ORIGINAL Estudio comparativo de la efectividad y tolerabilidad de un procedimiento de escalado lento de dosis de rivastigmina en pacientes con demencia tipo Alzheimer leve o moderada: estudio SCALEX L.F. Agüera-Ortiz a, M. Ramos-García b, A.L. Gobartt c, en representación del grupo de investigadores del estudio SCALEX d ESTUDIO COMPARATIVO DE LA EFECTIVIDAD Y TOLERABILIDAD DE UN PROCEDIMIENTO DE ESCALADO LENTO DE DOSIS DE RIVASTIGMINA EN PACIENTES CON DEMENCIA TIPO ALZHEIMER LEVE O MODERADA: ESTUDIO SCALEX Resumen. Objetivos. Determinar y comparar la tolerabilidad y la efectividad de un escalado lento de dosis de rivastigmina en pacientes con enfermedad de Alzheimer frente a su uso en escalado más rápido. Pacientes y métodos. Estudio multicéntrico, naturalístico, abierto y aleatorizado con 429 pacientes ambulatorios diagnosticados de demencia tipo Alzheimer (según criterios DSM-IV y NINCDS-ADRA) y con indicación clínica de tratamiento con rivastigmina. Se determinaron dos grupos de estudio: escalado lento y escalado rápido (según práctica clínica habitual) y se analizaron variables de efectividad y tolerabilidad entre ambos grupos y la proporción de pacientes que alcanzaron dosis terapéuticas (> 6 mg/día). Se analizaron las puntuaciones en las escalas CGI, MMSE, NPI e índice de Barthel, acontecimientos y reacciones adversas de comunicación espontánea, y puntuaciones en la escala UKU. Resultados. El grupo de escalado lento presentó porcentajes ligeramente mayores de interrupciones anticipadas subterapéuticas que el grupo de escalado rápido (test chi al cuadrado; p < 0,05). No se observaron diferencias estadísticamente significativas para la evolución en las puntuaciones de las distintas escalas de efectividad entre los dos grupos de tratamiento; en el análisis de tolerabilidad y seguridad tampoco se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos (test chi al cuadrado, prueba exacta; p > 0,05) para la mayoría de parámetros estudiados (reacciones adversas de comunicación espontánea y escala UKU modificada). Conclusión. El escalado lento de dosis de rivastigmina no demostró mayor eficacia ni mejor tolerabilidad frente a un escalado según la práctica clínica habitual. [REV NEUROL 2008; 46: 517-24] Palabras clave. Anticolinesterásicos. Efectividad. Enfermedad de Alzheimer. Escalado de dosis. Rivastigmina. Tolerabilidad. INTRODUCCIÓN La enfermedad de Alzheimer (EA) constituye la causa más frecuente de demencia en los países occidentales [1,2]. En la actualidad no se dispone de ningún tratamiento eficaz para revertir o detener la progresión de la enfermedad, aunque los inhibidores de la acetilcolinesterasa han supuesto un importante avance en el abordaje terapéutico de aquella al demostrar eficacia para retrasar su curso evolutivo [3]. Estos fármacos presenAceptado tras revisión externa: 11.04.08. a Servicio de Psiquiatría. Hospital Universitario 12 Octubre. b Servicio de Psiquiatría. Hospital Clínico San Carlos. Madrid. c Departamento Médico. Novartis Farmacéutica, S.A. Barcelona, España. d Incluye a los siguientes médicos especialistas en psiquiatría: J. Alberca (Centro de Salud Mental. Linares, Jaén), J. Alberdi (Hospital Abente e Lago. A Coruña), C. Antón (Complejo Asistencial Son Dureta. Palma de Mallorca), E. Arriola (Hospital Ricardo Berminghan. San Sebastián), M. Artés (Centro de Salud. Albox, Almería), F. Baeza (Hospital Central de la Defensa Gómez Ulla. Madrid), J. Cadeval (CAP Terrassa Est. Terrassa, Barcelona), J.M. Cuesta (Hospital Psiquiátrico Febles Campos. Santa Cruz de Tenerife), P. de Azpiazu (Complex de Salut Mental Benito Menni. Sant Boi de Llobregat, Barcelona), J. de Blas (Centro Hospitalario Benito Menni. Elizondo, Navarra), J.F. Delgado (CSM Móstoles. Madrid), L. Docasar (Unidad de Salud Mental de Monforte. Monforte de Lemos, Lugo), J. Esparza (Hospital Provincial Divino Valles. Burgos), J. Ferragud (Centro de Salud Mental Malvarrosa. Valencia), I. Francés (Clínica Psicogeriátrica Josefina Arregui. Altsasu, Navarra), J. García Campayo (Centro de Salud Torrero Este. Zaragoza), A. GarcíaVinuesa (Hospital de Mérida. Badajoz), C. Gutiérrez Marín (Centro de Salud de Camas. Sevilla), H. Hamad Abdelghani (Hospital de Antequera. Málaga), C. Hernández Herrero (Hospital de El Escorial. San Lorenzo de El Escorial, Madrid), A. Huidobro (Centro de Salud Mental Los Ángeles. Madrid), C. Iglesias (Fundación Sanatorio Adaro. La Felguera, Asturias), L.J. Irastorza Centro de Salud Mental Arganda. Arganda del Rey, Madrid), REV NEUROL 2008; 46 (9): 517-524 tan marcados beneficios no sólo para el paciente, sino también para el cuidador y en último término para el sistema sanitario, ya que reducen ampliamente los costes al retardar la institucionalización [4,5]. La rivastigmina es un inhibidor de tipo pseudorreversible y no competitivo de la acetilcolinesterasa y de la butirilcolinesterasa y ha demostrado ampliamente su eficacia terapéutica en el tratamiento de la EA, desde grados leves hasta moderadamente J.A. Juan (USM Orihuela. Alicante), I. Lozano (Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. El Palmar, Murcia), E. Lozano (Clínica de Medicina Psicosomática. Sevilla), J.J. Martínez de Morentín (Centro de Salud Casco Viejo. Pamplona), M. Martínez García de Castro (Centro de Salud Vélez Málaga. Málaga). M.A. Medina (Hospital Provincial Divino Valles. Burgos), P.A. Megía (Sacyl. Palencia), J.I. Mendezona (CSM de Urie Costa. Getxo, Vizcaya), J.M. Mongil (Ambulatorio Especialidades. Equipo de Salud Mental Villamartín. Cádiz), J. Morillas (Hospital Provincial. Castellón), A. Moya (Centro de Salud de Xàtiva. Valencia), M.A. Ortega (Centro de Salud General Espartero. Logroño), J.M. Pascual (Hospital General de Jerez de la Frontera. Cádiz), C.M. Pelegrín (Hospital General San Jorge. Huesca), J. Pujol (Hospital Clínic i Provincial. Barcelona), J.L. Rodríguez Calvín (CSM Fuenlabrada. Madrid), J.M. Ruiz (Residencia Psicoclínica Ntra. Sra. de la Merced. Barcelona), J. Salazar (Centro de Salud de Paterna. Valencia), M.I. Sánchez Ayala (Hospital Virgen del Valle. Toledo), E. Sotomayor (Centro de Salud Pola de Siero. Asturias), A. Varona (Hospital Provincial Divino Valles. Burgos). Correspondencia: Dr. Luis Agüera-Ortiz. Servicio de Psiquiatría. Hospital Universitario 12 de Octubre. Edificio de Medicina Comunitaria. Avda. Córdoba, km 5,400. E-28041 Madrid. E-mail: [email protected] Conflicto de intereses. Este estudio ha recibido financiación de Novartis Farmacéutica, S.A. para su realización. © 2008, REVISTA DE NEUROLOGÍA 517 L.F. AGÜERA-ORTIZ, ET AL graves, y cuando se aso- Tabla I. Pautas de escalado de dosis (en miligramos) de rivastigmina. cian factores de riesgo Protocolo de escalado lento de dosis cardiovascular [6]. Tam- Escalado rápido de dosis bién ha demostrado efi- Durante 2 primeras semanas: 1,5 - 0 - 1,5 Durante 4-6 primeras semanas: 1,5 - 0 - 1,5 cacia en otras formas Durante 4-6 semanas siguientes: 1,5 - 0 - 3 de demencia, como la de- Durante 2 semanas siguientes: 3 - 0 - 3 mencia por cuerpos de Durante 2 semanas siguientes: 4,5 - 0 - 4,5 Durante 6-8 semanas siguientes: 3 - 0 - 3 Lewy difusos [7]. Durante las 2 semanas siguientes: 3 - 0 - 4,5 Diversos ensayos clí- Durante días posteriores: 6 - 0 - 6 nicos aleatorizados, doDurante las 2 semanas siguientes: 4,5 - 0 - 4,5 Aumentar ble ciego y controlados según criterio clínico Durante las 2 semanas siguientes: 4,5 - 0 - 6 con placebo a 6, 12 y 26 meses de tratamiento Durante los días posteriores: 6 - 0 - 6 continuado con dosis de 6-12 mg de rivastigmina han demostrado beneficios clínicos sobre la función cognitiva y sobre los síntomas con- PACIENTES Y MÉTODOS ductuales de la demencia; también se han obtenido mejores res- Se diseñó un estudio multicéntrico, naturalístico, abierto y aleatorizado en puestas terapéuticas en los pacientes con inicio más precoz del el ámbito de la psiquiatría ambulatoria, con un período de seguimiento de tratamiento [8-10]. Este efecto prolongado de la rivastigmina se dos años. Se consideraron pacientes de ambos sexos que cumplieran los criha atribuido a la inhibición de la butirilcolinesterasa en las fases terios de inclusión: tener entre 50 y 85 años de edad y cumplir criterios avanzadas de la enfermedad, cuando su papel funcional es más diagnósticos para la demencia tipo Alzheimer según el DSM-IV y diagnóstico de EA probable o definitiva según criterios del NINCDS-ADRA, con importante. La eficacia de la rivastigmina depende de la dosis, parámetros de gravedad leve o moderada (MMSE ≥ 10 y ≤ 26). En todos los incrementándose linealmente hasta 12 mg/día, la dosis más efi- casos debía estar indicado el tratamiento con rivastigmina según criterio clícaz [11]. Se considera además que presenta un buen perfil far- nico, y existir un cuidador principal. macológico en cuanto a la aparición de efectos secundarios y Se consideró como criterio de exclusión la existencia de cualquier contolerabilidad, pues hasta un 67-80% de los pacientes llega a al- traindicación para el tratamiento con rivastigmina según la ficha técnica, pacanzar las dosis terapéutica eficaces [12,13]. Los efectos secun- decer insuficiencia renal o hepática, defectos sensoriales o intelectuales, y darios son dosisdependientes y aparecen de forma más frecuen- dificultades idiomáticas o patologías concomitantes que, a criterio del investigador, pudieran interferir con los principales parámetros de evaluación del te con las dosis iniciales y en los momentos de incremento po- estudio. Durante éste se permitió al investigador la prescripción o la contisológico; la incidencia es similar a la del placebo en las fases de nuación de tratamientos que fueran precisos para el control de las enfermemantenimiento de dosis [14]. Los efectos adversos de tipo gas- dades concomitantes según juicio clínico, y se solicitó el consentimiento introintestinal son los más frecuentes y suelen presentarse con in- formado escrito de todos los participantes o de sus representantes legales. Se estimó por métodos estadísticos un tamaño muestral de 500 pacientes tensidad leve o moderada, aunque a veces obligan a discontinuar el tratamiento o impiden alcanzar la dosis terapéutica efi- y 50 investigadores como adecuado para valorar las diferencias propuestas caz; para mejorar la tolerancia se recomienda la instauración en todas las variables principales del estudio, para un nivel de confianza del 95%. Se realizó un muestreo consecutivo entre todos los pacientes que cumprogresiva del tratamiento mediante un escalado de dosis. A pe- plieran criterios de inclusión y se establecieron dos grupos de estudio: un sar de este hecho, y según algunos autores [11], existe todavía grupo control (GC) y un grupo de intervención (GI), con 250 pacientes en una gran proporción de pacientes tratados con dosis inferiores a cada grupo. Se asignó a los investigadores de forma aleatorizada a cada grusu dosis individual de máxima efectividad o dosis terapéutica po de estudio en proporción de 1 a 1. El GC se definió por el procedimiento de escalado según la ficha técnica (6-12 mg/día). En el presente estudio se pretende valorar si un escalado de y la práctica clínica habitual, y el GI, por los pacientes en los cuales se insrivastigmina más espaciado en el tiempo (escalado lento de do- tauró el tratamiento mediante un procedimiento de escalado más lento, descrito en el protocolo del estudio con la pauta que aparece en la tabla I. sis) mejora la tolerabilidad y permite que en una mayor proporEn caso de aparecer problemas de tolerabilidad antes de alcanzar dosis teción de pacientes se alcancen las dosis de máxima efectividad rapéuticas (6 mg/día), el investigador podía mantener dicha dosis durante más individual. tiempo del establecido e intentar el escalado posteriormente, disminuir la doOBJETIVOS El objetivo de este estudio fue demostrar que la instauración de rivastigmina mediante un escalado lento frente al escalado de dosis empleado en la práctica clínica habitual (escalado estándar) permite una mejora en la tolerabilidad del fármaco y, por tanto, se consigue una mayor proporción de pacientes con dosis de máxima efectividad individual (6-12 mg/día), así como que exista una reducción en la tasa de abandonos previos a alcanzar dosis eficaces, con mejoría del estado de enfermedad a corto plazo (6 meses) y mejoría o no empeoramiento a largo plazo (24 meses). La efectividad se valora en términos de mejoría global, cognitiva, conductual y en el desempeño de las actividades de la vida diaria. 518 sis diaria en 1,5 mg y mantenerla durante un período antes de intentar un nuevo escalado, o bien retirar la medicación. Si los problemas de tolerabilidad aparecían tras alcanzar dosis terapéuticas, el investigador podía mantener esta dosis más tiempo antes de intentar el escalado hasta dosis terapéuticas de mayor efectividad, disminuir la dosis diaria en 1,5 mg y mantenerla más tiempo antes de un nuevo escalado, mantener el tratamiento en la dosis terapéutica máxima tolerada, o bien retirar la medicación. Se diseñó un formulario de recogida de datos referentes a las variables del estudio para el investigador y se proporcionó al paciente y al cuidador principal el ‘diario del paciente’, donde se anotaban las prescripciones y las tomas administradas para facilitar y valorar el cumplimiento terapéutico y poder determinar el grupo de estudio al que pertenecía cada paciente en función de las dosis reales administradas y no de las prescritas, e independientemente del grupo al que fuera asignado su investigador en caso de modificaciones en las pautas terapéuticas establecidas. En la visita inicial se aseguró que los pacientes cumplieran los criterios de inclusión y ninguno de exclusión, y se solicitó el consentimiento informado. Se recogieron datos sobre variables biodemográficas y datos clínicos REV NEUROL 2008; 46 (9): 517-524 ESTUDIO SCALEX Tabla II. Características sociodemográficas más relevantes. Escalado lento (GI) Tabla III. Características de la enfermedad y enfermedades concomitantes. Escalado lento (GI) Escalado rápido (GC) Escalado rápido (GC) n % n % Diagnóstico según DSM-IV n % n % Hombres 57 31,1 85 35,3 Síntoma predominante del cuadro clínico 181 100,0 241 100,0 Mujeres 126 68,9 156 64,7 Con delirium 6 3,3 8 3,3 Media DE Media DE Con ideas delirantes 25 13,8 27 11,2 74,3 6,8 74,1 6,6 44.2 100 41,5 % n % Con estado de ánimo depresivo 80 n Primarios incompletos/ no escolarizados 80 44,0 114 47,1 Ninguno de los anteriores predomina 70 38,7 106 44,0 Primarios completos 80 44,0 101 41,7 180 100,0 242 100,0 Secundarios completos 16 8,8 20 8,3 Sí 40 22,2 76 31,4 Superiores completos 6 3,3 7 2,9 No 140 77,8 166 68,6 8 4,4 13 5,4 180 100,0 239 100,0 173 95,6 229 94,6 Posible 74 41,1 104 43,5 Probable 87 48,3 58 24,3 Cónyuge 85 47,2 118 48,8 Definitiva 19 10,6 77 32,2 Familiar 80 44,4 94 38,8 Media DE Media DE Profesional 15 8,3 30 12,4 Edad de aparición de los primeros síntomas 71,2 7,1 71,1 6,9 Tiempo desde el diagnóstico (años) 0,7 1,4 0,8 1,3 n % n % Psiquiátricas 36 19,7 30 12,4 No psiquiátricas 115 62,8 145 59,9 Sexo Edad Nivel de estudios Situación laboral Activo No activo Presencia de trastorno del comportamiento a Diagnóstico NINCDS-ADRA Enfermedad de Alzheimer a Cuidador principal Antecedentes de la enfermedad No se hallaron diferencias significativas entre ambos grupos para ninguna de las características estudiadas (χ2, test de Mann-Whitney; p > 0,05). Tanto el porcentaje de fumadores como el de consumidores de alcohol y de otras sustancias de abuso fue inferior al 5% en ambos grupos. Enfermedades concomitantes b habituales: edad, sexo, talla, peso, nivel de estudios, situación laboral, residencia, características del cuidador, hábitos tóxicos, tratamientos previos para la EA, diagnóstico según criterios DSM-IV y NINCDS-ADRA, fecha de diagnóstico de la enfermedad, edad de inicio de los primeros síntomas, enfermedades y tratamientos concomitantes, y dosis y pauta prescrita de rivastigmina. Así mismo, se aplicaron las siguientes escalas: impresión clínica global –Clinical Global Impression (CGI)– de gravedad y de cambio, test minimental –Mini-Mental State Examination (MMSE)–, inventario neuropsiquiátrico –Neuropsychiatric Inventory (NPI)–, índice de Barthel y UKU Side Effects Rating Scale modificada. Tras la instauración de rivastigmina se realizaron visitas de seguimiento a los 6, 12, 18 y 24 meses. En éstas se aplicaron las escalas referidas (MMSE sólo a los 12 y a los 24 meses) y se recogió información referente a la dosis y pauta de rivastigmina administrada hasta la visita, dosis y pauta prescrita a partir de la visita, grado de cumplimiento, aparición y/o curación de enfermedades concomitantes, introducción o finalización de tratamientos concomitantes, y un registro de peso y de efectos secundarios. Se analizaron variables de efectividad y tolerabilidad como principales. Según la disponibilidad de los datos se utilizaron tres muestras para el análisis de las variables principales: – Una muestra para el análisis de tolerabilidad –n = 242 en GC y n = 183 en GI–, que incluía a todos los pacientes para los cuales se pudo asumir la toma del tratamiento. – Una para el análisis de efectividad por intención de tratar (ITT) –n = 138 en GC y n = 101 en GI–, que incluía a los pacientes de la muestra de tolerabilidad que tenían datos de efectividad en alguna visita. – De forma complementaria, un análisis de efectividad según protocolo (per protocol, PP) –n = 46 en GC y n = 19 en GI–, con pacientes de la muestra de efectividad ITT que hubieran finalizado el seguimiento de dos años y tuvieran todos los datos de efectividad. REV NEUROL 2008; 46 (9): 517-524 a Se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (χ2; p <0,05) para la presencia de trastornos del comportamiento y para el diagnóstico según criterios NINCDS-ADRA; b Se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (χ2; p < 0,05) para la existencia de enfermedad psiquiátrica concomitante en ambos grupos, y diferencias estadísticamente significativas entre grupos (χ2; p < 0,05) para la existencia de enfermedades no psiquiátricas. 57 pacientes del GI y 49 del GC presentaron más de una enfermedad no psiquiátrica simultáneamente. Se describió y comparó entre los dos grupos de tratamiento la proporción de pacientes con mejoría de su estado de enfermedad a corto plazo, según puntuaciones en la CGI de cambio (≤ 3 puntos a los 6 meses) y de mejoría o no empeoramiento a largo plazo (≤ 4 puntos a los 24 meses). Se describieron y compararon entre grupos, y con respecto a la visita basal, las puntuaciones obtenidas en el resto de escalas, así como los acontecimientos adversos (experiencia no deseable relacionada o no con el fármaco a estudio) o reacciones adversas (relación causal sospechosa) de comunicación espontánea y mediante la escala UKU. Se describieron y compararon las características biodemográficas y clínicas generales de ambos grupos, la proporción de pacientes que alcanzaron dosis de 6-12 mg/día en cada visita, la tasa de abandonos subterapéuticos a corto y a largo plazo y, de forma adicional con un análisis de supervivencia, el tiempo hasta alcanzar las dosis terapéuticas entre los grupos. Se describieron los casos de exclusión del estudio, las interrupciones anticipadas y sus motivos. Se estudió la evolución del tratamiento con rivastigmina para cada grupo, analizando dosis prescritas y administradas y los motivos de 519 L.F. AGÜERA-ORTIZ, ET AL cambio de las pautas especificadas, así como el grado de cumplimiento del tratamiento y los tratamientos concomitantes codificados a partir de la Clasificación Anatómico-Terapéutico-Química de Medicamentos (ATC) [15]. En los análisis descriptivos se estimaron medidas de tendencia central (media, mediana) y de dispersión (desviación estándar, mínimo y máximo para las variables cuantitativas, y la frecuencia y el porcentaje de pacientes en cada categoría para las variables cualitativas). Las posibles diferencias entre grupos de tratamiento se analizaron mediante modelos de medidas repetidas (para variables medidas en el tiempo), ajustando por las covariables que se estimaron necesarias, previa comprobación de las condiciones de aplicación de la prueba. En caso de no ser aplicable, se utilizaron test no paramétricos: pruebas de Friedman y Wilcoxon para comparaciones respecto a la visita basal, y test de Mann-Whitney o χ2 para comparaciones entre los dos grupos de estudio. El análisis del tiempo hasta interrupción y hasta alcanzar dosis terapéuticas se llevó a cabo mediante análisis de supervivencia de Kaplan-Meier, comparando ambos grupos de tratamiento mediante el test de log-rank. Los análisis estadísticos se realizaron mediante el programa informático SPSS v. 12.0.1. y todos los contrastes se efectuaron para dos colas (bilaterales) con un riesgo α = 0,05. RESULTADOS Parámetros generales De los 500 pacientes fueron valorables los datos de 429 de ellos, incluidos por un total de 49 psiquiatras investigadores. Inicialmente se asignaron 201 pacientes al GC y 228 al GI, según la aleatorización de los investigadores. Tras un proceso de reubicación de los pacientes a cada grupo según el procedimiento de escalado que hubieran recibido efectivamente, el 37,3% (n = 85) de los pacientes del GI se asignó al GC por realizar la instauración de la dosis de rivastigmina de forma más rápida de lo previsto, mientras que el 21,9% (n = 44) del GC pasó a formar parte del GI por haberlo hecho de forma más lenta. Tras el Figura 1. Evolución de dosis de rivastigmina prescrita y administrada a lo largo del estudio; proceso de reasignación se obtuvo la muestra final valora- descripción cuantitativa (muestra de tolerabilidad). Se consideró como dosis prescrita la prible con 242 pacientes en el GC y 187 en el GI. mera de las dosis prescritas en aquella visita. Se consideró como dosis administrada la última que se había descrito en la visita en el apartado de dosis administrada hasta entonces Los resultados obtenidos en el estudio de las variables y, por tanto, se entendió que era la que estaba tomando el paciente al acudir a la visita, insociodemográficas y los datos clínicos generales se detadependientemente del tiempo que llevara con dicha dosis. a Se hallaron diferencias estadísllan en las tablas II y III. ticamente significativas para la evolución entre ambos grupos (MLG, medidas repetidas; En ninguna característica sociodemográfica ni en ninp < 0,05); b Se hallaron diferencias estadísticamente significativas para la evolución a lo larguna característica clínica general se hallaron diferencias go de las visitas (MLG, medidas repetidas; p < 0,001); c No se hallaron diferencias estadísestadísticamente significativas entre los grupos de trata- ticamente significativas entre ambos grupos (MLG, medidas repetidas; p > 0,05). miento Con respecto a las características de la enfermedad, sólo se encontraron diferencias significativas entre grupos para la presencia de trastornos del comportamiento y en el diagnosrencia estadísticamente significativa (χ2; p < 0,05). Los psicofármacos más tico según criterios NINCDS-ADRA (χ2; p < 0,05). Un menor porcentaje de frecuentes fueron los antidepresivos para ambos grupos. Los tratamientos pacientes en el GI presentó trastornos del comportamiento asociados a la no psicofarmacológicos más utilizados fueron los del sistema cardiovascudemencia (22,2 frente a 31,4%), y el diagnóstico de EA definitiva fue más lar, tracto alimentario y metabolismo, pero no se observaron diferencias sigfrecuente en el GC (32,2 frente a 10,6%). nificativas entre ambos grupos para el uso de estos fármacos. A nivel basal no se encontraron diferencias estadísticamente significaInterrupción del tratamiento tivas entre ambos grupos para las puntuaciones de las escalas CGI de gravedad, MMSE y NPI. Sólo de forma estadísticamente significativa se haEl 37,2% del GC y el 25,75 del GI de la muestra de tolerabilidad finalizó el llaron mejores puntuaciones basales en el GI para el índice de Barthel exseguimiento de dos años. Se encontró un mayor número de interrupciones clusivamente para la muestra de efectividad ITT (MGL, medidas repetianticipadas antes de llegar a la dosis terapéutica de 6 mg/día en el GI (9,8 y das; p < 0,05). 1,2% de la muestra de tolerabilidad y 11,9 y 0,7% de la muestra de efectiviLas patologías psiquiátricas concomitantes más frecuentes fueron los dad ITT para el GI y GC, respectivamente; χ2; p < 0,001). trastornos del estado de ánimo, con un porcentaje mayor en el GI de forma Así mismo, se hallaron diferencias significativas entre ambos grupos pasignificativa (χ2; p < 0,05). Las patologías endocrinas, nutricionales, metara el porcentaje global de interrupciones anticipadas, en las muestras de tobólicas e inmunitarias constituyeron las enfermedades no psiquiátricas lerabilidad y efectividad ITT, respectivamente, observándose mayores pormás frecuentes en ambos grupos, y se halló un mayor porcentaje de enfercentajes de interrupciones anticipadas en el GI –74,3 y 76,2%– que en el medades genitourinarias en el GI de forma estadísticamente significativa GC –62,8 y 61,6%– (χ2; p < 0,05). En el análisis de supervivencia para va2 (χ ; p < 0,05) lorar el tiempo hasta producirse la interrupción anticipada en cada grupo se El 53,6% de los pacientes del GI y el 39,7% del GC recibía tratamiento encontraron medianas de 18,2 y 12,1 meses para el GC y el GI, respectivasimultáneo con algún psicofármaco al inicio del estudio, siendo esta difemente, siendo la diferencia significativa (log-rank; p < 0,001). 520 REV NEUROL 2008; 46 (9): 517-524 ESTUDIO SCALEX observó un menor porcentaje de pacientes con cambios de pauta, entre dosis prescrita y administrada de rivastigmina, en el GI, resultando dicho descenso estadísticamente significativo sólo a los 6 meses: 29,8% en el GI y 42,4% en el GC (χ2; p < 0,05). Se consideró como meta básica de tratamiento el alcanzar una dosis terapéutica de al menos 6 mg/día. Para la muestra de tolerabilidad, el 89% de los pacientes del GC y el 77,1% del GI habían alcanzado esta dosis terapéutica a los 6 meses, hallándose diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos en esta visita y en todas las posteriores (χ2; p < 0,05). Para la muestra de efectividad ITT se detectaron diferencias significativas entre grupos respecto a la proporción de pacientes que habían alcanzado dosis terapéuticas en las visitas del mes 12 y 24 (χ2; prueba exacta, p < 0,05). La muestra PP no arrojó diferencias entre grupos (Tabla IV). Mediante análisis de supervivencia se observó que el tiempo hasta alcanzar las dosis terapéuticas de al menos 6 mg/día fue mayor en el GI que en el GC (log-rank; p < 0,001). En la muestra de tolerabilidad, el GI necesitó una media de 6,1 meses (IC 95% = 4,6-7,6) y una mediana de 2,5 meses, frente a una media de 2,3 meses (IC 95% = 1,9-2,6) y una mediana de 1,4 meses en el GC. En la muestra de efectividad ITT, la media del GI fue de 7,4 meses (IC 95% = 5,1-9,6), y la mediana, de 2,5 meses, frente a una media de 2,1 meses (IC 95% = 1,6-2,6) y una mediana de 1,1 meses en el GC (Fig. 2). Más del 90% de los pacientes presentaron un cumplimiento seguro o probable en todas las visitas del seguimiento, sin encontrarse diferencias entre visitas para ninguno de los dos grupos (test de Friedman; p < 0,05) ni entre los grupos en ninguna visita (χ2; prueba exacta, p > 0,05). Grupo Control Intervención Supervivencia acumulada Controlcensurado Intervencióncensurado Tiempo hasta alcanzar dosis terapéutica (meses) Figura 2. Tiempo hasta alcanzar dosis terapéuticas (muestra de tolerabilidad). a Se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (log-rank; p < 0,001). Tabla IV. Proporción de pacientes que alcanzaron dosis terapéuticas de rivastigmina ≥ 6 mg/día (muestra de tolerabilidad). Grupo control Grupo intervención n % n % 219 100,0 131 100,0 Habían alcanzado dosis ≥ 6 mg/día 195 89,0 101 77,1 No habían alcanzado dosis ≥ 6 mg/día 24 11,0 30 22,9 179 100,0 96 100,0 178 99,4 82 85,4 1 0,6 14 14,6 144 100,0 59 100,0 143 99,3 55 93,2 1 0,7 4 6,8 83 100,0 47 100,0 Habían alcanzado dosis ≥ 6 mg/día 83 100,0 44 93,6 No habían alcanzado dosis ≥ 6 mg/día 0 0,0 3 6,4 Mes 6 b Mes 12 b Habían alcanzado dosis ≥ 6 mg/día No habían alcanzado dosis ≥ 6 mg/día Mes 18 b Habían alcanzado dosis ≥ 6 mg/día No habían alcanzado dosis ≥ 6 mg/día Mes 24 b a Porcentajes calculados sobre el total de pacientes valorables en cada visita y con la dosis administrada especificada; b Se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (χ2, prueba exacta; p < 0,05). Dosis y velocidad de instauración Se analizó la evolución de las dosis prescritas y administradas realmente de rivastigmina a lo largo del seguimiento (Fig. 1), así como los cambios de dosis y sus motivos Únicamente se hallaron diferencias significativas entre ambos grupos para las dosis administradas en la muestra de tolerabilidad (MGL, medidas repetidas; p < 0,05): para esta muestra de tolerabilidad se REV NEUROL 2008; 46 (9): 517-524 Efectividad de rivastigmina En cuanto al análisis de efectividad del tratamiento con rivastigmina, la escala CGI objetivó que más del 50% de los pacientes mostró algún grado de mejoría en el seguimiento a largo plazo (24 meses) y que más del 70% se encontraba mejor o igual que en la visita basal. No se detectaron diferencias significativas entre los dos grupos en el porcentaje de pacientes que presentaron mejoría en su estado medido con la escala CGI a corto ni a largo plazo (χ2; p > 0,05) (Fig. 3). Los resultados del MMSE arrojaron en la muestra de efectividad ITT una ligera mejoría en el mes 12, para declinar de nuevo pero sin caer por debajo de la puntuación basal a los 24 meses. Estas diferencias fueron más marcadas en la muestra de efectividad PP. No se detectaron en ninguna muestra diferencias significativas en la evolución de las puntuaciones del MMSE entre ambos grupos de tratamiento (MLG, medidas repetidas; p < 0,05) (Fig. 4). En cuanto al NPI, se encontró un descenso significativo de la puntuación total de la escala a lo largo del estudio en la muestra de efectividad ITT, sin diferencias estadísticamente significativas en la evolución de ambos grupos de tratamiento (MLG, medidas repetidas; p < 0,05). No se encontraron diferencias significativas en la evolución del grado de afectación del cuidador debido a los síntomas conductuales según el NPI de ambos grupos (Fig. 5). Las actividades de la vida diaria medidas con el índice de Barthel en la muestra de efectividad ITT fueron empeorando ligeramente a lo largo del estudio, evolucionando de manera más desfavorable en el GC, aunque este grupo presentaba también una peor puntuación de base (MGL, medidas repetidas; p < 0,05) (Fig. 6). Acontecimientos adversos En la comunicación espontánea de efectos adversos se definieron como ‘acontecimientos adversos’ aquellos sucesos nocivos para el paciente que aparecieron con independencia de que se relacionaran o no con el fármaco, y como ‘reacciones adversas’, aquéllos que sí se relacionaban. El 25,6% de los pacientes tratados según la práctica clínica habitual y el 33,3% de los tratados con escalado lento presentó algún tipo de acontecimiento adverso, mientras que sólo un 7,4% del GC y el 9,3% del GI presentó alguna reacción adversa, sin que las diferencias fueran significativas entre ambos grupos. Los acontecimientos adversos más frecuentes en los dos grupos fueron los trastornos psiquiátricos (7,4% de GC y 12,6% de GI), fundamentalmente depresión, insomnio, delirios y nerviosismo, aunque no se encontraron diferencias significativas entre grupos globalmente ni para cada tipo de trastorno (χ2, prueba exacta; p > 0,05). En cuanto a reacciones adversas posiblemente atribuibles al fármaco, los trastornos psiquiátricos siguieron siendo los más presentados por los pacientes del GI (3,3%) –depresión e insomnio fundamentalmente–, pero no así por los pacientes del GC, donde fueron más frecuentes los trastornos gastrointestinales (2,5%) –náuseas en primer 521 L.F. AGÜERA-ORTIZ, ET AL lugar–, sin diferencias significativas entre ambos grupos (χ2, prueba exacta; p > 0,05). Las reacciones adversas de tipo gastrointestinal recogidas con la escala UKU modificada mostraron un mayor número de ellas para el GC (9,9% de náuseas/vómitos y 5,4% de diarrea) que para el GI (8,7% de náuseas/vómitos y 3,3% de diarrea), pero estas cifras no mostraron diferencias significativas entre los grupos (χ2; p > 0,05). Un total de 11 pacientes (seis del GC y cinco del GI) presentaron algún acontecimiento adverso grave; siete fallecieron (cuatro del GC y tres del GI y sólo un paciente del GI presentó una reacción adversa grave, una ceguera temporal de intensidad moderada. Las diferencias no fueron significativas entre los grupos (χ2, prueba exacta; p > 0,05). DISCUSIÓN Nuestro trabajo estudia una muestra de pacientes con EA a los cuales se trata en un contexto clínico habitual. Constituye un estudio naturalístico, ya que los pacientes proceden de la sanidad pública y pueden Figura 3. Evolución a corto y a largo plazo de la escala CGI (muestra de efectividad ITT). considerarse, sin duda, como altamente representati- Mejoría a corto plazo: CGI de cambio de ‘mucho mejor’, ‘bastante mejor’ o ‘ligeramente mejor’ (puntuación ≤ 3). Mejoría a largo plazo: CGI de cambio de ‘mucho mejor’, ‘bastanvos de la realidad asistencial existente en España. te mejor’, ‘ligeramente mejor’ o ‘igual’ (puntuación ≤ 4). a No se hallaron diferencias esLas muestras en que se dividió las dos formas de ini- tadísticamente significativas entre ambos grupos a corto ni a largo plazo (χ2; p > 0,05). cio de tratamiento no difieren sustancialmente en sus características clínicas de base. Desde el punto de vista conductual, los pacientes del GI tenían menos trastornos del comportamiento diagnosticados por el clínico (aunque no mayores puntuaciones en el NPI), pero más depresión asociada y recibían un mayor número de tratamientos psicofarmacológicos. La primera cuestión a señalar es que una parte de los pacientes no siguió el método de escalado previsto y, por tanto, se los reasignó al otro grupo con la finalidad de realizar un análisis concordante con la realidad. En este sentido, la proporción de enfermos con un escalado más rápido del previsto –y que por tanto pasaron para su análisis del GI al GC– fue mayor que en el caso contrario. Este hecho apuntaría en la dirección de que el investigador decidió no esperar tanto en el escalado de dosis, probablemente porque esos pacientes estaban tolerando sin problemas la medicación. En cualquier caso, el inesperado dato del número de pacientes que hubo que reasignar, tanto a un grupo como al otro, habla de la importante variabilidad individual entre paa cientes y la necesidad de adaptar el escalado de do- Figura 4. Evolución del MMSE (muestra de efectividad ITT). No se hallaron diferencias estadísticamente significativas para la evolución entre ambos grupos (MLG, medidas resis a las características propias de cada individuo. petidas; p > 0,05); b Se hallaron diferencias estadísticamente significativas para la evoluA pesar de que nuestra hipótesis inicial era con- ción a lo largo de las visitas (MLG, medidas repetidas; p < 0,05); c No se hallaron diferencias siderar que un escalado lento mejoraría la tolerabili- estadísticamente significativas entre ambos grupos (MLG, medidas repetidas; p > 0,05). dad y, por tanto, la eficacia del fármaco, al conseguir que una mayor proporción de pacientes alcanzara Las dosis finales alcanzadas rondaron los 9 mg/día al final dosis terapéuticas en los seis primeros meses de tratamiento, los resultados obtenidos no confirman esta afirmación inicial. En del estudio, una cifra intermedia entre la dosis terapéutica míninuestro estudio se pone de manifiesto que la tolerabilidad de la ma y la máxima y teóricamente óptima de 12 mg/día. Nuestro rivastigmina al inicio del tratamiento es similar tanto si se reali- estudio se basa en el objetivo terapéutico de alcanzar al menos za un escalado inicial en condiciones de práctica clínica habi- 6 mg/día, y ese objetivo se cumplió mejor y más rápidamente en tual, según la ficha técnica, como si es más lento o más rápido el grupo de escalado más rápido. En este sentido, sólo se hallauna vez realizado el citado proceso de reasignación de los pa- ron diferencias significativas entre ambos grupos para la evolucientes. Esta conclusión se refuerza por el hallazgo de un menor ción de las dosis administradas en la muestra de tolerabilidad; número de interrupciones anticipadas en el grupo de escalado se observó un incremento más lineal de las dosis administradas desde el mes 12 al mes 24 en el GI, desde una mediana de 8,4 a más rápido, contrariamente a lo que podría esperarse. 522 REV NEUROL 2008; 46 (9): 517-524 ESTUDIO SCALEX cientes que alcanzaron dosis terapéuticas a los 6 meses, a favor del grupo de escalado más rápido, Estos datos, aunque con mayores porcentajes, concuerdan con los obtenidos por otros autores en estudios previos [12,13]. En cuanto al cumplimiento, las interrupciones ocurridas antes de llegar a la dosis terapéutica de 6 mg/ día mostraron un comportamiento diferente en los dos grupos, con más interrupciones en el de escalado lento. Esta pauta se repite cuando consideramos el tratamiento en su conjunto y el tiempo hasta la interrupción final de éste. No encontramos globalmente diferencias significativas en la aparición de reacciones o acontecimientos adversos, al contrario de lo que constituía una de las asunciones básicas de nuestro estudio. Por tanto, no podemos afirmar que un escalado más lento mejore la tolerabilidad del fármaco y permita alcanzar la dosis terapéutica antes o en mayor medida. Es más, el grupo de escalado más rápido obtuvo Figura 5. Evolución del NPI (muestra de efectividad ITT). a No se hallaron diferencias estadísticamente significativas para la evolución entre ambos grupos (MLG, medidas reun menor número de interrupciones anticipadas y b petidas; p > 0,05); Se hallaron diferencias estadísticamente significativas para la evoéstas no se debieron a diferencias en los efectos adc lución a lo largo de las visitas (MLG, medidas repetidas; p < 0,05); No se hallaron difeversos, ya que no las hubo. No hallamos una explirencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (MLG, medidas repetidas; p > 0,05). cación al fenómeno de la diferencia en las interrupciones anticipadas, salvo por una eventual percepción subjetiva de menor eficacia en las pautas de escalado lento. Es cierto que el objetivo fue alcanzar la dosis terapéutica mínima de 6 mg/día y que pocos pacientes llegaron a la dosis máxima de 12 mg/día. Resulta posible que la aparición de efectos adversos, fundamentalmente mala tolerabilidad, aparezca en el tramo de dosis entre 6 y 12 mg/día y que esa sea la razón de que no se alcanzara mayoritariamente la dosis máxima y también de que las cifras de efectos adversos sean en general bajas y similares en los dos grupos. Con los datos disponibles, sólo podemos afirmar con un razonable grado de certeza que la pauta de escalado lento no es mejor que la estándar para alcanzar la dosis de 6 mg/día, pero tenemos un grado mucho menor de evidencia para las dosis superiores a ésta. Respecto a los parámetros de eficacia de rivastigmina, encontramos datos concordantes con la exFigura 6. Evolución del índice de Barthel (muestra de efectividad ITT). a No se hallaron periencia acumulada para este fármaco. Aparece una diferencias estadísticamente significativas para la evolución entre ambos grupos (MLG, mejoría o disminución de la progresión de la enfermedidas repetidas; p > 0,05); b Se hallaron diferencias estadísticamente significativas medad medida por las escalas CGI y MMSE, leve para la evolución a lo largo de las visitas (MLG, medidas repetidas; p < 0,05); c Se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (MLG, medidas reempeoramiento a largo plazo de las actividades de la petidas; p < 0,05). vida diaria medidas por el índice de Barthel, y mejoría en los síntomas psicológicos y conductuales medidos con el NPI. No aparecieron diferencias en los 8,7 mg/día, que en el GC, en el cual, entre el mes 12 y el mes parámetros de efectividad terapéutica entre los grupos de esca24, se siguió observando un incremento gradual desde 8,4 a lado de dosis lento y más rápido. 9,3 mg/día. Como era de esperar, se encontraron diferencias esEn conclusión, con los resultados de nuestro trabajo, a pesar tadísticamente significativas en la media de tiempo hasta alcan- de las limitaciones inherentes a un estudio naturalístico y basánzar la dosis terapéutica –2,3 meses en el GC de escalado más rá- donos en las observaciones sobre tolerabilidad y eficacia de pido y 6,1 meses en el GI de escalado lento para la muestra de otros autores, que aconsejan un tratamiento con rivastigmina lo tolerabilidad (log-rank; p < 0,001)–, con resultados similares en más precoz posible para conseguir alcanzar cuanto antes dosis las tres muestras del estudio. terapéuticas y, por tanto, la máxima eficacia del fármaco [9,10], En consonancia con ello, se encontraron diferencias estadís- podemos sugerir que el inicio del tratamiento con rivastigmina ticamente significativas entre grupos para el porcentaje de pa- con el escalado estándar sería recomendable en primera línea REV NEUROL 2008; 46 (9): 517-524 523 L.F. AGÜERA-ORTIZ, ET AL frente a uno más lento, al menos para conseguir llegar a la dosis terapéutica de 6 mg/día. Esta pauta conseguiría además un menor número de abandonos terapéuticos precoces. Nuestros datos plantean también el interrogante de su aplicación a novedosas formas de administración de rivastigmina, como puede ser la presentación en parche. [16,17]. Si esta for- ma de administración puede ser asimilable a un escalado rápido –altamente rápido en realidad–, nuestras conclusiones serían coherentes con la información disponible en la actualidad acerca del parche, que apunta a una buena tolerabilidad y a alcanzar más fácilmente dosis terapéuticas mayores a las de la administración oral [18-20]. BIBLIOGRAFÍA 1. Cobb JL, Wolf PA, Au R, White R, D’Agostino RB. The effect of education on the incidence of dementia and Alzheimer’s disease in the Framingham Study. Neurology 1995; 45: 1707-12. 2. Agüero-Torres H, Fratiglioni L, Guo Z. 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A COMPARATIVE STUDY OF THE EFFECTIVENESS AND TOLERABILITY OF A PROCEDURE INVOLVING SLOW DOSE-ESCALATION OF RIVASTIGMINE IN PATIENTS WITH MILD OR MODERATE ALZHEIMER-TYPE DEMENTIA: THE SCALEX STUDY Summary. Aims. To determine and to compare the tolerability and effectiveness of a slow escalation of the dose of rivastigmine in patients with Alzheimer’s disease with respect to using it with a faster escalation. Patients and methods. We conducted a multi-centre, naturalistic, open-label, randomised trial with 429 hospital outpatients diagnosed with Alzheimer-type dementia (according to DSM-IV and NINCDS-ADRA criteria) and in whom treatment with rivastigmine was clinically indicated. Two study groups were established: slow escalation and fast escalation (in accordance with usual clinical practice); effectiveness and tolerability variables were analysed in the two groups, as was the proportion of patients who reached therapeutic doses (> 6 mg/day). The scores obtained on the CGI, MMSE, NPI and Barthel index scales were analysed, together with adverse events and reactions concerning spontaneous communication, and scores on the UKU scale. Results. The slow escalation group displayed slightly higher percentages of sub-therapeutic anticipated interruptions than the fast escalation group (chisquare test; p < 0.05). On comparing the two treatment groups, no statistically significant differences were observed for the evolution of the scores on the different scales of effectiveness; no statistically significant differences were found between the two groups in the safety and tolerability analyses (chi-square test, exact test; p > 0.05) for most of the parameters that were studied (adverse reactions in spontaneous communication and the modified UKU scale). Conclusion. Slow escalation of the dose of rivastigmine did not display greater effectiveness or tolerability in comparison to an escalation applied in accordance with usual clinical practice. [REV NEUROL 2008; 46: 517-24] Key words. Alzheimer’s disease. Anticholinesterases. Dose escalation. Effectiveness. Rivastigmine. Tolerability. 524 REV NEUROL 2008; 46 (9): 517-524