h01ac. somatropina y análogos

H01AC. SOMATROPINA Y ANÁLOGOS
L
os medicamentos actuales son todos productos de síntesis obtenidos por ingeniería genética. Los preparados de
hormona natural fueron retirados del mercado al aparecer algunos casos de enfermedad de Creuzfelt-Jacobs atribuidos a contaminación viral de los primeros preparados extractivos.
APLICACIONES PEDIÁTRICAS
Las indicaciones admitidas actualmente en España para la hormona de crecimiento son las siguientes:
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Retraso de crecimiento debido a deficiencia de hormona de crecimiento.
Retraso de crecimiento en niñas debido a disgenesia gonadal (Síndrome de Turner).
Retraso de crecimiento en niños prepuberales debido a enfermedad renal crónica.
Trastorno del crecimiento en niños nacidos pequeños para su edad gestacional (SGA) con un peso y/o longitud
en el momento de su nacimiento por debajo de -2 DE, que no hayan mostrado una recuperación en el crecimiento a los cuatro años o posteriormente.
Síndrome de Prader-Willi.
Tratamiento sustitutivo en adultos con deficiencia marcada de la hormona de crecimiento.
En estas situaciones clínicas el beneficio que se obtiene con la aplicación de la hormona del crecimiento recombinante supera sus riesgos potenciales y se considera que en ellas la relación beneficio-riesgo de su uso es favorable.
Durante los últimos años, no obstante, se tiene constancia de un uso creciente de la hormona del crecimiento recombinante en jóvenes y adultos sanos, con diversos fines no reconocidos científicamente, entre ellos el de aumentar el
rendimiento físico de los deportistas y prevenir o retardar el envejecimiento en adultos sanos. La mayor parte de los
efectos atribuidos a la hormona del crecimiento proceden de la respuesta observada en pacientes que presentan una deficiencia hormonal previa. Es científicamente incorrecto suponer que personas con niveles normales de secreción hormonal vayan a presentar también dichos efectos beneficiosos. En todo caso, es importante que los potenciales usuarios
conozcan que la administración de hormona del crecimiento, sin un déficit previo, además de ilícita, producirá de hecho
una enfermedad por exceso (la acromegalia).
RIESGOS ASOCIADOS AL USO INAPROPIADO
Se han llevado a cabo algunos estudios donde se relacionan los niveles fisiológicos de hormona de crecimiento en
sujetos sanos con el riesgo de muerte prematura debida a alteraciones cardiovasculares y procesos tumorales malignos.
Se llevó a cabo un seguimiento durante más de 18 años de una población de 874 personas entre 48 y 52 años que no
presentaban problemas cardiovasculares, diabetes o intolerancia a la glucosa. Este grupo había sido estudiado como
grupo control en un ensayo previo valorando el riesgo de muerte prematura en diabéticos no dependientes de insulina y
sujetos con intolerancia a la glucosa. Se les extrajo sangre en ayunas y dos horas después de ingerir una solución con 75
g de glucosa, determinándose las concentraciones de glucosa, insulina y hormona de crecimiento.
Examinados entre el 67 y el 73, se siguió la incidencia de mortalidad en el grupo hasta 1989. En este tiempo murieron 171 hombres (64 debido a cáncer y 49 a problemas cardiovasculares). Las muertes por accidentes cardiovasculares
se relacionan de forma significativa con los niveles de hormona de crecimiento en ayunas, junto con los factores clásicos, el tabaco y la presión arterial. Se encontró igualmente una relación significativa entre la aparición de procesos tumorales malignos y los valores de hormona de crecimiento en las muestras obtenidas a las dos horas de la toma de glucosa.
Con independencia de la irracionalidad de administrar hormonas en personas sanas, que tienen un nivel de secreción normal, debe tenerse presente que dicho uso no está exento de riesgos que a largo plazo pueden ser muy importantes. A continuación se citan los más relevantes:
• Retención de fluidos. Esta acción sería la responsable de los efectos adversos sistémicos más frecuentes asociados a su administración: edemas, artralgias, mialgias y parestesias.
• Hiperglucemia - resistencia a la insulina. Puede ser necesaria la administración de insulina. A dosis suprafisiológicas no es descartable que a largo plazo pudiera inducirse una diabetes
• Hipotiroidismo - de aquí que se aconseje la monitorización de la función tiroidea
• Hipertensión intracraneal (pseudotumor cerebral) - Se manifestaría como cefaleas, náuseas, vómitos y edema
de papila que ocasionaría problemas visuales.
• Promoción del desarrollo de tumores:
o Se sabe que la hormona del crecimiento aumenta los niveles séricos de IGF-I (Insulin-like growth factor) factor con actividades mitogénica y antiapoptótica comprobadas.
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o
o
En diversos estudios epidemiológicos los niveles séricos elevados de IGF-I se ha asociado a un incremento de riesgo de tumores de diversa localización (próstata, mama, colorrectales).
Por otra parte, algunos estudios han señalado un importante incremento del riesgo de tumores colorrectales en pacientes con acromegalia.
Aunque, debido a la propia clandestinidad del uso de la hormona del crecimiento en indicaciones no autorizadas, no hay estudios científicos sobre los riesgos en personas sanas a dosis supra-fisiológicas, es muy probable que haya
riesgos añadidos a los antes señalados debido a la utilización de dosis muy altas, de hasta 25 UI/día (prácticamente 10
veces la terapéutica), y al uso concomitante de otras sustancias dopantes. En estas situaciones, los riesgos pueden ser totalmente impredecibles.
En cualquier caso la necesidad del tratamiento debe evaluarse considerando si el objetivo a alcanzar (en términos de altura previsible) justifica el coste económico y la inconveniencia de someter al paciente a una inyección diaria∗.
CONDICIONES DE DISPENSACION
Para la prescripción de hormona del crecimiento con cargo al Servicio Nacional de Salud se necesita la aprobación de cada caso por un Comité Asesor de Hormona de Crecimiento. Los criterios clínicos y las normas administrativas son diferentes según la administración sanitaria competente. El prescriptor debe conocer las normas que rigen en la
Comunidad donde ejerce.
NOTA: Durante el año 2005 la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios ha decidido alterar
el régimen de autorización de las especialidades farmacéuticas con hormona de crecimiento, consistente en la
calificación de la misma como medicamento de uso hospitalario.
Esta medida mantiene y garantiza el requisito de ser un tratamiento instaurado por un especialista, en un centro
con los medios adecuados de diagnóstico y seguimiento de los pacientes. A partir del 1 de Mayo de 2005, las compañías
farmacéuticas que comercializan hormona de crecimiento suministran el producto a los almacenes de distribución tal
como venían haciendo, y solo podrán distribuir producto a los servicios de farmacia de los hospitales públicos o privados, o servicios de farmacia habilitados al efecto por parte de las Consejerías de Salud de las CCAA, quienes establecerán en cada caso los procedimientos necesarios para garantizar el acceso y el control de la hormona de crecimiento a
aquellos pacientes que la necesiten, bajo las condiciones de prescripción y dispensación que la ley determina.
EFECTOS EN EL ADULTO
Reemplazo de la hormona natural. El organismo sigue produciendo HGH en la edad adulta, pero la producción
comienza a declinar a partir de los 30 años de edad y de forma marcada a partir de los 50 años.
El papel fisiológico de la hormona de crecimiento en el adulto no se conoce bien. De hecho un obstáculo serio a la
aplicación terapéutica en adultos es que no se ha reconocido nunca un cuadro patológico de deficiencia de HGH, en clara contraposición a lo que ocurre con las carencias de HGH en niños y en otras carencias hormonales en los adultos.
La disponibilidad de somatotropina biosintética ha permitido determinar que la carencia de HGH en adultos induce
un aumento de la masa adiposa corporal y disminución de masa magra y de la densidad ósea. Disminuye la capacidad
de ejercicio y la sensación de bienestar. La terapia de reemplazo con somatotropina puede revertir dichos efectos, y se
acepta ya como una indicación terapéutica de estos preparados el tratamiento de adultos con déficit secretorio, evidenciado por niveles plasmáticos de HGH inferiores a 3 ng/ml tras estímulo apropiado de la secreción. Los beneficios y
riesgos a largo plazo no se conocen aún.
Los cambios fisiológicos producidos por la falta de hormona se asemejan a los que se observan en el envejecimiento. Tampoco se sabe mucho del papel que tiene la disminución natural de la secreción de HGH en los cambios orgánicos de la vejez, pero se están haciendo estudios en ancianos. Los resultados iniciales son parecidos a los que se obtienen
en casos patológicos de deficiencia: aumento de masa magra (6-9%), disminución de masa adiposa (15%) y ligero aumento de la densidad ósea lumbar y del espesor de la piel. Las implicaciones terapéuticas de estos resultados están todavía por determinar. Por el momento las aplicaciones geriátricas de la somatotropina deben considerarse como estrictamente experimentales.
Acción anabolizante: En el adulto normosecretor, la somatotropina se comporta como un potente anabolizante: estimula la síntesis protéica e induce un balance nitrogenado positivo. Tiene acción lipolítica y modifica el metabolismo
de los carbohidratos. Disminuye la masa adiposa y aumenta la masa muscular.
Esta acción anabolizante de la HGH es la base de su uso ilegal por deportistas. Se está investigando su aplicación en
estados catabólicos (desnutrición, grandes quemados...)
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La administración diaria es algo más efectiva que la pauta posológica de 2-3 veces a la semana que todavía se recomienda en algunos medicamentos
del mercado.
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FACTORES DE CRECIMIENTO DE TIPO INSULÍNICO (IGF)
Una parte importante de la acción biológica no se ejerce de forma directa, sino que ésta actúa estimulando la producción de un compuesto intermediario denominado Factor de Crecimiento de tipo Insulínico de tipo 1 o IGF-1 (Insulin Like Growth Factor 1), también denominado somatomedina C, que se produce en las células hepáticas y también
en otros tejidos, incluyendo los propios cartílagos de crecimiento, las células vasculares, etc. La IGF-1 es un péptido
compuesto por 70 aminoácidos y con una secuencia muy parecida a la de la proinsulina. En el plasma, la IGF-1 circula
unida a varios tipos de proteínas transportadoras, las proteínas de fijación del factor de crecimiento de tipo insulínico
(IGFBP, insulin-like growth factor binding proteins), de las que aparentemente la más importante es la IGFBP 3. La
síntesis y secreción de IGF-1 está bajo el control de la somatropina.
Los efectos de la IGF-1 son de dos tipos fundamentales: uno agudo, parecido a la insulina, que se caracteriza por
una disminución rápida de la glucemia y de los niveles plasmáticos de ácidos grasos libres; y otro crónico, de estímulo
de las mitosis en los fibroblastos, condorcitos y músculo liso. Muy probablemente, y a pesar de que se produce en gran
cantidad en el hígado y circula en el plasma, el verdadero papel de la IGF-1 se ejerce quizá de manera paracrina, esto es,
producido en el mismo tejido que va a ejercer sus funciones.
Los pigmeos, así como los pacientes con enanismo de tipo Laron, no producen IGF-1, por lo que tienen baja estatura
a pesar de unos niveles normales de somatropina; estos pacientes no responden a la somatropina, pero sí al tratamiento
con IGF-1. El síndrome de Laron constituye una enfermedad caracterizada por un defecto en el receptor de la somatropina (GHR), que provoca un hiposomatotropismo que se manifiesta como enanismo o estatura anómalamente baja y
retraso en el crecimiento óseo, ocasionalmente acompañados por otros signos como la coloración azulada de la esclerótica o alteraciones de cadera. Estos pacientes presentan bajos niveles de IGF-1, a pesar de mostrar niveles normales de
somatropina. Es una condición patológica crónicamente debilitante, que es calificado como una deficiencia primaria de
IGF-1, para diferenciarlo de otras deficiencias secundarias, debidas a alteraciones de la actividad de la somatropina que
derivan en la deficiencia en IGF-I. Se trata de una enfermedad con una prevalencia estimada no superior a 2 casos por
cada 10.000 habitantes en la Unión Europea; es, por tanto, una enfermedad rara.
La mecasermina es el Factor de Crecimiento Insulínico de tipo 1 (IGF-1) humano, de origen recombinante. Atendiendo a ello, ha sido autorizado para el tratamiento de larga duración de trastornos del crecimiento en niños y adolescentes con una deficiencia primaria grave de factor de crecimiento insulínico tipo I (deficiencia primaria de IGF). Dada
el carácter de enfermedad rara de esta condición, la autorización se ha producido como medicamento huérfano.
En los tejidos diana, estimula el receptor de IGF-1 de tipo 1 (IGFR 1), provocando un amplio abanico de acciones
que desencadenan el crecimiento en estatura, destacando entre ellos la estimulación de la captación de glucosa – suprimiendo la glucogénesis hepática –, de ácidos grasos y de aminoácidos, con lo que se facilita metabólicamente el crecimiento tisular. Asimismo, el IGF-1 tiene efectos mitógenos, facilitando la división celular y, con ello, el incremento del
número de células en los tejidos sensibles.
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