
crisis, espasmos en extensión de novo y altera­
ción del desarrollo neurológico (ausencia de
seguimiento visual, utilización deficiente de las
manos, hipotonía marcada...). Se amplia el es­
tudio con biotinidasa, CDG, sulfito oxidasa y
fondo de ojo, todo normal, mientras que el EEG
continúa siendo inespecífico con patrón de on­
das lentas. Se practica un CGH-array 60k, que
confirma la deleción en la citobanda Xp22.13
de 0.022 Mb (chrX: 18425510-18447051), que
afecta al gen CDKL5, con lo que la paciente es
diagnosticada de EEIT tipo 2. Actualmente, la
niña tiene 7 meses, presenta retraso psicomo­
tor grave, continúa con espasmos en extensión
de difícil control con vigabatrina y levetiracetam
y el EEG ya reproduce hipsarritmia fraccionada.
www.neurologia.com Rev Neurol 2014; 59 (3)
Correspondencia
No ha seguido tratamiento con ACTH por falta
de autorización de los padres y no se ha practi­
cado estudio genético en éstos.
Caso 2. Lactante niña de 3 meses, derivada a
nuestro hospital para estudio de crisis convulsi­
vas desde el período neonatal. Aporta estudio
del hospital de origen: hiperamoniemia (206 y
303 µmol/L), con resto de estudio metabólico
(ácido pirúvico, hidroxibutirato, aminoácidos,
ácidos orgánicos y perfil de acilcarnitinas en
sangre y orina), serología TORCH y citoquímica
y cultivo del LCR normales. Ecografía, RM cere­
bral y fondo de ojo también normales, con EEG
en el que se objetivan puntas de bajo voltaje tem­
porales derechas con transmisión a la región
homóloga contralateral. Se inicia tratamiento
con fenobarbital y es dada de alta con un ade­
cuado control de las crisis. Durante el segui­
miento ambulatorio, se produce un aumento
de la frecuencia y duración de las crisis, motivo
por el que ingresa ya en nuestro hospital a los 3
meses de edad, y se procede al cambio de feno­
barbital por ácido valproico. Sin antecedentes
perinatales ni familiares de interés. Exploración:
no presenta dismorfias faciales ni lesiones cutá­
neas, aunque escaso seguimiento visual, au­
sencia de sostén cefálico, hipotonía axial con
reflejos osteotendinosos simétricos sin clonos.
Ante la hiperamoniemia intermitente, se reali­
za test de sobrecarga con alopurinol, objetiván­
dose aumento de amonio y ácido orótico, y del
número de crisis, compatible con déficit parcial
de OTC. El EEG ya reproduce hipsarritmia atípica
fraccionada durante el sueño que, unido al ini­
cio de espasmos en extensión, motiva el inicio
de vigabatrina. El cariotipo convencional mues­
tra 46 cromosomas con dotación sexual XX,
pero un cromosoma del par 15 presenta un ex­
ceso de material cromosómico en la porción
proximal del brazo largo; se amplía el estudio
con hibridación in situ con fluorescencia (FISH),
mediante la sonda SNRPN, con resultado de
duplicación parcial en la región q11→13 de uno
de los cromosomas del par 15, compatible con
el síndrome de duplicación del cromosoma 15.
El estudio citogenético en sangre periférica de
los padres es normal. Debido a un inadecuado
control de las crisis, se sustituye la vigabatrina
por topiramato, que en biterapia con ácido val­
proico consigue erradicar los espasmos en ex­
tensión. Actualmente, la ni­ña tiene 11 meses y
presenta retraso psicomotor grave; el control
de las crisis es adecuado con topiramato, zoni­
www.neurologia.com Rev Neurol 2014; 59 (3)
samida y clobazam y está en seguimiento por
Gastroenterología con dieta pobre en proteí­
nas. Aunque el estudio genético no ha detecta­
do mutaciones en los fragmentos estudiados del
gen OTC, no se excluyen mutaciones fuera de la
región analizada o mutaciones no detectables
por secuenciación
Las convulsiones refractarias representan un gra­
ve problema clínico, que originan daño neuro­
lógico permanente. En concreto, las EEIT consti­
tuyen un grupo de síndromes convulsivos gra­
ves y normalmente refractarios al tratamiento,
con una mortalidad alta durante los primeros
meses de vida, y con evolución hacia un retraso
psicomotor grave y otros tipos de epilepsia
como el síndrome de West o la epilepsia multi­
focal, entre los supervivientes. En 2003, Kals­
cheuer et al [7] publicaron los dos primeros pa­
cientes con espasmos infantiles y retraso men­
tal debido a mutaciones del gen CDKL5. Este
gen codifica una proteincinasa, situada en el ce­
rebro y que interviene en la maduración neuro­
nal y la sinaptogénesis [8]. La mutación del gen
CDKL5 (OMIM 300203) origina dos enfermeda­
des: el síndrome Angelman-like (OMIN 105830)
[9] y la EEIT tipo 2 (OMIM 300672), enferme­
dad del caso 1, caracterizada por epilepsia re­
fractaria precoz, retraso psicomotor grave, hi­
potonía, contacto visual pobre y, en ocasiones,
fenotipo similar al síndrome de Rett [10], esto
último debido a que el gen CDKL5 comparte ruta
metabólica con el MECP2, principal gen altera­
do del síndrome de Rett clásico [11]; la diferen­
cia es que se trata de una forma atípica del sín­
drome de Rett con convulsiones precoces y fe­
notipo característico al nacimiento. Bahi-Buis­
son et al [12] describieron tres etapas en la EEIT
tipo 2: primera, con convulsiones recurrentes,
hipotonía grave y EEG intercrítico normal; se­
gunda, con espasmos infantiles e hipsarritmia;
y tercera, con epilepsia mioclónica refractaria.
El segundo paciente padece el síndrome de
duplicación del cromosoma 15, caracterizado por
una alteración estructural de la región 15q11q13,
susceptible a reorganizaciones como deleciones,
traslocaciones, duplicaciones e inversiones. To­
dos los casos son de novo y existe gran diversi­
dad fenotípica y alta variabilidad clínica según
el tamaño del fragmento duplicado [13]. Se han
descrito varias manifestaciones clínicas: desde
ausencia de síntomas hasta encefalopatías pro­
fundas, trastornos del espectro autista y epilep­
sia refractaria (espasmos infantiles, convulsio­
nes tonicoclónicas generalizadas, ausencias atí­
picas, mioclonías) [14]. En cuanto al diagnóstico,
el estudio citogenético convencional debe aso­
ciar FISH con sondas proximales del cromoso­
ma 15 y de la región PW/SA (Prader Willi/An­
gelman). El CGH-array detectará de forma preci­
sa la duplicación y su extensión, considerándo­
se prueba diagnóstica definitiva [15].
La epilepsia refractaria constituye una enti­
dad con numerosas enfermedades con fisiopa­
tologías desconocidas y gran heterogeneidad
clínica. Las actuales técnicas mixtas de citoge­
nética molecular como el FISH y, sobre todo, el
CGH-array [15], permiten identificar la ganancia
o pérdida cromosómica por rastreo del genoma
completo en una simple etapa, con la ventaja
de no necesitar información previa acerca de la
anomalía cromosómica en cuestión. Esto ha su­
puesto grandes ventajas al permitir identificar
el origen genético de epilepsias antes considera­
das criptogénicas, lo cual ha proporcionado no
sólo una mejora en la actitud terapéutica con el
empleo de fármacos antiepilépticos concretos a
través de marcadores genéticos específicos (te­
rapia génica), sino también un asesoramiento
genético adecuado de las familias. Ante todo
paciente con epilepsia refractaria y fenotipo
normal, en los que se hayan descartado malfor­
maciones estructurales y alteraciones metabóli­
cas y, con estudio genético convencional nor­
mal, será imprescindible practicar un estudio
mixto de citogenética molecular.
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Bergo A, Bedogni F, et al. What we know and would
CARTA AL DIRECTOR
Oliver Sacks y la neurología literaria
Susana Collado-Vázquez a, Jesús M. Carrillo b
a Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Rey Juan
Carlos. b Facultad de Psicología. Universidad Complutense
de Madrid. Madrid, España.
Correspondencia: Dra. Susana Collado Vázquez. Facultad
de Ciencias de la Salud. Universidad Rey Juan Carlos.
Avda. Atenas, s/n. E-28922 Alcorcón (Madrid).
E-mail: [email protected]
Aceptado: 28.04.14.
Cómo citar este artículo: Collado-Vázquez S, Carrillo JM.
Oliver Sacks y la neurología literaria [carta]. Rev Neurol
2014; 59: 144.
© 2014 Revista de Neurología
Hemos leído con gran atención el interesante
artículo de Guardiola y Baños, ‘Oliver Sacks y la
neurología literaria’, sobre el neurólogo que ha
conseguido novelar sus casos clínicos y acercar
la neurología al público general, realizando una
importante labor científica y divulgativa [1].
El cine, como muy bien apuntan los autores
del artículo, se ha fijado en las obras de Sacks
[1]. La adaptación más conocida es Despertares
(1990) [2], nominada a tres Óscar, que ya ha­
bía inspirado en 1982 una obra teatral, A kind
of Alaska.
144
like to know about CDKL5 and its involvement in
epileptic encephalopathy. Neural Plast 2012; Jun 17.
[Epub ahead of print].
11. Maortua H, Martínez-Bouzas C, Calvo MT, Domingo
MR, Ramos F, García-Ribes A, et al. CDKL5 gene status
in female patients with epilepsy and Rett-like
features: two new mutations in the catalytic domain.
BMC Med Genet 2012; 13: 68.
12. Bahi-Buisson N, Kaminska A, Boddaert N, Rio M,
Afenjar A, Gérard M, et al. The three stages of epilepsy
in patients with CDKL5 mutations. Epilepsia 2008;
49: 1027-37.
13. Bassecourt M, Miramar MD, Rodríguez A, Alcaine MJ,
Calvo MT, López J. Síndrome de inversión duplicación
del cromosoma 15 (INVDUP15) de novo: presentación
de tres casos clínicos. Laboratorio Clínico 2011; 4:
186-95.
14. Sempere-Pérez A, Manchón-Trives I, Palazón-Azorín I,
Alcaraz-Más L, Pérez-Lledó E, Galán-Sánchez F.
Microdeleción 15q11.2 (BP1-BP2). Un nuevo síndrome
con expresividad variable. An Pediatr (Barc) 2011;
75: 58-62.
15. Ezugha H, Anderson CE, Marks HG, Khurana D,
Legido A, Valencia I. Microarray analysis in children
with developmental disorder or epilepsy. Pediatr
Neurol 2010; 43: 391-4.
La historia que da título a El hombre que confundió a su mujer con un sombrero fue llevada
también al teatro, y a Michael Neyman le inspi­
ró una ópera en 1986, que un año después se
adaptó al cine. El título hace referencia a un
hombre con incapacidad para el reconocimiento
de rostros, o prosopagnosia, término acuñado en
1947 por Joachim Bodamer. Pese a su infrecuen­
cia, esta alteración se ha mostrado en el cine en
Faces in the crowd (2011), sobre la testigo de un
asesinato que, tras despertar de un estado de
inconsciencia, no puede reconocer los rostros.
Como curiosidad, en la película Memento, el
protagonista, con amnesia anterógrada, se lla­
ma Jimmy G, igual que el paciente que sufre
este trastorno, debido a un síndrome de Korsa­
koff, en El hombre que confundió a su mujer con
un sombrero.
También se han llevado al cine varios de los
casos relatados en Un antropólogo en Marte
(1995), como Ver o no ver, con el título de A primera vista (1999), sobre un joven ciego que,
tras ser operado y recuperar la vista, tiene difi­
cultades de adaptación a su nueva situación.
Anteriormente, también se había realizado una
obra teatral: Molly Sweeny (1994). The music
never stopped (2011) es la adaptación de otro
de los casos, El último hippie, sobre un hombre
que, tras sufrir un tumor cerebral, tiene lagunas
de memoria pero recuerda algunas cosas, como
la música de los años sesenta.
El título de Un antropólogo en Marte se debe
a una frase recogida en el capítulo dedicado a
Temple Grandin, una científica brillante con sín­
drome de Asperger. La vida de esta zoóloga se
ha mostrado en el telefilme Temple Grandin
(2010), basado en el libro de Margaret Scarcia­
no, y en el que Claire Danes y Julia Ormond in­
terpretan los papeles principales. La película
obtuvo siete Emmy y un Globo de Oro a la me­
jor actriz. Muchos de los aspectos que aparecen
en el filme están descritos por Sacks, como la
sintomatología de Grandin, o la ‘máquina de
abrazos’ que diseñó. Grandin ha escrito Pensar
con imágenes: mi vida con el autismo, con pró­
logo de Oliver Sacks.
Estas adaptaciones teatrales, cinematográ­
ficas y televisivas aumentan el impacto de la
obra de Oliver Sacks y dan a conocer a la pobla­
ción general diversas enfermedades neurológi­
cas y sus implicaciones personales, profesiona­
les y sociales [2,3].
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