CONGRESO VIRTUAL I CONGRESO VIRTUAL IBEROAMERICANO DE NEUROLOGÍA SIMPOSIO SOBRE ENFERMEDADES NEUROMUSCULARES Editor: C. Díaz-Marín Electrodiagnóstico en los trastornos de transmisión neuromuscular M.ªJ. Chumillas, V. Cortés ELECTRODIAGNOSIS IN DISORDERS OF NEUROMUSCULAR TRANSMISSION Summary. Introduction. Electrophysiological studies are of recognized use in the confirmation of alterations of neuromuscular transmission in further determining their physiopathological characteristics, helping to differentiate them from other conditions with secondary effects on their function. Development and conclusions. In our study we review the physiopathology of these disorders which compromise the safety factor of the neuromuscular junction, by presynaptic or postsynaptic alterations, and forms the basis of the results of electrophysiological studies. We describe the techniques currently most used: repetitive stimulation and single fibre electromyography complemented by conventional electromyography. Their application and findings in the commonest syndromes are discussed. Finally, their sensitivity, specificity and difficulties are considered. [REV NEUROL 2000; 30: 65-70] [http://www.revneurol.com/3001/i010065.pdf] Key words. Congenital myasthenic syndromes. Myasthenia gravis. Neuromuscular transmission. Repetitive nerve stimulation. Simple fibre Lambert-Eaton syndrome. INTRODUCCIÓN Todos los procesos que implican un trastorno de la transmisión neuromuscular concluyen en la expresión clínica común de fatigabilidad desencadenada por el ejercicio y condicionada fisiopatológicamente por una alteración pre o postsináptica del factor de seguridad de la placa motora. La función del electrodiagnóstico consiste en demostrar dicha alteración [1] a través de la exclusión o confirmación de otras enfermedades neuromusculares coexistentes [2,3] con el apoyo del seguimiento y la monitorización terapéutica de estos procesos [4,5]. BASES FISIOPATOLÓGICAS DE LA TRANSMISIÓN NEUROMUSCULAR La unión neuromuscular es la zona de contacto entre la fibra nerviosa terminal y la membrana especializada de la fibra muscular (Fig. 1). El transmisor químico es la acetilcolina (Ach), sintetizada en la terminación nerviosa a partir de acetil-CoA y colina por la colina-acetiltransferasa, y almacenada en vesículas sinápticas en forma de ‘cuantos’ en cantidades de 5.000 a 10.000 moléculas de Ach [6]. Estas vesículas se agrupan en sitios específicos de la membrana presináptica denominados zonas activas. En reposo, existe una liberación espontánea cuántica intermitente a una frecuencia de 1-5 por segundo, correspondiente a exocitosis de vesículas, que depende de la concentración de calcio Recibido: 23.03.99. Aceptado: 05.07.99. Servicio de Neurofisiología Clínica. Hospital Universitario La Fe. Valencia, España. Correspondencia: Dra. M.ª José Chumillas. Servicio de Neurofisiología Clínica. Hospital Universitario La Fe. Avda. Campanar, 21. E-46009 Valencia. 2000, REVISTA DE NEUROLOGÍA REV NEUROL 2000; 30 (1): 65-70 extracelular y de la temperatura [7,8]. Los ‘cuantos’ de Ach liberada pueden unirse a la glicoproteína de la membrana postsináptica, denominada receptor para la acetilcolina (RAch), y abrir durante escasos milisegundos las vías de iones de RAch, lo cual produce breves despolarizaciones de la membrana en la unión neuromuscular llamadas potencial miniatura de placa motora (PMPM). A los pocos segundos, la Ach es hidrolizada por la acetilcolinesterasa en ácido acético y colina. La llegada de un potencial de acción a la terminal nerviosa ocasiona la apertura de los canales de calcio sensibles al voltaje con un aumento de la concentración de este ion en la terminal nerviosa, y da como resultado la liberación de más de 100 ‘cuantos’ de Ach que, en condiciones normales, permite el suficiente número de uniones con el receptor como para producir la aparición del potencial de placa motora (PPM). La cantidad de ‘cuantos’ liberados depende fundamentalmente de las vesículas disponibles para la liberación inmediata y de la concentración de Ca+ [9]. La amplitud del PPM en condiciones normales es suficiente para superar el valor umbral y desencadenar el potencial de acción que puede transmitirse a lo largo de la membrana muscular y dar lugar a la contracción. El exceso de amplitud del PPM es el llamado factor de seguridad de la transmisión neuromuscular, que depende de los procesos de liberación de Ach, de la síntesis de la misma a partir de la actividad de la Ach-E y del estado funcional de los RAch. Este factor de seguridad se modifica tras la estimulación nerviosa o el ejercicio. Así, a frecuencias de estímulo elevadas o ejercicio breve, existe un crecimiento del margen de seguridad debido al aumento de la entrada de Ca + en el terminal con el incremento de los ‘cuantos’ de Ach liberada; este fenómeno se denomina facilitación postactivación. Cuando los estímulos se realizan con intervalos mayores, a frecuencias de entre 2-3 Hz, el factor de seguridad para el segundo estímulo es menor, con dismi- 65 M.ªJ. CHUMILLAS, ET AL Figura 1. Esquema de la unión neuromuscular. nución del PPM debido probablemente a un descenso de vesículas con disposición inmediata para la liberación y a la meseta hasta el equilibrio entre liberación y movilización cuántica. Estas variaciones del factor de seguridad no tienen repercusión clínica y/o electrofisiológica en uniones neuromusculares con función normal, pero sí en aquellos procesos que alteren la liberación cuántica, la síntesis de Ach o conlleven la disminución de RAch; de esta manera, se conforman los dos grupos fisiopatológicos de trastornos: los de origen presináptico y postsináptico [5,9] que son la base de las alteraciones electrofisiológicas. Figura 2. Esquema de las respuestas tras estimulación repetitiva. Normal, miastenia y síndrome de Lambert-Eaton (LEMS). Activación 3 minutos TÉCNICAS ELECTROFISIOLÓGICAS Estimulación repetitiva Se basa en el estudio de la amplitud o área del potencial motor evocado (PME), tras la estimulación nerviosa simple o repetitiva a diferentes frecuencias, como medida del número de fibras activadas por el impulso nervioso [10]. Para la evaluación segura y precisa de estos cambios es fundamental el control de errores técnicos mediante la utilización de electrodos de registro de superficie, asegurando estimulaciones supramaximales y controlando variaciones de la temperatura y artefactos de movimiento. En la aplicación de bajas frecuencias, entre 2-3 Hz, se valora el decremento del cuatro-quinto potencial respecto al primero (que coincide con el momento en que el factor de seguridad es menor); en personas normales este resultado no disminuye más de 5-8% [10,11]. En la mayoría de trastornos con alteración pre o postsináptica hay un decremento mayor que traduce el número de fibras musculares que sufren bloqueos (Fig. 2). Después de un período de contracción máxima o de estimulación repetitiva a altas frecuencias, la amplitud y el área del PME no se alteran en los músculos normales. En el miasténico evoca una respuesta de mayor amplitud, con un decremento menor del cuarto-quinto potencial [10]. Este efecto de facilitación de la liberación de Ach es particularmente pronunciado y característico de los trastornos presinápticos como el síndrome miasténico de Lambert-Eaton (LEMS, del inglés Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome). Un test simple que traduce el fenómeno de potenciación postetánica en estos trastornos es la valoración del PME aislado, previo y tras ejercicio breve [12]. 66 Figura 3. Síndrome de Lambert-Eaton (LEMS). La facilitación postetánica es transitoria y va seguida, entre el segundo y cuarto minuto, de una disminución mayor de la amplitud en el músculo miasténico, denominada depresión postetánica y que es consecuencia de una reducción mayor del margen de seguridad. Su base fisiopatológica no está totalmente aclarada y se implica una disminución de la reserva de la Ach disponible para la liberación [12] y/o desensibilización de los receptores [10] (Fig. 3). Otras estrategias que modifican el factor de seguridad, como son el aumento de la temperatura y la isquemia o la combinación de isquemia y ejercicio con técnicas de estimulación repetitiva, se utilizan para aumentar el rendimiento diagnóstico en músculos donde los estudios convencionales pueden ser negativos [13]. Electromiografía de fibra única El desarrollo de la EMG de fibra simple (SFEMG, del inglés Single-Fiber Electromyography) a partir de Stälberg y Ekstedt [14] ha permitido el estudio de la microfisiología de la unidad motora, mostrando el espectro de los cambios funcionales en placas motoras individuales. Un electrodo especial de 25 mm de diámetro con un área de registro de 3 mm [15] permite el registro REV NEUROL 2000; 30 (1): 65-70 CONGRESO VIRTUAL a 5 Hz Extensor común d. 0,5 b 1 ms Frontal Figura 5. SFEMG en miastenia gravis. a) Jitter alterado por microestimulación axonal; b) Por actuación voluntaria. 100 Sanders1996 OH 1992 90 80 70 Figura 4. 60 50 de los potenciales de acción de dos o más fibras musculares de una unidad motora activada voluntariamente, valorando el número de fibras por registro o densidad de fibras y la variación existente entre los intervalos de estos potenciales en las sucesivas descargas o jitter, medido como la media de las diferencias consecutivas (MDC). Esta variación refleja fundamentalmente el tiempo requerido para que los PPM en la unión neuromuscular alcancen el umbral a fin de generar el potencial de acción; se trata de una medida sensible del factor de seguridad de la transmisión neuromuscular. Cuando el PPM es insuficiente para llegar al umbral, se obtienen bloqueos del potencial de fibra muscular [14]. Cuando el bloqueo ocurre en varias placas terminales de un músculo, se manifiesta debilidad clínica [5]. En condiciones normales, los valores de fluctuación varían de unos músculos a otros y de unas placas a otras dentro del mismo músculo, por lo que un muestreo adecuado se basa en la valoración de 20 pares dentro de un mismo músculo (Fig. 4). Estos valores de referencia para los diferentes músculos y grupos de edad están reflejados en un estudio multicéntrico [16,17]. El criterio de anormalidad es la obtención de como mínimo un 10% de placas con aumento del jitter, incremento del jitter medio por encima del límite superior del músculo y la presencia de bloqueos en alguno de ellos [15,16] (Fig. 4). El estudio de jitter puede realizarse mediante microestimulación eléctrica, y resulta útil en pacientes en los que la cooperación es difícil (niños de corta edad, estados comatosos o pacientes con temblor) o en aquellos estudios donde deba controlarse la frecuencia de activación [15]. El resultado del jitter mediante esta técnica es menor, dada la valoración de placas individuales; la relación entre ambos es la siguiente: MDC medio (estim. axonal) = MDC medio (activ. voluntaria) √2 REV NEUROL 2000; 30 (1): 65-70 40 30 20 10 0 G O SFEMG G O RNS G O AcAchR Figura 6. Comparación de resultados diagnósticos en miastenia gravis. G: generalizada; O: ocular; SFEMG de cualquier músculo; RNS: estimulación repetitiva. Anticuerpos antirreceptor de acetilcolina (AcAchR). EMG convencional Esta técnica se utiliza para excluir o confirmar la presencia de afectación concomitante de nervio o músculo, mediante la diferenciación del trastorno neuromuscular secundario a dicha alteración. En trastornos primarios podemos obtener variabilidad de la morfología y amplituddelospotencialesdeunidadmotora(PUM)conacortamiento y morfología polifásica en relación con el grado de fatiga [5,10]. RENDIMIENTO DIAGNÓSTICO DEL ESTUDIO ELECTROFISIOLÓGICO Miastenia gravis El rendimiento diagnóstico de las diferentes técnicas y su elección en la miastenia gravis (MG) depende de la forma clínica de la enfermedad [18,19], lo que condiciona su posible aplicación a territorios musculares que expresen fatigabilidad. Así, los estudios de estimulación repetitiva son más anormales cuando se exploran músculos proximales [10,20] o se realizan test de activación en los distales [21]. Los hallazgos más característicos [22] serán: 67 M.ªJ. CHUMILLAS, ET AL a b c Figura 7. Estrategia de estudio en la miastenia. a b Figura 8. Síndrome de Lambert-Eaton. a) Potencial motor evocado basal nervio cubital; b) Tras contracción isométrica durante 10 seg. Facilitación >100%; c) Estimulación a 3 Hz en nervio circunflejo. trasta con la mayor especificidad de los estudios inmunológicos, que a su vez dan como resultado un mayor porcentaje de falsos negativos [15] (Fig. 6). Los resultados de todas estas técnicas pueden ayudar a la caracterización de los diferentes subtipos [27]. Por otro lado, medidas seriadas del jitter en pacientes con miastenia pueden ser útiles como apoyo del cuadro clínico de progresión. Así, variaciones del jitter medio superiores al 10% se correlacionan con empeoramiento o mejoría en un 60 y un 80% de enfermos [28], respectivamente. Esta variación puede expresarse también por el porcentaje de placas con bloqueos [5], pero siempre relacionándola con la evolución clínica. La estrategia de estudio que seguimos en nuestro laboratorio se refleja en la figura 7. Síndrome de Eaton-Lambert Figura 9. Síndrome de Eaton-Lambert. a) Potencial motor evocado, previo al tratamiento; b) Potencial postratamiento de 3-4 diaminopiridina-piridostigmina. – Disminución de la amplitud o área del cuatro-quinto potencial a bajas frecuencias (2-5 Hz) – Aumento del decremento en la fase de agotamiento posterior a la activación – Menos característico es el aumento de la primera respuesta con menor decremento en el período de facilitación postetánica, pues se relaciona con la amplitud del potencial basal. El estudio de SFEMG mediante activación o microestimulación axonal se ha demostrado más sensible que el resto de técnicas [2,7,15,23,24] pues detecta alteraciones en grado alto en función de la forma clínica y el músculo explorado; el músculo de elección en las formas generalizadas es el extensor digitorum communisy en las oculares, el frontalis u orbicularis oculi (Fig. 5). Esta mayor sensibilidad limita la especificidad ya que se ha demostrado su alteración en otras enfermedades nerviosas y musculares [15,25]; por ello, debe realizarse el estudio de EMG convencional y de conducciones para su diferenciación. Por el contrario, el hallazgo normal del jitter en un músculo débil descarta alteración de la transmisión neuromuscular como causa [26]. Este hecho con- 68 Se trata de un síndrome cuya alteración inmunológica viene marcada por la presencia de anticuerpos frente a canales de calcio; se relaciona frecuentemente con cáncer de pulmón, y origina un trastorno presináptico de la unión neuromuscular, que se manifiesta por clínica de debilidad proximal, trastornos autonómicos y reflejos disminuidos [29,30]. Los resultados electrofisiológicos de estimulación repetitiva en estos pacientes (Fig. 8) muestran un comportamiento característico [4,30,31]: – Reducción del PME obtenido tras estimulación simple – Aumento de la amplitud y área del PME obtenido tras contracción maximal durante 10-30 segundos en resultados superiores al 100% – La estimulación a bajas frecuencias muestra un patrón decremental progresivo con facilitación o incremento a altas frecuencias. Estas alteraciones se distribuyen en grado variable en los diferentes músculos; en general, son más sensibles los distales [4] y el anconeo [32], aunque ocasionalmente puede ser necesaria la elección de músculos específicos más sintomáticos [33,34]. El jitter está más alterado que en la miastenia [15], pues llega a porcentajes del 100% en los enfermos de algunas series [30]. Los bloqueos mejoran cuando aumenta la frecuencia de activación o de estimulación de 2 a 10-20 Hz [15]; este fenómeno se objetiva también en algunas de las placas de músculos miasténicos [35]. REV NEUROL 2000; 30 (1): 65-70 CONGRESO VIRTUAL a b c Figura 10. Síndrome miasténico congénito. a) Doble respuesta tras estímulo simple; b) Estimulación repetitiva sobre circunflejo a 3 Hz; c) Estimulación repetitiva sobre cubital. Desaparición doble potencial. La EMG convencional muestra alteración marcada de la estabilidad de los PUM y neuropatías relacionadas con el síndrome paraneoplásico [30]. El método de elección en el diagnóstico de estos procesos es la valoración del PME, previa e inmediatamente después de la tetanización por contracción maximal durante 10 segundos [4,36] en varios músculos, por su alto rendimiento diagnóstico y las menores molestias para el enfermo en relación con la estimulación a altas frecuencias. Por otro lado, el comportamiento del PME es útil también en el seguimiento y valoración terapéutica de estos enfermos [37,38] (Fig. 9). No existe en todos los casos una clara diferenciación electrofisiológica y clínica entre MG y LEMS, pues se objetivan en músculos miasténicos hallazgos característicos de LEMS [39] y en algunos LEMS hallazgos de MG [31] como expresión fisiopatológica de diferentes subtipos. Por otro lado, está descrita la coexistencia clínica e inmunológica de estos síndromes [40,41]. Síndromes miasténicos congénitos Los síndromes miasténicos congénitos son trastornos poco fre- cuentes, sin anormalidades inmunológicas, que pueden manifestarse de forma grave desde el nacimiento o con escasa y variable expresión clínica. Los estudios morfológicos y electrofisiológicos in vitro y los estudios genéticos de los síndromes postsinápticos han ayudado en los últimos años a su caracterización [42,43]. Los estudios electrofisiológicos en estos síndromes muestran de forma global una respuesta decreciente a la estimulación repetitiva a bajas frecuencias en músculos débiles [42]. La existencia de fluctuaciones episódicas con intervalos clínicos de normalidad, característico de la miastenia familiar infantil, puede normalizar las respuestas y activar dicha alteración con estimulación nerviosa a frecuencias de entre 3-5 Hz durante cinco minutos, lo cual condiciona una respuesta decreciente en los minutos siguientes [44]. Los estímulos aislados muestran potenciales de amplitud normal con dobles respuestas en los síndromes clásicos de canal lento y de la deficiencia de Ach-E [45,46]. Estas descargas desaparecen durante la estimulación repetitiva o tras la contracción maximal, por lo que deben obtenerse con el músculo en reposo y fuera de los efectos de los inhibidores de la Ach-E (Fig. 10). La electromiografía convencional muestra un patrón miopático [45,47] con PUM inestables. La SFEMG confirma la presencia de un trastorno de transmisión neuromuscular sin resultados diferenciales [48]. Otros trastornos de transmisión neuromuscular Diferentes toxinas, fármacos, picaduras o venenos de animales alteran la transmisión neuromuscular en nivel pre o postsináptico y dan lugar a un comportamiento electrofisiológico acorde con la fisiopatología [49]. Cabe destacar entre los síndromes presinápticos el botulismo, con expresión electrofisiológica similar al síndrome de EatonLambert, en el que existe una disminución de amplitud del PME tras la estimulación simple en músculos afectados con un menor grado de facilitación postetánica sin depresión posterior a la activación, siendo infrecuente el hallazgo decremental a bajas frecuencias [50,51]. La intoxicación por organofosforados es otra de las causas graves de alteración de la transmisión neuromuscular debida a una inhibición de la colinesterasa, que se traduce por un decremento a frecuencias rápidas y actividad repetitiva tras estímulo simple como en algunos síndromes miasténicos congénitos [52]. BIBLIOGRAFÍA 9. Maselli RA. Fisiopatología de la miastenia gravis y síndrome de 1. Howard JF, Sanders DB, Massey JM. Electrodiagnóstico de miastenia Lambert-Eaton. Clínicas Neurológicas de Norteamérica 1994; 2: gravis y síndrome miasténico de Lambert-Eaton. Clínicas Neurológi265-82. cas de Norteamérica 1994; 2: 283-307. 10. Stalberg E. Clinical electrophysiology in myastenia gravis. J Neurol 2. Sanders DB, Stälberg EV. AAEM minimonograph n.º 25: Single-fiber Neurosurg Psychiatry 1980; 43: 622-33. electromyography. Muscle Nerve 1996; 19: 1069-83. 11. Desmedt JE. The neuromuscular disorder in myasthenia gravis: 3. Jablecki ChK. AAEM case report n.º 3: Myasthenia gravis. 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ELECTRODIAGNÓSTICO EN LOS TRASTORNOS DE TRANSMISIÓN NEUROMUSCULAR Resumen. Introducción. Los estudios electrofisiológicos son de conocida utilidad en la confirmación de alteraciones de la transmisión neuromuscular, en la profundización de sus características fisiopatológicas, ayudando a su diferenciación con otros procesos que afectan secundariamente su función. Desarrollo y conclusiones. En nuestro trabajo, se revisa la fisiopatología de estos trastornos que van a converger en el compromiso del factor de seguridad de la unión neuromuscular, bien por alteración presináptica o postsináptica, y que serán la base de los resultados de los estudios electrofisiológicos. Se describen las técnicas más utilizadas en la actualidad: estimulación repetitiva y electromiografía de fibra simple complementadas con electromiografía convencional. Se comenta su aplicación y los hallazgos en los síndromes más frecuentes. Por último, se subraya su sensibilidad, especificidad y dificultades. [REV NEUROL 2000; 30: 65-70] [http://www.revneurol.com/3001/i010065.pdf] Palabras clave. Electromiografía de fibra simple. Estimulación repetitiva neuronal. Miastenia gravis. Síndrome de Lambert-Eaton. Síndromes miasténicos congénitos. Transmisión neuromuscular. ELECTRODIAGNÓSTICO NAS DOENÇAS DA PLACA MOTORA Resumo. Introdução. Os estudos electrofisiológicos são de reconhecida utilidade na confirmação das alterações da placa motora, na melhor compreensão das suas características fisiopatológicas e auxiliando na sua diferenciação com outras patologias que afectam secundariamente a sua função. Desenvolvimento e conclusões. No nosso trabalho revê-se a fisiopatologia destas doenças que convergem num compromisso do factor de segurança da união neuromuscular, seja por alteração pré-sináptica como por alteração pós-sináptica, e que consistirão na base dos resultados dos estudos electrofisiológicos. Descrevem-se as técnicas mais utilizadas na actualidade: estimulação repetitiva e electromiografia de fibra simples complementadas com electromiografia convencional. Comenta-se a sua aplicação e as alterações encontradas nos síndromes mais frequentes. Por último, salienta-se a sua sensibilidade, especificidade e dificuldades. [REV NEUROL 2000; 30: 65-70] [http://www.revneurol.com/3001/i010065.pdf] Palavras chave. Electromiografia de fibra única. Estimulação repetitiva de nervo. Miastenia gravis. Síndrome de Lambert-Eaton. Síndromes miasténicos congénitos. Transmissão neuromuscular. 70 REV NEUROL 2000; 30 (1): 65-70