Terapia Génica - Familias AME Argentina

Fecha de publicación: 8 de Mayo de 2012
Terapia Génica
Fuente original: http://www.fsma.org/Research/GeneTherapy/
Información general de la terapia génica para AME
¿Que es la terapia génica?
La terapia génica es un enfoque para tratar enfermedades modificando las expresiones de los
genes de un individuo o corrigiendo los genes anormales. La terapia génica funciona por la
administración de ADN no de una droga. Muchas enfermedades diferentes son actualmente
investigadas como candidatas a la terapia génica. Estas incluyen a la fibrosis quística,
enfermedad cardiovascular, enfermedades infecciosas tales como el SIDA, cáncer y AME. (1)
Un gen que se inserta directamente en la célula usualmente no funciona. En cambio, un
portador llamado vector es genéticamente organizado para enviar el gen. Ciertos virus son
utilizados a menudo como vectores porque pueden enviar el nuevo gen infectando la célula.
Los virus son modificados para que no puedan causar enfermedad cuando la gente los usa. Los
virus, tales como los adenovirus, introducen su ADN en la célula. El vector de la terapia génica
puede ser dado sistemáticamente por inyectado intravenoso o directamente a un tejido
especifico en el cuerpo, donde se lleva a células individuales, como neuronas motoras en el
caso de AME.
¿Qué rol ha tenido la FSMA en el proyecto?
En el 2010, las Familias de AME concedió una beca al Dr Brian Kaspar en el Hospital Nacional
de Niños/ La Universidad del Estado de Ohio para el desarrollo de la terapia génica pre-clínica
para el AME.
En 2012, las Familias de AME concedió al Dr Kaspar el fondo de descubrimiento de la droga
para avanzar una terapia génica enviada del sistema nervioso central hacia pruebas clínicas
humanas.
¿Cómo funciona la terapia génica en AME?
En el caso de AME, la terapia génica podría tomar varios enfoques. El enfoque más probable
seria reemplazar el gen perdido SMN1 en las células. Un segundo enfoque podría usar
pequeñas porciones de material genético, llamado oligonucleótidos, para mejorar el
funcionamiento del gen de respaldo SMN2. Un tercer enfoque podría ser usar la terapia génica
para enviar proteínas neuroprotectoras, como los factores de crecimiento, para que ayuden a
las neuronas motoras a mantenerlas vivas y en buen funcionamiento.
El desafío con la terapia génica para el AME es encontrar una forma de enviar el material
genético a la medula espinal. Un número de virus están siendo estudiados por su habilidad
como portador seguro y efectivo del material genético a través de la barrera
hematoencefalica, donde se necesitaran para tratar enfermedades como AME. En el pasado,
estos virus no podian cruzar la barrera hematoencefalica. Recientemente uno llamado AAV9
ha sido generado que llega efectivamente a las neuronas motoras. Ver figura abajo
FIGURA 1. La terapia génica para los ratones con atrofia muscular espinal (AME). Los ratones
con AME (nulos para el gen SMN murino y homocigotas para las variables de los transgenes
SMN humanos) nacen con un complemento de neurona motora normal. Sin embargo, las
neuronas motoras experimentan un rápido agotamiento, probablemente resultado del fracaso
sináptico y la denervación con la atrofia muscular acompañante. Los ratones se vuelven
inútiles y caen a las dos semanas de edad (izquierda), análogo a un tipo de AME 1 humano no
tratado. La inyección de scAAV9-SMN en la vena facial de los jóvenes con AME resulta en la
expresión de SMN en el 40% de las neuronas, la normalización de la electrofisiología sináptica
y una extensión de la vida a >250 dias, aunque la mitad del tamaño de ratones no afectados
(derecha). Este resultado ha sido replicado por muchos laboratorios en todo el mundo,
incluyendo a la Corporación Genzyme, el laboratorio del Dr Martine Barkats, y el laboratorio
del Dr Mimoun Azzouz.
La figura fue reimpresa con permiso de Macmillan Publishers Ltd: Nature Biotechnology,
Mackenzie A., Genetic therapy for spinal muscular atrophy. Volume 28: 236-7. Copyright 2010.
¿Qué le llevara a la terapia génica a trabajar en humanos?
Actualmente, no hay productos de terapia génica aprobados por la FDA en EEUU. Los
productos de terapia génica están siendo aún estudiados para evaluar su seguridad y eficacia
en la amplia variedad de enfermedades. El principal desafío en los enfoques de terapia génica
en desarrollo para todas las enfermedades es cómo enviar material genético efectiva y
seguramente al humano.
Estado de desarrollo actual de la terapia génica para la AME:
En febrero de 2011, el Grupo de Kaspar tuvo la primera reunión de pre-pre IND a la FDA con
respecto a la terapia génica para la AME. Las pre-pre-IND reuniones tienen el propósito de
determinar la naturaleza de los experimentos requeridos por la FDA que proporcionen la
seguridad, la fabricación y los datos de eficacia necesarios para permitir los ensayos clínicos
humanos. Las posteriores reuniones de pre-IND se producen después de que la mayor parte de
estos datos se genera. Tienen la finalidad de revisar los datos que surgen de los estudios
requeridos por la FDA para determinar si los datos se ven bastante buenos y es adecuada para
apoyar los ensayos en humanos. A veces se necesitan más estudios en este punto. Todos los
datos se presentaron formalmente a la FDA en la forma de una solicitud de IND para solicitar el
permiso para comenzar ensayos clínicos en humanos.
Después del 2011 pre-pre IND reunión, el Dr. Brian Kaspar informa lo siguiente:
"Tuvimos nuestra primera interacción con la Administración de Alimentos y Medicamentos
sobre nuestro programa de entrega de genes para la Atrofia Muscular Espinal el Jueves, 24 de
febrero 2011 en lo que se denomina un pre pre-IND (Solicitud de nuevo fármaco en
investigación). Para la presente convocatoria, se presentó la información pertinente a la FDA
sobre el estado de nuestros estudios hasta la fecha, que incluyó pre-clínicos de eficacia y los
datos preliminares de seguridad. Nos quedamos impresionados con la profundidad, reflexión y
la experticia que hemos recibido de la agencia en la que la FDA ha sido positiva con respecto a
nuestro programa, proporcionando orientación para mover nuestro programa de traslación
hacia delante. Es importante señalar que estas discusiones eran informales y no vinculantes,
pero sin duda siempre dirección positiva para que nos movamos hacia los estudios en
humanos. En base a nuestra llamada en conferencia y la revisión, estamos pensando en
realizar alguna dosis adicional y estudios de seguridad que ayudarán a orientar los estudios
que serán necesarios para nuestra solicitud formal. Este fue un paso importante en nuestro
programa y estamos entusiasmados para seguir avanzando en el programa de entrega de
genes hacia adelante a la clínica. "
1 Fuente: Sociedad Americana de Terapia Génica en el sitio web de
http://www.asgt.org/about_gene_therapy/defined.php