Desarrollo Neurobiológico.
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Curso de Evaluación Neuropsicológica Espacio semipresencial Ficha 2 DESARROLLO NEUROBIOLÓGICO MIGRACIÓN NEUROBLÁSTICA PLASTICIDAD NEURONAL Lic. Gustavo Javier Granovsky • Introducción El desarrollo neural, como otras formas de desarrollo, dependen de las influencias genéticas y epigenéticas (ambiente, nutrición, factores sociales, etc). A medida que las células van desarrollándose influencian la proliferación de células vecinas por medio de un proceso denominado inducción. Las células precursoras de las neuronas migran grandes distancias por medios específicos, luego las neuronas adquirirán una dependencia trófica (alimenticia), y aumentarán sus conexiones con las células target, según estas conexiones se establezcan o no y la capacidad trófica de las células, estas vivirán o morirán. En este proceso las terminales de las células nerviosas compiten por este soporte trófico, si en una célula blanco coinciden más neuronas de las que persistirán a posteriori, unas vivirán y otras morirán. Este proceso regulará el número de neuronas, conformaran el mapa de conexiones, y determinarán el contacto pre y post-sináptico. Las conexiones entre neuronas dependerán justamente del reconocimiento entre neuronas pre y post-sinápticas. Hay tres factores que modulan la competencia y el reconocimiento de axones terminales: 1- La disponibilidad de agentes tróficos específicos 2- El nivel de actividad neural entre los axones en competencia 3- La complejidad geométrica de las células blanco. Estas conexiones permanecerán en un estado de equilibrio a lo largo de la vida, si es que no media una lesión neurológica que afecte el parénquima cerebral. En el SNC cada neurona recibe miles de sinapsis (hasta 10.000) a veces en forma recurrente. Siempre hay más de una sinapsis actuando sobre una misma neurona. Si pensamos que en un centímetro cúbico de corteza cerebral hay aproximadamente 100.000 neuronas y 1.000.000.000 de sinapsis, constituyendo redes complejas, podremos comprender las dificultades que plantea el intento de explicar su modo de funcionamiento y la manera en que se construye a través del proceso madurativo. (Total de neuronas aproximadamente 100.000.000.000). 1 A continuación se detalla una breve reseña de los estadios del desarrollo del SNC • • Inducción de la placa neural • Determinación y diferenciación celular: El mesodermo conduce a la trasformación específica del ectodermo en neuroectodermo, precursor del sistema neuronal y glial. • Proliferación de células (neuronas), en lugares específicos como la cresta neural, zona germinal, con una secuencia temporal establecida y con una influencia importante de factores neuroquímicos. • Migración celular: desde las crestas hacia los lugares específicos. • Agregación celular en grupos de actividad específica posterior • Diferenciación de neuronas inmaduras y establecimiento de sinapsis. • Muerte selectiva de neuronas. • Eliminación de conexiones establecidas primariamente y estabilización de otras. Migración neuroblástica La formación de la sustancia gris cerebral es un proceso genéticamente ordenado. Esquemáticamente sus etapas fundamentales son, como se ha mencionado anteriormente: multiplicación celular, migración neuroblástica, entre otros procesos. La migración neuroblástica se iniciará con la producción y multiplicación de neuroblastos y de los precursores gliales en las zonas germinales adyacentes a la pared de los ventrículos laterales y del III ventrículo. Proseguirá con la migración de los neuroblastos desde esas zonas germinales hacia su destino final en la corteza cerebral. Allí las neuronas se diferenciarán en distintos tipos: Piramidales, estrelladas, etc. donde, para constituir el patrón citoarquitectónico cortical. La migración se produce por dos maneras: una migración neurofílica donde los neuroblastos entran en contacto con otras neuronas en desarrollo, por ejemplo como sucede en la protuberancia. Otro mecanismo es el gliofílico donde los neuroblastos avanzan hacia la superficie en contacto con un tipo especial de glia, la glia radial que es transitoria y luego de migrar el neuroblasto desaparece formando los atrocitos. El momento de máxima producción de neuroblastos ocurre entre las semanas 10ª y 18ª de gestación y la estructura cortical está prácticamente completa en la semana 20ª, sin embargo esta producción continúa lentamente a lo largo de toda la gestación, e incluso algunas neuronas, por ejemplo las del hipocampo y el tronco encefálico, migran post-natalmente. • Trastornos de la migración neuroblástica El mecanismo exacto de la detención de las migración neuronal no ha si determinado. Algunos autores postulan que se debe a lesión de las fibras gliales radiales, mientras que otros sugieren que se debe a una transformación precoz de las células gliales en astrocitos o a un déficit de las moléculas específicas de superficie que promueven la migración a través de las 2 fibras radiales. La alteración de la corteza cuando las neuronas ya han migrado se atribuye a procesos hipóxico-isquémicos. La sintomatología de los Trastornos de la Migración Neuronal está dominada, grado variable, por la tríada “epilepsia, retardo mental y trastornos motores”. MUERTE NEURONAL PROGRAMADA En las primeras etapas de la formación del sistema nervioso se producen muchas más células que las que definitivamente se requerirán. Durante el desarrollo normal de los vertebrados, más del 50% de varios tipos de neuronas, mueren antes de formar sinapsis con sus células blanco. Se piensa que esta muerte celular masiva, sin signos inflamatorios, refleja el hecho de que las neuronas requieren ciertos factores neurotróficos, que son producidos por sus células blanco y que son necesarios para su supervivencia. Los axones neuronales compiten entre sí, por una cantidad limitada de factor neurotrófico que provee el órgano blanco. Esta estrategia neurotrófica de regulación del número de neuronas, sería sólo un ejemplo de un mecanismo mucho más general que sirve para regular la cantidad de otras células que necesitan señales para sobrevivir. Estas señales parecen estar suprimiendo un programa intrínseco de suicidio celular cuyo componente proteico esta comandado genéticamente. Dado que tales factores neurotróficos se obtienen al contactarse la neurona con su blanco y producirse la actividad sináptica, la inhibición de la muerte celular programada una de cuyas formas es la apoptosis, sería acción dependiente. Si el sistema no entra en funcionamiento, no se posibilita el equilibrio entre supervivencia y muerte neuronal que lleva a su adecuada maduración. La apoptosis es una forma de muerte celular caracterizada por hipereosinofilia y retracción citoplasmáticas con fragmentación nuclear (cariorrexis) desencadenada por señales celulares controladas genéticamente. Estas señales pueden originarse en la célula misma o de la interacción con otras células. La apoptosis tiene un significado biológico muy importante, que es opuesto al de la mitosis en la regulación del volumen tisular. La apoptosis contribuye a dar la forma a los órganos durante la morfogénesis y elimina células inmunológicamente autorreactivas, las células infectadas y las genéticamente dañadas, cuya existencia es potencialmente dañina para el huésped. La apoptosis no presenta las fases de necrolisis. • Plasticidad neuronal Hasta hace algunos años, la concepción relativamente estática del sistema nervioso central aparecía como contradictoria con las observaciones de la clínica con niños y adultos lesionados. La relevancia de las condiciones del entorno sobre la maduración, la evidente recuperación de niños con diferentes lesiones neurológicas, la singularidad que caracteriza a los modos de construcción madurativa y también las maneras de responder a diferentes lesiones, generaban permanentes preguntas. La introducción del concepto de neuroplasticidad, inicialmente aplicado a cuestiones de recuperación lesional y luego al proceso del neurodesarrollo, es uno de los puntos de encuentro entre la investigación y la clínica. 3 Entendemos la plasticidad cerebral como la posibilidad de adaptación funcional del Sistema Nervioso Central. Esto es posible gracias a la capacidad de producir cambios estructurales (nuevas conexiones) y funcionales por efecto de influencias endógenas y exógenas, las que pueden ocurrir en cualquier período de la vida, pero sobre todo en los primeros años de la misma. A la luz del conocimiento actual podemos pensar el proceso madurativo, ya no como el despliegue de cierto mandato genético, sino como una verdadera construcción, lograda en el intercambio de lo genético con todo lo que podríamos llamar epigenético (la crianza, la nutrición, la educación, las enfermedades, etc.). La capacidad de regeneración nerviosa a nivel del sistema nervioso periférico ya es conocida. Cuando los cabos de un nervio son cortados y permanecen así durante un tiempo, los extremos de los axones y en especial el del extremo proximal (cercano al soma neuronal), puede crecer hasta encontrarse con el otro extremo amputado y así reinervar nuevamente la zona. Se considera que la plasticidad a nivel de los sistemas (digestivo, respiratorio, etc.) es cuantitativo, es decir con aumento del número de células, en cambio, en el sistema nervioso este cambio es cualitativo, a través de una recombinación de las conexiones sinápticas. Un claro ejemplo de la suplencia neuronal en privaciones sensoriales es el ejemplo de las personas sordas. Aquí el lenguaje de signos es una tarea en la que se combina la discriminación espacial del campo visual periférico con la secuenciación propia del código lingüístico. Bajo el primer aspecto este lenguaje gestual se codifica en el hemisferio derecho, mientras que en el segundo se codifica en el hemisferio izquierdo. La mayor competencia visuoespacial de los sujetos sordos y su capacidad para la utilización lingüística es estos datos no solo se debe a una mayor ejercitación, sino, probablemente, al establecimiento de conexiones más ricas entre las áreas cerebrales de procesamiento visual y las del procesamiento simbólico-verbal. Otro caso de plasticidad neuronal es el presentado en las lesiones unihemisféricas izquierdas a temprana edad, entre los 2 y los 5 años. Estas lesiones suelen causar una pérdida de las funciones psíquicas previamente desarrolladas. Lesiones izquierdas, por ejemplo, presentan con menor frecuencia alteraciones del lenguaje y de ocurrir éstas se caracterizan por tener un mejor pronóstico que en edades posteriores, ya que en el primer quinquenio de la vida el hemisferio derecho posee mayores posibilidades de asumir funciones del hemisferio izquierdo, como en el caso mencionado de la función lingüística. La complejidad funcional del SNC implica una gran diversidad en el número, tipo y función de sus elementos. Estos forman una gran red plástica de circuitos que se mantiene en constante movimiento, capaz de responder a presiones ambientales, lesiones o modificaciones en el estado interno del organismo, incluyendo procesos tan poco conocidos como el aprendizaje y la memoria. Esta neuroplasticidad se ha constatado en muchos de sus elementos. Respecto de la plasticidad sináptica se ha podido mostrar como la estimulación y las condiciones del entorno pueden dar origen a cambios numéricos, morfológicos y funcionales en las sinapsis. Se conocía la plasticidad axonal como un fenómeno específico que se observa después de una lesión focal. Sabemos de las largas distancias que pueden recorrer los axones en busca de su blanco y la posibilidad de establecer conexiones de diferente susceptibilidad al cambio, por efecto de la experiencia. 4 Las dendritas también pueden repararse. Neuronas vecinas pueden tomar el lugar de las lesionadas. Puede haber reparación por la glía: las células de Schwann del Sistema Nervioso Periférico pueden reparar las vainas de mielina del SNC. Las células gliales, con la acción de factores neurotróficos como el NGF (Nerve Growth Factor) pueden modificarse e inervar tejido muscular así como almacenar y liberar el neurotransmisor acetilcolina. Se agrega la acción de los neurotransmisores que pueden regular su concentración y disponibilidad y aún cambiar su tipo, jugando un papel fundamental en la plasticidad. Se pueden considerar tres reglas que subyacen a la plasticidad en la maduración: a) Existe una particular distribución temporoespacial de los fenómenos de cada etapa. b) La neuroplasticidad se aplica a todo el sistema: estructura, química y función. c) Existe una sobreproducción inicial con una eliminación posterior: neuronas, ramificaciones, conexiones, etc. PLASTICIDAD APRENDIZAJE Y LESIÓN CEREBRAL Los progresos en la comprensión de la memoria y el aprendizaje han abonado la idea del SNC como una estructura cambiante. La plasticidad ha comenzado a entenderse en términos de cambios en la estructura, función y química de las sinapsis, siendo evidente, que su formación y eliminación continúa a lo largo de la vida, es responsable de los cambios funcionales a corto y largo plazo. Los eventos externos pueden inducir plasticidad y aprendizaje. Las experiencias realizadas con monos demostraron la modificación de los mapas corticales, evidenciando una vez más la plasticidad del cerebro ante la actividad de aprendizaje. Entendida la plasticidad como una propiedad de estructuras y funciones que se evidencia en el neurodesarrollo, también está presente en situaciones patológicas. Hoy se está en mejores condiciones para comprender fenómenos vinculados a distintas injurias. Las lesiones que se producen durante la gestación y los primeros años de la vida, por comprometer un sistema nervioso en plena construcción madurativa podrán tener efectos, sobre distintos aspectos de este proceso. En este sentido es interesante tener en cuenta que las investigaciones realizadas sobre el proceso de crecimiento, histogénesis, diferenciación celular del SNC (20), muestran que el periodo comprendido entre la gestación y los dos años, dada la magnitud de cambios que se producen, es particularmente vulnerable. Dado que los momentos de rápido crecimiento y diferenciación varían de una región a otra del sistema nervioso, la acción de determinada noxa será diferente para cada sector. Por otro lado, las lesiones producidas tendrán efectos, directos e indirectos, que comprometen distintos aspectos de la construcción del aparato orgánico. En este sentido resulta demostrativo un reciente trabajo, sobre patología y patogenia de la epilepsia secundaria a encefalopatías hipóxico-isquémicas, donde muestra, como lesiones producidas en la sustancia blanca cerebral modifican el armado de la corteza, dado que las neuronas que vieron interrumpidos sus contactos por la lesión buscarán formar nuevas sinapsis, modificando sus característica (por ej.neuronas piramidales de las capas II y III, cuyas dendritas apicales se vieron amputadas por la hemorragia, se transforman en células estrelladas) 5 Cuando se plantea que los efectos de las diferentes noxas sobre el sistema nervioso están en vinculación con los momentos madurativos particulares en que estas actúen debe tenerse en cuenta también el estado de construcción y distribución de la vasculatura dado que esto tendrá efectos importantes en la localización de las lesiones hipóxico-isquémicas y hemorrágicas principalmente. Uno de los ejemplos clásicos de neuroplasticidad humana en respuesta a diferentes injurias, es la que se produce en el sistema visual en el estrabismo del niño, seguida de disminución de la visión. El bebé estrábico fija un ojo en los objetos, el cerebro visual ignora lo que es visto por el ojo desviado para evitar la confusión entre las dos imágenes superpuestas, producidas por los ojos no alineados. Si esto perdura hasta los 6 años la visión del ojo perdido decrece en forma permanente, a veces en forma total. Hasta la realización de trabajos experimentales en animales no se sabía que se producían cambios en la organización de las neuronas y sinapsis de los centros cerebrales de la visión, con eliminación de muchas de éstas y el deterioro de la visión. Otro ejemplo es el referido a la plasticidad en el sistema motor. La recuperación de la función motora después de la injuria, ocurre en semanas o meses. Actualmente, no se acepta que esta recuperación sea debida a disturbios reversibles del metabolismo nervioso. El déficit funcional de niños con parálisis cerebral muy temprana ha desaparecido prácticamente a los 7 años en el 50 % de los casos. No obstante, la recuperación parcial ocurre a todas las edades y algunos adultos logran similar resolución. Esto se ha demostrado con el estudio del flujo vascular por PET. Se ha sugerido, que la plasticidad sináptica explicaría la ausencia de parálisis facial en la hemiparesias de origen prenatal. Este efecto edad, está ausente cuando la paresia es bilateral. Esto indica la existencia de un período crítico en que la eliminación sináptica normal puede modificarse por la injuria. De la misma manera parece que la muerte apoptósica neuronal puede disminuirse ante la lesión, estando accesibles las neuronas para ocupar el lugar de las lesionadas. El daño en áreas del lenguaje en el niño produce menor pérdida de función que lesiones similares en etapas posteriores. Esto puede deberse a la intervención de áreas vecinas que toman las funciones del lenguaje, especialmente las que tienen funciones vinculadas a él. Para dar cuenta de los fenómenos neuroplásticos, que conducen a alteraciones en el proceso de construcción cerebral en las severas epilepsias de la infancia, se da la teoría de la línea ocupada. El desequilibrio entre los impulsos excitatorios e inhibitorios, con el aumento de la sincronía neuronal, produce un efecto de estimulación continuada que alteraría los programas de regulación del número de neuronas, de neurotransmisores y la construcción de receptores, alterando funcional y estructuralmente el sistema. Esto podría explicar el deterioro producido por algunos síndromes epilépticos. CONCLUSIONES Los valiosos aportes de la investigación en neurociencias, conducen a importantes cambios en la manera de pensar el funcionamiento del sistema nervioso. 6 Dado que la neuroplasticidad es una cuestión inherente a la estructura y función del sistema nervioso, que se observa en la maduración normal y en diferentes situaciones patológicas, al arribar a un diagnóstico no hemos llegado a una verdad absoluta e inamovible. Lo que suceda en el proceso madurativo de ese niño portador de una alteración dependerá del entramado singular que formen la información genética que ha recibido, la historia previa a la lesión, lo que le ofrezca el entorno, lo que se le diga, lo que se le pida, el lugar donde se lo sitúe, las experiencias que se le brinden y lo que se espere de él. También las intervenciones terapéuticas, lo que digan y hagan los profesionales, las modalidades de abordaje de las cuestiones instrumentales, las indicaciones, prescripciones y prohibiciones, el techo que se le pronostique, etc. Existen momentos críticos, por lo que no es lo mismo atender a un niño pequeño que a uno mayor con respecto a su potencial de plasticidad. Pero es interesante saber que el sistema nervioso mantiene su capacidad de responder a situaciones cambiantes mucho mas allá de lo que pensábamos, lo que abre nuevas expectativas. El efecto de los trastornos parecen ser muchos más profundos para un cerebro en desarrollo que para uno maduro. Químicos, drogas, infecciones, factores ambientas, etc. pueden causar alteraciones en el cerebro inmaduro. Asimismo, estos mismos factores en un cerebro maduro pueden producir un daño demostrable o solamente un efecto transitorio. Hay dos excepciones a este concepto: 1- El grado de resistencia a la hipoxia de un cerebro en desarrollo en contraposición con la labilidad de un cerebro maduro. La resistencia del cerebro inmadura estaría explicada por un funcionamiento metabólico menor. 2- Lesiones producidas por efectos disruptivos, mecánicos, traumas craneoencefálicos, necrosis, etc. son más “recuperables” en cerebros inmaduros que maduros o desarrollados. La capacidad de reparación y reorganización del cerebro humano es en cierta medida impredecible por lo que no puede plantearse una relación unívoca entre magnitud de una lesión y expresión clínica de la misma. Esto debería tenerse en cuenta en el momento de la comunicación diagnóstica, sobre todo en el campo de la neuropsicología infantil. Bibliografía • Churchland, P. 1998. Perspectiva in cognitive neuroscience. Rev. Neuroscience • Castroviejo, P. 2003. Plasticidad cerebral. Revista de Neurología Española. Vol 24 • Granovsky, G. 2002. Trabajo monográfico. 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