Macrófago
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Introducción al Sistema Inmune Depto. de Inmunobiología Facultad de Medicina - UdelaR 11 de mayo de 2013 INMUNIDAD INNATA Horas INMUNIDAD ADAPTATIVA Días INSTRUCCIÓN Potenciación de los MECANISMOS EFECTORES Barreras anatómicas Células COMPONENTES DE LA INMUNIDAD INNATA Macrófagos Neutrófilos Fagocitos profesionales Células Natural killer Células dendríticas Sistema del complemento y otros mediadores solubles La respuesta inmunológica se encuentra mediada por la inmunidad innata y la adaptativa Tipos de Inmunidad Adaptativa Los linfocitos T y B poseen receptores (TCR / Ig) con alta especificidad por antígenos Especificidad, aumento de la afinidad y memoria en la Inmunidad Adaptativa Fases de la respuesta de los linfocitos B Los linfocitos T se diferencian en el timo, pero no completamente… LE 43-9 Patógeno Microbe Infected cell Célula infectada Antigen Fragmento defragment antígeno Class IMHC MHC Molécula molecule de clase I Célula Antigenpresentadora presenting de antígenos cell Fragmento Antigen de antígeno fragment Los linfocitos T no reconocen antígenos solubles Class II MHC Molécula MHC molecule de clase II T cell Receptor receptor TCR T cell Receptor receptor TCR LinfocitoTTcell Cytotoxic CD8+ Citotóxico Linfocito T Helper T cell CD4+ Cooperador ¿Cómo se activa un Linfocito T CD4? Antígeno IL-1 B7.1 = CD80 B7.2 = CD86 IL-6 IL-12 “Señal 3” Receptor IL-12 CD28 B7 Endocitosis LT CD4+ LPS TCR “Señal 2” TLR4 Receptor IL-2 “Señal 1” Especificidad MHC II Péptido Célula Presentadora de Antígenos APC Activación Diferenciación El antígeno (1º señal) determina cuáles clones de linfocitos podrán responder a los estímulos de proliferación y diferenciación IL-12 Selección clonal IL-2 TGFβ INFγ IL-5 IL-4 IL-6 Activación Proliferación Efector o Memoria Cuando un linfocito reconoce al antígeno no es sinónimo de activación Linf.T APC TCR MHC Ausencia de 2° señal Tolerancia (anergia o apoptosis) (CD80/CD86) CD28 Linf. T TCR B7 MHC citoquinas Activación APC 1° + 2° señal Significado funcional de la polarización Th1/Th2 Macrófago Estímulo de respuesta efectoras contra microbios intracelulares Estímulo de respuesta efectoras contra microbios extracelulares ¿Es clínicamente relevante la activación Th1 vs Th2? La infección con Mycobacterium leprae muestra dos formas clínicas principales asociadas a respuestas Th1 y Th2 Lepra tuberculoide Lepra lepromatosa Baja infectividad Infección localizada Nivel normal de Ig en suero Respuestas normales de LT Alta infectividad Infección diseminada Nivel alto de Ig en suero Respuestas LT muy bajas Th1 OK Bajo crecimiento de bacterias en macrófagos Th2 OK Amplio crecimiento de bacteria en macrófagos Lepra tuberculoide Lepromatous Leprosy Lepra lepromatosa La eficiencia de la respuesta inmune humoral depende de la activación de los LT CD4+ Antígeno T-dependiente Las subpoblaciones Th1/Th2 no explican algunas funciones importantes de los linfocitos T Actividad biológica de la IL-17 Zhu et al., Annu. Rev. Immunol. (2009) La IL-23 regula la diferenciación hacia Th17 patogénicos Zúñiga et al., Immunol. Rev. (2013) Funciones de los linfocitos Th17 Maddur et al., Am. J. Pathol (2012) Subpoblaciones de LT CD4 con actividades supresoras Los Treg inducen tolerancia y su deficiencia se asocia con enfermedades autoinmunes multisistémicas Tian et al., BioEssays (2012) Los Treg actúan por diferentes mecanismos CTLA4 Ethan and Shevach, Immunity (2009) Josefowicz et al., Annu. Rev. Immunol. (2012) Diferentes subtipos de Linfocitos Treg Linfocitos T foliculares (Tfh): favorecen la diferenciación de linfocitos B a plasmocitos y a linfocitos memoria Nutt and Tarlinton, Nature Immunol. (2011) Los linfocitos Th9 Veldhoen et al., Nature Immunology (2008) Los linfocitos Th22 Trifari et al., Nature Immunology (2009) Las condiciones en las que ocurre el primer encuentro con el antígeno son críticas para determinar el tipo de reactividad que desarrollará un linfocito T Th1 Tregs Th2 Tfh DC Th22 Th9 Th17 Jian and Dong., Immunol. Rev. (2013) La decisión sobre la dirección de la respuesta inmune adaptativa ante un antígeno particular, se toma a nivel de la inmunidad innata Charles Janeway Jr. 1943 - 2003 Los Macrófagos y las DC cuando fagocitan Generación de linfocitos efectores y reguladores células necróticas producen IL-6, IL-12 e IL-23 iTreg nTreg La ausencia de señales proinflamatorias favorece la formación de linfocitos Treg Interconversión entre subtipos de linfocitos T CD4 In vitro In vivo Wan, Immunology (2010) Ye et al., Am. J. Pathol. (2013) IL-12 vs IL- 23: semejanzas estructurales Ustekinumab, anti-subunidad p40 de IL-12 e IL-23, agente terapéutico anti-inflamatorio (psoriasis) • Ustekinumab (Stelara ®): anticuerpo monoclonal anti subunidad p40 de IL12-IL 23 podría disminuir el n° de: • Th17 en DA aguda y • Th1 y T22 en la crónica Mecanismos que explican el decaimiento de las respuestas mediadas por linfocitos T CTLA-4 - B7 B7 - CD28 ANERGIA APOPTOSIS B7 - CD28 y B7 - CTLA-4: regulan la activación y la inhibición del linfocito T INHIBICION DEL LINFOCITO T ACTIVACION DEL LINFOCITO T Bloqueo del inhibidor: Ipilimumab en tratamiento de melanoma metastásico Scott et al., Nature Rev Cancer (2012) Bloqueo del co-estimulador: inmunosupresión por Abatacept o Belatacept Activación Linfocito T CTLA4-IgG Abatacept Anergia Linfocito T Vincenti, J. Allerg. Clin. Immunol. (2008) Inhibidores de TNF en enfermedades inflamatorias
